Ontwikkeling adenohypofyse De hypofyse vormt een verbinding

Ontwikkeling adenohypofyse
De hypofyse vormt een verbinding tussen het zenuwstelsel en het hormonale stelsel. De hypofyse is
opgebouwd uit 2 delen, namelijk de neurohypofyse (posterior) en de adenohypofyse (anterior). In de
adenohypofyse van een volwassen zoogdier zijn zes verschillende hormoon producerende celtypen te
onderscheiden: thyrotrope cellen (produceren TSH), somatotrope cellen (produceren GH), lactotrope
cellen (produceren PRL), gonadotrope cellen (produceren LH en FSH), melanotrope cellen
(produceren MSH)en corticotrope cellen (produceren ACTH). De adenohypofyse is tevens een
modelsysteem om de determinatie van verschillende celtypen door middel van spatiële en temporele
gradiënten van signaalstoffen te bestuderen. Een van de belangrijke signaalstoffen bij de ontwikkeling
van de adenohypofyse is Shh (sonic hedgehog). Shh is aanwezig in het neurale ectoderm (ventraal
diencephalon) en het orale ectoderm, behalve op de plek waar het zakje van Rathke begint. Dit zakje
van Rathke begint als een uitzakking van het mondepitheel en groeit langzaam naar het neurale
ectoderm toe. Bij de grens waar Shh niet meer tot expressie komt wordt BMP2 (bone morphogen
protein 2) afgegeven. Hierdoor ontstaat een ventro-dorsale BMP2 gradiënt. Tegelijk wordt door het
ventrale diencephalon FGF-8 afgegeven wat een dorso-ventrale FGF8 gradiënt oplevert. Deze
gradiënten zorgen ervoor dat verschillende cellen in dat gebied zich tot verschillende celtypen
determineren.
Figuur 1:
Dorsaal
Ventraal
Figuur 1 laat de eerste ontwikkelingsstappen zien betrokken bij de ontwikkeling van adenohypofyse
bij de muis. Op dag E8.5 zie je dat het orale en neurale ectoderm tegen elkaar aan komen te liggen.
Op de plaats waar het orale ectoderm het neurale ectoderm raakt bevindt zich geen Shh meer (dag
E9.0). Op de grens waar geen Shh meer voorkomt wordt BMP2 afgegeven. Deze vormt een ventrodorsale gradiënt. Het neurale ectoderm geeft BMP4, Wnt5a en FGF8 af. Vooral FGF8 is belangrijk,
deze vormt een dorso-ventrale gradiënt (dag E9.5). Vanaf dag E9.5 wordt door de zich ontwikkelende
adenohypofyse ventraal de transcriptiefactor Lhx3 gevormd onder invloed van de dorsale FGF8
gradiënt wat noodzakelijk is voor de uiteindelijke vorming van het zakje van Rathke. De
transcriptiefactor Prop-1 is belangrijk bij de asymmetrische proliferatie en komt tot expressie in de
adenohypofyse tegelijkertijd met de sluiting van het zakje van Rathke. Tot slot komt de
transcriptiefactor Pitx2 ventraal tot expressie wat noodzakelijk is voor de proliferatie en determinatie
processen van de verschillende celtypen.
De zes eerder genoemde celtypen in de adenohypofyse ontstaan allemaal uit een type voorlopercellen.
Deze cellijnen ontstaan doordat verschillende genen in de cellen geactiveerd of geïnactiveerd worden.
Door verschillen in concentratie van onder andere FGF8 en BMP2 ontstaan twee gradiënten die door
overlapping een complex patroon vormen. Door dit patroon worden op diverse plaatsen in de
adenohypofyse verschillende sets van transcriptiefactoren tot expressie gebracht die vervolgens
bepaalde genen aan- of uitschakelen. Twee van deze sets zijn PROP-1 en T-pit/Tbx19. Onder invloed
van T-pit onstaan de cellen die POMC produceren; hieruit ontstaan de melanotrope en corticotrope
cel typen, die hun hormonen produceren uit het precursoreiwit proopiomelanocortine (POMC). Onder
invloed van PROP-1 ontstaan alle andere cel typen.
PROP-1, in combinatie met de transcriptiefactor Pit-1, zorgt voor het ontstaan van somatotrope cellen
en lactotrope cellen. De thyrotrope cellen staan onder invloed van zowel Pit-1 als GATA-2. PROP-1,
in combinatie met de transcriptiefactor GATA-2, zorgt voor het ontstaan van gonadotrope cellen die
bovendien de transcriptiefactoren SF-1 en P-Frk produceren. SF-1 heeft een inhiberende werking op
de expressie van Tpit en andersom, waardoor deze twee moleculen elkaars celtypen afbakenen.
Figuur 2:
In dit onderzoeksgebied wordt ook veel gebruik gemaakt van zebravissen, waardoor verschillen in de
ontwikkeling van de adenohypofyse in dit modeldier te voorschijn kwamen. De adenohypofyse bij de
zebravis begint niet met een uitzakking van het orale ectoderm maar blijft een placode. Dit heeft als
gevolg dat er een anterior-posterior as ontstaat in plaats van een dorso-ventrale as. Behalve dit
verschil in assen is er ook een verschil in de expresseie van genen en transcriptiefactoren te zien. Veel
van deze genen en transcriptiefactoren zijn directe homologen van genen in zoogdieren.
Zoals in figuur 3 is te zien is zowel de expressie van Lia, Pia als Lim3 nodig voor het ontstaan van de
adenohypofyse. Lia induceert Lim3 expressie (is de homoloog van Lhx3). Gradiëntverschillen in Lia,
Pia en Lim3 resulteren in spatiële verschillen in expressie van Pit1 en aal. Cellen waar alleen Pit1 tot
expressie komt differentiëren tot lactrotrope cellen. Cellen waar alleen aal tot expressie komt
differentiëren in corticotrope en melanotrope cellen. In het gebied waar Pit1 en aal expressie elkaar
overlappen differentiëren de cellen in somatotrope en thyrotrope cellen.
Figuur 3: