Toxicologische aspecten en gezondheidsrisico`s van hydrochinon in

Farmacotherapie
Toxicologische aspecten en gezondheidsrisico’s van hydrochinon in
huidbleekformuleringen
t.j.kooyers en w.westerhof
Hydrochinon wordt sinds decennia als huidbleekmiddel
gebruikt voor de behandeling van hyperpigmentatie.
Sinds 2 januari 2001 is de stof binnen de Europese Unie
(EU) in cosmetica verboden.1 Het besluit van de EU is
gebaseerd op bijwerkingen op de middellange termijn,
voornamelijk leukoderma met confetti-depigmentatie
(figuur 1) en exogene ochronose (figuur 2).2
Het gebruik van hydrochinon op voorschrift van een
arts is nog wel toegestaan, hoewel het middel in Nederland niet is geregistreerd voor de indicatie ‘hyperpigmentatie’. In Nederland worden 5000-10.000 recepten
per jaar uitgeschreven voor hydrochinon-2%-formuleringen en 10.000-15.000 voor hydrochinon-5%-formuleringen (bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen).
Per jaar leveren de gezamenlijke farmaceutische groothandels circa 90 kg hydrochinon aan apotheken.
Op basis van de resultaten van dierproeven en de
recente resultaten van onderzoek van de carcinogene
stof benzeen lijkt het niet uitgesloten dat hydrochinon
ook op de lange termijn bijwerkingen, in het bijzonder
kanker, bij de mens kan veroorzaken wanneer het wordt
toegepast als huidbleekmiddel.3-5
Er is een literatuurstudie uitgevoerd om een duidelijker beeld te verkrijgen van mechanismen die de mogelijke carcinogeniteit van hydrochinon bij dermale toepassing kunnen verklaren.6 In dit artikel gaan wij in op
de toxicodynamiek en op de gezondheidsrisico’s door
de relatie tussen het carcinogeen benzeen en hydrochinon.
toxicodynamiek
Blootstelling. Hydrochinon wordt als 2%-crème eenmaal daags aangebracht, hoewel ook formuleringen tot
10% worden toegepast. Meestal betreft het gebruik het
gelaat – bij melasma, chloasma gravidarum of postinflammatoire hyperpigmentatie –, maar ook op andere
delen van het lichaam wordt bleekcrème toegepast. Het
oppervlak waarop de bleekcrème wordt aangebracht
kan 1-5% van het lichaamsoppervlak bedragen. In de
praktijk echter smeren mensen vaak gedurende vele
jaren het gehele lichaam met bleekmiddelen in om een
Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Nederlands Instituut voor Pigmentstoornissen, Meibergdreef 35, 1105 AZ
Amsterdam.
Hr.drs.ing.T.J.Kooyers, chemicus-toxicoloog (tevens: Nutri Pharma,
Leuvenheim) en hr.dr.W.Westerhof, dermatoloog (tevens: afd. Dermatologie).
Correspondentieadres: hr.dr.W.Westerhof.
768
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 17 april;148(16)
samenvatting
– Het gebruik van hydrochinon als huidbleekmiddel in cosmetica is sinds januari 2001 verboden. Gebruik op voorschrift van
een arts is nog wel toegestaan.
– Het verbod is gebaseerd op effecten op de middellange termijn, zoals witte vlekjes op de huid, met name in het gezicht
(leukoderma met confetti-depigmentatie), en donkere onderhuidse pigmentophopingen (exogene ochronose).
– Mogelijk zijn er ook langetermijneffecten; in het bijzonder
wordt aan kanker gedacht. In dierexperimenten traden namelijk nieradenomen en leukemie op, aanwijzingen voor nefrotoxiciteit en carcinogeniteit van de stof.
– Ook is inmiddels bekend hoe hydrochinon en zijn metabolieten DNA-schade kunnen veroorzaken en apoptose van
gemuteerde cellen kunnen remmen. De carcinogene werking
van benzeen is mogelijk toe te schrijven aan diens metaboliet
hydrochinon.
– Bij dagelijks gebruik van hydrochinon treedt cumulatie in het
lichaam op, omdat de opname door de huid sneller is dan de
uitscheiding via de urine.
– Gebruik van hydrochinon als huidbleekmiddel kan derhalve
riskant zijn, en zou helemaal verboden moeten worden. Alternatieven zijn voorhanden in de vorm van azaleïnezuur en thioctinezuur (alfa-liponzuur).
lichtere huidskleur te verkrijgen.2 7 Naarmate het oppervlak waarop men het bleekmiddel aanbrengt groter is,
neemt de opname van dat middel door de huid toe. Ook
de duur van de applicatie is van belang. Gewoonlijk zijn
de eerste resultaten van de behandeling na 4-6 weken
zichtbaar. De geadviseerde gebruiksduur is maximaal
6 maanden. In figuur 3 is schematisch weergegeven hoe
de opname, distributie en biotransformatie (metabolisering) plaatsvinden.
Distributie. Experimenten met een enkele dosis bij
mensen hebben uitgewezen dat de absorptie van hydrochinon door de huid effectief is (45% van de totale dosis)
en snel verloopt (35% van de totale dosis binnen 1 uur),
en dat de stof relatief snel wordt opgenomen in de bloedbaan (30% binnen 1 uur).8 Daarnaast is aangetoond dat
de uitscheiding (via urine, 35% binnen 24 uur) langzamer is dan de opname door het lichaam.8 In aanmerking nemend dat bij normaal gebruik de crème iedere
24 uur wordt aangebracht en de uitscheiding circa 72 uur
in beslag neemt, kan men stellen dat cumulatie van
hydrochinon in het lichaam mogelijk is.
Ook is onderzocht hoe hydrochinon zich over het
lichaam verspreidt nadat het de bloedbaan heeft bereikt.9 De stof komt in het bloed hoofdzakelijk vrij
figuur 1. Witte vlekjes in het gezicht en de hals (leukoderma
met confetti-depigmentatie) als gevolg van het gebruik van
bleekcrèmes met hydrochinon.
op zodanige wijze veranderen dat deze cel ontkomt aan
de normale regulering van celdeling en min of meer
autonoom wordt met betrekking tot celdeling. Hoewel
de mechanismen van de ontwikkeling van kanker complex schijnen, zou het ontstaan van deze ziekte het resultaat kunnen zijn van maar enkele veranderingen in het
genoom.13 Er wordt gesteld dat slechts 4 tot 6 mutaties
voldoende zijn voor de inductie van kanker.13
Onsterfelijkheid van cellen is een voorwaarde voor
de vorming van tumorcellen. Menselijke cellen moeten
twee barrières die de levensduur van een cel bepalen,
overwinnen: replicatieve veroudering en cellulaire crisis.
Deze barrières worden gestuurd door telomeerverkorting en de tumorsuppressorgenen RB en p53. De onderdrukking van p53 is belangrijk voor het ontstaan van
leukemie en adrenocorticale neoplasieën.13
Van de combinatie van hydrochinon en benzochinon
is bekend dat die ‘redox cycling’ kan ondergaan, hetgeen
kan resulteren in oxidatieve stress, die leidt tot DNAbeschadiging.14-16 Hydrochinon kan genetische veranderingen teweegbrengen in menselijke beenmergcellen.17
Deze zijn in verband gebracht met de vroege stadia van
secundaire acute myelogene leukemie.17
Daarnaast kan hydrochinon de apoptose van gemuteerde cellen remmen en daarmee de carcinogenese
bevorderen.18 Zowel hydrochinon als benzochinon verhoogt de concentratie van het Bcl2-eiwit. Dit eiwit blokkeert de activiteit van het eiwit Bax, waarop ook p53 effect heeft en dat een cruciale rol speelt bij apoptose van
tumorcellen (figuur 4). Bax induceert namelijk lekkage
van mitochondriaal cytochroom C, dat apoptotische
proteasen activeert.
2-10%-hydrochinoncrème
figuur 2. Donkere onderhuidse pigmentophopingen (exogene ochronose) als bijwerking van lokaal toegediende bleekcrèmes met hydrochinon.
(55%) of reversibel aan eiwit gebonden (35%) voor;
de rest is irreversibel aan eiwitten gebonden (10%). Dit
betekent dat het grootste deel van het opgenomen
hydrochinon beschikbaar is voor metabolisering.
Biotransformatie. Metabolisering van hydrochinon
vindt hoofdzakelijk in de lever en het beenmerg plaats
(zie figuur 3).3 Hydrochinon wordt bij de mens in de
lever tot sulfaat en glucuronideconjugaten en in mindere
mate tot onder andere benzochinon gemetaboliseerd,
dat vervolgens verder wordt omgezet in glutathionconjugaten.4 8 9 Deze metabolieten worden hoofdzakelijk
via de urine uitgescheiden. Dit zou kunnen verklaren
waarom er bij proefdieren (ratten en muizen) nieradenomen ontstaan (zie verder).5 10-12
Het beenmerg wordt gezien als het orgaan waar langetermijneffecten kunnen ontstaan.3 Hydrochinon wordt
door peroxidasen van beenmergcellen hoofdzakelijk geoxideerd tot benzochinon (zie verder).
DNA-beschadiging. In het algemeen kan een genotoxisch carcinogeen de genetische informatie in een cel
huid
bloed
lever
beenmerg
metabolisering
tot
glucuronide en
sulfaat
metabolisering
tot
benzochinon,
verdere
oxidatie en
conjugatie met
glutathion
nieren
figuur 3. Schematisch overzicht van de opname, distributie
en metabolisering van hydrochinon. Na opname door de huid
wordt de stof opgenomen in de bloedbaan, gemetaboliseerd in
de lever en het beenmerg, en via de nieren uitgescheiden in de
urine.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 17 april;148(16)
769
normale
cel
hydrochinon en
metabolieten
daarvan
inductie
gemuteerde cel
verhoging van
concentratie
van
Bcl2-eiwit
DNA-schade
p53
remming
Bax-eiwit
lekkage van mitochondriaal cytochroom C
activering van apoptotische proteasen
apoptose van
gemuteerde cel
figuur 4. Schematisch overzicht van het carcinogene mechanisme van hydrochinon en zijn metabolieten. De stof kan niet
alleen DNA-schade veroorzaken, maar kan ook de apoptose
van gemuteerde cellen remmen.
gezondheidsrisico’s
Zoals in de inleiding al is vermeld, is er overtuigend epidemiologisch bewijs dat gebruik van hydrochinon op
middellange termijn kan leiden tot exogene ochronose.2
De onderliggende mechanismen van de bijwerkingen
zijn nog niet volledig begrepen en vormen een onderwerp van discussie.19
Wat betreft de langetermijneffecten van hydrochinon,
zoals nefrotoxiciteit (nieradenomen) en carcinogeniteit
(leukemie), zijn er alleen resultaten bekend van dierexperimenten.12 14-17 De mechanismen van deze effecten
zijn in de voorgaande paragraaf beschreven.
Relatie tussen benzeen en hydrochinon. Hydrochinon
is een van de metabolieten van benzeen.3 Ook de andere metabolieten, onder andere fenol, catechol en benzeentriol, zijn relatief stabiel in bloed en komen voor in
alle weefsels.4 De carcinogeniteit van benzeen zou gekoppeld kunnen zijn aan zijn metabolieten en niet aan
benzeen zelf. Het mechanisme van de carcinogeniteit
van benzeen wordt toegeschreven aan het vermogen van
deze stof om door middel van zijn metabolieten, zoals
hydrochinon, covalente bindingen met DNA aan te gaan
en DNA-oxidatie te induceren.20 De bindingen en de
oxidatie kunnen leiden tot mutaties in chromosomen.21
Door benzeen geïnduceerde leukemie ontstaat in het
beenmerg, de plaats waar hydrochinon gevormd wordt
uit benzeen.22
beschouwing
Wanneer hydrochinon gedurende langere tijd wordt toegepast, kunnen verhoogde concentraties in het lichaam
ontstaan. Hierdoor kan ook de metabolisering naar carcinogene metabolieten toenemen. Het risico bij dermale
toepassing van hydrochinon is waarschijnlijk groter dan
bij blootstelling via de ademhaling zoals kan optreden
in foto-ontwikkellaboratoria en in de petrochemische
industrie, of via de spijsvertering in geval van voedselvergiftiging. Dit vergrote risico kan verklaard worden
770
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 17 april;148(16)
door de snelle opname en distributie van het uit de huid
afkomstige hydrochinon via de bloedsomloop. Verder
wordt de lever deels omzeild, waardoor minder ontgifting optreedt en er dus meer metabolisering in andere
organen plaatsvindt, met name in het beenmerg.
Het is niet bewezen dat het dermale gebruik van
hydrochinon als huidbleekmiddel leidt tot langetermijneffecten zoals kanker – niet omdat dat risico niet bestaat,
maar omdat dit fenomeen niet bestudeerd is. Dit is ook
moeilijk, daar het (vaak illegaal) gebruik van hydrochinon niet in verband wordt gebracht met de doodsoorzaak bij patiënten met bijvoorbeeld leukemie.
Toch kan dit risico van de dermale toepassing van
hydrochinon niet langer genegeerd worden. Op grond
van de recente aanwijzingen voor mogelijke risico’s
pleiten wij ervoor dat het gebruik van hydrochinon als
huidbleekmiddel integraal beëindigd wordt.
Inmiddels wordt er onderzoek gedaan naar effectieve
en veilige alternatieve stoffen.23 Enkele daarvan zijn
reeds klinisch getest (azaleïnezuur en thioctinezuur) en
zijn via de apotheek verkrijgbaar.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen
gemeld.
abstract
Toxicological aspects and health risks associated with hydroquinone in skin-bleaching formulae
– The use of hydroquinone as a cosmetic skin-bleaching agent
has been forbidden since January 2001. It is now available only
on prescription.
– The ban has been introduced because of medium-term effects
such as white patches on the skin, particularly on the face
(leukoderma with confetti-like depigmentation), and subcutaneous dark collections of pigment (exogenous ochronosis).
– Long-term effects are a possibility; cancer being the most
likely. Renal adenomas and leukaemia occurred in animal
experiments indicating the nephrotoxicity and carcinogenic
properties of the substance.
– It is now known how hydroquinone and its metabolites can
cause damage to DNA and inhibit apoptosis of mutated cells.
The carcinogenic action of benzene is difficult to attribute to its
hydroquinone metabolite.
– Daily use of hydroquinone causes it to accumulate in the
body as absorption into the skin is faster than excretion in the
urine.
– The use of hydroquinone as a skin-bleaching agent is accordingly unsafe and should be completely banned. Alternatives
such as azaleic acid and thioctic acid (alpha-lipoic acid) are
available.
1
2
3
4
5
6
literatuur
Vierentwintigste richtlijn 2000/6/EG. Publicatieblad van de Europese Gemeenschappen 2000;L56:42-6.
Menke HE, Gomes PD, Lamur H, Westerhof W. Een tintje lichter.
Med Contact 2001;56:89-91.
Snyder R, Hedli CC. An overview of benzene metabolism. Environ
Health Perspect 1996;104(Suppl 6):1165-71.
Environmental Health Criteria 157. Hydroquinone. Genève: WHO;
1994.
Rao GS. Glutathionyl hydroquinone: a potent pro-oxidant and a
possible toxic metabolite of benzene. Toxicology 1996;106:49-54.
Kooyers TJ. Hydrochinon, het middel erger dan de kwaal [afstudeerverslag]? Heerlen: Open Universiteit; 2002.
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Gomes PD, Westerhof W. Het gebruik van chemische huidbleekmiddelen onder Ghanese vrouwen in Amsterdam-Zuidoost. Aanzet
tot onderzoek en discussie. Tijdschr Genderstudies 2001;4:20-33.
Wester RC, Melendres J, Hui X, Cox R, Serranzana S, Zhai H, et al.
Human in vivo and in vitro hydroquinone topical bioavailability
metabolism, and disposition. J Toxicol Environ Health A 1998;54:
301-17.
Corley RA, English JC, Hill TS, Fiorica LA, Morgott DA. Development of a physiologically based pharmacokinetic model for hydroquinone. Toxicol Appl Pharmacol 2000;165:163-75.
Toxicology and carcinogenesis studies of hydroquinone in F344/N
rats and B6C3F1 mice (gavage studies). National Toxicology program. NIH publication 90-2821. Washington: Department of Health
and Human Services; 1989.
Shibata MA, Hirose M, Tanaka H, Asakawa E, Shirai T, Ino N.
Induction of renal cell tumors in rats and mice, and enhancement of
hepatocellular tumor development in mice after long-term hydroquinone treatment. Jpn J Cancer Res 1991;82:1211-9.
Lau SS, Monks TJ, Everitt JI, Kleymenova E, Walker CL. Carcinogenity of a nephrotoxic metabolite of the ‘nongenotoxic’ carcinogen
hydroquinone. Chem Res Toxicol 2001;14:25-33.
Hahn WC, Weinberg RA. Modelling the molecular circuitry of
cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:331-41.
Stillman WS, Varella-Garcia M, Irons RD. The benzene metabolite, hydroquinone, selectively induces 5q31- and -7 in human
CD34+CD19–bone marrow cells. Exp Hematol 2000;28:169-76.
Sze CC, Shi CY, Ong CN. Cytotoxicity and DNA strand breaks
induced by benzene and its metabolites in Chinese hamster ovary
cells. J Appl Toxicol 1996;16:259-64.
16
17
18
19
20
21
22
23
Joseph P, Klein-Szanto AJP, Jaiswal AK. Hydroquinones cause
specific mutations and lead to cellular transformation and in vivo
tumorigenesis. Br J Cancer 1998;78:312-20.
Lee EW, Garner CD. Effects of benzene on DNA strand breaks in
vivo versus benzene metabolite-induced DNA strand breaks in vitro
in mouse bone marrow cells. Toxicol Appl Pharmacol 1991;108:
497-508.
Kuo ML, Shiah SG, Wang CJ, Chuang SE. Suppression of apoptosis by Bcl-2 to enhance benzene metabolites induced oxidative DNA
damage and mutagenesis: a possible mechanism of carcinogenesis.
Mol Pharmacol 1999;55:894-901.
Levin CY, Maibach H. Exogenous ochronosis. An update on clinical features, causative agents and treatment options. Am J Clin
Dermatol 2001;2:213-7.
Shen Y, Shen HM, Shi CY, Ong CN. Benzene metabolites enhance
reactive oxygen species generation in HL60 human leukemia cells.
Hum Exp Toxicol 1996;15:422-7.
Do Ceu Silva M, Gaspar J, Silva ID, Leao D, Rueff J. Mechanisms
of induction of chromosomal aberrations by hydroquinone in V79
cells. Mutagenesis 2003;18:491-6.
Yin SN, Hayes RB, Linet MS, Li G, Dosemeci M, Travis LB, et al.
An expanded cohort study of cancer among benzene-exposed
workers in China. Benzene Study Group. Environ Health Perspect
1996;104 Suppl 6:1339-41.
Briganti S, Camera E, Picardo M. Chemical and instrumental
approaches to treat hyperpigmentation. Pigment Cell Res 2003;16:
101-10.
Aanvaard op 10 november 2003
Voor de praktijk
Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een depressieve buitenlandse
vrouw met klachten van malaise
w.hart, p.h.th.j.slee, h.g.schipper, r.p.koopmans en p.a.kager
Opzet van dit artikel. De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan.
Daarbij is het commentaar van clinici, die niet betrokken waren bij de behandeling van patiënt, onveranderd
weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de
praktijksituatie.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 27-jarige Angolese vrouw, bezocht enkele malen de huisarts wegens malaise. Koorts had zij niet.
Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie. Zij was geboren en getogen in Noord-Angola, de
Hr.dr.W.Hart, internist, Amsterdam.
Sint Antonius Ziekenhuis, afd. Inwendige Ziekten, Nieuwegein.
Hr.dr.P.H.Th.J.Slee, internist.
Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.
Afd. Inwendige Geneeskunde, onderafd. Infectieziekten, Tropische
Geneeskunde en Aids: hr.dr.H.G.Schipper en hr.prof.dr.P.A.Kager,
internisten.
Afd. Inwendige Geneeskunde: hr.dr.R.P.Koopmans, internist.
Correspondentieadres: hr.prof.dr.P.A.Kager ([email protected]).
laatste jaren woonde zij in de hoofdstad Luanda, maar
sinds bijna 2 jaar verbleef zij in een asielzoekerscentrum
in Nederland. Over haar medische voorgeschiedenis
waren geen gegevens bekend. Zij gebruikte geen geneesmiddelen.
De huisarts kon geen diagnose stellen. Na enkele
maanden kreeg patiënte pijn in de flanken, vooral in de
rechter flank; zij was rillerig en voelde zich zieker. Mede
omdat zij enkele malen was flauwgevallen en krampen
in de handen had gekregen, liet de huisarts haar 2 maanden later opnemen op een afdeling Interne Geneeskunde van een algemeen ziekenhuis.
Daar werd een matig zieke, negroïde vrouw gezien,
die een depressieve, matte indruk maakte. De temperatuur was 37,5°C, de lengte 170 cm, het gewicht 68,6 kg,
de polsfrequentie 82/min, regulair en equaal, en de
bloeddruk 120/85 mmHg. Bij het lichamelijk onderzoek,
bij oriënterend neurologisch onderzoek en bij fundoscopie werden geen afwijkingen gevonden.
Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire
anemie en een lichte trombocytopenie (tabel). Het leukocytenaantal en de differentiatie, alsook de lever- en
nierfuncties waren normaal. Een HIV-test was negatief.
Thoraxfoto en echografie van de bovenbuik leverden
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 17 april;148(16)
771