Huidkanker bij transplantatiepatiënten

Huidkanker bij transplantatiepatiënten
R.E. Genders, J.N. Bouwes Bavinck *
In Nederland worden er ongeveer 1000 orgaantransplantaties per jaar uitgevoerd, waarbij er
de laatste jaren een lichte stijging wordt gezien. In 2012 werden er 1225 orgaantransplantaties verricht. Het overgrote deel hiervan betreft niertransplantaties, 76%, gevolgd door
lever, long, hart en pancreas (1). Er zijn ruim 10.000 transplantatiepatiënten in Nederland. Aangezien de overleving na een transplantatie steeds beter wordt, neemt ook het
risico op het ontstaan van lange termijn bijwerkingen toe. Huidkanker is hier een
belangrijk onderdeel van. Het risico op huidkanker in Nederland is 40% in de twintig
jaar na transplantatie (6). In zonnigere landen loopt dit percentage op tot 70%. De
frequentie van huidkanker neemt toe met de tijd na transplantatie en kan een agressiever beloop kennen. Het plaveiselcelcarcinoom komt ongeveer 65 tot 250 keer
vaker voor bij transplantatiepatiënten. Het risico op het Kaposi sarcoom (84 tot 113
maal), basaalcelcarcinoom (10 maal) en melanoom (2 tot 8 maal) is ook sterk
verhoogd (2,3). Het ontstaan van wratachtige afwijkingen, actinische keratosen,
ziekte van Bowen en kerato-acanthomen, gaat gepaard met een verhoogd risico.
Oorzaken van huidkanker bij transplantatiepatiënten
Net als bij de normale populatie wordt het ontstaan van
huidkanker bij transplantatiepatiënten veroorzaakt door
een combinatie van verschillende omgeving- en gastheergerelateerde factoren. Hierin spelen hogere leeftijd, licht
huidtype en hoeveelheid opgelopen zonschade een
belangrijke rol. Echter bij transplantatiepatiënten speelt
ook de immuunsuppressieve therapie een grote rol.
Immunosuppressieve medicatie, om de afweerreactie van
het lichaam tegen het getransplanteerde orgaan te onderdrukken, is een van de belangrijkste oorzaken voor het
ontstaan van huidkanker. Doordat patiënten deze medicijnen chronisch gebruiken wordt het immuunsysteem
langdurig onderdrukt, waarbij (voorloper) kankercellen
gemakkelijker de kans krijgen zich te ontwikkelen en te
vermenigvuldigen. Door de zon beschadigde huidcellen
worden minder gemakkelijk opgeruimd door het immuunsysteem. Huidkankers ontstaan veelal op de zonbeschenen
huid. De patiënten zijn dus door het gebruik van deze
medicijnen ook gevoeliger geworden voor andere risicofactoren. Naast de onderdrukking van het immuunsysteem
speelt er ook een direct carcinogeen effect van het medicijn
een rol. Veel gebruikte middelen als azathioprine (Imuran)
en ciclosporine (Neoral) hebben zo’n direct carcinogeen
effect, hoewel het precieze werkingsmechanisme van deze
medicijnen nog onduidelijk is. Wel staat vast dat hoe hoger
de dosering, hoe groter kans op het ontstaan van huidkanker is. Een recenter immunosuppressivum, sirolimus
(Rapamycine), lijkt naast onderdrukking van het immuunsysteem juist ook een anticarcinogeen effect te hebben. Uit
56 | WCS NIEUWS | jaargang 29 | nummer 2 | juni 2013 sommige recent gepubliceerde studies blijkt dat bij
patiënten bij wie de oude medicatie wordt omgezet naar
sirolimus, dit een gunstig effect heeft op het ontstaan van
plaveiselcelcarcinomen. Dit wordt echter niet in alle
studies bevestigd en helaas kent sirolimus vervelende,
soms ernstige bijwerkingen, waardoor de toepassing wordt
beperkt (7).
Een andere mogelijke factor die een rol speelt, is een virale
infectie van de huid met het humaan papillomavirus
(HPV). In actinische keratosen en plaveiselcelcarcinomen,
maar ook in de huid rondom de (pre)-maligniteit wordt
frequent HPV DNA gevonden het zogenaamde betapapillomavirus (betaPV). Dit percentage kan wel oplopen tot
bijna 90%. Ook zijn er epidemiologische studies die
aantonen dat er een significante associatie bestaat tussen
betaPV infectie en plaveiselcelcarcinomen. Het precieze
mechanisme wat hier aan ten grondslag ligt is nog niet
goed opgehelderd (8). Niet alleen HPV wordt in verband
gebracht met het ontstaan van huidkanker. Een infectie
met het Merkelcel polyomavirus (MCPyV) is verantwoordelijk voor het ontstaan van Merkelcelcarcinomen en het
humaan herpesvirus 8 (HHV-8) voor het ontwikkelen van
Kaposisarcomen.
Verschillende typen (voorloper-) huidkanker en
hun verschijning
Actinische keratosen
Actinische keratosen zijn naast wratachtige huidafwijkingen de meest voorkomende huidafwijkingen bij transplantatiepatiënten. Deze afwijkingen ontstaan door zonschade
in de epidermis, waardoor de huidcellen niet normaal
uitgroeien. Hierdoor treedt er een verdikking op van het
stratum corneum. De plekken zijn 1-10mm groot, vlak en
voelen vaak ruw of rasperig aan en hebben een rode of
licht bruine kleur, maar kunnen ook huidkleurig zijn. Soms
is er sprake van een sterke verhoorning (hyperkeratose) die
hard aanvoelt. Ze ontstaan vooral in het gelaat, op de
borst, oorschelpen, kale schedel (foto1) en op de handruggen.
Ziekte van Bowen
Foto 1. Actinische keratosen scalp. Omcirkeld zijn de
laesies verdacht voor SCC
De ziekte van Bowen is een oppervlakkige vorm van het
plaveiselcelcarcinoom beperkt tot de epidermis. Er wordt
ook wel gesproken over een intra-epitheliaal plaveiselcarcinoom, of in situ plaveiselcarcinoom. Het is vaak een ovale
tot ronde muntgrote scherp begrensde rood, soms
schilferende plek die ruw kan aanvoelen van 1 tot 5 cm
(foto 2). De ziekte van Bowen kan lijken op een eczeem of
psoriasisplek. Het onderscheid hiermee kan klinisch
gemaakt worden omdat de roodheid persisteert, de laesie
geleidelijk groter wordt en niet reageert op lokale antiinflammatoire therapie.
Plaveiselcelcarcinoom
Foto 2. Ziekte van Bowen, scherp omschreven erythemateuze plaque
Foto 3. SCC handrug, huidkleurige tot erythemateuze papel
met centrale hoornplug
Het plaveiselcelcarcinoom gaat uit van de keratinocyten in
het stratum germinativum van de epidermis. Er is altijd
doorgroei door de basale laag heen met invasie van
tumorcellen in de dermis. Deze tumor kan ontstaan uit een
actinische keratose of ziekte van Bowen, maar vaak de
novo (niet uit een voorloper). Een andere benaming is het
spinocellulair carcinoom en de afkorting SCC wordt veel
gebruikt. Het is de meest voorkomende huidkanker bij
transplantatiepatiënten, in tegenstelling tot de immuuncompetentie bevolking waar het basaalcelcarcinoom de
meest voorkomende huidkanker is. Plaveiselcelcarcinomen
komen vaker voor bij blanken, ouderen en bij mannen.
Ongeveer 80% van de carcinomen ontstaan in het hoofdhalsgebied en 20% op met name aan zonlicht blootgestelde delen van de romp en extremiteiten (vooral handruggen) (foto 3). De frequentie van huidkanker neemt toe
met de tijd na transplantatie. Als er eenmaal één plaveiselcelcarcinoom is ontstaan, dan ontwikkelen zich vaak snel
nieuwe plaveiselcelcarcinomen. Klinisch begint het meestal
als een klein huidkleurige of rode bult of verdikking met
een ruw oppervlakte (hyperkeratose) die bij transplantatiepatiënten snel groter wordt. Er kan een hoornprop in
ontstaan. Centraal kan er ook ulceratie optreden. Sommige
tumoren hebben een granulerend, nattend aspect (foto 4).
De laesie is vaak pijnlijk. Soms is er geen sprake van
hyperkeratose en uit het zich als een erosieve of ulcererende laesie (foto 5). Het is dan niet gemakkelijk om de
laesie in een vroeg stadium te herkennen. Bij transplan­
tatiepatiënten ontstaat het plaveiselcelcarcinoom vaak
binnen enkele weken in tegenstelling tot bij immuuncom-
WCS NIEUWS | jaargang 29 | nummer 2 | juni 2013 |
57
petente mensen waar de tumor langzaam groeit. Het
plaveiselcelcarcinoom kan metastaseren, met een percentage van ongeveer 5%. Metastasering treedt meestal op
naar de lymfeklieren. Er wordt vaak gesuggereerd dat de
kans op metastasering bij transplantatiepatiënten vaker
optreedt, hoewel hiervoor geen harde aanwijzingen zijn.
Kerato-acanthoom
Het kerato-acanthoom is een goedaardige goed gedifferentieerde huidtumor die in korte tijd ontstaat op de aan
zonlicht blootgestelde gebieden als het gelaat, oren, armen
en handen bij mensen van of na middelbare leeftijd. Deze
tumor ontwikkelt zich in de loop van enkele weken tot een
goed afgrensbare ronde bolle huidkleurige tot rode tumor
met centraal een hoornprop, variërend in diameter van een
halve tot enkele centimeters groot. (foto 6) In de immuuncompetente populatie zal de tumor in de regel na enkele
weken tot maanden kleiner worden en spontaan genezen
met achterlaten van een litteken. Bij orgaantransplantatiepatiënten dienen kerato-acanthomen echter te worden
beschouwd als goed gedifferentieerde plaveiselcelcarcinomen, omdat zij niet alleen klinisch maar ook histologisch
vaak moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn.
Foto 4. SCC handrug met centraal granulerend, crusteus
aspect
Basaalcelcarcinoom
Het basaalcelcarcinoom, gaat uit van de basale keratinocyt
in de basale laag van de epidermis. Deze tumor kent drie
verschillende histologische groeitypen die worden onderscheiden: oppervlakkig, nodulair en sprieterig. Eén basaalcelcarcinoom kan uit verschillende subtypen bestaan.
Klinisch uit het oppervlakkige basaalcelcarcinoom zich als
een rode vlakke laesie met schilfering en korstjes en is er
vaak een glanzend randje te zien bij het oprekken van de
huid (foto 7). Deze variant is meestal op de romp gelokaliseerd. Het nodulaire type is vaak een huidkleurig, wat
glazig-glanzend bultje met zichtbare kleine bloedvaatjes,
meestal in het hoofd-halsgebied te zien (foto 8). De
sprieterige variant heeft vaak een oppervlakkig aspect.
Soms treedt er ulceratie op. Het basaalcelcarcinoom is de
meeste voorkomende vorm van huidkanker bij de
immuuncompetente populatie en komt vier tot vijf keer
vaker voor dan het plaveiselcelcarcinoom. Bij transplantatiepatiënten is deze ratio echter omgekeerd. Metastasering
komt zeer zelden voor, minder dan tien gevallen van de
ongeveer 25.000 basaalcelcarcinomen per jaar in Nederland. Er kan wel destructieve doorgroei in de omliggende
en dieper gelegen weefselstructuren plaats vinden.
Foto 5. Ulceratief, crusteus SCC op het voorhoofd
Overige kwaadaardige tumoren
Overige kwaadaardige tumoren die kunnen ontstaan zijn
het melanoom, Merkelcel carcinoom en Kaposisarcoom.
Melanomen zijn kwaadaardige tumoren uitgaande van
melanocyten (pigment producerende cellen) (foto 9). Het
Merkelcelcarcinoom is een huidkleurige, licht roze,
58 | WCS NIEUWS | jaargang 29 | nummer 2 | juni 2013 Foto 6. Kerato-acantoom, symmetrisch erythemateuze
tumor met centrale hoornplug
zeldzame neuro-endocriene tumor die meestal op zonbeschenen delen van de huid voorkomt. Kaposisarcomen zijn
paars-rode tumoren die uitgaan van lymfatisch endotheel
en voorkomen in de huid, maar ook in de slijmvliezen van
de mond, neus en anus. Kaposisarcomen komen vaker
voor bij transplantatiepatiënten die wonen in of afkomstig
zijn van gebieden rond de Middellandse Zee, Afrika
beneden de Sahara en het Caribische gebied. Maligne
tumoren uitgaande van de huidadnexen (haarfollikels/
talgklieren/zweetklieren) komen in zeldzame gevallen ook
voor bij transplantatiepatiënten (5,9).
Diagnose huidkanker en aanvullende onderzoek
Het onderscheid tussen goedaardige en kwaadaardige
huidlaesies wordt meestal gesteld op basis van de anamnese en het klinisch beeld. In de anamnese moet worden
gevraagd naar groeisnelheid, duur, aanwezigheid van pijn,
immuunsuppressieve therapie en eventueel eerdere
behandeling. Bij het lichamelijk onderzoek is het van
belang dat de gehele huid goed wordt nagekeken. Bij
huidafwijkingen wordt er zoals hierboven beschreven gelet
op karakteristieke kenmerken van een bepaalde huidtumor.
Echter vaak is het onderscheid tussen goedaardige
wratachtige laesies, actinische keratosen, keratoacanthomen en het plaveiselcelcarcinoom moeilijk te maken (foto
10) (4). Soms is ook het onderscheid met van de ziekte
van Bowen of een basaalcelcarcinoom lastig op het blote
oog. Het veelal praktische probleem is dat het niet zelden
voorkomt dat een transplantatiepatiënt multipele laesies
heeft. Er moet wel een onderscheid gemaakt kunnen
worden tussen goedaardige en kwaadaardige laesies,
waarbij gegevens uit de anamnese als groeisnelheid en
aanwezigheid van pijn van nut kunnen zijn. Bij een
verdenking op huidkanker of wanneer het niet met zekerheid gesteld kan worden dat het een actinische keratose of
goedaardige laesie betreft, wordt er altijd histologisch
onderzoek verricht. Dit gebeurt meestal met het nemen
van een huidbiopt met een stans (soort appelboortje) van
3-4mm diameter, waarna het verkregen weefsel onder de
microscoop door de patholoog bekeken kan worden en er
een diagnose kan worden gesteld. Soms wordt de afwijking
in zijn geheel al verwijderd als dit mogelijk is en opgestuurd voor histologisch onderzoek.
In het geval van de diagnose huidkanker wordt, met
uitzondering van het basaalcelcarcinoom, meestal aanvullend onderzoek verricht naar een eventuele metastase in
de lymfeklieren. Dit bestaat uit lymfeklierpalpatie van de
drainerende lymfeklieren (meestal voldoende), en/of
echografisch onderzoek (veelal protocollair vastgelegd op
basis van bepaalde criteria) waarbij van een vergrote
lymfeklier een cytologische punctie kan worden verricht.
Dit materiaal wordt onderzocht op de aanwezigheid van
kwaadaardige cellen. Bij verdenking op systemische
Foto 7. Oppervlakkig BCC, roze, wat glanzende plaque met
opstaand randje
Foto 8. Nodulair BCC, huidkleurige tot erythemateuze glanzende papel met teleangiëctastieën
Foto 9. Melanoom, asymmetrisch wisselend gepigmenteerde macula met blauwgrijze waas
WCS NIEUWS | jaargang 29 | nummer 2 | juni 2013 |
59
wanneer deze op de romp of extremiteiten is gelokaliseerd.
Gezien de hoeveelheid en complexiteit van de huidafwijkingen is het aan te bevelen deze patiënten te concentreren in
een speciale dermatologische polikliniek. De patiënten met
veel wratachtige laesies, actinische keratosen en plaveiselcelcarcinomen worden frequent gezien, afhankelijk van het
klinisch beeld één tot zes keer per jaar. In zeldzame
gevallen zelfs nog frequenter. Bij de alarmsymptomen pijn
en/of een snelle groei moet de patiënt op korte termijn
worden gezien (10).
Literatuur
Foto 10. Multiple wratachtige laesies en actinische
keratosen die lastig van elkaar te onderscheiden zijn
metastasering kan het onderzoek bestaan uit röntgenonderzoek (X-thorax), MRI-scan, CT-scan of PET-scan.
Verschillende typen orgaantransplantaties en
het risico op huidkanker
Het is uit onderzoek gebleken dat niet alle transplantatiepatiënten een zelfde risico hebben op het krijgen van
huidkanker (9). Zo hebben levertransplantatiepatiënten
een kleinere kans op huidkanker en hart-, long- en nierpancreas-transplantatiepatiënten een grotere kans op huidkanker in vergelijking met niertransplantatiepatiënten. Leeftijd
en het verschil in immuunsuppressieve medicatie spelen
hierin een rol. Ook andere factoren zijn mogelijk. Het is
echter lastig om deze groepen patiënten goed met elkaar
te kunnen vergelijken om de oorzaak van het verschil in
frequentie te concluderen.
Behandeling
Aangezien voorkomen nog altijd beter is dan genezen
moet er een goede zonprotectie worden toegepast,
ondanks het gegeven dat zonschade opgelopen voor de
transplantatie ook bijdraagt aan het verhoogde risico op
huidkanker. Het is van belang dat patiënten zich bewust
zijn van dit risico vanaf het moment dat ze getransplanteerd worden. De behandeling van huidtumoren bij
transplantatiepatiënten verschilt in principe niet van die bij
immuuncompetente patiënten. Wanneer patiënten heel
veel plaveiselcelcarcinomen ontwikkelen, kan de tumor
worden behandeld middels curettage en coagulatie
60 | WCS NIEUWS | jaargang 29 | nummer 2 | juni 2013 1. N
ederlandse transplantatiestichting. Cijfers algemeen.
http://www.transplantatiestichting.nl/cijfers 18 maart 2013
2. Adami J, Gäbel H, Lindelöf B, Ekström K, Rydh B, Glimelius
B, Ekbom A, Adami HO, Granath F. 2003 Cancer risk
following organ transplantation: a nationwide cohort study in
Sweden. Br J Cancer, 89 1221-7.
3. Berg D, Otley CC. 2002 Skin cancer in organ transplant
recipients: epidemiology,pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol, 47 1-17.
4. Cooper SM, Wojnarowska F. 2002 The accuracy of clinical
diagnosis of suspected premalignant and malignant skin
lesions in renal transplant recipients. Clin Exp Dermatol, 27
436-8.
5. Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. 2003 Skin cancers after
organ transplantation. N Engl J Med, 348 1681-91.
6. Hartevelt MM, Bouwes Bavinck JN, Kootte AM, Vermeer BJ,
Vandenbroucke JP. 1990 Incidence of skin cancer after renal
transplantation in the Netherlands. Transplantation, 49
506-9.
7. Jemec GB, Holm EA. 2003 Nonmelanoma skin cancer in
organ transplant patients. Transplantation, 75 253-7.
8. Struijk L, Bouwes Bavinck JN, Wanningen P, van der Meijden
E, Westendorp RG, Ter Schegget J, Feltkamp MC. 2003
Presence of human papillomavirus DNA in plucked eyebrow
hairs is associated with a history of cutaneous squamous cell
carcinoma. J Invest Dermatol, 121 1531-5.
9. Zwald FO, Brown M. 2011 Skin cancer in solid organ
transplant recipients: advances in therapy and management:
part I. Epidemiology of skin cancer in solid organ transplant
recipients. J Am Acad Dermatol. 65 253-61.
10. Zwald FO, Brown M. 2011 Skin cancer in solid organ
transplant recipients: advances in therapy and management:
part II. Management of skin cancer in solid organ transplant
recipients. J Am Acad Dermatol, 65 263-79.
* R.E. Genders, dermatoloog in opleiding, LUMC, dr J.N.
Bouwes Bavinck, dermatoloog, LUMC, Leiden.
Contact
[email protected], [email protected]