Inductie van secundaire tumoren door behandelingen tegen kanker
advertisement
Academiejaar 2008 - 2009 Inductie van secundaire tumoren door behandelingen tegen kanker (chemotherapie en radiotherapie) Pieterjan GYKIERE Promotor: Prof. Dr. Marc van Eijkeren Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot ARTS TOELATING TOT BRUIKLEEN “De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.” Datum (handtekening student (en)) (handtekening promotor) (Naam student) (Naam promotor) I VOORWOORD Ik had graag van de gelegenheid gebruik gemaakt om een aantal mensen te bedanken die ervoor gezorgd hebben dat deze scriptie tot stand is kunnen komen. Vooreerst wil ik mijn promotor, Prof. Dr. Marc van Eijkeren bedanken, bij wie ik steeds terecht kon met vragen om mij zo het nodige inzicht te geven om deze scriptie te schrijven. Voorts wil ik ook mijn ouders bedanken omdat ze mij de kans gegeven hebben om deze studies aan te vangen en me hierin ook oprecht aanmoedigen. Verder wil ik ook mijn vriendin, Gerlinde, in dit dankwoord vermelden voor haar onuitputtelijke steun en vertrouwen. Tot slot wil ik nog mijn zus, Lieselot, en de rest van mijn vrienden en kennissen danken bij wie ik steeds terecht kon als de nood voor ontspanning het hoogst was. Deze scriptie is het resultaat van twee jaar werken waarbij lezen, herlezen, schrijven en herschrijven nagenoeg dagelijkse kost was. Ik hoop dat het eindresultaat een bron van nuttige informatie mag zijn voor de lezer. Brugge, Mei 2009 Pieterjan Gykiere II INHOUDSTAFEL TOELATING TOT BRUIKLEEN..............................................................................................I VOORWOORD .........................................................................................................................II INHOUDSTAFEL ................................................................................................................... III LIJST VAN FIGUREN ............................................................................................................ IV LIJST VAN TABELLEN......................................................................................................... IV AFKORTINGEN ...................................................................................................................... V 0. Abstract .................................................................................................................................. 1 1. Inleiding ................................................................................................................................. 2 2. Methoden................................................................................................................................ 4 3. Resultaten ............................................................................................................................... 6 3.1 Algemeen ......................................................................................................................... 6 3.1.1 Controlegroep............................................................................................................ 6 3.1.2 Etiologische factoren................................................................................................. 6 3.2 Radiotherapie ................................................................................................................... 8 3.2.1 Dosis-respons curve .................................................................................................. 8 3.2.2 Stralingsgevoeligheid .............................................................................................. 10 3.2.3 Pediatrische oncologie............................................................................................. 12 3.2.4 Technologische evoluties ........................................................................................ 12 3.2.5 Parameters ............................................................................................................... 13 3.3 Chemotherapie ............................................................................................................... 14 3.3.1 Therapie-geïnduceerde leukemie ............................................................................ 14 3.3.2 Andere tumoren....................................................................................................... 18 3.4 Secundaire maligniteiten na specifieke primaire tumoren ............................................. 20 3.4.1 Hodgkinlymfoom .................................................................................................... 20 3.4.2 Non-Hodgkin Lymfoma .......................................................................................... 22 3.4.3 Prostaatcarcinoma ................................................................................................... 23 3.4.4 Cervixcarcinoma ..................................................................................................... 24 3.4.5 Testiskanker ............................................................................................................ 24 3.4.6 Borstkanker ............................................................................................................. 25 3.4.7 Pediatrische oncologie............................................................................................. 27 4. Discussie: ............................................................................................................................. 32 5. Referentielijst ....................................................................................................................... 36 III LIJST VAN FIGUREN Figuur 1: Etiologie van DNA-mutaties Figuur 2: Etiologie van secundaire tumoren Figuur 3: Dosis-responsrelatie Figuur 4: Vergelijking van stralingsbelasting tussen volwassenen en kinderen Figuur 5: Cumulatief risico op secundaire kankers na een Hodgkin lymfoom LIJST VAN TABELLEN Tabel 1: Voorbeelden van DNA-mutaties Tabel 2: Overzicht geïnduceerde tumoren Tabel 3: Verschil in t-AML eigenschappen door verschillende cytostatica Tabel 4: Frequentste primaire maligniteiten voor enkele specifieke secundaire tumoren Tabel 5: Factoren voor herbestraling IV AFKORTINGEN ABVD ALL AML BEIR CCSS CI CLBC CLL CML ChRT ChT CZS EAR EBRT EBV EPIC ERR FAB FOD G-CSF Gy HL HPV IMRT LNT MDS MEN MOPP NCRP NHL OR PSA PTV RR RT SEER SIR Sv t-AML Adriamycine, Bleomycine, Vinblastine en Dacarbazine Acute Lymfatische Leukemie Acute Myeloïde Leukemie Biological Effects of Ionising Radiation Childhood Cancer Survivor Study 95 % Betrouwbaarheidsinterval Contralateral Breast Cancer Chronische Lymfatische Leukemie Chronische Myeloïde Leukemie Chemoradiotherapie Chemotherapie Centraal Zenuwstelsel Excess Absolute Risk External Beam Radiation Therapy Epstein-Barr Virus European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Excess Relative Risk French-American-British Federale Overheidsdienst Granulocyte Colony-Stimulating Factor Gray Hodgkinlymfoom Humaan Papilloma Virus Intensity Modulated Radiation Therapy Linear No-Treshold Myelodysplastisch Syndroom Multiple Endocriene Neoplasie Mechlorethamine, Vincristine, Procarbazine en Prednisone National Council on Radiation Protection and Measurement Non-Hodgkin Lymfoom Odds Ratio Prostaat Specifiek Antigen Planning Target Volume Relative Risk Radiotherapie Surveillance, Epidemiology and End Results Standardized Incidence Ratio Sievert Therapy-related Acute Myeloïde Leukemie V Abstract 0. Abstract ACHTERGROND: Aangezien de overlevingscurves na een diagnose van primaire kanker toenemen, is het belangrijk om de langetermijneffecten van de chemo- en radiotherapie na te gaan. Het mogelijks herdiagnosticeren van een nieuwe tumor is bij kankeroverlevenden een uiterst ernstige complicatie. Volgens de laatste statistieken zou 1 op 6 patiënten een secundaire maligniteit ontwikkelen. METHODEN: Aan de hand van literatuurstudie via de Pubmed-database werd nagegaan hoe groot de rol van radiotherapie en chemotherapie is in de inductie van secundaire tumoren. Er is getracht om de meest recente artikels te analyseren. RESULTATEN: De etiologie van secundaire tumoren is multifactorieel waarbij naast radiotherapie en chemotherapie ook andere factoren zoals levensstijl en gastheerdeterminanten een rol spelen. De basis van de data omtrent stralingsgeïnduceerde maligniteiten komen voort uit studies van atoombomoverlevenden. Op heden heerst nog onzekerheid over het verloop van de dosisresponscurve waarbij het Linear No-Treshold model de algemene standaard is. Daarnaast is de verschillende radiosensitiviteit tussen weefsels onderling en de leeftijd bij blootstelling van primordiaal belang om een risicoinschatting te maken. De technologische vooruitgang wordt verantwoordelijk geacht voor een risicoverschuiving waarbij de IMRT mogelijks meer carcinogeen is. Daar waar radiotherapie voornamelijk berucht is om solide tumoren te induceren, heeft de chemotherapie veel meer potentieel om AML te ontwikkelen. CONCLUSIE: Het risico op tumorinductie door beide behandelingsmodaliteiten weegt niet op tegen de voordelen. Desalniettemin moeten verdere studies ondernomen worden om de interactie tussen verschillende factoren, zoals genetica, omgeving en leeftijd duidelijker bloot te leggen. De identificatie en screening van hoogrisicopatiënten is aangewezen opdat de behandelend arts beter in staat zou zijn een zo optimaal mogelijke behandeling in te stellen. 1 Inleiding 1. Inleiding Kanker vormt een ernstig gezondheidszorgprobleem. Immers, 1 op 3 in de bevolking zal vroeg of laat geconfronteerd worden met de ziekte waarbij globaal gezien chirurgie, radiotherapie (RT) en chemotherapie (ChT) als de drie belangrijkste behandelingsvormen gelden. Prostaatkanker bij de man en borstkanker bij de vrouw zijn het meest frequent voorkomend. Op etiologisch vlak ontstaan maligniteiten uit een enkelvoudige getransformeerde voorlopercel. De huidige hypothese stelt dat een tumor het resultaat is van de klonale expansie van dergelijke progenitorcel die zelf het resultaat is van een mutatie en een ongecontroleerde proliferatie ondergaat. Men ziet dus de evolutie van een reversibele hyperplasie tot een benigne tumor, die verder kan evolueren naar een maligne tumor met stijgende maligniteitsgraad. In het ontstaansmechanisme van carcinogenese onderscheidt men erfelijke en verworven DNA-mutaties. Chemo- en radiotherapie behoren tot laatstgenoemde categorie waaruit mogelijks secundaire tumoren kunnen ontstaan. Deze specifieke groep maligniteiten hebben de afgelopen jaren steeds meer aan belangstelling gewonnen. Leukemieën waren de eerst gerapporteerde carcinogene langetermijngevolgen van kankerbehandelingen, maar op heden zijn solide tumoren in bepaalde subgroepen van patiënten het meest frequent (Travis, 2002). Het steeds stijgende aantal therapie-geassocieerde secundaire tumoren is onmiskenbaar een klinisch gezondheidszorgprobleem geworden. Ten gevolge van de technologische vooruitgang wordt enerzijds kanker in een steeds vroeger stadium gediagnosticeerd en neemt anderzijds de overleving van deze groep patiënten sterk toe. Identificatie en kwantificatie van de late effecten van de chemo- en radiotherapie zijn een kritiek punt geworden, gezien de diagnose van een nieuwe tumor bij een kankeroverlevende één van de meest ingrijpende gebeurtenissen is, zowel op fysiek als op psychisch vlak. Immers, de grootste uitdaging voor de behandeling van een ziekte is het bekomen van een zo groot mogelijke genezingsgraad gecombineerd met een zo laag mogelijke morbiditeit en mortaliteit. Statistieken tonen de afgelopen 25 jaar een stijging aan van het aantal secundaire kankers. Volgens de Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)-database uitgaande van het National Cancer Institute in de VS loopt de totale incidentie op tot 16 % (Ng and Travis, 2 Inleiding 2008). Dit betekent dat 1 op 6 patiënten die hun primaire kanker overleefd hebben geconfronteerd zullen worden met een nieuwe maligniteit. Het doel van deze thesis is na te gaan in welke mate radiotherapie en chemotherapie een rol spelen in deze etiologie aangezien secundaire kankers het gevolg zijn van een complexe interactie van verschillende factoren, zoals tussen de langetermijngevolgen van behandeling, de levensstijl, blootstelling aan omgevingsfactoren en gastheerdeterminanten. De meest stralingsgevoelige weefsels zijn de schildklier, de borst en het beenmerg (Travis, 2002). De wetenschap kan patiënten die een radiotherapiebehandeling gekregen hebben aanwenden om de mechanismen van carcinogenesis te onderzoeken. Aangezien de overlevingskansen van steeds meer tumoren toeneemt, is het van primordiaal belang deze effecten op langere termijn na te gaan. Figuur 1: Etiologie van DNA-mutaties. Erfelijke mutatie Neurofibromatose door mutatie in NF-1 gen Borstkanker door mutatie in BRCA1 en BRCA2 Virale mutatie EBV en lymfomen HPV en cervixcarcinoom Fysische mutatie UV-straling en melanomen Ioniserende straling en sarcomen Chemische mutatie Asbest en mesothelioma Roken en blaaskanker Tabel 1: Voorbeelden van DNA-mutaties. 3 Methoden 2. Methoden Om een globaal beeld te schetsen van de probleemstelling werden eerst via Pubmed enkele algemene artikels betreffende secundaire tumoren geraadpleegd aan de hand van volgende zoektermen: “secondary tumors”, “etiology”, “incidence”, “chemotherapy-induced”, “radiation therapy-induced”, “long-term side-effects”. Vervolgens werd via de referenties van deze artikels meer specifiek gezocht naar verschillende soorten maligniteiten waarvoor radiotherapie en/of chemotherapie gebruikt worden als behandelingsmodaliteiten om op deze manier tot verschillende subklassen te komen. Om een stand van zaken te maken is er getracht recente publicaties in toonaangevende tijdschriften te analyseren. Artikels die verschenen zijn voor het jaar 2000 werden, indien mogelijk, grotendeels buiten beschouwing gelaten in deze scriptie. Tijdens het opzoekwerk en het schrijven is geprobeerd om veelvuldig artikels te verwerken waarvan de auteurs op het vlak van carcinogenesis enige autoriteit genieten, zoals Eric J. Hall en David Brenner, met als doel de betrouwbaarheid en objectiviteit zo hoog mogelijk te houden. Als basisliteratuur en achtergrondmateriaal werd bovendien herhaaldelijk gebruik gemaakt van volgende bronnen: • Harrison's Principles of Internal Medicine 16th Edition • Cancer – Principles and Practices of Oncology, 7th Edition • Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase 2 • SEER resultaten van het National Cancer Institute De data om een risicoinschatting voor secundaire kankers te maken worden veelal afgeleid uit verschillende bronnen (zoals registraties) waarop dan cohort en case-control studies frequent toegepast worden. Bovendien worden in de gepubliceerde resultaten verschillende types risico’s gebruikt om de incidentie op secundaire maligniteiten te voorspellen. Twee frequent gebruikte maten zijn de Standardized Incidence Ratio (SIR) en Excess absolute risk (EAR). De SIR wordt berekend door de verhouding te maken tussen het aantal geobserveerde tumoren en het aantal verwachte tumoren in de populatie (laatstgenoemde wordt berekend na stratificatie volgens leeftijd, geslacht, …). De EAR wordt berekend door het aantal verwachte tumoren af te trekken van de geobserveerde tumoren en deze te delen door het aantal personenjaren at risk en vervolgens te vermenigvuldigen met 10000. Daarnaast werd ook nog gebruikt gemaakt van het relatief risico (RR) en de Odds Ratio (OR). Het RR is de 4 Methoden verhouding waarbij blootgestelden vergeleken worden met niet-blootgestelde patiënten en vervolgens vermenigvuldigd wordt met 100. Aangezien veel therapie-geïnduceerde tumoren eerder zeldzaam zijn in de algemene populatie, kan zelfs een hoog relatief risico of SIR zich vertalen in een klein absoluut risico. EAR zou dan ook het meest gepast zijn om de ernst in de populatie voor te stellen. Met betrekking op de RT kan men bijkomend het risico per stralingsdosis berekenen (risico per toegediende Gray). Aan bovenstaande berekende risico’s is inherent enige onzekerheid gebonden zodat het gebruik van de 95 %-betrouwbaarheidsintervallen ([CI]) en de P-waarden belangrijke maatstaffen zijn. Voor het opmaken van de bibliografie werd gebruik gemaakt van het programma Thomson Endnote X2. 5 Resultaten 3. Resultaten Eerst worden enkele algemene aspecten met betrekking tot de studies besproken, gevolgd door de twee behandelingsmodaliteiten (radiotherapie en chemotherapie). Tot slot wordt een overzicht gegeven van enkele mogelijke secundaire maligniteiten na behandeling van specifieke primaire tumoren. 3.1 Algemeen 3.1.1 Controlegroep Een groot probleem bij de bepaling van het inductierisico van radiotherapie en chemotherapie is dat vaak geen geschikte controlegroep aanwezig is. Daardoor werd vroeger in talrijke studies géén verhoging in risico vastgesteld. Dergelijke studies worden gekenmerkt door een zeer geringe statistische waarde (Hall and Wuu, 2003). Grote studies met betrekking tot de RT toonden daarentegen wel een (kleine) significante risicoverhoging aan. Prostaatcarcinoom is hier een dankbaar voorbeeld. Het is in België de meest frequent voorkomende tumor bij mannen en dus van maatschappelijk belang. De hoge prevalentie in de bevolking heeft als direct gevolg dat bij studies een grote (geschikte) controlegroep beschikbaar is. Bij vroegtijdige diagnose (gerealiseerd door PSA-screening) en behandeling is er een hoge vijfjaarsoverleving. Bovendien zijn bij afwezigheid van metastasen de curatieve resultaten tussen RT en prostatectomie evenwaardig (Brenner et al., 2000). Als belangrijkste bevinding bleek dat het risico op het ontwikkelen van een secundaire tumor significant verhoogd was met 6 % na RT ten opzichte chirurgie (P = 0,02) waarbij voornamelijk sarcomen in het bestraalde gebied, blaas-, long- en rectumcarcinomen gevreesd moeten worden. Het risico steeg evenredig met de follow-up (en dus de overlevingstijd na RT). 3.1.2 Etiologische factoren Naast stralingsbelasting zijn ook andere factoren zoals de levensstijl en genetica van belang (Travis et al., 2006). Grote hoeveelheden alcoholinname en roken zijn gekende carcinogenen terwijl veel fysieke activiteit, gewichtsverlies en weinig dierlijke vetten in het dieet preventief werken zoals onderzocht in de European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) studie. 6 Resultaten Daarnaast zijn mutaties in tumor suppressor genen, zoals het RB1-gen in retinoblastoma of het NF1-gen in neurofibromatose belangrijk (Rheingold et al., 2000). De vooruitgang in moleculaire biologie, celbiologie en genetische technologie laat ons toe om via muismodellen analyses uit te voeren naar het belang van genen in de tumorigenese. Zo zijn muizen met een P53-mutatie die bestraald worden zeer gevoelig zijn voor tumorinductie (Kemp et al., 1994). Een mutatie in het tumor suppressor gen P53 op chromosoom 17 is bij de mens geassocieerd aan het Li-Fraumeni syndroom. Deze patiënten hebben een verhoogd risico voor borstkanker en sarcomen. Radiotherapie tegen hun primaire tumor verhoogt het risico op een secundaire maligniteit. In het Unscear 2001 rapport is de interactie tussen kankerpredispositie, radiosensitiviteit en het risico op stralings-geïnduceerde kanker onderzocht waaruit bleek dat de rol van genetische factoren van beduidend belang is. Zo ook zouden genetische polymorfismen in eiwitten en enzymen die instaan voor metabolisme en transport van geneesmiddelen verantwoordelijk zijn voor een grote variabiliteit in therapeutisch effect (Travis et al., 2006). Voorbeelden van deze eiwitten en enzymes zijn cytochrome P450 en thiopurine methyltransferases waarbij een deficiënte activiteit van laatstgenoemde het risico op acute myeloïde leukemie na gebruik van epipodophyllotoxines mogelijks zou verhogen (Relling et al., 1998). Er moet opgemerkt worden dat geen enkele van deze factoren 100 % sensitief of specifiek is om een laattijdige kanker te ontwikkelen waardoor men een multietiologische predispositie kan vermoeden (Travis et al., 2006). Figuur 2: Etiologie van secundaire tumoren (Travis, 2002). 7 Resultaten 3.2 Radiotherapie 3.2.1 Dosis-respons curve Het grote probleem om het inductierisico in te schatten is de onzekerheid over de dosisresponscurve (Hall, 2006). De eerste vaststellingen dat kanker door straling veroorzaakt kan worden werden geleverd door epidemiologische studies over nucleaire explosies en atoombomoverlevenden (Preston et al., 2007). Hieruit bleek dat er een lineaire relatie bestaat tussen risico en dosis, gaande van 0,1 Gy tot 2,5 Gy. Deze lineariteit geldt als de gouden standaard, en wordt ook wel het linear no-treshold-model (LNT) genoemd dat ervan uit gaat dat het tumorinducerend effect van RT lineair toeneemt met de dosis (Beir VII, 2005). Echter, cellulaire effecten zoals het bystander effect en genetische instabiliteiten stellen deze lineariteit in vraag. Dit heeft als gevolg dat zowel onder als boven dit interval (respectievelijk < 0,1 Gy als > 2,5 Gy) een aanzienlijke onzekerheid heerst. (Sachs and Brenner, 2005). Figuur 3: Dosis-responsrelatie (Hall, 2006). 8 Resultaten Er zijn verschillende denkwijzen beschreven die het mutageen effect van lage dosissen straling modifiëren (Matsumoto et al., 2007): • Volgens het adaptive response-mechanisme stimuleert een lage dosis straling (< 0,2 Gy) celcyclus regulerende systemen en DNA-herstelmechanismen met als gevolg dat een kleiner aantal mutaties en chromosoomafwijkingen ontstaat wanneer de cellen later blootgesteld worden aan een (hogere) dosis straling. Echter, bij zeer lage dosissen vervalt dit preventief effect en treedt celbeschadiging op zonder dat herstelmechanismen geactiveerd worden. • Radiation-induced bystander effect is het optreden van biologische effecten (DNAschade) in cellen die niet bestraald werden, maar wel in de onmiddellijke nabijheid van het bestraalde gebied liggen. Het exacte mechanisme is niet volledig gekend maar bepaalde losgelaten mediatoren als een directe signaaloverdracht (GAP- junctiecommunicatie) tussen beide cellen kunnen bestaan. • Genetisch geïnduceerde instabiliteit: de effecten van blootstelling aan ioniserende straling bij stralingsgevoelige ziektebeelden (zoals ataxie-teleangiectasie) is persoonsafhankelijk. De wijze waarop een cel reageert op DNA-schade is een belangrijke determinant (toxicogenomics). Hoewel niet van toepassing op deze scriptie, maar toch relevant om aan te halen is een studie die het carcinogeen risico van beeldvormend onderzoek naging alsook het risico bij personeel werkzaam in de bestralingssector (Brenner et al., 2003). Bij acute dosissen van > 50 mSv of over de tijd gespreide cumulatieve dosissen van > 100 mSv wordt een duidelijk verhoogd risico waargenomen. Jonge leeftijd is hier een zeer belangrijke parameter die instaat voor een stijging van dit risico. Immers, bij diagnostische Rx-straling van foetussen in de baarmoeder verhoogt het risico op kanker bij dosissen van slechts 10 mSv (Wakeford and Little, 2002). Voor dosissen < 10 mSv lijkt, op basis van biofysische rationale, een lineaire extrapolatie het meest correct waarbij echter moet opgemerkt worden dat dit voor een aantal tumoren tot een onderschatting en voor andere tumoren tot een overschatting van het risico zal leiden (Brenner et al., 2003; Brenner and Sachs, 2006). Verder lijkt er geen kritische drempel te bestaand onder dewelke ioniserende straling niet mutageen is (Hei et al., 1997). Voor een verdere beschrijving van de biofysische rationale wordt de lezer naar de literatuur verwezen. 9 Resultaten In de IMRT krijgen bepaalde weefselstructuren stralingsdosissen van tientallen Gray. Het is dus eveneens belangrijk een inschatting te maken van de andere extremiteit van de curve aangezien dit een determinerende parameter is om de incidentie te kunnen bepalen. Volgens het standaardmodel wordt reeds lange tijd aangenomen dat het risico op de inductie van tumoren daalt naarmate de toegediende dosis hoger wordt. De hoge dosissen straling doden de cellen en kunnen zo geen maligniteit meer induceren (Hall and Wuu, 2003). De basis van deze theorie werd eerst waargenomen in dierenstudies (Upton, 1961). Echter, recentere epidemiologische studies tonen aan dat bovenstaand model inconsistent is met de waargenomen data en trekken dit model in twijfel (Travis et al., 2003; van Leeuwen et al., 2003). Een aannemelijke verklaring voor deze discrepantie is dat ioniserende straling een aantal stamcellen activeert tot het ondergaan van een muterende, premaligne pathway (Sachs and Brenner, 2005). Deze stamcellen gaan binnen afzienbare tijd voor een versnelde repopulatie van het door RT cellulair vernietigd weefsel zorgen. Op deze wijze kunnen secundaire tumoren ontstaan. Men kan deze repopulatie dus als een tegenpool van het celdodend mechanisme opvatten. Aan de dosis-respons curve, kan men ook een tijd-respons curve voor diverse maligniteiten koppelen waarbij grafisch het verhoogde risico in functie van de tijd voorgesteld wordt (van Leeuwen and Travis, 2005). Zo kan men algemeen stellen dat leukemie een kortere incubatietijd heeft in vergelijking met solide tumoren. Wegens het nog onvoldoende beschikbaar zijn van studies met bevredigende follow-up tijd bestaat nog een grote onzekerheid en inconsistentie over het verloop van de grafiek. 3.2.2 Stralingsgevoeligheid Ioniserende straling kan DNA-schade veroorzaken, zoals schade aan individuele basen, enkelstrengige en dubbelstrengige DNA-breuken waarvan laatstgenoemde het klinisch meest belangrijk zijn (Chistiakov et al, 2008). In hoofdzaak zijn er twee mechanismen voor het herstellen van DNA dubbelstrengsbreuken: homologe recombinatie en niet-homologe eindverbinding dat foutengevoelig is (Chistiakov et al, 2008). Variaties in DNAherstelmechanismen lijken een rol te spelen in het ontstaan van de novo kanker (Goode et al., 2002). 10 Resultaten Eenzelfde dosis straling heeft naargelang het weefsel of orgaan een verschillend effect. De schildklier, borst en het beenmerg zijn het meest radiosensitief (Travis, 2002). De meeste soorten kankers, met uitzondering van chronische lymfatische leukemie (CLL) kunnen door straling veroorzaakt worden (van Leeuwen and Travis, 2005). Bovendien moet men rekening houden met bepaalde ziekte-entiteiten waarin genetische factoren een primordiale rol spelen. Overlevenden van de erfelijke vorm van een retinoblastoom zijn wegens een mutatie in het RB1-gen meer at risk om secundaire tumoren (osteosarcoma’s) te ontwikkelen (Hawkins et al., 1996; Koshy et al., 2005). Bestraalde patiënten hebben in vergelijking met onbestraalde patiënten een 3-voudig verhoogd significant risico volgens deze studies (Marees et al., 2008; Meadows and Leahey, 2008). Gelijkaardig is de familiale clustering van stralingsgeïnduceerde meningeomen (Flint-Richter and Sadetzki, 2007) of de heterozygote dragers van een gemuteerd ATM-gen bij ataxiateleangiectasie die een 2-voudig verhoogd risico op borstkanker lopen (Travis et al., 2006). Verder zijn er nog twee bevindingen betreffende secundaire maligniteiten die door radiotherapie veroorzaakt zijn. Dicht bij het te bestralen gebied vinden we voornamelijk sarcomen in tegenstelling tot carcinomen die we eerder op verdere afstand aantreffen (bijvoorbeeld op epitheelcellen van de gastro-intestinale tractus of longen) (Hall and Wuu, 2003). Hierbij dient opgemerkt dat het aantal soorten carcinomen groot is, maar het relatief risico eerder klein in tegenstelling tot de sarcomen waar het aantal verschillende soorten klein is maar waarbij het relatief risico hoog lijkt te zijn (Hall, 2006). Sarcomen ontstaan voornamelijk uit slapende cellen die enkel bij voldoende weefselschade door hoge dosissen ioniserende straling tot proliferatie overgaan (Brenner et al., 2000). Soort Opmerking Atoombomoverlevenden Carcinomen door lage stralingsdosis - Radiotherapie Carcinomen door lage stralingsdosis Op afstand. Sarcomen door hoge stralingsdosis In het bestraalde gebied. Tabel 2: Overzicht geïnduceerde tumoren. 11 Resultaten 3.2.3 Pediatrische oncologie Verder is het ook van belang het effect van RT op kinderen na te gaan daar mutaties in nog groeiende weefsels risicovol zijn. Vooreerst zijn kinderen tot 15 maal gevoeliger voor straling in vergelijking met volwassenen (Hall and Wuu, 2003). Er treden dus veel vlugger mutaties op in weefsels en veel kinderkankers hebben een genetische instabiliteit als basis van ontstaan (Hall, 2006). Daarnaast heeft de strooistraling een relatief groter effect op het kind omdat kinderen in vergelijking met volwassenen kleiner zijn. Voor verdere info wordt verwezen naar de secundaire maligniteiten na specifieke primaire tumoren (zie hoofdstuk 3.4). Figuur 4: Vergelijking van stralingsbelasting tussen volwassenen en kinderen. 3.2.4 Technologische evoluties Ook de technologische evolutie mag niet uit het oog verloren worden. Veel van de beschikbare resultaten komen voort uit onderzoek met de conventionele RT. Echter, in de loop der tijd heeft men technieken ontwikkeld om het te bestralen gebied beter te conformeren (de 3D-conformatie radiotherapie). Verdere vooruitgang en ontwikkeling heeft geleid tot de op heden veel gebruikte intensiteit gemoduleerde radiotherapie (IMRT) en de stereotactische radiotherapie. De langetermijneffecten van de IMRT en zeer recent de proton RT zijn veel minder gekend ondanks de te verwachte hogere genezingsratio’s. 12 Resultaten IMRT heeft als intrinsieke eigenschap dat door de toegenomen conformatie de stralingsdosis op nabijgelegen weefsels vermindert. Echter, door de langere bestralingstijd ontstaat meer monitoreenheden. Hierdoor stijgt het volume gezond weefsel dat met lage tot gemiddelde inhomogene dosis bestraald wordt en kan men een hoger risico op secundaire tumoren verwachten (voornamelijk secundaire borst-, thyroid- en longkanker) (Kry et al., 2005). Zoals hoger reeds aangehaald is een verder onderzoek van de dosis-responscurve onontbeerlijk om een optimale risicoinschatting te kunnen maken. Immers, recente studies tonen een matig verhoogd risico aan (15 %) bij het gebruik van 6MV IMRT in vergelijking met conventionele RT. Dit risico steeg uiteraard naarmate hogere dosissen gebruikt werden (respectievelijk 20 % en 60 % na 15 en 18 MV) (Schneider et al., 2006). Proton RT zou in vergelijking met de conventionele RT en de IMRT mogelijks voor een significante reductie in RT-geïnduceerde maligniteiten kunnen zorgen (Miralbell et al., 2002). Verdere verbetering in het conformeren van dosissen en inschatting van planning target volume (PTV) (Balog et al., 2005; Coselmon et al., 2005) zal in de toekomst voor een grotere optimalisering zorgen. 3.2.5 Parameters Tot slot worden nog enkele factoren opgesomd waarbij men per studie afzonderlijk individueel rekening mee moet houden: • Toegediende dosis • Frequentie • Percentage weefsel blootgesteld • Leeftijd bij blootstelling Zo zou voor de inductie van leukemie lage dosissen relatief veel gevaarlijker zijn in vergelijking met hoge dosissen, die waarschijnlijk meer potentiële leukemogene cellen doden (Van Hoof et al., 1998). 13 Resultaten 3.3 Chemotherapie In de fytotherapie worden plantenextracten gebruikt om de evolutie van ziekteprocessen te vertragen of verbeteren (Schmidt et al., 2008). Zo zijn het gebruik van veenbessensap voor urineweginfecties, en het innemen van ginkgo biloba bij dementie actuele voorbeelden. Daarnaast werd in internationale conflicten (zoals Wereldoorlog I) gebruik gemaakt van gassen als chemische oorlogsvoering (Glimelius et al., 2001; Nygren, 2001). Mosterdgas of yperiet dat in juli 1917 in Ieper op grote schaal door de Duitsers losgelaten werd heeft als eigenschap dat het de hoeveelheid witte bloedcellen drastisch verlaagt door het actief aanwezig bestanddeel dichloorethylsulfide. De link om dergelijke stoffen als therapeuticum te gebruiken bij bepaalde bloedkankers is dan vlug gelegd. Verschillende chemotherapeutica zijn gekende mutagenen en carcinogenen. Globaal kan gesteld worden dat chemotherapeutica, in vergelijking met radiotherapie, veel meer potentieel hebben om leukemie te ontwikkelen, al dan niet voorafgegaan door een myelodysplastisch syndroom. 3.3.1 Therapie-geïnduceerde leukemie Leukemie komt in 4 verschillende vormen voor, naargelang het type aangetaste witte bloedcel en de uitrijpingsstoornis: - acute myeloïde leukemie (AML) - acute lymfatische leukemie (ALL) - chronische myeloïde leukemie (CML) - chronische lymfatische leukemie (CLL) De ontwikkeling van een treatment-related leukemie kan een langetermijngevolg zijn na blootstelling aan hoge dosissen cytostatica waarbij t-AML het meest frequent voorkomt (Leone et al., 1999). Ten gevolge van de steeds breder wordende indicaties voor chemotherapeutica en de steeds stijgende overlevingsratio’s, stijgt de incidentie van t-AML en is ze verantwoordelijk voor 520 % van alle AML (See et al., 2006; Seedhouse and Russel, 2007). Bijgevolg vormt deze maligniteit een groot probleem bij patiënten die behandeld werden voor een primair Hodgkin en non-Hodgkin lymfoom, myeloom, borstkanker, ovariumkanker, testiskanker en ALL (Leone et al., 1999; Seedhouse and Russel, 2007). De leeftijd zou, in tegenstelling tot andere secundaire tumoren als borstkankers, geen rol spelen als risicofactor om t-AML te 14 Resultaten ontwikkelen (Pyatt et al., 2007). Voornamelijk alkylerende agentia (mostergasafgeleiden) en topoisomerase II inhibitoren blijken leukemogeen te zijn (Larson, 2007). In tegenstelling tot t-AML, is secundaire ALL zeldzaam en vormen ze 5 – 10 % van alle secundaire acute leukemieën (Hijiya et al., 2009). Door dit zeldzaam karakter zijn zeer weinig studies verschenen. Bovendien is het risico groot dat ze fout gediagnosticeerd worden als een recurrente ALL in plaats van een secundaire ALL na een primaire ALL (Zuna et al., 2007). Meer studies en correcte registratie en diagnose zijn noodzakelijk om de incidentie na te gaan. 3.3.1.1 Alkylerende agentia Alkylerende agentia vormen alkylgroepen (onstabiele positief geladen ionen) die vooral met guanine DNA-bindingsplaatsen binden. Meestal resulteert deze verandering in celdood. Echter, enkele interacties zijn niet lethaal, maar mutageen waardoor afwijkingen ontstaan. Chromosoom 5 en 7 zijn het meest frequent aangetast (Leone et al., 1999). In tegenstelling tot primaire AML waar de oorzaak meestal onbekend blijft, komen deze DNA-beschadigingen in 85 – 95 % voor van de door alkylerende agentia geïnduceerde AML, met voornamelijk de M1/M2 subtypes volgens de French-American-British (FAB) classificatie (Pyatt et al., 2007). Combinatietherapie zoals mechlorethamine, vincristine, procarbazine en prednisone (MOPP) bleek bij Hodgkinpatiënten voor een verhoging van het EAR te zorgen (Hijiya et al., 2009) terwijl de samenstelling adriamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine (ABVD) minder leukemogeen blijkt te zijn (Delwail et al., 2002; Duggan et al., 2003). Totale dosis zou, in tegenstelling tot toedieningswijze en toedieningsschema, een belangrijke parameter zijn (Hijiya et al., 2009). Daarnaast zou ook een splenectomie het risico verhogen (Van Hoof et al., 1998). Bovendien moet opgemerkt worden dat 1 à 2 jaar na de start van de chemotherapie het risico op ontwikkeling van MDS begint, om zo een piek te bereiken na 5 à 10 jaar, gevolgd door een daling. Het is onduidelijk of na zeer lange tijd (bijvoorbeeld 20 jaar) het risico opnieuw daalt naar achtergrondniveau (van Leeuwen and Travis, 2005). Meer dan 50 % van de patiënten zullen zich eerst als MDS presenteren die vervolgens meestal binnen het jaar naar AML evolueren (Van Hoof et al., 1998; Leone et al., 1999). Daarentegen ontstaat de novo t-AML door alkylerende agentia in slechts 20 % (Yeasmin et al., 2008). Secundaire t-AML (waarbij het karyotype een doorslaggevende rol speelt) heeft bovendien een slechtere prognose in vergelijking met de novo AML (Kern et al., 2004). Recent werd een overzicht gepubliceerd van de beschikbare literatuur over de susceptibiliteit voor het ontwikkelen van t-AML (Seedhouse and Russel, 2007). De gedetailleerde beschrijving van de verschillende enzyminteracties die een etiologische rol spelen in het ziekteproces valt buiten 15 Resultaten het doel van deze scriptie en de lezer wordt hiervoor verwezen naar de literatuur (Seedhouse and Russel, 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2008). De platinumderivaten (cisplatin, carboplatin) zijn zeer frequent gebruikte cytostatica bij carcinomen van ovaria, testis, blaas en endometrium. Het toedienen van deze stoffen is in vitro carcinogeen (Greene, 1992) en zou bij behandeling van ovariacarcinoma het risico op leukemie significant doen toenemen (RR = 4,0 [CI = 1,4 – 11,4] met P < 0,01) (Travis et al., 1999). Ook in de huidige ChT behandeling voor ovariacarcincoom waarbij een combinatie van carboplatine en paclitaxel gegeven wordt, zijn reeds verschillende gevallen van t-AML gerapporteerd (See et al., 2006; Yeasmin et al., 2008). 3.3.1.2 Topo-isomerase II inhibitoren Patiënten die een leukemie ontwikkelen volgend op een topo-isomerase II inhibitorbehandeling vertonen zelden een MDS-fase. Vaak ontwikkelt zich onmiddellijk een acute leukemie, meestal AML met als FAB-subtype M4 of M5. De latentietijd tussen de blootstelling en het ontwikkelen is, in vergelijking met de alkylerende agentia, ook veel korter: 1 à 3 jaar (Van Hoof et al., 1998; Leone et al., 1999). Voornamelijk de epipodophyllotoxines (etoposide en teniposide) zijn berucht. Via muisonderzoek is aangetoond dat de etoposide (VP-16) geïnduceerde carcinogenese geassocieerd is met een specifiek isoenzyme (β-vorm) (Azarova et al., 2007). Blootstelling aan topo-isomerasen is voornamelijk geassocieerd met herschikking van het MLL-gen op chromosoom 11q23 (Libura et al., 2005) en minder frequent het AML1-gen op chromosoom 21q22 (Larson, 2007). In tegenstelling tot de alkylerende agentia zou het toedieningsschema een belangrijkere rol spelen ten opzichte van de totale cumulatieve dosis. Voornamelijk de (semi)continue toediening van epipodophyllotoxines bleek schadelijk (Le Deley et al., 2003). Het gebruik van granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in de hemato-oncologie is controversieel. Dit cytokine, dat een belangrijke regulator is in de productie van neutrofielen, wordt in de kliniek gebruikt om het herstel van geïnduceerde neutropenie te accelereren om zo hogere intensificatie van ChT-cycli te kunnen bekomen. Echter, uit verschillende studies zou blijken dat G-CSF de incidentie van t-AML mee helpen verhogen (Relling et al., 2003; Smith et al., 2003; Hershman et al., 2007; Le Deley et al., 2007). Hierbij dient opgemerkt te worden dat ondanks een sterke stijging in RR, het absolute risico nog steeds laag ligt (Hershman et al., 2007). Verder onderzoek en follow-up is nodig om een meer correcte inschatting te kunnen maken in het potentieel leukemogeen gedrag van G-CSF. Gelijkaardig 16 Resultaten aan G-CSF zou het concommitant gebruik van asparaginase met epipodophyllotoxines voor een verhoging van t-AML zorgen (Le Deley et al., 2003). Alkylerende agentia Topo-isomerase inhibitoren Klinisch MDS gevolgd door AL Onmiddelijk AL (AML) Latentietijd 5 – 8 jaar 1 – 3 jaar Cytogenetisch Complexe interacties Gebalanceerde translocaties (MLL-gen) Chromosomen 5 en 7 11q23, 21, 8 en 9 FAB-subtype M1/M2 M4/M5 Risicofactoren Hoge cumulatieve dosissen Dosisschema Jonge leeftijd Asparaginase? G-CSF? Tabel 3: Verschil in t-AML eigenschappen door verschillende cytostatica. De evaluatie van het potentiële leukemogeen effect van anthracyclines (zoals doxorubicine) en mitoxanthrone is moeilijk aangezien ze vaak in combinatie met andere ChT gegeven worden zoals cyclofosfamide. Een case-controlstudie toont toch een verhoging aan voor secundaire leukemie na anthracyclines (RR = 2.3 [CI = 1.2 – 4.3] met P = 0,009) (Le Deley et al., 2003). Bovendien vertoont mitoxanthrone een hoger RR voor leukemie in vergelijking met anthracyclines (RR = 15.6 [CI = 7.1 - 34.2] en RR = 2.7 [CI = 1.7 - 4.5] respectievelijk; P < 0,001) (Le Deley et al., 2007). De functie van cumulatieve dosis en dosisschema voor anthracyclines is nog niet eenduidig aangeduid in de literatuur (Hijiya et al., 2009). 17 Resultaten 3.3.2 Andere tumoren Zoals hierboven blijkt, ontwikkelt leukemie zich relatief snel. Het is dan ook de vraag of de verhoogde risico’s voor leukemie gevolgd worden door verhoogde risico’s voor solide tumoren. Bij een aantal tumoren heeft men een dosis-dependente relatie gevonden: blaaskanker, longkanker en sarcoma’s. 3.3.2.1 Blaaskanker Het toxische cyclofosfamidemetaboliet acroleïne wordt erkend als een berucht in vitro blaascarcinogeen (Cohen et al., 1992). In een non-Hodgkin lymfoom patiëntengroep werd reeds lang geleden een stijging van blaascarcinomen aangetoond na cyclofosfamide (Pedersen-Bjergaard et al., 1988). Bij 2-jaarsoverlevenden van NHL vond men een significante dosisdependente relatie, gaande van een 6-voudig tot 14,5-voudig verhoogd RR na cumulatieve dosissen van respectievelijk 20 – 49 g en ≥ 50 g wat na 15 jaar uiteindelijk resulteerde in 3 en 7 excess cases per 100 NHL-patiënten (Travis et al., 1995). Echter, de gebruikte dosissen in de studie zijn aanzienlijk hoger dan wat op heden gebruikt wordt. Desalniettemin benadrukt deze vaststelling het beperkt cumulatief gebruik van dit cytostaticum opdat de nadelen op lange termijn niet ten koste gaan van de curatieve voordelen op korte termijn. 3.3.2.2 Longkanker Aangezien longkanker een niet onfrequente laattijdige complicatie kan zijn na een Hodgkinlymfoom, zijn hier meerdere studies over verschenen (Swerdlow et al., 2001; Travis et al., 2002; Lorigan et al., 2005). Alkylerende agentia (RR = 4,2 [CI = 2,1 – 8,8] met P < 0,001) vertoonden een dosisdependente risicoverhoging (Travis et al., 2002 ). Ook een MOPP-kuur was geassocieerd met een verhoogd risico, en risico’s stegen met cumulatieve dosissen van mechlorethamine en procarbazine (P < 0,001) als deze afzonderlijk onderzocht werden. Dit verband kon niet bevestigd worden in een andere studie (P = 0,07) (Swerdlow et al., 2001). In diezelfde studie kon ook geen risicoverghoging waargenomen worden na chlorambucil, vinblastine, procarbazine en prednisone behandeling. Zowel RT als ChT zijn geassocieerd aan een risicoverhoging, en gecombineerd lijken ze een cumulatief effect te hebben (Lorigan et al., 2005). 18 Resultaten Het is onzeker in welke mate deze gegevens ook toepasbaar zijn om andere tumoren, aangezien een Hodgkinlymfoom specifieke immuundefecten met zich meebrengt waardoor patiënten meer vatbaar zijn voor secundaire problemen. 3.3.2.3 Sarcoma’s Kinderen die behandeld werden met bepaalde ChT bleken verhoogde risico’s op secundaire sarcoma’s te vertonen na hoge dosissen (>100 mg/m²) anthracyclines (RR = 2,3 [CI = 1,2 – 4,3] met P = 0,01) of alkylerende agentia (RR = 2,2 [CI = 1,1 – 4,6] met P = 0,03) (Henderson et al., 2007). Ook het risico op botsarcomen is in een aantal studies verhoogd na gebruik van alkylerende agentia (P = 0,04) (Hawkins et al., 1996) of waar bij toediening anthracyclines de latentieperiode drastisch verkortte (Newton et al., 1991). Een andere studie vond daarentegen geen verhoogd risico na gebruik van ChT (Le vu et al., 1998). 19 Resultaten 3.4 Secundaire maligniteiten na specifieke primaire tumoren 3.4.1 Hodgkinlymfoom De ziekte van Hodgkin is een maligne aandoening die histologisch gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van Reed-Sternbergcellen. Ze komt voornamelijk voor in de derde levensdecade en wordt gekenmerkt door een hoge curabiliteit. Sinds de jaren ’90 verschenen verscheidene studies die waarschuwden voor de langetermijneffecten van de behandeling. Hodgkin-overlevenden hebben een grotere incidentie secundaire tumoren in vergelijking met de algemene bevolking (Hancock and Hoppe, 1996). Zo toonden oudere studies reeds een significant verhoogd risico aan voor de ontwikkeling van borstkanker na bestraling (RR = 4,1 [CI = 2,5 – 5,7]) (Hancock et al., 1993). Leeftijd is een belangrijke parameter; immers, hoe jonger de patiënt bij bestraling, hoe hoger het RR op solide tumoren (P < 0,001 bij vergelijking van verschillende leeftijdsgroepen) (van Leeuwen et al., 2000). Bovendien bestaat een relatief lange latentietijd vooraleer secundaire tumoren zich ontwikkelen en blijft het verhoogd risico voor bepaalde kankers gedurende 20 tot 30 jaar bestaan (Travis et al., 2003; Koontz et al., 2006). Afhankelijk van de leeftijd, het Ann-Arborstadium en de al dan niet aanwezigheid van Bsymptomen kan men met ChT, RT of de gecombineerde chemoradiotherapie (ChRT) behandelen. In een zeer recente Cochrane meta-analyse (Franklin et al., 2009) bleek het risico op secundaire maligniteiten lager met gecombineerde ChRT in vergelijking met RT bij behandeling van laaggradige stadia. Er werd geen verschil tussen ChRT en ChT gevonden. Daarentegen was bij gevorderde stadia de ChRT, in vergelijking met ChT, geassocieerd aan het hoogste secundaire maligniteitsrisico. Deze resultaten zijn gelijkaardig met een vroegere meta-analyse (Franklin et al., 2006). 20 Resultaten Cumulatief risico op secundaire kankers na HL 30 25 Totaal secundaire kankers % 20 Totaal soliede tumoren 15 Leukemie + MDS 10 NHL 5 0 0 5 10 15 20 25 Tijd (jaren) Figuur 5: Cumulatief risico op secundaire kankers na een Hodgkin lymfoom (van Leeuwen et al., 2000). Uit bovenstaande grafiek blijkt dat, ondanks de hoge curabiliteit, de impact van secundaire tumoren groter wordt naarmate men langer observeert. Borstkanker Recent is een dosis-responsrelatie blootgelegd tussen radiotherapie en de inductie van borstkanker bij vrouwen met een Hodgkinlymfoom (Travis et al., 2003). Na bestraling met dosis van 4 Gy of meer hadden deze patiënten een 3,2-voudig verhoogd relatief risico [CI = 1,4 – 8,2] in vergelijking met lagere of geen bestralingsdosis. Bij het gebruik van > 40 Gy werd dit een 8-voudig verhoogd risico [CI = 2,6 – 26,4] met P < 0,001. Andere studies kwamen gelijkaardige resultaten uit (van Leeuwen et al., 2003; Travis et al., 2005b). Het risico verhoogde naarmate follow-up tijd langer werd en indien hogere stralingsdosissen gebruikt werden (Travis et al., 2005b). Echter, bij gebruik van zowel RT ter hoogte van de ovaria als verscheidene ChT-cycli (alkylerende agentia) merkte men een sterke risicodaling op (Travis et al., 2003; van Leeuwen et al., 2003; Travis et al., 2005b). Dit zou wijzen op een hormonaal (oestrogeen) effect, zodat een fysiologische vroege menopauze preventief werkt (van Leeuwen et al., 2003). Door de RT, de jonge leeftijd bij bestraling, en de relatief lange latentietijd (ongeveer 15 jaar) is secundaire borstkanker een groot langetermijnprobleem bij jonge vrouwen (Bhatia et al., 1996; Yahalom, 2003). 21 Resultaten Longkanker Zowel ChT (alkylerende agentia), RT of een combinatie van beide zijn geassocieerd aan een significant verhoogd risico (Travis et al., 2002). In een recente literatuurreview waren de relatieve risico’s verhoogd met 2,6 – 7,0 waarbij gelijktijdig tabaksgebruik deze risico’s vermenigvuldigde (multiplicatief effect) (Lorigan et al., 2005). Hoe hoger de dosis, hoe hoger de langetermijnincidentie (Travis, 2002). ChT heeft voornamelijk de eerste 4 jaar een duidelijke risicoverhoging, terwijl RT pas na 5 jaar een belangrijke impact heeft (Travis et al., 2002). Voor verdere uitleg wordt verwezen naar het hoofdstuk “3.3 Chemotherapie”. Leukemie Therapie-geïnduceerde leukemie bij Hodgkin overlevenden heeft een slechte prognose (Josting et al., 2003). Hoewel deze patiënten een zeer hoog RR hebben om leukemie te ontwikkelen, is de algemene incidentie in de populatie zeer laag. Dit resulteert in een laag EAR (van Leeuwen et al., 2000). Voornamelijk de oude MOPP-kuren zijn, in tegenstelling tot de op heden gebruikte ABVD-cycli, veel meer leukemogeen (Delwail et al., 2002; Duggan et al., 2003). In de literatuur heerst enige onzekerheid in welke mate RT het risico op leukemie verhoogt. Op heden neemt men aan dat ChRT geen of nauwelijks invloed heeft op inductie van leukemie (van Leeuwen and Travis, 2005). Andere tumoren Voor de minder frequente secundaire tumoren wordt verwezen naar de literatuur (Bhatia et al., 1996; van Leeuwen et al., 2000). De pathogenese van een geïnduceerd NHL is onvolledig gekend en is mogelijks te wijten aan de immuunsuppressie die gepaard gaat met een HL. Er bleek slechts een zeer beperkte evidentie te zijn voor RT als etiologisch agens (Krishnan and Morgan, 2007). 3.4.2 Non-Hodgkin Lymfoma In tegenstelling tot het Hodgkinlymfoom, zijn er relatief weinig recente studies met voldoende follow-up tijd beschikbaar die de langetermijngevolgen van een Non-Hodgkin lymfoom beschrijven (Mudie et al., 2006; Tward et al., 2006). Dit is deels te verklaren door een te grote verscheidenheid in tumorexpressie, behandeling, de lagere genezingsgraad en het diagnosticeren op oudere leeftijd (Ng and Travis, 2008). 22 Resultaten Globaal was het RR significant verhoogd voor alle maligniteiten tezamen (RR = 1,3 [CI = 1,1 – 1,6] met P < 0,01) (Mudie et al., 2006). Wanneer men zich beperkt tot enkel de solide tumoren bleek dit risico weg te vallen. Dit betekent dat enkel een paar specifieke maligniteiten verantwoordelijk zijn voor deze drastische risicoverhoging. Voor leukemie (RR = 10,5), longkanker (RR = 1,9) en colonkanker (RR = 2,1) werd in de eerste 10 jaar na chemotherapie een zeer hoog significant risico gevonden (Mudie et al., 2006). CHOP-kuur en chlorambucil bleken meest schadelijk voor leukemieontwikkeling, met een RR van respectievelijk 14,2 en 19,2. Zoals hoger reeds beschreven, verhoogt het gebruik van hoge dosissen cyclofosfamide de incidentie van blaaskanker (zie hoofdstuk “Chemotherapie 3.3). RT bleek in vergelijking met de onbestraalde groep geen globaal verhoogd risico met zich mee te brengen met uitzondering van sarcomen, borstkanker bij vrouwen en mesotheliomen (P < 0,05) (Tward et al., 2006). Voornamelijk patiënten die op jonge leeftijd (tussen 25 – 49 jaar) gediagnosticeerd zijn met een NHL bleken een risicogroep te vormen (Tward et al., 2007; Sacchi et al., 2008). 3.4.3 Prostaatcarcinoma De behandeling van een prostaatcarcinoom omvat (bij afwezigheid van metastasen) chirurgie en RT die beide een gelijkaardige efficaciteit hebben (Brenner et al., 2000). Het risico om een willekeurige tumor na om het even welke tijd te ontwikkelen was met ongeveer 6 % significant verhoogd voor RT in vergelijking met chirurgie. De hoogste risico's werden 5 en 10 jaar na bestraling vastgesteld met een significante stijging van respectievelijk 15 % tot 34 % waarbij voornamelijk de longen (ten gevolgde van strooistraling), blaas en rectum aangetast werden (Brenner et al., 2000). Het leukemogeen effect na RT was licht verhoogd, echter niet significant. Moon et al. (2006) onderzocht in de SEER database de ontwikkeling van een secundaire tumor na de verschillende vormen van radiotherapie (External Beam Radiation Therapy (EBRT), de brachytherapie of een combinatie van beide) ten opzichte van patiënten die geen RT gekregen hebben. Hierbij bleek dat enkel de EBRT in monotherapie geassocieerd is aan een significant verhoogd risico (geen P-waarde opgegeven in de studie). De meest voorkomende locaties waren blaas en rectum, beide structuren die in het bestraalde gebied gelocaliseerd zijn. Deze resultaten zijn gedeeltelijk in tegenspraak met een oudere studie die geen verhoogd risico vond voor rectaal carcinoma (RR = 0,8 [CI = 0,4 – 1,3]) maar wel voor blaastumoren 23 Resultaten (RR = 1,5 [CI = 1,1 – 2,0]) 8 jaar na bestraling (Neugut et al., 1997). Echter, er moet opgemerkt dat in deze studie geen onderscheid gemaakt werd tussen de verschillende vormen van radiotherapie. Andere studies vonden een verhoogd (maar niet significant) risico voor blaaskanker na brachytherapie (SIR = 2,34 [CI = 0,95 – 3,72]) (Liauw et al., 2006) tenzij bij additionele bestraling na een prostactectomie (Chrouser et al., 2005). Paradoxaal genoeg vond 1 studie een verhoogde incidentie van blaastumoren na chirurgie (P < 0,01) (Pickles and Phillips, 2002). Recent vond men ook geen link tussen RT en colonkanker (Kendal et al., 2006). Enkel een hogere leeftijd bleek gerelateerd aan een hogere incidentie van colonkanker. Dit is dan weer in tegenspraak met een andere studie (Pickles and Phillips, 2002). Men moet rekening houden met verschillende confounding factoren (zoals roken) in deze studies. Dit wordt verder besproken bij de discussie. 3.4.4 Cervixcarcinoma Kleinerman et al. (1995) vond een 1,2-voudig verhoogd risico voor secundaire kankers na RT, voornamelijk van rectum, colon, genitalia, en blaas. In een recente update werden deze vaststellingen bevestigd en waren de risico’s gedurende meer dan 40 jaar significant verhoogd (SIR = 1.30 [CI = 1.28 – 1.33]) wat resulteerde in een EAR van 22,73 (Chaturvedi et al., 2007). Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat bepaalde kankers gedeelde etiologische parameters hebben. Zo zijn pharynx-, cervix- en rectumtumoren geassocieerd aan het HPV-virus, terwijl pharynx-, long-, pancreas- en blaaskanker aan rookgedrag gelinkt zijn. Zwaar bestraalde gebieden en een jonge leeftijd (< 50 jaar) verhogen het risico, gelijkaardig aan de RTbehandeling bij een Hodgkinlymfoom. 3.4.5 Testiskanker Net zoals een Hodgkinlymfoom, komt testiskanker typisch voor bij jonge individuen en gaat ze gepaard met een hoge genezingsgraad (Jemal et al., 2008). Het is de frequentste kanker in de volwassen mannelijke bevolking tot 35 jaar die primair chirurgisch behandeld wordt. Vroeger gebruikte met uitgebreide (para-aortische en pelvische) RT als behandeling. De introductie van cisplatinum heeft de prognose aanzienlijk verbeterd. Bij een follow-up tijd van ≥ 10 jaar (maximum 35 jaar) werden statistisch verhoogde risico’s gevonden voor kankers ter hoogte van pleura (mesothelioom), long, oesofagus, colon, blaas, 24 Resultaten pancreas, maag, prostaat, nier, schildklier en bindweefsel (Travis et al., 2005a). Zowel RT als ChT in monotherapie bleken het risico significant te verhogen (RR = 2,0 [CI = 1,9 – 2,2] en RR = 1,8 [CI = 1,3 – 2,5] respectievelijk), maar de gecombineerde behandeling (ChRT) stond in voor de hoogste risicoverhoging (RR = 2,9 [CI = 1,9 – 4,2]). Het RR en EAR daalde met stijgende leeftijd (P < 0,001). Gelijkaardige resultaten werden in andere studies gevonden (Travis et al., 1997; van den Belt-Dusebout et al., 2007). Echter, de uitgebreide para-aortische en pelvische bestraling worden op heden niet meer gebruikt, zodat deze resultaten voor de huidige patiënten van minder klinisch belang zijn. Daarnaast is het ook nuttig om de ontwikkeling van een contralaterale testistumor na te gaan. Het 15-jaar cumulatieve risico wordt geschat op 1,9 % [CI = 1,7 – 2,1], wat overeenkomt met een SIR van 12,4 (Fosså et al., 2005). Het gebruik van cisplatin zou het risico op een contralaterale testistumor doen dalen (Christensen et al., 1998; Fosså et al., 2005). Tot slot is de incidentie van leukemie belangrijk. RT (gemiddeld 12,6 Gy) en een cumulatieve dosis cisplatine van 650mg bleek geassocieerd te zijn met een 3-voudig verhoogd risico voor leukemie (Travis et al., 2000). 3.4.6 Borstkanker Borstkanker behoort tot de meest frequent voorkomende kankers bij vrouwen in geïndustrialiseerde landen. Radiotherapie is één van de belangrijke postchirurgische behandelingsmodaliteiten, zowel bij de borstsparende lumpectomie als totale mastectomie. Over de jaren heen zijn verscheidene secundaire tumoren beschreven, zoals longtumoren, sarcomen, contralaterale borstkanker en endometriumcarcinoom. Het risico om na een primaire borsttumor ook contralateraal borstkanker (CLBC) te ontwikkelen is verdubbeld tot vervijfvoudigd waarbij een gedeelte van deze nieuwe gevallen toegeschreven kan worden aan identieke risicofactoren, zoals BRCA1 en BRCA2 mutaties (Ng and Travis, 2008). Daarnaast zou ook de rol van RT niet onderschat mogen worden. Hoewel in bepaalde studies de RT globaal niet geassocieerd bleek te zijn aan een CLBC-inductie (RR = 1,04 [CI = 0,97 – 1,10] met P = 0,29) (Gao et al., 2003; Kirova et al., 2007), was dit risico zeer variabel naargelang de follow-up tijd. Bij exclusie van de eerste 5 jaar follow-up was wel een significant risico zichtbaar (RR = 1,14 [CI = 1,03 – 1,26] met P = 0,001) (Gao et al., 2003). In een grote meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group was RT geassocieerd met een verhoogd risico voor de contralaterale borst, voornamelijk 5 – 25 Resultaten 14 jaar na bestraling (RR = 1,43 met P = 0,00001) (EBCTCG, 2005). Tamoxifengebruik bleek bij oestrogeenreceptor positieve borstkanker preventief te werken (EBCTCG, 2005). Evenwel is bij een 2-jarig gebruik van tamoxifen het risico op een endometriumcarcinoom verdubbeld, terwijl een 5-jarig gebruik verantwoordelijk is voor een 4 tot 8-voudig verhoogd excess risico (van Leeuwen and Travis, 2005). De hoogste risico’s op longkanker worden gezien bij een volledige mamectomie gevolgd door RT, terwijl RT na postlupectomie minder duidelijke associaties geeft (Deutsch et al., 2003; Zablotska and Neugut, 2003). Het carcinogene effect van RT wordt meer benadrukt als ipsilateraal de grootste significantie gevonden wordt (Neugut et al., 1994). Net zoals in de ziekte van Hodgkin, wordt het risico drastisch verhoogd als de patiënt rookt of ooit gerookt heeft (Ford et al., 2003; Kaufman et al., 2008). In de meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group was RT geassocieerd met een verhoogd risico voor longkanker (RR = 1,61, P = 0,0007) (EBCTCG, 2005). Tot slot kunnen ook sarcomen een langetermijngevolg zijn na behandeling van borstkanker. Hoewel de incidentie van sarcomen in de populatie zeer laag is, zijn deze patiënten toch meer gepredisponeerd tot het ontwikkelen van dergelijke tumor. Het risico op een zachtweefselsarcoma was na RT significant verhoogd (SIR = 3,8 [CI = 2,9 – 4,9]), voornamelijk 5-10 jaar na bestraling (Huang and Mackillop, 2001). Andere studies bevestigen deze vaststelling (Yap et al., 2002; Kirova et al., 2005; Rubino et al., 2005). De SIR stijgt naarmate langere follow-up tijd (Kirova et al., 2005). Bovendien werd een dosisresponsrelatie gevonden voor bot- en zacht weefselsarcoma (P < 0,001) (Rubino et al., 2005). Tevens moet nadruk gelegd worden op de incidentie van de angiosarcoma’s. Secundaire angiosarcoma’s kunnen het gevolg zijn ofwel van congenitaal of verworven lymfoedeem zoals na radicale mastectomie met excisie van de klieren (respectievelijk ziekte van Milroy of Stewart-Treves syndroom) ofwel van bestraling. Ondanks het uiterst zeldzaam karakter van deze maligne tumor verschijnen de laatste jaren steeds meer studies omtrent dit onderwerp omdat ze in tegenstelling tot zachtweefselsarcoma’s een veel kortere latentietijd hebben en een zeer hoog RR inhouden (SIR = 100 [CI = 12 – 360]) na gecombineerde ChRT (Simonart and Heenen, 2004; Tomasini et al., 2004; Esler-Brauer et al., 2007; Virtanen et al., 2007). 26 Resultaten 3.4.7 Pediatrische oncologie In de VS is kanker na ongelukken de meest voorkomende doodsoorzaak (meer dan 1/9 van alle doodsoorzaken) bij kinderen tussen 1 – 14 jaar (Jemal et al., 2008). Leukemie (voornamelijk ALL) is het meest frequent voorkomend bij kinderen tussen 0 – 14 jaar. Volgens de meest recente cijfers is de afgelopen 25 jaar de vijfjaarsoverleving voor alle maligniteiten gecombineerd drastisch toegenomen met een stijging van 58 % in de jaren 1975 – 1977 tot 80 % in de jaren 1996 – 2003 (Jemal et al., 2008). Dit heeft als direct gevolg dat de meerderheid van kinderen met kanker een lang leven tegemoet zullen gaan, maar steeds at risk blijven voor langetermijnproblemen zoals secundaire tumoren zoals reeds in oude studies aangegeven werd (Tucker et al., 1987; Bhatia et al., 1996). De reeds beschreven parameters (dosis, frequentie, leeftijd) zijn doorslaggevend voor de gevolgen, en het zeer jonge kind kan mogelijks het grootste risico met zich meedragen (Bhatia, 2005). Om deze effecten te kunnen beschrijven is langetermijnonderzoek een noodzaak, zoals gerealiseerd wordt in de Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). De CCSS is een collaboratieve multi-institutionele Amerikaanse studie die onder andere de langetermijneffecten tracht te quantificeren en te integreren in de verschillende behandelingsprotocollen met als doel de genezingsratio’s te maximaliseren gecombineerd met een minimaliseren van de schadelijke gevolgen. Uit een grote cohortstudie bleek dat kinderen 20 jaar na primaire diagnose een cumulatieve incidentie van 3,2 % hebben om een secundaire maligniteit te ontwikkelen in vergelijking met de algemene populatie en dit risico bleef stijgen naarmate de follow-up langer werd (Neglia et al., 2001). De grootste excess risico’s werden gevonden voor bot- en borstkanker (respectievelijk SIR = 19,14 [CI = 12,72 – 27,67] en SIR = 16,18 [CI = 12,35 – 20,83]). Jonge leeftijd, vrouwelijk geslacht en een primair Hodgkinlymfoom waren alle sterk gecorreleerd aan verhoogde risico’s (voor alle geldt P < 0,001) (Neglia et al., 2001). Borstkanker Het hoogste risico voor secundaire borstanker werd gevonden bij vrouwen die bestraald werden tussen de leeftijd van 10 – 20 jaar (Dores et al., 2002; Travis, 2002; Yahalom, 2003). De meest voorkomende primaire kankers waren Hodgkinlymfoom (68 %) gevolgd door botsarcoma (9 %) en zachtweefselcarcoma (8 %) (Robison, 2009). Zoals reeds aangehaald is een primair Hodgkinlymfoom met daaropvolgende bestraling van thorax een grote significante risicofactor (SIR = 26,3 [CI = 20,2 – 33,7] met P < 0,001) 27 Resultaten (Travis et al., 2003; Kenney et al., 2004). Andere primaire maligniteiten waarbij het risico op secundaire borstkanker verhoogd is na behandeling met RT zijn een botsarcoom (P = 0,001), een zachtweefselsarcoom (P = 0,009), een NHL (P = 0,002) en een Wilms tumor (P = 0,002) (Kenney et al., 2004). Het risico steeg met stijgende bestralingsdosis waarbij elke extra Gy voor een ERR-verhoging van 0,13 zorgt (Guibout et al., 2005). Opgemerkt moet worden dat een deel van de secundaire borsttumoren ontstaat zonder voorafgaande radiotherapie ter hoogte van thorax. Dit zou mogelijks kunnen wijzen op andere risicofactoren, zoals genetische invloeden (Li-Fraumeni syndroom), die niet onderschat mogen worden (Kenney et al., 2004 ). Langdurige blootstelling aan endogene cycli oestrogenen (door verouderen, vroege menarche en late menopauze) verhoogt het risico op secundaire borstkanker. Bestraling in het ovariumgebied (waardoor oestrogeenproductie verminderd wordt) leek een protectief effect te hebben (Travis et al., 2003; Kenney et al., 2004). Thyroid Het risico op secundaire schildklierkanker is verhoogd bij bestraling ter hoogte van hoofd, hals en thorax (Tucker et al., 1991). Bij dosissen tussen 20 – 29 Gy bleek een verhoogde incidentie te verschijnen (OR = 9,8 [CI = 3,2 – 34,8]). Bij > 30 Gy daalde de dosisresponserelatie vermoedelijk via het celdodend mechanisme (Sigurdson et al., 2005). ChT bleek geen invloed uit te oefenen op deze incidentie (Robison, 2009). Daarentegen was een leeftijd van 10 jaar of jonger geassocieerd aan een hoger risico. Elke extra Gy (onder de 15 Gy) zorgt voor een RR-stijging van 1,32/Gy (Dickerman, 2007). De primaire tumor was voornamelijk het Hodgkinlymfoom (Dickerman, 2007). Centraal zenuwstelsel (CZS) Maligne CZS tumoren zijn in veel gevallen fataal. Er werd een sterke lineaire dosis-respons correlatie gevonden tussen de radiotherapie en de incidentie van secundaire CZS-tumoren (Neglia et al., 2006). Chemotherapie bleek geen verhoogd risico te hebben. In hun conclusie stelden Neglia et al. dat “exposure to radiation therapy is the most important risk factor for the development of a new CNS tumor in survivors of childhood cancers”. Het risico om een menigeoom (OR = 9,94 [CI = 2,17 – 45,6]) te ontwikkelen was hoger in vergelijking met een glioom (OR = 6.78 [CI = 1,54 – 29,7]), maar gliomen ontwikkelden zich vlugger (in de eerste 10 jaar en nog zelden na 15 jaar) in tegenstelling met meningeomen waar de meerderheid pas na 15 jaar follow-up verscheen (Robison, 2009). Het grootste risico voor het ontwikkelen van 28 Resultaten een glioom werd gevonden bij kinderen die bestraald werden vóór de leeftijd van 5 jaar zodat mogelijks een grotere susceptibiliteit van de nog ontwikkelende hersenen vermoed kan worden (Neglia et al., 2006). Meest voorkomende primaire tumoren waren leukemie en andere CZS-tumoren, gevolgd door het Hodgkinlymfoom. Sarcomen In een onderzoek naar de incidentie van secundaire sarcomen bij kinderen bleken naast familiale voorgeschiedenis van kanker, andere secundaire maligniteiten, jonge leeftijd bij primaire diagnose ook vroegere dosissen RT (RR = 3,1 [CI = 1,5 – 6,2] met P < 0,01) en hoge dosissen anthracyclines (> 100 mg/m²) (RR = 2,3 [CI = 1,2 – 4,3] met P = 0,01) en alkylerende agentia (RR = 2,2 [CI = 1,1 – 4,6] met P = 0,03) geassocieerd te zijn met een statistisch significant verhoogd risico (SIR = 9,02 [CI = 7,44 – 10,93]) (Henderson et al., 2007). Primaire tumoren die sterk gecorreleerd waren (P < 0,001) waren Hodgkinlymfoom, bottumoren (Ewing sarcoom), niertumoren (Wilms’ tumor) en zachtweefselsarcomen (Henderson et al., 2007). Een osteosarcoom behoort tot de meest voorkomende secundaire maligne neoplasmen 20 jaar na primaire kanker op kinderleeftijd (Hawkins et al., 1996). Het RR bij patiënten die RT gekregen hebben werd geschat op 133 [CI = 98 – 176] en de cumulatieve 20-jaarsincidentie op 2,8 % (Tucker et al., 1987). Ze worden gekenmerkt door een slechte prognose (Koshy et al., 2005). De meest frequent voorkomende primaire tumoren waren het Ewing-sarcoom, het rhabdomyosarcoom, het retinoblastoom, en het Hodgkin lymfoom. Alle osteosarcomen ontwikkelden zich binnenin, of aan de rand van het bestraalde gebied (Koshy et al., 2005). Zoals hoger reeds vermeld zijn overlevenden van de erfelijke vorm van een retinoblastoom meer at risk om osteosarcoma’s te ontwikkelen. Secundaire kanker Primaire kanker Borstkanker Hodgkin, botsarcoma, zachtweefselsarcoma Thyroidkanker Hodgkin CZS-tumoren Leukemie, CZS-tumoren Osteosarcoom Ewing, rhabdomyoscarcoom, retinoblastoom Tabel 4: Frequentste primaire maligniteiten voor enkele specifieke secundaire tumoren. 29 Resultaten Leukemie Verder is het ook van cruciaal belang om leukemie bij kinderen te bespreken. Immers, zoals hoger reeds aangehaald, is ze de meest voorkomende maligniteit bij kinderen tussen 0 – 14 jaar (Jemal et al., 2008). Zowel primaire (die dan als risicofactor voor een secundaire tumor doorgaat) als secundaire leukemie komen voor en zullen hier afzonderlijk uiteengezet worden. Waar ALL de meest voorkomende primaire leukemie is bij kinderen, is AML de typische vorm na ChT (Pyatt et al., 2007). Primaire leukemie als risicofactor voor secundaire kankers Verscheidene studies toonden een klein cumulatief verhoogd risico op secundaire maligniteiten aan gaande van 1,2 % tot 3,3 %, respectievelijk 10 en 15 jaar na behandeling (Neglia et al., 1991; Löning et al., 2000; Bhatia et al., 2002). Een meer recente studie onderzocht een kinderpopulatie 30 jaar na behandeling waarbij de cumulatieve incidentie steeg van 4,17 % (na 15 jaar) naar 5,37 % (na 20 jaar) tot 10,85 % (na 30 jaar) (Hijiya et al., 2007). Dit was voor grotendeels te wijten aan de laattijdige ontwikkeling van meningeomen en basaal celcarcinomen (Hijiya et al., 2007). Immers, bij exclusie van de meningeomen vond men na 15 jaar een plateaufase voor de CZS-tumoren om vervolgens weer te stijgen na 25 jaar. Na 20 jaar bleek geen enkele parameter (ras, ChT, RT, geslacht) enige significantie te hebben. Na 30 jaar was wel een duidelijke (niet-significante) trend te zien voor het vrouwelijke geslacht, het gebruik van alkylerende agentia en een craniale bestraling (Hijiya et al., 2007). Vroegere studies bevestigden reeds de trend voor het vrouwelijke geslacht (Bhatia et al., 2002) evenals de carcinogeniciteit bij een craniale bestraling (Löning et al., 2000; Bhatia et al., 2002). Secundaire leukemie De gemiddelde SIR voor secundaire leukemie was 7,8 [CI = 4,0 – 13,4] in vergelijking met de algemene populatie (Haddy et al., 2006). Deze waarde daalde van 20,3 [CI = 8,3 – 41,2] gedurende de eerste jaren van follow-up naar 2,2 [CI = 0,1 – 9,7] tussen 10 – 20 jaar followup om dan weer te stijgen naar 14,8 [CI = 3,7 – 38,3] meer dan 20 jaar na behandeling voor de primaire kanker. Het Hodgkin lymfoom (RR = 6,4 [CI = 1,6 – 24]) en osteosarcoom (RR = 5 [CI = 1,3 – 19]) waren de meest frequent voorafgaande tumoren (Le Deley et al., 2003). RT bleek, net zoals hoger reeds vermeld, het risico niet significant te verhogen, hoewel op middelmatige dosis (3 – 6,6 Gy) toch duidelijk een correlatieve trend zichtbaar was (Haddy et al., 2006). ChT, meer bepaald epipodophyllotoxins (Neglia et al., 2001; Le Deley et al., 2003) 30 Resultaten en alkylerende agentia in hoge dosissen (Le Deley et al., 2003; Haddy et al., 2006) vertoonden in monotherapie een 6,8-voudig significant verhoogd risico of in combinatie met RT een 10,3-voudig significant verhoogd risico in vergelijk met patienten die geen ChT gekregen hebben (Haddy et al., 2006). Andere maligniteiten De non-Hodgkin lymfomen in de pediatrie zijn relatief zeldzaam. De drie meest voorkomende vormen bij kinderen zijn het lymfoblasten lymfoom (een lymfoom dat nauw verwant is met acute lymfocyten leukemie), het small cell lymfoom (Burkitt's en non-Burkitt's) en large cell lymfoom. Het zijn drie types die als zeer agressief worden beschouwd waarbij B of T-cellen aangetast zijn (Leung et al., 2001). Het risico op een secundaire maligniteit verschilt naargelang het type NHL waarbij van hoog naar laag volgende sequentie kan gegeven worden: lymfoblast lymfoom, gevolgd door large cell lymfoom en small cell lymfoom (Leung et al., 2001). Hierbij dient opgemerkt dat het toedienen van epipodophyllotoxines een zeer sterk significant verhoogd risico gaf op de ontwikkeling van AML. Bij het onderzoeken van de incidentie van specifieke carcinomen (exclusief tumoren van borst, thyroïd en huid) bleek een globale SIR van 4,0 [CI = 3,1 – 5,1] te bestaan waarbij vooral nog urogenitale- (35 %), hoofd en hals- (zoals parotiskliertumoren) (32 %) en gastrointestinale tumoren (23 %) voorkomen (Bassal et al., 2006). Meer dan 4 op 5 had voorafgaande RT voor hun primaire maligniteit gekregen en de tumoren ontwikkelden zich in bijna 3 op 5 gevallen in het bestraalde gebied. Het hoogste risico werd gezien na een primair neuroblastoom (SIR = 24,2 [CI = 12,6 – 46,5]) en zachteweefselsarcomen (SIR = 6,2 [CI = 3,5 – 11,0]). 31 Discussie 4. Discussie: Op methodologisch vlak bestaat tussen studies een groot verschil in statistische waarde naargelang hun ontwerp. Een groot aantal patiënten, langdurige follow-up en gestandaardiseerde, volledige gegevensregistratie zijn essentiële voorwaarden waaraan voldaan moet worden. Een relevant voorbeeld is de incidentie van secundaire tumoren na prostaatkanker. Ondanks het feit dat bij afwezigheid van metastasen de chirurgie en radiotherapie een gelijkaardige efficaciteit hebben (Brenner et al., 2000), heerst in de literatuur onduidelijkheid in welke mate radiotherapie een grote dan wel kleine etiologische rol speelt. Getuige hiervan zijn de zeer uiteenlopende (en soms tegenstrijdige) resultaten. Een onvolledige registratie in de databases of verschillende inclusiecriteria voor chirurgie/RT zou hier aan de basis kunnen liggen (Müller et al., 2007; Ng and Travis, 2008). Zo kunnen patiënten die zeer zwaar roken of een ernstige comorbiditeit hebben (zoals een vroeger hartinfarct) eerder geselecteerd worden om conservatief of met RT behandeld te worden in plaats van chirurgie (Brenner, 2006). Zoals hoger reeds vermeld, is roken een grote risicofactor voor de ontwikkeling van blaaskanker. Verder kunnen de niet-carcinogene effecten van RT, zoals radiodermatitis of proctitis, tot een hogere frequentie van colonoscopieën leiden waardoor meer urogenitale tumoren op vroege leeftijd ontdekt worden (Ng and Travis, 2008). Dergelijke denkpistes zijn voorbeelden van hoe resultaten onterecht verstoord kunnen worden wat ook wel confounding genoemd wordt. Bovendien hebben longitudinale studies als eigenschap dat langdurige follow-up een noodzakelijk kwaad is. In een aantal gevallen is deze follow-up niet mogelijk. Zo komt prostaatcarcinoma voornamelijk voor in de oudere mannenpopulatie. Bij deze patiënten kan geen opvolging gegarandeerd worden daar ze mogelijks vlugger overlijden dan dat secundaire tumoren kunnen ontstaan. Men moet zich de vraag stellen welke statistische waarde en betekenis men kan toekennen aan dergelijke studies die als doel hebben de langetermijngevolgen te quantificeren. Ook indien een verdere opvolging mogelijk is, stijgt met de follow-up de gemiddelde leeftijd van de te onderzoeken patiëntengroep en zo ook het natuurlijk risico om tumoren te ontwikkelen die intrinsiek aan het verouderingsproces gebonden is onafhankelijk van een vroegere RT/ChT behandeling. Als men deze factor niet corrigeert, schuilt hierin een risico-overschatting. 32 Discussie Concluderend kan men stellen dat er globaal een aantal parameters zijn die voor confounding kunnen zorgen: − Onzekerheid/onduidelijkheid over genetische factoren − Roken, alcohol, levensstijl, … − Onvolledige en incorrecte registratie − Te korte follow-up tijd − Gesubsidieerde studies − … Ondanks de bovenstaande kritiek zijn en blijven de grootschalige epidemiologische studies het ideale onderzoeksmedium om het risico op secundaire tumoren na RT/ChT in te schatten. De gebruikte risicomodellen om een risicoinschatting te maken zijn gebaseerd op data van atoombomoverlevenden. Aan deze modellen is inherent enige onzekerheid gebonden. Als deze onzekerheid klein is, kunnen ze gebruikt worden om guidelines en protocollen per tumor op te stellen; als de onzekerheid daarentegen groot is, hebben ze geen enkele statistische waarde. Op basis van een grote review (Kry et al., 2007) zou een significant verschil in carcinogeen risico bestaan tussen de verschillende behandelingsmodaliteiten voor prostaatcarcinoom (conventionele RT en IMRT). Zo zijn de out-of-field bestralingsdosissen bij de IMRT hoger en dus schadelijker in vergelijking met de conventionele RT (Kry et al., 2007). Bij de risicoinschatting is mijn inziens het gebruik van excess absolute risk het meest accuraat om de ernst van secundaire maligniteiten na te gaan. Immers, een zeer hoog RR zal bij een tumor die uiterst zeldzaam voorkomt in de algemene populatie resulteren in een zeer laag EAR. Daarentegen zal bij een relatief frequent voorkomende tumor reeds een lichte stijging in RR een veel grotere impact hebben. De onderzochte patiëntenpopulaties in de longitudinale retrospectieve studies hebben veelal behandelingen gekregen die jaren geleden gebruikt werden en op heden mogelijks niet meer toegepast worden. De technologische vooruitgang speelt hierin een grote rol. Ondanks het feit dat in de RT de conformatie van het doelvolume steeds accurater wordt, blijft indirect een zekere bestraling op de nabijgelegen weefsels en organen plaatsvinden. Zo wordt de meerderheid van de geïnduceerde tumoren na een prostaatcarcinoma aan de rand van het bestraalde gebied gevonden (Moon et al., 2006). 33 Discussie Algemeen kan gesteld worden dat de IMRT meer bundels gebruikt waardoor een groter volume normaal weefsel wordt blootgesteld aan lage dosissen. Door strooistraling ontstaat een hogere totale lichaamsbestraling. Een aantal onderzoekers heeft bijgevolg reeds gewaarschuwd voor het lichtzinnig gebruik van de IMRT-techniek in het kader van tumorinductie (Hall and Wuu, 2003; Hall, 2006). Het groot aantal gepubliceerde artikels en reviews omtrent de secundaire tumoren moet ons doen nadenken over de potentiële impact van dergelijke nieuwe therapeutische strategieën. Voornamelijk de pediatrische patiëntengroep is hier van belang want deze populatie is meer at risk voor stralingsgerelateerde kanker (BEIR VII, 2005). Na een (curatieve) behandeling van een primaire tumor, is verdere follow-up van de patiënt een conditio sine qua non. Motivatie van de patiënt is hierbij broodnodig. Immers, een deel van de patiënten denkt volledig genezen te zijn, en vermoedt geen baat meer te hebben bij verdere opvolging. Andere patiënten zijn angstig en vrezen voor recurrentie en het herdiagnosticeren van een (secundaire) maligniteit en trachten via vermijdingsgedrag verdere onderzoeken te ontlopen. Dit alles neemt niet weg dat screening, zeker bij hoogrisicopatiënten, noodzakelijk blijft want bepaalde anatomische structuren predisponeren voor een secundarie maligniteit. Hierbij denken we aan de prostaat, cervix, borst, colon en de longen (Vogel, 2006). Bijkomend moet rekening gehouden worden met enkele specifieke entiteiten, zoals Multiple Endocriene Neoplasie (MEN) en het Li-Fraumenisyndroom. Zoals hoger reeds aangehaald moet ook benadrukt worden dat de etiologie van secundaire maligniteiten multifactorieel is. Zo kan en mag het belang van genetische gastheerfactoren niet onderschat worden waarbij voldoende aandacht geschonken moet worden aan hoogrisicopatiënten. Genetische mutaties, zoals APC-genmutaties bij colonkanker of BRCA1 of 2 mutaties bij borstkanker, moeten nauwkeurig onderzocht worden. Vanuit officiële instanties, zoals de Hoge Gezondheidsraad die het adviesorgaan is van de FOD Volksgezondheid, is de oplegging van richtlijnen noodzakelijk. Een hiervoor graag gebruikt voorbeeld is bijvoorbeeld de 2-jaarlijkse mammografie bij vrouwen ouder dan 50 jaar voor vroegtijdige detectie van een primaire borsttumor. Naast deze primaire screening moet ook secundaire screening obligaat zijn. 34 Discussie Verder kan men zich ook de vraag stellen of een herbestraling na detectie van een secundaire tumor verantwoord is. Het toedienen van een tweede stralingsdosis werd algemeen afgeraden wegens te grote onzekerheden over iatrogene beschadigingen. Om een herbestraling te rechtvaardigen moet men een aantal parameters in acht nemen (Nieder et al., 2000): zie tabel Factoren voor herbestraling: - Weefseltype dat bestraald wordt - Dosis-fractionatie - Primaire dosis - Interval met vorige bestraling - Geobserveerde beschadiging van normaal weefsel - Levensverwachting - Comorbiditeit Tabel 5: Factoren voor herbestraling. Veel van de effecten hangen af van de recuperatiecapaciteit van het weefsel. Weefsels die de mogelijkheid bezitten tot versnelde repopulatie, kunnen volledig herstellen van de voorafgaande bestraling. Zo is bij de huid, mucosa, long en ruggenmerg volledig herstel mogelijk waardoor geen langetermijngevolgen ontstonden. Daartegenover vertoonden organen als het hart, blaas en nieren geen volledig herstel (Nieder et al., 2000). Een verschil in weefselstructuur geldt hier mogelijks als verklaring. Uit bovenstaande kan afgeleid worden dat identificatie van de gevolgen van de verschillende soorten kankerbehandeling essentieel is opdat de behandelend arts beter in staat zou zijn om zijn patiënten zo optimaal mogelijk te behandelen. Tot slot wordt nog een overzicht gegeven van hedendaagse problemen die in de toekomst verder onderzocht moeten worden: • Verloop van de dosis-respons curve • Duur van verhoogd risico • Interactie met andere factoren (genetisch, omgeving) • Identificatie en screening naar secundaire tumoren bij hoogrisicopatiënten 35 Referentielijst 5. Referentielijst AZAROVA A.M., LYU Y.L., LIN C.P., TSAI Y.C., LAU J.Y., WANG J.C., et al.: Roles of DNA topoisomerase II isozymes in chemotherapy and secondary malignancies. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104, 11014-11019. BALOG J., LUCAS D., DESOUZA C., CRILLY R.: Helical tomotherapy radiation leakage and shielding considerations. Med Phys, 2005, 32, 710-719. BASSAL M., MERTENS A.C., TAYLOR L., NEGLIA J.P., GREFFE B.S., HAMMOND S., et al.: Risk of selected subsequent carcinomas in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol, 2006, 24, 476-483. BHATIA S.: Cancer survivorship--pediatric issues. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2005, 507-515. BHATIA S., ROBISON L.L., OBERLIN O., GREENBERG M., BUNIN G., FOSSATIBELLANI F., et al.: Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease. N Engl J Med, 1996, 334, 745-751. BHATIA S., SATHER H.N., PABUSTAN O.B., TRIGG M.E., GAYNON P.S., ROBISON L.L.: Low incidence of second neoplasms among children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia after 1983. Blood, 2002, 99, 4257-4264. BRENNER D.J.: Induced second cancers after prostate-cancer radiotherapy: no cause for concern? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65, 637-639. BRENNER D.J., SACHS R.K.: Estimating radiation-induced cancer risks at very low doses: rationale for using a linear no-threshold approach. Radiat Environ Biophys, 2006, 44, 253256. BRENNER D.J., CURTIS R.E., HALL E.J., RON E.: Second malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer, 2000, 88, 398-406. BRENNER D.J., DOLL R., GOODHEAD D.T., HALL E.J., LAND C.E., LITTLE J.B., et al.: Cancer risks attributable to low doses of ionizing radiation: assessing what we really know. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100, 13761-13766. CHATURVEDI A.K., ENGELS E.A., GILBERT E.S., CHEN B.E., STORM H., LYNCH C.F., et al.: Second cancers among 104,760 survivors of cervical cancer: evaluation of longterm risk. J Natl Cancer Inst, 2007, 99, 1634-1643. CHISTIAKOV D.A., VORONOVA N.V., CHISTIAKOV P.A.: Genetic variations in DNA repair genes, radiosensitivity to cancer and susceptibility to acute tissue reactions in radiotherapy-treated cancer patients. Acta Oncol, 2008, 47, 809-824. CHRISTENSEN T.B., DAUGAARD G., GEERTSEN P.F., VON DER MAASE H.: Effect of chemotherapy on carcinoma in situ of the testis. Ann Oncol, 1998, 9, 657-660. 36 Referentielijst CHROUSER K., LEIBOVICH B., BERGSTRALH E., ZINCKE H., BLUTE M.: Bladder cancer risk following primary and adjuvant external beam radiation for prostate cancer. J Urol, 2005, 174, 107-110; discussion 110-101. COHEN S.M., GARLAND E.M., ST JOHN M., OKAMURA T., SMITH R.A.: Acrolein initiates rat urinary bladder carcinogenesis. Cancer Res, 1992, 52, 3577-3581. COSELMON M.M., MORAN J.M., RADAWSKI J.D., FRAASS B.A.: Improving IMRT delivery efficiency using intensity limits during inverse planning. Med Phys, 2005, 32, 12341245. DELWAIL V., JAIS J.P., COLONNA P., ANDRIEU J.M.: Fifteen-year secondary leukaemia risk observed in 761 patients with Hodgkin's disease prospectively treated by MOPP or ABVD chemotherapy plus high-dose irradiation. Br J Haematol, 2002, 118, 189-194. DEUTSCH M., LAND S.R., BEGOVIC M., WIEAND H.S., WOLMARK N., FISHER B.: The incidence of lung carcinoma after surgery for breast carcinoma with and without postoperative radiotherapy. Results of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) clinical trials B-04 and B-06. Cancer, 2003, 98, 1362-1368. DICKERMAN J.D.: The late effects of childhood cancer therapy. Pediatrics, 2007, 119, 554568. DORES G.M., METAYER C., CURTIS R.E., LYNCH C.F., CLARKE E.A., GLIMELIUS B., et al.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol, 2002, 20, 3484-3494. DUGGAN D.B., PETRONI G.R., JOHNSON J.L., GLICK J.H., FISHER R.I., CONNORS J.M., et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol, 2003, 21, 607-614. EARLY BREAST CANCER TRIALISTS’ COLLABORATIVE GROUP (EBCTCG): Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet, 2005, 336, 2087–2106. ESLER-BRAUER L., JAGGERNAUTH W., ZEITOUNI N.C.: Angiosarcoma developing after conservative treatment for breast carcinoma: case report with review of the current literature. Dermatol Surg, 2007, 33, 749-755. FLINT-RICHTER P., SADETZKI S.: Genetic predisposition for the development of radiation-associated meningioma: an epidemiological study. Lancet Oncol, 2007, 8, 403-410. FORD M.B., SIGURDSON A.J., PETRULIS E.S., NG C.S., KEMP B., COOKSLEY C., et al.: Effects of smoking and radiotherapy on lung carcinoma in breast carcinoma survivors. Cancer, 2003, 98, 1457-1464. FOSSA S.D., CHEN J., SCHONFELD S.J., MCGLYNN K.A., MCMASTER M.L., GAIL M.H., et al.: Risk of contralateral testicular cancer: a population-based study of 29,515 U.S. men. J Natl Cancer Inst, 2005, 97, 1056-1066. 37 Referentielijst FRANKLIN J.G., PAUS M.D., PLUETSCHOW A., SPECHT L.: Chemotherapy, radiotherapy and combined modality for Hodgkin's disease, with emphasis on second cancer risk. Cochrane Database Syst Rev, 2005, CD003187. FRANKLIN J., PLUETSCHOW A., PAUS M., SPECHT L., ANSELMO A.P., AVILES A., et al.: Second malignancy risk associated with treatment of Hodgkin's lymphoma: metaanalysis of the randomised trials. Ann Oncol, 2006, 17, 1749-1760. GAO X., FISHER S.G., EMAMI B.: Risk of second primary cancer in the contralateral breast in women treated for early-stage breast cancer: a population-based study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 56, 1038-1045. GLIMELIUS B., BERGH J., BRANDT L., BRORSSON B., GUNNARS B., HAFSTROM L., et al.: The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU) systematic overview of chemotherapy effects in some major tumour types--summary and conclusions. Acta Oncol, 2001, 40, 135-154. GREENE M.H.: Is cisplatin a human carcinogen? J Natl Cancer Inst, 1992, 84, 306-312. GUIBOUT C., ADJADJ E., RUBINO C., SHAMSALDIN A., GRIMAUD E., HAWKINS M., et al.: Malignant breast tumors after radiotherapy for a first cancer during childhood. J Clin Oncol, 2005, 23, 197-204. HADDY N., LE DELEY M.C., SAMAND A., DIALLO I., GUERIN S., GUIBOUT C., et al.: Role of radiotherapy and chemotherapy in the risk of secondary leukaemia after a solid tumour in childhood. Eur J Cancer, 2006, 42, 2757-2764. HALL E.J.: Intensity-modulated radiation therapy, protons, and the risk of second cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65, 1-7. HALL E.J., WUU C.S.: Radiation-induced second cancers: the impact of 3D-CRT and IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 56, 83-88. HANCOCK S.L., HOPPE R.T.: Long-Term Complications of Treatment and Causes of Mortality After Hodgkin's Disease. Semin Radiat Oncol, 1996, 6, 225-242. HANCOCK S.L., TUCKER M.A., HOPPE R.T.: Breast cancer after treatment of Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst, 1993, 85, 25-31. HAWKINS M.M., WILSON L.M., BURTON H.S., POTOK M.H., WINTER D.L., MARSDEN H.B., et al.: Radiotherapy, alkylating agents, and risk of bone cancer after childhood cancer. J Natl Cancer Inst, 1996, 88, 270-278. HEI T.K., WU L.J., LIU S.X., VANNAIS D., WALDREN C.A., RANDERS-PEHRSON G.: Mutagenic effects of a single and an exact number of alpha particles in mammalian cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997, 94, 3765-3770. 38 Referentielijst HENDERSON T.O., WHITTON J., STOVALL M., MERTENS A.C., MITBY P., FRIEDMAN D., et al.: Secondary sarcomas in childhood cancer survivors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst, 2007, 99, 300-308. HERSHMAN D., NEUGUT A.I., JACOBSON J.S., WANG J., TSAI W.Y., MCBRIDE R., et al.: Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst, 2007, 99, 196-205. HIJIYA N., NESS K.K., RIBEIRO R.C., HUDSON M.M.: Acute leukemia as a secondary malignancy in children and adolescents: current findings and issues. Cancer, 2009, 115, 2335. HIJIYA N., HUDSON M.M., LENSING S., ZACHER M., ONCIU M., BEHM F.G., et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA, 2007, 297, 1207-1215. HUANG J., MACKILLOP W.J.: Increased risk of soft tissue sarcoma after radiotherapy in women with breast carcinoma. Cancer, 2001, 92, 172-180. JEMAL A., SIEGEL R., WARD E., HAO Y., XU J., MURRAY T., et al.: Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin, 2008, 58, 71-96. JOSTING A., WIEDENMANN S., FRANKLIN J., MAY M., SIEBER M., WOLF J., et al.: Secondary myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients treated for Hodgkin's disease: a report from the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol, 2003, 21, 3440-3446. KARRAN P., OFFMAN J., BIGNAMI M.: Human mismatch repair, drug-induced DNA damage, and secondary cancer. Biochimie, 2003, 85, 1149-1160. KAUFMAN E.L., JACOBSON J.S., HERSHMAN D.L., DESAI M., NEUGUT A.I.: Effect of breast cancer radiotherapy and cigarette smoking on risk of second primary lung cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, 392-398. KEMP C.J., WHELDON T., BALMAIN A.: p53-deficient mice are extremely susceptible to radiation-induced tumorigenesis. Nat Genet, 1994, 8, 66-69. KENDAL W.S., EAPEN L., MACRAE R., MALONE S., NICHOLAS G.: Prostatic irradiation is not associated with any measurable increase in the risk of subsequent rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65, 661-668. KENNEY L.B., YASUI Y., INSKIP P.D., HAMMOND S., NEGLIA J.P., MERTENS A.C., et al.: Breast cancer after childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Ann Intern Med, 2004, 141, 590-597. KERN W., HAFERLACH T., SCHNITTGER S., HIDDEMANN W., SCHOCH C.: Prognosis in therapy-related acute myeloid leukemia and impact of karyotype. J Clin Oncol, 2004, 22, 2510-2511. 39 Referentielijst KIROVA Y.M., VILCOQ J.R., ASSELAIN B., SASTRE-GARAU X., FOURQUET A.: Radiation-induced sarcomas after radiotherapy for breast carcinoma: a large-scale singleinstitution review. Cancer, 2005, 104, 856-863. KIROVA Y.M., GAMBOTTI L., DE RYCKE Y., VILCOQ J.R., ASSELAIN B., FOURQUET A.: Risk of second malignancies after adjuvant radiotherapy for breast cancer: a large-scale, single-institution review. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68, 359-363. KLEINERMAN R.A., BOICE J.D., JR., STORM H.H., SPAREN P., ANDERSEN A., PUKKALA E., et al.: Second primary cancer after treatment for cervical cancer. An international cancer registries study. Cancer, 1995, 76, 442-452. KOONTZ B.F., KIRKPATRICK J.P., CLOUGH R.W., PROSNITZ R.G., GOCKERMAN J.P., MOORE J.O., et al.: Combined-modality therapy versus radiotherapy alone for treatment of early-stage Hodgkin's disease: cure balanced against complications. J Clin Oncol, 2006, 24, 605-611. KOSHY M., PAULINO A.C., MAI W.Y., TEH B.S.: Radiation-induced osteosarcomas in the pediatric population. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63, 1169-1174. KRISHNAN B., MORGAN G.J.: Non-Hodgkin lymphoma secondary to cancer chemotherapy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007, 16, 377-380. KRY S.F., FOLLOWILL D., WHITE R.A., STOVALL M., KUBAN D.A., SALEHPOUR M.: Uncertainty of calculated risk estimates for secondary malignancies after radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68, 1265-1271. KRY S.F., SALEHPOUR M., FOLLOWILL D.S., STOVALL M., KUBAN D.A., WHITE R.A., et al.: The calculated risk of fatal secondary malignancies from intensity-modulated radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62, 1195-1203. LARSON R.A.: Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2007, 2007, 453-459. LE DELEY M.C., LEBLANC T., SHAMSALDIN A., RAQUIN M.A., LACOUR B., SOMMELET D., et al.: Risk of secondary leukemia after a solid tumor in childhood according to the dose of epipodophyllotoxins and anthracyclines: a case-control study by the Societe Francaise d'Oncologie Pediatrique. J Clin Oncol, 2003, 21, 1074-1081. LE DELEY M.C., SUZAN F., CUTULI B., DELALOGE S., SHAMSALDIN A., LINASSIER C., et al.: Anthracyclines, mitoxantrone, radiotherapy, and granulocyte colonystimulating factor: risk factors for leukemia and myelodysplastic syndrome after breast cancer. J Clin Oncol, 2007, 25, 292-300. LE VU B., DE VATHAIRE F., SHAMSALDIN A., HAWKINS M.M., GRIMAUD E., HARDIMAN C., et al.: Radiation dose, chemotherapy and risk of osteosarcoma after solid tumours during childhood. Int J Cancer, 1998, 77, 370-377. LEONE G., MELE L., PULSONI A., EQUITANI F., PAGANO L.: The incidence of secondary leukemias. Haematologica, 1999, 84, 937-945. 40 Referentielijst LEUNG W., SANDLUND J.T., HUDSON M.M., ZHOU Y., HANCOCK M.L., ZHU Y., et al.: Second malignancy after treatment of childhood non-Hodgkin lymphoma. Cancer, 2001, 92, 1959-1966. LIAUW S.L., SYLVESTER J.E., MORRIS C.G., BLASKO J.C., GRIMM P.D.: Second malignancies after prostate brachytherapy: incidence of bladder and colorectal cancers in patients with 15 years of potential follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 66, 669673. LIBURA J., SLATER D.J., FELIX C.A., RICHARDSON C.: Therapy-related acute myeloid leukemia-like MLL rearrangements are induced by etoposide in primary human CD34+ cells and remain stable after clonal expansion. Blood, 2005, 105, 2124-2131. LONING L., ZIMMERMANN M., REITER A., KAATSCH P., HENZE G., RIEHM H., et al.: Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frankfurt-Munster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood, 2000, 95, 2770-2775. LORIGAN P., RADFORD J., HOWELL A., THATCHER N.: Lung cancer after treatment for Hodgkin's lymphoma: a systematic review. Lancet Oncol, 2005, 6, 773-779. MAREES T., MOLL A.C., IMHOF S.M., DE BOER M.R., RINGENS P.J., VAN LEEUWEN F.E.: Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst, 2008, 100, 1771-1779. MATSUMOTO H., HAMADA N., TAKAHASHI A., KOBAYASHI Y., OHNISHI T.: Vanguards of paradigm shift in radiation biology: radiation-induced adaptive and bystander responses. J Radiat Res (Tokyo), 2007, 48, 97-106. MEADOWS A.T., LEAHEY A.M.: More about second cancers after retinoblastoma. J Natl Cancer Inst, 2008, 100, 1743-1745. MIRALBELL R., LOMAX A., CELLA L., SCHNEIDER U.: Potential reduction of the incidence of radiation-induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 54, 824-829. MOON K., STUKENBORG G.J., KEIM J., THEODORESCU D.: Cancer incidence after localized therapy for prostate cancer. Cancer, 2006, 107, 991-998. MUDIE N.Y., SWERDLOW A.J., HIGGINS C.D., SMITH P., QIAO Z., HANCOCK B.W., et al.: Risk of second malignancy after non-Hodgkin's lymphoma: a British Cohort Study. J Clin Oncol, 2006, 24, 1568-1574. MULLER A.C., GANSWINDT U., BAMBERG M., BELKA C.: Risk of second malignancies after prostate irradiation? Strahlenther Onkol, 2007, 183, 605-609. National Academy of Sciences, Committee on the Biological Effects of Radiation, Health Risks From Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase 2. National Academies Press, Washington DC, 2005. 41 Referentielijst NEGLIA J.P., FRIEDMAN D.L., YASUI Y., MERTENS A.C., HAMMOND S., STOVALL M., et al.: Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst, 2001, 93, 618-629. NEGLIA J.P., MEADOWS A.T., ROBISON L.L., KIM T.H., NEWTON W.A., RUYMANN F.B., et al.: Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med, 1991, 325, 1330-1336. NEGLIA J.P., ROBISON L.L., STOVALL M., LIU Y., PACKER R.J., HAMMOND S., et al.: New primary neoplasms of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst, 2006, 98, 1528-1537. NEUGUT A.I., AHSAN H., ROBINSON E., ENNIS R.D.: Bladder carcinoma and other second malignancies after radiotherapy for prostate carcinoma. Cancer, 1997, 79, 1600-1604. NEUGUT A.I., MURRAY T., SANTOS J., AMOLS H., HAYES M.K., FLANNERY J.T., et al.: Increased risk of lung cancer after breast cancer radiation therapy in cigarette smokers. Cancer, 1994, 73, 1615-1620. NEWTON W.A., JR., MEADOWS A.T., SHIMADA H., BUNIN G.R., VAWTER G.F.: Bone sarcomas as second malignant neoplasms following childhood cancer. Cancer, 1991, 67, 193-201. NG A.K., TRAVIS L.B.: Second primary cancers: an overview. Hematol Oncol Clin North Am, 2008, 22, 271-289, vii. NIEDER C., MILAS L., ANG K.K.: Tissue tolerance to reirradiation. Semin Radiat Oncol, 2000, 10, 200-209. NYGREN P.: What is cancer chemotherapy? Acta Oncol, 2001, 40, 166-174. PEDERSEN-BJERGAARD J., ANDERSEN M.K., ANDERSEN M.T., CHRISTIANSEN D.H.: Genetics of therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Leukemia, 2008, 22, 240-248. PEDERSEN-BJERGAARD J., ERSBOLL J., HANSEN V.L., SORENSEN B.L., CHRISTOFFERSEN K., HOU-JENSEN K., et al.: Carcinoma of the urinary bladder after treatment with cyclophosphamide for non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 1988, 318, 1028-1032. PICKLES T., PHILLIPS N.: The risk of second malignancy in men with prostate cancer treated with or without radiation in British Columbia, 1984-2000. Radiother Oncol, 2002, 65, 145-151. PRESTON D.L., RON E., TOKUOKA S., FUNAMOTO S., NISHI N., SODA M., et al.: Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998. Radiat Res, 2007, 168, 1-64. 42 Referentielijst PYATT D.W., AYLWARD L.L., HAYS S.M.: Is age an independent risk factor for chemically induced acute myelogenous leukemia in children? J Toxicol Environ Health B Crit Rev, 2007, 10, 379-400. RHEINGOLD S.R., NEUGUT A.I., MEADOWS A.T. : Secondary cancers: incidence, risk factors and management. In: Cancer Medicine, Eds. D.W. Kufe, B.C. Decker, Ontario, 2000, 1103–1110. RELLING M.V., BOYETT J.M., BLANCO J.G., RAIMONDI S., BEHM F.G., SANDLUND J.T., et al.: Granulocyte colony-stimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood, 2003, 101, 3862-3867. RELLING M.V., YANISHEVSKI Y., NEMEC J., EVANS W.E., BOYETT J.M., BEHM F.G., et al.: Etoposide and antimetabolite pharmacology in patients who develop secondary acute myeloid leukemia. Leukemia, 1998, 12, 346-352. ROBISON L.L.: Treatment-associated subsequent neoplasms among long-term survivors of childhood cancer: the experience of the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Radiol, 2009, 39 Suppl 1, S32-37. RUBINO C., SHAMSALDIN A., LE M.G., LABBE M., GUINEBRETIERE J.M., CHAVAUDRA J., et al.: Radiation dose and risk of soft tissue and bone sarcoma after breast cancer treatment. Breast Cancer Res Treat, 2005, 89, 277-288. SACCHI S., MARCHESELLI L., BARI A., MARCHESELLI R., POZZI S., LUMINARI S., et al.: Secondary malignancies after treatment for indolent non-Hodgkin's lymphoma: a 16year follow-up study. Haematologica, 2008, 93, 398-404. SACHS R.K., BRENNER D.J.: Solid tumor risks after high doses of ionizing radiation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005, 102, 13040-13045. SCHMIDT B., RIBNICKY D.M., POULEV A., LOGENDRA S., CEFALU W.T., RASKIN I.: A natural history of botanical therapeutics. Metabolism, 2008, 57, S3-9. SCHNEIDER U., LOMAX A., PEMLER P., BESSERER J., ROSS D., LOMBRISER N., et al.: The impact of IMRT and proton radiotherapy on secondary cancer incidence. Strahlenther Onkol, 2006, 182, 647-652. SEE H.T., THOMAS D.A., BUESO-RAMOS C., KAVANAGH J.: Secondary leukemia after treatment with paclitaxel and carboplatin in a patient with recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer, 2006, 16 Suppl 1, 236-240. SEEDHOUSE C., RUSSELL N.: Advances in the understanding of susceptibility to treatment-related acute myeloid leukaemia. Br J Haematol, 2007, 137, 513-529. SIGURDSON A.J., RONCKERS C.M., MERTENS A.C., STOVALL M., SMITH S.A., LIU Y., et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study. Lancet, 2005, 365, 2014-2023. 43 Referentielijst SIMONART T., HEENEN M.: Radiation-induced angiosarcomas. Dermatology, 2004, 209, 175-176. SMITH R.E., BRYANT J., DECILLIS A., ANDERSON S.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J Clin Oncol, 2003, 21, 1195-1204. SWERDLOW A.J., SCHOEMAKER M.J., ALLERTON R., HORWICH A., BARBER J.A., CUNNINGHAM D., et al.: Lung cancer after Hodgkin's disease: a nested case-control study of the relation to treatment. J Clin Oncol, 2001, 19, 1610-1618. TOMASINI C., GRASSI M., PIPPIONE M.: Cutaneous angiosarcoma arising in an irradiated breast. Case report and review of the literature. Dermatology, 2004, 209, 208-214. TRAVIS L.B.: Therapy-associated solid tumors. Acta Oncol, 2002, 41, 323-333. TRAVIS L.B., ANDERSSON M., GOSPODAROWICZ M., VAN LEEUWEN F.E., BERGFELDT K., LYNCH C.F., et al.: Treatment-associated leukemia following testicular cancer. J Natl Cancer Inst, 2000, 92, 1165-1171. TRAVIS L.B., CURTIS R.E., GLIMELIUS B., HOLOWATY E.J., VAN LEEUWEN F.E., LYNCH C.F., et al.: Bladder and kidney cancer following cyclophosphamide therapy for nonHodgkin's lymphoma. J Natl Cancer Inst, 1995, 87, 524-530. TRAVIS L.B., CURTIS R.E., STORM H., HALL P., HOLOWATY E., VAN LEEUWEN F.E., et al.: Risk of second malignant neoplasms among long-term survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst, 1997, 89, 1429-1439. TRAVIS L.B., FOSSA S.D., SCHONFELD S.J., MCMASTER M.L., LYNCH C.F., STORM H., et al.: Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst, 2005a, 97, 1354-1365. TRAVIS L.B., GOSPODAROWICZ M., CURTIS R.E., CLARKE E.A., ANDERSSON M., GLIMELIUS B., et al.: Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst, 2002, 94, 182-192. TRAVIS L.B., HILL D., DORES G.M., GOSPODAROWICZ M., VAN LEEUWEN F.E., HOLOWATY E., et al.: Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst, 2005b, 97, 1428-1437. TRAVIS L.B., HILL D.A., DORES G.M., GOSPODAROWICZ M., VAN LEEUWEN F.E., HOLOWATY E., et al.: Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease. JAMA, 2003, 290, 465-475. TRAVIS L.B., HOLOWATY E.J., BERGFELDT K., LYNCH C.F., KOHLER B.A., WIKLUND T., et al.: Risk of leukemia after platinum-based chemotherapy for ovarian cancer. N Engl J Med, 1999, 340, 351-357. 44 Referentielijst TRAVIS L.B., RABKIN C.S., BROWN L.M., ALLAN J.M., ALTER B.P., AMBROSONE C.B., et al.: Cancer survivorship--genetic susceptibility and second primary cancers: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst, 2006, 98, 15-25. TUCKER M.A., D'ANGIO G.J., BOICE J.D., JR., STRONG L.C., LI F.P., STOVALL M., et al.: Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Engl J Med, 1987, 317, 588-593. TUCKER M.A., JONES P.H., BOICE J.D., JR., ROBISON L.L., STONE B.J., STOVALL M., et al.: Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroid cancer. The Late Effects Study Group. Cancer Res, 1991, 51, 2885-2888. TWARD J., GLENN M., PULSIPHER M., BARNETTE P., GAFFNEY D.: Incidence, risk factors, and pathogenesis of second malignancies in patients with non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma, 2007, 48, 1482-1495. TWARD J.D., WENDLAND M.M., SHRIEVE D.C., SZABO A., GAFFNEY D.K.: The risk of secondary malignancies over 30 years after the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Cancer, 2006, 107, 108-115. UNSCEAR. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Hereditary Effects of Radiation, UNSCEAR, New York, 2001. UNSCEAR. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Report to the General Assembly, with Scientific Annex. Effects of Ionising Radiation, UNSCEAR, New York, 2006. UPTON A.C.: The dose-response relation in radiation-induced cancer. Cancer Res, 1961, 21, 717-729. VAN DEN BELT-DUSEBOUT A.W., DE WIT R., GIETEMA J.A., HORENBLAS S., LOUWMAN M.W., RIBOT J.G., et al.: Treatment-specific risks of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2007, 25, 43704378. VAN HOOF A., SELLESLAG D., BILLIET J., HIDAYAT M., CRIEL A., LOUWAGIE A. : Myelodysplasie en leukemie na voorafgaandelijke blootstelling aan chemotherapie en/of radiotherapie. Tijdschr. voor Geneeskunde, 1998, 54, 839-849. VAN LEEUWEN F.E., TRAVIS L.B. : Second Cancer. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eds. V.T. DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg, Lippincott William & Wilkins, Philadelphia, 2005, 2575-2602. VAN LEEUWEN F.E., KLOKMAN W.J., STOVALL M., DAHLER E.C., VAN’T VEER M.B., NOORDIJK E.M., et al.: Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst, 2003, 95, 971-980. 45 Referentielijst VAN LEEUWEN F.E., KLOKMAN W.J., VEER M.B., HAGENBEEK A., KROL A.D., VETTER U.A., et al.: Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin's disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol, 2000, 18, 487-497. VIRTANEN A., PUKKALA E., AUVINEN A.: Angiosarcoma after radiotherapy: a cohort study of 332,163 Finnish cancer patients. Br J Cancer, 2007, 97, 115-117. VOGEL V.G.: Identifying and screening patients at risk of second cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006, 15, 2027-2032. WAKEFORD R., LITTLE M.P.: Childhood cancer after low-level intrauterine exposure to radiation. J Radiol Prot, 2002, 22, A123-127. YAHALOM J.: Breast cancer after Hodgkin disease: hope for a safer cure. JAMA, 2003, 290, 529-531. YAP J., CHUBA P.J., THOMAS R., AREF A., LUCAS D., SEVERSON R.K., et al.: Sarcoma as a second malignancy after treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52, 1231-1237. YEASMIN S., NAKAYAMA K., ISHIBASHI M., ORIDE A., KATAGIRI A., PURWANA I.N., et al.: Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia following paclitaxeland carboplatin-based chemotherapy in an ovarian cancer patient: a case report and literature review. Int J Gynecol Cancer, 2008, 18, 1371-1376. ZABLOTSKA L.B., NEUGUT A.I.: Lung carcinoma after radiation therapy in women treated with lumpectomy or mastectomy for primary breast carcinoma. Cancer, 2003, 97, 1404-1411. ZUNA J., CAVE H., ECKERT C., SZCZEPANSKI T., MEYER C., MEJSTRIKOVA E., et al.: Childhood secondary ALL after ALL treatment. Leukemia, 2007, 21, 1431-1435. 46
