Basismechanismen*van* tumoren*

10e$Antwerpse$Oncologiedag$
De$evolu7e$van$de$oncologie$in$de$voorbije$10$jaar$
Basismechanismen*van*
tumoren*
Prof.*dr.*Filip*Lardon*
*
Centrum(voor(Oncologisch(Onderzoek((CORE)(
Universiteit(Antwerpen,(Fac.(Geneeskunde(en(Gezondheidswetenschappen(
*
©(Het(is(niet(toegelaten(figuren,(teksten(of(beelden(uit(deze(voordracht(over(te(
nemen,(te(kopiëren(en/of(te(verspreiden.(
(
Een(deel(van(de(figuren(uit:((
(
"Kanker(biomedisch(bekeken"(L(Bracke(Marc,(Lardon(Filip,(Vandenberghe(Peter,(
Vanderkerken(Karin(L(Standaard(Uitgeverij(/(WPG(Uitgevers(België(nv,(Antwerpen,(
2011(L(ISBN(978(90(341(9365(0(L(D/2011/0034/260(L(NUR(871,(954(
(
"Een(duidelijke(kijk(op(kanker.(Als(een(cel(in(het(lichaam(ontspoort(..."(L(Lardon(Filip(
L(Standaard(Uitgeverij(/(WPG(Uitgevers(België(nv,(Antwerpen,(2011(L((
ISBN(978(90(341(9440(4((
(
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! geschiedenis$
! Middeleeuwen$
! Hippocrates$
! Müller,$Virchow$(microscopie)$
! eind$19e$begin$20e$eeuw$
! kanker$=$cellulaire$ziekte$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1848$
!  De$Engelse$arts$Henry$Bence$Jones$beschrijN$bij$een$pa7ënt$in$de$
urine$een$merkwaardige$thermolabiliteit:$bij$opwarming$vormt$zich$
eerst$een$zichtbaar$precipitaat,$dat$bij$koken$verdwijnt$en$na$
aQoeling$weer$optreedt.$Dit$eiwitprecipitaat$werd$later$
gekarakteriseerd$door$Frank$Putman$in$het$laboratorium$van$Fred$
Sanger.$Het$blijkt$hier$te$gaan$om$lichte$immunoglobulineketens$die$
voorkomen$bij$mul7pel$myeloom.$De$benceVjonesreac7e$is$hiermee$
in$feite$de$eerste$detec7e$van$een$tumormerker$in$weefselvochten.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1863$
!  Rudolf$Virchow$beschrijN$in$het$driedelige$werk$Die$krankhaNen$
Geschwülste$het$verband$tussen$primaire$tumor$en$metastasen.$Hij$
denkt$dat$deze$laatste$ontstaan$door$omze\ng$van$normale$cellen$
(metaplasie)$onder$invloed$van$de$primaire$tumor.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1868$
!  De$Australische$arts$Thomas$Ashworth$rapporteert$in$The$
Australian$Medical$Journal$als$eerste$de$aanwezigheid$van$
tumorcellen$in$het$bloed$van$een$pa7ënt$met$uitgebreide$
gemetastaseerde$kanker.$Deze$tumorcellen$vertoonden$een$
morfologie$die$sterk$leek$op$die$van$de$primaire$tumor,$wat$de$
basis$legde$voor$een$hypothese$over$het$
metastaseringsmechanisme$van$tumoren.$Maligne$cellen$in$bloed$
en$lymfe$worden$tegenwoordig$‘circulerende$tumorcellen’$(CTC)$
genoemd$en$nog$al7jd$uitgebreid$bestudeerd.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1889$
!  Sir$Stephen$Paget$publiceert$in$The$Lancet$zijn$bevindingen$in$
verband$met$een$reeks$autopsieën$van$borstkankerpa7ënten.$Hij$
formuleert$hierin$zijn$‘seedVandVsoil’$hypothese$over$het$
organotropisme$van$metastasen.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1910$
!  De$eerste$in#vitrocultuurtechnieken$worden$ontwikkeld.$
Procedures$voor$het$kweken$van$cellen$buiten$organismeverband$
worden$voor$het$eerst$met$succes$toegepast$in$
laboratoriumomstandigheden.$Dat$zou$een$buitengewone$impact$
hebben$op$het$toekoms7ge$kankeronderzoek.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1914$
!  Kanker$wordt$voor$het$eerst$in$verband$gebracht$met$
chromosoomafwijkingen.$Theodor$Boveri$stelt$chromosomale$
afwijkingen$vast$in$tumorcellen$en$postuleert$dat$die$aan$de$basis$
liggen$van$de$tumorale$transforma7e$ervan.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1916$
!  Verwijdering$van$de$ovaria$blijkt$het$risico$op$borstkanker$bij$
muizen$te$verminderen.$Bij$een$muizenstam$met$zeer$hoge$
inciden7e$voor$spontane$borstkankerontwikkeling$werden$de$
ovaria$verwijderd,$waarna$de$borstkankerontwikkeling$gevoelig$
daalde.$Later$onderzoek$wees$uit$dat$hormonale$invloeden$een$
belangrijke$impact$kunnen$hebben$op$de$ontwikkeling$van$
bepaalde$types$borstkanker.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1924$
!  Metabole$studies$tonen$anaerobe$respira7e$aan$bij$tumoren.$
Terwijl$normale$weefsels$voor$de$metabole$acraak$van$nutriënten$
meestal$zuurstof$gebruiken,$blijken$heel$wat$tumorale$cellen$een$
anaeroob$metabolisme$te$vertonen.$Het$duurt$7entallen$jaren$voor$
bekend$wordt$dat$tumorweefsels$vaak$in$hypoxische$
omstandigheden$vertoeven$en$daardoor$kunnen$overschakelen$op$
een$anaeroob$metabolisme.$Oeo$Warburg$beschrijN$dat$
kankercellen$een$verhoogde$ac7viteit$vertonen$van$de$glycolyse,$
een$bevinding$die$aan$de$basis$ligt$van$18FDGVPET,$nu$een$van$de$
belangrijkste$methoden$voor$beeldvorming$van$tumoren.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
$
! 1932$
!  De$elektronenmicroscoop$wordt$
ontwikkeld.$Dankzij$deze$ontwikkeling$
wordt$het$mogelijk$om$subcellulaire$
verschillen$waar$te$nemen$tussen$
normale$en$maligne$weefsels.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1937$
!  Niet$alle$kankercellen$blijken$iden7eke$eigenschappen$te$hebben.$
Transplanta7es$van$leukemische$cellen$bij$muizen$tonen$aan$dat$
niet$alle$kankercellen$dezelfde$eigenschappen$vertonen.$Sommige$
kankercellen$blijken$uniek$en$in$staat$om$een$tumor$te$ini7ëren$en$
te$onderhouden.$Deze$bevinding$zou$later$bijdragen$tot$de$kennis$
over$kankerstamcellen.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1938$
!  De$ontdekking$van$‘major$histocompa7bility$an7gens’$zorgt$voor$
opheldering$van$een$aantal$transplanta7estudies$bij$muizen$en$zou$
later$een$cruciale$bijdrage$leveren$tot$de$kennis$van$de$
tumorimmunologie$en$de$immunotherapie.$
!  Chemische$carcinogenen$veroorzaken$kanker$in$twee$stappen:$
ini7a7e$en$promo7e.$Voor$het$eerst$wordt$aangetoond$dat$er$
meerdere$stappen$betrokken$zijn$bij$het$ontstaan$van$kanker.$Dat$
werd$o.a.$gezien$bij$konijnen$waarvan$de$huid$geïrriteerd$werd$met$
teercomponenten.$Een$nietVspecifieke$verwonding$s7muleerde$
tumorigenese$(promo7e)$die$vooraf$met$een$subop7male$dosis$van$
een$carcinogeen$geïni7eerd$werd$(ini7a7e).$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1939$
!  Bloedvatgroei$wordt$aangetoond$in$getransplanteerde$tumoren.$
Tumoren,$getransplanteerd$in$de$oren$van$konijnen,$vertonen$
induc7e$van$een$vasculair$netwerk.$Deze$vaststelling$zou$later$
uitgebreid$onderzocht$worden$en$de$basis$vormen$voor$het$
fenomeen$van$angiogenese.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1946$
!  S7kstofmosterd$wordt$geïden7ficeerd$als$eerste$
chemotherapeu7sch$agens.$De$observa7e$dat$soldaten$na$
blootstelling$aan$mosterdgas$(t.g.v.$chemische$oorlogvoering)$lage$
aantallen$bloedcellen$hadden,$leidt$tot$experimenten$bij$pa7ënten$
met$leukemie$en$lymfomen.$$
Intraveneuze$toediening$van$lage$
dosissen$heeN$bij$deze$pa7ënten$een$
posi7ef$effect$en$resulteert$in$7jdelijke$
remissies.$In$1949$wordt$
s7kstofmosterd$goedgekeurd$als$
chemotherapeu7sch$agens$voor$
kankerbehandeling.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1948$
!  Eerste$succesvolle$
chemotherapiebehandeling$van$
kinderleukemie.$Een$synthe7sche$
foliumzuurantagonist$wordt$voor$het$
eerst$toegepast$als$chemotherapie$bij$
een$7ental$kinderen$met$leukemie.$Dat$
resulteert$in$een$remissie$van$drie$
maanden$en$hoewel$dat$volgens$de$
huidige$medische$standaarden$niet$
succesvol$is,$betekent$dat$toch$een$
doorbraak$$$voor$de$ontwikkeling$van$
de$eerste$genera7es$
chemotherapeu7ca.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1951$
!  Ontwikkeling$van$een$kobalt$60Vbestralingstoestel.$Tot$nu$toe$
werden$bestralingen$uitgevoerd$met$radium,$dat$een$beperkte$
beschikbaarheid$had$en$dat$dicht$bij$de$tumor$gebruikt$moest$
worden.$Radioac7ef$kobalt$vormde$een$con7nue$bron$van$straling$
met$betere$en$meer$gerichte$toepassingsmogelijkheden.$In$de$
huidige$radiotherapie$zijn$dergelijke$bestralingstoestellen$s7laan$in$
onbruik$geraakt$door$de$ontwikkeling$van$de$lineaire$versnellers.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1953$
!  Structuur$van$DNA$beschreven.$Watson$en$Crick$beschrijven$de$
ladderstructuur$van$DNA$met$basenparen,$wat$uiteraard$een$
immense$impact$zou$hebben$op$het$moleculaire$en$gene7sche$
(kanker)onderzoek.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1953$
!  HeLaVkankercellijn$ontwikkeld.$De$HeLaVepitheelcellijn,$voor$het$
eerst$geïsoleerd,$gekweekt$en$gerapporteerd$in$1953,$is$heden$ten$
dage$wereldwijd$verspreid$in$verschillende$onderzoekslaboratoria$
en$wordt$gebruikt$voor$het$bestuderen$van$allerlei$aspecten$van$
kanker.$Deze$cellijn,$aQoms7g$van$een$agressief$cervixcarcinoom,$
geldt$als$de$eerste$humane$cellijn$in$cultuur$en$werd$verkregen$uit$
tumoraal$weefsel$van$pa7ënte$Henrieea$Lacks,$wier$ini7alen$
verwerkt$werden$in$de$naam$van$de$cellijn.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1953$
!  Eerste$lineaire$versneller$in$gebruik$
voor$radiotherapie.$Eerdere$
radiotherapietoestellen$maakten$
uitsluitend$gebruik$van$radioac7eve$
bronnen$(radium,$kobalt),$terwijl$de$
lineaire$versneller$elektronenV$of$
fotonenstraling$genereert,$
waardoor$men,$zonder$gebruik$van$
een$radioac7eve$bron,$over$
hoogenerge7sche$straling$kan$
beschikken$die$bovendien$veel$
dieper$in$de$weefsels$kan$
doordringen.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1955$
!  Klonogene$assay$ontwikkeld.$Hoewel$in#vitrocelculturen$al$langer$
mogelijk$waren,$wordt$in$1955$de$klonogene$assay$ontwikkeld$om$
de$klonogene$capaciteit$van$normale$en$maligne$cellen$te$testen.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1960$
!  Groeifactoren$geïden7ficeerd$en$opgezuiverd.$Uit$serum$worden$
voor$het$eerst$factoren$opgezuiverd$die$verantwoordelijk$zijn$voor$
de$replica7e$en$groei$van$cellen.$Daarbij$worden$ook$de$receptoren$
en$signaaltransduc7ewegen$in$kaart$gebracht.$Deze$receptoren$en$
signaaltransduc7ewegen$zullen$later$een$belangrijke$target$blijken$
te$zijn$voor$bepaalde$an7kankermiddelen,$zoals$de$inhibi7e$van$
EGFR.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1966$
!  Combina7echemotherapie$doet$zijn$intrede.$Verschillende$studies$
wijzen$op$een$synergis7sch$effect$van$de$combina7e$van$twee$of$
meer$chemotherapeu7ca.$Door$verschillende$chemotherapeu7ca$
te$gebruiken$met$verschillende$werkingsmechanismen$en$
neveneffecten,$wordt$ook$in$de$oncologische$kliniek$een$
efficiëntere$toepassing$gezien.$De$combina7echemotherapie$doet$
zijn$intrede$in$de$kankerbehandeling$en$wordt$tot$vandaag$verder$
ontwikkeld$en$toegepast.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1970$
!  Mul7drugresistente$(MDR)$cellijnen$beschreven.$Onderzoek$naar$
resisten7e$voor$chemotherapie$leidt$tot$de$iden7fica7e$van$
cellulaire$transportsystemen,$zoals$pVglycoproteïne,$dat$het$
transport$van$medicijnen$in$en$uit$de$cel$controleert.$Daardoor$kan$
een$(kanker)cel$resistent$worden$tegen$verschillende$agen7a.$
Uiteraard$zal$deze$ontdekking$belangrijke$gevolgen$hebben$voor$
het$verhinderen$van$chemotherapieresisten7e.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1970$
!  Het$proces$van$celcyclus$wordt$in$kaart$gebracht.$Uitgebreid$
onderzoek$naar$de$celdeling$maakt$bekend$dat$de$celdeling$een$
geordend$proces$is,$met$verschillende$betrokken$genen$en$
checkpoints.$Dat$is$zeer$belangrijk$voor$het$inzicht$in$de$maligne$
processen$van$ongecontroleerde$celdelingen.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1971$
!  ‘Two$hit’$hypothese$voorgesteld.$De$Amerikaanse$gene7cus$Alfred$
Knudson$postuleert$dat$voor$het$ontstaan$van$re7noblastoom$
twee$hits$noodzakelijk$zijn.$In$familiaal$re7noblastoom$is$één$hit$in$
de$kiemlijn$aanwezig,$terwijl$in$sporadisch$re7noblastoom$de$twee$
hits$soma7sch$verworven$worden.$Dat$leidt$tot$de$ontwikkeling$
van$het$nieuwe$concept$van$tumorsuppressorgenen$en$wordt$
gepostuleerd$in$de$belangrijke$‘two$hit’$hypothese,$die$de$basis$
vormt$voor$het$begrip$dat$kanker$een$meerstappenproces$is.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1983$
!  Humaan$papillomavirus$geïden7ficeerd$als$oorzaak$van$
baarmoederhalskanker.$Eerder$epidemiologisch$onderzoek$toonde$
al$aan$dat$baarmoederhalskanker$veroorzaakt$kon$worden$door$
een$seksueel$overdraagbaar$agens.$De$isola7e$van$
humaanpapillomavirusVDNA$(HPVVDNA)$in$biopsieën$van$
baarmoederhalskanker$iden7ficeerde$verschillende$stammen$van$
HPV$die$baarmoederhalskanker$veroorzaken.$Later$zouden$deze$
bevindingen$uiteindelijk$leiden$tot$de$ontwikkeling$van$een$
doeltreffend$vaccin$tegen$baarmoederhalskanker.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1985$
!  Michael$Stoker$beschrijN$de$zgn.$‘scaeer$factor’,$een$
mo7liteitsfactor$voor$invaderende$tumorcellen.$Tegenwoordig$
wordt$voor$dezelfde$molecule$de$naam$‘hepatocyte$growth$factor’$
gebruikt.$
$
$
! 1986$
!  Re7noblastoomgen$geïden7ficeerd.$RB1,$het$re7noblastoomgen,$
is$het$eerste$tumorsuppressorgen$waarvan$de$chromosomale$
loca7e$geïden7ficeerd$wordt.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1995$
!  Microarraytechnologie$ontwikkeld.$Dankzij$deze$techniek$kan$de$
expressie$van$duizenden$genen$in$een$enkel$staal$aangetoond$
worden.$Voor$de$verwerking$zijn$ingewikkelde$computeranalyses$
noodzakelijk.$Dat$zal$zijn$belang$hebben$met$betrekking$tot$het$
meten$van$genvaria7es$en$biomerkers,$met$het$oog$op$
geïndividualiseerde$therapieën.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1996$
!  In$het$laboratorium$van$Lance$Lioea$(NIH,$Bethesda)$is$een$nieuwe$
techniek$ontwikkeld$voor$microdissec7e$van$tumorweefsel:$$
‘laser$capture$microdissec7on’.$De$techniek$wordt$door$EmmertV
Buck$in$het$7jdschriN$Science$gepubliceerd$en$zal$later$bijdragen$
tot$de$ontrafeling$van$de$moleculaire$mechanismen$van$invasie.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 1999$
!  De$ontwikkeling$van$DNAVmicroarraytechnologie$leidt$tot$de$
ontdekking$van$verschillende$subtypes$binnen$één$tumortype,$de$
zogenaamde$‘moleculaire$subtypes’.$Deze$subtypes$onderscheiden$
zich$van$elkaar$op$basis$van$genexpressiepatronen$die$
gedetecteerd$worden$m.b.v.$microarraytechnologie.$Dit$gaf$
aanleiding$tot$een$meer$uitgebreide$tumorclassifica7e$dan$de$
classifica7e$op$basis$van$algemeen$aanvaarde$pathologische$en$
klinische$criteria.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 2001$
!  Sequen7e$van$het$humane$genoom$gepubliceerd.$In$Science$en$
Nature$wordt$de$volledige$sequen7e$van$het$humane$genoom$
gepubliceerd.$Uiteraard$heeN$dat$immense$implica7es$voor$alle$
onderzoek$naar$gene7sche$aandoeningen$en$hun$behandelingen$
en$voor$het$onderzoek$naar$het$kankergenoom.$het$algemeen$en$
binnen$het$kankeronderzoek$in$het$bijzonder.$$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 2003$
!  Iden7fica7e$van$deelpopula7e$tumorcellen$met$tumorigene$
eigenschappen$bij$borstkanker.$Onderzoekers$aan$de$universiteit$
van$Michigan$slagen$erin$een$subpopula7e$borstkankercellen$te$
isoleren$die$een$verhoogde$capaciteit$tot$tumorvorming$vertoont.$
Dit$fenomeen$blaast$de$discussie$over$het$ontstaan$en$de$
progressie$van$tumorale$groei$nieuw$leven$in,$aangezien$het$de$
‘kankerstamcel’Vhypothese$lijkt$te$ondersteunen.$Deze$laatste$legt$
de$oorsprong$en$vooral$het$herval$van$kanker$in$een$minieme$
popula7e$van$cellen$met$specifieke$eigenschappen$die$sterk$lijken$
op$die$van$stamcellen,$vandaar$de$verwijzing$‘kankerstamcel’.$$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 2003$
!  An7angiogenesean7lichaam$bevacizumab$goedgekeurd.$Verder$
gaand$op$eerdere$bevindingen$met$betrekking$tot$angiogenese$
worden$therapieën$gezocht$die$angiogenese$bij$tumoren$
tegengaan.$De$an7angiogene$therapie$zal$een$belangrijke$stap$
worden$bij$de$ontwikkeling$van$nieuwe$behandelingsvormen.$
! 2004$
!  Vaccin$tegen$baarmoederhalskanker$ontwikkeld.$Vaccina7e$tegen$
de$meest$voorkomende$vorm$van$HPV,$types$16$en$18,$blijkt$in$
staat$tot$preven7e$van$ongeveer$70$%$van$baarmoederhalskanker.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 2008$
!  Timothy$Ley$en$medewerkers$bepalen$de$volledige$sequen7e$van$
het$genoom$van$leukemische$cellen$van$een$pa7ënt$met$acute$
myeloïde$leukemie.$Ze$vinden$7en$verworven$muta7es,$
waaronder$twee$genmuta7es$die$al$bekend$waren$in$dit$type$
leukemie.$Acht$van$de$verworven$genmuta7es$waren$niet$eerder$
beschreven$bij$acute$leukemie;$ze$waren$aanwezig$in$vrijwel$alle$
tumorcellen$bij$diagnose$en$herval,$en$dus$mogelijk$betrokken$bij$
het$ontstaan$van$deze$leukemie.$Volledige$genomische$screening$
wordt$vanaf$dit$ogenblik$een$nieuwe$strategie$om$
kankerini7ërende$muta7es$te$ontdekken$in$alle$belangrijke$
vormen$van$kanker.$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 2010$
!  Het$volledige$muta7epatroon$van$een$melanoom$en$van$een$
longcarcinoom$wordt$gepubliceerd.$Een$uitgebreide$catalogus$van$
soma7sche$muta7es$wordt$opgesteld$voor$een$humaan$
melanoom.$Hierbij$wordt$aandacht$besteed$aan$de$drijvende$
krachten$die$aan$deze$muta7es$ten$grondslag$liggen.$$
Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
! 2010$
!  Belangrijke$vooruitgangen$worden$geboekt$m.b.t.$
kankervaccina7e.$Een$Belgische$onderzoeksgroep$onder$leiding$
van$Zwi$Berneman$publiceert$in$de$PNAS$USA$de$bevindingen$van$
hun$klinische$studie$met$een$vaccin$op$basis$van$autologe$
dendri7sche$cellen$bij$pa7ënten$met$AML.$Tegelijker7jd$vinden$de$
Amerikaanse$immunoloog$Vincent$Tuohy$et$al$dat$vaccina7e$met$
een$stof$genaamd$alfalactalbumine$de$vorming$van$borseumoren$
bij$muizen$voorkomt$en$de$groei$van$bestaande$tumoren$remt.$
Ook$de$groep$van$Philip$Kantoff$publiceert$belangrijke$bevindingen$
m.b.t.$immunotherapie$en$vaccina7e$bij$prostaatkanker.$Deze$
bevindingen$zijn$een$grote$stap$in$het$creëren$van$therapeu7sche$
en$profylac7sche$kankervaccins$bij$de$mens.$
1.*Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
2.*Het*metabolisme*van*de*kankercel*
4.*Kankerstamcellen*
5.*Disseminatie*
6.*Doelgerichte*therapieën*
Ontstaansmechanismen*
Neoplas7sche$groei$
! kankercellen$
! gedisreguleerde,$autonome$groei,$“anchorageVindependent”$
! $neoplasie$
Ontstaansmechanismen*
! meeste$kankercellen:$aQoms7g$van$1$abnormale$cel$(zelfs$
metastasen)$
! opsporen$chromosomale$afwijkingen$
Ontstaansmechanismen*
! $zes$verworven$eigenschappen$getransformeerde$kankercel:$
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 
negeren$externe$en$interne$signalen$voor$celprolifera7e$
vermijden$apoptose$
omzeilen$geprogrammeerde$beperkingen$van$prolifera7e$en$
differen7a7e$
gene7sch$instabiel$
invasief$
metastaserend$
Ontstaansmechanismen*
meerderheid$van$humane$kankers:$
! verhoogde$muta7esnelheid$
! gene7sche$(in)stabiliteit$
!  geen$herstel$van$replica7efouten$
!  karyotypische$abnormaliteiten$
Ontstaansmechanismen*
1.*Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
2.*Ontstaansmechanismen*
3.*Het*metabolisme*van*de*kankercel*
4.*Kankerstamcellen*
5.*Disseminatie*
6.*Doelgerichte*therapieën*
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
Metabole$veranderingen$in$tumoren$
!  $celdeling$
!  $anabole$ac7viteit$
!  veranderde$weefselstructuur$
!  $vascularisa7e$
!  $nutriënten$
!  $zuurstof$
!  veranderde$immunologische$omgeving$(“radicaalstress”)$
!  ⇶$metabole$transforma7e$
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
Veranderd$glucosemetabolisme$
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
Veranderd$glucosemetabolisme$
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
Oorzaken$van$het$warburgeffect$
! defect$aan$mitochondriën$
!  minder$mitochondriën,$kleiner,$minder$cristae,$gewijzigde$
expressie$en$ac7viteit$eiwieen$
!  "$soma7sche$muta7es$in$genen$die$coderen$voor$
mitochondriale$componenten$
! HIF1$
! p53$
! cVmyc$
! Akt$
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
Veranderingen$in$biosynthe7sche$processen$in$kankercellen$
51(
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
toepassing:$beeldvorming$
! CT$
! MRI$
! PET$
!  18FDG:$18fluoroVdeoxyglucose$
$$
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
toepassing:$beeldvorming$
53(
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
toepassing:$therapie$
! interferen7e$met$metabole$processen$
!  an7folaten$(methotrexaat)$
!  rapamycine$
!  inhibitoren$van$$
lipidensynthese$
!  glycolyseremmers$
! 2DG$(2Vdeoxyglucose)$
! DCA$(dichlooracetaat)$
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
toepassing:$therapie$
55(
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
toepassing:$transla7oneel$onderzoek$
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
toepassing:$transla7oneel$onderzoek$
Het*metabolisme*van*de*kankercel*
1.*Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
2.*Het*metabolisme*van*de*kankercel*
4.*Kankerstamcellen*
5.*Disseminatie*
6.*Doelgerichte*therapieën*
Kankerstamcellen*
Stamcellen$
! ongespecialiseerd,$nietVgedifferen7eerd$
! zelxernieuwing$
! differen7eerbaar$
! ES:$pluripotent$
! AS:$mul7potent$
$
Multipotent
Kankerstamcellen*
$
! ES$
!  blastocysten$
! AS$
!  mul7potent$
!  BM,$navelstrengbloed,$...$
! BM:$HSC,$MSC,$EPC$
!  lage$frequen7e$en$geen$specifieke$merkers$
!  G0$
Kankerstamcellen*
Betrokkenheid$van$EPC$en$HSC$bij$tumorangiogenese$
De$premetasta7sche$niche$
! hypoxie$
$VEGF$ $angiogenese$$
! HSC:$VEGFRV1$ $pericytach7ge$cellen:$perivasculaire$
stabiliteit$en$ondersteuning$
! EPC:$VEGFRV2$ $endotheel$
! BMSC$spelen$ook$een$rol$
! “premetasta7sche$niche”$
Kankerstamcellen*
Kankerstamcellen*
Betrokkenheid$van$MSC$$
! eerst$beschreven$als$CFUVF$
! differen7ëren$naar$mesenchymale$weefsels$(bot,$kraakbeen,$
vet,$spier,$pezen)$
! hernieuwing$/$turnover$ $weefselherstel$(door$specifieke$
differen7a7e$en$door$cytokineproduc7e)$
! ook$door$tumoren$uitgelokt$ $MSC$rich7ng$tumormicroV
omgeving$(o.a.$borst,$colon,$melanoom)$ $bevordering$
tumorprogressie$en$metastasering$
Kankerstamcellen*
Betrokkenheid$van$MSC$$
! exp.$
Kankerstamcellen*
Gebruik$van$adulte$SC$voor$doelwitgerichte$therapie$
! gene7sch$gemodificeerde$SC$gebruiken$als$‘vehikel’$voor$
genen$bij$gentherapie$$
Kankerstamcellen*
Gebruik$van$adulte$SC$voor$doelwitgerichte$therapie$
! gene7sch$gemodificeerde$SC$gebruiken$als$‘vehikel’$voor$
genen$bij$gentherapie$
!  vb.$tot$expressie$brengen$van$thymidinekinase$( $fosforyla7e$
prodrug$ganciclovir)$
!  vb.$gemanipuleerde$secre7e$van$an7kankercytokinen$(IFNVβ)$$
Kankerstamcellen*
Dedifferen7a7e$?$
! mature$cel$⤳$nucleaire$herprogrammering$⤳$SC$
! ook$bij$kankerproces$?$
!  MAGE$
!  CEA$
!  AFP$
Kankerstamcellen*
Kankerstamcellen$
! tumoren:$monoklonaal$
$homogeen?$
! nochtans$tumorweefsel$=$heterogeen$
!  2$modellen:$stochas7sch$(a)$en$hiërarchisch$(b)$$
Kankerstamcellen*
Kankerstamcellen$
! eerste$CSC$ontdekt:$LSC$(AML)$
! bewijs$voor$hiërarchish$model$
! later$ook$aangetoond$bij$
!  ALL,$MM,$borst,$gliomen,$
colon,$prostaat,$melanoom$
Kankerstamcellen*
Implica7es$voor$kankertherapie$
! CSC$
!  quiescent$(G0/1)$
!  transportmembraaneiwieen$
$resisten7e$!$(CT)$
!  bijkomende$nieuwe$therapieën$nodig$
! 
! pathways$bij$CSC$$( $small$molecules)$
! merkers$voor$CSC$( $doelwieherapieën,$MoAbsVtherapieën)$
1.*Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
2.*Het*metabolisme*van*de*kankercel*
4.*Kankerstamcellen*
5.*Disseminatie*
6.*Doelgerichte*therapieën*
Disseminatie*
Moleculaire$mechanismen$van$invasie$
! vasthech7ng$aan$stromale$
omgeving$
! acraak$van$omgevende$
extracellulaire$matrix$
! migra7e$
! ves7ging$⤏$secundaire$
tumoren$
Disseminatie*
Acraak$van$omgevende$ECM$
! enzyma7sche$acraak$van$ECM$door$proteïnaseac7viteit$
!  matrixmetalloproteïnasen$
!  plasminogeenac7vatoren$
! uPA$
! invasie$zonder$proteïnaseac7viteit$
!  fibroblastach7ge$of$amoeboide$bewegingen$
Disseminatie*
toepassing:$transla7oneel$onderzoek$
Evaluatie van een Urokinase-type plasminogeen
activator (uPA) inhibitor
Johan Ides
CORE
MICA
UAMC
Disseminatie*
Wanneer$metastaseren$kankercellen?$
! intravasa7e$⤑$extravasa7e:$zeer$efficiënt$
! vorming$van$secundaire$tumoren:$zeer$inefficiënt$
!  exp.:$tumocellen$injecteren$
! 90%$vastgeraken$in$capillair$bed$lever$
! 80%$extravaseert$in$leverperenchym$
! 2%$micrometastasen$
! 0,02%$metastasen$
Disseminatie*
Wanneer$metastaseren$kankercellen?$
! laa\jdige$en$vroeg7jdige$dissemina7e$
Disseminatie*
(wanneer)$metastaseren$kankercellen?$
! laa\jdige$en$vroeg7jdige$dissemina7e$
!  “signaturen”$
!  genexpressieprofiel$van$primaire$tumor$en$metastaserende$
kankercellen$
!  “vroeg$metasta7sche$signatuur”$
!  “late$metastasen”$
Disseminatie*
toepassing:$transla7oneel$onderzoek$
Disseminatie*
toepassing:$transla7oneel$onderzoek$
RNA-isolation!
1.*Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
2.*Het*metabolisme*van*de*kankercel*
4.*Kankerstamcellen*
5.*Disseminatie*
6.*Doelgerichte*therapieën*
Doelgerichte*therapieën*
Doelgerichte$kankertherapieën$
Doelgerichte*therapieën*
Doelgerichte$kankertherapieën$
! hormonale$therapie$
! therapeu7sche$monoclonale$an7lichamen$en$
groeifactorreceptoren$
! an7angiogene$therapie$
! proteasoominhibi7e$
! therapieën$gericht$op$intracellulaire$signaaltransduc7e$
! immunotherapie$
! gentherapie$
Doelgerichte*therapieën*
Doelgerichte$kankertherapieën$vereisen$een$goede$target$
! macromulecule,$signaalpathway,$gene7sch$profiel$
!  cruciaal$en$specifiek$voor$het$maligne$fenotype$
!  biologisch$relevant$en$meetbaar$(reproduceerbaar)$
!  ondubbelzinnig$gecorreleerd$met$klinische$uitkomst$
!  bij$inhibi7e$of$uitschakeling:$klinische$reac7e$in$een$significante$
groep$pa7ënten$met$tumoren$met$de$target$
Doelgerichte*therapieën*
Doelgerichte$kankertherapieën$vereisen$een$goede$target$
! voorbeelden$
!  MoAbs$
!  ‘small$molecule’$inhibitoren$van$tyrosinekinasepathways$
!  an7Vangiogene$agen7a$
!  proapoto7sche$medica7e$
!  proteasoominhibitoren$
Doelgerichte*therapieën*
! specifiek$voorbeeld$
!  doelwit:$EGFR$
!  ac7vering:$fosforylering$intracellulaire$tyrosinekinasedomein$#$
downstreampathways$#$cellulaire$processen$(prolifera7e,$
mo7liteit,$apoptose)$
!  EGFRVtherapeu7ca:$MoAb$(cetuximab,$panitumumab)$/$
tyrosinekinaseVinhibitoren$(small$molecules)$(gefi7nib,$erlo7nib)$
Doelgerichte*therapieën*
! specifiek$voorbeeld$2$
!  doelwit:$intracellulaire$signaaltransduc7epathways$
!  ac7vering:$fosforylering$intracellulaire$tyrosinekinasedomein$#$
downstreampathways$#$cellulaire$processen$(prolifera7e,$
mo7liteit,$apoptose)$
!  inhibitoren$van$mTOR,$proteïneVCVkinase$
Doelgerichte*therapieën*
toepassing:$transla7oneel$onderzoek$
Anti-EGFR Therapy in HNSCC: Focus on Potential Molecular
Mechanisms of Drug Resistance
Carolien Boeckx1, Marc Baay1, An Wouters1, Pol Specenier1,2, Jan B. Vermorken1,2, Marc Peeters 1,2, Filip Lardon1
1 Center
for Oncological Research Antwerp, Laboratory of Cancer Research and Clinical Oncology, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, 2610
Wilrijk, Belgium, 2 Department of Oncology, Antwerp University Hospital, Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem, Belgium
1.*Kanker*doorheen*de*geschiedenis*
2.*Het*metabolisme*van*de*kankercel*
4.*Kankerstamcellen*
5.*Disseminatie*
6.*Doelgerichte*therapieën*
Translationeel*kankeronderzoek*
Center*for*Oncological*Research*(CORE)*
University(of(Antwerp(/(Antwerp(University(Hospital(
Filip*Lardon,*head*research*laboratory*UA*
Marc*Peeters,*head*dept.*Oncology*UZA*
Patrick*Pauwels,*dept.*Pathology*UZA*
*
postdocs:*
Marc*Baay,*Vanessa*Deschoolmeester,*An*Wouters,*Ken*Op*de*Beeck,*Christel*Vangestel**
*
PhDWstudents:*
Johan*Ides,*Carolien*Boeckx,*Ridha*Limame,*Christophe*Deben,*Lieselot*Croes,*Jolien*Van*
den*Bossche,*Céline*Quix,*Nele*Van*Der*Steen,*Julie*Jacobs,*Leen*Sas,*Dieter*Peeters,*
Timon*Vandamme,*Yanina*Dockx*
*
lab*technicians: *
*
Hilde*Lambrechts,*Greet*Pattyn
*
*
*masterstudents:*
*Biomedicine,*Medicine,*Sciences*
M.(Bracke(
F.(Lardon(
P.(Vandenberghe(
K.(Vanderkerken(
(eds.)(
F.(Lardon(