definitieve versie literatuurstudie

UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013 - 2014
NSAIDʼS VS CORTICOSTEROÏDEN BIJ HET RUND
door
Kaja THEYS
Promotoren:
Da. Elke Plessers
Prof. dr. Patrick De Backer
Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
©2014 Kaja THEYS
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de
juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze
masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van
derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of
verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de
masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de
masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013 - 2014
NSAID’S VS CORTICOSTEROÏDEN BIJ HET RUND
door
Kaja THEYS
Promotoren:
Da. Elke Plessers
Prof. dr. Patrick De Backer
Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
©2014 Kaja THEYS
Voorwoord
Graag wil ik een woord van dank uitbrengen aan de personen die mij het voorbije academiejaar
gesteund en begeleid hebben in het maken van deze literatuurstudie.
In het bijzonder wil ik mijn promotor, dierenarts Elke Plessers, bedanken voor de vele hulp, het
nalezen van tussentijdse versies en de vlotte samenwerking. Kortom voor de goede begeleiding bij
het uitwerken van mijn literatuurstudie.
Ook Prof. dr. Patrick De Backer wil ik dank zeggen voor het doornemen van de finale versie van mijn
masterproef.
Tot slot wil ik mijn ouders en zus bedanken voor hun veelvuldige aanmoedigingen en steun.
Inhoudsopgave
SAMENVATTING………………………………………………………………………………………….. 1
INLEIDING…………………………………………………………………………………………………. 2
LITERATUURSTUDIE……………………………………………………………………………………. 3
1. Pathogenese van acute inflammatie ………………………………………………………………….3
1.1 Lokale effecten……………………………………………………………………………………… 3
1.1.1 Vasculaire fase……………………………………………………………………………….. 3
1.1.2 Cellulaire fase………………………………………………………………………………… 4
1.2 Systemische effecten………………………………………………………………………………. 5
2. Anti-inflammatoire geneesmiddelen en hun werkingsmechanisme………………………………. 6
2.1 Werking van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen……………………………... 7
2.2 Werking van steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen………………………………….. 8
3. Geregistreerde ontstekingsremmers voor runderen………………………………………………..10
3.1 Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen…………………………………………….10
3.2 Corticosteroïden…………………………………………………………………………………….10
4. Neveneffecten…………………………………………………………………………………………..13
4.1 Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen…………………………………………….13
4.2 Corticosteroïden…………………………………………………………………………………….13
5. Indicaties………………………………………………………………………………………………...15
5.1 Bovine respiratory disease (BRD)………………………………………………………………...15
5.2 Mastitis…………………………………………………………………………………………......17
5.3 Andere indicaties……………………………………………………………………………………19
5.3.1 Onthoornen…………………………………………………………………………………...19
5.3.2 Neonatale diarree bij het kalf…………………………………………………………….....20
BESPREKING……………………………………………………………………………………………..22
REFERENTIES…………………………………………………………………………………………....24
Samenvatting
Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen en corticosteroïden bezitten een antipyretische,
analgetische en antiflogistische werking en hebben in de rundveesector als voornaamste doel de
productieverliezen door ziekte te beperken, evenals het verbeteren van het dierenwelzijn bij ziekte. Ze
worden in deze sector voornamelijk gebruikt als ontstekingswerende middelen bij verschillende
inflammatoire ziektebeelden zoals respiratoire aandoeningen en mastitis. Niet steroïdale antiinflammatoire geneesmiddelen kunnen daarnaast worden ingezet als analgetica bij pijnlijke ingrepen
zoals onthoornen. De eerste fase van de ontstekingsreactie bestaat uit vasodilatatie en exsudatie van
plasma in het aangetaste gebied, veroorzaakt door een lokale productie van ontstekingsmediatoren,
zoals
eicosanoïden
(prostaglandines,
prostacyclines,
leukotriënen
en
thromboxanen),
pro-
inflammatoire cytokines (interleukines, tumor necrosis factoren en interferonen) en vasoactieve stoffen
(histamine, bradykinine en stikstofoxide). Aansluitend kunnen lokale symptomen zoals roodheid,
warmte, zwelling, pijn en functieverlies worden waargenomen. Bij zeer uitgebreide weefselschade
kunnen deze ontstekingsmediatoren ook systemische effecten teweeg brengen, die gekenmerkt
worden door onder andere koorts, slaperigheid, anorexie en algemene malaise. Niet-steroïdale antiinflammatoire geneesmiddelen inhiberen in de arachidonzuurcascade het COX-enzym, waardoor de
productie van prostaglandines, prostacyclines en thromboxanen verhindert wordt en gevolglijk de
inflammatiereactie afneemt. Corticosteroïden hebben eveneens een antiflogistisch effect, maar deze
farmaca werken in op een hoger niveau van de arachidonzuurcascade. Ze remmen het fosfolipase A2
en bijgevolg de productie van alle eicosanoïden, wat aldus gepaard gaat met een sterkere antiinflammatoire respons. Beide klassen van geneesmiddelen kunnen aanleiding geven tot bepaalde
neveneffecten die voornamelijk tot uiting komen bij langdurig gebruik. Hiermee dient bijgevolg
rekening te worden gehouden bij de keuze van de behandeling. Bij niet-steroïdale anti-inflammatoire
geneesmiddelen wordt voornamelijk gastro-intestinale irritatie en ulceratie en nierbeschadiging gezien,
terwijl
immunosuppressie
en
bijnierinsufficiëntie
de
belangrijkste
neveneffecten
van
de
corticosteroïden zijn. Het is vooral omwille van deze onderdrukking van het immuunsysteem dat de
corticosteroïden minder de voorkeur genieten als antiflogistica bij inflammatoire processen
veroorzaakt door infectieuze aandoeningen, die bij het rund vaak voorkomen.
1
Inleiding
Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen en corticosteroïden worden bij het rund
hoofdzakelijk
ingezet
als
symptomatische
behandeling
van
acute
en
chronische
ontstekingsprocessen. Beide klassen van geneesmiddelen inhiberen de productie of de vrijstelling van
ontstekingsmediatoren en bewerkstelligen vervolgens een antipyretisch, analgetisch en antiflogistisch
effect.
De acute ontstekingsreactie is normaal een protectieve respons van het lichaam bij weefselschade,
die kan ontstaan door onder andere infectie, trauma, ischemie of immuunreacties en als doel heeft het
schadelijk proces in te perken en het aangetaste weefsel te herstellen (Lekeux et al., 1997). Bij
sommige ernstig geïnfecteerde dieren kan de ontstekingsreactie zo overweldigend zijn dat ze op
zichzelf levensbedreigend wordt en het bijgevolg noodzakelijk is om de inflammatie medicamenteus te
onderdrukken (Lees et al., 2004).
Boviene respiratory disease en Escherichia coli mastitis zijn twee belangrijke ontstekingsgerelateerde
aandoeningen in de rundveehouderij die gepaard kunnen gaan met ernstige klinische symptomen en
bijgevolg kunnen leiden tot grote economische verliezen omwille van de dure behandelingskosten, de
verminderde productie en de hoge kans op sterfte (Mueller, 2012; Sipka et al., 2013). In deze situaties
is het dus van uitermate belang dat een snelle inhibitie van de ontstekingsmediatoren verkregen wordt
zodat de ontstekingsreactie tijdig getemperd kan worden.
In deze literatuurstudie worden niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen en corticosteroïden
tegenover elkaar gezet ter vergelijking van hun farmacologische eigenschappen. Vervolgens wordt de
keuze tussen beiden, als ondersteunende behandeling bij matig tot ernstige ontstekingsreacties en
pijnlijke ingrepen bij het rund, gewikt en gewogen gesteund door studies gebaseerd op hun
therapeutische efficaciteit en hun mogelijke negatieve bijwerkingen.
2
Literatuurstudie
1. PATHOGENESE VAN ACUTE INFLAMMATIE
Inflammatie of ontsteking is een respons van gevasculariseerd weefsel op irritatie en beschadiging
door onder andere infectie, trauma, ischemie en immuunreacties. Acute inflammatie is van korte duur
(maximaal enkele dagen), terwijl bij chronische inflammatie de inflammatie langdurig aanwezig is
(weken, maanden, continu) (Hack et al., 2009). Pijn, zwelling, roodheid en warmte worden beschouwd
als de klassieke symptomen van een acuut inflammatoir proces, later werd functieverlies hier nog aan
toegevoegd (Lees et al., 2004). De ontstekingsreactie bestaat uit een complexe cascade gekend als
de “acute-fase respons”. Deze reactie controleert weefselbeschadiging, verwijdert debris en de
eventuele noxe en initieert weefselherstel (Lekeux et al., 1997).
1.1 LOKALE EFFECTEN
De ontstekingsreactie wordt geïnitieerd via herkenning van externe (pathogen associated molecular
patterns (PAMP’s)) en/of interne (damage associated molecular patterns (DAMPs)) stimuli door
plasma- en celgeassocieerde proteïnen zoals respectievelijk lipopolysaccharide bindend proteïne en
toll like receptoren. PAMP’s zijn afkomstig van microbiële structuren zoals bacteriën, virussen en
sommige fungi, terwijl DAMP’s worden vrijgesteld na celdood of weefselbeschadiging. DAMP’s
kunnen bijgevolg bestaan uit mitochondriën, endoplasmatisch reticulum en andere cellulaire
componenten (Ceciliani et al., 2012). Hierna volgt ter hoogte van het beschadigde weefsel een
productie en activatie van verscheidene cytokines en inflammatoire mediatoren, onder andere
interleukines (IL), TNF (tumor necrosis factor), histamine, bradykinine en prostaglandines (Hack et al.,
2009).
1.1.1 Vasculaire fase
Onmiddellijk na de weefselbeschadiging treedt een voorbijgaande constrictie van de lokale arteriolen
op, die kort daarna gevolgd wordt door een dilatatie van de kleine bloedvaten en lymfevaten in het
betrokken gebied (Einstein et al., 1994). Deze vasodilatatie wordt veroorzaakt doordat op de plaats
van ontsteking de lokale macrofagen en dendritische cellen cytokines (IL-1, TNF-α, interferon γ (IFNγ)) produceren. Deze cytokines zorgen voor de activatie van macrofagen en mastcellen, die op hun
beurt vasoactieve stoffen zoals histamine, bradykinine en stikstofoxide (NO) vrijstellen. Tabel 1 geeft
een overzicht van de belangrijkste ontstekingsmediatoren en hun werking weer. Als gevolg van de
vasodilatatie ontstaat er een verhoogde bloedstroom naar het beschadigde weefsel, resulterend in
warmte en roodheid. Vervolgens veroorzaken histamine en bradykinine, gepotentialiseerd door
prostaglandines, ook een verhoogde vaatwandpermeabiliteit met exsudatie van plasma en optreden
van oedeem en zwelling (Moses et al., 2002). Fig. 1 verduidelijkt de lokale effecten die optreden bij
een acute inflammatiereactie.
3
Tabel 1: Functies van de belangrijkste ontstekingsmediatoren (naar Robbins et al, 2010).
Mediator
Bron
Functie
Serotonine
Prostaglandines (PG)
Leukotriënen (LT)
mastcellen, basofielen,
thrombocyten
thrombocyten
mastcellen, leukocyten
mastcellen, leukocyten
Platelet-activating factor (PAF)
leukocyten, mastcellen
Reactive oxygen species (ROS)
Stikstof oxide (NO)
leukocyten
endotheel, macrofagen
Cytokines (TNF, IL-1, IL-6, enz.)
macrofagen, endotheliale cellen,
mastcellen
Chemokines
leukocyten, geactiveerde
macrofagen
vasodilatatie, toename vasculaire permeabiliteit,
endotheelactivatie
vasodilatatie, toename vasculaire permeabiliteit
vasodilatatie, pijn, koorts
toename vasculaire permeabiliteit, chemotaxis,
adhesie en activatie leukocyten
vasodilatatie, toename vasculaire permeabiliteit,
chemotaxis, leukocyten adhesie, degranulatie,
oxidative burst
afdoden micro-organismen, weefselbeschadiging
afdoden micro-organsimen, relaxatie vasculair glad
spierweefsel
activatie lokaal endotheel (expressie van
adhesiemolecules), koorts/pijn/anorexie/hypotensie,
verminderde vasculaire weerstand (shock)
chemotaxis, activatie leukocyten
Afkomstig van cellen
Histamine
Afkomstig van plasmaproteinen
Complement factoren (C5a, C3a,
C4a)
Kinines
Proteasen
plasma (geproduceerd in de
lever)
chemotaxis en activatie leukocyten, vasodilatatie
(mastcel stimulatie)
toename vasculaire permeabiliteit, contractie glad
spierweefsel, pijn
activatie endotheel
Fig.1 Lokale effecten bij een acute inflammatiereactie, in vergelijking met een normale situatie (uit Robbins et al.,
2010).
1.1.2 Cellulaire fase
Door de vasodilatatie en het uittreden van vocht ontstaat er stase ter hoogte van de bloedvaten in het
aangetaste weefsel (Robbins et al., 2010). Dit leidt tot accumulatie van leukocyten, voornamelijk
neutrofielen, ter hoogte van het vasculair endotheel. Vervolgens initiëren bepaalde cytokines, zoals IL1 en TNF-α, en chemokines waaronder IL-8, aanwezig op de plaats van infectie, de diapedese van
leukocyten. Dit gebeurt door activatie van de lokale endotheelcellen, die op hun beurt zorgen voor een
4
verhoogde expressie van adhesiemolecules. Leukocyten binden in hoge mate aan het vasculair
endotheel, waarna ze migreren tussen de endotheliale cellen en ze terecht komen ter hoogte van het
ontstoken weefsel (Fig 2). Initieel worden voornamelijk neutrofielen en eosinofielen aangetrokken,
maar later bereiken ook monocyten, lymfocyten en plasmacellen de plaats van ontsteking. Eenmaal in
het weefsel worden de cellen aangetrokken door chemotactische factoren naar die plaatsen van
bacteriële groei of weefselbeschadiging. Daar fagocyteren en vernietigen ze vreemd materiaal.
Fig. 2 Migratie van leukocyten vanuit de bloedbaan naar de plaats van ontsteking (uit Robbins et al., 2010).
1.2 SYSTEMISCHE EFFECTEN
Lokale inflammatie is de eerste respons van het immuunsysteem op een weefselbeschadiging, maar
wanneer de infectie de lokale afweer van de gastheer overstelpt, ontstaat er ook een systemische
respons (Gabay et al., 1999). IL-1, IL-6 en TNF-α, die hoofdzakelijk geproduceerd worden door
monocyten/ macrofagen en dendritische cellen, zijn de belangrijkste veroorzakers van de systemische
symptomen van een acute ontstekingsreactie (Ceciliani et al., 2012). Fig. 3 geeft de belangrijkste
systemische effecten van de acute ontstekingsreactie weer. IL-1 en TNF-α binden aan specifieke
receptoren in de hypothalamus, hetgeen leidt tot een productie van PGE2. Vervolgens veroorzaakt
PGE2 anorexie, sufheid, algemene malaise en een hoger setpunt in de centrale thermostaat en
bijgevolg koorts (Hack et al., 2009). Deze cytokines zorgen ook voor een versnelde uitstoot van
granulocyten uit het beenmerg zodat het leukocytenaantal in het bloed hoog kan oplopen en er sprake
is van een leukocytose. Daarnaast versterken pro-inflammatoire prostaglandines ook de nociceptieve
stimuli die geproduceerd worden door verscheidene mediatoren, waardoor hyperalgesie optreedt
(Lees et al., 2004). TNF-α remt bovendien de erytropoëse en kan daardoor na verloop van tijd
aanleiding geven tot anemie. IL-6 stimuleert de aanmaak van thrombocyten en verhoogt de
hepatische synthese van acute fase eiwitten (bijvoorbeeld serum amyloid A, LPS-binding proteïne en
haptoglobine), dewelke een remmend effect hebben op de ontstekingsreactie (van Gool, 1980).
5
Fig. 3 Systemische effecten van de acute ontstekingsreactie (uit Hack et al., 2009).
2. ANTI-INFLAMMATOIRE GENEESMIDDELEN EN HUN WERKINGSMECHANISME
Anti-inflammatoire geneesmiddelen worden bij het rund voornamelijk ingezet als symptomatische
behandeling bij acute en chronische ontstekingsprocessen. Zowel de niet-steroïdale antiinflammatoire geneesmiddelen als de corticosteroïden inhiberen de productie of vrijstelling van
ontstekingsmediatoren. Deze farmaca bewerkstelligen zo een antipyretische, analgetische en
antiflogistische werking.
Arachidonzuur is de precursor van de verschillende eicosanoïden (leukotriënen, thromboxanen,
prostacyclines en prostaglandines) en zit veresterd aan fosfolipiden in de celmembraan (Schuit, 2000;
Charlier et al., 2003). Stimulatie van een doelwitcel door een relevant cytokine, een groeifactor of een
circulerend hormoon activeert de enzymatische werking van het fosfolipase A2 (Smith et al., 1996).
Hierdoor zal arachidonzuur uit de celmembraan worden vrijgesteld en vervolgens worden
gemetaboliseerd door het COX of 5-lipoxygenase (5-LOX) (Charlier et al., 2003; Cabral et al., 2013).
Vervolgens
spelen
de
gevormde
eicosanoïden
in
het
lichaam
een
belangrijke
rol
als
ontstekingsmediatoren. De arachidonzuurcascade wordt weergegeven in Fig. 4.
6
Fig. 4 Aangrijpingspunten van anti-inflammatoire geneesmiddelen (uit Robbins et al, 2010)
2.1 WERKING VAN NIET-STEROÏDALE ANTI-INFLAMMATOIRE GENEESMIDDELEN
Het belangrijkste werkingsmechanisme van NSAID’s berust op een inhibitie van het cyclo-oxygenase
(COX), een enzym dat instaat voor de synthese van de prostanoïden (thromboxanen, prostacyclines
en prostaglandines). Bij COX worden duidelijk twee verschillende katalytische processen
waargenomen. Eerst volgt namelijk een oxidatie van arachidonzuur met de vorming van hydroperoxyendoperoxide (PGG2), waarna PGG2 wordt gereduceerd tot het hydroxy-endoperoxide (PGH2). In een
laatste stap zal PGH2 omgezet worden tot de verschillende prostanoïden door verscheidene weefselspecifieke synthasen en isomerasen (Samad et al., 2002; Charlier, 2003).
De inhibitie van COX zal bijgevolg resulteren in een vermindering van de ontstekingsreactie. Uit
studies is gebleken dat er twee verschillende COX-isoenzymes bestaan, namelijk COX-1 en COX-2.
COX-1, de constitutieve isovorm, is aanwezig in verschillende weefsels en organen (Cunningham et
al., 1994; Frölich, 1997; Vane et al., 1998). Recentelijk werd ook het COX-3 ontdekt, maar deze
isovorm is echter van geen farmacologisch belang (Hersh et al., 2005). Het enzym is verantwoordelijk
voor de synthese van beschermende prostaglandines, onder meer voor de gastro-intestinale mucosa,
de nierfunctie, en de thrombocytenfunctie, en staat dus in voor behoud van de homeostase. COX-2,
de induceerbare isovorm, wordt hoofdzakelijk geïnduceerd door pro-inflammatoire stimuli zoals
cytokines en endotoxines (Papich, 2011). Dit wordt geïllustreerd in Fig. 5. Later werd evenwel
aangetoond dat ook COX-2 constitutief aanwezig is in verscheidene weefsels en organen waaronder
de nieren, het gastro-intestinale stelsel en bepaalde delen van het centraal zenuwstelsel (Grubb,
7
2010). De meeste NSAID’s remmen beide COX-varianten, hoewel de recentere producten bij het
rund, namelijk de oxicams, een meer COX-2 specifieke inhibitorische werking bezitten (Frölich, 1997).
Fig. 5 Aangrijpingspunt van niet-selectieve COX-inhibitoren, respectievelijk COX-2 specifieke inhibitoren (uit
Frölich, 1997).
2.2 WERKING VAN STEROÏDALE ANTI-INFLAMMATOIRE GENEESMIDDELEN
De corticosteroïden hebben een ingrijpend effect op tal van homeostatische processen in het lichaam,
zoals onder andere de eiwit-, vet-, en koolhydraatstofwisseling en de celproliferatie. In de
diergeneeskunde worden de corticosteroïden hoofdzakelijk gebruikt als ontstekingsremmer of om hun
algemeen remmend effect op de werking van het immuunsysteem. Vanwege deze laatste eigenschap
worden synthetische corticosteroïden toegepast bij verscheidene imuungemedieerde aandoeningen.
Corticosteroiden
worden
aanschouwd
als
breedspectrum
anti-inflammatoire
geneesmiddelen
aangezien zij, in vergelijking met de NSAID’s, de arachidonzuurcascade op een hoger niveau
inhiberen (Greaves, 1976; Cunningham et al, 1994).
Corticosteroïden dringen binnen in de cel en binden aan hun intracellulaire receptor. Deze receptor is
een ligand-induceerbare transcriptiefactor die behoort tot de nucleaire receptor superfamilie (Whitfield
et al, 1999; Knuidering-Hall et al, 2012). Na binding volgt een activatie van deze receptor waarbij ofwel
een monomeer proteïne gevormd wordt, ofwel een homodimerisatie van de receptor optreedt. In het
eerste geval migreert het ligand-receptor complex naar de nucleus, waar het monomeer proteïne een
complex vormt met transcriptiefactoren zoals nuclear factor kappa beta (NF-κB) en activator proteïne
1 (AP-1). Hierdoor wordt verhinderd dat deze transcriptiefactoren kunnen binden aan hun
doelwitgenen, met onderdrukking van de transcriptie tot gevolg. Dit indirect effect wordt transrepressie
genoemd. Een direct effect wordt daarentegen toegeschreven aan de homodimere vorm van de
receptor. Het ligand-receptor complex bindt hierbij aan de corticoïd response elements in de
promoterregio van de glucocorticoïd-induceerbare genen. Deze binding resulteert in transcriptie van
deze genen, en wordt bijgevolg transactivatie genoemd (Newton et al., 2007; Knuidering-Hall et al.,
2012; Vandevyver et al., 2013). Onderzoek heeft aangetoond dat het anti-inflammatoire effect van de
corticosteroïden hoofdzakelijk te wijten is aan de corticoïdreceptor-gemediëerde transrepressie van
NF-κB, AP-1 en andere transcriptiefactoren, terwijl hun neveneffecten vooral veroorzaakt worden door
8
activatie van de corticoïd-induceerbare genen (Joanny et al, 2012). Transrepressie van inflammatoire
doelwitgenen leidt uiteindelijk tot repressie van talrijke pro-inflammatoire mediatoren zoals cytokines
(TNF, IL-6), chemokines (eotaxine), enzymes (induceerbaar NO en COX-2) en adhesiemolecules
(ICAM-1, VCAM-1) (Marx, 1995). Transactivatie door de corticoïdreceptor leidt echter niet enkel tot
nevenwerkingen van corticoïdentherapie. De activatie van genen die instaan voor de synthese van
proteïnen zoals lipocortin I, p11/calpactin binding protein and secretory leukoprotease inhibitor 1,
dragen namelijk bij tot de anti-inflammatoire werking van de corticosteroïden (Newton et al., 2007). Op
die manier zorgt lipocortin I voor een indirecte remming van het fosfolipase A2, dat een rol speelt in de
omzetting van membraanfosfolipiden naar arachidonzuur. Hierdoor volgt een volledige inhibitie van de
synthese van arachidonzuurmetabolieten zoals prostaglandines, leukotriënen en platelet-activating
factor (Lekeux et al, 1997). Corticoïden reduceren ook de concentratie, distributie en functie van
perifere leukocyten, weefselmacrofagen en andere antigeen-presenterende cellen. Ze onderdrukken
bovendien mastcel-degranulatie en histamine-vrijstelling uit basofielen en mastcellen, waardoor de
capillaire permeabiliteit
afneemt (Knuidering-Hall et al, 2012). In geval van pneumonie kunnen
corticosteroïden de inflammatiereactie ter hoogte van de long sterk reduceren. Zo ziet men dat na een
toediening van dexamethasone de longen slechts in beperkte mate vergroot zijn, de inflammatie ter
hoogte van de alveolen, het interstitium en de interlobulaire septa sterk is afgenomen en er weinig
fibrine depositie, neutrofielen-influx, oedeem, bloeding en necrose aanwezig is (Malazdrewich et al.,
2004).
9
3. GEREGISTREERDE ONTSTEKINGSREMMERS VOOR RUNDEREN
3.1 NIET-STEROÏDALE ANTI-INFLAMMATOIRE GENEESMIDDELEN
De
NSAID’s
behoren
tot
verschillende
chemische
klassen
die
elk
hun
eigen
typische
farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen bezitten. Salicylaten werken zowel perifeer
als centraal analgetisch, antipyretisch, antiflogistisch en remmen de trombocytenaggregatie (Griswold
et al., 1996). Ze zijn bij kalveren geïndiceerd als ondersteunende behandeling van koorts bij acute
aandoeningen van de luchtwegen (FAGG, 2014a). Pyrazolonderivaten hebben voornamelijk een
analgetische en spasmolytische werking en worden bijgevolg ingezet bij koliek, aandoeningen van het
locomotorisch
stelsel,
hyperthermie
en
inflammatoire
processen
(FAGG,
2014b).
Nicotinezuurderivaten en fenamaten zijn zeer potente anti-inflammatoire analgetica en antipyretica,
die voornamelijk viscerale pijn sterk onderdrukken (Einstein et al., 1994). Daarboven vertoont flunixine
ook nog een remmende werking op de effecten van endotoxines. Ze worden bij runderen ondermeer
gebruikt als therapie voor pulmonaire aandoeningen, mastitis veroorzaakt door endotoxinevormende
bacteriën, gastro-intestinale infecties en aandoeningen van het skelet en het spierstelsel.
Arylpropionzuurderivaten worden bij runderen voornamelijk ingezet als anti-inflammatoire, pijnstillende
en koortswerende behandeling van ademhalingsaandoeningen, acute mastitis en uieroedeem,
kolieken en aandoeningen van het skelet en de spieren. De oxicamgroep bezit een sterke
antipyretische, analgetische en antiflogistische werking en wordt bij runderen toegediend als
symptomatische therapie voor respiratoire aandoeningen, mastitis en diarree (Belgisch Centrum voor
Farmacotherapeutische
Informatie, 2013). Tabel 2 geeft een overzicht van de in België geregistreerde NSAID’s voor runderen.
3.2 CORTICOSTEROÏDEN
Wanneer men bij het rund steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (SAID’s) wenst aan te
wenden voor een bepaalde aandoening, bestaat de keuze uit twee actieve bestanddelen.
Dexamethasone is een langwerkend (>36 h) preparaat dat een dertig maal krachtigere werking bezit
dan cortisone en nagenoeg geen mineralocorticoïde werking heeft. Daarnaast kan ook prednisolone
gebruikt worden, dat een gemiddelde werkingsduur (12-36 h) heeft. Dit SAID is vijf maal potenter dan
cortisone en heeft een matige tot geringe mineralocorticoïde werking (Belgisch Centrum voor
Farmacotherapeutische Informatie, 2013). Tabel 3 geeft de geregistreerde corticosteroïden voor
runderen weer.
Tabel 2: In België geregistreerde NSAID’s voor runderen (naar Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische
Informatie, 2013).
Productnaam
Salicylaten
Actief bestanddeel
Dosering per kg lichaamsgewicht
Sodium salicyl 80 % WSP
poeder voor oplossing per os
Natriumsalicylaat: 800 mg/g
40 mg/kg per dag
1-3 dagen
(rund> 2 weken)
Solacyl 100%
poeder per os
Natriumsalicylaat: 1000 mg
40 mg/kg per dag
1-3 dagen
(rund > 2 weken)
10
Pyrazolonderivaten
Vetalgin
oplossing voor injectie IM of IV
Metamizolnatrium monohydraat: 500
mg/ml
40 mg/kg
Nicotinezuurderivaten en fenamaten
Cronyxin 50 mg/ml
oplossing voor injectie IV
Flunixine meglumine: 50 mg/ml
Emdofluxin 50
Flunixine meglumine: 50 mg/ml
Finadyne 50 mg/ml
oplossing voor injectie IV
Fluniveto
oplossing voor injectie IV
Flunixine meglumine: 50 mg/ml
Flurazin 50 mg/ml
oplossing voor injectie IV
Flunixine meglumine: 50 mg/ml
1-2 mg/kg per dag (max. 3
opeenvolgende dagen)
Fluvex 50 mg/ml
oplossing voor injectie IV
Meflosyl 5%
oplossing voor injectie IV
Niglumine
oplossing voor injectie IV
Tolfine
oplossing voor injectie IM of IV
Flunixine meglumine: 50 mg/ml
2,2 mg/kg
Flunixine meglumine: 50 mg/ml
1,1-2,2 mg/kg per dag (max. 3
opeenvolgende dagen)
2,2 mg/kg per dag (max. 3
opeenvolgende dagen)
Respiratoire stoornis: 2mg/kg IM (mag
herhaald na 48 h)
Mastitis: 4 mg/kg IV
Flunixine meglumine: 50 mg/ml
Flunixine meglumine: 50 mg/ml
Tolfenamzuur: 40 mg/ml
1,1-2,2 mg/kg per dag,
indien nodig herhalen met 24 h interval
(max. 3 opeenvolgende dagen)
1,1 mg/kg per dag (max. 3
opeenvolgende dagen)
Kalf < 200 kg: 1,1-2,2 mg/kg per dag
(max. 5 opeenvolgende dagen)
1,1-2,2 mg/kg per dag
1-3 dagen
2,2 mg/kg per dag (max. 3
opeenvolgende dagen)
Arylpropionzuurderivaten
Norocarp 50 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Rimadyl 50 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Aristal 100 mg/ml
oplossing voor injectie IM of IV
Coxofen 100 mg/ml
oplossing voor injectie IM of IV
Kelaprofen 100 mg/ml
oplossing voor injectie IM of IV
Ketofen 10%
oplossing voor injectie IM of IV
Carprofen: 50 mg/ml
1,4 mg/kg
Carprofen: 50 mg/ml
1,4 mg/kg
Ketoprofen: 100 mg/ml
3 mg/kg per dag (max. 3
opeenvolgende dagen)
3 mg/kg per dag (max. 3
opeenvolgende dagen)
3 mg/kg per dag (max. 3
opeenvolgende dagen)
3 mg/kg per dag
1-3 dagen
Ketoprofen: 100 mg/ml
Ketoprofen: 100 mg/ml
Ketoprofen: 100 mg/ml
Oxicamgroep
Contacera 20 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Emdocam 20 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Inflacam 20 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Loxicom 20 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Melovem 20 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Melovem 30 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IM
Melovem 5 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Meloxidyl 20 mg/ml
oplossing voor injectie IM, SC of IV
Metacam 20 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Metacam 5 mg/ml
oplossing voor injectie SC of IV
Meloxicam: 20 mg/ml
0,5 mg/kg
Meloxicam: 20 mg/ml
Meloxicam: 20 mg/ml
Behandeling diarree: leeftijd > 1 week:
0,5 mg/kg eenmalige toediening
0,5 mg/kg
Meloxicam: 20 mg/ml
0,5 mg/kg
Meloxicam: 20 mg/ml
0,5 mg/kg
Meloxicam: 30 mg/ml
Rund > 1 week: 0,5 mg/kg
Meloxicam: 5 mg/ml
Kalf, jongvee: 0,5 mg/kg
Meloxicam: 20 mg/ml
Rund > 1 week: 0,5 mg/kg
Meloxicam: 20 mg/ml
Rund > 1 week: 0,5 mg/kg
Meloxicam: 5 mg/ml
Rund > 1 week: 0,5 mg/kg
11
Tabel 3: In België geregistreerde corticosteroïden voor runderen (naar Belgische Centrum voor
Farmacotherapeutische Informatie, 2013).
Productnaam
Dexamethasone
Actief bestanddeel
Dosering per kg lichaamsgewicht
Dexa 0,2%
oplossing voor injectie IV
Dexamethasone (natriumfosfaat): 2
mg/ml
0,02-0,04 mg/kg
Dexa-ject 2 mg/ml
oplossing voor injectie IM
Dexamethasone (natriumfosfaat): 2
mg/ml
Dexafort
suspensie voor injectie IM
Rapidexon
oplossing voor injectie IM
Dexamethasone (natriumfosfaat): 1
mg/ml
Dexamethasone (phenylpropinaat): 2
mg/ml
Dexamethasone (natriumfosfaat): 2
mg/ml
Ontsteking of allergie: 0,06 mg/kg (kan
herhaald worden met interval van 24-48
h)
Acetonemie: 0,02-0,04 mg/kg (kan
herhaald worden na 48 h)
Partusinductie: 0,04 mg/kg (kan herhaald
worden na 48-72 h)
0,06 mg/kg
Vetodexin
oplossing voor injectie IM
Dexamethasone (natriumfosfaat): 2
mg/ml
Ontsteking of allergie: 0,06 mg/kg (kan
herhaald worden met interval van 24-48
h)
Primaire ketose: 0,02-0,04 mg/kg
(eventueel herhalen na 24 h)
Partusinductie: 0,04 mg/kg (kan herhaald
worden na 48-72 h)
Acetonemie: 10-20 mg per dag
Partusinductie: 20 mg
Prednisolone (natriumsuccinaat): 500
mg/10ml
Inflammatoire en allergische
aandoeningen, shock: 1 mg/kg
Prednisolone
Solu-delta-cortef 500 mg
oplossing voor injectie IV
12
4. NEVENEFFECTEN
4.1 NIET-STEROÏDALE ANTI-INFLAMMATOIRE ONTSTEKINGSREMMERS
Langdurig gebruik van hoge dosissen NSAID’s veroorzaken in eerste instantie voornamelijk irritatie en
ulceratie van de gastro-intestinale mucosa, daar ook de vorming van PGE2 en PGI2, die de secretie
van de protectieve mucuslaag ter hoogte van het maag darmstelsel stimuleren, geremd wordt (Pugh
et al., 1988). Aangezien NSAID’s zelden langdurig worden toegediend aan rundvee, worden deze
ulceraties slechts sporadisch gezien (Lekeux et al., 1997). Bijkomend zijn NSAID’s nefrotoxisch
vermits ze zorgen voor een verminderde renale bloedvloei en kunnen ze bijgevolg, wanneer
aangewend in hoge dosissen, tubulaire nefritis en acuut nierfalen veroorzaken (Lekeux et al., 1997).
Ook andere ongewenste effecten zoals hepatotoxiciteit en een verlengde bloedingstijd kunnen
waargenomen worden (Lees et al., 2004). Combinaties van meerdere NSAID’s of van NSAID’s met
corticosteroïden zijn medisch niet verantwoord omwille van hun gemeenschappelijk aangrijpingspunt,
waardoor bij simultaan gebruik elkaars toxiciteit versterkt wordt. Vermits de synthese van ontstekingsgerelateerde prostaglandines vooral COX-2 gemedieerd is, is de anti-inflammatoire werking dus
voornamelijk te wijten aan het inhiberen van COX-2. Het constitutief aanwezige COX-1 wordt
daarentegen meer in verband gebracht met deze ongewenste neveneffecten (Vane et al., 1998).
Omwille van deze bevindingen wordt er gestreefd naar producten met een lage COX-2/COX-1 ratio,
om zo een maximaal anti-inflammatoir effect te bekomen met een minimum aan toxische
nevenwerkingen (Looney, 2006; Grubb, 2010). Hoewel er minder negatieve bijwerkingen optreden,
mag niet algemeen aanvaard worden dat hoog-selectieve COX-2 inhibitoren volkomen veilig zijn. Zo is
bekend dat er inderdaad minder gastro-intestinale klachten optreden, maar ze zouden potentiëel
nefrotoxisch zijn (Grubb, 2010; Knuidering-Hall et al, 2012).
4.2 CORTICOSTEROÏDEN
Steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen vertonen een grote diversiteit aan bijwerkingen, die in
hoofdzaak optreden wanneer corticosteroïden langdurig worden toegediend. Een enkelvoudige hoge
dosering daarentegen wordt in het algemeen goed getolereerd. Bijgevolg is het belangrijk dat de
dosering voor een middellange tot langdurige gebruiksperiode wordt beperkt tot het minimum dat
nodig is voor het onder controle houden van de symptomen. SAID’s staan voornamelijk bekend om
hun immunosuppressieve eigenschappen met verhoogd risico op secundaire infecties (Marx, 1995;
Smith, 1996; Cusack et al., 2003). Meer bepaald veroorzaken ze een uitgesproken onderdrukking van
de fagocytose en chemotaxis, alsook een verminderde productie van antistoffen (Zetterlund et al.,
1998). Het is daarom tegenaangewezen SAID’s te gebruiken in situaties waarbij geen etiologische
therapie voorhanden is, zoals bij virale infecties, omdat ze de voortgang van de ziekte mogelijks
verergeren of versnellen. Ook bij bacteriële infecties is de toediening van een antibioticum meestal
noodzakelijk
wanneer
corticosteroïden
worden
aangewend.
Voornamelijk
wegens
deze
immunosuppressieve werking zijn SAID’s minder geschikt in vergelijking met NSAID’s, die deze
onderdrukking van de cellulaire en humorale immuniteit niet bewerkstelligen (Lekeux et al., 1997).
Gastro-intestinale ulceraties worden ook beschreven bij dieren die behandeld werden met
13
corticosteroïden omwille van een verminderde mucusproductie. De simultane toediening van NSAID’s
kunnen het optreden van deze gastro-intestinale ulceraties bijgevolg verergeren. SAID’s worden
afgeraden voor het gebruik bij drachtige runderen wegens kans op foetale afwijking, vroeggeboorte of
abortus. Ze kunnen wel aangewend worden voor partusinductie, maar hierbij moet men rekening
houden met de verhoogde kans op placentaretentie en mogelijk daaropvolgend verminderde
melkproductie, metritis en/of verminderde fertiliteit (Mansell et al., 2006; Benedictus et al., 2011).
Andere neveneffecten zoals verminderde melkproductie en vertraagde wondheling werden ook
beschreven (Raut et al., 1993)
14
5. INDICATIES
5.1 BOVINE RESPIRATORY DISEASE (BRD)
BRD, shipping fever of boviene enzoötische bronchopneumonie is momenteel nog altijd een van de
belangrijkste oorzaken van grote economische verliezen in de rundveehouderij omwille van de dure
behandelingskosten, het hoger aantal sterftes, de groeiachterstand en de verminderde karkaskwaliteit
(Mueller, 2012). BRD komt voor bij runderen van alle leeftijden, doch hoofdzakelijk bij kalveren. De
etiologie van deze ontstekingsreactie van de diepere luchtwegen is multifactoriëel en ontstaat
bijgevolg door een complexe interactie van het immunsysteem van het dier, respiratoire pathogenen
en diverse risicofactoren, in het bijzonder deze met betrekking tot de omgeving (Woolums et al.,
2008). Een aantal belangrijke predisponerende factoren zijn: een afwijkend stalklimaat, een te hoge
stalbezetting, transport, multipele herkomst van dieren op open bedrijven en variaties in passieve
immuniteit (Cusack et al., 2003). Deze factoren maken de dieren gevoeliger voor infecties van de
luchtwegen en liggen dus meestal aan de basis van het ontstaan van bedrijfsproblemen. Vervolgens
kunnen infectieuze agentia, die meestal ubiquitair in de rundveepopulatie aanwezig zijn, de ziekte
uitlokken of bestendigen. Virale agentia die in verband gebracht worden met BRD zijn het Boviene
herpesvirus type 1, Parainfluenza virus type 3, Boviene virale diarree virus en Boviene respiratoir
syncytieel virus (Cusack et al., 2003; Taylor et al., 2010; Ozkanlar et al., 2012). Dikwijls ontstaan
menginfecties met bacteriën, hoewel deze laatste ook als primaire oorzaak kunnen aangewezen
worden. Bacteriële agentia die frequent voorkomen ter hoogte van de luchtwegen zijn ondermeer
Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Haemophilus somni, Trueperella pyogenes en
Mycoplasma spp. (Cusack et al., 2003). Daarnaast kan ook een parasitaire infectie met Dyctiocaulus
viviparus voor ernstige longschade zorgen, zeker bij jongvee, en predisponeren voor een secundaire
bacteriële infectie. Symptomen die hoofdzakelijk worden waargenomen bij BRD zijn depressie,
verminderde eetlust, koorts, hoesten, speekselen, sereuze tot mucopurulente neusvloei, dyspnee en
een daling van de melkproductie bij melkvee (Bednarek et al., 2003; Woolums et al., 2008; Ozkanlar
et al., 2012). Bij autopsie wordt frequent een fibrineuze bronchpneumonie vastgesteld, waarbij in de
meeste gevallen voornamelijk de cranioventrale longdelen zijn aangetast. De longen zijn oedemateus
gezwollen en vertonen donkerverkleurde geconsolideerde zones. Doorgaans is er fibrine aanwezig op
de viscerale en pariëtale pleura, gepaard gaande met een verhoogde hoeveelheid geel of rood-geel
gekleurd pleuraal vocht. In meer chronische gevallen werd bulleus emfyseem van de dorsale
longdelen of interstitiëel oedeem gezien (Divers, 2008).
De behandeling van BRD steunt voornamelijk op de toediening van een antibioticum, bij voorkeur
gebaseerd op een antibiogram, in combinatie met ontstekingsremmers en eventueel kunnen
bijkomend ook bronchodilatoire en mucolytische medicatie verstrekt worden (Smith, 1996; Cusack et
al., 2003). Anti-inflammatoire geneesmiddelen vormen een belangrijk onderdeel van de therapie
aangezien de meeste klinische symptomen veroorzaakt worden door een inflammatoire reactie ter
hoogte van de diepere luchtwegen. Bijgevolg wordt snel een inhibitie van ontstekingsmediatoren
verkregen zodat de ontstekingsreactie tijdig getemperd kan worden.
15
Malazdrewich et al. (2004) onderzochten het effect van dexamethasone natriumfosfaat op een
experimenteel geïnduceerde Mannheimia haemolytica-infectie bij kalveren. De auteurs stelden vast
dat de klinische symptomen bij de behandelde kalveren 2 uur na de behandeling significant verbeterd
waren in vergelijking met de controlegroep die enkel een placebo kreeg toegediend. Verder zag men
dat 24 uur na behandeling de klinische symptomen nagenoeg verdwenen waren. Daarnaast toonde
histopathologisch onderzoek in de behandelde groep minder ernstige en minder uitgebreide
longlaesies aan. In een andere studie waar Mannheimia haemolytica eveneens experimenteel
geïnduceerd werd in een groep kalveren, zag men dat een combinatietherapie van ceftiofur en
flumethasone een lagere mortaliteit en snellere genezing bewerkstelligde ten opzichte van een
therapie met ceftiofur alleen (Sustronck et al., 1997). Een lage dosis dexamethasone acetaat in
combinatie met ampicilline en colistine verbeterde ook de klinische symptomen, maar hierbij zag men
geen verschil in de ontstane longlaesies (Moiré et al., 2002). Wanneer echter diezelfde lage dosis
dexamethasone acetaat samen met een antibioticum toegediend werd aan een groep kalveren met
een natuurlijke infectie, namen de klinische symptomen toe en werd bovendien een verhoogd aantal
heropflakkeringen en gestegen mortaliteit vastgesteld (Christie et al., 1977). Vergelijkbare resultaten
werden aangetoond in een experimenteel model met Haemophilus somni. De toediening van
dexamethasone resulteerde namelijk in een toename van de symptomen, de longpathologie en de
mortaliteit (Jackson et al., 1987). In een overgrote meerderheid van de gevallen resulteert de
simultane toediening van corticosteroïden en een antibioticum evenwel in een ondermaatse respons
op de behandeling, een verhoogd aantal recidieven en verlengde ziekteduur in vergelijking met
antibiotica alleen (Cusack et al., 2003).
Meerdere studies hebben aangetoond dat NSAID’s in combinatie met een antibioticum zorgen voor
een snellere verbetering van de klinische symptomen (ondermeer depressie, dyspnee en hoesten) en
resulteren in minder longlaesies bij autopsie dan wanneer een antibioticum alleen zou worden
toegediend (Hewson et al., 2011). Bovendien heeft nader onderzoek naar de klinische efficaciteit van
de verschillende NSAID’s als aanvullende therapie bij BRD uitgewezen dat er onderling geen
duidelijke verschillen bestaan wat betreft hun therapeutisch effect (Guzel et al., 2010). Balmer et al.
(1997) hebben het effect van een eenmalige subcutane injectie van carprofen vergeleken met de
intraveneuze toediening van flunixine meglumine gedurende 3 opeenvolgende dagen. Beide groepen
werden simultaan behandeld met eenzelfde antibioticum, zodat het toegediende NSAID de enige
variabele was in het onderzoek. Uit de resultaten bleek dat er tussen de groepen geen significante
verschillen inzake de verbetering van de klinische parameters waren. Overigens werd in dit onderzoek
gebruik gemaakt van verschillende antibiotica (oxytetracycline, cefquinome, tilmicosine en
amoxycilline/clavulaanzuur) die elk gecombineerd werden met enerzijds carprofen en anderzijds
flunixine meglumine. Ook deze verandering van therapie had geen invloed op het therapeutische
resultaat van de NSAID’s. Lockwood et al. (2003) vergeleken het therapeutisch effect van een
eenmalige dosis flunixine meglumine, carprofen en ketoprofen in combinatie met ceftiofur en het effect
van ceftiofur alleen op BRD. Deze auteurs stelden vast dat 24 uur na de behandeling de koorts in de 3
groepen, behandeld met een NSAID, significant gedaald was ten opzichte van de groep die enkel
ceftiofur kreeg toegediend. In de eerste 2 tot 4 uur na toediening van de ontstekingsremmer kon wel
16
worden opgemerkt dat de koortsdaling significant groter was in de groepen behandeld met flunixine
meglumine en ketoprofen. Er kon geen beduidend verschil tussen de 4 groepen worden aangetoond
wat betreft hun effect op hoesten, dyspnee en depressie, terwijl er duidelijk minder longconsolidatie
werd gezien in de 3 groepen behandeld met een NSAID. Elitok et al. (2004) onderzochten het effect
van carprofen en tilmicosine in vergelijking met tilmicosine als monotherapie en kwamen tot het besluit
dat beide behandelingsschema’s uiteindelijk een analoge verbetering van de pneumonie
bewerkstelligen. Desalniettemin werd vastgesteld dat de aanvullende toediening van carprofen leidt
tot een snellere resolutie van de klinische symptomen en daarom aangewezen is met het oog op
dierenwelzijn. Ook Guzel et al. (2010) toonden aan dat de combinatietherapie van tulathromycine met
enerzijds een eenmalige intramusculaire injectie diclofenac natrium en anderzijds een intraveneuze
injectie flunixine meglumine gedurende 3 opeenvolgende dagen, de symptomen van BRD op een
gelijkwaardige manier onderdrukken.
Een studie van Bednarek et al. (2003) heeft drie verschillende behandelingsprotocols met elkaar
vergeleken op basis van hun modulerend effect op de klinische symptomen en immunologische
parameters bij BRD. Aan elke groep werd oxytetracycline toegediend, terwijl groep Ι nog bijkomend
behandeld werd met meloxicam en groep ΙΙ met flumethasone. Groep ΙΙΙ kreeg bijgevolg geen
ontstekingsremmer toegediend. Uit de resultaten bleek dat de klinische symptomen in groep Ι
significant sneller verbeterden ten opzichte van de andere twee groepen. Er was daarentegen geen
verschil in daling van de lichaamstemperatuur tussen meloxicam en flumethasone. Een langzame
daling van het totaal aantal leukocyten (absoluut aantal neutrofielen en monocyten en het relatief
aantal monocyten, basofielen en eosinofielen) werd, weliswaar sneller in groep Ι dan in groep ΙΙΙ,
waargenomen. Dit staat in contrast met de toediening van flumethasone, waarbij leukocytose,
neutrofilie en monocytose geïnduceerd werden, terwijl het aantal lymfocyten, in het bijzonder T-cellen,
significant daalde. Verder verlaagde flumethasone ook de gamma-globuline concentratie in het bloed
en inhibeerde het de activiteit van fagocyten. Uit deze hematologische en immunologische
veranderingen, samengaand met de snellere daling van de lichaamstemperatuur en verbetering van
de klinische symptomen bij kalveren behandeld met oxytetracycline en meloxicam, concludeerden de
auteurs dat deze combinatietherapie superieur is ten opzichte van oxytetracycline in combinatie met
flumethasone of oxytetracycline alleen voor de behandeling van BRD.
5.2 MASTITIS
Mastitis is een ontsteking van het melkklierweefsel die in hoofdzaak veroorzaakt wordt door bacteriën,
ondermeer coliformen, streptococcen en stafylococcen. Het is één van de belangrijkste endemische
ziekten op melkveebedrijven die gepaard gaat met grote economische verliezen door een sterk
gedaalde melkproductie, aanzienlijke behandelingskosten en het noodzakelijk opruimen van chronisch
geïnfecteerde dieren (Sipka et al., 2013). De meest voorkomende en beschreven veroorzaker van een
klinische mastitis is Escherichia coli , waarbij verschillende klinische symptomen zoals hoge koorts,
anorexie, verminderde pensmotiliteit, depressie, beschadiging van het uierweefsel en daling van de
melkproductie waargenomen kunnen worden, eventueel zelfs met een fatale afloop (Burvenich et al.,
17
2003; Vangroenweghe et al., 2005; Schukken et al., 2011). De meest erge gevallen van mastitis
worden overwegend gezien rond de partus en in de vroege lactatie bij hoogproductieve melkkoeien
(Hill, 1981; Wilesmith et al., 1986; Burvenich et al., 2003). Momenteel bestaat de meest courante
therapie tijdens de lactatie uit de combinatie van een antibioticum en een NSAID (Leitner et al., 2013).
In een studie van Sipka et al. (2013) vergeleek men de intramammaire behandeling van een
experimenteel geïnduceerde E. coli mastitis met hetzij enkel cefapirine, hetzij een combinatie van
cefapirine en prednisolone. De geneesmiddelen werden toegediend via een olie-suspensie in het
tepelkanaal. In beide groepen werd een beduidend verminderde gevoeligheid en zwelling van de uier
vastgesteld, alsook een duidelijk lagere concentratie aan IFN-γ, IL-1β en IL-10. Een significant verschil
tussen beide behandelingsmethoden werd echter niet gevonden. Wel kon men aantonen dat bij de
combinatietherapie significant lagere concentraties aan IL-4 en polymorfonucleaire neutrofiele
leukocyten aanwezig waren, in vergelijking met de toediening van cefapirine alleen. Uit de resultaten
werd geconcludeerd dat de combinatie prednisolone/cefapirine een synergistische werking heeft, die
resulteert in een lagere concentratie aan leukocyten in het uierweefsel en de melk, en daarenboven
ook een snellere normalisatie van de melkkwaliteit bewerkstelligt. Het effect van deze
combinatietherapie op de lokale immuniteit van de uier is echter nog onzeker (Sipka et al., 2013).
Belangrijk om op te merken is dat wanneer men wenst een anti-inflammatoire therapie intramammair
toe te dienen, men enkel beschikt over corticosteroïdpreparaten aangezien NSAID’s intramammair te
veel irritatie van het uierweefsel veroorzaken. Synulox Lactating Cow® is een olieachtige suspensie
die amoxicilline, clavulaanzuur en prednisolone bevat in een base en bedoeld is voor de behandeling
van boviene klinische mastitis die wordt veroorzaakt door onder andere Escherichia coli. In België is
dergelijk
combinatieproduct
met
corticosteroïden
voor
intramammair
gebruik
evenwel
niet
geregistreerd (CVMP, 2014).
Vangroenweghe et al. (2005) evalueerde het therapeutisch effect van een intraveneus toegediende
dosis carprofen op een geïnduceerde E.coli mastitis. Dieren behandeld met carprofen vertoonden een
duidelijk gedaalde rectale temperatuur en genormaliseerde pensmotiliteit, in tegenstelling tot de nietbehandelde dieren waarbij de koorts aanhield en de pensmotiliteit onderdrukt bleef. Carprofen zorgde
eveneens voor een snellere verbetering van de lokale klinische symptomen, ondermeer zwelling,
temperatuur en pijnlijkheid van de uier, alsook het uitzicht van de melk. Deze bevindingen waren in
overeenstemming met een studie van Anderson et al. (1986). In vergelijking met meloxicam,
vertoonde carprofen een meer uitgesproken en langer antipyretisch effect, hoewel beide NSAID’s de
pensmotiliteit op gelijke wijze gunstig beïnvloedden (Banting et al., 2000).
Het gebruik van een eenmalige intraveneuze dosis flunixine meglumine bij een experimenteel
geïnduceerde E. coli mastitis werd door Yeiser et al. (2012) bestudeerd. Hierbij werden drie groepen
geobserveerd: een controlegroep die niet geïnfecteerd werd met E. coli en twee geïnfecteerde
groepen, waarvan slechts één groep behandeld werd met flunixine meglumine. Tijdens de studie zag
men een aanzienlijke verbetering in droge stof opname en melkproductie bij koeien behandeld met
flunixine meglumine in tegenstelling tot de onbehandelde groep, vandaar dat dit NSAID als
ondersteunende therapie kan aangewend worden bij een E. coli mastitis .
18
Fitzpatrick et al. (2013) onderzocht het effect van een subcutaan toegediende injectie meloxicam op
de pijngevoeligheid van de uier, tijd gespendeerd aan het herkauwen en andere klinische symptomen
gepaard gaande met een klinische mastitis veroorzaakt door E. coli lipopolysacchariden. Zij stelden
vast dat meloxicam zorgde voor een goede pijnverlichting, een afname van het uieroedeem en een
daling van de rectale temperatuur in vergelijking met de controlegroep, die enkel een placebo had
toegediend gekregen. Meerdere studies vonden gelijkaardige resultaten voor andere NSAID’s, zoals
ketoprofen (Banting et al., 2008) en carprofen (Lohuis et al., 1991). Daartegenover had meloxicam
geen invloed op de tijd die de dieren aan het herkauwen spendeerden of de hoeveelheid droge stof
opname.
5.3 ANDERE INDICATIES
5.3.1 Onthoornen
Het verhinderen van hoorngroei of amputatie van de hoornen zijn pijnlijke ingrepen die frequent
worden uitgevoerd, zowel in de vlees- als melkveehouderij. Onthoorning wordt ondermeer toegepast
om een veilige omgang met de runderen te garanderen en verwondingen aan koppelgenoten te
verhinderen, die eventueel aanleiding zouden kunnen geven tot vermindering van de karkaswaarde
(Marshall, 1977; Stock et al., 2013). NSAID’s worden hier aangewend omwille van hun analgetische
eigenschappen.
Stafford et al. (2011) vergeleek de cortisolgehaltes in het plasma veroorzaakt door drie verschillende
manieren van onthoornen, namelijk cauterisatie met behulp van een thermocauter, chemische
onthoorning door middel van een natriumhydroxide of calciumhydroxide pasta en amputatie van de
horens. Hierbij werd vastgesteld dat elk van de drie methodes resulteerde in een stijging van het
serum cortisol, maar dat de stijging veroorzaakt door amputatie significant hoger was in vergelijking
met de twee andere ingrepen. Wanneer het onthoornen onder lokale anesthesie plaatsvond, zag men
dat gedurende ongeveer negentig minuten de pijnsymptomen en plasma cortisolconcentraties
verminderd waren. Indien ook simultaan een NSAID werd toegediend, stelde men vast dat er vrijwel
geen pijnsymptomen aanwezig waren en cortisolgehaltes zo goed als normaal bleven. Omwille van de
duidelijke verbetering van deze twee parameters is een combinatie van een lokale anesthesie en
NSAID te verkiezen boven een lokale anesthesie alleen.
McMeekan et al. (1998) onderzocht het effect van een intraveneuze toediening van ketoprofen,
voorafgaand aan het onthoornen, op de acute cortisolrespons volgend op onthoorning en kwam tot de
conclusie dat het NSAID alleen niet in staat was het cortisolgehalte volledig te normaliseren, maar wel
hielp bij het verminderen van de inflammatoire reactie. Daarentegen zag men wel een significante
verbetering van de cortisolconcentratie, tot vijf uur na de ingreep, wanneer ketoprofen in combinatie
met een lokaal anestheticum werd aangewend.
In een groep van zes tot twaalf maanden oude kalveren merkte Heinrich et al. (2009) op dat de
combinatie van lidocaïne lokaal en een intramusculaire injectie meloxicam tien minuten voor de
cauterisatie, resulteerde in significant lagere serum cortisolconcentraties tot zes uur na het onthoornen
19
in vergelijking met kalveren die enkel een lokaal anestheticum hadden gekregen. Gelijktijdig zag men
ook een duidelijke daling van de hart- en ademhalingsfrequentie in de groep die bijkomend meloxicam
kreeg toegediend.
Het analgetisch effect van flunixine meglumine werd door Huber et al. (2013) geëvalueerd aan de
hand van de serum cortisolconcentratie, gedragsuitingen van pijn en hart- en ademhalingsfrequentie.
Kalveren werden ingedeeld in vier groepen, een eerste groep werd twintig minuten voor en drie uur na
het onthoornen behandeld met een intraveneuze injectie flunixine meglumine, aan een tweede groep
werd twintig minuten voor de ingreep een placebo en drie uur na de ingreep het NSAID toegediend,
de derde groep kreeg op beide tijdstippen enkel een placebo toegediend, de laatste groep werd niet
onthoornd en fungeerde als controlegroep. Het onthoornen gebeurde in alle drie de groepen onder
lokale anesthesie. Na analyse kon worden aangetoond dat de cortisolconcentraties duidelijk het
hoogst waren in de groep die niet behandeld werd met flunixine meglumine, terwijl serum cortisol in
de eerste en tweede groep gelijke waarden vertoonden als in de controlegroep. Als reactie op de pijn,
gepaard gaande met onthoornen, werden voornamelijk schud- en schuurbewegingen van het hoofd
waargenomen. Deze uitingen van pijn zag men beduidend meer optreden in de groep die enkel een
placebo had gekregen in vergelijking met de twee andere onthoornde groepen. Geen significant
verschil kon worden gedetecteerd voor de hart- en ademhalingsfrequentie tussen de drie onthoornde
groepen en de controlegroep of tussen de drie onthoornde groepen onderling. Uit dit onderzoek blijkt
dat de toediening van flunixine meglumine voor het onthoornen zeker aan te bevelen is, terwijl een
tweede dosis drie uur na de ingreep geen duidelijk bijkomend positief effect vertoont.
Naar aanleiding van de resultaten uit de verschillende onderzoeken, besloten Stock et al. (2013) dat
het toedienen van een combinatie van een lokaal anestheticum zoals lidocaïne of bupivacaïne, een
NSAID en wanneer mogelijk ook een sedativum met analgetische eigenschappen, bijvoorbeeld
xylazine, de beste manier van pijnbestrijding bij onthoornen is.
5.3.2 Neonatale diarree bij het kalf
Neonatale kalverdiarree is een specifieke enterische infectie die hoofdzakelijk wordt veroorzaakt door
infectieuze agentia zoals E. coli K99, Salmonella spp., rotavirus, coronavirus en Cryptosporidium
parvum en gepaard gaat met inflammatie van het intestinale epitheel (Naylor, 2002). Diarree bij
kalveren in hun eerste levensweken kan samengaan met abdominale pijn, intestinale krampen en
systemische symptomen zoals koorts, een verminderde eetlust en lethargie. Wanneer kalveren
dergelijke bijkomstige symptomen vertonen is het aangewezen om naast de standaard antimicrobiële
therapie en orale elektrolyt rehydratatie, de dieren aanvullend te behandelen met een NSAID
(bijvoorbeeld meloxicam of flunixine meglumine) (Constable, 2009). Meloxicam is in Europa
geregistreerd als pijnstillend en anti-inflammatoir middel bij kalverdiarree (Schmidt et al., 2003). Het
routinematig toedienen van corticosteroïden als anti-inflammatoire therapie wordt daarentegen niet
aangeraden, aangezien kalveren met diarree hogere plasma corticosteroïd spiegels vertonen in
vergelijking met gezonde kalveren en corticosteroïden het immuunsysteem onderdrukken (Lopez et
al., 1975; Hudson et al., 1976). Todd et al. (2010) onderzocht de efficaciteit van meloxicam als
20
ondersteunende therapie bij kalveren met neonatale diarree. Hierbij werd aan kalveren die diarree
vertoonden ad random een éénmalige subcutane injectie meloxicam of een placebo toegediend. Uit
de resultaten leidde men af dat kalveren behandeld met het NSAID eerder en aan een hogere
snelheid opnieuw melk opnamen in vergelijking met de placebo-groep. Bovendien zag men dat de met
meloxicam behandelde kalveren sneller in lichaamsgewicht toenamen en bijgevolg ook sneller hun
speengewicht bereikten. Deze resultaten tonen aan dat meloxicam effectief een gunstige bijdrage
levert als aanvullende therapie bij neonatale kalverdiarree met betrekking tot de eetlust, de prestaties
en het welzijn van de kalveren. Ook bij toediening van een éénmalige dosis flunixine meglumine
merkte men op dat de ziekteduur werd ingekort en de kalveren sneller opnieuw melk opnamen
(Berchtold et al., 2008).
21
Bespreking
De acute ontstekingsreactie, die zowel kan worden veroorzaakt door een infectie, een trauma,
ischemie of een immuunreactie, wordt beïnvloed door de aangeboren immuniteit van het dier en is de
eerste reactie van het lichaam om de weefselbeschadiging te controleren. Wanneer de lokale afweer
van de gastheer overstelpt wordt, ontaardt de inflammatiereactie vervolgens in een systemische
respons gepaard gaande met onder meer koorts, depressie, anorexie en productieverliezen. Om deze
symptomen te temperen en om te voorkomen dat massale weefselschade optreedt, met hypotensie,
acidose en intravasculaire coagulatie met multipel orgaanfalen en sterfte tot gevolg, is het
aangewezen om tijdig de ontstekingsreactie te onderdrukken met antiflogistica. Bij het rund kan dit
bewerkstelligd worden door twee verschillende klassen van geneesmiddelen, namelijk de nietsteroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen en de corticosteroïden.
Deze literatuurstudie vergelijkt NSAID’s ten opzichte van corticosteroïden op basis van hun
therapeutisch effect op de acute ontstekingsreactie en pijnlijke ingrepen bij het rund. Er wordt hierbij
rekening gehouden met de verschillende neveneffecten die beide klassen van geneesmiddelen met
zich mee kunnen brengen.
Bovine respiratory disease is een veelvoorkomend ziektebeeld dat meestal gepaard gaat met ernstige
klinische symptomen ten gevolge van een acute ontstekingsreactie ter hoogte van de diepere
luchtwegen. Deze aandoening vereist veelal een adequate behandeling met een antibioticum en
ontstekingsremmers aangezien deze vaak levensbedreigend is, nefast is voor het dierenwelzijn en
gepaard kan gaan met belangrijke economische verliezen in de rundveehouderij. Meerdere studies
toonden aan dat corticosteroïden een spectaculaire verbetering op korte termijn kunnen
bewerkstelligen, terwijl hun toediening op langere termijn gecontra-indiceerd is wegens hun
immunosuppressief effect en bijnieronderdrukking. Onderzoek naar het gebruik van corticosteroïden
in combinatie met een antibioticum toonde tegenstrijdige resultaten aan. Zo verkreeg men goede
therapeutische resultaten door dexamethasone en een antibioticum toe te dienen aan kalveren met
een experimenteel geïnduceerde Mannheimia haemolytica-infectie, terwijl dezelfde therapie bij
natuurlijk geïnfecteerde kalveren het ziektebeeld verergerde (Christie et al., 1977; Moiré et al., 2002).
NSAID’s bezitten niet dat spectaculair korte termijn effect, maar op lange termijn zijn ze significant
beter in de meeste gevallen van BRD omdat ze de afweer van de gastheer niet onderdrukken (Lekeux
et al., 1997).
Ook mastitis is een frequent voorkomende aandoening in de rundveehouderij die mogelijks een
ernstige ontstekingsreactie van het uierweefsel veroorzaakt. Momenteel zijn NSAID’s de enige
geschikte geneesmiddelen voor parenterale toediening om de pijn en ontsteking samengaand met
mastitis te verminderen. Ze zijn krachtiger in het onderdrukken van de klinische symptomen in
vergelijking met SAID’s en zijn bovendien niet immunosuppressief (Suojala et al., 2013). Met het oog
op dierenwelzijn is het dus geïndiceerd om NSAID’s routinematig parenteraal toe te dienen, in alle
matig tot ernstige gevallen van klinische mastitis (Huxley et al., 2007). In verschillende Europese
lidstaten wordt ook frequent gebruik gemaakt van intramammaire preparaten die de combinatie van
22
een antibioticum en een corticosteroïd bevatten, doch in België zijn deze combinatiepreparaten niet
geregistreerd. Het effect van deze combinatietherapie op de lokale immuniteit van de uier is
bovendien nog onzeker (Sipka et al., 2013). In tegenstelling tot corticosteroïden kunnen NSAID’s niet
intrammamair aangewend worden omwille van hun sterk irriterende effect op het uierweefsel.
Als algemene conclusie kan er gesteld worden dat het toedienen van NSAID’s te verkiezen is boven
het gebruik van corticosteroïden in gevallen van een matig tot ernstige ontstekingsreactie. De
belangrijkste reden hiervoor is het ongewenst immunosuppressief karakter van de corticosteroïden
waardoor frequent een verlengde ziekteduur of een verhoogd aantal recidieven kan worden
waargenomen, alsook de mogelijkheid tot reactivatie van onder andere het Boviene herpesvirus type
1 bij subklinische dragers (Kaashoek et al., 1996; Francoz et al., 2012). Het gebruik van NSAID’s
resulteert in een snellere resolutie van de klinische symptomen en histopathologische letsels ten
gevolge van een acute ontstekingsreactie. Ook bij pijnlijke ingrepen worden NSAID’s aanbevolen
aangezien deze klasse van ontstekingsremmers betere analgetische eigenschappen vertonen in
vergelijking met corticosteroïden.
23
Referenties
Anderson K.L., Kindahl H., Smith A.R., Davis L.E., Gustafsson B.K. (1986). Endotoxin-induced
bovine
mastitis: Arachidonic acid metabolites in milk and plasma and effects of flunixin meglumine.
American Journal of Veterinary Research 47 (6), 1373-1377.
Balmer T.V., Williams P., Selman I.E. (1997). Comparison of carprofen and flunixin meglumine as
adjunctive therapy in bovine respiratory disease. The Veterinary Journal 154 (3), 233-241.
Banting A., Banting S., Heinonen K., Mustonen K. (2008). Efficacy of oral and parental ketoprofen in
lactating cows with endotoxin-induced acute mastitis. Veterinary Record 163 (21), 506-509.
Banting A., Schmidt H., Banting S. (2000). Efficacy of meloxicam in lactating cows with E. coli endotoxin
induced acute mastitis. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 23 (1), abstract E4.
Bednarek D., Zszisinska B., Kondracki M., Kandefer-Szerszen M. (2003). Effect of steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in combination with long-acting oxytetracycline on non-specific
immunity of calves suffering from enzootic bronchopneumonia. Veterinary Microbiology 96 (1), 5367.
Belgisch
Centrum
voor
Farmacotherapeutische
Informatie
(2013).
Gecommentarieerd
Geneesmiddelenrepertorium voor Diergeneeskundig Gebruik. Internetreferentie: http://www.cbipvet.be/nlbienvenue.php (geconsulteerd op 15 oktober 2013).
Benedictus L., Jorritsma R., Knijn H.M., Vos P.L.A.M., Koets A.P. (2011). Chemotactic activity of
cotyledons for mononuclear leukocytes related to occurrence of retained placenta in
dexamethasone induced parturition in cattle. Theriogenology 76 (5), 802-809.
Berchtold J., Constable P.D. (2008). Antibiotic treatment of diarrhea in preweaned calves. In: Anderson
D.E., Rings D.M. (Editors) Current Veterinary Therapy: Food Animal Practice, 5
th
edition,
Saunders Elsevier, Missouri, p. 520-525.
Burvenich, C., Van Merris V., Mehrzad J., Diez-Fraile A., Duchateau L. (2003). Severity of E. coli mastitis
is mainly determined by cow factors. Veterinary Research 34 (5), 521–564.
Cabral M., Martin-Venegas R., Moreno J.J. (2013). Role of arachidonic acid metabolites on the control of
non-differentiated intestinal epithelial cell growth. The International Journal of Biochemistry & Cell
Biology 45 (8), 1620-1628.
Ceciliani F., Ceron J.J., Eckersall P.D., Sauerwein H. (2012). Acute phase proteins in ruminants 75 (14),
4207-4231.
Charlier C., Michaux C. (2003). Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX)
as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflammatory drugs. European Journal of
Medicinal Chemistry 38 (7-8), 645-659.
24
Christie B. M., Pierson R. E., Braddy P. M. (1977). Efficacy of corticosteroids as supportive therapy for
bronchial pneumonia in yearling feedlot cattle. The Bovine Practitioner 12, 115-117.
Constable P.D. (2009). Treatment of calf diarrhea: antimicrobial and ancillary treatments. Veterinary
Clinics of North America-Food Animal Practice 25 (1), 101-120.
Cunningham F.M., Lees P. (1994). Advances in antiinflammatory therapy. British Veterinary Journal 150
(2), 115-134.
Cusack P.M.V., McMeniman N., Lean I.J. (2003). The medicine and epidemiology of bovine respiratory
disease in feedlots. Australian Veterinary Journal 81 (8), 480-487.
CVMP (2014). Synulox Lactating Cow article 34 referral - annexes I, II and III. Internetreferentie:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SynuloxLactatingC
ow_34/WC500117742.pdf (geconsulteerd op 22 april 2014).
Divers T.J. (2008). Respiratory Diseases. In: Divers T.J., Peek S.F. (Editors) Rebhun’s Diseases of Dairy
th
Cattle, 2 edition, Saunders Elsevier, Missouri, p. 79-129.
Einstein R., Jones R.S., Knifton A., Starmer G.A. (1994). Principles of Veterinary Therapeutics, Longman
Group UK Limited, Essex, p. 170-196
Elitok B., Elitok Ö. M. (2004). Clinical efficacy of carprofen as an adjunct to the antibacterial treatment of
bovine respiratory disease. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 27 (5), 317320.
FAGG (2014a). Bijsluiter Sodium salicyl 80% WSP® en Solacyl 100%®. Internetreferentie:
http://bijsluiters.fagg-afmps.be/?localeValue=nl (geconsulteerd op 20 februari 2014).
FAGG (2014b). Bijsluiter Vetalgin®. Internetreferentie: http://bijsluiters.fagg-afmps.be/?localeValue=nl
(geconsulteerd op 20 februari 2014).
Fitzpatrick C.E., Chapinal N., Petersson-Wolfe C.S., DeVries T.J., Kelton D.F., Duffield T.F., Leslie K.E.
(2013). The effect of meloxicam on pain sensitivity, rumination time, and clinical signs in dairy
cows with endotoxin-induced clinical mastitis. Journal of Dairy Science 96 (5), 2847-2856.
Francoz D., Buczinski S., Apley M. (2012). Evidence Related to the Use of Ancillary Drugs in Bovine
Respiratory Disease (Anti-Inflammatory and Others): Are They Justified or Not? Veterinary Clinics
of North America-Food Animal Practice 28 (1), 23-38.
Frölich J.C. (1997). A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase
isoenzymes. TIPS 18 (1), 30-34.
Gabay C., Kushner I. (1999). Mechanisms of disease: Acute-phase proteins and other systemic
responses to inflammation. New England Journal of Medicine 340 (6), 448-454.
25
Greaves M.W. (1976). Anti-inflammatory action of corticosteroids. Postgraduate Medical Journal 52 (612),
631-633.
Griswold D.E., Adams J.L. (1996). Constitutive Cyclooxygenase (COX-1) and Inducible Cyclooxygenase
(COX-2): Rationale for Selective Inhibition and Progress to Date. Medical Research Reviews 16
(2), 181-206.
Grubb T. (2010). What do we really know about the drugs we use to treat chronic pain?. Topics in
Companion Animal Medicine 25 (1), 10-19.
Guzel M., Karkurum M.C., Durgut R., Mamak N. (2010). Clinical efficacy of diclofenac sodium and flunxin
meglumine as adjuncts to antibacterial treatment of respiratory disease of calves. Australian
Veterinary Journal 88 (6), 236-239.
Hack C.E., Bakker W.W. (2009). Ontsteking. In: Rijkers G.T., Kroese F.G.M., Kallenberg C.G.M., Derksen
st
R.H.W.M. (Editors) Immunologie, 1 edition, Bohn Stafleu van Loghum, Houten, p.49-69.
Heinrich A., Duffield T.F., Lissemore K.D., Squires E.J., Millman S.T. (2009). The impact of meloxicam on
postsurgical strass associated with cautery dehorning. Journal of Diary Science 92 (2), 540-547.
Hersh E.V., Lally E.T., Moore P.A. (2005). Update on cyclooxygenase inhibitors: has a third COX isoform
entered the fray?. Current Medical Research and Opinion 21 (8), 1217-1226.
Hewson J., Viel L., Caswell J.L., Shewen P.E., Buchanan-Smith J.G. (2011) Impact of isoflupredone
acetate treatment on clinical signs and weight gain in weanling heifers with experimentally induced
Mannheimia haemolytica bronchopneumonia. American Journal of Veterinary Research 72 (12),
1613-1621.
Hill A.W. (1981). Factors influencing the outcome of Escherichia coli mastitis in the dairy cow. Research in
Veterinary Science 31 (1), 107-112.
Huber J., Arnholdt T., Mösti E., Gelfert C.C., Drillich M. (2013). Pain management with flunixin meglumine
at dehorning of calves. Journal of Dairy Science 96 (1), 132-140.
Hudson S., Mullord M., Whittlestone W.G., Payne E. (1976). Plasma corticoid levels in healthy and
diarrheic calves from birth to 20 days of age. British Veterinary Journal 132 (6), 551-556.
Huxley J. (2007). Should we control the pain of mastitis?. International Dairy Topics 6 (5), 17-19.
Jackson J.A., Andrews J.J., Hargis J.W. (1987). Experimental Haemophilus
somnus pneumonia in
calves. Veterinary Pathology 24 (2), 129-134.
Joanny E., Ding Q., Gong L., Kong P., Saklatvala J., Clark A.R. (2012). Anti-inflammatory effects of
selective glucocorticoid receptor modulators are partially dependent on up-regulation of dual
specificity phosphatase 1. British Journal of Pharmacology 165 (4B), 1124-1136.
26
Kaashoek M.J., Rijsewijk F.A.M., Van Oirschot J.T. (1996). Persistence of antibodies against bovine
herpesvirus 1 and virus re-activation two to three years after infection. Veterinary Microbiology, 53
(1-2), 103-110.
Knuidering-Hall M., Masters S., Katzung B., Trevor A. (2012). Katzung & Trevor’s Pharmacology:
Examination & Board Review, McGraw-Hill Medical, New York, p. 343-351.
Lees P., Landoni M.F., Giraudel J., Toutain P.L. (2004). Pharmacodynamics and pharmacokinetics of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs in species of veterinary interest. Journal of Veterinary
Pharmacology and Therapeutics 27 (6), 479-490.
Leitner G., Pinchasov Y., Morag E., Spanier Y., Jacoby S., Eliau D., Pitcovski J. (2013). Immunotherapy of
mastitis. Veterinary Immunology and Immunopathology 153 (3-4), 209-216.
Lekeux P., VanDeWeerdt M.L. (1997). Use of anti inflammatory drugs in the treatment of bovine
respiratory disease complex. Israël Journal of Veterinary Medicine 52, 113-116.
Lockwood P.W., Johnson J.C., Katz T.L. (2003). Clinical efficacy of flunixin, carprofen and ketoprofen as
adjuncts to the antibacterial treatment of bovine respiratory disease. Veterinary Record 152 (13),
392-394.
Lohuis J.A.C.M., Van Werven T., Brand A., Van Miert A.S.J.P.A.M., Rhode E., Ludwig B., Heizmann P.,
Rhem W.F. (1991). Pharmacodynamics and pharmacokinetics of carprofen, a non-steroidal antiinflammatory drug, in healthy cows and cows with Eschericha coli endotoxin-induced mastitis.
Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 14 (3), 219-229.
Looney A.L. (2006). Pain control in shelter animals - options for relief. The North American Veterinary
Conference 20, 1338-1342.
Lopez G.A., Phillips R.W., Lewis L.D. (1975). Plasma corticoid changes during diarrhea in neonatal
calves. American Journal of Veterinary Research 36 (8), 1245-1247.
Malazdrewich C., Thumbikat P., Maheswaran S.K. (2004). Protective effect of dexamethasone in
experimental bovine pneumonic mannheimiosis. Microbial Pathogenesis 36 (4), 227-236.
Mansell P.D., Cameron A.R., Taylor D.P., Malmo J. (2006). Induction of parturition in dairy cattle and its
effects on health and subsequent lactation and reproductive performance. Australian Veterinary
Journal 84 (9), 312-316.
Marshall B.L. (1977). Bruising in cattle presented for slaughter. New Zealand Veterinary Journal 25 (4),
83-86.
Marx J. (1995). How the glucocorticoids suppress immunity. Science 250 (5234), 232-233.
27
McMeekan C.M., Stafford K.J., Mellor D.J., Bruce R.A., Ward R.N., Gregory N.G. (1998). Effects of
regional analgesia and/or a non-steroidal anti-inflammatory analgesic on the acute cortisol
response to dehorning in calves. Research in Veterinary Science 64 (2), 147-150.
Moiré N., Roy O., Gardey L. (2002). Effects of dexamethasone on distribution and function of peripheral
mononuclear blood cells in pneumonic calves. Veterinary Immunology and Immunopathology 87
(3-4), 459-466.
Moses V. S., Bertone A. L. (2002). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Veterinary Clinics of North
America-Equine Practice 18 (1), 21-37.
Mueller K.E. (2012). The significance of stressors in bovine respiratory disease in calves. Tierärztliche
Umschau 67 (3), 55-61.
Naylor J.M. (2002). Neonatal ruminant diarrhea. In: Smith B.P. (Editor) Large animal internal medicine, 3
th
edition, Mosby Elsevier, Missouri, p. 352-366.
Newton R., Holden N.S. (2007). Separating transrepression and transactivation: A distressing divorce for
the glucocorticoid receptor? Molecular Pharmacology 72 (4), 799-809.
Ozkanlar Y., Aktas M.S., Kaynar O., Ozkanlar S., Kirecci E., Yildiz L. (2012). Bovine respiratory disease in
naturally infected calves: clinical signs, blood gases and cytokine response. Revue de Medecine
Veterinaire 163 (3), 123-130.
Papich M. G. (2011). Saunders Handbook of Veterinary Drugs Small and Large Animal, 3th edition,
Elsevier Saunders, Missouri, p. 323-325.
Pugh D.M. (1988). Allergy, anaphylaxis inflammation, pain and shock. In: Brander G.C., Pugh D.M.,
th
Bywater R.J., Jenkins W.L. (Editors) Veterinary Applied Pharmacology & Therapeutics, 5 edition,
Bailliere Tindall, London, p. 124-148.
Raut S.B., Jagadish S., Gatne M.M., Deore M.D., Ranade V.V. (1993). Pharmacokinetic studies of an
injectable ibuprofen in cattle. Indian Veterinary Journal 70 (11), 1008-1010.
Robbins S., Kumar V., Cotran R. (2010). Pathologic Basis of Disease, 8
th
edition, Saunders/Elsevier,
Philadelphia, p. 43-79.
Samad T.A, Sapirstein A., Woolf C.J. (2002). Prostanoids and pain: unraveling mechanisms and revealing
therapeutic targets. TRENDS in Molecular Medicine 8 (8), 390-396.
Schmidt P.H., Düring F. Phillip H., Salamon E. (2003). Efficacy of meloxicam as adjunct to a basic therapy
for the treatment of diarrhea in calves. Acta Veterinaria Scandinavica 44 (1), 273-273.
Schuit F.C. (2000). Medische Biochemie, Bohn Stafleu van Loghum, Houten, p 613-620.
28
Schukken, Y. H., Gunther J., Fitzpatrick J., Fontaine M. C., Goetze L., Holst O., Leigh J., Petzl W.,
Schuberth H. J., Sipka A., Smith D. G., Quesnell R., Watts J., Yancey R., Zerbe H., Gurjar A.,
Zadoks R. N., Seyfert H. M. (2011). Host-response patterns of intramammary infections in dairy
cows. Veterinary Immunology and Immuno-pathology 144, 270–289.
Sipka A., Gurjar A., Klaessig S., Duhamel G.E., Skidmore A., Swinkels J., Cox P., Schukken Y. (2013).
Prednisolone and cefapirin act synergistically in resolving experimental Escherichia coli mastitis.
Journal of dairy science 96 (7), 4406-4418.
Smith R.A. (1996). Therapeutic management of the bovine respiratory disease complex. In: Bovine
Respiratory Disease, Schering Plough Animal Health, p. 49-56.
Smith W. L., Garavito R. M., DeWitt D.L. (1996). Prostaglandin endoperoxide H synthases
(cyclooxygenases)-1 and -2. Journal of Biological Chemistry 271 (52), 33157-33160.
Stafford K.J., Mellor D.J. (2011). Adressing the pain associated with disbudding and dehorning in cattle.
Applied animal behaviour science 135 (3), 226-231.
Stock M.L., Baldridge S.L., Griffin D., Coetzee J.F. (2013). Bovine dehorning assesing pain and providing
analgesic management. Veterinary Clinics of North America-Food Animal Practice 29 (1), 103133.
Sujolala L., Kaartinen L., Pyörälä S. (2013). Treatment for bovine Escherichia coli mastitis - an evidencebased approach. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 36 (6), 521-531.
Sustronck B., Deprez P., Van Loon G., Coghe J., Muylle E. (1997). Efficacy o f the Combination Sodium
Ceftiofur-Flumethasone
in
the
Treatment
of
Experimental
Pasteurella
haemolytica
Bronchopneumonia in Calves. Journal of Veterinary Medicine 44 (3), 179-187.
Taylor J.D., Fulton R.W., Lehenbauer T.W., Step D.L., Confer A.W. (2010). The epidemiology of bovine
respiratory disease: What is the evidence for predisposing factors? Canadian Veterinary Journal
51 (10), 1095-1102.
Todd C.G., Millman S.T., McKnight D.R., Duffield T.F., Leslie K.E. (2010). Nonsteroidal anti-inflammatory
drug therapy for neonatal calf diarrhea complex: effects on calf performance. Journal of Animal
Science 88 (6), 2019-2028.
van Gool J., (1980). Acute-fase-eiwitten; betekenis voor de ontstekingsreactie. Nederlands Tijdschrift voor
Geneeskunde 124 (22), 869-876.
Vandevyver S., Dejager L., Tuckermann J., Libert C. (2013). New Insights into the Anti-inflammatory
Mechanisms of Glucocorticoids: An Emerging Role for Glucocorticoid-Receptor-Mediated
Transactivation. Endocrinology 154 (3), 993-1007.
29
Vane J.R., Blotting R.M. (1998). Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action. Inflammation
Research 47 (2), S78-S87.
Vangroenweghe F., Duchateau L., Boutet P., Lekeux P., Rainard P., Paape M.J., Burvenich C. (2005).
Effect of carprofen treatment following experimentally induced Escherichia coli mastitis in
primiparous cows. Journal of Dairy Science 88 (7), 2361-2376.
Whitfield G.K., Jurutka P.W., Haussler C.A., Haussler M.R. (1999). Steroid hormone receptors: evolution,
ligands, and molecular basis of biologic function. Journal of Cellular Biochemistry 32-33, 110-122.
Wilesmith J.W., Francis P.G., Wilson C.D. (1986). Incidence of clinical mastitis in a cohort of British dairy
herds. Veterinary Record 118 (8), 199-204.
Woolums A.R. (2008). Ruminant Respiratory System. In: Smith B.P. (Editor) Large Animal Internal
th
Medicine, 4 edition, Mosby Elsevier, Missouri, p. 591-666.
Yeiser E.E., Leslie K.E., McGilliard M.L., Petersson-Wolfe C.S. (2012). The effects of experimentally
induced Escherichia coli mastitis and flunixin meglumine administration on activity measures, feed
intake, and milk parameters. Journal of Dairy Science 95 (9), 4939-4949.
Zetterlund A., Larsson P.H., Muller-Suur C., Palmberg L., Larson K. (1998). Budesonide but not
terbutaline decreases phagocytosis in alveolar macrophages. Respiratory Medicine 92, 162-166.
30