scriptie-Peter-27-11

‘De toepassing van capsaïcine ter vermindering van neuropathische pijn bij patiënten
met diabetes mellitus.’
Peter Uitterhoeve, Fontys Hogeschool Eindhoven
Margreet van Putten, Fontys Hogeschool Eindhoven
December 2013
Samenvatting
Doel: Inventarisatie van de huidige wetenschappelijke kennis over de pijnreducerende
werking van capsaicine pleisters of -crème bij diabetes patiënten met pijnlijke neuropathie.
Methode: Door middel van het ingeven van relevante trefwoorden in de databank ‘PubMed’
werd de juiste literatuur gezocht en de desbetreffende artikelen werden geselecteerd op basis
van in- en exclusiecriteria en methodologische kwaliteit.
Resultaten: Er werden uiteindelijk acht artikelen geincludeerd in deze systematische
literatuurstudie. Het gebruik van capsaicine crème 0.075% voor de behandeling van pijnlijke,
diabetische neuropathie is veilig en effectief voor een periode van acht weken. Capsaicine
crème 0.050% is mogelijk effectief, maar meer onderzoek is nodig in gerandomiseerde,
gecontroleerde, dubbelblinde studies met een grote onderzoekspopulatie. Het gebruik van
capsaicine crème 0.025% voor neuropathische pijn bij diabetes geeft geen significante
pijnverlichting. De toepassing van capsaicine pleisters 8% (NGX-2010) is veilig en
vermindert pijn voor een periode van 12 weken, maar verder onderzoek naar de werking van
capsaicine pleisters 8% is nodig in gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studies
met een grote onderzoekspopulatie.
Conclusie: Het gebruik van capsaicine crème 0.075% voor de behandeling van pijnlijke,
diabetische neuropathie is effectief gedurende het gebruik voor een periode van acht weken,
maar capsaicine crème 0.025% geeft geen significante pijnverlichting. De toepassingen van
capsaicine crème 0.050% en capsaicine pleisters 8% (NGX-2010) zijn mogelijk effectief,
maar verder onderzoek is nodig.
Trefwoorden: capsaicine – crème – gel – pleister – diabetes mellitus - pijnlijke neuropathie.
Inleiding
Neuropathische pijn is pijn die zijn oorsprong vindt in het perifere of het centrale
zenuwstelsel (1). Symmetrische sensorische neuropathie komt het meeste voor van de
diabetische neuropathieen en de voeten zijn vaak als eerste aangedaan (2). Bij diabetische,
sensorische neuropathie ervaren de patiënten een verscheidenheid aan symptomen die uiting
zijn van schade aan zowel smalle als dikke zenuwvezels. Bij schade aan smalle zenuwvezels
ervaren patiënten verschillende gradaties pijn en verlies van sensoriek. De pijn wordt
beschreven als scherpe, schietende, brandende pijn en dysesthesie kan aanwezig zijn (3).
Er is reeds onderzoek gedaan naar de mogelijkheden voor de medicamenteuze behandeling
van neuropathische pijn, zoals de toepassing van anti-epileptica (gabapentine en pregabaline)
en opioiden (4). Deze hebben echter als nadeel dat ze veel bijwerkingen hebben en daardoor
slecht verdragen worden door patiënten (5). Het beter begrijpen van het pathofysiologisch
mechanisme van neuropathische pijn heeft geleid tot een specifiekere behandeling. Er is bij
patiënten met diabetische, neuropathische pijn een verhoogde activiteit waargenomen in de
werking van de Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1 (TRPV1), een niet selectief
kationenkanaal veel voorkomend op primaire, afferente neuronen (C- en Aƌ vezels) met een
smalle diameter gespecialiseerd in de detectie van pijnlijke stimuli (6).
Capsaicine is een hoogselectieve agonist voor TRPV1. Door het activeren van TRPV1 op de
nociceptoren, veroorzaakt capsaicine eerst een brandend gevoel, allodynie, hyperalgesie en
roodheid (7), maar deze sensaties zijn gevolgd door een reversibele onwerkzaamheid en
reductie van deze zenuwvezels in de epidermis; dit zorgt dus voor inhibitie van
pijntransmissie. Na langere blootstelling aan capsaicine worden de sensorische axonen met
een smalle diameter minder gevoelig voor verschillende stimuli, inclusief capsaicine zelf of
thermische prikkels, resulterend in een verminderde pijnrespons (8).
De behandeling van neuropathische pijn met capsaicine is al bij diverse aandoeningen
wetenschappelijk onderzocht, zoals bij patiënten met Human Immuno deficiency Virus (HIV)
en postherpetische neuralgie (9). Hieruit blijkt dat de toepassing van capsaicine in de vorm
van een pleister bij deze patiënten de pijn aanmerkelijk reduceert. Er is echter nog niet eerder
een systematische literatuurstudie geschreven over de pijnreducerende werking van capsaicine
pleisters of –crème bij patiënten met diabetes mellitus (DM) met pijnlijke neuropathie.
Wel is er in 2011 een ‘evidence based guideline’ gepubliceerd (gebaseerd op artikelen van
1960 tot en met augustus 2008) naar het effect van farmacologische en niet-farmacologische
behandelmethoden ter vermindering van pijn en ter verbetering van de kwaliteit van leven en
het fysiek functioneren bij diabetes patiënten met pijnlijke neuropathie (10). Hieruit blijkt dat
1
het gebruik van pregabaline het meest effectief is (level A evidentie) en dat ook de toepassing
van capsaicine in de vorm van crème de pijn kan reduceren (level B evidentie). Om deze
gegevens te actualiseren en ook de werking van capsaicine pleisters te onderzoeken bij
diabetische pijnlijke neuropathie werd de volgende onderzoeksvraag opgesteld: ‘Leidt de
toepassing van capsaicine pleisters of -crème tot pijnreductie bij diabetes patiënten met
pijnlijke neuropathie?’
Methode
Om een antwoord te vinden op de eerder vermelde onderzoeksvraag, werd er een
systematische
zoekactie
verricht
in
de
digitale
zoekmachine
PubMed
(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) .
Op basis van de PICO methode (Patiënt - Intervention – Comparison- Outcome) werden de
onderstaande trefwoorden geselecteerd (zie Tabel 1):
Patiënt: Diabetes patiënten met pijnlijke neuropathie.
Intervention: Toepassing van capsaicine pleisters of -crème.
Comparison: Andere medicatie om pijnlijke neuropathie bij diabetes patiënten te behandelen
of placebocrème of pleisters.
Outcome: Pijnreductie.
Engels
Nederlands
Capsaicin
Capsaicine
Patch
Pleister
Cream
Crème
Gel
Gel
Diabetic neuropathy
Diabetische neuropathie
Painful neuropathy
Pijnlijke neuropathie
Pain relief
Pijn vermindering
Neuropathy
Neuropathie
Topical application
Actuele toepassing
Local
Lokaal
Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus
Tabel 1: Lijst van trefwoorden.
Allereerst werd de volgende zoekterm eerst afzonderlijk in het Engels ingegeven in de
databank ‘PubMed’: ‘Capsaicin’. Na het ingeven van de zoekterm ‘Capsaicin’ werden in
PubMed 11567 hits gevonden. Daar er op deze manier duidelijk teveel ongeschikte referenties
werden bekomen, werd de term ‘Capsaicin’ systematisch met de overige trefwoorden
2
gecombineerd. Deze combinaties werden ingegeven in de databank ‘PubMed’. Deze
gecombineerde zoekstrategie leverde 3268 resultaten op in PubMed. Als filter werd in
PubMed vervolgens ingesteld: ‘English’, waarna er 3128 hits overbleven. Om geen
waardevolle informatie verloren te laten gaan, werden geen andere filters ingesteld. Ook werd
er in PubMed niet geselecteerd op basis van ‘link to free article’ omdat indien een artikel niet
vrij verkrijgbaar was, het ook via andere wegen bekomen kon worden.
Hierna werden alle reviews verwijderd, waarna in PubMed 2668 artikelen overbleven.
Reviews kunnen waardevol zijn in het bieden van een overzicht van resultaten van geleverd
onderzoek, maar ze leveren geen nieuwe informatie en inzichten op. De resterende artikelen
werden op basis van titel en abstract gescreend aan de hand van de hierna volgende in - en
exclusiecriteria (zie tabel 2), waarna 55 artikelen overbleven.
Inclusiecriteria
Proefpersonen met DM type 1 of 2 en als
gevolg hiervan chronische (> 3 maanden)
neuropathische pijn.
Randomized Controlled Trials (RCT’s),
open label designs
en pilotstudy’s
Exclusiecriteria
Proefpersonen met chronische,
neuropathische pijn met een andere oorzaak
dan DM.
Reviews, hypotheses
en case series/ studies
Proefpersonen zijn >18 jaar
Proefpersonen zijn < 18 jaar
Studies die de pijndempende werking
onderzoeken van capsaicine pleisters of
crème tegenover andere medicatie of
controles bij DM.
Studies die de pijndempende werking
onderzoeken van andere medicatie bij DM.
Tabel 2. In- en exclusiecriteria.
Na de overgebleven resultaten te selecteren op dubbele artikels bleven er in totaal nog 12
verschillende artikels over. Op basis van de lijst van evaluatiecriteria van de Evidence Based
Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) voor het beoordelen van kwaliteit van RCT’s, cohort
onderzoek (open label designs) en patiënt controle onderzoek (pilot study’s) werd de
methodologische kwaliteit van de geselecteerde literatuur beoordeeld. Na deze beoordeling op
kwaliteit werden er 8 artikelen geïncludeerd in deze literatuurstudie.

Details op te vragen bij de auteur.
3
Resultaten
Capsaicine crème
In drie artikelen werd de werking van capsaicine crème 0.075% onderzocht, waarbij de
experimentele groep werd vergeleken met een controlegroep die placebocrème kreeg (11, 13,
14). Deze onderzoeken waren gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies
die allen de patiënten 8 weken opvolgden en meetmomenten uitvoerden met een interval van
twee weken. De resultaten uit deze artikelen laten een statistisch significante afname van de
pijnintensiteit zien van de met capsaicine crème behandelde groep. De studie van the
Capsaicin Study Group (11) toonde bovendien in de experimentele groep een
pijnvermindering van 38,1% en het onderzoek van Scheffler et al. (14) liet zien dat 90% van
de deelnemende patiënten in de experimentele groep verbeterden.
Forst et al. (15) onderzochten vervolgens in een pilot studie de werking van capsaicine crème
0.050% bij een kleine onderzoeksgroep van dertien patiënten. Een van de voeten van de
patiënten werd gedurende acht weken lokaal behandeld met 0.050% capsaicine crème, terwijl
de contralaterale voet onbehandeld bleef. Een significante vermindering van de totale score
van de symptomen werd waargenomen in de voeten die met capsaicine crème behandeld
werden, terwijl geen significante verandering plaats vond in de onbehandelde voeten.
In 2013 werd door Kulkantrakorn et al. (16) de behandeling van pijnlijke, diabetische
neuropathie door middel van crème met een nog kleiner percentage capsaicine onderzocht
(0.025%) in een 20 weken durende, dubbelblinde, gerandomiseerde, crossover studie. Uit de
resultaten van deze recente studie bleek geen significante vermindering van pijn na 8 weken
(zowel in de experimentele- als in de controlegroep).
Voorgaande studies richtten zich op de werking van capsaicine crème in vergelijking met een
controlegroep die placebocrème toegediend kreeg of de onbehandelde zijde als controlezijde
gebruikten. Biesbroeck et al. (17) richtten zich op de vergelijking van lokale toepassing van
capsaicine crème 0.075% met het gebruik van orale amitriptyline bij pijnlijke, diabetische
neuropathie aan de voeten in een 8 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde studie. Het
bleek dat zowel capsaicine als amitriptyline zorgen voor een substantiële verlichting van
neuropathische pijn. Aangezien amitriptyline veel systemische bijwerkingen kent, is de
toepassing van capsaicine crème een gelijkwaardig effectief, maar veiliger alternatief voor de
verlichting van pijnlijke, diabetische neuropathie.
4
Capsaicine pleisters
De werking van capsaicine pleisters 8% (NGX-4010) werd in twee artikelen met een
ongecontroleerd, open label design onderzocht gedurende 12 weken (12, 18). Alvorens de
capsaicine pleister toegediend werd, werd de huid in beide studies verdoofd met lidocaine
crème voor 60 minuten. Daarna werden maximaal 4 pleisters aangebracht voor respectievelijk
60 minuten (18) en 60 of 90 minuten (12). De resultaten van de studie van Webster et al. (16)
geven aan dat na 2-12 weken patiënten met pijnlijke, diabetische neuropathie een gemiddelde
pijnvermindering ervaarden van 31,4%. 47% van de patiënten reageerden meetbaar op de
pleisters (>30% pijnvermindering).
Martini et al (18) ontwikkelden tevens een mathematisch pharmacodynamisch model om de
omvang en de begin- en eindtijden te kwantificeren van het effect van de toepassing van
capsaicine pleisters. Het model identificeerde vier verschillende subgroepen die verschillend
reageerden op de behandeling: subgroep 1 toonde een verergering van de symptomen (3,3%),
subgroep 2 toonde geen verandering (31%), subgroep 3 toonde een snelle reductie van de pijn
(32%), gevolgd door een langzame verergering, zoals uiteindelijk bij de beginsymptomen en
subgroep 4 liet een snelle reductie van de pijn zien, die bleef tot week 12 (33,6%).
Discussie
De resultaten van deze systematische literatuurstudie geven aan dat 0.075% capsaicine crème
behulpzaam kan zijn in de behandeling van pijnlijke, diabetische neuropathie. Het feit dat
deze onderzoeken relatief lang geleden uitgevoerd zijn, doet niet af aan de waarde van de
resultaten. Recent zijn er helaas niet meer kwalitatief goede studies uitgevoerd als opgenomen
in deze literatuurstudie naar zowel capsaicine crème als –pleisters. In eerdergenoemde drie
RCT’s werd voor de controlegroep een placebocrème gebruikt, waarbij het moeilijk bleek om
deze crème ook een brandende sensatie te laten geven, zonder de werking van C -zenuwvezels
(ongemyeliniseerde, traag werkende zenuwvezels die pijninformatie vanuit de huid naar het
centraal zenuwstelsel doorgeven) te beïnvloeden (11). Capsaicine kan selectief de werking
van C - zenuwvezels blokkeren en blokkeert dus pijn, zonder andere belangrijke sensaties te
hinderen zoals aanraking en vibratiezin (19). Dit is bijzonder belangrijk in de behandeling van
diabetische voeten, zodat de patiënt zichzelf wel bewust wordt van enige beschadiging.
De resultaten van deze systematische literatuurstudie met betrekking tot capsaicine crème
0.075% zijn in overeenstemming met de resultaten van de ‘Evidence Based Guideline’ van
Bril et al. (10), waarin tevens pregabaline als effectieve behandeling voor pijnlijke,
diabetische neuropathie werd geadviseerd. In deze ‘Guideline’ worden geen uitspraken
5
gedaan over de werking van capsaicine pleisters. De behandeling van neuropathische pijn met
capsaicine pleisters is al bij diverse aandoeningen wetenschappelijk onderzocht, zoals bij
patiënten met HIV en postherpetische neuralgie (9). Het blijkt dat de toepassing van
capsaicine in de vorm van een pleister bij deze patiënten de pijn aanmerkelijk reduceert. Dit
komt overeen met de resultaten uit de 2 artikelen die geincludeerd zijn in deze
literatuurstudie, waaruit blijkt dat capsaicine pleisters ook bij pijnlijke, diabetische
neuropathie de pijn verminderen (12, 18). Deze studies zijn echter zonder controlegroep
uitgevoerd. Voor toekomstig onderzoek is het belangrijk om een grote onderzoekspopulatie te
includeren in een gerandomiseerd, gecontroleerd en dubbelblind onderzoeksdesign.
Uit voorgaande informatie zou men zich kunnen afvragen of een van de twee voordelen heeft
boven de ander voor de behandeling van pijnlijke, diabetische neuropathie; capsaicine crème
of capsaicine pleisters. Capsaicine crème is arbeidsintensief in gebruik; het moet vier keer per
dag opgebracht worden. In het begin kunnen de patiënten brandende pijn krijgen, uitslag roodheid en hoesten - niesen. Naarmate men de crème langer gebruikt, nemen deze
bijwerkingen af en gaat de pijndempende werking duidelijk worden. Uit het
wetenschappelijke onderzoek wat al gedaan is, blijkt dat capsaicine pleisters gedurende twaalf
weken werken na toepassing. Dit is dus een stuk gemakkelijker dan het gebruik van crème
vier keer op een dag. Wel is het nodig om voor de plaatsing van de pleisters een lokale
anesthetische crème op te brengen, dus moet de plaatsing poliklinisch gebeuren en is er na
plaatsing van de pleisters een initiële brandende sensatie die na 48 uur verminderd (12).
Helaas is er nog weinig onderzoek gedaan naar de werking van capsaicine pleisters en –crème
op de lange termijn en eventuele schadelijke effecten hiervan. Het is belangrijk dat in
toekomstig onderzoek de bijwerkingen van capsaicine crème op de lange termijn en de
effectiviteit en bijwerkingen op de lange termijn van capsaicine pleisters worden onderzocht
in
grote
onderzoeksgroepen
in
een
gerandomiseerd,
gecontroleerd,
dubbelblind
onderzoeksdesign.
Algemene conclusie
Het gebruik van capsaicine crème 0.075% voor de behandeling van pijnlijke, diabetische
neuropathie is veilig en effectief voor een periode van 8 weken. Capsaicine creme 0.050%
wordt goed verdragen en is mogelijk effectief, maar meer onderzoek is nodig in
gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studies met een grote onderzoekspopulatie.
Het gebruik van capsaicine crème 0.025% voor neuropathische pijn bij diabetes is veilig en
wordt goed verdragen, maar geeft geen significante pijnverlichting. De toepassing van
6
capsaicine pleisters 8% (NGX-2010) is veilig en vermindert pijn voor een periode van 12
weken, maar verder onderzoek naar de werking van capsaicine pleisters 8% is nodig in
gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studies met een grote onderzoekspopulatie.
Literatuurlijst
1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN. Neuropathic pain: redefinition and a grading system
for clinical and research purposes. Neurology 2008;70(18):1630-5.
2. Zimmerman BR. Neurologic evaluation and treatment of the diabetic foot. Clin Podiatr
Med Surg 4:341, 1987.
3. Thomas PK, Brown MJ. ‘Diabetic Polyneuropathy’, in Diabetic Neuropathy, ed by PJ
Dijck, PK Thomas, AK Asbury et al, WB Saunders, Philadelphia, 1987.
4. Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M. Pharmacologic management of neuropathic
pain: evidence-based recommendations. Pain 2007;132:237-51.
5. Jackson KC 2nd. Pharmacotherapy for neuropathic pain. Pain Pract 2006;6:27-33.
6. Anand P, Bley K. Topical capsaicin for pain management: Therapeutical potential and
mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin 8% patch. Br J Anaesth.
2011; 107:490-502.
7. Cortright DN, Szallasi A. Biochemical pharmacology of the vanilloid receptor TRPV1. An
update. Eur J Biochem 2004;271:1814-9.
8. Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M. The capsaicin receptor: a heat-activated ion
channel in the pain pathway. Nature 1997; 389: 816-824.
9. Derry S, Sven-Rice A, Cole P. Topical capsaicin (high concentration) for chronic
neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013.
10. Bril V, England J, Franklin GM. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic
neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of
Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical
Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011 May.
11. Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin, a
multicenter double-blind, vehicle-controlled study. Arch Intern Med-Vol 151, November
1991.
12. Webster LR, Peppin JF, Murphy FT. Efficiacy, safety and tolerability of NGX-4010,
capsaicin 8% patch, in an open-label study of patients with peripheral neuropathic pain.
Diabetes Research and clinical practice 93 (2011) 187-197.
13. Tandan R, Lewis GA, Krusinski PB. Topical Capsaicin in Painful Diabetic Neuropathy,
Controlled Study With Long-Term Follow-Up. Diabetes Care, Volume 15, Number 1,
January 1992.
7
14. Scheffler NM, Sheitel PM, Lipton MN. Treatment of painful diabetic neuropathy with
capsaicin 0.075%. Journal of the American Podiatric Medical Association. Volume 81.
Number 6. June 1991.
15. Forst T, Pohlmann T, Kunt T. The influence of local capsaicin treatment on small nerve
fibre function and neurovascular control in symptomatic diabetic neuropathy. Acta
Diabetol (2002) 39: 1-6.
16. Kulkantrakorn K, Lorsuwansiri C, Meesawatsom P. 0.025% capsaicin gel for the
treatment of painful diabetic neuropathy: a randomized, double-blind, cross-over, placebocontrolled trial. Pain practice, Volume 13, issue 6, 2013 497-503.
17. Biesbroeck R, Bril V, Hollander P. A double-blind comparison of topical capsaicin and
oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Advances in therapy. Volume 12. No. 2.
March/April 1995.
18. Martini C, Yassen A, Olofsen J. Pharmacodynamic analysis of the analgesic effect of
capsaicin 8% patch (Qutenza) in diabetic neuropathic pain patients: detection of distinct
response groups. Journal of pain research 2012: 5 51-59.
19. Lembeck F, Gamse R, Juan H. Substance P and sensory nerve endings. Substance P. ed by
US von Euler, B Pernow, p 169, Raven Press, New York, 1977.
8
9