Het ris ic o op kanker b ij lage dos

Artikel
ic
o i lage
op doseskanker
e ri i o ris
o kanker
Het
b
ij
MARCO BRUGMANS, HENK LEENHOUTS EN HARMEN BIJWAARD
RIVM, LABORATORIUM VOOR STRALINGSONDERZOEK
Van 17 t/m 21 februari 2002 werd in Ede de 20ste LH Gray conferentie gehouden, met
als onderwerp: Radiation Cancer Analysis and Low Dose Risk Estimation: New
Developments and Perspectives. Het doel van deze internationale bijeenkomst was om
experts uit verschillende disciplines (onder meer epidemiologen, modelleurs, statistici en
stralingsbiologen) samen te brengen om nieuwe inzichten in kankerinductie door
straling te bespreken en de implicaties hiervan voor risico’s bij lage doses te bediscussiëren. De bijeenkomst werd georganiseerd door het RIVM in samenwerking met de LH
Gray Memorial Trust, en werd daarnaast gesponsord door de Europese Unie, de U.S.
Department of Energy en de Society for Radiological Protection (UK). De proceedings van
de conferentie zijn onlangs gepubliceerd als een speciale uitgave bij het septembernummer van het Journal of Radiological Protection [JRP02], zie Figuur 1.
rijk onderwerp van de conferentie was daarbij de vraag in hoeverre meerstaps kankermodellen gebruikt kunnen worden als brug
tussen cellulaire gegevens zoals in vitro
dosis-responsrelaties en epidemiologische
gegevens bij hoge blootstellingen. Hieronder
wordt een overzicht gegeven van een aantal
onderwerpen die op de conferentie en in de
proceedings zijn besproken, gegroepeerd in
de volgende onderwerpen: 1) modellering
van tumorinductie, 2) cellulaire effecten en
genetische invloeden, 3) epidemiologische
studies. Daarna wordt verslag gedaan van de
sessies met de interactieve stemmachine en
tot slot worden de conclusies op een rij gezet.
Voor een volledig en meer gedetailleerd
overzicht van bevindingen wordt verwezen
naar
de
conferentie
website
http://www.rivm.nl/rca en naar de proceedings [JRP02].
Kankermodellering
2002/4
De proceedings van de conferentie [JRP02].
20
Het gangbare systeem van stralingsbescherming is geheel gebaseerd op het linear-no-threshold (LNT) model, dat ervan uitgaat dat het stochastische effect van straling
(tumorinductie) lineair toeneemt met de dosis
en geen drempel heeft. Dit model is gebruikt
om de effecten bij ‘lage’ doses – de dosisniveaus waar we in de stralingsbescherming
doorgaans mee te maken hebben – te schatten
uit gegevens van groepen met een hoge blootstelling, bijvoorbeeld van de Japanse overlevenden van de atoombom. Deze aanpak is
te rechtvaardigen omdat het hoogstwaarschijnlijk leidt tot een overschatting van het effect
bij lage doses, zodat we met de stralingsbescherming aan de veilige kant blijven. Het
is echter nog steeds de vraag hoe groot het
effect bij lage dosis nu werkelijk is. De conferentie had daarom als doel om de ontwikkelingen op de verschillende vakgebieden
onder de loep te nemen en te bekijken wat
daarvan de implicaties voor de risico’s van
lage doses zouden kunnen zijn. Een belang-
Het tweemutatie model met klonale expansie, zoals twee decennia geleden voorgesteld
door Moolgavkar en Knudson [Moo81], is nu
een algemeen geaccepteerd startpunt voor
modellering van stralingsgeïnduceerde carcinogenese. Het principe van het model is
schematisch geïllustreerd in Figuur 2 en is
eerder in dit tijdschrift beschreven [Lee01].
Uitgaande van een hoeveelheid normale
(stam)cellen (N) beschrijft µ1 het tempo (kans
per tijdseenheid) waarmee overerfbare
schade aan cellen wordt toegebracht in de
eerste mutatiestap. Dit proces, ook wel
aangeduid met ‘initiatie’, wordt gevolgd door
klonale expansie van intermediaire cellen
(een voorstadium van maligne cellen) die
sneller groeien dan normaal. Het tempo
waarmee deze intermediaire cellen maligne
worden in een tweede mutatiestap wordt
beschreven met µ2, ook wel aangeduid met
‘transformatie’. Uit een maligne cel groeit
vervolgens een tumor, waarvan de klinische
symptomen zich enige tijd later manifesteren
(aangeduid met tlag).
Uitgaande van dit model werden op de
Het tweemutatie kankermodel met klonale expansie.
conferentie verschillende analyses van door
straling geïnduceerde tumoren gepresenteerd, onder andere voor stralingswerkers en
voor de Japanse atoombomoverlevenden,
maar ook voor dierexperimentele studies
zoals botkanker bij honden na toediening van
radium. Initiatie (µ1) en transformatie (µ2)
zijn beide mutagene stappen waarvan het
aannemelijk is dat ze stralingsafhankelijk
zijn. Het proces van klonale expansie van de
intermediaire cellen, dat gewoonlijk
beschreven wordt met twee onafhankelijke
kansprocessen (een delingstempo α en een
afsterftempo β, is daarentegen geen
mutageen proces. Het is onduidelijk of straling bij de lage doses die voor de stralingsbescherming van belang zijn deze processen
beïnvloedt. Er zijn onderzoekers die claimen
dat straling een stimulerend effect op de celgroei van intermediaire cellen heeft (‘promotie’). Dit is echter nooit aangetoond in
cellulaire experimenten en kan noch worden
bewezen noch worden verworpen door fits
van het model aan leeftijdsafhankelijke
tumorincidentie gegevens.
Het tweemutatie model geeft een beschrijving van de leeftijdsafhankelijke incidentie
van tumoren die ‘spontaan’ ontstaan, alsmede
van het effect van straling hierop. Het resultaat van analyses van verschillende datasets
met het model laat zien dat het toegevoegde
risico van straling meer relatief dan absoluut
werkt ten opzichte van de achtergrond – het
zit dichter bij het relatieve risicomodel dan
bij het absolute risicomodel. Het model geeft
ook inzicht in de verschillen in effect tussen
acute en chronische blootstelling, gebaseerd
op de lineair-kwadratische dosis-responsrelaties bekend uit de cellulaire biologie. Ook
het optreden van een schijnbare drempeldosis
voor inductie van bottumoren na inname van
botzoekers (zoals gezien in dierexperimenten
en bij de radium wijzerplaatschilderessen)
kan met het model worden beschreven
[Lee00,Bij02]. Wel zijn er verschillen in aanpak tussen verschillende onderzoeksgroepen
die van hetzelfde model uitgaan. De belangrijkste verschillen betreffen de gebruikte
dosis-responsrelaties voor de verschillende
stappen in het model.
Vergeleken met het concept van een lineair
Cellulaire effecten en genetische
invloeden
‘Bystander’ effect
Een voorbeeld van een verschijnsel dat de
kankermodellen een stuk complexer zou kunnen maken is het zogenaamde bystander
effect, dat momenteel sterk in de belangstelling staat in het stralingsonderzoek. Dit
‘naburige’ effect kan worden gedefinieerd als
“een biologische respons in cellen waarin
geen energiedepositie door ioniserende straling heeft plaatsgehad, maar die reageren op
signalen die geproduceerd worden door
cellen waar die wel heeft plaatsgehad”, zie
[Mot01] voor een recent overzicht van dit
effect. Het effect wordt gezien in cellulaire
experimenten zowel met microbundels als
met brede bundels ioniserende straling. In
drie bijdragen aan de conferentie werden de
mogelijke implicaties van dit effect voor de
risicoschattingen bij lage dosis bediscussieerd. Het mechanisme achter dit bijzondere effect is niet duidelijk. Zo is onduidelijk
hoe het effect (celdood of inductie van
mutaties) precies afhangt van a) het percentage direct getroffen cellen, b) de grootte van
de energiedepositie in deze cellen en c) de
ruimtelijke verdeling van de energiedepositie.
Ook is onduidelijk om welke cellulaire
signalen het nu gaat en hoe het transport van
deze moleculen verloopt. Op basis van experimenten wordt geclaimd dat de signalen
direct van cel tot cel worden doorgegeven (via
zogenaamde gap junctions), maar er zijn ook
experimentele aanwijzingen dat het transport
via het medium zou plaatsvinden. Het effect
is alleen overtuigend aangetoond voor cellen
bestraald met alfastraling (waarvoor de
experimenten technisch het eenvoudigst zijn),
het is onduidelijk of het een algemeen effect
is voor alle stralingskwaliteiten. Ten slotte is
het de vraag of dit in vitro aangetoonde effect
in vivo enige rol van betekenis speelt in het
proces van tumorinductie.
Het bystander effect zou misschien implicaties kunnen hebben voor de extrapolatie
van het stralingseffect naar lage dosis, maar
het is onduidelijk hoe dat tot uitdrukking zou
komen. Er wordt zowel betoogd dat het
bystander effect het risico bij lage dosis zou
reduceren, vanwege een extra stimulatie van
celdood, als dat het het risico zou verhogen,
Genetische aspecten van kanker door
straling
In één bijdrage werd specifiek gekeken naar
genetische invloeden op het ontstaan van
kanker [Ros02]. Bij vier verschillende
muizenstammen zijn genen geïdentificeerd
die een rol spelen bij stralingsgeïnduceerde
botkanker. Diezelfde genen blijken ook geassocieerd te zijn met spontane bottumoren bij
de mens. Dit suggereert dat er een gelijksoortig mechanisme bestaat voor spontane en
stralingsgeïnduceerde (bot-)kankers dat gerelateerd is aan enkele al dan niet aanwezige
“zwakke plekken” in het genetisch materiaal.
Het verklaart tevens waarom spontane en
stralingsgeïnduceerde (bot-)kankers niet van
elkaar te onderscheiden zijn.
In hoeverre genetische effecten van belang
zijn voor de risicoschattingen voor de bevolking blijft echter de vraag. Het is bekend dat er
genetische aandoeningen zijn die de kans op
kanker vergroten, familiaire borstkanker is
daar een bekend voorbeeld van. Ook zijn er
zeldzame genetische syndromen die leiden
tot een sterk vergrote gevoeligheid voor stralingseffecten. Deze genetische predispositie is
echter slechts bij een klein deel van de
kankergevallen aangetoond. Bovengenoemde
speciale groepen uitgezonderd is het
onduidelijk in hoeverre de stralingsgevoeligheid van individuen verschilt, en hoe groot
de genetische component van deze mogelijke
individuele variatie zou zijn.
Epidemiologische studies
Blootstelling aan radon en het risico op longkanker
Het merendeel van de epidemiologische studies waarvan verslag werd gedaan betrof het
risico op longkanker. De nadruk lag daarbij
op zogenaamde case-control studies, die vanwege de gedetailleerde individuele informatie
inzicht kunnen verschaffen in het relatieve
risico van ioniserende straling. Helaas zal de
epidemiologie ons geen antwoord kunnen
geven op de vraag of straling bij lage dosis,
bijvoorbeeld 10 mSv, voor de mens carcinogeen is of niet. Dit wordt duidelijk met het
volgende hypothetische voorbeeld van een
cohortstudie zoals door Land op de conferentie gepresenteerd. Uitgaande van de huidige
schattingen voor het toegevoegde relatieve
risico voor massieve tumoren van 0.4 tot 0.8
per sievert, leidt een natuurlijke kankerincidentie van 10% in 30 jaar in combinatie met
een verdubbelingsdosis van 1 Sv tot een
absoluut risico van 10,1% voor 10 mSv. In
dat geval zou alleen al op statistische gronden
een cohort van 62 duizend personen gevolgd
moeten worden om een 80% kans te hebben
om een effect van 10 mSv significant te
Artikel
vanwege inductie van extra genetische
schade.
detecteren. Als daarnaast ook nog rekening
gehouden wordt met de onvermijdelijke additionele onzekerheden van epidemiologische
studies, wordt duidelijk dat het benodigde
cohort onrealistisch groot zou moeten
worden.
Enkele gepresenteerde epidemiologische
onderzoeken bevestigden het sterke verband
tussen roken en longkanker, dat studies naar
het effect van radon altijd bemoeilijkt. Er zijn
aanwijzingen dat roken het effect van radon
versterkt, maar het is onduidelijk hoe groot
dat effect precies is. Het absolute effect van
radon lijkt voor rokers groter te zijn dan voor
niet-rokers, maar vanwege de veel lagere
incidentie van longkanker bij niet-rokers is
voor hen het relatieve risico veel groter. Het
kwantificeren van het risico van radon blijft
moeilijk vanwege beperkte informatie over
levenslange rookgewoonten, het passieve
roken bij niet-rokers en andere factoren zoals
fijn stof.
Kanker na medische blootstelling
Een aantal epidemiologische studies dat werd
gepresenteerd, betrof het verhoogde risico op
tumoren bij patiënten die succesvol met
radiotherapie waren behandeld. Vertaling van
de resultaten van deze studies naar risico’s
voor de rest van de bevolking is niet eenvoudig, o.a. vanwege de bijzondere medische
gesteldheid van de bestudeerde groepen.
Mede vanwege de goed gedefinieerde blootstellingen en medische follow-up kunnen
deze studies echter wel degelijk bijdragen aan
ons begrip van effecten van straling bij de
mens. Zo werd in een studie naar het effect
van radiotherapie gerapporteerd over de
relatie tussen de dosisverdeling rond het
bestraalde primaire tumorgebied en de lokatie
van gevonden secundaire tumoren [Dör02].
Ongeveer de helft van de secundaire tumoren
werd gevonden in de marge van het initieel
bestraalde gebied; bijna 60% van de
secundaire tumoren lag in een gebied dat
minder dan 6 Gy had ontvangen bij de radiotherapie. De conclusie van deze studie was
dat bij curatieve radiotherapie het volume dat
een lage maar significante dosis (in de orde
van één tot enkele grays) krijgt zoveel
mogelijk beperkt dient te worden.
Dat een lage dosis straling voor de mens een
schadelijk effect kan hebben komt het
duidelijkst naar voren in de epidemiologische
studies van foetussen die in de baarmoeder
zijn blootgesteld aan diagnostische röntgenstraling. Een verhoogd risico op kanker op
jonge leeftijd is statistisch significant aangetoond voor effectieve doses van slechts 10
mSv voor de foetus. Hoewel dit effect
duidelijk aantoont dat het risico van 10 mSv
voor de mens groter is dan nul [Wak02], is het
met de huidige epidemiologische informatie
2002/4
effect zonder drempel (LNT) verschaft dit
model een meer gedetailleerde en wetenschappelijk gefundeerde beschrijving om de
risico’s bij blootstelling aan ioniserende straling bij lage dosis en laag dosistempo te kunnen schatten bij specifieke blootstellingen. Er
is echter meer (radio)biologische kennis
nodig om meer zekerheid te geven over de
verschillende processen die in het model
beschreven worden, hetgeen nodig is voordat
het model betrouwbaar genoeg is om als basis
te dienen voor de stralingsbescherming.
21
Onder de titel A question of opinion zijn op
de conferentie interactieve sessies gehouden
waarin gebruik gemaakt werd van een elektronische stemmachine. Daartoe is een lijst
vragen opgesteld rond (mogelijk) wetenschappelijk controversiële punten op het
gebied van stralingsbescherming, gegroepeerd in a) epidemiologie, b) meerstaps
kankermodellen en c) risico’s bij lage dosis.
Alle deelnemers konden per vraag anoniem
hun mening geven met ‘ja’, ‘nee’ of ‘weet
niet/geen mening’. Het doel van deze exercitie was niet om de juiste antwoorden op deze
vragen te verkrijgen, maar om discussie te
stimuleren en om duidelijk te krijgen welke
onderwerpen inderdaad controversieel zijn en
over welke er een redelijke consensus bestaat.
Deze sessies zijn zowel aan het begin als aan
het eind van de conferentie gehouden. Een
gedetailleerd overzicht van de resultaten van
deze stemmingen is te vinden op
http://www.rivm.nl/rca, hieronder wordt een
kort overzicht gegeven.
Epidemiologie
Driekwart van de deelnemers vond dat een
lineaire dosis-respons relatie niet altijd
gebruikt kan worden voor de analyse van
gegevens bij lage doses (<2 Gy). Tegelijk
vond bijna 80% dat er geen bewijs is voor het
bestaan van een drempeldosis voor kankerinductie door straling. Een ruime meerderheid
was tevens van mening dat hormese, als het al
bestaat, voor stralingsbescherming geen relevant effect is.
Meerstaps kankermodellen
Een van de verschillen in het gebruik van het
twee-mutatie model met klonale expansie is
het verschillend gebruik van het effect van
straling op de diverse stappen in het model.
Vier op de vijf deelnemers zijn van mening
dat straling zowel invloed heeft op de eerste
mutatiestap (initiatie), als op daaropvolgende
mutagene stappen (bijv. transformatie). Over
de vraag of straling ook een effect heeft op de
klonale expansie van premaligne (intermediaire) cellen bleven de deelnemers zeer
verdeeld.
Risico’s bij lage dosis
De meerderheid van de deelnemers meende
dat er voldoende bewijs is geleverd dat stralingscarcinogenese hoofdzakelijk verloopt
via directe inductie van mutaties om dit als
uitgangspunt te nemen voor risicoschattingen
en –extrapolaties. Bijna driekwart van de
stemmers is overtuigd van het bestaan van
bystander effecten in bepaalde systemen,
maar een ruime meerderheid is van mening
dat deze niet meegenomen dienen te worden
In 1995 rapporteerde Cohen een sterke
negatieve correlatie tussen longkankerincidentie en radonconcentratie in een aantal
districten in de VS [Coh95], compleet in
tegenspraak met het LNT model. Sindsdien
wordt hierover uitgebreid gediscussieerd in
voornamelijk Health Physics en het Journal
of Radiological Protection, onder andere
over de validiteit van dit soort ecologische
studies. Een ruime meerderheid van de deelnemers van de conferentie was ervan overtuigd dat het door Cohen gerapporteerde effect
geen stralingseffect is. Over de vraag of het
zin heeft maatregelen te nemen om de concentratie van radon binnenshuis onder een
niveau van 200 Bq/m3 verder terug te dringen was er flinke verdeeldheid: de helft vond
van niet, een kwart vond van wel en het
resterende kwart wist het niet.
Het risico van straling voor kankerinductie is
onmiskenbaar afhankelijk van de leeftijd
waarop de blootstelling plaatsvindt.
Desalniettemin is het ICRP-kader voor stralingsbescherming niet gebaseerd op leeftijdsafhankelijke risicofactoren. Het gros van de
deelnemers (86%) was echter van mening
dat de leeftijdsafhankelijkheid van het stralingseffect wel degelijk meegenomen dient
te worden in de stralingsbeschermingsfilosofie.
Artikel
Opinie
bij het schatten van lage-dosis risico’s.
expansie wordt meegenomen geven de
mogelijkheid om de uitgebreide radiobiologische kennis op cellulair niveau over het
mutagene effect van straling te gebruiken bij
de beschrijving van epidemiologische
gegevens. Hiermee kan de extrapolatie van
het risico naar lage doses en lage dosistempi
op wetenschappelijke gronden worden
verbeterd, en daarmee de werkelijke risico’s
voor specifieke blootstellingen worden
geschat. Dit is echter geenszins een gelopen
race en er zijn nog veel onduidelijkheden die
moeten worden opgehelderd ten aanzien van
deze modellen. Het lijdt geen twijfel dat
(ook) deze meerstaps kankermodellen sterke
vereenvoudigingen zijn van de werkelijke
processen, maar voor risicoschattingen is het
een stap voorwaarts ten opzichte van het
LNT model. Deze stap kan echter alleen
gezet worden wanneer modelleurs samenwerken met radiobiologen en epidemiologen, waartoe de conferentie in Ede hopelijk
heeft bijgedragen.
Referenties
JRP02 Brugmans MJP, Leenhouts HP, Chadwick KH
(Guest Editors), Proceedings of the 20th LH Gray
Conference on Radiation Cancer Analysis and
Low Dose Risk Estimation, J. Radiol. Prot. 22
(3A), (2002).
Moo81 Moolgavar SH,
Knudson AG. Mutation and
cancer: a model for human carcinogenesis J Natl.
Acad. Sci. USA 66, 1037-52 (1981).
Lee01 Leenhouts HP, Brugmans MJP, Berekening van de
Conclusies
longkankerincidentie in Nederland door roken en
Dat straling kanker veroorzaakt is reeds vele
decennia bekend. Noodgedwongen is ons
stelsel van stralingsbescherming gebaseerd op
de premisse dat bij lage doses het stochastische effect lineair is en optreedt zonder drempel. Hoe de dosis-effect relatie in dit regime er
precies uitziet is nog steeds onzeker.
Enerzijds komt dat omdat het stochastische
effect van straling, kanker, alom tegenwoordig is en er jaren overheen gaan voordat
het zich na blootstelling openbaart. Dit is een
belangrijke reden waarom epidemiologische
studies ons geen uitsluitsel kunnen geven over
de risico’s voor dosisniveaus die voor stralingsbescherming van belang zijn. Anderzijds
komt dat omdat de radiobiologische experimenten op cellulair niveau weliswaar steeds
geavanceerder worden, maar er nog weinig
zekerheid is over de relevante in vivo
processen bij het ontstaan van kanker in een
orgaan, en welke stappen daarvan significant
door straling worden beïnvloed. Voor het
bystander effect bijvoorbeeld, dat momenteel
sterk in de belangstelling staat in het
stralingsonderzoek, was de conclusie op de
conferentie dat onduidelijk is of het een rol
speelt bij stralingsgeïnduceerde tumorvorming bij lage doses en hoe dat het dan
eventueel het risico zou beïnvloeden.
Meerstaps kankermodellen waarin klonale
blootstelling aan radon: implicaties voor het effect
van radon. NVS Nieuws, september 2001,
p.13-16.
Lee00 Leenhouts HP, Brugmans MJP, An analysis of
bone and head sinus cancers in radium dial painters using a two-mutation carcinogenesis model,
J. Radiol. Prot. 20, 169-188 (2000).
Bij02
Bijwaard H, Brugmans MJP, Leenhouts HP, A
consistent two-mutation model of bone cancer for
two data sets of radium-injected beagles,
J. Radiol. Prot. 22, A67-A70 (2002).
Mot01 Mothersill C, Seymour C. Radiation-induced
bystander effects: past history and future directions. Rad. Res. 155, 759-67 (2001).
Ros02 Rosemann M, Kuosaite V, Nathrath M, Atkinson
MJ. The genetics of radiation-induced and sporadic osteosarcoma: a unifying theory? , J. Radiol.
Prot. 22, A113-A116 (2002).
Dör02 Dörr W, Hermann T. Cancer induction by radiotherapy: dose dependence and spatial relationship
to irradiated volume. J. Radiol. Prot. 22, A 117-A
121 (2002).
Wak02 Wakeford R, Little MP. Childhood cancer after
low-level intrauterine exposure to radiation.
J. Radiol. Prot. 22, A 123-A 127 (2002).
Coh95 Cohen BL. Test of the linear-no-threshold theory
of radiation carcinogenesis for inhaled radon decay products, Health Phys. 68, 157-74 (1995). ■
2002/4
(nog) niet gelukt om de vorm van de dosiseffect curve bij deze lage niveaus te bepalen.
23