Classificatie van diabetes Case 1

13-6-2016
Snapper cursus NIV
Diabetes mellitus
Classificatie
van diabetes
december 2015
Bernadette Cools, internist
Case 1
Case 1
Male, 22 yrs old, girlfriend tests
new glucosemeter: 14 mmol/L
No complaints – family history for
diabetes negative
Sportive / active lifestyle –
normal weight
Male, 22 yrs old, girlfriend tests
new glucosemeter: 14 mmol/L
No complaints – family history for
diabetes negative
Sportive – normal weight
HbA1c 74 mmol/mol (8.9%)
HbA1c 74 mmol/mol (8.9%)
Treated with tolbutamide for 8
years
Case 2
Case 2
Male, 28 yrs old, southeast asian
descent – fam history DM +
Symptoms for 1½ weeks
Height 171, W 62,7 kg
Glucose at presentation: 26.8
mmol/L
Male, 28 yrs old, southeast asian
descent – fam history DM +
Symptoms for 1½ weeks
Height 171, W 62,7 kg
Glucose at presentation: 26.8
mmol/L
HbA1c 87 mmol/mol (10.1%)
HbA1c 87 mmol/mol (10.1%)
Treated with insulin
1
13-6-2016
Case 1
Case 2
Treated with tolbutamide for 8
years – then failure, switch to
insulin
Anti-GAD: positive!
Treated with insulin – basal bolus,
insulin dose: 66 U/24 hr
Body weight stable 64 kg
Perfect control
Anti-GAD: negative!
Diagnosis: probably auto-immune
type 1 diabetes
Is type 1-2 circular reasoning?
Diagnosis: probably type 2
diabetes
Comparison of extremes
Height: a dimensional variable
Courtesy: Edwin Gale
Courtensy: Edwin Gale
Short vs tall people
Genetic
• Parental height
• Ethnic difference
• Genetic syndromes
Developmental
• Birth weight
• Nutrition
• Intrauterine disease
Environmental
168 cm
• Social class
• Nutrition, illness
Function
• Basketball
Prognosis
• Longevity
Type 1
Type 2
2
13-6-2016
Classification type 1 vs
type 2 diabetes
• Current classification in type 1 and
type 2 diabetes presupposes the
existence of two distinct categories
of diabetes
• Currently no good tests to subdivide
types
• Most likely: several subtypes
Major auto-antigens in type 1 diabetes
Recent: ZnT8 antibody
• Antibodies against GAD:
- positive in 85% of type 1 patients
- positive in ~10% of “type 2” diabetes
Casus 3
Pociot F, Lenmark A.
Lancet 2016; 387: 2331-39
Opmerkelijk
• Hoge glucose “vanzelf” weer over
• Raar symptomencomplex
• Geen complicaties
“Heb ik eigenlijk wel type 1
diabetes?”
• KvG, geboren 1994
• Najaar 2010, na plaatsen oorpiercings 
ontstekingen  operatie
• Glucose: 28 – niet opgemerkt
• Begin 2011 bij gynaecoloog: glucose 10
• Medio 2011 opname ivm koortsperioden. Bij
opname “keto-acidose”. HbA1c 111 mmol/mol
(12.7%)
• Behandeling met insuline
• DM goed ingesteld, G duidelijk toegenomen
Ziektegeschiedenis
• KvG, geboren 1994
• Najaar 2010, na plaatsen oorpiercings 
ontstekingen  operatie
• Glucose: 28 – niet opgemerkt
• Jan 2011 bij gynaecoloog: glucose 10
• Medio 2011 opname ivm koortsperioden. Bij
opname keto-acidose
• Behandeling met insuline
• DM goed ingesteld, G duidelijk toegenomen
• Anti-GAD en anti-IA2 negatief
3
13-6-2016
Het begint met een goede stamboom
Familie anamnese: zijn
er anderen in de
familie die iets
soortgelijks hebben?
Stamboom
Familie anamnese
• Zus type 2 diabetes, Dx 17 jaar,
behandeld met metformine
• M, Dx 17 jr, gebruikt metformine,
hypo’s door gliclazide, lage dosis
Tijdens graviditeit insuline
• PM, SP, FP, PPM allen DM, niemand
behandeld met insuline, diagnose soms
jong, soms 40 jr.
• Geen overgewicht, ws geen
complicaties
MODY = Maturity-onset
Diabetes of the Young
• Autosomaal dominante
overerving
• Diabetes bij tenminste een deel
van de familieleden vastgesteld
vóór leeftijd van 25 jaar
• Gedurende enige tijd te
behandelen met orale middelen.
Kandidaat
genen
Hattersley AT, ea. Linkage of type 2 diabetes to
the glucokinase gene. Lancet 1992; 339:1307-10.
Huidige MODY indeling
Type
OMIM
Gene/protein
Description
MODY 1
125850
hepatocyte
nuclear factor
4α
Due to a loss-of-function mutation in
the HNF4α gene. 5%–10% cases.
MODY 2
125851
glucokinase
Due to any of several mutations in the
GCK gene. 30%–70% cases. Mild fasting
hyperglycaemia throughout life.
MODY 3
600496
hepatocyte
nuclear factor
1α
Mutations of the HNF1α gene. 30%–
70% cases. Tend to be responsive to SU.
Low renal threshold for glucose.
MODY 4
606392
insulin promoter Mutations of the IPF1 .< 1% cases.
factor-1
Associated with pancreatic agenesis
MODY 5
137920
Clinical features include atrophy of the
hepatocyte
pancreas and several forms of renal
nuclear factor 1β disease. Defect in HNF-1 beta gene. 5%–
10% cases.
4
13-6-2016
Type
OMIM
Gene/protein
Description
MODY 6
606394
neurogenic
differentiation 1
Mutations of the gene for the
transcription factor referred to as
neurogenic differentiation 1. Very rare:
MODY 7
610508
Kruppel-like
factor 11
KLF11 has been associated with a form
of diabetes[16] characterized as MODY7
MODY 8
609812
Bile salt
dependent
lipase
CEL has been associated with a form of
diabetes[18] characterized as MODY8
Very rare , 5 fam. Associated with
exocrine pancreatic dysfunction.
MODY 9
612225
PAX4
Pax4 is a transcription factor. very rare
MODY 10
613370
INS
Mutations in the insulin gene. Usually
associated with neonatal diabetes. Rare
MODY 11
613375
BLK
Mutated B-lymphocyte tyrosin kinase,
also present in pancreatic islet cells.
Permanent
neonatal
DM
606176
KCNJ11 and
ABCC8
Monogenetic neonatal diabetes caused
by activating mutations of the ABCC8 or
KCNJ11 genes. Tend to respond to SU
Transient
neonat.DM
601410
610374
610582
ABCC8
Some forms of neonatal-onset diabetes
are not permanent. < 1% cases. Tend to
respond to sulfonylureas.
Pitfalls MODY
• Diabetes op jonge leeftijd
geklassificeerd als type 1 diabetes en
met insuline behandeld
• “Vervuiling” familie met type 2 diabetes
• Kleine families
• Familie anamnese bij langer bestaan DM
• Slow onset type 1
• Familiair voorkomen van type 1
• Andere etniciteit
Diagnose: MODY3
• Diagnose geeft meer informatie
over beloop en prognose
• Voorlichting andere
familieleden:
• Wel of niet screenen
• erfelijkheidsadviezen
• Therapie: MODY geassocieerd
met SU- (hyper) sensitiviteit
• Penetrantie groot
Wanneer denken aan
MODY
• Type 2 diabetes op jonge
leeftijd, zonder overgewicht
• Familiair voorkomen
• Gevoeligheid voor SU
• SU effectief en langdurig
effectief
• Type 1 die opvallend eenvoudig
te behandelen is met insuline
Aanpak
• Goede familie anamnese: aantal
aangedane personen, leeftijd
van ontstaan, wijze van
behandelen, meerdere
generaties, complicaties
• Anti-GAD: negatief
• Bloed (2x EDTA buis) voor
MODY screening naar Leiden
5
13-6-2016
Man 62 jaar
Vervolg
• 6 weken droge mond, veel drinken, veel
plassen
• 10-15 kg afgevallen in deze periode
• Wazig zien en moeheid
• HA: sterk verhoogde glucose  EHBO
• Fam: vader, moeder en broer diabetes.
Moeder ook hypertensie en CVA, vader
ook CABG
• VG: handletsel, verder blanco
• Afkomstig van Antillen, sinds 2000 in
NL, gehuwd, 5 kinderen
Lich. Onderzoek
• Donkere huidskleur, weinig zieke man,
droge huid en mond, niet ziek
• G 78 kg, BP 140/80
• Verder geen afw
Lab:
• Glucose 34.7
• Kreat 141, ureum 7.3, K 4.4, Na 134
• pH 7.23, pO2 17, pCo2 3.0, bic 9.8 BE –
15.2
• Ketonen +++, aniongap ~29
NIV richtlijn DKA
• pH > 7,30, bicarbonaat > 15 mmol/l en glucose < 30 mmol/L: niet
behandelen volgens DKA protocol.
• Insuline i.v. 0,07 U/kg/uur zonder bolus
• bij sepsis en/of pH<7,10: hogere begindosis insuline 0,1 U/kg/uur met of
zonder bolus (0,07 U/kg)
indien geen herstel pH en bicarbonaat: verdubbel de dosis
• doel: daling glucose (osmol) maximaal 4 mmol/uur
• Staak nooit insulinedosering voordat DKA hersteld is (pH>7,30, bic>15)
• NaCl 0.9% 1L in eerste uur, daarna 0.5-1L/uur
Bij glucose <14 vervang NaCl 0,9% door glucose 5% of gluc/zout 2,5/0,45%.
• geen bicarbonaat geven; alleen indien geen herstel na 2 uur (pH<7.0). Geef
dan 500ml NaBic 1.4%
Verdere beleid?
A. Insuline doorgaan
B. Insuline afbouwen,
metformine toevoegen
C. Insuline stoppen, metformine
starten
D. Anders
Vervolg
Patiënt wordt behandeld met
insuline en de metabole
ontregeling is snel gecorrigeerd
Start NR + Lantus
NH met 12-16-14 en 28 L
Policontrole: suikers prachtig.
HbA1c: 145  74 mmol/mol
(15.4  8.9%)
Vervolg
Geachte dr,
Ik, …. wil U van harte danken voor de
geweldige zorgen waarmee u mij tijdens
mijn verblijf in het ziekenhuis UMC St.
Radboud hebt begeleid. Dankzij uw goede
zorgen in mijn herstelperiode is deze
beslist korter en aangenamer geweest dan
verwacht.
Wilt U ook uw collega’s uit mijn naam en uit
naam van de voltallige familie bedanken
voor hun goede zorgen.
Indien ik als kunstenaar ooit iets voor kan
doen ben ik steeds tot wederdienst bereid.
6
13-6-2016
Hoe gaat dit aflopen?
A. Binnen enkele weken ontstaat
opnieuw hyperglycemie
B. Gevaarlijk ….. insuline
doorgaan
C. Misschien blijft het langere
tijd stabiel
D. Waarschijnlijk is patient
genezen
Kenmerken
• Acute presentatie met ernstige
hyperglycemie of keto-acidose
• Negatieve anti-GAD
• Insuline snel te stoppen – jaren good
gereguleerd met alleen dieet of dieet
+ medicatie
• (aanvankelijk) allen zwart, 40% obese
• Banerji 1994: serie zwart van
Caribbean origine (Flatbush = regio in
New York)
• Autosomaal dominant overerf
patroon
Ketosis prone diabetes
• 1987 Winter ea; “african-american”
patienten presentatie: ernstige
hyperglycemie en keto-acidose aansluitend klinische en metabole
kenmerken van type 2 diabetes.
• Atypical diabetes
• Type 1B, type 1,5 diabetes
• Flatbush diabetes
• Ketosis prone type 2 diabetes
Kenmerken
• discontinuering van insuline bij 76%,
na gemiddeld 14.3 weken
• Tien jaar na presentatie: 40% zonder
insuline
• Met keto-acidose als presentatie – na
stoppen insuline en behandeling dieet
alleen: relapse in ~2 jaar.
• Nogal eens voorkomend: 20-40% van
AA
Samenvatting
• Onderscheid type 1 / type 2 handig,
maar niet ultieme waarheid
• “Zoeken naar = nadere fenotypering
heeft zin – consequenties voor
behandeling
• Type 2 diabetes = heterogeen
ziektebeeld: verdere subtypering naar
diagnose en reactie op therapie te
verwachten
• Kookboekgeneeskunde 
personalized medicine
Diabetes is a much more heterogeneous disease
than the present subdivision suggests
7
13-6-2016
Behandeling
Algoritme NHG: HbA1c-streefwaarden
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015:
A Patient-Centered Approach
Update to a Position Statement of the American Diabetes Association (ADA)
European Association for the Study of Diabetes (EASD)
and the
Inzucchi SE, Bergenstal RB, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck
M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR
Diabetes Care 2015;38:140–149
Diabetologia 2015;58:429–442
8
13-6-2016
Een leidraad voor de tweede lijn
• Beschrijving “veel voorkomende” scenario’s
• Meer armslag in medicamenteuze therapie nodig
• Hoop: na betere beschrijving / door registratie
(proeftuinconstructie / BIDON) voorwaardelijke
vergoeding – RONDE TAFEL
Een ideaal anti-diabetes geneesmiddel…
•
•
•
•
•
verlaagt nuchtere glucose 30-50%
verlaagt het HbA1c met 15%
verlaagt systolische bloeddruk met 10 mmHg
verlaagt diastolische bloeddruk met 20 mmHg
gunstige werking op lipiden:
30% daling triglyceriden
10% daling totaal cholesterol
15% daling LDL-cholesterol
8% stijging HDL-cholesterol
Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Monotherapy
Dit geneesmiddel bestaat al!
Metformin
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
high
low risk
neutral/loss
GI / lactic acidosis
low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
Metformin
Sulfonylurea
Thiazolidinedione
DPP-4
inhibitor
SGLT2
inhibitor
GLP-1 receptor
agonist
Insulin (basal)
high
moderate risk
gain
hypoglycemia
low
high
low risk
gain
edema, HF, fxs
low
intermediate
low risk
neutral
rare
high
intermediate
low risk
loss
GU, dehydration
high
high
low risk
loss
GI
high
highest
high risk
gain
hypoglycemia
variable
+
10 kg afvallen
Dual
therapy†
Efficacy*
Hypo risk
Weight
Side effects
Costs
+
Metformin
Metformin
+
Metformin
+
+
Metformin
+
If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin
+
Triple
therapy
Sulfonylurea
+
Metformin
+
Thiazolidinedione
+
Metformin
Metformin
+
+
DPP-4
Inhibitor
SGLT-2
Inhibitor
+
TZD
+
SU
SU
Metformin
+
GLP-1 receptor
agonist
+
SU
Metformin
+
Insulin (basal)
+
TZD
SU
or
DPP-4-i
or
DPP-4-i
or
TZD
or
TZD
or
TZD
or
DPP-4-i
or
SGLT2-i
or
SGLT2-i
or
SGLT2-i
or
DPP-4-i
or
Insulin§
or
SGLT2-i
or
Insulin§
or
Insulin§
or GLP-1-RA
or
Insulin§
or GLP-1-RA
or
or GLP-1-RA
Insulin§
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Jung, BMB 1997
Metformin
Combination
injectable
therapy‡
+
Basal Insulin +
Mealtime Insulin or
GLP-1-RA
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
9
13-6-2016
ADA/EASD position statement
Kernpunten
Healthy eating, weight control, increased physical activity
Monotherapy
• glucose target en glucoseverlagende behandeling individualiseren
• dieet, beweging, educatie: hoekstenen van de behandeling
Metformin
Dual therapy
SU
TZD
DPP-4i
SGLT-2i
GLP-1 RA
Insulin
TZD
DPP-4i
GLP-1RA
Insulin
SU
DPP-4i
GLP-1RA
Insulin
SU
TZD
Insulin
SU
TZD
DPP-4i
Insulin
SU
TZD
Insulin
TZD
DPP-4i
GLP-1ra
Not at target
HbA1c after
~3 months
Triple therapy
Not at target HbA1c
after 3 months:
combination therapy
with insulin
Combination
injectable therapy
Disease progression
Not at target
HbA1c after
~3 months
• eerste keus medicatie: metformine
• daarna combinatie; keuze afhankelijk van
• effectiviteit
• risico op hypo’s
• effect op gewicht
• bijwerkingenprofiel
• kosten
• keuzes in overleg met patient
• vergeet niet het cardiovasculaire risico te behandelen
Metformin + basal insulin + mealtime insulin or GLP-1ra
DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1ra, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SGLT-2i, sodium-glucose co-transporter-2
inhibitor; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione
Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140−149
Class
Mechanism
Advantages
DPP-4
inhibitors
• Inhibits DPP-4
• Increases incretin
(GLP-1, GIP) levels
• No hypoglycemia
• Well tolerated
• Angioedema /
urticaria
• ? Pancreatitis
• ?  Heart failure
Disadvantages Cost
GLP-1
receptor
agonists
• Activates GLP-1 R
•  Insulin,  glucagon
•  gastric emptying
•  satiety
•  Weight
• No hypoglycemia
•  Postprandial glucose
•  Some CV risk factors
High
•  Weight
• No hypoglycemia
•  Postprandial
glucose
•  Some CV risk
factors
SGLT2
inhibitors
• Inhibits SGLT2 in
proximal nephron
• Increases glucosuria
• Weight
• No hypoglycemia
•  BP
• Effective at all stages
• GU infections
• Polyuria
• Volume
depletion
•  LDL-C
• Cr (transient)
High
SGLT2 remmers
High
• sinds 2013 op de markt
canagliflozine
dapagliflozine
empagliflozine
• geregistreerd voor DM2
• werking door verhoogde
renale glucose excretie
• gewichtsverlies
Diabetes Care 2015;38:140-149;
Diabetologia 2015;58:429-442
Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9:551-559.
Glucose Reabsorption in a Nondiabetic Person
(Plasma Glucose <10 mmol/L )
Glomerulus
SGLT-2i lower glucose
Proximal Convoluted Tubule
Early
Distal
Urine
Glucose reabsorption into tissue
Glucose
SGLT2
SGLT1
Adapted with permission from Rothenberg PL et al.
SGLT = sodium-glucose linked co-transporter.
Rothenberg PL et al. Poster presented at EASD 2010; Stockholm, Sweden
Cefalu WT ea. Lancet 2013; 382:941-50.
10
13-6-2016
SGLT-2 remmers
•
•
•
•
•
•
geregistreerd voor type 2
redelijke daling HbA1c, enige daling gewicht
bloeddruk daalt enkele mmHg
geen hypo’s
bijwerkingen beperkt; mn genitale infecties, urineweginfecties
Klaring passagere , niet werkzaam bij lage GFR
• CV effect? Gluc, G en BP , HDL en LDL 
Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality
in Type 2 Diabetes (EMPA-REG OUTCOME)
• Randomised, double-blind, placebo-controlled CV outcomes trial
• Objective
To examine the long-term effects of empagliflozin versus placebo, in addition
to standard of care, on CV morbidity and mortality in patients with type 2
diabetes and high risk of CV events
• Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.
Niet vergoed voor de combinatie met insuline
Wel terugbetalingsregeling
CV death
HR 0.62
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001
Conclusie
• Patients with type 2 diabetes at high risk for cardiovascular events
who received empagliflozin, as compared with placebo, had a lower
rate of the primary composite cardiovascular outcome and of death
from any cause when the study drug was added to standard care.
• Maar… let op!
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.
Euglycemische ketoacidose (euDKA)
• High anion gap acidose
• Met ketonen
• Echter bij euglycemische status
Aanbevelingen
• EuDKA is een potentieel gevaarlijke bijwerking van SGLT2 remmers
• Mn opletten bij off-label gebruik bij type 1 diabetes
• M.n. na operaties, langdurig vasten, alcohol of intercurrente infectie
Literatuur tot dusver
• Maar ook bij DM2 komt het voor!
Case serie 9 patiënten met 13 episodes van EuDKA bij SGLT2 remmers
7 DM1
2 DM2 (na recente chirurgie)
• Zorg voor awareness bij zowel patiënt als voorschrijver
• Patiënt: aan de bel trekken bij klachten
• Voorschrijver: ketoacidose uitsluiten ook als glucose normaal is!
Erondu et al. Diabetes Care 2015;38:1680-86
Peters et al. Diabetes Care 2015;38:1687-93
Rosenstock et al. Diabetes Care 2015;38:1638-42
11
13-6-2016
De incretine mimetica
Nauck MA ea. JCEM 1986; 63:492
Incretine effect
Incretine effect
•
•
•
•
versterkte insulinesecretie wanneer glucose (KH) oraal worden genomen
verantwoordelijk voor maximaal 70% van de postprandiale
insulinesecretie
bijdrage glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ~ glucose-dependent
insulinotropic polypeptide (GIP)
onduidelijk:
- is er daadwerkelijk een defect bij DM2?
- werking – via hormonen zelf of neuronaal?
- extra-pancreatische effecten?
Nauck MA ea. JCEM 1986; 63:492
After release incretins are rapidly inactivated
Degradation can be decreased by inhibition of the DPP-4 enzyme
Effecten van GLP-1
Kim W, Egan JM. Pharmacol Rev 2008;60:470-512
12
13-6-2016
Beschikbare GLP-1ra
•
•
•
•
Exenatide: 2 dd
Liraglutide: 1dd
Exenatide 1 x pw (LAR)
Dulaglutide: 1 x pw
Binnenkort
• Lixisenatide: 1 dd
• Albiglutide: 1 x pw
Tzt
• Semaglutide: 1 x pw
Casus 3
Classificatie van hypoglykemieën
• Mw A, 32 jaar, type 1 diabetes
• Komt samen met echtgenoot op het spreekuur (anders altijd alleen)
• Heeft afgelopen weekend een hypo gehad waarvoor ambulance moest
worden gebeld
• Ze heeft 2 vragen:
Ernstige hypoglykemie
Een hypo waarvoor hulp van een ander persoon
nodig is voor behandeling of anderszins herstel
Bewezen symptomatische
hypoglykemie
Een hypo met typische symptomen samen met een
gemeten verlaagde glucosespiegel
• Hoe kan dit gebeuren?
• Is dit schadelijk voor mijn hersenen?
Asymptomatische (biochemische) hypoglykemie
Een gemeten verlaagde glucosespiegel zonder
(typische) symptomen van een hypoglykemie
Haar man wil weten of ze hieraan kan overlijden
Waarschijnlijke hypoglykemie Een hypo met typische symptomen waarbij geen
(symptomatisch)
glucosespiegel is gemeten
Pseudohypoglykemie
Typische symptomen van een hypoglykemie samen
met een gemeten glucosespiegel die niet verlaagd is
NB: geen vermelding van glucosespiegels!
ADA standards of care. Diabetes Care
2014
Autonome symptomen
3.8
3.3
2.8
• Waarschuwingssymptomen
• Transpireren
• Hongergevoel
1.0
• Hartkloppingen
• Trillen
• Tintelingen
Neuroglycopene symptomen
3.8
2.2
4.4
5.0
Glucose (mmol/L)
3.3
2.8
Externe hulp nodig
• Milde neuroglycopenie
• Slecht (of dubbel) zien
Zelden
• Praten met dubbele tong
1.0
• Concentratiestoornissen
• Matige neuroglycopenie
• Apraxie
• Irritatie (soms agressief gedrag)
• Cognitieve dysfunctie
• Verwardheid
• Ernstige neuroglycopenie
• Coma
• Epileptische insulten
Altijd
2.2
4.4
5.0
Glucose (mmol/L)
13
13-6-2016
Hypoglycaemia unawareness
Healthy controls
T1DM with intact hypoglycaemic awareness
T1DM with hypoglycaemia unawareness
Definitie ‘unawareness’:
• Het niet tijdig herkennen van een
hypoglykemie, door verschuiving van
autonome symptomen naar lagere
glucosespiegels (waardoor
neuroglycopenie 1e manifestatie kan
worden)
Zijn uw hypoverschijnselen verminderd (of veranderd)?
Ja = 1 punt
Had u het afgelopen half jaar ≥1 ernstige hypo?
Ja = 1 punt
• Prevalentie
• Type 1 DM: 20-30%
• Type 2 DM (op insuline): ~8%
Merken familieleden uw hypo’s meestal eerder op dan uzelf?*
Ja = 1 punt
Hypoglykemie unawareness
≥3 punten
Hoe goed merkt u aan symptomen dat u een hypo hebt?
Nooit-soms = 1 punt
(Sensitiviteit: 67%, specificiteit 86%1)
1Jansen
et al. Diabetes Care
2000;23:529-32
TCPV_2012
No relation between severe hypo and cognitive
function in T1DM over 18 years (DCCT)
Severe hypoglycemia
4: delayed recall
5: spatial information
6: attention
<3 mmol/l = 1 punt
* Soms: de hond
De Galan et al. Neth J Med 2006, 64: 269-79
1: problem solving
2: learning
3: immediate memory
Bij welke glucosespiegel treden uw hyposymptomen op?
Risico op dementie bij ouderen met T2DM
Hazard ratio incident dementia
Autonomic symptoms
Herkenning verminderde awareness
3
Fully adjusted
2
1
0
0
7: psychomotor efficiency
8: motor speed
DCCT/EDIC. N Engl J Med 2007;356:1842-52. Musen et al. Diabetes Care 2009;31:1933-8
Hypoglykemie en mortaliteit
• 5-10% van overlijden bij T1DM <50 jaar gevolg van een hypoglykemie; dit is
meestal indirect door (verkeers-) ongeval
Unadjusted
1
3 or more
Adapted from Whitmer et al, JAMA 2009, 301: 1565-72
Effect hypoglykemie op QT-tijd (ECG)
QTc
• Ernstige hypoglykemieën zijn een (onafhankelijke) risicofactor voor
overlijden bij T2DM (maar niet bij T1DM)
• Hypoglykemie kan ritmestoornis uitlokken via QT-tijd verlenging en bij
T2DM met coronairlijden ook myocardischemie verergeren
2
Severe hypoglycemic episodes
QTc>500 ms: hoog
risico op VT
5 mmol/l
• Zeldzame vorm van overlijden bij T1DM: ‘dead-in-bed’ syndroom –
mogelijk gevolg van ritmestoornis door nachtelijke hypoglykemie
2.5 mmol/l
Christensen et al, Diabetologia 2010; 53: 2036-41
14
13-6-2016
Onverwacht overlijden bij type 1 DM
“(Hij) ging slapen, maar sprak
nog even met zijn huisgenoot. Die
trof hem de volgende middag
levenloos aan in bed.”
‘Dead-in-bed’ syndroom
Hersendood door
hypoglykemie
Andere oorzaak
“(Zijn) plotselinge dood is
een onopgehelderd raadsel.
Zelfs een autopsie bracht
geen uitsluitsel.”
NRC, 11 april 2015
Kenmerken
• tevoren schijnbaar gezond
• dood in bed aangetroffen
• geen doodsstrijd
• geen oorzaak bij obductie
• frequent (nachtelijke) hypo’s
•
‘Dead-in-bed’ bij T1DM <40 jaar
• tot 40% van ‘sudden deaths’
• 6% van alle overlijdens
• Incidentie: 20-60/100.000
patiëntjaren (≈1-3/1M hypo’s)
‘Dead in
bed’
Zelfmoord
“Het is even onwerkelijk
als onbegrijpelijk wat er
is gebeurd.”
•
Ketoacidose
Onverklaard
Tattershall and Gill, Diabetic Med 1991; 8: 49-58
Voorkómen van hypoglykemieën
Glucosesensor
INDIVIDUALISERING VAN (INSULINE-) BEHANDELING
• Insulinetherapie
• Combinatie van kort- en langwerkend insuline
• Insulinepomp (‘best of the rest’)
• NB: versimpeling (bv. mix-insuline) en versoepeling
• Educatie
• Zelfcontrole, zelfcontrole, zelfcontrole
• KH tellen of inschatten
• Risicofactoren bespreken
• Leer mantelzorgers hypo’s herkennen
• Boluscalculatie (zelfcontrole en kennis KH essentieel)
• Glucosesensor
• RT-CGM: 2 studies met reductie in hypo’s maar niet in ernstige hypo’s
• Verklaringen:
• verminderde awareness voor alarmen
• sensor niet gedragen tijdens hoog-risico activiteiten
• gebrek aan accuratesse sensor, vooral in het lage gebied
• Flash Glucose Meting (Freestyle Libre, Abott)
Nog geen studies
• Diagnostische sensor meting (+ voedingslijst!)
Hermanides J, Diabetologia 2010
Flash glucose meting
Flash Glucose meting
• Continue glucosemeting (CGM) mbv sensormet-naaldje sinds ~10 jr beschikbaar
• Drie systemen – sensoren/receiver
• Gebruik beperkt – hoge kosten (ZH
•
•
•
verplaatst) – tamelijk belastend – indicaties
– evidence geleidelijk beschikbaar, redelijk
Abbott: doorontwikkeling CGM systeem –
geen calibratie nodig – geen “zender” in
sensoren (geen alarm)
CE-markering, geen FDA approval
Geen vergoeding (€ 55,= per sensor)
15
13-6-2016
RT-CGM systemen
Ongeveer 50% metingen
heeft MARD >10%
Percentage20%: 83%
“Run-in effect”
Interstitieel vs capillair
NB1: lage bereik
NB2: paracetamol
Bailey T ea. DTT 2015;
17:787-94.
Casus
• Man 48 jaar, DM1 sinds 3e jaar
• Retinopathie, panretinaal gelaserd
• Med: lisinopril, verder enkel insuline: Lantus
24, NR 6-6-8, controleert vaak. BMI normal
• HbA1c rond 58 mmol/mol
• Nieuw uitdaging: telemarken – voorbereiding
NK
• Sport veel: een keer per week skiën, 2-3
keer fitness
• Werkt met zijn handen
Bailey T ea. DTT 2015; 17:787-94.
16
13-6-2016
Casus
Casus
• Neemt hypo’s niet optimaal waar
• Aanschaf FSL – betrouwbaar, veel meer
•
•
•
•
confort – meet door skijas heen
• Ervaart sterk verbeterde kwaliteit van leven
• Minder aanslag op vingers, controleert
overigens nog wel regelmatig met strip
•
•
Casus
•
•
•
•
•
•
•
Man 60jaar, DM1 sinds 13e jaar
Retinopathie, panretinaal gelaserd
2003 CABG, 2005 appendectomie
Med: lisinopril, bisoprolol, HCT, ASA,
simvastatine: Lantus 24, Humalog 6-6-8
HbA1c rond 55 mmol/mol, duidelijk
verminderde waarneming hypoglycemie
Recent FSL: bevalt goed, kan goed inspelen
op verandering
Samenvatting
13e
Man 60jaar, DM1 sinds
jaar
Retinopathie, panretinaal gelaserd
2003 CABG, 2005 appendectomie
Med: lisinopril, bisoprolol, HCT, ASA,
simvastatine: Lantus 24, Humalog 6-6-8
HbA1c rond 55 mmol/mol, duidelijk
verminderde waarneming hypoglycemie
Recent FSL: bevalt goed, kan goed inspelen
op verandering
Twee weken geleden: eenzijdig autoongeval, door ernstige hypo!!
• Flash glucosemeting: ander compartiment,
•
•
•
iets later en minder betrouwbaar dan
capillair – veel meer meetmomenten
Flash glucosemeting: kan kwaliteit van leven
sterk verbeteren
Voorzichtig zijn bij snelle veranderingen,
(lage waarden) en insuline doseren obv FSL
Net iets te makkelijk op de markt gezet:
- geen studies die effecten tov standaard
onderzoeken
- Geen studies in specifieke patienten groepen
Plaatjes kijken
17
13-6-2016
18
13-6-2016
Doseringsadvies?
Garg. NEJM 2004;350:122034
19
13-6-2016
Casus: Vrouw 56 jaar
Dat is toch
niet normaal
• Medebehandeling op Dermatologie
• Ernstige parapemphigus: hoge doses
corticosteroiden.
• Diabetes, waarvoor insuline. HbA1c 75
mmol/mol (9%)
• Steroiden uitgeslopen, Tx: Dapson
• Poliklinisch: afbouw insuline:
glucosewaarden normaal
• HbA1c percentage extreem laag: 8
mmol/mol (2.5-2.8%)
• Hb gehalte bepaald: 6.9 mmol/L
20
13-6-2016
Waarom is het HbA1c gehalte zo
laag?
A. De Dapson stoort de laboratorium-bepaling van
HbA1c: onbetrouwbare waarde
B. De glucosemeter is defect
C. Door de chronische ziekte daalt het Hb en dat
manifesteert zich het eerst in HbA1c
D. Er bestaat chronische hemolyse waardoor het
HbA1c daalt
E. Dapson remt de glycering van eiwitten, dus ook
van hemoglobine: lager HbA1c
Invloed op hoogte van HbA1c
• Toegenomen bloedaanmaak:
• Hemolyse
• Na verlies
• Ijzer, foliumzuur, B12-therapie
• Zwangerschap!
• Laboratoriummethode:
• hemoglobinopathien
• hoog ureum
• Eigenschappen Hb??
Take home
• Wijziging insulinedosering NIV protocol DKA
• Er is meer dan type 1 en type 2 diabetes; nadere typering is
zinvol want consequenties voor de behandeling
• Position statement ADA/EASD 2015
• Individualiseren behandeldoel; metformin + ……
• Personalized medicine / shared decision making
• behandelplan
• Plaats SGLT2i en GLP-1 bij patiënten met type 2
• Herken tijdig verminderde hypoglykemie awareness
21