Mitochondriale ziekten

Mitochondriale ziekten
Wat is een mitochondriale ziekte?
Mitochondriale ziekten worden ook respiratoir keten defecten genoemd of defecten in de
ademhalingsketen. Om te begrijpen wat deze groep van ziekten inhoudt, moeten we eerst begrijpen
wat een mitochondrion is, en wat de functie hiervan is.
Ons lichaam bestaat uit ontzettend veel cellen. Deze zijn zo klein dat je ze niet met het blote oog kan
zien, maar zitten in al onze weefsels en organen. Er zijn verschillende soorten cellen afhankelijk van
waar ze zich bevinden; in de spieren, in de hersenen, in de huid, in de lever, in de nieren, …
Cellen hebben ook een belangrijke functie in de stofwisseling. Een cel bestaat uit een celkern en
verschillende cel-onderdelen, ook wel celorganellen genoemd. Ook weer deze celorganellen hebben
hun functie binnen de stofwisseling en hebben verschillende namen: peroxisomen, lysosomen,
endoplasmatisch reticulum, het golgi apparaat en de mitochondria.
Golgi
apparaat
Mitochondrion
celkern
peroxisoom
lysosoom
Endoplasmatisch
reticulum
Figuur 1: cel.
In zowat alle cellen zitten dus mitochondria, het aantal is verschillende van cel tot cel, dit kan van
enkele mitochondria in een cel gaan tot duizenden. Ook in deze mitochondria vinden heel wat
stofwisselingsprocessen plaats. Net als een cel, bestaat ook een mitochondrion uit een aantal
onderdelen. Het heeft 2 lagen aan de buitenkant: een buitenmembraan en een binnenmembraan. De
ruimte tussen beiden wordt de tussen membraan ruimte genoemd en de ruimte binnen het
mitochondrion de mitochondriale matrix.
binnenmembraan
buitenmembraan
t
Mitochondriale
matrix
Tussen
Membraan
Figuur 2: Mitochondrion
Eén van de belangrijkste taken van het mitochondrion is dat het de energiecentrale van de cel is. Met
mitochondriale ziektes worden dan ook ziektes bedoeld waarbij het mitochondrion zijn taak als
energiecentrale niet goed kan uitvoeren. Bij deze energieproductie wordt zuurstof verbruikt; het
enzymcomplex dat hiervoor instaat wordt de ademhalingsketen genoemd (vandaar ook de benaming
ademhalingsketendefecten).
Nu gaan we verschillende stappen bekijken die in deze ademhalingsketen gebeuren om zo dan te
begrijpen wat er mis loopt bij personen die lijden aan een mitochondriale ziekte.
Onze energie halen we uit onze voeding, voornamelijk uit suikers en vetten. Deze komen in de cellen
terecht, en moeten door het mitochondrion dan omgezet worden in energie.
ruimte
Suiker of glucose wordt in de cel eerst omgezet in pyruvaat. Eens de glucose omgezet is in pyruvaat,
moet dit via een transportsysteem in het mitochondrion gebracht worden. Daar wordt het dan
omgezet in acetyl-CoA (acetyl-CoenzymeA). Hiervoor is een bepaald enzym nodig: het pyruvaatdehydrogenase-complex (PDHc). Als dit enzym niet of onvoldoende werkt, is er ook een probleem
met de energiebevoorrading. Deze ziekten lijken dan ook vaak op mitochondriale ziekten.
Uit vetten worden vetzuren gemaakt, die ook net als het pyruvaat, via een transportsysteem in het
mitochondrion terecht komen. Ook deze vetzuren worden omgezet in acetyl-CoA.
cel
glucose
pyruvaat
ccel
mitochondrion
pyruvaat
Acetyl-CoA
vetzuren
Figuur 3: cel met mitochondrion.
Dit acetyl-CoA wordt dan via een aantal opeenvolgende scheikundige reacties, ook de
citroenzuurcyclus of de Krebscyclus genoemd omgezet in 3 scheikundige stoffen: 1) NADH, wat
verder wordt omgezet in energie in de ademhalingsketen, 2) FADH², wat ook verder wordt omgezet
in energie in de ademhalingsketen en 3) CO² of koolzuurgas, dit is eigenlijk een afvalstof binnen dit
proces en ademen we uit.
Deze ademhalingsketen zit in de binnenmembraan van het mitochondrion, en bestaat uit een heel
aantal enzymen die samenwerken om te zorgen dat de energie in het NADH en FADH² omgezet kan
worden in energie die de cel kan gebruiken. Deze energie noemen we ATP. Deze verschillende
enzymen zijn georganiseerd is 5 enzym-complexen.
Een mitochondriale ziekte ontstaat dus als het in één of meerdere van deze processen misloopt.
Doordat het aantal mitochondrieën per cel verschillend is maar wel in alle cellen voorkomen, geeft
de ziekte ook diverse symptomen in verschillende organen.
Wat zijn de symptomen?
De symptomen zijn enerzijds het gevolg van het energietekort. Anderzijds wordt het pyruvaat bij een
slecht werkende ademhalingsketen ook omgezet in lactaat (melkzuur) wat het bloed en de weefsel
kan ‘verzuren’ en waardoor organen niet goed gaan functioneren.
De symptomen zijn afhankelijk van welke weefsels of organen aangetast zijn. Weefsels en organen
die veel energie nodig hebben zoals de hersenen, ogen, hart, nieren en spieren zijn het vaakst en het
ernstigst aangetast. Soms is slechts 1 systeem zoals de spieren aangetast maar meestal zijn toch
verschillende organen of weefsels aangetast.
Hieronder een overzicht van de verschillende symptomen:







Hersenen: ontwikkelingsachterstand, migraine, epilepsie, beroerte, coördinatiestoornissen.
Ogen: degeneratie van netvlies, atrofie van de oogzenuw, hangende oogleden, staar,
blindheid
Oren: gehoorverlies, doofheid
Spieren: spierzwakte en krampen, snel vermoeid bij inspanning
Hart: zwakte van de hartspier, hartritmestoornissen
Lever: leverfalen
Darmen: diarree, obstipatie, slechte opname van voedingstoffen
Al deze symptomen komen ook voor bij een heel aantal andere ziektes en een goede diagnostiek is
dus heel belangrijk.
Verloop van ziekte
Soms zijn kinderen al direct na de geboorte ernstig ziek, in andere gevallen is pas maanden of jaren
later dat de ziekte zich manifesteert. Soms is de ziekte stabiel, vaker is de ziekte progressief wat wil
zeggen dat er een geleidelijke achteruitgang is. De behandeling is er op gericht de ziekte stabiel te
houden en deze achteruitgang tegen te houden. Beschadiging aan weefsel die er al is, kan meestal
niet ongedaan gemaakt worden.
MULTISYSTEEM ZIEKTEN, MULTIORGAAN AANTASTING
ZIEKTEVERSCHIJNSELEN ZIJN ZEER VERSCHEIDEN OF HETEROGEEN
Gezien er veel verschillende types mitochondriale ziektes zijn, worden deze nog eens opgedeeld.
Er zijn 2 opdelingen, enerzijds naar de verschillende complexen (van de ademhalingsketen) en
anderzijds in verschillende syndromen:
Indeling in complexen:





Complex I deficiëntie
Complex II deficiëntie
Complex III deficiëntie
Complex IV deficiëntie
Complex V deficiëntie
Regelmatig komen er ook meerdere deficiënties tegelijk voor en spreekt men gecombineerde
ademhalingsketen deficiënties.
Indeling in syndromen:
Een syndroom is eigenlijk gewoon een naam die gegeven wordt aan een combinatie van symptomen.
Het is echter zo dat niet alle symptomen niet het syndroom dienen voor te komen en dat veel heel
patiënten niet binnen één van deze syndroomgroepen kan ondergebracht worden. Soms kan het
beeld ook veranderen van het ene beeld naar een andere, of kan er een combinatie van meerdere
syndromen zijn.

Leigh syndroom: Subacute necrotische encefalomyelopathie (MRI afwijkingen). Het klinisch
beeld vertoont nogal variaties. De ziekte kan zich manisfesteren bij baby’s, maar ook bij
volwassenen. Meestal beginnen de symptomen bij baby’s en jonge kinderen.Een baby of
jong kind vertoont algemene symptomen zoals geringe groei en gewichtsverlies, gebrekkige
eetlust met zwakke zuigreflex, braken, algemene zwakte en geringe ontwikkeling. Een peuter
kan vertraagde ontwikkeling vertonen of regressie (verlies van vaardigheden), motorische
stoornissen, abnormale oogbewegingen, hypotonie, epileptische aanvallen, coma en/of
braken.De kenmerken van de ziekte van Leigh die zich vervolgens kunnen manifesteren zijn
overwegend neurologisch. Dit houdt in ontwikkelingsregressie, abnormale oogbewegingen,
blindheid (opticus atrofie en retinitis pigmentosa) hypotonie, motorische stoornissen,
epileptische aanvallen en ademhalingsproblemen. Ook andere organen kunnen aangetast
worden, zoals het hart, de nieren en leverziekte. Van zodra de ziekte zich manifesteert, kan
de patiënt snel achteruitgaan. Anderzijds kan de patiënt het gedurende lange perioden vrij
goed stellen, tot er zich een crisis voordoet die meestal voorafgegaan wordt door een





infectie. Dan kan er een snel verlies van vaardigheden optreden of kunnen nieuwe
symptomen opduiken. De patiënt zal waarschijnlijk traag herstellen maar nooit volledig. Er
kunnen zich ook ernstige complicaties zoals ademhalingsfalen (aantasting van de hersenstam
gecombineerd met falen van de ademhalingsspieren) voordoen. De ziekte van Leigh doet zich
in zeer verscheiden vormen voor en de diagnose is, zeker in het begin, niet gemakkelijk te
stellen. Ook het verloop van de ziekte is uiterst onvoorspelbaar. Onderzoek in Nijmegen
heeft aangetoond dat defecten in complex 1 de belangrijkste onderliggende oorzaak zijn
voor deze ernstige ziekte, gevolgd door mitochondriaal DNA mutaties, complex 4, complex 5
(NARP), pyruvaat dehydrogenase complex, biotinidase of holocarboxylase defciëntie en
zeldzaam andere defecten.
MELAS syndroom: Mitochondriale Encephalomyopathie, Lactaat Acidosis and Stroke Like
Episodes (beroerte). De encephalopathie uit zich meestal als epilepsie of dementie, vaak in
combinatie met andere neurologische symptomen zoals migraine of psychiatrische
problemen. Kleine gestalte en spierzwakte komen vaak voor. De meeste patiënten komen
klinisch tot uiting voor de leeftijd van 20 jaar. Aantasting van het hart bepaalt de uitkomst
(hypertrofe of gedilateerde cardiomyopathie, hartgeleidingsstoornissen). Na een stroke
(beroerte) hebben sommige patiënten nog steeds een normale intelligentie, bij andere is er
een achtergang van de verstandelijke mogelijkheden. Overlap met ziekte van Leigh, MERRF
en LHON kan het ziektebeeld complex maken. Defect: specifieke mitochondriale DNA
mutaties (tRNA leucine 3243 of 3271, zeldzaam deleties/duplicaties); kernDNA complex 1
defecten: ND1, ND5 en ND6.
MERRF syndroom: Myoclonische epilepsie en Ragged Red Fibers (spierbiopt; hoeft niet
aanwezig te zijn). Neurologisch: triade van epilepsie, progressieve intentie myoclonus
(spiertrekkingen) en cerebellaire ataxie (evenwichtsstoornissen). Andere suggestieve kliniek
zijn de aanwezigheid van kleine gestalte, migraine, snelle vermoeidheid, Wolf-ParkinsonWhite syndroom en diabetes (ook in familieleden langs moederszijde) Onderscheid met
MELAS: myoclonieën en multiple lipomas (vetophopingen). Defect: specifieke
mitochondriale DNA mutaties (tRNA lysine 8344 en 8356);.
NARP syndroom: Neurogene spierzwakte, ataxie, retinitis pigmentosa. Het klinisch
ziektebeeld varieert van nachtblindheid, over blindheid en evenwichtsstoornissen tot een
ziekte van Leigh afhankelijk van het aantal aangetaste mitochondriën in de weefsels
(netvlies, hersenen). Regelmatig dient een sensiebel EMG uitgevoerd gezien de
polyneuropathie. Defect: specifieke mitochondriale DNA mutaties (complex 5, m.8993T>G
en een mildere mutatie m.8993T>C). Voorkomen van de m.8993T>G mutatie in >90% van de
mitochondriën geeft meestal aanleiding tot het Maternal Inherited Leigh syndrome of MILS.
Voor deze mitochondriale ziekte is doeltreffende prenatale en preimplantatiediagnostiek
mogelijk.
LHON syndroom: Leber hereditaire Opticus Neuropathie: treedt op tussen 15-30 jaar,
overwegend jongens en mannen. Wazig zicht met snelle evolutie naar blindheid, beginnend
aan één oog waarbij het tweede oog aangetast wordt binnen enkele weken (het verloop is
PIJNLOOS). Deze patiënten moeten steeds cardiologisch gevolgd worden met ECG:
hartritmestoornissen. Defect: drie mitochondriale DNA mutaties: m.3460G>A, m.11778G>A
of m.14484T>C (deze mutatie kan een gunstige evolutie inhouden met spontaan herstel).
Kearns-Sayre syndroom: Meestal optredend voor de leeftijd van 20 jaar. Ophtalmoplegie
(oogbolspierverlammingen), ptosis (bovenste ooglid kan niet meer volledig geopend






worden), netvliesdegeneratie in associatie met een hartgeleidingsblok, cerebellaire ataxie en
verhoogd eiwitgehalte en het lumbaal vocht. Soms is er een verhoogd melkzuur in het bloed.
Deze patiënten dienen regelmatig een Holter monitoring te krijgen wegens
hartgeleidingsdefecten en hartritmestoornissen. In het kader van de
hartgeleidingsstoornissen dient men voorzichtig te zijn met testen die gebruikt worden bij
myasthenia gravis (edrophonium chloride test). Defect: mitochondriaal DNA
deletie/duplicatie. Een overlap met Pearson syndroom is mogelijk. Kan ook niet- genetischfamiliaal (sporadisch) voorkomen.
Pearson syndroom: In de eerste levensmaanden optredend met ernstige anemie of
bloedarmoede (sideroblastaire anemie), laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes en
ernstige problemen met gewichtstoename door vetverlies in de darm (steatorrhee) op basis
van een exocriene pancreasinsufficiëntie. Andere orgaansystemen zijn eveneens betrokken:
leverfalen, nierstoornissen (proximale tubulopathie), hartgeleidingsstoornissen,
huidafwijkingen en fotosensitiviteit. Defect: mitochondriale DNA deletie die ook tot uiting
komt in witte bloedcellen of leucocyten.
MIDD syndroom: Maternally Inherited Diabetes and Deafness. Meestal rond 30 jaar
ontwikkeling van diabetes en rond 40 jaar doofheid. Andere orgaansystemen kunnen
eveneens aangetast zijn: hypertrofe cariomyopathie; nieraantasting met proteïnurie (focale
glomerulaire sclerose). Moeders van kinderen met een mitochondriale ziekte veroorzaakt
door een mitochondriale DNA mutatie zijn voorbeschikt tot het ontwikkelen van
gehoorsstoornissen en suikerintolerantie (altijd na te vragen in de familiale voorgeschiedenis
langs moederszijde).
Alpers-Huttenlocher syndroom: Ernstige Epilepsie (partieel; gegeneraliseerd, myoclonieën)
met progressieve hersenatrofie door verlies van de grijze materie (cortex) in combinatie met
leverziekte die evolueert naar leverfalen. Treedt meestal op tussen 2 en 4 jaar, met normale
geboorte en ontwikkeling in de eerste levensmaanden, waarna ontwikkelingsregressie met
evolutie naar een ernstige encephalopathie. Te differentiëren van asphyxie en neuronale
ceroid lipofuscinosis (Alpers geeft geen retinadegeneratie in tegenstelling tot deze ziekte).
Defect: mitochondriale DNA vermenigvuldiging of replicatie is gestoord op basis van een
POLG1 defect.
CPEO syndroom: mildere vorm van Kearns Sayre syndroom of KSS, met overlap met MELAS,
MERFF en MNGIE. Dominante vormen van CPEO berusten op een POLG defect.
MNGIE syndroom: Mitochondriale Neuro-Gastro-Intestinal Encephalopathie, treedt meestal
op tussen de 10 en 30 jaar, met maag-darm problemen (vol gevoel, misselijkheid, reflux,
buikpijn, diarree, “malabsorptie”, pseudo-obstructie) wat tot een ernstige ondervoeding en
ondergewicht kan leiden. Deze symptomen zijn in combinatie met neurologische afwijkingen
(progressieve externe ophtalmoplegie, sensorimotore neuropathie, spierzwakte),
hartproblemen (hartgeleidingsstoornissen). Mentale retardatie treedt laattijdig op. Defect:
thymidine phosphorylase defect (verhoogd thymidine in lichaamsvochten) wat aanleiding
geeft tot stoornis in de vermenigvuldiging of replicatie van mitochondriaal DNA
(mitochondriaal depletie syndroom). Er is een overlap met PEO en KSS. In tegenstelling tot
Pearson syndroom is de pancreasfunctie niet aangetast.
Sengers syndroom: congenitaal of aangeboren cataract, hypertrofe cardiomyopathie,
myopathie en lactaat acidemie. De mentale ontwikkeling is normaal. Duidelijke
afwijkeningen op microscopie typisch voor een mitochondriale ziekte. De ATP productie






dient gemeten op een vers spierbiopt en intacte mitochondriën om deze ziekte te
diagnosticeren. Defect: een transporteiwit van ADP en ATP over de binnenmembraan
(ANT1) werkt niet of slecht. Het genetisch defect is nog niet gekend.
MEGDEL syndroom: 3-methylglutaconic aciduria, sensorineural doofheid, encephalypathie en
Leigh-like neuroradiologische bevindingen. Typisch hebben kinderen met dit syndroom in de
neonatale periode ernstige infecties , hypoglycemiën en/of lactaat acidose in combinatie met
voedingsproblemen en failure to thrive. Hiernaast een leigh-like syndroom met
encephalopathie met ontwikkelingsachterstand, hypotonie, spasticiteit en retinitis
pigmentosa en doofheid.
Cardiomyopathie en 3-methylglutaconacidurie: Barth syndroom (leucopenie, X-gebonden
recessief); TMEM70 mutaties
LIMD: Lethal Infantile Mitochondrial Disease. Vanaf de leeftijd van 3 weken:
voedingsstoornisssen, gewichtsafbuiging, ernstige spierhypotonie en spierzwakte.
Myoclonische epilepsie en ernstige encephalopathie. Ernstige lactaat acidemie. Ernstige
leverdisfunctie en aantasting van de nieren (tubulaire disfunctie met renaal Fanconi
syndroom). Episodisch sneller ademen met snelle progressie naar ademhalingsfalen. MRI
toonde een vertraging van de myelinsatie. EEG toont sterk vertraagde hersenactiviteit) Het
eiwitgehalte in het lumbaalvocht is verhoogd. Een spierbiopt toont de aanwezigheid van
ragged red fibers. Een hypertrofe cardiomyopathie treedt laattijdig op. Defect: depletie van
mtDNA op basis van DGUOK defect met complex 4 en andere enzymcomplexdefciënties bij
enzymdiagnostiek.
Pyruvaat Decarboxylase of Pyruvaat Dehydrogenase Deficiëntie: Pyruvaat decarboxylase
deficiëntie is een aangeboren erfelijke stofwisselingsziekte, die valt onder de mitochondriale
aandoeningen. Bij deze aandoening ontstaat er door het niet functioneren van het enzym
pyruvaat decarboxylase (E1alfa eenheid van het Pyruvaat Dehydrogenase Complex) een te
hoge concentratie melkzuur en pyrodruivenzuur in het bloed (melkzuuracidemie). De
aandoening gaat gepaard met in ernst variërende neurologische afwijkingen en
verstandelijke achteruitgang. In ernstige gevallen is sprake van ernstige verzuring binnen een
paar dagen na de geboorte. Als gevolg hiervan kunnen spierzwakte, epileptische aanvallen en
spasticiteit optreden. In minder ernstige gevallen komen alleen terugkerende periodes van
verstoorde spiercoördinatie (ataxie) voor, vaak geassocieerd met een verkoudheid of een
vergelijkbare milde infectie. Soms is bij deze aandoening sprake van een vertraagde groei.
Defect: X-gebonden recessief overerfbaar.
Andere: SUCLA2 (milde MMA), SUCLG1 (milde MMA), ethylmalonzuur encephalopathie, Ijzer
cluster defecten (in associatie met Non-Ketotische Hypoglycemie).
Endocriene afwijkingen: diabetes mellitus, hypothyroidie, hypoparathyroidie,
groehormoondeficiëntie, centrale puberteitsontwikkelingsstoornissen en
bijnierinsufficiëntie.
Een diagnose stellen
WEEFSELSPECIFIEKE DEFECTEN

Om een diagnose te kunnen stellen zijn een gedetailleerde en nauwkeurige
familiegeschiedenis, een klinisch onderzoek, hersenbeelden en laboratoriumonderzoek
nodig.
Laboratoriumonderzoek


Laboratoriumonderzoek omvat metingen van lactaat in het bloed (normaal minder dan 2-3
mmol/l), en van het ruggenmergvocht (normaal minder dan 2.5 mmol/l).
De verhouding lactaat/pyruvaat en het suikergehalte kunnen ook nuttig zijn. Zelfs als die
normaal zijn, sluit dat een mitochondriale ziekte nog niet uit. Bijkomend onderzoek (zoals
levertesten, nierfuntie, echocardiografie) kunnen nodig zijn om na te gaan of andere organen
aangetast zijn. Nog andere biochemische testen zijn nodig om andere oorzaken van
lactaatacidose uit te sluiten. Dit kan door het meten van organische zuren
(3methylglutaconzuur, MMA, Krebscyclus intermediairen) in de urine, acyl carnitines in het
bloed, suiker in het bloed, ketonen (plasma) en vrije vetzuren (serum), en biotinidase in het
serum. Een bepaling van melkzuur en pyrodruivenzuur, naast organische zuren in
lumbaalvocht (vocht rond de hersenen) is zinvol bij neurologische symptomen en tekens.
Hersenbeelden


CT- en MRI-scans van de hersenen kunnen eveneens belangrijke informatie opleveren.
Een hersenscan (meestal MRI) kan bijvoorbeeld (soms zeer subtiele) veranderingen aantonen
in het basale hersencentrum, de middenhersenen en de hersenstam (Leigh: symmetrische
letsels). Deze veranderingen zijn evenwel niet uniek. Andere aandoeningen kunnen
gelijkaardige veranderingen teweegbrengen, vooral in het basale zenuwcentrum,
bijvoorbeeld als gevolg van op beroerte lijkende episodes bij methylmalonacidemie. Een
nieuwe mogelijkheid bij MRI is een MR-spectroscopie waarbij melkzuur kan gemeten worden
in de aangetaste gedeelten van de hersenen.
Histologie (lichtmicroscopie, electronenmicroscopie):
Onderzoek van spierweefsel kan, hoofdzakelijk bij volwassenen, een typische afwijking
geven: ragged red fibers als gevolg van een samenklitten van (abnormale) mitochondriën
onder de membraan van een spiervezel. Afwijkingen in grootte en vorm van mitochondriën
kan vastgesteld worden door electronenmicroscopie. Soms wordt een specifiek defect in het
licht gesteld door gespecialiseerde kleuringen (histochemie). Een “normaal” onderzoek sluit
echter een mitochondriale ziekte niet uit. Born-Bunge: Universiteit van Antwerpen,
Enzymologie

Aangezien mitochondriale ziekten door verscheidene biochemische storingen veroorzaakt
kan worden, is meestal uitgebreid onderzoek noodzakelijk. Meestal gaat het om een spier-,
lever- en huidbiopsie om de enzymen van de ademhalingsketen te meten, metingen van de
complexen I-IV, pyruvaat dehydrogenase en andere. In UZ-Gent worden deze onderzoeken
gedaan in het labo van prof. R. Van Coster.
Moleculair genetisch onderzoek



Mitochondriën hebben een eigen DNA (mitochondriaal DNA) en daarnaast is er veel
genetische informatie verspreid over meer dan honderd genen in het DNA van de celkern. De
ziekte kan bijvoorbeeld veroorzaakt worden door mutaties in de celkerngenen die de
complexen coderen (bijvoorbeeld complex II), mutaties in het mitochondriaal DNA (
verscheidene waaronder MILS en MELAS), mutaties in de genen die nodig zijn voor de
samenstelling van complexen zoals SURF 1; en Pyruvaat Dehydrogenase ( meestal defecten
in E1  onderdeel) en ook andere. Dit betekent dat er meestal zowel mitochondriaal als
celkern DNA onderzoek nodig is. Een aantal mtDNA defecten kunnen in de verschillende
medisch genetische centra onderzocht worden. Medische genetica van het UZ-Brussel kan
het meest uitgebreid moleculair genetisch onderzoek van deze ziekten uitvoeren. In UZ-Gent
wordt een onderzoeksproject opgestart om met behulp van next generation sequencing de
opsporing van celkern DNA defecten (>160) mogelijk te maken.
Niettegenstaande uitgebreid onderzoek kan het biochemisch defect dat de ziekte
veroorzaakt, vaak niet geïdentificeerd worden (bij 60% van de patiënten wordt een duidelijk
enzymdefect gevonden) . Een mutatie wordt op dit ogenblik gevonden in 20-25 % van de
ziekten. Er is dus nog veel werk.
Psychiatrische stoornissen: gedragsstoornissen, irritabiliteit, en voornamelijk een zeer sterke
associatie met Autisme Spectrum Stoornis.
Behandeling
In slechts enkele gevallen is een mogelijk heilzame behandeling voor handen. Biotinidase- en
ubiquinonedeficiëntie kunnen worden behandeld met respectievelijk biotine en ubiquinone (CoQ10).
Veel andere behandelingen worden uitgeprobeerd (carnitine, thiamine,liponzuur, ibedenone,
vitamine C, enz.), maar hun waarde is onzeker, gezien het onvoorspelbare verloop van de ziekte. Een
dieetbehandeling blijft cruciaal: voldoende caloriëntoevoer, aangepast aan de individuele noden van
de patiënt (opgepast: de regel dat mitochondriale ziekten MEER calorieën nodig hebben dan
gemiddeld is fout gebleken en kan tot overgewicht aanleiding geven); voorkomen van katabole
toestanden als gevolg van een onderbreking in de suikertoevoer wat een vererging of
“decompensatie” van de kliniek kan geven; bij complex I defecten kan de verhouding van
calorieëntoevoer door suikers en vetten gewijzigd worden in het voordeel van de vetten (gebruik van
MCT of middellange keten vetzuren); gebruik van “trage koolhydraten” om schommelingen in de
bloedsuiker te voorkomen en pieken in de melkzuurproductie te vermijden. Jonge kinderen hebben
vaak behoefte aan sondevoeding.
Vitamines: thiamine (B1), riboflavine (B2) (heeft een plaats bij complex I defecten), biotine,
pyridoxine (B6) en vitamine B12.
Anti-oxidantia: vitamine E, coenzyme Q10, L-carnitine, vitamine C of ascorbinezuur.
Bevorderen van aerobe spierinspanningsmogelijkheden.
Soms ook: idebenone (ataxie van Friedreich, effect op cardiomyopathie; LHON) en liponzuur
(pyruvaat dehydrogenase complex); coenzyme Q10 bij proteïnurie als gevolg van MIDD syndroom of
primaire coQ10 deficiëntie; folaat/folinezuur bij secundaire cerebrale foliumzuurdeficiënties
(voornamelijk bij Kearns Sayre syndroom).
Tijdens episodes van ernstige lactaat acidemie kan dichloorazijnzuur gegeven worden (stimuleert
pyruvaat dehydrogenase complex, ondersteunt de hartfunctie en verbetert de perifere circulatie).
Dit geeft geen verbetering van het onderliggend defect! Langdurig toedienen geeft aanleiding tot
aantasting van zenuwen (perifere neuropathie).
L-arginine kan per oraal gegeven worden bij MELAS ter preventie van ernstige stroke-like episodes.
Bloedtransfusies en pancreasenzymesupplementen bij Pearson syndroom.
Stamceltransplantatie bij MNGIE (hoge mortaliteit!).
Levertransplantatie bij DGUOK met geïsoleerde aantasting van de lever.
Te vermijden medicatie in alle mitochondriale ziekten: valproaat (gebruikt in de behandeling van
epilepsie). Metformine bij suikerintolerantie omdat dit ernstige lactaat acidemie kan uitlokken.
Opgepast met: aspirine en andere NSIDs, barbituraten, propofol, tetracyclines, aminoglycosiden en
chloramfenicol.
Erfelijkheid
De erfelijkheid wordt bepaald door het defect dat de ziekte veroorzaakt. Defecten in Complex II
worden recessief overgeërfd, terwijl defecten in pyruvaat dehydrogenase (E1) meestal X-gebonden
zijn. MELAS en MILS worden door de moeder (mitochondriaal) doorgegeven. Bij veel kinderen is de
erfelijkheidsfactor onzeker, en is meest waarschijnlijk autosomaal recessief (herhalingsrisico 25%
voor elke zwangerschap). Deze onzekerheid maakt genetisch advies vaak moeilijk.
Prenatale diagnose
Prenatale diagnose van de meeste stoornissen in het mitochondriaal DNA is moeilijk te stellen omdat
het niet mogelijk is de ernst van de stoornis bij de baby te voorspellen (uitzondering NARP). Voor
celkerndefecten kunnen mutatieanalyse en enzymanalyse gebruikt worden, maar het defect moet
dan eerst volledig duidelijk zijn.