Necrotiserende enterocolitis

Kennis
Necrotiserende
enterocolitis
8
Necrotiserende enterocolitis (NEC) is een gevreesde aandoening op
de neonatologie. Het is een vaak levensbedreigende aandoening van
het maagdarmkanaal. Vooral (veel) te vroeg geboren kinderen hebben
een hoog risico op NEC.
Zeven procent is de incidentie van necrotiserende enterocolitis
(NEC) in de groep kinderen geboren met een geboortegewicht
< 1.500 gram. Door een onbekende oorzaak ontstaat een ontsteking van de darm. Deze kan soms zeer snel progressief zijn
en leiden tot een volledige necrose van de darmwand gevolgd
door een perforatie. Chirurgie is dan onvermijdelijk. De sterfte
bedraagt 20-30%.
De gevolgen van NEC zijn vaak ook op lange termijn nog merkbaar, zoals het stenoses of het short bowel syndroom (korte darm)
door darmresecties.
Dit artikel gaat in op oorzaken, behandeling en gevolgen van NEC.
Hierbij zal vooral gebruik worden gemaakt van data verkregen uit
twee Nederlandse prospectieve onderzoeken naar NEC.
Oorzaken
Een eenduidige oorzaak van NEC is nog niet gevonden. Waarschijnlijk spelen meerdere factoren een rol. Risicofactoren zijn
onder andere prematuriteit/dysmaturiteit, asfyxie en circulatoire
Magazine
Kinderverpleegkunde
insufficiënte, enterale voeding (met name gehumaniseerde zuigelingenvoeding die snel opgehoogd wordt) en polycythemie.
Ook wisseltransfusies en de aanwezigheid van een arteriële navel­
catheter worden genoemd. Tot slot zijn er ook pathogene microorganismen zoals E. coli, Klebsiella en bepaalde Clostridia met
NEC geassocieerd.
Een aantal factoren wordt hier achtereenvolgens besproken: de
immaturiteit van de darm, de rol van bacteriële kolonisatie en
de rol van ischaemie. Dit is uiteraard geen volledige opsomming,
daarnaast kunnen al deze factoren elkaar ook beïnvloeden.
Immaturiteit van de darm
De darm van een prematuur is nog niet volledig uitgerijpt. De
motiliteit van de darm is nog niet volledig op gang, wat kan
leiden tot vertraging of belemmering in de voortbeweging van
de voeding en mogelijk schadelijke bacteriën. Deze blijven dan
langer in contact met het darmepitheel. Ook de opnamecapaciteit
van het darmepitheel is nog niet volledig uitgerijpt, waardoor
Kennis
minder voedingsstoffen opgenomen en verteerd worden. De
­barrièrefunctie van de darm is ook nog niet volledig ontwikkeld
in het premature kind. De darmwand beschermt het lichaam
tegen schadelijke micro-organismen en houdt een gezonde om­
geving voor de commensale bacteriën (darmflora) intact.
De darmbarrière bestaat uit een structureel gedeelte (zoals de
‘tight junctions’ tussen de epitheelcellen) en een biochemische
barrière (beschermende producten die door de darmwandcellen
worden uitgescheiden zoals defensins die uitgescheiden worden
door Paneth-cellen).
Het samenspel tussen deze componenten is bij de prematuur nog
niet goed ontwikkeld, waardoor de barrièrefunctie van de darm
niet voldoende is. Kolonisatie van de bacteriën begint direct na
de geboorte. Als de barrière in de darm niet intact is kunnen
bacteriën vervolgens de darmwand binnendringen en daar een
ontstekingsreactie geven.
Bacteriële kolonisatie
Elk kind wordt gekoloniseerd met bacteriën na de geboorte. NEC
is echter ook geassocieerd met een abnormale kolonisatie met
bacteriën. De diversiteit van de bacteriën lijkt minder uitgesproken
bij kinderen die NEC ontwikkelen in vergelijking met kinderen die
geen NEC krijgen. Daarnaast lijkt een abnormale kolonisatie met
Clostridium perfringens geassocieerd met het ontstaan van NEC.
Het kolonisatieproces in de darm wekt een ontstekingsreactie op.
De nog niet volledig ontwikkelde darm reageert vaak heftiger op
deze kolonisatie dan de volledig ontwikkelde darm. Vooral een
overmatige activatie van het innate immuunsysteem via de zogenaamde Toll Like Receptoren (TLR) kan leiden tot een overmatige
ontstekingsreactie. Deze overmatige ontstekingsreactie kan bijdragen aan het ontstaan van NEC.
Er zijn verschillende typen TLR, die reageren op verschillende
pathogenen, zoals virussen of bacteriën. TLR4 wordt geactiveerd
door Lipopolysaccharide (LPS), een bestanddeel van gramnegatieve bacteriën. Tijdens de kolonisatie van de darm worden de TLR’s
geactiveerd, waarbij in de immature darm mogelijk een overmaat
aan TLR’s aanwezig zijn en er dus een overmatige ontstekings­
reactie ontstaat.
Symptomen
De eerste symptomen van NEC zijn vaak niet specifiek: een wisselende temperatuur, een wat bolle buik, gallige retenties en een
verandering van de hartslag. Bloederige ontlasting kan ook vaak
de eerste aanwijzing voor NEC zijn.
Het verraderlijke bij NEC is dat de ziekte zich razendsnel kan ontwikkelen. Klinisch zien we dan een rode glanzende buik (uiting
van peritonitis) met ernstige systemische verschijnselen.
In het laboratoriumonderzoek zijn de eerste tekenen meestal niet
specifiek. Er is vaak een leukocytose gepaard met stijging van het
CRP, maar dit kan bij veel aandoeningen voorkomen. In een later
stadium kan een metabole acidose met thrombocytopenie ontstaan.
Dit is vaak een teken van een ernstige NEC. Eenduidige markers
voor darmwandschade zijn in ontwikkeling (zie pagina 10).
Diagnostiek
Beeldvorming bestaat uit een röntgenfoto en in sommige klinieken
echografie. In de meeste ziekenhuizen is een buikoverzichtsfoto
het onderzoek van keuze. De aanwezigheid van gasbelletjes in
de darmwand - pneumatosis intestinalis - is pathognomonisch
voor NEC, evenals lucht in het portale systeem. Op een buikover­
zichtsfoto kunnen ook de aanwezigheid van vrij lucht (teken van
­perforatie) en een zogenaamde ‘gefixeerde lis’ aangetoond worden.
9
Ischaemie van de darm
Tot slot is de intestinale doorbloeding een belangrijke factor bij het
ontstaan van NEC. Ischaemie van de darm lijkt het eindpunt van
het ontstekingsproces NEC. Behalve bij prematuren treedt NEC of een NEC-achtig ziektebeeld - ook op bij kinderen met ernstige
hartafwijkingen of een low-flow state door bijvoorbeeld asfyxie.
NEC begint in de toppen van de villi, de gedeeltes van de darm die
het minste bloed krijgen. Hoewel NEC de hele darm kan aantasten,
is de ileocoecaal een van de voorkeurslocaties. De ileocoecaalhoek
is ook een van de slechtst doorbloede regio’s van de darm.
Bovengenoemde aspecten zijn suggestief voor een rol van ischaemie bij NEC. Behalve de macrocirculatie kan ook de microcirculatie
aangetast worden. Deze is sowieso nog niet volledig uitgerijpt en
daardoor vatbaar voor verstoring.
Rode glanzende buik; uiting van peritonitis.
21e jaargang • maart 2015 • nr 1
Kennis
Een gefixeerde lis is een darmlis die ten gevolge van de ontsteking
continu op dezelfde plaats blijft liggen. Dit zou een indicatie kunnen zijn voor een operatie (zie Stadiëring volgens Bell).
De ernst van de NEC wordt weergegeven in een Bell classificatie.
Dit is een combinatie van systemische, intestinale en radiologische
verschijnselen.
Behandeling
10
De behandeling bestaat initieel uit ondersteuning van de vitale
functies, samen met het rust geven van de darm (niets per os,
maag-zuig drainage) en antibiotische behandeling. Eventueel
aanwezige navelcatheters worden verwijderd. Afhankelijk van
de kliniek, dus hoe het met het kind gaat, wordt elke 8-12 uur
het aanvullend onderzoek (laboratoriumonderzoek en buik­
overzichtsfoto) herhaald. Afhankelijk van de ernst van NEC wordt
er gedurende 7 of 14 weken niets per os gegeven.
Als er een perforatie ontstaat of het kind niet opknapt ondanks
maximaal conservatieve behandeling, kan chirurgie overwogen
worden. Indien de algehele toestand van het kind het toelaat kan
besloten worden tot een laparotomie. Tijdens de laparotomie
zal het necrotische deel verwijderd worden waarna of een stoma
aangelegd wordt dan wel een primaire anastomose.
Op dit moment is onbekend welke van de twee het beste is. Een
stoma heeft mogelijk als voordeel dat er sneller gestart kan worden
met voeding en er geen risico is op naadlekkage. Een primaire
anastomose heeft als voordeel dat er geen tweede operatie noodzakelijk is om het stoma weer op te heffen en er geen complicaties
van het stoma kunnen ontstaan. Er loopt op dit moment een
internationaal multicenter gerandomiseerd onderzoek die deze
twee met elkaar vergelijkt. In extreme gevallen kunnen ook
alternatieve technieken zoals de ‘clip and drop’ techniek of alleen
percutane drainage overwogen worden.
Percutane drainage kan een ultiem reddingsmiddel zijn bij zieke
kinderen die een operatie niet aankunnen, maar is alleen vrijwel
nooit succesvol. In het UMCG wordt dit dan ook vrijwel nooit
meer toegepast.
Beloop
De mortaliteit van NEC bedraagt 20-30%. In de groep patiënten
die chirurgie moet ondergaan kan dit oplopen tot 50%. Daarmee
is NEC een belangrijke doodsoorzaak voor te vroeg geboren kinderen. Langetermijncomplicaties zijn onder andere de post-NEC
stenose (een stenose door de verlittekening van de darm na de
ontsteking) en darmfalen door chirurgische resecties leidend tot
malabsorptie en ‘failure to thrive’.
De neuropsychologische ontwikkeling van te vroeg geboren
kinderen die NEC door hebben gemaakt, blijft ook achter ten
opzichte van kinderen die geen NEC hebben doorgemaakt. De
groep die geopereerd moet worden vanwege de NEC, scoort het
slechtste op zowel intellectuele als motorische ontwikkeling.
Nieuwe ontwikkelingen
Zoals boven beschreven ontbreekt een gevalideerde marker voor
NEC. De laatste jaren hebben wij (en anderen) veel onderzoek gedaan naar de diagnostische en prognostische waarde van I­ ntestinal
Fatty Acid Binding Protein (I-FABP) in bloed en in urine.
I-FABP is een klein eiwit dat in de epitheelcellen van de darm
aanwezig is. Bij schade aan de darmwand komt I-FABP snel vrij
en omdat het zo klein is wordt het vrijwel direct in de urine
uitgescheiden. Wij hebben aangetoond dat I-FABP een betrouwbare marker is voor NEC: I-FABP spiegels in bloed en urine zijn
significant hoger in patiënten met NEC dan in patiënten met
een NEC-achtig beeld die geen NEC hebben. Bovendien kan met
behulp van I-FABP bij de eerste symptomen al voorspeld worden
Systemetische verschijnselen
Intestinale verschijnselen
Radiologische ­verschijnselen
Niet-specifiek: sloom, i­nstabiele
­temperatuur, apneu, bradycardie
Maagretentie, spugen, licht ­opgezette
buik, faeces benzidine positief
Geen afwijkingen of geringe dilatatie
darmlissen
A: milde NEC
Niet-specifiek: sloom, i­nstabiele
­temperatuur, apneu, bradycardie,
­verdenking sepsis
Opgezette buik, ileus, m
­ acroscopisch
bloed in faeces
Ileus, uitgezette ­darmlissen, focale
­gebieden van p
­ neumatosis intestinalis
B: matige NEC
Idem, met milde ­metabole a­ cidose en/of
­thrombocytopenie
Idem, met buikwandoedeem, pijnlijke
buik en/of palpabele weerstand
Uitgebreide pneumatosis, intestinalis,
ascites, eventueel persisterende lis,
­eventueel lucht in portale systeem
A: ernstige NEC
Ernstige apneu’s, ­circulatoire i­nsufficiëntie,
­respiratoire en metabole acidose,
­neutropenie, diffuse ­intravasale stolling
Buikwandoedeem, erytheem buikhuid
Evidente ascites, persisterende lis, geen
perforatie, lucht in portale systeem
B: ernstige NEC
Verdere verslechtering, klinische
­bevindingen en laboratoriumuitslagen
Perforatie
Perforatie
Stadium 1:
verdenking NEC
Stadium 2:
Stadium 3:
Stadiëring volgens Bell
Magazine
Kinderverpleegkunde
Kennis
welke patiënten een gecompliceerde NEC zullen ontwikkelen
(gedefinieerd als noodzaak tot operatie en/of overlijden) en welke
patiënten conservatief behandeld kunnen worden.
In een vervolgonderzoek hebben we aangetoond dat I-FABP waarden in de urine al stijgen < 24 uur voordat de eerste NEC symptomen ontstaan. Hiermee is I-FABP een veelbelovende marker
voor NEC. We werken hard aan een point-of-care test voor I-FABP,
zodat deze marker snel aan het bed bepaald kan worden.
Near Infrared Spectroscopy
Near Infrared Spectroscopy (NIRS) is een niet-invasieve methode
om continu de saturatie van de weefsels te bepalen. Twee elektroden op de buik meten de doorbloeding van de darm, dat doorgaat
zolang nodig is.
Omdat ischaemie een belangrijke rol speelt bij NEC is het
aantonen van ischaemie mogelijk een vroege marker voor NEC.
Inderdaad blijkt er al vroeg (bij de eerste symptomen) een verschil
te zijn in de doorbloeding van de darm tussen gezonde prematuren en prematuren met NEC. Dit is eigenlijk de eerste keer dat
daadwerkelijk ischaemie aangetoond is tijdens de ontwikkeling
van NEC.
Bovengenoemd verschil neemt toe bij patiënten met NEC die
later een operatie moeten ondergaan of anderszins een complicatie krijgen, terwijl het verschil kleiner wordt bij patiënten met
NEC die herstellen. NIRS lijkt dus ook een goede methode om
de doorbloeding van de darm te meten en daarmee de ernst van
NEC te kunnen voorspellen.
(Advertentie)
11
Prospectief onderzoek
In een prospectief onderzoek bij 100 neonaten met een hoog risico
op NEC, toonden we aan dat de bacteriële kolonisatie bij kinderen
die NEC ontwikkelen al vanaf de geboorte anders verloopt. Vooral
de aanwezigheid van Clostridium perfringens al in het eerste meconium blijkt voorspellend voor NEC. Dit suggereert ook een mogelijke maternale factor. Daarnaast bleken verschillende bacteriën
een protectieve werking te hebben, terwijl andere juist geassocieerd
waren met het optreden van NEC.
Deze nieuwe bevindingen kunnen helpen vroegtijdig patiënten te
identificeren die een hoog risico op NEC hebben. Mogelijk kunnen
interventies gericht op bovengenoemde factoren het ontwikkelen
van NEC tegengaan of de ernst van de ziekte en daarmee de sterfte
verminderen. Hierbij kan bijvoorbeeld gedacht worden aan voedingsinterventies, probiotica of selectief gebruik van antibiotica.
Ook kan mogelijk - als NEC toch ontstaat - in een vroeg stadium
geïntervenieerd worden. Deze mogelijkheden dienen in nieuwe
prospectieve, bij voorkeur multicenter, onderzoeken getoetst te
worden.
Auteurs
Dr. J.B.F. Hulscher en prof. dr. E. Heineman, kinderchirurgen
Universitair Medisch Centrum Groningen, afdeling Kinderchirurgie
21e jaargang • maart 2015 • nr 1