Bloed - Medica
advertisement
Bloed Vloeibaar weefsel 5,5l =>Waterige opl van -Eiwitten -Ionen -Metabolieten -Hormonen -Cellen =>Bloedcellen *Rode bloedcellen *Witte bloedcellen *Bloedplaatsjes Belangrijkste rol van het bloed: 1 Aanvoer van nutriënten en O2 nr de weefsels 2 Afvoer van afbraakproducten en CO2 uit de weefsels 3 Transport van hormonen en andere cytokines van en naar de weefsels 4 Bewaren vd homeostase door te functioneren als een buffer en door mee te werken aan de thermoregulatie en bloedstolling 5 Transport vd cellen vh immuunsysteem en hun producten Serum = Bloed min de gevormde bloedkonter = Waterige opl waarin de stollingsfactoren ontbreken Plasma = bloed min de bloedcellen = waterige opl met organische en nt-organische bestanddelen De verhouding volume cellen / volume plasma bedraagt 45 tegenover 55% Is een waterige oplossing van 1Plasmaproteïnen 2Anorganische zouten 3Vitamines 4Hormonen 5Aminozuren 6Lipoproteïnen 1Plasmaproteïnen *Albumine’s (3,5 tot 5 g/l) Zorgen voor de colloïdale osmotische druk vh bloed Fungeren als een carrier proteïne en transporteren oa hormonen, metabolieten, en geneesmiddelen *Globulines: -Immunoglobulines of gamma globulines Dit zijn AB geproduceerd door plasmacellen -Nt-immunoglobulines of alfa en beta globulines Zorgen mee voor de colloïdale osmotische druk Transporteren als carrier proteïne bepaalde stoffen tot deze groep eiwitten behoren eveneens -fibronectine -stollingsfactoren fibrinogeen: aangemaakt dr de lever belangrijk in stollingsproces -lipoproteïnen 2Anorganische bestanddelen van het bloed -K zouten -Na zouten -Ca zouten Hoe knn we bloed bestuderen? I. Door producten die de stolling voorkomen toe te voegen aan het bloed bekomt men nt-gestold bloed. Na centrifugaties bekomt men: Plasma 47% Dun laagje BP Dun laagje wbc 3% Rbc 50% II. Door maken van een bloeduitstrijkje: geeft informatie over de bloedcellen Bloedcellen - w aangemaakt in het beenmerg - circuleren als losse singuliere cellen Rbc 5 000 000 per ml BP 150 000 per ml Wbc 5 000 per ml Plaatjes en wbc w pas functioneel actief buiten de bloedbaan Rbc *Biconcave schijfjes met diameter van 7 µm *Vervormbaar dank zij netwerk van spectrine en actine Membraaneiwitten: ondermeer bloedgroepantigenen ABO systeem en Rhesus factor *Celinhoud: 66% water en 33% hemoglobine *Volw cellen hebben gn celorganellen *1% van de rbc hebben nog een kern = jonge rbc of reticulocyten Fct: transport van O2 en CO2 dmv hemoglobine (14 tot 16 g per 100ml) *Levensduur: bedraagt 120dagen Daarna w zij afgebroken dr macrofagen van milt en lever Slecht gevormde rbc w voortijdig afgebroken Bloedplaatjes *Cytoplasmafragmentjes met diameter van 2 tot 3 µm *Afkomstig vd megakaryocyt *Bevatten gn kern of kernmateriaal *Bevatten granulen -Alfa granulen coagulatiefactoren -Delta granulen seroonine -Lysosomen -Peroxysomen *Bevatten een buizensysteem Canaliculair systeem Electronen dens tubulair systeem *Bevatten sterk ontwikkeld cytoskelet: Microtubuli en microfilamenten *Levensduur: 8 tot 10 dagen Opgeruimd dr de macrofagen vd milt Functie: dichten van elk endotheeldefect door vorming van BPklonter Wbc *5 tot 9 X 10^9 wbc per l *5 soorten wbc 1-Neutrofiele granulocyten 40-75% 2-Eosinofiele granulocyten 5% 3-Basofiele granulocyten 0.5% 4-Lymfocyten 20-50% 5-Monocyten 1-5% Bezitten membraanproteïnen die beantwoorden aan HLA (human leukocyt antigen) antigenen Granulocyten 1Neutrofiele granulocyten 2Eosinofiele granulocyten 3Basofiele granulocyten 1Neutrofiele granulocyten of polynucleairen - 40-75% van alle wbc - W aangemaakt in het beenmerg - Circuleren een 10 tal uur in het bloed - Verlaten de bloedbaan thv postcap venulen dmv adhesie-moleculen en hun R’en - Zijn functioneel actief in het weefsel gedurende 2 dagen12 tot 15 µm groot - Hebben gelobde kern (2 tot 5lobben) - Bevatten 3 soorten granulen o Primaire granulen of lysosomen Bevatten ondermeer myeloperoxidasen o Secundaire granulen Bevatten ondermeer collagenasen o Tertiaire granulen Bevatten ondermeer gelatinasen Indien nodig kan vrij plots een groot # granulocyten het beenmerg verlaten leukocytose Migratie v granulocyten vh bloed nr de weefsels extravasatie Oiv chemotactische factoren: -Complementfactoren -Stollingsfactoren -Cytokines Functie vd neutrofiele granulocyt: het zijn actief fagocyterende cellen -Lytische enzymes en bactericide bestanddelen komen voor in primaire en secundaire granulen -Opruimen van micro-organismen -Spelen een belangrijke rol in acute ontstekingsprocessen -Vormen pus 2Eosinofiele granulocyten - 1-5% van alle granulocyten - W zoals neutrofielen aangemaakt in beenmerg - Circuleren in bloed - W functioneel actief in weefsels - 12à17 µm diameter - Hebben een tweelobbige kern - Dikke sterk eosinofiel aankleurende granulen: deze bevatten oa peroxidasen Functie: 1 ruimen micro-organismen op 2 spelen een regulerende rol in allergische processen door ->Fagocytosen van immuun-complexen ->Remmen de degranulatie vd mastcel af ->Neutraliseren histamine 3 zijn bij uitstek geschikt voor het opruimen van parasieten 3Basofiele granulocyten - hooguit 40 cellen per mm³ (0.5%) - kleine granulocyten met doorsnee van 10à12 µm - hebben een tweelobbige kern - dikke sterk blauw aankleurende granulen: oa heparine en histamine Functie: binden IgE aan hun celmembraan Binden vh Ag leidt tot degranulatie vd basofiel Basofiele granulocyt versus mastcel => Beide hebben Fc receptoren aan hun opp deze binden IgE Zodra gebonden IgE bindt aan allergeen veroorzaakt dit degranulatie en vrijzetten van histamine en allergische symptomen. Basofiel 7à10 µm Meerlobbige kern Bloed Mastcel 14-20µm Ronde kern Weefsels Mastcellen w in het beenmerg aangemaakt en differentiëren tot mastcellen in de weefsels Mononucleaire bloedcellen 4-Lymfocyten 5-Monocyten Lymfocyten *Zij vertegenwoordigen 20 tot 50% van circulerende leucocyten *Zij komen voor in de bloedbaan maar ook in de weefsels *Zij w aangemaakt thv het beenmerg In de bloedbaan circuleren overwegend “mature” lymfocyten. Het zijn vooral T-cellen en immuun-competente effector cellen en slechts een beperkt aantal “virgin” of naïeve cellen. *Hun diameter varieert van 6 tot 9`m *Het zijn kleine ronde cellen met beperkte hoeveelheid cytoplasma *Grote ronde kern met kleine indeuking *Dens chromatine en niet herkenbare nucleool Functie vd lymfocyten Samen met APC zorgen zij voor de vernietiging of neutralisatie van antigenen (lichaamsvreemde bestanddelen) Lymfocyten subpopulaties Men onderscheidt B lymfocyten en T lymfocyten Mature en immature cellen Naïeve (virgin) cellen en effector cellen T-lymfocyten staan in voor de cellulaire immuniteit Mature cellen zijn uitgerust met een T cel receptor B lymfocyten staan in voor de humorale immuniteit Mature cellen zijn uitgerust met een Ig receptor Beide receptoren zorgen voor de herkenning van het antigeen door de lymfocyt Beenmerg/Thymus Centrale lymfoide weefsels Immature B cel Perifeer bloed/Lymfeklier Perifere lymfoide weefsels Ag Mature B cel Plasma cellen Geheugen cellen Immature T cel Ag Mature T cel Effector T cellen Geheugen cellen Mogelijkheid om te reageren op een onbeperkte variatie in antigenen berust op onbeperkte variabiliteit in Ag receptoren. Dit is het gevolg van “ad randum” gen herschikking. Genetisch materiaal dat codeert voor Ig op de B lymfocyt en voor TCR op T lymfocyt w tijdens de maturatie van lymfocyten herschikt. Pas daarna kan transscriptie optreden en de receptoren aan gemaakt worden. 5Monocyt *Vertegenwoordigen 2 tot 8% vd circulerende wbc *Worden aangemaakt in het beenmerg *Gebruiken het bloed en de bloedbaan als transportbaan *W functioneel actief in het weefsel *Zijn 12 tot 20 µm groot en als zodanig de grootste wbc *Kern is boonvormig of ingedeukt *Zij hebben een ruime hoeveelheid cytoplasma *Zij hebben een sterk ontwikkeld golgi complex en talrijke lysosomen Functie van monocyten Hun functie is afhankelijk van hun verdere differentiatie in de weefsels. A.Zij kunnen uitrijpen tot macrofagen die uitgerust zijn om te fagocyteren en het gefagocyteerd materiaal te verteren. B.Zij kunnen uitrijpen tot APC. Deze vertonen dan meestal meerdere celuitlopers en worden aangeduid als dendritische cellen Macrofagen -Alveolaire macrofagen in de longen -Histiocyten in het BW -Kupffer cellen in de lever -Mesangiale cellen in de nier -Microglia cellen in de hersenen -Osteoclasten in het botweefsel => Monocyten w 5 tot 10 maal groter => IC organellen nemen toe in aantal en complexiteit => Fagocyterende capaciteit neemt toe => Productie van hydrolytische enzymes neemt toe => Secreteren solubele factoren (IL-1, IL-6, TNF alfa) Antigeen presenterende cellen of dendritische cellen -Langerhans cellen -Interdigiterende reticulum cellen -Myeloide dendritische cellen -Lymfoide dendritische cellen (-Folliculaire dendritische cellen) *Vertonen lange cytoplasmatische uitlopers (te vergelijken met dendrieten van zenuwcellen) *Exprimeren grote hoeveelheden MHC II moleculen Beenmerg Hematopoiese of aanmaak van bloedcellen Alle bloedcellen stammen af van hematopoietische stamcel (HSC) pluripotent (Hematopietische) stamcel = Cellen die knn uitdifferentiëren tot verschillende soorten cellen = Cellen die zich zelf knn hernieuwen zodat hun # op peil w gehouden dank zijn celdeling Uni-potente cellen Differentiëren uit tot een welbepaalde celsoort HSC zijn Multi of pluripotente cellen Differentiëren uit tot verschillende celsoorten 1Erythrocyten 2Granulocyten 3Monocyten 4Mastcellen 5Lymfocyten 6Megakaryocyten HSC zijn weinig talrijk Wat weten we over HSC *Vermits ze zeldzaam zijn weten we relatief weinig *Hun # blijft cte op volw leeftijd Indien nodig beschikken zij over enorme proliferatie Zij differentiëren uit via twee progenitor cellijnen A lymfoide progenitor cel B myeloide progenitor cel Progenitor cellen A lymfoide progenitor cel vormt 1-B lymfocyten 2-T lymfocyten 3-Natural killer cellen 4-Dendritische cellen (APC) B myeloide progenitor cel vormt progenitor cellen voor de rode reeks voor de witte reeks 1-Granulocyten 2-Monocyten 3-Megakaryocyten 4-Mastcellen 5-Dendritische cellen Differentiatie richting w bepaald door groei-factoren en cytokines (gesecreteerd dr micromilieu) Hematopoietische cellen groeien in het netwerk gevormd dr het beenmergsteunweefsel Dit zorgt voor hun groei & hun differentiatie Hematopoiese inducerend micromilieu *Nodige celmatrix *Factoren die groei en differentiatie bepalen -Oplosbare bestanddelen -Membraan geboden moleculen (cel-cel contact) Beenmerg kan bestudeerd worden in vitro Cultuur van stromale cellen Inenten van beenmergcellen Vorming van kleine kolonies die al dan niet HSC bevatten Groei en differentiatie w bepaald door hematopoietische cytokines en receptoren op target cel -Colony stimulating factor (CSFs) -Erythropoïetine (EPO) Hematopiesis Hematopoiesis w geregeld dr genetische factoren Is afh van expressie van cellijn-bepalende en cellijn-specifieke set van genen (transcriptiefactoren) *GATA-1 erythroid *GATA-2 erythroid - myeloid - lymfoid *PU-1 erythroid – myeloid - lymphoid *BM11 myeloid - lymphoid *Ikaros lymphoid *Oct-2 B lymphoid Homeostase vh beenmerg w geregeld dr een zeer complex system hoeveelheid en type cytokines aangemaakt dr beenmerg stroma aanmaak van hematopoietisch actieve cytokines door geactiveerde T cellen en macrofagen expressie van cytokine-receptoren op HSC en progenitor cellen eliminatie van cellen dr gecontroleerde celdood Celdood of apoptose van wbc *Elke witte cel heeft een welbepaalde levensduur *Progenitorcellen ondergaan apoptose zodra CSFs verdwijnen *Expressie van bepaalde genen spelen een belangrijke rol Hetzij dr inductie of promotie van apoptose Fas – Bax – Caspase Hetzij dr inhibitie van apoptose Bcl-2 Waar gebeurt de aanmaak van bloedcellen Beenmerg W gevonden in de platte beenderen (sternum ileum) De ruimte tss de beenlamellen w opgevuld -Vetweefsel -Steunweefsel -Bloedvormend weefsel Bloedvormend weefsel kan onderzocht w mbv Beenmerg aspiraat en uitstrijkje: cytologie + losse cellen: telbaar - bepaalde cellen w gemakkelijker geaspireerd: vertekend beeld Botboorbiopt: histologie + realistischer beeld - nt te tellen Steunweefsel of stroma vh beenmerg Rijk aan wijdopenstaande “sinussen” Bloedvaten met een “incomplete endotheel afboording” Bevordert het contact tss stroma en sinus-inhoud Talrijke macrofagen zorgen ondermeer voor het opruimen van defecte cellen Fibroblasten: zorgen voor de aanmaak aan collageen vezels Reticulaire vezels Vetcellen Belangrijke functie vh beenmerg stroma Controleert de aanmaak en de differentiatie vd bloedcellen Aanmaak van bloedcellen of hematopoiese Proces obv ad randum differentiatie en progressieve uitrijping (oiv cytokinen) van Pluri-potente stamcellen tot Multi-potente cellen of progenitor cellen en tot Precursoren of voorloper cellen van mature bloedcellen Onder te verdelen in drie compartimenten 1 stamcel compartiment zichzelf vernieuwend 2 progenitor compartiment vooral # verhogen 3 precursor compartiment knn zichzelf nt bijvullen Stamcel compartiment pluripotent *Bestaat uit een beperkt # stamcellen Deze staan in voor de aanmaak van progenitor cellen en voor de aanmaak van nieuwe stamcellen In stand houden van het stamcelcompartiment *Stamcellen vormen kleine kolonies of colony forming units (CFU) Progenitor compartiment multipotent *Dit compartiment bevat de afstammelingen vd stamcellen *Deze cellen hebben een enorm proliferatie vermogen Zij knn massa’s dochtercellen genereren die progressief maar willekeurig uitdifferentiëren Zij knn het eigen compartiment nt herstellen Precursor compartiment *Dit bevat de hematopoïetische cellen die morfologisch herkenbaar zijn als voorlopers van welbepaalde bloedcellen Naarmate deze cellen verder differentiëren w de richting waarin zij knn differentiëren beperkt: voorlopers v lymfocyten en monocyten zijn schaars Voorlopers van de rode reeks 1-proerythroblast 2–basofiele erythroblast 3–polychromatofiele erythroblast 4–normoblast 5–polychromafiele erythrocyt 6–reticulocyt *Het zijn allen opvallend rond cellen met ronde kern Tijdens de uitrijping *Worden zij progressief kleiner *Neemt de hoeveelheid hemoglobine in hun cytoplasma toe Kleurt blauw, daarna amfofiel, daarna rood *W ook de kern progressief kleiner Kleurt progressief donkerder *W uiteindelijk de kern uitgestoten Voorlopers van de witte reeks of myeloide reeks 1-myeloblast 2–promyelocyt 3–myelocyt 4–metamyelocyt 5–staafkernige – polynucleaire granulocyt Het zijn ronde cellen Hun kern ondergaat een uitgesproken vormverandering Rond, ingedeukt, staafvormig, uiteindelijk gelobd In het cytoplasma verschijnen progressief granulen Megakaryocyten 1-megakaryocyt 2–megakaryoblast *Het zijn opvallend grote cellen die normaliter nt in de bloedbaan terecht komen *Zij hebben een ruim cytoplasma *Zij hebben een sterk gelobde kern die een meervoud van het nl aantal chromosomen bevat (polypoïd) *Zij vertonen gn nl celdeling maar een “endomitose” *Zij vormen BP die via de sinussen terecht komen in de bloedbaan Lymfocyten en monocyten *Zij zijn weinig talrijk en weinig opvallend in het nl beenmerg *In het beenmerg huizen de progenitorcellen vd lymfoide cellen *Een deel rijpt uit tot B cellen *Een deel migreert nr de thymus => Beenmerg en thymus zijn primaire lymfoide organen De voorlopers vd granulocyten zitten tegenaan de beenlamellen De voorlopers vd rode reeks liggen centraal en vormen erythrons De megakaryocyten liggen bij voorkeur tegenaan de sinussen Lymfocyten en monocyten *Zij zijn weinig talrijk *Weinig opvallend in het nl beenmerg *Voorlopers nt herkenbaar Lymfocyten subpopulaties Men onderscheidt : B lymfocyten en T lymfocyten en NK cellen Mature cellen en immature cellen Naïeve (virgin) cellen en effector cellen T lymfocyten *Staan in voor de cellulaire immuniteit *Mature cellen zijn uitgerust met een TCR B lymfocyten *Staan in voor de humorale immuniteit *Mature cellen zijn uitgerust met een Ig receptor => Beide receptoren zorgen voor de herkenning vh Ag dr de lymfocyt Mogelijkheid om te reageren op een onbeperkte variatie in antigenen berust op onbeperkte variabiliteit in antigeen receptoren Dit is het gevolg van “ad randum” gen herschikking Genetisch materiaal dat codeert voor Ig op de B lymfocyt en voor TCR op T-lymfocyt w tijdens de maturatie v lymfocyten herschikt Pas daarna kan transcriptie optreden en de receptoren aangemaakt w Thymus Lymfoide weefsels Primaire (centrale) lymfoide weefsels Aanmaak en maturatie van B- en T-lymfocyten - beenmerg - thymus Secundaire (perifere) lymfoide weefsels Antigeen stimulatie van B- en T- lymfocyten - vorming van plasmacellen en secretie van Ig - vorming van effector T cellen - vorming van geheugen B- en T-cellen lymfeklieren milt extranodaal mymfoid weefsel Thymus *Volledig omkapsel pyramidaal vormig orgaantje *Gelokaliseerd in voorste bovenste mediastinum *Opgebouwd uit twee lobben *Aan hun onderpool met elkaar versmolten (thv 4de intercostale ruimte) *Boven pool reikt tot in de nek *De grijze kleur op doorsnede w progressief vervangen dr een gele kleur (dit naarmate leeftijd toeneemt) Kleurverandering is het gevolg vd afname vh lymfoide weefsel en toename van vetweefsel (V blijft cte) Deze atrofie vh lymfoide weefsel in de thymus leidt nooit tot een volledig verdwijnen vd thymus. Door fibreuze septa vertrekkende vh kapsel w de thymus opgedeeld in verschillende lobben Elke lob komt overeen met een structurele eenheid vd thymus. Deze is opgebouwd uit een cortex (lymfocyten) en een medulla (epitheelcellen). Beide compartimenten bestaan hoofdzakelijk uit epitheelcellen en T lymfocyten (of thymocyten). Het # lymfocyten in de cortex is beduidend groter dan in de medulla. Hierdoor kleurt de cortex veel donker dan de medulla. In het subcapsulair gebied zijn de lymfocyten -groter dan nl -heeft hun kern een fijn kernchromatine -en w talrijke mitosen gevonden Thymus – epitheelcellen *Deze cellen zijn moeilijk herkenbaar op een routine HE kleuring *Zij variëren van rond tot spoelvormig en vertonen min of meer sterk ontwikkelde cytoplasmatische uitlopers Zij zorgen voor een geëigend micro-milieu waarin T-lymfocyten knn uitrijpen Bovendien boorden epitheelcellen samen met hun BM de BV af en vormen ze de perivasculaire ruimte of bloed-thymus barrière De celuitlopers vd epitheelcellen zijn via desmosomen aan elkaar verbonden Zo vormen zij een epitheliaal netwerk in het thymus parenchym De epitheelcellen zijn voorzien ve BM die thv de medulla gaten vertoont Thv de medulla vormen de epitheelcellen lichaampjes van Hassall *Deze bestaan uit concentrische gerangschikte epitheelcellen die progressief kenm ve keratiniserend epitheel verwerven *De functionele betekenis van deze structuurtjes is nt gekend Een belangrijk gedeelte van de epitheelcellen (vooral in de medulla) hebben neuro-endocriene kenm hierdoor knn zij de uitrijping van T-cellen mee bepalen T-lymfocyten in de thymus of thymocyten *Zij zijn opvallend talrijk in de cortex *Zij vertegenwoordigen een heterogene populatie samengesteld uit de verschillende maturatie-stadia vd T-lymfocyten *Subcapsulair komen de grotere of immature lymfocyten voor (mitosen-fijn kernchromatine) *Verspreid over de cortex vindt de uitrijping tot kleine lymfocyten plaats Deze migreren nr de medulla toe om de thymus te verlaten en in de circulatie terecht te komen B-lymfocyten in de thymus *B-lymfocyten behoren tot het micro-milieu vd medulla *Zij komen bij voorkeur voor in de buurt vd lichaampjes van Hassall *Zij knn B-follikels vormen. Deze w vooral gevonden bij jonge personen en bij ptn met myastenia gravis Andere celpopulaties in de thymus: -Macrofagen -Interdigiterende reticulumcellen (APC) Vascularisatie vd thymus Vanuit de interlobaire arteries vertrekken arteriolen Deze vormen thv de cortico-medullaire junctie een arcade Vanuit deze arcade vertrekken capillaire lissen nr de cortex Deze vormen anastomosen die subcapsulair uitmonden in een netwerk van hoog endotheliale venulen De thymus heeft gn aanvoerende lymfevaten Bloed-thymus barrière Deze anatomische structuur garandeert een Ag-vrij micromilieu thv de cortex. Dit voorkomt nt-gewenste stimulatie v thymocyten. De BV in de thymus zijn omgeven dr een uitgebreid netwerk v reticuline vezels. Beiderzijds is dit netwerk afgeboord dr een BM behorende tot het 1endotheel en tot 2het thymus-epitheel. Thv de cortex zijn deze perivasculaire ruimtes nauw en bevatten zij vrijwel gn lymfocyten. Thv de medulla zijn het wijd openstaande ruimtes gevuld met lymfocyten. Maturatie van T-lymfocyten in de thymus 1.In de thymus treedt er een genherschikking op waardoor T-cellen een TCR aan hun opp exprimeren 2.In de thymus leren de toekomstige T-cellen de lichaams-eigen cellen te onderscheiden van lichaamsvreemde cellen 3.In de thymus differentiëren de thymocyten uit tot hetzij CD4, hetzij CD8 positieve Tlymfocyten Uitrijping T-lymfocyten gaat gepaard met duidelijke wijzigingen in hun fenotype CD3+ CD4+ CD8+ CD1+ thymocyten Rijpen uit tot CD3+ CD4+ CD8- CD1- T-lymfocyten (Th) CD3+ CD4- CD8+ CD1- T-lymfocyten (Tc) Hypothesen omtrent dit maturatie proces : A het instructie model In dit model treedt =tijdig de differentiatie en de positieve selectie van thymocyten op. Indien de thymocyten het MHC I complex (epitheelcellen) herkennen, dan zullen zij uitrijpen tot CD8+ T lymfocyten. Indien zij het MHC II complex (APC) herkennen, dan zullen zij uitrijpen tot CD4+ T lymfocyten. B het selectie model In dit model speelt het verschijnen van CD4 of CD8 de belangrijkste rol. Thymocyten uitgerust met een R voor het MHC I complex w alleen geselecteerd indien zij ook CD8 aan hun opp exprimeren. Thymocyten uitgerust met een R voor het MHC II complex w alleen geselecteerd indien zij ook CD4 aan hun opp exprimeren De meeste thymocyten w nt geselecteerd; zij sterven af en w opgeruimd Lymfeklier Perifere lymfoide organen * lymfeklier * milt * extra nodaal lymfoid weefsel aanvoer antigenen via de lymfe aanvoer antigenen via het bloed aanvoer antigenen via een epitheel of mucosa 1lymfeklieren *Lymfeklieren zijn kleine boonvormige orgaantjes. *Ze zijn aangesloten op de lymfe circulatie *Komen vooral voor thv hals oksel liezen, mediastinum en retroperitoneum *Ze zijn rijk aan macrofagen die het grootste gedeelte vh aangeboden vreemd materiaal fagocyteren en afbreken *Via de postcapillaire venulen is er een continue aanvoer van lymfocyten vanuit de circulatie Histologie vd lymfeklier *De lymfeklier is omgeven dr een BW kapsel *Vanuit die kapsel vertrekken BW septa waardoor het parenchym in compartimenten w opgedeeld *Aan de convexe zijde komen talrijke aanvoerende lymfevaten toe die eindigen in een randsinus of marginale sinus *De lymfe loopt vervolgens drheen de corticale sinussen die aansluiten op de medullaire sinussen en uitmonden thv de hilus in de afvoerende lymfevaten. De sinussen vormen een labyrint v wijd openstaande ruimten tvg met dunwandige BV Sinussen w afgeboord ‘sinus-lining’ cells -Deze cellen hebben zeer lange dendritische uitlopers -Zij zijn onderling verbonden dr desmosomen -Zij vormen een discontinue afboording -Zij w nt ondersteund dr een BM -Zij vertonen gn fagocyterende activiteit In het lumen vindt men talrijke macrofagen en histiocyten. BV bereiken het parenchym via de klier-hilus. Zij vormen thv het parenchym (de paracortex) een uitgebreid capillair netwerk met ‘hoog endotheliale venulen’. HEV w afgeboord dr een plomp endotheel. Zij spelen een cruciale rol in de aanvoer v lymfocyten vanuit de circulatie nr het klierparenchym. Migratie en influx van lymfocyten Deze migratie begint met een stroomvertraging en marginatie vd lymfocyten tegenaan de vaatwand. Daarna rollen de lymfocyten over de endotheelcellen om er vervolgens aan vast te hechten. Via de IC ruimtes bereiken de lymfocyten dmv diapedesis het klierparenchym. Lymfocyten knn eveneens dr emperipoleis (drheen de endotheelcellen zelf) in het klierparenchym terecht komen. Deze lymfocyten migratie w grotendeels bepaald dr adhesie moleculen geëxprimeerd dr de lymfocyten en hun ligandes geëxprimeerd dr de endotheelcellen. Opbouw klierparenchym Het klierparenchym w klassiek opgedeeld in drie parallel aan de kapsel georiënteerde gebieden A.Cortex met daarin B follikels B.Diepe cortex of paracortex C.Medulla Loodrecht op deze drie regio’s verloopt het sinusoidaal netwerk en de bloedvoorziening. Functioneel bestaat het klierparenchym uit meerdere min of meer onafh functionerende eenheden => samengestelde nodi Deze zijn opgebouwd uit een B follikel en aangrenzend T gebied Tss deze nodi in bevindt zich het extra folliculair compartiment of passage zone B follikels Deze bestaat uit een netwerk van 1 dendritische cellen of folliculaire dendritische cellen Gekoloniseerd dr 2 B cellen 3 T cellen (weinig) 4 macrofagen (veel) Primaire follikel W gevonden in nt gestimuleerd lymfoid weefsel. Deze follikel bestaat overwegend uit kleine B cellen. Secondaire follikel In gestimuleerd lymfoid weefsel bestaat de B follikel uit 3 morfologisch herkenbare gebieden 1.Het germinatief centrum of follikelcentrum 2.De lymfocyten corona 3.De marginale zone Het germinatief centrum Bevat twee morfologisch herkenbare B cel populaties Kleine, onregelmatige cellen of centrocyten bovenste helft Grote, ronde cellen of centroblasten onderste helft Centrocyten en centroblasten exprimeren gn Bcl2 proteïne. Zij ondergaan apoptose tenzij zij in contact komen met een Ag dat past op hun R Follikel centrum geassociëerde T cellen Dit is een zeer specifieke T cel populatie die geactiveerd w dr Ag gestimuleerde B cellen. Deze T cellen controleren de vorming vh follikelcentrum evenals de vorming van AB producerende plasmacellen en geheugencellen Folliculaire dendritische cellen Deze dendritische cellen binden Ag’en, geïntegreerd in grote immuuncomplexen (Ag-AB-C3) voor een lange periode aan haar opp Deze immuun-complexen zorgen voor een positieve selectie van B cellen in het follikelcentrum. Macrofagen Zij zijn herkenbaar aan het celdebris (afkomsti van apoptotische cellen). De lymfocyten corona Bevat een morfologisch uniforme populatie van kleine lymfocyten Fenotypisch en functioneel is dit een zeer heterogenen populaite naïeve B cellen (IgM&IgD) geheugen B cellen T cellen De marginale zone Deze bestaat uit 1-marginale zone lymfocyten (monocytoide B cellen) (grote geactiveerde cellen, immunoblastachtig) 2-plasmacellen 3-macrofagen 4-granulocyten 5-kleine lymfocyten T nodus *Goed begrensde tot slecht afgelijde nodulaire gebieden in de paracortex *Gebaseerd op een netwerk v interdigiterende cellen en Langerhans cellen *Rijk aan T cellen (vooral CD4+ T cellen) *Omgeven dr netwerk van HEV In tegenstelling tot B cellen herkennen T cellen gn ‘nt-gebonden’ antigenen Tc: CD8+ T cellen herkennen hun Ag slechts indien het samen met MHC I op de celmembraan voorkomt Th: CD4+ T cellen herkennen hun Ag slechts indien het samen met MHC II op de celmembraan voorkomt Interdigiterende cellen *Zij zijn afkomstig vh beenmerg *Het zijn antigeen presenterende cellen APC *Zij knn antigenen opnemen, gedeeltelijk veranderen en daarna op hun celmembraan exprimeren en aanbieden aan T cellen samen met MHC II *Zij knn T cellen die het Ag herkennen activeren en tot proliferatie aanzetten Deze geactiveerde T cellen brengen een lokale cytokine productie op gang Geactiveerde CD4+ T cellen controleren de uitrijping van B cellen nr plasmacellen Geactiveerde CD8+ T cellen interageren met target cellen met lysis v deze cellen tot gevolg *Interdigiterende cellen zijn cellen met lange celuitlopers of dendrieten *Aan hun opp exprimeren zij MHCII of HLADr Ag’en *Hun kern is opvallend geplooid en langwerpig *Zij vertegenwoordigen een heterogene populatie waartoe ook Langerhanscellen en plasmacytoide monocyten behoren. Langerhanscellen *komen preferentieel voor in de huid *Zij migreren nr de lymfeklieren bij chron aanbod vh Ag *Zij bevatten in hun cytoplasma Birbeck granulen *Zij exprimeren CD1 aan hun opp Plasmacytoide monocyten *zijn monocyten die cytologisch gelijken op plasmacellen *Zij komen voor in kleine groepjes tegenaan de HEV *Wsl zijn zij voorlopers van interdigiterende cellen Maturatie van B cellen in de samengestelde nodus De differentiatie van B cellen tot Ig producerende cellen verloopt in 2fasen I.genherschikking thv het beenmerg resulteert in de vorming van mature naïeve B cellen II.vorming van zeer specifieke B cellen gebeurt thv de follikel na contact met het Ag en het optreden van somatische hypermutaties Naïeve B cellen w via HEV gerecruteerd in het klierparenchym 1 ofwel w zij ter plaatse geëlimineerd 2 ofwel verschijnen zij terug in de circulatie 3 ofwel komen zij in contact met hun Ag Contact met het Ag resulteert in een activatie vd B cellen al dan nt gecontroleerd dr T cellen Afhankelijk vh aangeboden Ag gaan geactiveerde B cellen prolifereren thv de marginale zone Zij vormen dochtercellen die uitrijpen tot IgM producerende plasmacellen Een deel vd geactiveerde cellen migreert nr het follikel centrum Proliferatie van geactiveerde B cellen thv de follikel in een clonale expansie met vorming van centroblasten Dit resulteert in de vorming van een follikelcentrum thv de primaire B follikel Het follikelcentrum vertoont daarna een polarisatie. Een donkere onderste pool bestaat uit sneldelende centroblasten; deze accumuleren mutaties in hun herschikte Ig genen (somatische hypermutatie) Een bleke bovenpool is rijk aan folliculaire dendritische cellen, T cellen en centrocyten (1) Alleen die B cellen die succesvol het maturatie proces in het follikelproces drlopen (2) En op basis vd affiniteit v hun R voor het Ag (als complex Ag-AB-C3 aanw op het opp vd folliculaire dendritische cellen) verder overleven Rijpen uit tot IgG secreterende plasmacellen en geheugencellen Functionele betekenis vd verschillende B cel compartimenten Lymfocyten corona Kleine IgD+ IgM+ Bcl2+ lymfocyten beantwoorden aan naieve B cellen Kleine IgD- IgM+ Bcl2+ lymfocyten beantwoorden aan geheugen cellen Follikel centrum IgD- IgM+ Bcl2+ centroblasten en centrocyten zijn Ag geselecteerde cellen; zij vertonen een zeer hoge mitotische activiteit en puntmutaties Marginale zone IgD- IgM+ Bcl2+ marginale zone cellen komen voor daar waar een belangrijke influx v grote hoeveelheden antigenen verwacht w (milt en extranodaal) II Milt *Orgaan in het linker bovenste deel vh abdomen *Weegt ongeveer 150g *De milt is omgeven dr een kapsel en is in tegenstelling tot de lymfeklier ingeschakeld op de bloedbaan *De bloed aan- en afvoer gebeurt via de vaten aan de hilus. *Bij doorsnede herkent men de -Rode pulpa of rode zachte massa -De witte pulpa of wit-grijze noduli (0,2 tot 0,7 mm) (lymfocyten) De rode pulpa Bestaat uit sinussen en uit strengen of blaken van Billroth De balken van Billroth zijn opgebouwd uit een losmazig steunweefsel (reticulumcellen en reticuline vezels). Zij zitten volgepropt met 1-Rbc 2-Macrofagen 3-Lymfocyten 4-Plasmacellen 5-Granulocyten Macrofagen spelen een belangrijke rol bij de opruiming v beschadigde rbc De witte pulpa *De witte pulpa bestaat uit een accumulatie van lymfocyten omheen een tak vd arterie, de ‘centrale arterie’. *Dit lymfoid weefsel w aangeduid als de ‘periarterial lymphatic sheath’ of PALS. *De PALS vormt een cilindrische koker omheen de centrale arterie. *In de PALS w er nodulaire verdikkingen of B follikels gevormd; daar ligt de centrale arterie eccentrisch. De noduli zijn de B gebieden; de rest vd PALS is T gebied. Samen vormen zij samengestelde nodi vergelijkbaar aan deze vd lymfeklier. Opvallend is een sterk ontwikkelde marginale zone die de volledige samengestelde nodus omgeeft. Functie vd milt De milt geeft een dubbele fct 1 immunologische fct 2 hematopoietischt fct (afbraak & opbouw) 1Immunoglogische fct vd milt A antigeen presentatie B activatie en proliferatie v B & T lymfocyten C aanmaak van AB tegen Ag aanw in het bloed 2Hematopoetische fct vd milt -Opruimten v verouderde, beschadigde en abnormale rbc en BP -Stapelen van ijzer afkomstig vh hemoglobine v opgeruimde rbc -Aanmaak v bloedcellen bij de fetus III Extranodaal lymfoid weefsel Komt vooral voor thv De nasofarynx De maagdarm tractus De luchtwegen De urogenitiale tractus Aanvoer antigenen gebeurt via de epitheelcel barrière Mucosa Associated Lymphoid Tissue = MALT Neus-, keel- en tongamandels Zij vormen een ringvormige band v lymfoid weefsel thv de ingang vd orofarynx. Zij liggen bedekt met een meerlagig epitheel dat diepe instulpingen of crypten vormt. MALT bestaat uit => Een diffuus lymfocytair infiltraat en lymfoide aggregaten. *Deze aggregaten zijn nt omkapseld, wel goed begrensd *Deze aggregaten bestaan uit B follikels en aangrenzend T gebied. De B follikels tonen meestal een prominent follikel centrum en sterk ontwikkelde marginale zone. Platen van Peyer Deze w gevonden in het ileum. Ook singuliere samengestelde nodi komen voor in de dundarm en in de dikdarm Dit lymfoid weefsel w vd darmI gescheiden dr een 1lagig epitheel Thv appendix Lymfoide aggregaten vullen de lamina propria op Dit lymfoid weefsel regresseert bij het ouder w Het is vooral functioneel op jonge leeftijd Extranodaal lymfoid weefsel vd huid Dit lymfoid weefsel bestaat vooral uit een T gebied 1 Met APC of Langerhanscellen gelokaliseerd in het epiderm 2 voorlopers v Langerhanscellen in het derm 3 Naar de lymfeklier migrerende Langerhanscellen of ‘veiled cells’ 4 en T lymfocyten
