Langetermijneffecten van XTC

Langetermijneffecten van XTC
E.J.M. Pennings
J.B.G. Eilering
F.A. de Wolff
Langetermijneffecten van XTC
Colofon
Auteurs
Dr E.J.M. Pennings, neurobiochemicus - toxicoloog
Drs J.B.G. Eilering, medisch bioloog
Prof. Dr F.A. de Wolff, klinisch chemicus - toxicoloog
Correspondentie
Leids Universitair Medisch Centrum
Klinische Farmacie en Toxicologie
Laboratorium voor Toxicologie
Postzone L1-P
Postbus 9600
2300 RC LEIDEN
Tel.: 071 – 526 2202
Fax: 071 – 526 6759
E-mail: [email protected]
Verantwoording
Rapport vervaardigd in opdracht van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en
Sport. 62 pagina’s inclusief 149 literatuurreferenties.
ISBN: 90-803882-9-7
© 2004, LUMC, Leiden. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag
worden verveelvuldigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of
openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij electronisch, mechanisch
door fotokopieën of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke
toestemming van de auteurs.
2
Inhoud
Samenvatting
5
Summary
9
Conclusies
Aanbevelingen
Conclusions
Recommendations
1. Inleiding
13
2. Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
17
3. Langetermijneffecten van XTC bij de mens
21
1.
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
Factoren die het onderzoek bemoeilijken
Parameters van het functioneren van het serotonerge systeem
Neurobiochemische metingen
5-Hydroxyindolazijnzuur in de liquor cerebrospinalis
Neuro-endocriene hormonen na provocatie
Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken
Serotoninetransporteiwit
Serotoninereceptoren
Volume en doorbloeding van de hersenen
Merkstoffen van zenuwcellen en gliacellen
Opname en verdeling van glucose in de hersenen
Neurofysiologische metingen
Electro-encephalografie
Slaappatroon
Eetlust
Seksueel gedrag
Neuropsychologische metingen
Leer- en geheugenprestaties
Stemming
Angst en paniek
Impulsiviteit en sensatiezucht
Agressiviteit en vijandigheid
4. Schatting van de neurotoxische dosis van MDMA voor de mens
37
3
5. Discussie
39
Literatuur
45
Appendix
59
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
4
Selectiviteit van MDMA
Retrospectieve karakter van het onderzoek
Effecten van chronisch gebruik van XTC
Rol van hyperthermie bij het ontstaan van serotonerge beschadigingen
Omkeerbaarheid van veranderingen
Betekenis van serotonerge veranderingen
Geraadpleegde literatuurbestanden
Zoektermen
Dankwoord
Verklarende woordenlijst en afkortingen
Samenvatting
Op MDMA zijn, evenals op geneesmiddelen, algemeen-farmacologische principes van
toepassing en bestaat er een dosis-effectrelatie. Dit betekent dat de effecten worden
bepaald door de dosis en de frequentie van het gebruik van XTC.
In vele studies zijn veranderingen van hersenfuncties gemeten bij XTC-gebruikers.
Met name komen naar voren vermindering van het vermogen zich te concentreren en verslechtering van het geheugen en de stemming. Naast gebruik van XTC
dragen premorbide kenmerken en polydruggebruik (met name alcohol, cannabis
en amfetamine) bij aan de verslechtering van stemming en leervermogen. Men mag
daarom niet concluderen dat XTC-gebruik per se de oorzaak is van de verandering van
cognitieve functies en stemming. Het is juister te concluderen dat bovenmatig gebruik
van XTC en andere drugs, gepaard met een levensstijl van doorgaan en onvoldoende
herstel, deze veranderingen veroorzaakt.
Het is niet bewezen dat de verandering van cognitie en stemming bij XTCgebruikers samenhangt met degeneratie van serotonerge axonen, maar de afname van
de dichtheid van het serotoninetransporteiwit in verschillende hersengebieden van
gebruikers en de neurotoxische eigenschappen van MDMA bij niet-humane primaten
wijzen wel op zo’n samenhang.
Het is niet bekend hoe veel en hoe vaak men XTC kan slikken voordat serotonerge
en cognitieve veranderingen beginnen op te treden. De voorlopige conclusie is dat
serotonerge beschadigingen bij de mens al kunnen optreden bij doses vanaf ca 3 mg/kg
(ca 210 mg voor een persoon van 70 kg, dit is 3 ‘gemiddelde’ tabletten van 70 mg)
wanneer in een kort tijdsbestek (ca 12-24 uur) ingenomen. Hyperthermie ten gevolge
van XTC voorspelt vermoedelijk serotonerge beschadigingen in de hersenen van de
gebruiker.
Er zijn geen aanwijzingen dat de verandering van cognitie en stemming bij XTCgebruikers blijvend is. Voor zo’n conclusie is het aantal studies bij ex-gebruikers te
gering en is te kort na stoppen van het gebruik gemeten. Er zijn wel enkele aanwijzingen dat het functieverlies gedeeltelijk omkeerbaar is. Ook de afname van de
dichtheid van het serotoninetransporteiwit lijkt (gedeeltelijk) omkeerbaar, maar het
herstel van cognitieve functies blijft achter op het herstel van de dichtheid van dit
5
eiwit. Dit wijst op een langdurige serotonerge disfunctie bij sommige gebruikers. Dit
wordt ondersteund door casuïstiek bij de mens, die in zeldzame gevallen ernstig en
langdurig is.
Conclusies
Op grond van de beschikbare kennis over de aanhoudende functiestoornissen bij
XTC-gebruikers en over de langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren, kunnen
de volgende conclusies worden geformuleerd:
1. MDMA is een stof met neurotoxische eigenschappen, ook voor de mens.
2. Bij XTC-gebruikers is een achteruitgang gevonden van het concentratievermogen
en een verslechtering van het geheugen en de stemming, ook bij gebruikers die al
een jaar niet meer gebruikten.
3. XTC-gebruikers zijn vrijwel altijd polydruggebruikers (met name van alcohol,
cannabis en amfetaminen) en dit draagt bij aan de verandering van de cognitieve
functies en de stemming die bij hen is gevonden.
4. Er zijn enkele aanwijzingen dat de achteruitgang van de cognitieve functies en de
stemming die bij XTC-gebruikers is gevonden, (gedeeltelijk) omkeerbaar is. Het
herstel verloopt traag en is 1 jaar na stoppen van het gebruik nog slechts gering.
Het is niet bekend of volledig herstel mogelijk is.
5. Bij proefdieren is de stijging van de lichaamstemperatuur (hyperthermie) na
toediening van MDMA gerelateerd aan de serotonerge schade in de hersenen. Bij
de mens is dit niet bekend, maar wordt dit wel vermoed.
6. Hoe groter de hoeveelheid MDMA die de gebruiker slikt en hoe hoger de
temperatuur waarbij wordt geslikt, des te groter is de kans op hyperthermie en op
(langdurige) serotonerge beschadigingen in de hersenen.
7. Bij de mens correleert de afname van de dichtheid van het serotoninetransporteiwit in verschillende hersengebieden niet met de achteruitgang van de
cognitieve functies.
Aanbevelingen
Op grond van deze conclusies kunnen de volgende aanbevelingen worden gedaan:
1. Gebruik van XTC houdt langetermijnrisico’s in voor de gezondheid en dient
daarom te worden teruggedrongen. Regelmatig gebruik van XTC moet nadrukkelijk worden ontraden. Potentiële XTC-gebruikers moeten worden gewaarschuwd voor de achteruitgang in het concentratievermogen en de verslechtering
van het geheugen en de stemming die bij chronische gebruikers van XTC zijn
gevonden.
2. Het gebruik van meer dan 1 XTC-tablet tegelijk, het gebruik van een hooggedoseerde tablet (sterkte van meer dan ca 140 mg door een persoon van 70 kg) en het
gebruik van XTC bij een omgevingstemperatuur boven ca 18-20˚C moeten ten
sterkste worden ontraden omdat ze risicofactoren vormen voor het ontwikkelen
van hyperthermie met kans op (langdurige) serotonerge beschadigingen.
6
Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen
3. Gecombineerd gebruik van XTC met andere psychoactieve stoffen dient te
worden teruggedrongen omdat de veranderingen van het geheugen en de
stemming die bij XTC-gebruikers zijn gevonden, vermoedelijk mede het gevolg
zijn van het gebruik van andere psychoactieve stoffen.
4. Neuroimaging-onderzoek bij personen die een ernstige hyperthermie hebben
doorgemaakt na XTC, is noodzakelijk om de gevolgen van de XTC-gerelateerde hyperthermie op serotonerge zenuwcellen bij de mens te bestuderen en
serotonerge beschadigingen in kaart te brengen.
5. Longitudinaal onderzoek bij XTC-gebruikers is noodzakelijk om meer duidelijkheid te krijgen omtrent de langetermijneffecten van XTC-gebruik.
Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen
7
8
Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen
Summary
General pharmacological principles, including a dose-effect relationship, apply to
MDMA just as much as to regular medicinal drugs. It means that the effects of XTC
are determined by the dose and by the frequency of XTC use.
In many studies, researchers have shown impairment of several brain functions in
XTC users. In particular, decreased ability to concentrate on tasks, impaired memory
and depressed mood have been found. Results are, however, confounded by preexistent traits and concurrent use of XTC and other psychoactive drugs (like alcohol,
cannabis and amphetamine), as these appear to contribute to the impairments found.
e conclusion that XTC causes decreased cognitive function and depressed mood
is, therefore, not valid. More justified is the conclusion that consumption of XTC
with other psychoactive drugs, combined with a life style of prolonged activity and
insufficient recovery is the cause of these impaired brain functions.
ere is no conclusive proof that the changes in cognition and mood found in
XTC users relate to degeneration of serotonergic axons in the brain. However, the
finding of decreased density of the serotonin transporter protein in several brain areas
of XTC users and the known neurotoxic effects of MDMA in non-human primate
brain strongly point to such a relationship.
It is not known how much nor how frequently XTC can be used before
serotonergic changes and/or cognitive dysfunctioning commence. e available data
suggest that serotonergic damage may already occur at doses of approximately 3 mg/kg
(210 mg MDMA for a 70-kg adult, i.e. 3 ‘average’ 70-mg XTC tablets) when taken
within a short period of 12-24 hours. XTC-induced hyperthermia may be a predictor
of serotonergic damage in the brains of users.
Insufficient data exist to conclude that the changes in cognitive function and
mood are permanent. Such a conclusion is unwarranted because of the small number
of studies in former users and because the interval between cessation of XTC use and
brain function testing was too small. Some data suggest that the impairment of some
brain functions is at least partially reversible. e decrease of serotonin transporter
density in several brain areas also seems to be (partially) reversible. However, the
recovery of cognitive function does not parallel the recovery of transporter density and
9
this suggests a long lasting dysfunction of the serotonergic network in some users.
Support for this view comes from occasional case histories that describe users with
serious and prolonged cognitive dysfunction and psychiatric disorders.
Conclusions
From the available knowledge of memory function and mood in XTC users,
combined with what is known about the long-term effects of MDMA in animals, the
following can be concluded:
1. MDMA is a neurotoxic substance, both in animals and in man.
2. Impairments of attention, memory, and mood have been found in users of XTC;
these impairments have also been found in ex-users, one year after stopping XTC
consumption.
3. Most XTC users are polydrug users; polydrug use contributes to the changes of
cognition and mood found in XTC users.
4. Some data suggest that the impairment of cognition and mood found in XTC
users is (partially) reversible. e recovery proceeds slowly and is still far from
complete one year after cessation of XTC use. It is not known if full recovery is
possible at all.
5. Animal studies show that hyperthermia after MDMA is related to serotonergic
cerebral damage. Presumably, this holds for man, too.
6. e larger the amount of XTC taken and the higher the temperature during
XTC use, the higher the risk of hyperthermia and, presumably, (long lasting)
serotonergic damage in the user’s brain.
7. In man, the decrease of serotonin transporter density in various brain areas does
not correlate with the changes in cognitive functions.
Recommendations
Based on these conclusions the following can be recommended:
1. XTC consumption should be repressed, as it carries long-term health risks for
the user. Regular use should be strongly dissuaded. Potential consumers should
be warned about the lower ability to concentrate, the impaired memory and the
depressed mood found in chronic users of XTC.
2. Consumption of more than 1 XTC-tablet at a time, consumption of a high-dosed
tablet (more than approximately 140 mg by a 70-kg first-time user) and use of
XTC at temperatures above approximately 18-20˚C should be strongly dissuaded
because they constitute risks factors for the development of hyperthermia with
potentially (long lasting) serotonergic brain damage.
3. Combined use of XTC with other psychoactive drugs should be discouraged
because this presumably contributes to the memory and mood changes found in
XTC users.
10
Summary, Conclusions & Recommendations
4. Neuroimaging research is necessary in those who have gone through XTC-related
hyperthermia in order to study the relationship between this hyperthermia and
serotonergic brain damage.
5. Longitudinal studies in XTC users are required to obtain more knowledge about
the long-term effects of XTC use.
Summary, Conclusions & Recommendations
11
Hoofdstuk
1
Inleiding
In humaan-wetenschappelijke publicaties wordt XTC vaak gelijk gesteld aan 3,4methyleendioxymethamfetamine (MDMA), maar in de praktijk kent men meestal de
samenstelling niet van hetgeen de gebruiker heeft ingenomen. In dit rapport gebruiken
wij daarom de term XTC wanneer wij tabletten of poeders bedoelen met onbekende
samenstelling, maar met vermoedelijk MDMA en/of verkocht als MDMA. Gebruikers
slikken derhalve altijd XTC, aan proefdieren wordt altijd MDMA toegediend.
Met langetermijneffecten bedoelen we in dit rapport de effecten die ontstaan
na (chronisch) gebruik van XTC en die min of meer blijvend zijn. Het is onjuist te
denken dat die effecten uitsluitend kunnen ontstaan na langdurig gebruik. Uit proefdieronderzoek blijkt duidelijk dat voor de verschillende effecten van MDMA een
dosis-effectrelatie bestaat en dat hogere doses en frequentere toediening van MDMA
meer schade toebrengen aan serotonerge axonen in de hersenen van proefdieren [1].
Bij incidenteel gebruik van voldoende lage doses zijn bij de mens veranderingen in het
neuronale netwerk niet waar te nemen met de huidige technieken. Misschien ontstaan
ze ook niet bij incidenteel gebruik van voldoende lage doses. Bij chronisch gebruik
van XTC kan men echter veranderingen zien in gedrag en geheugen, en men mag
verwachten dat deze het gevolg zijn van de opeenstapeling van kleine afzonderlijke
beschadigingen. Langetermijneffecten zijn in deze zin de som van vele kleine beschadigingen aan hersenstructuren.
De hersenen zijn plastisch, dat wil zeggen dat bij beschadiging van zenuwcellen
hun taak kan worden overgenomen door naburige zenuwcellen (en soms door nieuwgevormde cellen) door het maken van nieuwe contacten via uitgroei van axonen. Of
dit ook geldt voor functieverlies na chronisch gebruik van XTC, is niet bekend maar er
zijn wel enkele aanwijzingen voor [2,3]. Langetermijneffecten kunnen dus in principe
omkeerbaar zijn (na stoppen van het gebruik) of niet.
13
1.
Factoren die het onderzoek bemoeilijken
De langetermijneffecten van XTC-gebruik bij de mens zijn niet eenvoudig te
onderzoeken. Hiervoor zijn verschillende oorzaken. Allereerst is niet bekend welke
lichamelijke of geestelijke veranderingen kunnen worden waargenomen ten gevolge
van het verdwijnen van serotonerge axonuiteinden. Er bestaat namelijk geen
exclusieve meting van het functioneren van het serotonerge systeem in de hersenen.
Het serotonerge systeem is betrokken bij tal van vitale functies, zoals slaap-waakritme,
water- en zouthuishouding, hartwerking en bloedsomloop, ademhaling, hongeren dorstgevoel, maar ook bij psychische functies zoals stemming, leervermogen en
geheugen. Bij een eenmalige hoge dosis XTC kan men op al deze gebieden veranderingen zien, maar gewoonlijk herstellen deze zich weer na de acute fase. Verslechtering
van stemming, geheugen en concentratievermogen lijken langer aan te houden,
maar de veranderingen zijn gering en misschien alleen maar langdurig aanwezig
na chronisch gebruik. Ernstige stoornissen zijn overigens gemeld, onder andere
door personen waarbij, zoals zij zelf zeggen, ‘het een keer is misgegaan’. Men mag
verwachten dat juist bij deze personen serotonerge beschadigingen in de hersenen
kunnen worden waargenomen en dat juist deze groep in aanmerking komt voor
onderzoek.
Een tweede oorzaak is het retrospectieve karakter van het onderzoek. In retrospectief onderzoek zijn gewoonlijk storende factoren (confounders) aanwezig die
vergelijkbare effecten kunnen hebben als XTC en derhalve de verschillen tussen
XTC-gebruikers en controlegroep gedeeltelijk kunnen verklaren. Storende factoren
zijn bijvoorbeeld een in aanleg al aanwezige, afwijkende ‘serotonerge’ eigenschap en
gecombineerd gebruik van drugs (polydruggebruik). Een afwijkende serotonerge
eigenschap kan vooraf al leiden tot veranderingen van de parameter die wordt
gebruikt om de serotonerge schade na MDMA te meten [4,5]. Voorbeeld van een
dergelijke eigenschap is impulsiviteit. Impulsief gedrag wordt vaak in verband
gebracht met het (dis)functioneren van het serotonerge systeem. Impulsief gedrag
na XTC-gebruik behoeft niet noodzakelijk door XTC te zijn veroorzaakt, maar kan
al hebben bestaan voor aanvang van het gebruik. Recente resultaten wijzen hier
inderdaad op en doen vermoeden dat het ontstaan van psychische stoornissen bij
XTC-gebruikers waarschijnlijker vóór dan na het begin van XTC-gebruik ligt [6].
Andere voorbeelden van ‘serotonerge’ kenmerken zijn de stemming en het vermogen
zich te concentreren.
Zelfrapportage van druggebruik is bij herhaling onbetrouwbaar gebleken. Dit kan
er de oorzaak van zijn dat in de meeste studies geen verband is aangetoond tussen
de cumulatieve dosis XTC en de gemeten verandering. Zo’n verband is ook niet
gevonden in een recente meta-analyse van de publicaties over de cognitieve achteruitgang bij XTC-gebruikers [7].
Ook gecombineerd druggebruik (polydruggebruik) leidt tot onzekerheid over de
oorzaak van de effecten die bij XTC-gebruikers worden gevonden. Met name cannabisgebruik blijkt de langetermijneffecten van XTC gedeeltelijk te kunnen verklaren
[8-11].
Het aantal XTC-tabletten met MDMA als enige psychoactieve stof is groot.
In Nederland bevatte ca 90% van de aangeleverde XTC-tabletten in de periode
14
Inleiding
1998-2002 uitsluitend MDMA (Drug Informatie en Monitoring Systeem, DIMS,
Trimbos-instituut, Utrecht). In 1997-1998 bevatte meer dan 50% van de XTCtabletten echter amfetamine. Ook in het buitenland verschilt het percentage MDMAtabletten soms aanzienlijk [12]. Niettemin is het op grond van de bekende neurotoxische effecten van MDMA bij proefdieren niet waarschijnlijk dat een andere stof
dan MDMA de veranderingen veroorzaakt in XTC-gebruikers.
Inleiding
15
Hoofdstuk
2
Langetermijneffecten van MDMA
bij proefdieren
Halverwege de jaren tachtig verschenen de eerste publicaties over de neurotoxische
eigenschappen van MDMA en MDA in proefdieren [13-15]. Deze resultaten werden
spoedig bevestigd en aangevuld met nieuwe gegevens [16-20]. In 1997 hebben wij
de klinisch-toxicologische effecten van XTC bij de mens beschreven [21]. De belangrijkste conclusie was dat MDMA moest worden beschouwd als een neurotoxische stof
met risico’s voor de lichamelijke en geestelijke gezondheid. In recente overzichtsartikelen zijn de neurofarmacologische en neurotoxicologische effecten van MDMA bij
proefdieren en van XTC bij de mens uitgebreid samengevat [1,12,22-24].
MDMA veroorzaakt bij proefdieren neurochemische effecten die globaal in twee
fasen verlopen: acute effecten die binnen 24 uur optreden en uitgestelde effecten die
na 24-36 uur optreden en vervolgens lang aanhouden (Tabel 1). Deze laatste effecten
zijn in de wetenschappelijke literatuur langetermijneffecten genoemd [21] omdat ze
maanden tot jaren kunnen blijven bestaan na het toedienen van een neurotoxische
dosis van MDMA aan het proefdier. Deze langetermijneffecten omvatten veranderingen in de (bio)chemie en morfologie van de hersenen:
• een afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur (afbraakproduct van serotonine);
• een afname van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase dat 5-hydroxytryptofaan (voorloper van serotonine) vormt uit tryptofaan;
• een afname van het aantal serotonerge axonuiteinden;
• een afname van de dichtheid van het presynaptische serotoninetransporteiwit [25].
De afname van het aantal serotonerge axonuiteinden herstelt zich langzaam en vermoedelijk slechts gedeeltelijk. Daarom zal deze afname verder axonale schade worden
genoemd. Deze axonale schade betreft met name de verre, fijne axonen van serotonerge
zenuwcellen die ontspringen in het dorsale raphegebied in de hersenstam [20,26].
De verdwijning van deze axonuiteinden treedt retrograad op (van axonuiteinde naar
cellichaam, dying back-fenomeen) en wordt met name gezien in de neocortex, corpus
17
Tabel 1. Neurobiochemische effecten van MDMA in de hersenen van proefdieren
Acute effecten (binnen 24 uur)
Snelle afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur, gevolgd
door een kortdurend herstel binnen 24 uur.
Afname van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase.
Geen waarneembare afname van het aantal serotonine-opnamebindingsplaatsen.
Langetermijneffecten (na 36 uur)
Ernst en duur verschillen per diersoort: primaten > ratten > muizen.
Langzame afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur na
het aanvankelijke herstel.
Aanhoudende verlaging van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase
afname van het aantal serotonine-opnamebindingsplaatsen.
striatum, thalamus en hippocampus van de hersenen. Uitsluitend axonen verdwijnen.
De cellichamen zelf in de raphekernen van de hersenstam lijken niet te verdwijnen
(zie Green et al. [1]) ook al ziet men wel celkrimp met lipofuscine bevattende
insluitingen in het dorsale raphegebied [27]. Behoud van vitale cellen wordt mede
ingegeven door het feit dat men in de maanden na toediening van MDMA nieuwe
uitgroei ziet van axonen vanuit het cellichaam. De snelheid waarmee dit gebeurt is
afhankelijk van de diersoort. Bij lagere diersoorten zoals ratten (maar niet bij alle
ratten in een experiment [28,29]) lijkt herstel binnen een jaar op te kunnen treden.
Bij apen is de axonale schade na 7 jaar nog waar te nemen [30]. De nieuwe uitgroei
van axonen leidt tot een beeld dat men wel neuronal pruning noemt (letterlijk:
neuronale snoeiing) [22,29]. Het ziet er uit als bovenmatige, korte vertakkingen
van axonen dichtbij het cellichaam (corpus amygdaloidum en hypothalamus) en
onvolledige of geen uitgroei in de verre hersengebieden (neocortex, de hippocampus,
corpus striatum). Zie figuur 1. Het kan worden vergeleken met de uitgroei van een
teruggesnoeide struik.
Het mechanisme van de axonale schade is niet precies bekend. Het meest
waarschijnlijk is dat bij de omzetting van MDMA toxische stoffen (vrije radicalen,
peroxiden) ontstaan die het serotonerge axon zodanig onder druk zetten (oxidatieve
stress) dat herstelmechanismen te kort schieten en het axon wordt beschadigd. Ook
zou de schade (mede) kunnen worden veroorzaakt door teveel dopamine dat vrijkomt
via een indirect effect van MDMA via het serotonerge systeem op het dopaminerge
systeem [4,31]. Teveel dopamine veroorzaakt ook oxidatieve stress en de vorming van
vrije radicalen.
De betrokkenheid van hyperthermie na MDMA bij het ontstaan van serotonerge
schade is bij proefdieren veelvuldig beschreven [1,32-34]. Zo blijkt de serotonerge
schade na MDMA aanzienlijk minder te zijn wanneer proefdieren bij 16˚C worden
gehouden waardoor ze hypotherm worden, dan wanneer ze bij 28˚C verblijven
waardoor hyperthermie ontstaat. De grotere schade bij hyperthermie kan goed
worden verklaard als de vorming van vrije radicalen wordt gezien als de oorzaak
van de neurotoxiciteit van MDMA. De vorming van vrije radicalen neemt namelijk
18
Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
axonuiteinden
axon
cellichaam
celkern
gezond
na 2 weken
na 7 jaar
Figuur 1. Schematische voorstelling van de beschadiging van serotonerge axonen in de
hersenen van proefdieren, veroorzaakt door MDMA. Bij ratten en apen is twee weken na
toediening de dichtheid van serotonerge axonen sterk verlaagd in cerebrale cortex, corpus
striatum en hippocampus. Bij enkele ratten en bij de meeste apen blijven deze beschadigingen ten minste 12 maanden bestaan in distale gebieden (neocortex, corpus striatum,
hippocampus). Proximaal (corpus amygdaloideum) treedt bovenmatige regeneratie van
axonen op. Veranderde serotonerge innervatiepatronen zijn bij apen na 7 jaar nog waar te
nemen.
aanzienlijk toe in de hersenen van hypertherme dieren. Dit betekent echter niet dat
de serotonerge schade na MDMA altijd of uitsluitend het gevolg is van hyperthermie.
Hyperthermie kan ook optreden zonder dat serotonerge schade ontstaat [35], en
serotonerge schade kan ook ontstaan zonder dat hyperthermie optreedt (en zelfs na
hypothermie) wanneer MDMA voldoende frequent wordt gegeven aan proefdieren
[23,33]. Hyperthermie moet daarom waarschijnlijk meer worden gezien als een
epifenomeen van serotonerge schade. Dit heeft gevolgen voor het onderzoek bij de
mens indien serotonerge schade leidt tot gedrags- en/of geheugenveranderingen. Het
betekent namelijk dat veranderingen in gedrag en/of geheugen het grootst zullen zijn
bij personen die een ernstige hyperthermie hebben doorgemaakt.
De door MDMA geïnduceerde hyperthermie gaat gepaard met de splitsing
van glycogeen in glucose (glycogenolyse) [36]. Glycogenolyse treedt niet op onder
omstandigheden waaronder ook geen hyperthermie optreedt, bijvoorbeeld wanneer
de proefdieren bij 17˚C worden gehouden. De auteurs veronderstellen dat hyperthermie na MDMA leidt tot zo’n groot verbruik van energie, dat de serotonerge
neuronen kwetsbaar worden voor toxische processen. MDMA verstoort in dat geval
de cellulaire energiehuishouding zodanig dat de zenuwcel qua energievoorziening
onder druk komt te staan en energievragende reparatiemechanismen te kort schieten.
Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
19
Dit zou dan uiteindelijk leiden tot beschadiging van axonuiteinden [31,36,37].
Onlangs zijn waarnemingen gepubliceerd waaruit blijkt dat het hypothalamushypofyse-schildklier-systeem (de ‘lichaamsthermostaat’) een essentiële rol speelt in de
warmterespons op MDMA [34]. Verwijdering van hypofyse en schildklier leidde tot
hypothermie na MDMA en het wegblijven van de serotoninedaling in het striatum
en de hippocampus. Substitutie met het schildklierhormoon thyroxine herstelde de
hypertherme respons weer.
In neurofarmacologische zin is MDMA niet selectief. MDMA veroorzaakt ook
dopaminerge, noradrenerge en acetylcholinerge effecten, en de omvang hiervan is
afhankelijk van de proefdiersoort. Bij muizen overheersen de dopaminerge effecten,
bij ratten en apen de serotonerge effecten. Niettemin is de dopaminerge component
belangrijk en zijn er aanwijzingen gevonden in studies Dark-Agouti-ratten dat de
hyperthermie na MDMA wordt veroorzaakt door een, mogelijk indirect, effect van
MDMA op het dopaminerge systeem [38].
In 2002 rapporteerden Ricaurte en medewerkers dat bij doodshoofdapen (Saimiri
sciureus) en bavianen (Papio anubis) lage doses MDMA (2 mg/kg, 3 maal met 3
uur tussentijd; maximale dosis 6 mg/kg) al leidden tot serotonerge schade en dat
het dopaminerge systeem ook werd aangetast [39]. In september 2003 is dit artikel
teruggetrokken nadat de betrokken onderzoekers hadden ontdekt dat methamfetamine was toegediend in plaats van MDMA ten gevolge van foute etikettering door
de leverancier [40]. Ofschoon bekend was dat MDMA bij muizen dopaminerge
schade kon veroorzaken zonder beschadiging van het serotonerge systeem [41,42],
was dopaminerge schade bij apen ten gevolge van MDMA niet eerder gemeld. Het
bewuste artikel riep daarom veel vragen op bij verschillende onderzoekers. Op grond
van eerdere publicaties [27,43-45] neemt men nu aan dat serotonerge beschadigingen
bij apen (i.c. de doodshoofdaap) ontstaan na een eenmalige hoge dosering van 20
mg/kg (subcutaan) of na opeenvolgende doseringen van 5 à 10 mg/kg, 2 maal daags,
gedurende 4 achtereenvolgende dagen [1,22].
20
Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
Hoofdstuk
3
Langetermijneffecten van XTC bij
de mens
Verschillende serotonerge parameters zijn gebruikt om de neurotoxische effecten van
MDMA bij de mens te beschrijven. Ze zijn onder te verdelen in neurobiochemische,
neuromorfologische, neurofysiologische en neuropsychologische parameters. Alle
parameters hebben hun beperkingen omdat geen enkele specifiek is voor het functioneren van het serotonerge systeem in de hersenen. Indien alle metingen echter dezelfde
kant op wijzen, beschouwt men dit als een sterke aanwijzing voor een verandering van
het serotonerge systeem.
Met de komst van beeldvormende (neuroimaging) technieken zoals Positron
Emission Tomography (PET) en Single Photon Emission Computed Tomography
(SPECT) en Magnetic Resonance Imaging (MRI) of Proton Magnetic Resonance
Spectroscopie (1H-MRS) is het mogelijk geworden in vivo de morfologie van de
hersenen te bestuderen [46]. Bij PET en SPECT worden specifieke tracers (stoffen
die een signaal uitzenden) in het bloed gespoten en de verdeling gevolgd van deze
stoffen in de hersenen. Met 1H-MRS wordt de magnetische resonantie van protonen
gemeten. Met deze technieken kunnen op niet-invasieve wijze hersenstructuren
zichtbaar worden gemaakt en veranderingen in de structuur worden bestudeerd. PET
heeft een betere resolutie dan SPECT en geeft beelden met meer detail. Door direct en
lange tijd na XTC-gebruik te meten kan de eventuele omkeerbaarheid van serotonerge
veranderingen worden bestudeerd.
3.1
Parameters van het functioneren van het serotonerge
systeem
Voor de beschrijving van de langetermijneffecten van XTC hebben we gekozen voor de
indeling van de verschillende serotonerge parameters naar meetinstrument:
21
•
•
•
•
3.2
Neurobiochemische metingen:
concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) in de hersenvloeistof;
concentratie van neuro-endocriene hormonen in het bloed na provocatie.
Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken:
dichtheid van het serotoninetransporteiwit (SERT);
dichtheid van de verschillende serotoninereceptoren;
volume en doorbloeding van de hersenen;
concentratie en verdeling van de neuronale merkstof N-acetylaspartaat en van de
gliamerkstof myoinositol;
opname en verdeling van het glucose-analogon fluordeoxyglucose.
Neurofysiologische metingen:
electro-encephalografie (EEG);
slaappatroon;
eetlust;
seksueel gedrag.
Neuropsychologische metingen:
leer- en geheugenprestaties;
stemming;
angst en paniek;
impulsiviteit en sensatiezucht;
agressiviteit en vijandigheid.
Neurobiochemische metingen
5-Hydroxyindolazijnzuur in de liquor cerebrospinalis
5-HIAA is de belangrijkste metaboliet van serotonine in het centrale zenuwstelsel. 5HIAA ontstaat door de omzetting van serotonine door het enzym monoamineoxidase
(MAO). De liquor cerebrospinalis (hersen- en ruggenmergsvocht; kortweg: liquor)
wordt gewoonlijk afgenomen in de lendestreek van het ruggenmerg. De vloeistof die
hier wordt afgenomen wordt gevormd uit de hersenvloeistof, maar heeft niet precies
dezelfde samenstelling. Ook de serotonerge activiteit van het ruggenmerg draagt bij
aan de concentratie van 5-HIAA in de liquor die in de lendestreek wordt afgenomen.
De gemeten concentratie is evenwel een redelijk goede afspiegeling van de 5-HIAAconcentratie in de hersenen zelf [5] en wordt beschouwd als een maat voor de
serotonerge activiteit in de hersenen. Een afname van de concentratie 5-HIAA na
XTC-gebruik duidt op een verminderde activiteit van het serotonerge systeem en is
een indirecte aanwijzing voor serotonerge schade in de hersenen [27]. De concentratie van 5-HIAA kan overigens worden beïnvloed door dieet, lichamelijke activiteit,
hormoonstatus en depressiviteit [47]. Dit bemoeilijkt de interpretatie van resultaten,
ook omdat individuele uitgangswaarden van de 5-HIAA-concentratie, dat wil zeggen
onder normale omstandigheden en voor aanvang van eerste gebruik, niet bekend zijn.
Bij XTC-gebruikers is een verlaagde 5-HIAA-concentratie gevonden in de liquor
[48-51]. Deze afname bleek significant groter te zijn bij polydruggebruikers die ook
XTC gebruikten dan bij polydruggebruikers die geen XTC gebruikten. Slechts in één
studie is een verband gevonden tussen de afname van de 5-HIAA-concentratie en de
22
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
XTC-consumptie [50]. Omdat in de andere studies zo’n verband niet is gevonden,
blijft het mogelijk dat XTC-gebruikers al een relatief lage concentratie serotonine in
de liquor hadden voor aanvang van het eerste gebruik. Deze onderzoekers vonden
verder een verband tussen de 5-HIAA-concentratie en het geheugen: hoe lager de
concentratie, des te slechter de scores bij geheugentesten [50]. Proefpersonen hadden
2-3 weken voor het onderzoek niet meer gebruikt om acute effecten van XTC op het
serotonerge systeem uit te sluiten.
Feitelijk is er weinig onderzoek gepubliceerd met 5-HIAA-gegevens bij
XTC-gebruikers. De resultaten wijzen weliswaar in de richting van verminderde
serotonerge activiteit in de hersenen van XTC-gebruikers, maar slechts in één studie
correleerde de afname van 5-HIAA in de liquor met de XTC-consumptie [50].
Neuro-endocriene hormonen na provocatie
Serotonine en serotonine-agonisten kunnen de hypothalamus-hypofyse prikkelen
en de afgifte stimuleren van een aantal hypofysehormonen waaronder prolactine,
groeihormoon, anti-diuretisch hormoon en adrenocorticotroop hormoon (ACTH).
Vrijgekomen ACTH zet op zijn beurt de bijnier aan tot afgifte van cortisol.
Door middel van provocatietesten kunnen verstoringen van de neuro-endocriene
huishouding worden opgespoord. Bij deze testen worden serotonine-agonisten
ingespoten in het bloed en na enige tijd de concentratie van hypofysehormonen
in het bloed gemeten. L-tryptofaan (waaruit serotonine wordt gevormd) en
serotonerge agonisten zoals D-fenfluramine en meta-chloorfenylpiperazine prikkelen
het serotonerge systeem en dit leidt tot extra afgifte van serotonerge neurohormonen. Indien het serotonerge systeem minder functioneert, zullen L-tryptofaan en
serotonine-agonisten een verzwakte respons veroorzaken en een verzwakte afgifte van
neurohormonen. Dit is te meten als een verminderde toename van de concentraties
prolactine en cortisol in het bloed. Bij boulimiepatiënten is op deze manier een
verzwakte afgifte van prolactine gevonden na fenfluramine, hetgeen het vermoeden
bevestigde dat deze eetstoornis gepaard gaat met een serotonerge disfunctie in de
hersenen van deze patiënten [52].
Met L-tryptofaan is bij gezonde controlepersonen (nooit XTC gebruikt) wel een
iets hogere prolactine-afgifte gevonden dan bij XTC-gebruikers, maar het verschil
was niet significant [53]. McCann et al. (1994) zagen echter geen verschil tussen
de afgifte van prolactine bij XTC-gebruikers en bij controlepersonen (polydruggebruikers zonder XTC) [49].
Gerra et al. (2000) vonden een significant verminderde prolactine- en cortisolafgifte na D-fenfluramine bij gebruikers van uitsluitend XTC, 3 weken na stoppen
van het gebruik [2]. Een jaar na het stoppen was de cortisolafgifte weer genormaliseerd, maar de prolactine-afgifte bleef significant verminderd. Verkes et al. (2001)
daarentegen zagen na D-fenfluramine enkel een significante verlaging van de cortisolrespons maar niet van de prolactinerespons bij matige en frequente gebruikers van
XTC [54]. Een verlaagde prolactine-afgifte na D-fenfluramine is ook gevonden door
Gouzoulis-Mayfrank et al. (2002), meer verlaagd bij mannen dan bij vrouwen [8].
Deze verminderde respons kon echter worden verklaard door bijkomend gebruik van
cannabis. Uit deze studie bleek hoezeer cannabisgebruik de resultaten van neuro-
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
23
endocrinologisch onderzoek bij XTC-gebruikers kan verstoren en hoe belangrijk het
is gebruik van andere drugs nauwkeurig te inventariseren.
Ook met meta-chloorfenylpiperazine als provocatiestof is gevonden dat de
prolactine- en de cortisolrespons waren verminderd bij frequente (mannelijke) XTCgebruikers [55].
De gegevens wijzen op een verminderde serotonerge functie bij XTC-gebruikers
die zich (althans gedeeltelijk) lijkt te kunnen herstellen na stoppen van het gebruik.
Cannabisgebruik blijkt een belangrijke confounder te zijn en kan de verschillen in de
respons op serotonerg werkende stoffen tussen XTC-gebruikers en niet-gebruikers
gedeeltelijk verklaren [5].
3.3
Neuromorfologische metingen met beeldvormende
technieken
Serotoninetransporteiwit
Het serotoninetransporteiwit (SERT) bevindt zich in relatief hoge dichtheid
op het presynaptische axonuiteinde van serotonerge zenuwen en op het proximale
deel van de axonale membraan, dat wil zeggen op de membraan dicht bij het
cellichaam [56]. SERT zorgt ervoor dat afgegeven serotonine weer presynaptisch
wordt opgenomen zodat het kan worden afgebroken of opnieuw kan worden
gebruikt voor signaaloverdracht. Verlaging van de dichtheid van dit transporteiwit
is een directe aanwijzing van de verdwijning en/of beschadiging van presynaptische
axonuiteinden. Met signaalstoffen die zich binden aan het SERT kan het transporteiwit in de hersenen zichtbaar worden gemaakt en de dichtheid worden gemeten.
Trans-1,2,3,5,6,10β-hexahydro-6-[4-([11C]methylthio)fenyl]-pyrrolo-[2,1-α]isoquinoline ([11C](+)McN5652) is gebruikt bij PET en 2β-carbomethoxy-3β(4-[123I]iodofenyl)tropaan (β-CIT) is gebruikt bij SPECT. In dierexperimenteel
onderzoek zijn deze signaalstoffen gevalideerd en is een verlaging van de presynaptische SERT-dichtheid gevonden na toediening van MDMA [25,57]. Het is echter
gebleken dat deze signaalstoffen ([11C](+)McN5652 bij PET en β-CIT bij SPECT)
niet geschikt zijn om SERT te meten in hersengebieden met lage SERT-dichtheid
[4]. Bovendien is de binding van β-CIT aan SERT onvoldoende specifiek en bindt
het ook aan dopamine- en noradrenalinetransporteiwitten. Pas 4 uur na injectie heeft
het evenwicht tussen β-CIT en eiwit zich ingesteld en is de mate van binding een
betrouwbare maat voor de dichtheid van SERT. Metingen binnen 4 uur na injectie
vertekenen het beeld door niet-specifieke binding aan andere eiwitten [75-77].
Met [11C](+)McN5652 is een dosisafhankelijke verlaging van de dichtheid
gezien in corticale (frontale en pariëtale cortex) en subcorticale (pons, putamen,
hypothamalus en nucleus caudatus) hersengebieden [58]. De meetwaarden zijn
logaritmisch omgezet om een normaalverdeling te krijgen en variantie-analyse te
kunnen toepassen. Door deze omzetting is veel verwarring ontstaan over het belang
van de resultaten. Volgens Kish (2002) en anderen zijn de resultaten op hun best
semi-kwantitatief en is de afname van de binding in de hersenen van XTC-gebruikers
gering. Uit het onderzoek mag niet worden geconcludeerd dat langdurig gebruik van
24
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
XTC leidt tot een grootschalig verlies van het serotoninetransporteiwit in de hersenen
[4]. Onderzoek met een meer specifieke ligand is nodig.
Buchert et al. (2003) vonden met [11C](+)McN5652 een afname van de SERTdichtheid in het mesencephalon en de thalamus bij personen die recent nog XTC
hadden gebruikt (ten minste eenmaal per week minimaal 2 tabletten binnen 48
uur), maar niet bij degenen die in de laatste 20 weken niet meer hadden gebruikt
[59]. Deze resultaten wijzen op omkeerbaarheid van de afname (herstel) van SERTdichtheden in de verschillende hersengebieden wanneer men stopt met XTC-gebruik.
Dit is onlangs opnieuw gevonden in een studie met XTC-gebruikers (n=30), exgebruikers (n=31; ten minste 5 maanden en gemiddeld 17,2 maanden niet meer
gebruikt), polydruggebruikers (n=29) en drugnaïeve controlepersonen (n=30)
[60]. SERT-dichtheden waren alleen significant verlaagd in de middenhersenen
van huidige gebruikers en niet van ex-gebruikers. Opvallend was dat alleen bij exgebruikers een verslechtering van verbaal geheugen werd gevonden en niet bij huidige
gebruikers. Volgens de auteurs wijst dit op een verergering van symptomen geruime
tijd na stoppen van het gebruik. Een andere verklaring kan zijn wat in sommige casus
wordt gemeld [61,62], namelijk dat XTC een keer ‘slecht kan vallen’ en zulke ernstige
verschijnselen veroorzaakt dat men stopt met het gebruik. In de groep gestopten zit
dan meer en ernstiger morbiditeit dan in de gebruikersgroep. Hoe het ook zij, SERTdichtheden in verschillende serotonerge hersengebieden lijken geen goede voorspeller
te zijn van geheugenveranderingen bij (ex-)gebruikers [60].
Met β-CIT is eveneens een lagere SERT-dichtheid gezien in corticale hersengebieden [63]. Bovendien werd een negatief verband gevonden tussen de β-CITbinding en het geschatte totale aantal gebruikte XTC-tabletten, en een positief
verband tussen de binding van β-CIT en de duur van de XTC-vrije periode. Dit
onderzoek is bekritiseerd vanwege het vroege tijdstip van meten na injectie van de
signaalstof, namelijk 90 minuten [64]. Omdat de binding van β-CIT aan SERT pas
na 4 uur een evenwicht bereikt, zijn de resultaten van Semple et al. (1999) vertekend
door onvolledige opname en verdeling van β-CIT in het hersenweefsel. Bovendien
is de dichtheid van SERT in de cerebrale cortex zo laag dat deze niet met β-CIT kan
worden gemeten [64].
Anderen hebben 4 uur na injectie van β-CIT gemeten [65] en zagen minder
β-CIT-binding in de cortex bij recente gebruikers, maar niet bij ex-gebruikers die
minimaal een jaar geen XTC meer hadden gebruikt. Hieruit concludeerden de onderzoekers dat de effecten van XTC op serotonerge neuronen in de cortex omkeerbaar
lijken. Beide groepen (recente gebruikers en ex-gebruikers) bleken evenwel lager te
scoren op een test van het verbale geheugen (Rey Auditory Verbal Learning Test,
RAVLT), zodat de effecten van XTC op het geheugen blijkbaar lang blijven bestaan.
In datzelfde jaar verscheen een publicatie van deze onderzoekers met aanwijzingen
voor man-vrouwverschillen in de gevoeligheid voor effecten van XTC [3]. Bij
vrouwelijke (maar niet bij mannelijke) veelgebruikers werd significant minder βCIT gebonden dan bij niet-gebruikers in zowel corticale als subcorticale gebieden.
Dit wijst op een grotere gevoeligheid van vrouwen voor de effecten van XTC op het
SERT. Het kan bovendien betekenen dat met ß-CIT alleen de grootste veranderingen worden gezien. Bij vrouwelijke ex-gebruikers (ten minste 1 jaar niet gebruikt)
was de β-CIT-binding weer vergelijkbaar met de controlegroep, hetgeen wijst op
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
25
omkeerbaarheid van de veranderingen in de SERT-dichtheid. Geslachtsgerelateerde
verschillen zijn ook gevonden door McCann en medewerkers (1994) die bij vrouwen
een grotere afname van de concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA,
afbraakproduct van serotonine) in de cerebrospinale vloeistof zagen dan bij mannen,
door Liechti en medewerkers (2001) die bij vrouwen grotere subjectieve effecten van
MDMA vonden dan bij mannen, en door Verheyden en medewerkers (2002) die
bij vrouwen een grotere stemmingsdaling in de week na het gebruik vonden dan bij
mannen ondanks de grotere cumulatieve dosis van mannen [49,66,67]. De oorzaak
van deze man-vrouwverschillen is niet bekend.
Interpretatie van de metingen van de SERT-dichtheid
De ligand [11C](+)McN-5652, die bij PET wordt gebruikt, vertoont aanzienlijke
achtergrondbinding. De achtergrondbinding in de kleine hersenen is echter gering en
wordt gebruikt als maat voor de niet-specifieke binding. Vanwege deze onvoldoende
specificiteit kan [11C](+)McN-5652 nog wel worden gebruikt om SERT te meten
in de hersenstam, de thalamus en het striatum, maar niet in de cortex [81,82].
Significant minder [11C](+)McN-5652-binding is gevonden bij XTC-gebruikers dan
bij controlepersonen. Dit maakt een verband tussen XTC-gebruik en SERT-dichtheid
wel aannemelijk maar de grootte van het effect van XTC op de SERT-dichtheid in de
verschillende hersengebieden niet duidelijk [4,5].
Ook β-CIT is onvoldoende specifiek en daarom niet geschikt om SERT te meten
in hersengebieden met relatief lage dichtheid zoals de hersenschors [64]. Specifieke
binding van β-CIT, gemeten door verdringing van deze signaalstof door een selectieve
serotonineheropnameremmer (SSRI), is wel waar te nemen in de hersenstam en de
thalamus, maar niet of nauwelijks in de hersenschors [77-80].
Omdat nog geen hoogspecifieke signaalstof beschikbaar is, zijn de resultaten van
het effect van XTC op de verlaging van de dichtheid van het serotoninetransporteiwit
in verschillende hersengebieden tot nu toe beperkt. Er is discussie over de validiteit
van de meettechniek en volgens sommigen zien we tot nu toe alleen het topje van de
ijsberg [3].
Er is altijd verondersteld dat de dichtheid van neurotransmittertransporteiwitten afhankelijk is van het aantal aanwezige axonen en dat een verlaging van de
dichtheid van SERT een vermindering van het aantal serotonerge axonen betekent.
Bovennormale SERT-dichtheden zijn evenwel gezien bij gebruikers van cocaïne en
tabak [68-70]. Dit doet vermoeden dat op- en neerregulering van SERT door drugs
een normaal proces kan zijn zonder beschadiging van axonen. De discussie is te
vergelijken met die over dopaminerge schade en verlaging van de dichtheid van het
dopaminetransporteiwit (DAT) na methamfetaminegebruik. Neerregulering van
transporteiwitten kan een direct gevolg zijn van druggebruik en opregulering kan
plaatsvinden na stoppen van het gebruik [71]. Het herstel van functieverlies loopt
echter niet gelijk met de toename van de DAT-dichtheid, hetgeen wijst op onjuiste
en/of onvolledige contacten van de nieuw uitgegroeide axonen met bestaande
zenuwcellen. Het oorspronkelijke netwerk wordt dus langzaam en/of niet volledig
hersteld.
Bepaalde hormonen blijken invloed te hebben op de dichtheid van SERT. Bij
vrouwen is deze dichtheid postmortaal in de prefrontale cortex (alleen dit hersendeel
26
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
is onderzocht) 25% lager dan bij mannen [72]. Mogelijk beïnvloeden oestrogenen
de SERT-dichtheid [73]. Een lagere dichtheid kan verklaren waarom vrouwen
gevoeliger zijn dan mannen voor de subjectieve effecten van XTC en waarom
vrouwen gevoeliger lijken dan mannen voor het terugsnoei-effect van XTC, waarop
de resultaten van de binding van β-CIT wijzen.
De dichtheid en de functionele activiteit van SERT zijn genetisch bepaald [64].
Het gen voor het serotoninetransporteiwit blijkt polymorf te zijn in het promotorgebied met een deletie/insertie van 44 baseparen. Dit leidt tot een drievoudige variatie
in genexpressie en SERT-activiteit in lymfoblasten [64,74]. Indien deze variatie ook
in vivo bij mensen voorkomt, kan de SERT-dichtheid in de gewone populatie al een
factor 3 variëren en kan een afname onder XTC-gebruikers worden gemist. Inderdaad
laat de studie van McCann en medewerkers [58] een aanzienlijke spreiding en
overlap zien tussen de SERT-dichtheid bij controlepersonen en XTC-gebruikers. Het
betekent vermoedelijk dat XTC-groep en controlegroep beter kunnen worden samengesteld door te letten op het SERT-gen van de proefpersonen.
De conclusie is dat chronisch gebruik van XTC leidt tot veranderingen in de
verdeling en binding van signaalstoffen aan SERT in de hersenen. Dit wordt gezien
als een verlaging van de SERT-dichtheid in de verschillende hersengebieden. Deze
veranderingen lijken (gedeeltelijk) omkeerbaar te zijn [3,59,60]. Het herstel van
cognitieve functies blijft echter achter bij het herstel van SERT-dichtheden [65].
Deze resultaten passen bij wat we weten uit dierexperimenteel onderzoek, namelijk
dat MDMA in hoge doseringen leidt tot verdwijning van serotonerge axonuiteinden
en dat nieuwe uitgroei van axonen kan plaatsvinden. Of deze afname van de SERTdichtheid na XTC-gebruik ook echt beschadiging inhoudt, is volgens sommigen niet
bewezen [4]. De verschillen in de SERT-dichtheid zijn bij vrouwen groter, hetgeen er
op wijst dat vrouwen gevoeliger zijn dan mannen voor het ontstaan van deze veranderingen.
Serotoninereceptoren
Een andere toepassing van SPECT is het bestuderen van de dichtheid van de postsynaptische 5-HT2A-receptor [95]. Serotonine, afkomstig uit het presynaptische
axonuiteinde, bindt postsynaptisch aan serotoninereceptoren zodat het signaal kan
worden doorgeven. De dichtheid en werking van de postsynaptische serotoninereceptoren spelen hierbij een belangrijke rol en worden gezien als parameters voor
het functioneren van het serotonerge systeem. In dierexperimenteel onderzoek is
gezien dat MDMA tijdelijke neerregulering van postsynaptische receptoren (5-HT2receptoren) kan veroorzaken door de hoge concentraties serotonine in de synapsspleet. Omgekeerd kan een langdurige serotoninedepletie in de synaps, veroorzaakt
door presynaptische schade, leiden tot opregulering van de dichtheid van serotoninereceptoren [96,97].
Met SPECT is bij XTC-gebruikers de dichtheid van de 5-HT2A-receptor
gemeten met [123I]R91150 als radioligand. Deze signaalstof heeft een hoge affiniteit
en selectiviteit voor de 5-HT2A-receptor. Reneman et al. [95] vonden bij XTCgebruikers een significant lagere 5-HT2A-binding in alle corticale gebieden terwijl de
dichtheid in de occipitale cortex van ex-XTC-gebruikers (minimaal 2 maanden geen
gebruik) significant hoger was. In een parallelle studie met ratten bleek de dichtheid
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
27
van de 5-HT2A-receptoren te correleren met de mate van serotoninedepletie. Deze
gezamenlijke resultaten wijzen op opregulering van de postsynaptische 5-HT2Areceptor in de occipitale hersenschors van ex-gebruikers, vermoedelijk door een
lage beschikbaarheid van serotonine in de synaps. Helaas is er niet gezocht naar een
verband tussen de cumulatieve dosis en de mate van de binding, en waren de onderzoeksgroepen klein (17 XTC-gebruikers, 7 ex-gebruikers en 11 controlepersonen).
Meer onderzoek is nodig voordat conclusies kunnen worden getrokken over het effect
van XTC op de dichtheid van postsynaptische serotoninereceptoren [5].
Volume en doorbloeding van de hersenen
Volume en doorbloeding van de hersenen zijn in vivo gemeten met Positron Emission
Tomography (PET) en Magnetic Resonance Imaging (MRI). Hiermee kunnen onder
andere cerebrovasculaire aandoeningen en atrofie worden afgebeeld. Het aantal van
dit soort studies bij XTC-gebruikers is gering. Bovendien waren de onderzoeksgroepen klein [83-85].
In de studie van Chang et al. (2000) zijn geen aanwijzingen gevonden voor focale
schade (bloedingen of infarcten) ten gevolge van XTC-gebruik [83]. Ook werden
geen significante (maar wel kleine) veranderingen gemeten in de doorbloeding van
verschillende hersengebieden bij XTC-gebruikers (minimaal 2 weken niet meer
gebruikt). Wel werd een afname gemeten van het hersenvolume en een toename van
de hoeveelheid hersenvocht bij personen met langdurig XTC-gebruik vergeleken met
niet-gebruikers. Dit zou kunnen wijzen op hersenatrofie. Ook werd een subacute (na
2-3 weken gemeten) afname gevonden in de doorbloeding van verschillende hersengebieden na toediening van MDMA aan proefpersonen (n=8) [83]. Bij de enige twee
proefpersonen die een tweede scan ondergingen (na 2-3 maanden) was de hersendoorbloeding weer toegenomen.
Gamma et al. (2001) vonden evenmin verschillen in regionale doorbloeding van
de hersenen bij XTC-gebruikers vergeleken met de XTC-naïeve controlegroep (met
ook minder cannabis- en cocaïnegebruik). Men vond wel een toegenomen incidentie
van depressiviteit bij de XTC-gebruikers [85]. De auteurs geven de noodzaak aan
van het opzetten van longitudinale studies om de rol van premorbide kenmerken te
achterhalen.
Reneman et al. (2001) zagen een toename van de diffusie en van het relatieve
bloedvolume in de globus pallidus in een groep XTC-gebruikers (n=8) die ten minste
3 weken en gemiddeld 3,5 maanden niet meer gebruikte [84]. De toename van het
relatieve bloedvolume bleek te correleren met de omvang van het XTC-gebruik. Deze
gegevens kunnen passen bij verlies van serotonerge axonen [84].
Vanwege het kleine aantal studies, uitgevoerd met een klein aantal personen, zijn
geen definitieve conclusies te verbinden aan deze resultaten.
Merkstoffen van zenuwcellen en gliacellen
N-acetylaspartaat bevindt zich vrijwel uitsluitend in het cellichaam en de axonen van
zenuwcellen, en wordt gezien als een robuuste (maar niet specifieke) merkstof voor
zenuwcellen [86,87]. De concentratie van N-acetylaspartaat (gewoonlijk gemeten
als de verhouding N-acetylaspartaat/creatine) kan met proton magnetic resonance
spectroscopy (1H-MRS) in vivo worden gemeten. Met 1H-MRS kan in vivo ook de
28
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
concentratie van myoinositol worden gemeten, een merkstof van de gliacellen.
Gliacellen hebben een ondersteunende en voedende functie voor zenuwcellen, maar
maken geen deel uit van het neuronale netwerk. Na beschadiging van neuronen
wordt vaak een verhoogde concentratie van myoinositol gemeten en dit wijst op
een grotere activiteit en/of dichtheid van de gliacellen. Aangezien MDMA de
activiteit van glycogeenfosforylase in gliacellen verhoogt [88] en serotonerge axonen
beschadigt, mag men veranderingen in de concentratie van myoinositol en van Nacetylaspartaat verwachten. Chang et al. (1999) vonden geen verschil in de concentraties van N-acetylaspartaat in de hersenen van XTC-gebruikers, maar wel een
verhoogde concentratie myoinositol in de witte stof van de pariëtale kwab van de
hersenschors [89]. Ook correleerde de totale hoeveelheid XTC ooit gebruikt en de
duur van het gebruik met de concentratie myoinositol in de pariëtale witte stof en de
occipitale cortex. Deze gegevens wijzen op proliferatie van gliacellen als gevolg van
beschadigingen door XTC. N-acetylaspartaatconcentraties verschilden in deze studie
niet tussen gebruikers en controlepersonen. Door anderen is echter wel een afname
gevonden van de N-acetylaspartaat/creatine-verhouding in de frontale cortex van
gebruikers, indicatief voor axonale en/of neuronale schade [90,91].
Opname en verdeling van glucose in de hersenen
Net zoals alle systemen in het lichaam heeft het zenuwstelsel energie nodig om te
functioneren. De menselijke hersenen zijn bijna volledig afhankelijk van glucose
als bron van energie en zijn verantwoordelijk voor ca 20% van het totale glucoseverbruik, terwijl ze slechts 2% van het lichaamsgewicht uitmaken. Glucose wordt
opgeslagen in de vorm van glycogeen, dat onder invloed van enzymen weer snel
kan worden omgezet in glucose (glycogenolyse, splitsing van glycogeen in glucose)
wanneer daar behoefte aan is. Glycogenolyse kan snel plaatsvinden in de hersenen als
reactie op acute energiebehoefte. Het glycogeen is grotendeels opgeslagen in gliacellen
maar komt ook voor in neuronale cellen.
De opname van glucose in de hersenen is een parameter van het functioneren
van het centrale zenuwstelsel. Door middel van PET met fluor-18-deoxyglucose
(18FDG-PET) is deze opname in de hersenen zichtbaar te maken. Fluordeoxyglucose
is nauw verwant aan glucose, wordt via dezelfde route opgenomen in het neuron en
is als zodanig een parameter van opname en verdeling van glucose in de hersenen.
Fluordeoxyglucose wordt niet omgezet en kan niet fungeren als bron van energie.
In tegenstelling tot serotonerge signaalstoffen bindt fluordeoxyglucose dus niet aan
serotonerge receptoren/eiwitten en kunnen met 18FDG-PET geen conclusies worden
getrokken over het functioneren van het serotonerge systeem. Ook beschadigingen
aan andere systemen kunnen leiden tot verminderde opname van fluordeoxyglucose.
Er is 1 studie naar de acute effecten van 3,4-methyleendioxyethylamfetamine
(MDEA, 2 mg/kg per os) op de glucosehuishouding [92]. Onder invloed van MDEA
vond men een verminderde 18FDG-opname bilateraal in de frontale cortex en een
toegenomen opname in de kleine hersenen en in het rechter putamen.
De gevolgen van langdurig XTC-gebruik zijn bestudeerd door twee groepen
[93,94]. Obrocki et al. (1999) vonden een verlaagde 18FDG-opname in de amygdala
en hippocampus en een verhoogde 18FDG-opname in frontale schorsgebieden
(Brodmann gebieden 10 en 11) [93]. Deze studie was een pilot-studie met een klein
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
29
aantal proefpersonen (7 XTC-gebruikers en 7 controles). Buchert et al. (2001)
vonden een verlaagde 18FDG-opname in het striatum en de amygdala in de XTCgroep vergeleken met de controlegroep [94], echter zonder significant verband tussen
18
FGD-opname en cumulatieve dosis. Bovendien bleek dat de verschillen in 18FDGopname groter waren bij gebruikers die voor hun 18e jaar waren begonnen met het
slikken van XTC dan bij gebruikers die na hun 18e jaar waren begonnen [94]. Een
positief verband tussen de opname van 18FDG en de tijdsduur sinds laatste gebruik
werd alleen gevonden in de gyrus cinguli in de grote hersenen. Bij ex-gebruikers die
langer dan 1 jaar geen XTC meer hadden geslikt, bleek de 18FDG-opname te zijn
toegenomen ten opzichte van een controlegroep van niet-gebruikers.
Deze gegevens wijzen op een langdurig effect van XTC op de glucosehuishouding
in enkele hersengebieden. De verschillen zijn klein, hetgeen wordt verklaard doordat
18
FDG-PET geen selectieve meting is van serotonerge activiteit, maar van de totale
neuronale activiteit.
3.4
Neurofysiologische metingen
Electro-encephalografie
Electro-encephalografie (EEG) is een directe methode om de hersenactiviteit te
meten. Een verhoogde α- en β-activiteit zonder toename van de δ-activiteit is
gevonden bij frequente XTC-gebruikers [98,99]. De ongelijke mate van α-, β- en
δ-activiteit (verminderde EEG-coherentie) zou in verband staan met verstoorde
signaaldoorgifte in de hersenen en de verhoogde α- en β-activiteit wijst op een
verstoorde waakzaamheid [100]. De EEG-resultaten passen derhalve bij het
aandachtstekort dat herhaaldelijk is gevonden bij frequente XTC-gebruikers, en bij
het tekortschieten in taken die een goed visueel onderscheidingsvermogen vereisen
[23,51,100-102]. Dafters et al. [98] vermoeden dat de verminderde activiteit van
de hersenschors gedeeltelijk wordt veroorzaakt door het chronische gebruik van
XTC. Gamma et al. [103] zijn echter voorzichtiger bij het interpreteren van hun
resultaten. Zij denken dat XTC-onafhankelijke verschillen in concentratievermogen
en emotionele toestand al kunnen leiden tot meetbare verschillen in hersenactiviteit.
Slaappatroon
Algemeen wordt aangenomen dat serotonine is betrokken bij de slaapregulatie, al is
de precieze rol van serotonerge neuronen niet bekend [104].
Men neemt aan dat serotonine een modulerende werking heeft op andere neurotransmittersystemen die bij slaap zijn betrokken en dat serotonine op die manier het
normale slaappatroon beïnvloedt [105]. Beschadiging in het serotonerge systeem
kan bij proefdieren leiden tot vrijwel totale slapeloosheid [106]. Verder leidt farmacologische depletie van serotonine in de hersenen tot een dramatische vermindering
van de hoeveelheid niet-REM-slaap. Resultaten van serotonerg onderzoek bij de
mens zijn minder consistent. Zo bleek een behandeling met de serotonineprecursor L-tryptofaan te leiden tot verkorting [107], verlenging [108] of tot geen
enkele verandering [109] van de duur van de REM-slaap. Het onderzoek naar de
rol van serotonine bij de slaapregulatie wordt verder gecompliceerd door het feit
30
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
dat serotonerge neuronen steeds minder signalen doorgeven naarmate de slaap van
stadium-1 naar stadium-4 gaat. In het diepste stadium van de niet-REM-slaap geven
de neuronen bijna helemaal geen signaal meer door [106].
XTC-gebruikers zelf melden slapeloosheid als belangrijk na-effect van XTC (2448 uur later) [110,111].
XTC-gebruikers bleken een gewijzigd slaapgedrag te hebben en korter te slapen
dan controlepersonen [105]. Dit korter slapen kwam tot uiting in een verkorting
van de duur van de stadium-2-slaap (een vroege fase van de niet-REM-slaap) met
gemiddeld 37 minuten. McCann et al. (2000) zagen dat ook het slaappatroon
verschilde [104], echter anders dan eerder beschreven door dezelfde onderzoeksgroep [105]. XTC-gebruikers sliepen significant meer dan de controlepersonen en
met grotere slaapefficiëntie. Dit wijst op een toename van de slaapfasen 3 en 4. Het
is onduidelijk waarom de resultaten van deze onderzoeken zo verschillen. Enkele
verklaringen hiervoor zijn verschillen in gebruik (hoeveelheid, frequentie, duur) en
de tijd sinds laatste gebruik [104]. De toegenomen hoeveelheid slaap kan ook een
compensatie zijn voor het tekort aan slaap tijdens XTC-gebruik en een herstellende
functie hebben.
Eetlust
Serotonine is ook betrokken bij het ontstaan van het hongergevoel en de eetlust.
Onder invloed van XTC heeft 65% van de testpersonen een verminderde eetlust
die bij 30% in ieder geval nog enkele dagen aanhoudt [112]. Schifano et al. [113]
onderzocht 7 XTC-gebruikers die gedurende hun leven 40-2000 tabletten hadden
gebruikt. Vier van hen hadden gewichtsverlies van meer dan 10 kg en vertoonden
regelmatig vreetbuien. Opmerkelijk was de zucht naar chocolade, waarvan de inname
volgens de auteurs zou leiden tot een toename van het gehalte van serotonine in de
hersenen en daarom een vorm van ‘zelfmedicatie’ zou zijn [113].
Seksueel gedrag
Veel gebruikers noemen dat XTC seksuele opwinding veroorzaakt. In verschillende onderzoeken is de invloed van XTC op het seksuele gedrag bestudeerd
[112,114,115]. De onderzoeken laten zien dat de seksuele opwinding in de
meerderheid van de gevallen niet toenam. Bij zowel mannen als vrouwen nam het
sensuele aspect van de seksualiteit wel toe. Dit is waarschijnlijk het gevolg van de
toegenomen gevoelens van emotionele verbondenheid. De helft van de ondervraagden was wel ontvankelijker voor seks maar zonder toename van de libido.
Zemishlany et al. (2001) onderzochten 35 gezonde XTC-gebruikers met
betrekking tot vier aspecten van de seksuele activiteit: opwinding, erectie, orgasme
en voldoening [115]. Van de ondervraagden ervaarde 90% meer opwinding en
voldoening onder invloed van XTC. Het orgasme werd vaak uitgesteld, maar heftiger
ervaren. 40% van de mannen had problemen met het verkrijgen of volhouden van
de erectie. Samengevat blijkt dat XTC de seksuele prestatie vertraagt bij gelijktijdige
verhoging van de seksuele opwinding en voldoening [115].
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
31
3.5
Neuropsychologische metingen
Leer- en geheugenprestaties
Over de rol van serotonine bij cognitieve processen is nog weinig bekend.
Vermoedelijk is serotonine betrokken bij het concentratievermogen en derhalve bij
het leervermogen.
Parrott et al. (1998a,b) zagen dat matig (1-9 keer) en middelmatig gebruik
(10 keer of vaker) de geheugenprestatie verminderde [116,117]. Geen van beide
onderzoeken vermeldt echter de tijd sinds het laatste gebruik en in geen van beide
studies is rekening gehouden met gebruik van andere middelen [100].
Schifano et al. (1998) vonden bij XTC-gebruikers (tot 125 keer gebruikt)
slechtere scores op geheugentesten gepaard gaande met meer zelfgerapporteerde
klachten over concentratievermogen/geheugen en met meer psychopathologie bij
langduriger gebruik, frequenter gebruik en groter totaal aantal geslikte tabletten
[118]. Ook dit onderzoek is bekritiseerd omdat veel XTC-gebruikers leden aan
psychiatrische stoornissen (volgens eigen zeggen afwezig vóór aanvang van het
gebruik). Bovendien zou de informatie over het aantal geslikte tabletten onbetrouwbaar zijn [100].
Op het gebied van verslechtering van de leer- en geheugenprestaties na veelvuldig
XTC-gebruik zijn meer aanwijzingen. McCann et al. (1999) onderzochten het functioneren van het geheugen bij personen die meer dan 215 keer in hun leven XTC
hadden gebruikt en op het moment van het onderzoek gemiddeld 14 weken (3-147
weken) niet meer hadden gebruikt [51]. De controlegroep bestond uit personen die
geen XTC, maar wel andere middelen hadden gebruikt. XTC-gebruikers presteerden
slechter op 4 van de 7 testen, waaronder op de test van het kortetermijngeheugen,
van het werkgeheugen en van het volhouden van de aandacht.
Door Reneman et al. (2000) is een verslechtering van het verbale geheugen
(delayed verbal memory) gevonden bij XTC-gebruikers die ten minste 2 maanden
niet meer hadden gebruikt [119]. Het aantal proefpersonen in dit onderzoek was
erg klein: 5 personen met een gerapporteerd gebruik van gemiddeld 218 (50-500)
tabletten. De invloed van het gebruik van andere middelen werd niet onderzocht.
In ander onderzoek waarin overig druggebruik wel werd geanalyseerd, werd een
verslechtering gevonden van werk- en kortetermijngeheugen (immediate and delayed
recall performance) bij XTC-gebruikers [120]. Deze verslechtering correleerde niet
met het totale aantal geslikte XTC-tabletten. Het geheugen (recall performance) in de
groep die langer dan 6 maanden niet meer had gebruikt, was significant beter dan in
de groep die wel recent had gebruikt. De cumulatieve dosis was gemiddeld 50 (20160) tabletten.
Klugman et al. (1999) meldden eveneens een significante achteruitgang in het
leervermogen en het geheugen bij XTC-gebruikers, overigens zonder aantasting van
de taakuitvoering [121]. Overig druggebruik bleek niet te correleren met de achteruitgang. Hun resultaten wezen niet op globale geheugenachteruitgang zoals men
zou verwachten bij een aandachtstekort, maar wel op specifieke cognitieve tekorten.
Wareing et al. (2000) zagen echter wel dat XTC-gebruikers en ex-XTC-gebruikers
(ten minste 6 maanden niet meer gebruikt) meer fouten maakten bij de verwerking
van informatie en de uitvoering van taken [101].
32
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
In de studie van Bolla et al. (1998) bleek een grotere dosis XTC (milligrammen
per maand) te zijn geassocieerd met een grotere afname van het verbale en visuele
geheugen (immediate verbal memory en delayed visual memory) [50]. Bovendien vond
men een relatie tussen de verslechtering van het geheugen en de verlaging van de
concentraties van 5-HIAA in de liquor cerebrospinalis, en verkreeg men aanwijzingen
dat vrouwen gevoeliger waren dan mannen voor de XTC-gerelateerde geheugenafname.
Ook anderen [102] zagen een verslechtering van aandacht en geheugen bij
gebruikers (20-500 XTC-tabletten; cumulatieve consumptie gemiddeld 93 tabletten).
Zij presteerden minder bij complexe aandachtstaken, bij het leren en bij taken die
algemene intelligentie weerspiegelden. Frequenter gebruik van XTC én cannabis
was geassocieerd met een slechtere prestatie. Deze groep heeft onlangs de geheugenverandering bij zware XTC-gebruikers bevestigd [122] zonder duidelijke tekorten
in werkgeheugen, planning en uitvoering van taken, en cognitieve impulsiviteit. De
auteurs benadrukken het subtiele karakter van de verslechterde geheugenfunctie,
waardoor gebruikers zich aanvankelijk niet bewust worden van deze veranderingen en
geen reden zien te stoppen met het gebruik.
Verkes et al. (2001) onderzochten ‘zware’ gebruikers (gemiddeld 230 keer;
gemiddeld 9 dagen voor het onderzoek niet meer gebruikt), middelmatige gebruikers
(gemiddeld 73 keer gebruikt; gemiddeld 16 dagen voor het onderzoek niet meer
gebruikt) en een controlegroep die nooit XTC had gebruikt [54]. Beide groepen
gebruikers presteerden slechter bij complexe geheugentaken vergeleken met de
controlegroep. De veelvuldige gebruikers presteerden ook minder bij het herkennen
van woorden en figuren vergeleken met de andere twee groepen. Significant slechtere
prestaties bij complexe geheugentaken zijn ook gezien door Fox et al. [123]. De
XTC-groep had wel meer amfetamine, cocaïne en LSD gebruikt dan de controlegroep maar de verschillen bleven significant na covariantie-analyse.
Een afgenomen prospectief geheugen (het herinneren van iets dat men in de
toekomst wil gaan doen) werd gezien bij frequente gebruikers vergeleken met de
controlegroep van niet-gebruikers [124,125].
Er is één longitudinale studie naar geheugenfuncties bij voortgaand gebruik
van XTC [126]. De onderzoekers vonden een verdere afname van het geheugen
(immediate and delayed recall) 1 jaar na de eerste meting.
Geen verandering van de leer- en geheugenprestaties
Naast het vele onderzoek dat een verslechtering van het geheugen na langdurig XTCgebruik aantoont, is er ook onderzoek waarin men geen verandering van cognitieve
functies heeft kunnen vinden [98,127]. In de studie van Morgan (1998) maakte
de XTC-groep wel significant meer fouten op de zogenaamde Matching Familiar
Figures Test, een test voor impulsief gedrag [127]. Ook uit aanvullende testen bleek
de XTC-groep verwarder en impulsiever te zijn dan niet-gebruikers en polydruggebruikers. De studie van Dafters (1999) betreft een onderzoek naar het EEG (patroon
en coherentie) bij XTC-gebruikers [98]. Dit onderzoek bevatte geen controlegroep
en men bestudeerde gebruikers met uiteenlopend druggebruik. De auteurs veronderstellen dat hierdoor cognitieve verschillen zijn gemist. Parrott (2000) noemt
dat in 3 van hun studies geen cognitieve veranderingen werden gezien bij XTC-
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
33
gebruikers [61]. Wel werden belangrijke interindividuele verschillen in cognitieve
vaardigheden gezien, niet alleen in de XTC-groep maar ook in de controlegroep.
Een enkele gebruiker scoorde dramatisch slecht. Deze persoon had een uitzonderlijk
verleden met intensief gebruik van XTC en andere drugs. Dergelijke gevallen worden
incidenteel gemeld in de wetenschappelijke literatuur.
Dosis-responsrelatie
In onderzoek is vaak gezocht naar een verband tussen veranderde geheugenfunctie
en het aantal geslikte tabletten en/of de duur van het XTC-gebruik. Zo’n verband
is door verschillende onderzoekers gevonden [50,54,63,102,128-131]. Dit wijst op
een effect van XTC, al dan niet in combinatie met overig druggebruik [102], een
premorbide aanleg of een levensstijl die met het XTC-gebruik samengaat.
In een recente meta-analyse [7] bleek de achteruitgang van het verbale kortetermijn- en langetermijngeheugen bij XTC-gebruikers significant te zijn, maar de
afname van het geheugen correleerde niet met de cumulatieve XTC-consumptie. Dit
pleit tegen een causaal verband tussen XTC-consumptie en geheugenachteruitgang,
maar een discontinue stapsgewijze achteruitgang kan niet worden uitgesloten [7].
Zo’n stapsgewijze achteruitgang past bij wat wel in casuïstiek wordt gemeld, namelijk
dat XTC soms ‘slecht kan vallen’ en ernstige gevolgen kan hebben waaronder een
aanzienlijke verslechtering van cognitieve functies [61,62].
Stemming
Serotonine speelt een rol bij de regulering van de stemming. XTC beïnvloedt de
stemming en men gaat ervan uit dat dit een effect is van MDMA op het serotonerge
systeem. Meestal verbetert de stemming onder invloed van XTC, soms echter niet.
Langdurig en frequent gebruik van XTC is in verband gebracht met psychiatrische
aandoeningen waaronder depressie en psychose [132-134].
In de week na het gebruik ziet men bij veel gebruikers symptomen van depressiviteit (mid-week low) [135]. In een recent onderzoek noemde zelfs 37% van de
XTC-gebruikers depressieve stemming als één van de langetermijneffecten van het
gebruik [111]. Er zijn evenwel geen aanwijzingen dat gering XTC-gebruik (minder
dan 50 tabletten gedurende het leven) is geassocieerd met blijvende depressie. Parrott
et al. (1998) onderzochten matige XTC-gebruikers (minder dan 10 keer gebruikt),
reguliere XTC-gebruikers (meer dan 10 keer gebruikt) en een controlegroep [116]. Er
werden geen noemenswaardige verschillen gevonden in depressieve symptomen vóór
(baseline) en 7 dagen na het gebruik. Onder invloed van XTC was de stemming beter
en 2 dagen na gebruik was de stemming significant verslechterd. In een latere studie
van deze groep werd XTC-gebruik (matig: tot 20 keer gebruikt; veelvuldig: meer dan
20 keer gebruikt) vergeleken met ander druggebruik (geen; alcohol/tabak; cannabis/
alcohol/tabak; polydrug) [136]. De belangrijkste conclusie was dat alle groepen
significant slechter scoorden op de Symptom Checklist-90-vragenlijst (SCL-90) voor
psychiatrische en psychobiologische problemen, en dat deze niet specifiek waren voor
de groep van XTC-gebruikers. De SCL-90-vragenlijst is echter niet erg betrouwbaar
[137]. Ook Morgan et al. (1998) vond geen verschillen in stemming bij matige XTCgebruikers (ten minste 20 keer gebruikt; gemiddeld totaal 36 tabletten), polydruggebruikers (geen XTC) en niet-gebruikers [127].
34
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
Gerra et al. (1998, 2000) vonden wel verschillen bij gebruikers van uitsluitend
XTC [2,138]. De XTC-groep (ten minste 25 keer gebruikt; gemiddeld 63 tabletten
totaal) scoorde significant hoger op de Hamilton Depression Rating Scale 3 weken
en 1 jaar na gebruik. Ook in een andere studie bleken XTC-gebruikers (gemiddeld
222 tabletten) na het stoppen van het gebruik (van alle drugs) slechter te scoren op
schalen van depressiviteit, inactiviteit en emotionaliteit, vergeleken met de XTCnaïeve controlegroep [103].
Verkes et al. (2001) onderzochten frequente gebruikers (gemiddeld 741 tabletten;
ten minste 1 week voor de eerste test niet meer gebruikt) aan de hand van de Beck
Depression Inventory. XTC-gebruikers vertoonden een verhoogde mate van depressiviteit vergeleken met middelmatige gebruikers en controlegroep [54]. Deze
verschillen waren niet significant na correctie voor variabelen als opleiding en het
voorkomen van hyperactiviteit in de jeugd.
Het hierboven beschreven onderzoek wijst op een verband tussen veelvuldig
XTC-gebruik en aanhoudende depressiviteit. Zo’n verband is niet gevonden bij
matig gebruik van XTC (tot ca 20 tabletten gedurende het leven). Aanleg voor een
stemmingsstoornis en een voor aanvang van XTC-gebruik al aanwezige stemmingsstoornis kunnen niet worden uitgesloten [6].
Angst en paniek
Het merendeel van het onderzoek bij recreatieve gebruikers levert weinig of geen
aanwijzingen voor angst- en paniekstoornissen ten gevolge van XTC-gebruik. Matige
gebruikers (tot 20 keer) verschilden niet van niet-gebruikers op onderwerpen van de
SCL-90 die paniek weergeven [136]. Ook met de State/Trait Anxiety Inventory (STAI)
verschilden matige gebruikers (minder dan gemiddeld 36 keer gebruikt) niet van
polydruggebruikers (geen XTC) noch van niet-gebruikers (geen enkele drug) [127].
Verkes et al. (2001) vonden ook geen significant verschil in de STAI-scores tussen
gebruikers (middelmatig en zwaar: gemiddeld 73 en 230 keer gebruikt) en nietgebruikers [54]. Wel was er een trend naar hogere STAI-score bij toenemend XTCgebruik. Een dergelijke trend is ook gevonden door anderen [99]. Deze trend kan
langer dan 6 maanden aanhouden [101].
Impulsiviteit en sensatiezucht
Verschillende studies besteden aandacht aan de relatie tussen XTC-gebruik en impulsiviteit [2,49,61,117,127,138,139]. Met name bovenmatig XTC-gebruik lijkt te
passen bij verhoogde impulsiviteit [2,127,138,139]. Zo bleken frequente gebruikers
hoger te scoren op de Impulsiveness, Venturesomeness and Empathy (IVE) Questionnaire
en de toename was positief gecorreleerd met de omvang van het XTC-gebruik [61].
Frequent gebruik blijkt ook geassocieerd te zijn met sensatiezucht en pioniersgedrag
(novelty seeking) [2,138,139]. Drie jaar na stoppen van XTC-gebruik bleken frequente
gebruikers nog steeds significant hoger te scoren op de test voor pioniersgedrag
vergeleken met de controlegroep van niet-gebruikers [2]. Een aantal testpersonen had
pioniersgedrag als levensstijl.
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
35
Agressiviteit en vijandigheid
Op het gebied van veranderingen met betrekking tot agressief en vijandig gedrag
zijn enkele studies verricht [2,127,138,140]. Bij matige XTC-gebruikers is geen
significant verschil gevonden in agressiviteit/vijandigheid vergeleken met polydruggebruikers (geen XTC) en een controlegroep (geen drugs) [127]. Frequente gebruikers
lijken echter wel hoger te scoren op testen voor agressiviteit/vijandigheid [2,138,140].
Na drie jaar (zonder XTC) vond men een significante afname van de mate van agressiviteit ten opzichte van het meetpunt na drie weken [2].
36
Langetermijneffecten van XTC bij de mens
Hoofdstuk
4
Schatting van de neurotoxische
dosis van MDMA voor de mens
Voor doodshoofdapen wordt de neurotoxische drempeldosis MDMA waarbij
serotonerge axonen beginnen te verdwijnen geschat op 5 mg/kg, 2 maal daags
gedurende 4 dagen (zie hoofdstuk 2 en [1]). Als deze gegevens worden geëxtrapoleerd
naar de mens volgens de regels beschreven door Mordenti & Chappell [141], dan
komt 5 mg/kg (2 maal daags gedurende 4 dagen) overeen met ongeveer 1,4 mg/kg (2
maal daags gedurende 4 dagen) voor een persoon van 70 kg [22,142]. Dit is ruim 1
‘gemiddelde’ XTC-tablet (70-80 mg MDMA), 2 maal per dag gedurende 4 dagen. Dit
is voor vele gebruikers een recreatieve dosis.
De juistheid van deze wijze van extrapoleren is echter in twijfel getrokken door
Vollenweider et al. [143] vanwege het gebrek aan gegevens over de neurotoxische dosis
bij verschillende andere diersoorten, vanwege de onzekerheid over het mechanisme van
neurotoxiciteit en vanwege verschillen in de farmacokinetiek van MDMA bij mens
en dier. Zo is niet bekend of bij de mens dezelfde neurotoxische metabolieten worden
gevormd en of ze met dezelfde snelheid worden gevormd als bij ratten [144]. Verder
blijkt de farmacokinetiek van MDMA bij de mens niet-lineair te zijn [145], wat wil
zeggen dat een verdubbeling van de dosis MDMA bij de mens leidt tot een meer dan
dubbele concentratie van MDMA in het bloed. Bovendien bestaat er bij proefdieren
(zowel bij ratten als bij apen) en vermoedelijk ook bij de mens [3] een individuele
en/of geslachtsgerelateerde gevoeligheid voor de neurotoxische effecten van MDMA.
Door al deze factoren wordt de schatting van de neurotoxische dosis door extrapolatie
van dierexperimentele gegevens naar de mens onzeker [141]. Daar komt bij dat het
aspect van lichamelijke gewenning bij deze wijze van extrapoleren buiten beschouwing
blijft. Omdat vele personen aanvankelijk een relatief lage dosis gebruiken, zou het
lichaam zich kunnen aanpassen en zich enigszins kunnen beschermen tegen een relatief
hoge dosis later. Over dit aspect is niets bekend.
Op grond van het feit dat bij de mens hyperthermie al kan optreden bij enkele
XTC-tabletten en dat bij proefdieren hyperthermie gepaard gaat met serotonerge
schade, vermoeden wij dat serotonerge beschadigingen bij de mens al kunnen optreden
37
bij doses vanaf ca 3 mg/kg (ca 210 mg voor een persoon van 70 kg) wanneer in één
keer of in een kort tijdsbestek (ca 12-24 uur) ingenomen. Gebaseerd op een relatief
sterke tablet van bijvoorbeeld 140 mg betekent dit dat men al serotonerge schade
riskeert bij het slikken van meer dan 1 tablet tegelijk of kort na elkaar. Men kan het
ook anders formuleren, namelijk dat men serotonerge beschadigingen riskeert bij
iedere dosis MDMA die leidt tot hyperthermie.
38
Schatting van de neurotoxische dosis van MDMA voor de mens
Hoofdstuk
5
Discussie
5.1
Selectiviteit van MDMA
MDMA heeft effecten op verschillende monoaminerge systemen en de schade bij
proefdieren is mede afhankelijk van de diersoort. Bij ratten en apen heeft MDMA
primair effecten op serotonerge zenuwcellen en in mindere mate ook op dopaminerge
en (nor)adrenerge cellen. Bij muizen wordt overwegend het dopaminerge systeem
beïnvloedt. Men vermoedt dat bij de mens primair het serotonerge systeem wordt
aangedaan vanwege de fylogenetische overeenkomst tussen mens en aap.
Alle monoaminerge systemen spelen een rol bij lichamelijke (pijn, eetlust,
temperatuurregulatie, hormoonafgifte, dag-nachtritme) en psychische functies
(cognitie, geheugen, emotie, seksueel gedrag). Deze systemen zijn intrinsiek met elkaar
verbonden en passen zich continu aan door op- en neerregulering van neurotransmitteractiviteit, aantal synapsen en/of aantal receptoren. Ze kunnen derhalve niet los van
elkaar worden gezien, ook al omdat compensatie van bijvoorbeeld serotonerge schade
mogelijk is door aanpassing van aangrenzende systemen. Dit betekent dat de schade
aan het serotonerge systeem moeilijk is te diagnosticeren en de omvang moeilijk te
schatten. Op zijn best kan men zeggen dat een vermindering van een hersenfunctie
past bij schade aan het serotonerge systeem.
5.2
Retrospectieve karakter van het onderzoek
In de wetenschappelijke literatuur over de effecten van XTC-gebruik is veel
discussie over de validiteit van de metingen, over de bijdrage van storende factoren
(confounders) en over de oorzaak van de veranderingen die zijn gevonden bij XTCgebruikers. Deze discussie is een direct gevolg van het feit dat, op twee na [6,126],
alle studies retrospectief zijn. Prospectieve studies met MDMA bij de mens zijn
feitelijk onmogelijk vanwege de neurotoxische eigenschappen van MDMA bij
proefdieren. Hierdoor is het geven van MDMA aan de mens, anders dan om strikt
39
medische redenen, ethisch niet aanvaardbaar. Wel mogelijk zijn longitudinale studies
met een relatief grote groep jonge mensen, bij voorkeur vóór aanvang van welk
druggebruik dan ook. Ook hieraan kleven ethische bezwaren, maar longitudinale
studies zijn noodzakelijk om een duidelijk antwoord te krijgen op de vraag welke
langetermijneffecten XTC heeft bij de mens.
In de studie van Zakzanis en Young (2001) werd een verdere afname van het
geheugen (immediate and delayed recall) gevonden 1 jaar na de eerste meting [126].
De studie van Lieb et al. (2002) liet meer psychopathologie bij XTC-gebruikers dan
bij niet-gebruikers zien, maar de eerste verschijnselen hiervan bleken al aanwezig te
zijn vóór de eerste keer dat XTC werd gebruikt [6].
5.3
Effecten van chronisch gebruik van XTC
Uit de resultaten van het beeldvormende onderzoek komt naar voren dat XTCgebruik leidt tot veranderingen in sommige hersengebieden die passen bij het verlies
van serotonerge axonuiteinden, zoals bij apen wordt gezien. Deze veranderingen
omvatten verlaagde SERT-dichtheden, verminderde cerebrale doorbloeding
en groter hersenbloedvolume, verhoogde myoinositolconcentraties, verlaagde
N-acetylaspartaat/creatine-verhoudingen, een verlaagde FDG-opname, verlaagde
5-HT2A-concentraties bij recente gebruikers en verhoogde 5-HT2A-concentraties bij
ex-gebruikers. Deze veranderingen zijn echter niet consistent door alle onderzoekers
gevonden en slechts in enkele studies is een verband gevonden tussen de omvang
van de verandering en de cumulatieve XTC-consumptie [50,58,84,89]. Dit kan
samenhangen met de onvoldoende specificiteit van het meetinstrument, met het
retrospectieve karakter van het onderzoek en met de omkeerbaarheid (na stoppen
van het gebruik) van de verandering die wordt gemeten. Bij chronische gebruikers
zijn ook biochemische veranderingen gevonden zoals een verzwakte prolactine- en/
of cortisolrespons op serotonerg werkende stoffen en een lagere concentratie van
5-HIAA in de liquor cerebrospinalis. Ook deze veranderingen zijn niet consistent
door alle onderzoekers gevonden.
Bij chronische gebruikers ziet men ook veranderingen in neuropsychologische
parameters van serotonerge functies, zoals afname van het concentratievermogen
(aandacht), afname van het langetermijngeheugen en verslechtering van de
stemming. In verschillende studies stond de verminderde geheugenfunctie in
verband met het aantal gebruikte XTC-tabletten en/of de duur van het gebruik
[50,54,63,102,128-131]. Met name de vermindering van het vermogen zich
te concentreren wordt ook door chronische gebruikers zelf gemeld [111]. De
vermindering van de cognitieve functie is vooralsnog mild, zelfs bij chronische
gebruikers, en komt vooral naar voren bij complexe taken en in mindere mate bij
eenvoudige taken die betrekking hebben op de reactiesnelheid, oog-handcoördinatie
en concentratie [62]. Slechts in enkele studies is geen [127] of nauwelijks cognitieve
achteruitgang gevonden na 6 maanden van niet-gebruik [61,120]. Het is niet
bekend of de veranderingen in de leerprestatie worden veroorzaakt door serotonerge
veranderingen of (ook) door veranderingen in andere neurotransmittersystemen [62].
40
Discussie
Er zijn enkele aanwijzingen dat veelvuldig gebruik van XTC kan leiden
tot aanhoudende depressiviteit [111], verhoogde impulsiviteit, toegenomen
pioniersgedrag (novelty seeking) en toegenomen sensatiezucht. Frequent gebruik
blijkt ook in verband te staan met een verhoogde score op vragenlijsten voor
paniekstoornissen, vijandigheid en agressiviteit. Deze stoornissen lijken na een lange
periode (drie jaar) van niet-gebruik weer te herstellen [100].
5.4
Rol van hyperthermie bij het ontstaan van serotonerge
beschadigingen
Bij proefdieren blijkt de serotonerge schade in de hersenen groter te zijn naarmate
de hypertherme respons op MDMA toeneemt. Er is echter geen oorzakelijk verband
zodat de stijging van de lichaamstemperatuur moet worden beschouwd als een
epifenomeen van de serotonerge schade ten gevolge van MDMA. De hypertherme
respons op MDMA is niet alleen afhankelijk van de dosis maar ook van de
omgevingstemperatuur. Vanaf ca 20˚C neemt bij ratten (afhankelijk van de soort)
de hypertherme respons toe met de omgevingstemperatuur, evenals de serotonerge
schade. Bij temperaturen onder ca 18–20˚C treedt daarentegen hypothermie op met
minder of geen serotonerge schade, afhankelijk van hoeveel en hoe vaak MDMA
wordt gegeven.
Bij de mens zijn geen gegevens bekend over het effect van de omgevingstemperatuur op het ontstaan en de ernst van de hyperthermie ten gevolge van XTC, maar
zo’n effect wordt wel vermoed. Evenmin is bekend of hyperthermie in verband staat
het ontstaan van serotonerge beschadigingen in de hersenen, maar ook dit wordt
vermoed. Wel is bekend dat de kans op en de mate van hyperthermie toenemen
met het aantal geslikte XTC-tabletten, maar het is niet bekend bij welke MDMAdosis serotonerge beschadigingen beginnen te ontstaan. Omdat een verband tussen
hyperthermie en serotonerge beschadigingen bij de mens waarschijnlijk is, moet
iedere stijging van de lichaamstemperatuur bij XTC-gebruik worden vermeden. Dit
betekent dat het gebruik van meer dan 1 XTC-tablet tegelijk, het gebruik van een
hooggedoseerde tablet, en het gebruik bij een temperatuur boven ca 18–20˚C al
moet worden ontraden, omdat ze de kans op hyperthermie vergroten. Hoe groter de
hoeveelheid MDMA die wordt ingenomen en hoe hoger de temperatuur is waarbij
wordt gebruikt, des te groter is de kans op (langdurige) serotonerge beschadigingen in
de hersenen van de gebruiker.
5.5
Omkeerbaarheid van veranderingen
De schade die MDMA in proefdieren veroorzaakt, beperkt zich tot verdwijning
van axonuiteinden van serotonerge cellen in het raphegebied. Deze cellen hebben
uitlopers naar bijna alle hersengebieden. Omdat de cellichamen zelf niet worden
aangetast, kunnen nieuwe uitlopers worden gevormd die nieuwe contacten maken
met andere zenuwcellen. Deze uitgroei van axonen begint bij het cellichaam. Het is
niet bekend of nieuwe axonen kunnen uitgroeien tot in verre hersengebieden en of
Discussie
41
dit dan ook leidt tot herstel van de oorspronkelijke functie. Een vergelijking met de
gevolgen van methamfetaminegebruik op het dopaminerge systeem is hier op zijn
plaats. Methamfetamine leidt bij proefdieren tot beschadiging van dopaminerge
axonuiteinden en bij de mens tot een verlies van het dopaminetransporteiwit. Dit
verlies gaat gepaard met vertraagde bewegingssnelheid (motor speed) en afgenomen
verbaal leervermogen. De dichtheid van het dopaminetransporteiwit neemt weer toe
na stoppen van het methamfetaminegebruik, zelfs tot het niveau van niet-gebruikers
na een abstinentieperiode van ten minste 9 maanden, maar bewegingsfuncties en
geheugen vertoonden slechts op enkele maten een trendmatig herstel in deze periode
[71]. De toename van de dichtheid van het dopaminetransporteiwit is derhalve niet
voldoende voor volledig functieherstel gedurende 9 maanden niet-gebruik, hetgeen
wijst op onvolledig herstel van het dopaminerge netwerk.
De serotonerge veranderingen bij XTC-gebruikers die met beeldvormende
technieken zijn gemeten, lijken eveneens – althans gedeeltelijk – omkeerbaar. Het
herstel gaat langzaam en is na een jaar te meten onder andere als toename van de
binding van signaalstoffen aan het SERT. Het herstel van cognitieve functies blijft
echter achter bij het herstel van SERT-dichtheden in verschillende hersengebieden.
Dit past bij het beeld dat de structuur van het oorspronkelijke netwerk zich langzaam
herstelt vanwege trage en/of onvolledige uitgroei van serotonerge axonen naar de
verre hersengebieden. In hoeverre serotonerge veranderingen bij de mens klinische
gevolgen hebben lang na het stoppen van het gebruik van XTC, is met de huidige
kennis niet vast te stellen.
5.6
Betekenis van serotonerge veranderingen
Een belangrijk discussiepunt bij de metingen is dat de afwijkingen die bij XTCgebruikers zijn gevonden, gedeeltelijk zouden kunnen worden verklaard door een
van tevoren bestaande eigenschap of gevoeligheid voor het ontwikkelen van de
betreffende afwijking/stoornis. Er zijn concrete aanwijzingen dat pre-existente
kenmerken in belangrijke mate het gebruik van XTC en de geheugenverslechtering
bij gebruikers bepalen [6].
Net zo’n belangrijke confounder is het gecombineerde gebruik van middelen
[5,6,9,146]. Alcohol, cannabis, amfetamine en andere stoffen kunnen bijdragen aan
de gevonden afwijkingen en gecombineerd gebruik van middelen zou kunnen leiden
tot extra neuropsychologische achteruitgang. Bovenmatige gebruikers zouden als het
ware hun reserves sneller uitputten dan matige gebruikers en deze weer sneller dan
niet-gebruikers, die ook in geheugen achteruitgaan ten gevolge van veroudering.
Eén van de argumenten tegen het ontstaan van langdurige of blijvende
stoornissen ten gevolge van XTC-gebruik is dat het aantal personen met klachten
niet meetbaar lijkt toe te nemen. Dit argument is niet sterk omdat functionele
stoornissen, zoals van het leervermogen, in het onderzoek tot nu toe altijd klein zijn
gebleken en geleidelijk lijken toe te nemen. Gebruikers zijn zich daarom vermoedelijk
niet bewust van de funcionele achteruitgang. Te oordelen naar casuïstiek bij de mens
is de serotonerge huishouding overigens in zeldzame gevallen ernstig aangetast.
Psychiatrische stoornissen (depressie, fobische angst, paniekstoornis, psychotische
42
Discussie
stoornis), neuropsychologische stoornissen (op het gebied van aandacht, geheugen en
impulsiviteit), slaapstoornissen en seksueel onvermogen zijn gemeld in de literatuur
en deze blijven soms meer dan 7 jaar bestaan [62]. Dat bovenmatig en/of langdurig
gebruik van XTC leidt tot langdurige of blijvende schade aan hersenfuncties is
weliswaar nog niet onomstotelijk bewezen, maar de aanwijzingen zijn er wel.
De omvang van de serotonerge beschadigingen die moet optreden voordat
de mens serotonerge functies begint te verliezen, is niet bekend. Lang niet alle
beschadigingen leiden tot meetbaar functieverlies. Bij de ziekte van Parkinson
begint functieverlies pas zichtbaar te worden nadat het aantal dopaminerge cellen
in het corpus striatum met zo’n 80% is afgenomen [147]. Naar analogie hiervan
veronderstellen vele onderzoekers dat serotonerge schade zich pas uit in functionele
achteruitgang wanneer het merendeel van de serotonerge cellen is aangedaan
[148,149]. Beschadigingen in specifieke groepen van zenuwcellen zijn vermoedelijk
ernstiger dan diffuse schade, omdat een specifieke functie geheel verloren kan gaan.
Ofschoon verdwijning van serotonerge axonen door MDMA bij proefdieren al bijna
20 jaar geleden voor het eerst is beschreven, is nooit gevonden dat de serotonerge
zenuwcellichamen zelf verdwijnen. Hierbij past dat de cognitieve veranderingen na
langdurig XTC-gebruik relatief mild zijn. Als serotonerge cellen wel zouden afsterven,
zou het klinisch beeld vermoedelijk veel ernstiger zijn.
Discussie
43
Literatuur
1.
Green AR, Mechan AO, Elliott JM, O’Shea E, Colado MI. e pharmacology and clinical
pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “ecstasy”). Pharmacol Rev
2003;55:463-508.
2.
Gerra G, Zaimovic A, Ferri M, Zambelli U, Timpano M, Neri E, Marzocchi GF, Delsignore
R, Brambilla F. Long-lasting effects of (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) on
serotonin system function in humans. Biol Psychiatry 2000;47:127-136.
3.
Reneman L, Booij J, de Bruin K, Reitsma JB, de Wolff FA, Gunning WB, den Heeten GJ, van
Den BW. Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA
(ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet 2001;358:1864-1869.
4.
Kish SJ. How strong is the evidence that brain serotonin neurons are damaged in human users of
ecstasy? Pharmacol Biochem Behav 2002;71:845-855.
5.
Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Sass H. [Chronic neurotoxic damage in ecstasy (MDMA)
users. Review of the current state of research]. Nervenarzt 2002;73:405-421.
6.
Lieb R, Schuetz CG, Pfister H, von Sydow K, Wittchen H. Mental disorders in ecstasy users: a
prospective-longitudinal investigation. Drug Alcohol Depend 2002;68:195-207.
7.
Verbaten MN. Specific memory deficits in ecstasy users? e results of a meta-analysis. Hum
Psychopharmacol 2003;18:281-290.
8.
Gouzoulis-Mayfrank E, Becker S, Pelz S, Tuchtenhagen F, Daumann J. Neuroendocrine
abnormalities in recreational ecstasy (MDMA) users: is it ecstasy or cannabis? Biol Psychiatry
2002;51:766-769.
9.
Croft RJ, Mackay AJ, Mills AT, Gruzelier JG. e relative contributions of ecstasy and cannabis
to cognitive impairment. Psychopharmacology (Berl) 2001;153:373-379.
45
46
10.
Parrott A. Cognitive deficits and cognitive normality in recreational cannabis and Ecstasy/
MDMA users. Hum Psychopharmacol 2003;18:89-90.
11.
Simon NG, Mattick RP. e impact of regular ecstacy use on memory function. Addiction
2003;97:1523-1529.
12.
Cole JC, Sumnall HR. e pre-clinical behavioural pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA). Neurosci Biobehav Rev 2003;27:199-217.
13.
Ricaurte G, Bryan G, Strauss L, Seiden L, Schuster C. Hallucinogenic amphetamine selectively
destroys brain serotonin nerve terminals. Science 1985;229:986-988.
14.
Schmidt CJ, Wu L, Lovenberg W. Methylenedioxymethamphetamine: a potentially neurotoxic
amphetamine analogue. Eur J Pharmacol 1986;124:175-178.
15.
Stone DM, Stahl DC, Hanson GR, Gibb JW. e effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and 3,4- methylenedioxyamphetamine (MDA) on
monoaminergic systems in the rat brain. Eur J Pharmacol 1986;128:41-48.
16.
Battaglia G, Yeh SY, O’Hearn E, Molliver ME, Kuhar MJ, De Souza EB. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine and 3,4-methylenedioxyamphetamine destroy serotonin terminals in rat
brain: quantification of neurodegeneration by measurement of [3H]paroxetine-labeled serotonin
uptake sites. J Pharmacol Exp er 1987;242:911-916.
17.
Stone DM, Merchant KM, Hanson GR, Gibb JW. Immediate and long-term effects of
3,4-methylenedioxymethamphetamine on serotonin pathways in brain of rat.
Neuropharmacology 1987;26:1677-1683.
18.
Schmidt CJ. Neurotoxicity of the psychedelic amphetamine, methylenedioxymethamphetamine. J Pharmacol Exp er 1987;240:1-7.
19.
Commins DL, Vosmer G, Virus RM, Woolverton WL, Schuster CR, Seiden LS. Biochemical
and histological evidence that methylenedioxymethylamphetamine (MDMA) is toxic to
neurons in the rat brain. J Pharmacol Exp er 1987;241:338-345.
20.
O’Hearn E, Battaglia G, De Souza EB, Kuhar MJ, Molliver ME. Methylenedioxyamphetamine (MDA) and methylenedioxymethamphetamine (MDMA) cause selective ablation of
serotonergic axon terminals in forebrain: immunocytochemical evidence for neurotoxicity. J
Neurosci 1988;8:2788-2803.
21.
Konijn KZ, Pennings EJM, de Wolff FA. XTC: klinische en toxicologische aspecten. Leiden:
Leids Universitair Medisch Centrum, 1997.
22.
Ricaurte GA, Yuan J, McCann UD. (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine (‘Ecstasy’)induced serotonin neurotoxicity: studies in animals. Neuropsychobiology 2000;42:5-10.
Literatuur
Literatuur
23.
Cole JC, Sumnall HR. Altered states: the clinical effects of Ecstasy. Pharmacol er 2003;98:
35-58.
24.
Lyles J, Cadet JL. Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, Ecstasy) neurotoxicity: cellular
and molecular mechanisms. Brain Res Brain Res Rev 2003;42:155-168.
25.
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J,
Ricaurte GA. In vivo detection of short- and long-term MDMA neurotoxicity--a positron
emission tomography study in the living baboon brain. Synapse 1998;29:183-192.
26.
Stone DM, Johnson M, Hanson GR, Gibb JW. Role of endogenous dopamine in the central
serotonergic deficits induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. J Pharmacol Exp er
1988;247:79-87.
27.
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW.
(+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine selectively damages central serotonergic neurons in
nonhuman primates. JAMA 1988;260:51-55.
28.
Scanzello CR, Hatzidimitriou G, Martello AL, Katz JL, Ricaurte GA. Serotonergic recovery
after (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine injury: observations in rats. J Pharmacol Exp
er 1993;264:1484-1491.
29.
Fischer C, Hatzidimitriou G, Wlos J, Katz J, Ricaurte G. Reorganization of ascending 5-HT
axon projections in animals previously exposed to the recreational drug (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “ecstasy”). J Neurosci 1995;15:5476-5485.
30.
Hatzidimitriou G, McCann UD, Ricaurte GA. Altered serotonin innervation patterns in the
forebrain of monkeys treated with (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine seven years
previously: factors influencing abnormal recovery. J Neurosci 1999;19:5096-5107.
31.
Sprague JE, Everman SL, Nichols DE. An integrated hypothesis for the serotonergic axonal loss
induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. Neurotoxicology 1998;19:427-441.
32.
Malberg JE, Seiden LS. Small changes in ambient temperature cause large changes in 3,4methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-induced serotonin neurotoxicity and core body
temperature in the rat. J Neurosci 1998;18:5086-5094.
33.
O’Shea E, Granados R, Esteban B, Colado MI, Green AR. e relationship between the
degree of neurodegeneration of rat brain 5-HT nerve terminals and the dose and frequency of
administration of MDMA (‘ecstasy’). Neuropharmacology 1998;37:919-926.
34.
Sprague JE, Banks ML, Cook VJ, Mills EM. Hypothalamic-pituitary-thyroid axis and
sympathetic nervous system involvement in hyperthermia induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy). J Pharmacol Exp er 2003;305:159-166.
47
48
35.
Malberg JE, Sabol KE, Seiden LS. Co-administration of MDMA with drugs that protect against
MDMA neurotoxicity produces different effects on body temperature in the rat. J Pharmacol
Exp er 1996;278:258-267.
36.
Darvesh AS, Shankaran M, Gudelsky GA. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine produces
glycogenolysis and increases the extracellular concentration of glucose in the rat brain. J
Pharmacol Exp er 2002;300:138-144.
37.
Huether G, Zhou D, Ruther E. Causes and consequences of the loss of serotonergic presynapses
elicited by the consumption of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “ecstasy”) and
its congeners. J Neural Transm 1997;104:771-794.
38.
Mechan AO, Esteban B, O’Shea E, Elliott JM, Colado MI, Green AR. e pharmacology
of the acute hyperthermic response that follows administration of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’) to rats. Br J Pharmacol 2002;135:170-180.
39.
Ricaurte GA, Yuan J, Hatzidimitriou G, Cord BJ, McCann UD. Severe dopaminergic
neurotoxicity in primates after a common recreational dose regimen of MDMA (“ecstasy”).
Science 2002;297:2260-2263.
40.
Ricaurte GA, Yuan J, Hatzidimitriou G, Cord BJ, McCann UD. Retraction. Science 2003;301:
1479.
41.
Green AR, Cross AJ, Goodwin GM. Review of the pharmacology and clinical pharmacology
of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or “Ecstasy”). Psychopharmacology (Berl)
1995;119:247-260.
42.
Colado MI, Camarero J, Mechan AO, Sanchez V, Esteban B, Elliott JM, Green AR. A study of
the mechanisms involved in the neurotoxic action of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’) on dopamine neurones in mouse brain. Br J Pharmacol 2001;134:
1711-1723.
43.
Slikker W, Jr., Ali SF, Scallet AC, Frith CH, Newport GD, Bailey JR. Neurochemical and
neurohistological alterations in the rat and monkey produced by orally administered methylenedioxymethamphetamine (MDMA). Toxicol Appl Pharmacol 1988;94:448-457.
44.
Insel TR, Battaglia G, Johannessen JN, Marra S, De Souza EB. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (“ecstasy”) selectively destroys brain serotonin terminals in rhesus monkeys. J
Pharmacol Exp er 1989;249:713-720.
45.
Ricaurte GA, Martello AL, Katz JL, Martello MB. Lasting effects of (+-)-3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) on central serotonergic neurons in nonhuman primates:
neurochemical observations. J Pharmacol Exp er 1992;261:616-622.
Literatuur
Literatuur
46.
Reneman L, Booij J, Majoie CB, van Den BW, den Heeten GJ. Investigating the potential
neurotoxicity of Ecstasy (MDMA): an imaging approach. Hum Psychopharmacol 2001;16:
579-588.
47.
McCann UD, Slate SO, Ricaurte GA. Adverse reactions with 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA; ‘ecstasy’). Drug Saf 1996;15:107-115.
48.
Ricaurte GA, Finnegan KT, Irwin I, Langston JW. Aminergic metabolites in cerebrospinal
fluid of humans previously exposed to MDMA: preliminary observations. Ann N Y Acad Sci
1990;600:699-708.
49.
McCann UD, Ridenour A, Shaham Y, Ricaurte GA. Serotonin neurotoxicity after
(+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA; “Ecstasy”): a controlled study in humans.
Neuropsychopharmacology 1994;10:129-138.
50.
Bolla KI, McCann UD, Ricaurte GA. Memory impairment in abstinent MDMA (“Ecstasy”)
users. Neurology 1998;51:1532-1537.
51.
McCann UD, Mertl M, Eligulashvili V, Ricaurte GA. Cognitive performance in
(+/-) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “ecstasy”) users: a controlled study.
Psychopharmacology (Berl) 1999;143:417-425.
52.
Jimerson DC, Wolfe BE, Metzger ED, Finkelstein DM, Cooper TB, Levine JM. Decreased
serotonin function in bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 1997;54:529-534.
53.
Price LH, Ricaurte GA, Krystal JH, Heninger GR. Neuroendocrine and mood responses
to intravenous L-tryptophan in 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) users.
Preliminary observations. Arch Gen Psychiatry 1989;46:20-22.
54.
Verkes RJ, Gijsman HJ, Pieters MS, Schoemaker RC, de Visser S, Kuijpers M, Pennings EJ,
de Bruin D, Van de WG, Van Gerven JM, Cohen AF. Cognitive performance and serotonergic
function in users of ecstasy. Psychopharmacology (Berl) 2001;153:196-202.
55.
McCann UD, Eligulashvili V, Mertl M, Murphy DL, Ricaurte GA. Altered neuroendocrine and
behavioral responses to m-chlorophenylpiperazine in 3,4-methylenedioxymethamphetamine
(MDMA) users. Psychopharmacology (Berl) 1999;147:56-65.
56.
Zhou FC, Tao-Cheng JH, Segu L, Patel T, Wang Y. Serotonin transporters are located on the
axons beyond the synaptic junctions: anatomical and functional evidence. Brain Res 1998;805:
241-254.
57.
Reneman L, Booij J, Habraken JB, de Bruin K, Hatzidimitriou G, den Heeten GJ, Ricaurte
GA. Validity of [123I]beta-CIT SPECT in detecting MDMA-induced serotonergic neurotoxicity.
Synapse 2002;46:199-205.
49
50
58.
McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Positron emission tomographic
evidence of toxic effect of MDMA (“Ecstasy”) on brain serotonin neurons in human beings.
Lancet 1998;352:1433-1437.
59.
Buchert R, omasius R, Nebeling B, Petersen K, Obrocki J, Jenicke L, Wilke F, Wartberg L,
Zapletalova P, Clausen M. Long-term effects of “ecstasy” use on serotonin transporters of the
brain investigated by PET. J Nucl Med 2003;44:375-384.
60.
omasius R, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Zapletalova P, Wartberg L, Nebeling B,
Schmoldt A. Mood, cognition and serotonin transporter availability in current and former
ecstasy (MDMA) users. Psychopharmacology (Berl) 2003;167:85-96.
61.
Parrott AC. Human research on MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine)
neurotoxicity: cognitive and behavioural indices of change. Neuropsychobiology 2000;42:
17-24.
62.
Parrott AC. Human psychopharmacology of Ecstasy (MDMA): a review of 15 years of empirical
research. Hum Psychopharmacol 2001;16:557-577.
63.
Semple DM, Ebmeier KP, Glabus MF, O’Carroll RE, Johnstone EC. Reduced in vivo binding
to the serotonin transporter in the cerebral cortex of MDMA (‘ecstasy’) users. Br J Psychiatry
1999;175:63-69.
64.
Heinz A, Jones DW. Serotonin transporters in ecstasy users. Br J Psychiatry 2000;176:193-195.
65.
Reneman L, Lavalaye J, Schmand B, de Wolff FA, van Den BW, den Heeten GJ, Booij J.
Cortical serotonin transporter density and verbal memory in individuals who stopped using
3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or “ecstasy”): preliminary findings. Arch Gen
Psychiatry 2001;58:901-906.
66.
Liechti ME, Gamma A, Vollenweider FX. Gender differences in the subjective effects of
MDMA. Psychopharmacology (Berl) 2001;154:161-168.
67.
Verheyden SL, Hadfield J, Calin T, Curran HV. Sub-acute effects of MDMA (+/-3,4methylenedioxymethamphetamine, “ecstasy”) on mood: evidence of gender differences.
Psychopharmacology (Berl) 2002;161:23-31.
68.
Little KY, McLaughlin DP, Zhang L, Livermore CS, Dalack GW, McFinton PR, DelProposto
ZS, Hill E, Cassin BJ, Watson SJ, Cook EH. Cocaine, ethanol, and genotype effects on human
midbrain serotonin transporter binding sites and mRNA levels. Am J Psychiatry 1998;155:
207-213.
69.
Mash DC, Staley JK, Izenwasser S, Basile M, Ruttenber AJ. Serotonin transporters upregulate
with chronic cocaine use. J Chem Neuroanat 2000;20:271-280.
Literatuur
Literatuur
70.
Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR, Innis RB. Elevated
central serotonin transporter binding availability in acutely abstinent cocaine-dependent
patients. Am J Psychiatry 2000;157:1134-1140.
71.
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E,
Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Loss of dopamine transporters in methamphetamine abusers
recovers with protracted abstinence. J Neurosci 2001;21:9414-9418.
72.
Mann JJ, Huang YY, Underwood MD, Kassir SA, Oppenheim S, Kelly TM, Dwork AJ, Arango
V. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical
binding in major depression and suicide. Arch Gen Psychiatry 2000;57:729-738.
73.
Bethea CL, Pecins-ompson M, Schutzer WE, Gundlah C, Lu ZN. Ovarian steroids and
serotonin neural function. Mol Neurobiol 1998;18:87-123.
74.
Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer
DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin
transporter gene regulatory region. Science 1996;274:1527-1531.
75.
Farde L, Halldin C, Muller L, Suhara T, Karlsson P, Hall H. PET study of [11C]beta-CIT
binding to monoamine transporters in the monkey and human brain. Synapse 1994;16:93-103.
76.
Laruelle M, Baldwin RM, Innis RB. SPECT imaging of dopamine and serotonin transporters in
nonhuman primate brain. NIDA Res Monogr 1994;138:131-159.
77.
Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, Walter H, Angelberger P, Koch G, Pozzera A, Deecke
L, Podreka I, Brucke T. beta-CIT SPECT demonstrates blockade of 5HT-uptake sites by
citalopram in the human brain in vivo. J Neural Transm Gen Sect 1995;100:247-256.
78.
Laruelle M, Baldwin RM, Malison RT, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, al Tikriti MS, Sybirska EH,
Zimmermann RC, Wisniewski G, Neumeyer JL. SPECT imaging of dopamine and serotonin
transporters with [123I]beta-CIT: pharmacological characterization of brain uptake in nonhuman
primates. Synapse 1993;13:295-309.
79.
Tauscher J, Pirker W, de Zwaan M, Asenbaum S, Brucke T, Kasper S. In vivo visualization
of serotonin transporters in the human brain during fluoxetine treatment. Eur
Neuropsychopharmacol 1999;9:177-179.
80.
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den
BW. Use of amphetamine by recreational users of ecstasy (MDMA) is associated with reduced
striatal dopamine transporter densities: a [123I]beta-CIT SPECT study--preliminary report.
Psychopharmacology (Berl) 2002;159:335-340.
81.
Parsey RV, Kegeles LS, Hwang DR, Simpson N, Abi-Dargham A, Mawlawi O, Slifstein M, Van
Heertum RL, Mann JJ, Laruelle M. In vivo quantification of brain serotonin transporters in
humans using [11C]McN 5652. J Nucl Med 2000;41:1465-1477.
51
52
82.
Buck A, Gucker PM, Schonbachler RD, Arigoni M, Kneifel S, Vollenweider FX, Ametamey
SM, Burger C. Evaluation of serotonergic transporters using PET and [11C](+)McN-5652:
assessment of methods. J Cereb Blood Flow Metab 2000;20:253-262.
83.
Chang L, Grob CS, Ernst T, Itti L, Mishkin FS, Jose-Melchor R, Poland RE. Effect of ecstasy
[3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)] on cerebral blood flow: a co-registered
SPECT and MRI study. Psychiatry Res 2000;98:15-28.
84.
Reneman L, Majoie CB, Habraken JB, den Heeten GJ. Effects of ecstasy (MDMA) on the brain
in abstinent users: initial observations with diffusion and perfusion MR imaging. Radiology
2001;220:611-617.
85.
Gamma A, Buck A, Berthold T, Vollenweider FX. No difference in brain activation during
cognitive performance between ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) users and
control subjects: a [H215O]-positron emission tomography study. J Clin Psychopharmacol
2001;21:66-71.
86.
Howe FA, Maxwell RJ, Saunders DE, Brown MM, Griffiths JR. Proton spectroscopy in vivo.
Magn Reson Q 1993;9:31-59.
87.
Urenjak J, Williams SR, Gadian DG, Noble M. Proton nuclear magnetic resonance
spectroscopy unambiguously identifies different neural cell types. J Neurosci 1993;13:981-989.
88.
Poblete JC, Azmitia EC. Activation of glycogen phosphorylase by serotonin and 3,4-methylenedioxymethamphetamine in astroglial-rich primary cultures: involvement of the 5-HT2A receptor.
Brain Res 1995;680:9-15.
89.
Chang L, Ernst T, Grob CS, Poland RE. Cerebral 1H MRS alterations in recreational
3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “ecstasy”) users. J Magn Reson Imaging
1999;10:521-526.
90.
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van Den BW, den Heeten GJ. Prefrontal
N-acetylaspartate is strongly associated with memory performance in (abstinent) ecstasy users:
preliminary report. Biol Psychiatry 2001;50:550-554.
91.
Reneman L, Majoie CB, Flick H, den Heeten GJ. Reduced N-acetylaspartate levels in the
frontal cortex of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy) users: preliminary results. Am
J Neuroradiol 2002;23:231-237.
92.
Schreckenberger M, Gouzoulis-Mayfrank E, Sabri O, Arning C, Zimny M, Zeggel T,
Wagenknecht G, Kaiser HJ, Sass H, Buell U. “Ecstasy”-induced changes of cerebral glucose
metabolism and their correlation to acute psychopathology. An 18-FDG PET study. Eur J Nucl
Med 1999;26:1572-1579.
Literatuur
93.
Obrocki J, Buchert R, Vaterlein O, omasius R, Beyer W, Schiemann T. Ecstasy--long-term
effects on the human central nervous system revealed by positron emission tomography. Br J
Psychiatry 1999;175:186-188.
94.
Buchert R, Obrocki J, omasius R, Vaterlein O, Petersen K, Jenicke L, Bohuslavizki KH,
Clausen M. Long-term effects of ‘ecstasy’ abuse on the human brain studied by FDG PET. Nucl
Med Commun 2001;22:889-897.
95.
Reneman L, Endert E, de Bruin K, Lavalaye J, Feenstra MG, de Wolff FA, Booij J. e acute
and chronic effects of MDMA (“ecstasy”) on cortical 5-HT2A receptors in rat and human brain.
Neuropsychopharmacology 2002;26:387-396.
96.
Scheffel U, Dannals RF, Cline EJ, Ricaurte GA, Carroll FI, Abraham P, Lewin AH, Kuhar MJ.
[123/125I]RTI-55, an in vivo label for the serotonin transporter. Synapse 1992;11:134-139.
97.
Hegadoren KM, Baker GB, Bourin M. 3,4-Methylenedioxy analogues of amphetamine:
defining the risks to humans. Neurosci Biobehav Rev 1999;23:539-553.
98.
Dafters RI, Duffy F, O’Donnell PJ, Bouquet C. Level of use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or Ecstasy) in humans correlates with EEG power and coherence.
Psychopharmacology (Berl) 1999;145:82-90.
99.
Gamma A, Frei E, Lehmann D, Pascual-Marqui RD, Hell D, Vollenweider FX. Mood state and
brain electric activity in ecstasy users. Neuroreport 2000;11:157-162.
100. Morgan MJ. Ecstasy (MDMA): a review of its possible persistent psychological effects.
Psychopharmacology (Berl) 2000;152:230-248.
101. Wareing M, Fisk JE, Murphy PN. Working memory deficits in current and previous users of
MDMA (‘ecstasy’). Br J Psychol 2000;91 (Pt 2):181-188.
102. Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Tuchtenhagen F, Pelz S, Becker S, Kunert HJ, Fimm B,
Sass H. Impaired cognitive performance in drug free users of recreational ecstasy (MDMA). J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:719-725.
103. Gamma A, Buck A, Berthold T, Liechti ME, Vollenweider FX. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) modulates cortical and limbic brain activity as measured by
[H215O]-PET in healthy humans. Neuropsychopharmacology 2000;23:388-395.
104. McCann UD, Eligulashvili V, Ricaurte GA. (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine
(‘Ecstasy’)-induced serotonin neurotoxicity: clinical studies. Neuropsychobiology 2000;42:
11-16.
105. Allen RP, McCann UD, Ricaurte GA. Persistent effects of (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, “ecstasy”) on human sleep. Sleep 1993;16:560-564.
Literatuur
53
106. Jones BE. e organization of central cholinergic systems and their functional importance in
sleep-waking states. Prog Brain Res 1993;98:61-71.
107. Geller I, Hartmann RJ, Croy DJ, Haber B. Attenuation of conflict behavior with cinanserin,
a serotonin antagonist: reversal of the effect with 5-hydroxytryptophan and alphamethyltryptamine. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1974;7:165-174.
108. Griffiths WJ, Lester BK, Coulter JD, Williams HL. Tryptophan and sleep in young adults.
Psychophysiology 1972;9:345-356.
109. Brown CC, Horrom NJ, Wagman AM. Effects of L-tryptophan on sleep onset insomniacs.
Waking Sleeping 1979;3:101-108.
110. Vollenweider FX, Gamma A, Liechti M, Huber T. Psychological and cardiovascular effects
and short-term sequelae of MDMA (“ecstasy”) in MDMA-naive healthy volunteers.
Neuropsychopharmacology 1998;19:241-251.
111. Verheyden SL, Henry JA, Curran HV. Acute, sub-acute and long-term subjective consequences
of ‘ecstasy’ (MDMA) consumption in 430 regular users. Hum Psychopharmacol 2003;18:
507-517.
112. Liester MB, Grob CS, Bravo GL, Walsh RN. Phenomenology and sequelae of 3,4-methylenedioxymethamphetamine use. J Nerv Ment Dis 1992;180:345-352.
113. Schifano F, Magni G. MDMA (“ecstasy”) abuse: psychopathological features and craving for
chocolate: a case series. Biol Psychiatry 1994;36:763-767.
114. Buffum J, Moser C. MDMA and human sexual function. J Psychoactive Drugs 1986;18:
355-359.
115. Zemishlany Z, Aizenberg D, Weizman A. Subjective effects of MDMA (‘Ecstasy’) on human
sexual function. Eur Psychiatry 2001;16:127-130.
116. Parrott AC, Lasky J. Ecstasy (MDMA) effects upon mood and cognition: before, during and
after a Saturday night dance. Psychopharmacology (Berl) 1998;139:261-268.
117. Parrott AC, Lees A, Garnham NJ, Jones M, Wesnes K. Cognitive performance in recreational
users of MDMA of ‘ecstasy’: evidence for memory deficits. J Psychopharmacol 1998;12:79-83.
118. Schifano F, Di Furia L, Forza G, Minicuci N, Bricolo R. MDMA (‘ecstasy’) consumption in the
context of polydrug abuse: a report on 150 patients. Drug Alcohol Depend 1998;52:85-90.
119. Reneman L, Booij J, Schmand B, van Den BW, Gunning B. Memory disturbances in “Ecstasy”
users are correlated with an altered brain serotonin neurotransmission. Psychopharmacology
(Berl) 2000;148:322-324.
54
Literatuur
120. Morgan MJ. Memory deficits associated with recreational use of “ecstasy” (MDMA).
Psychopharmacology (Berl) 1999;141:30-36.
121. Klugman A, Hardy S, Baldeweg T, Gruzelier J. Toxic effect of MDMA on brain serotonin
neurons. Lancet 1999;353:1269-1270.
122. Gouzoulis-Mayfrank E, imm B, Rezk M, Hensen G, Daumann J. Memory impairment
suggests hippocampal dysfunction in abstinent ecstasy users. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry 2003;27:819-827.
123. Fox HC, McLean A, Turner JJ, Parrott AC, Rogers R, Sahakian BJ. Neuropsychological
evidence of a relatively selective profile of temporal dysfunction in drug-free MDMA (“ecstasy”)
polydrug users. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:203-214.
124. Heffernan TM, Ling J, Scholey AB. Subjective ratings of prospective memory deficits in
MDMA (‘ecstasy’) users. Hum Psychopharmacol 2001;16:339-344.
125. Heffernan TM, Jarvis H, Rodgers J, Scholey AB, Ling J. Prospective memory, everyday
cognitive failure and central executive function in recreational users of Ecstasy. Hum
Psychopharmacol 2001;16:607-612.
126. Zakzanis KK, Young DA. Memory impairment in abstinent MDMA (“Ecstasy”) users: a
longitudinal investigation. Neurology 2001;56:966-969.
127. Morgan MJ. Recreational use of “ecstasy” (MDMA) is associated with elevated impulsivity.
Neuropsychopharmacology 1998;19:252-264.
128. Morgan MJ, McFie L, Fleetwood H, Robinson JA. Ecstasy (MDMA): are the psychological
problems associated with its use reversed by prolonged abstinence? Psychopharmacology (Berl)
2002;159:294-303.
129. Fox HC, Parrott AC, Turner JJ. Ecstasy use: cognitive deficits related to dosage rather than selfreported problematic use of the drug. J Psychopharmacol 2001;15:273-281.
130. Zakzanis KK, Young DA. Executive function in abstinent MDMA (‘ecstasy’) users. Med Sci
Monit 2001;7:1292-1298.
131. Parrott AC, Buchanan T, Scholey AB, Heffernan T, Ling J, Rodgers J. Ecstasy/MDMA
attributed problems reported by novice, moderate and heavy recreational users. Hum
Psychopharmacol 2002;17:309-312.
132. McGuire P. Long term psychiatric and cognitive effects of MDMA use. Toxicol Lett
2000;112-113:153-156.
133. Landabaso MA, Iraurgi I, Jimenez-Lerma JM, Calle R, Sanz J, Gutierrez-Fraile M. Ecstasyinduced psychotic disorder: six-month follow-up study. Eur Addict Res 2002;8:133-140.
Literatuur
55
134. Soar K, Turner JJ, Parrott AC. Psychiatric disorders in Ecstasy (MDMA) users: a literature
review focusing on personal predisposition and drug history. Hum Psychopharmacol 2001;16:
641-645.
135. Curran HV, Travill RA. Mood and cognitive effects of +/-3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ‘ecstasy’): week-end ‘high’ followed by mid-week low. Addiction
1997;92:821-831.
136. Parrott AC, Milani RM, Parmar R, Turner JD. Recreational ecstasy/MDMA and other
drug users from the UK and Italy: psychiatric symptoms and psychobiological problems.
Psychopharmacology (Berl) 2001;159:77-82.
137. Cole JC, Sumnall HR, Wagstaff GF. Methodological problems with ecstasy and the SCL-90.
Psychopharmacology (Berl) 2002;162:215-217.
138. Gerra G, Zaimovic A, Giucastro G, Maestri D, Monica C, Sartori R, Caccavari R, Delsignore
R. Serotonergic function after (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (‘Ecstasy’) in
humans. Int Clin Psychopharmacol 1998;13:1-9.
139. Tuchtenhagen F, Daumann J, Norra C, Gobbele R, Becker S, Pelz S, Sass H, Buchner
H, Gouzoulis-Mayfrank E. High intensity dependence of auditory evoked dipole source
activity indicates decreased serotonergic activity in abstinent ecstasy (MDMA) users.
Neuropsychopharmacology 2000;22:608-617.
140. Parrott AC, Sisk E, Turner JJ. Psychobiological problems in heavy ‘ecstasy’ (MDMA) polydrug
users. Drug Alcohol Depend 2000;60:105-110.
141. Mordenti J, Chappell W. e use of interspecies scaling in toxicokinetics. In: Yacobi A, Kelly J,
Batra V, eds., Toxicokinetics and new drug development. New York: Pergamon Press, 1989.
142. McCann UD, Ricaurte GA. Caveat emptor: editors beware. Neuropsychopharmacology
2001;24:333-336.
143. Vollenweider FX, Jones RT, Baggott MJ. Caveat emptor: editors beware.
Neuropsychopharmacology 2001;24:461-463.
144. Bai F, Lau SS, Monks TJ. Glutathione and N-acetylcysteine conjugates of alphamethyldopamine produce serotonergic neurotoxicity: possible role in methylenedioxyamphetamine-mediated neurotoxicity. Chem Res Toxicol 1999;12:1150-1157.
145. De la Torre R, Farre M, Ortuno J, Mas M, Brenneisen R, Roset PN, Segura J, Cami J. Nonlinear pharmacokinetics of MDMA (‘ecstasy’) in humans. Br J Clin Pharmacol 2000;49:
104-109.
146. Block RI, Erwin WJ, Ghoneim MM. Chronic drug use and cognitive impairments. Pharmacol
Biochem Behav 2002;73:491-504.
56
Literatuur
147. Wilson JM, Levey AI, Rajput A, Ang L, Guttman M, Shannak K, Niznik HB, Hornykiewicz
O, Pifl C, Kish SJ. Differential changes in neurochemical markers of striatal dopamine nerve
terminals in idiopathic Parkinson’s disease. Neurology 1996;47:718-726.
148. Green AR, Goodwin GM. Ecstasy and neurodegeneration. BMJ 1996;312:1493-1494.
149. Hunter AJ. Serotonergic involvement in learning and memory. Biochem Soc Trans 1989;17:
79-81.
Literatuur
57
Appendix
Geraadpleegde literatuurbestanden
MEDLINE/PUBMED
TOXLINE
EMBASE
Zoektermen
• 3,4-methylenedioxymethamphetamine, N-methyl-3,4-methylenedioxyamphetamine, MDMA, XTC, ECSTACY
• 3,4-methylenedioxyamphetamine, MDA
• 3,4-methylenedioxyethylamphetamine, MDEA
• 3,4-methylenedioxyphenyl-2-butanamine, MBDB
De aanvankelijke zoekactie is beperkt tot artikelen vanaf 1996. Dit leverde (deels
overlappend) 1195 MEDLINE-referenties, 780 TOXLINE-referenties en 1576
EMBASE-referenties. Hieruit zijn 743 publicaties geselecteerd, inclusief ingezonden
brieven en commentaren, voor bestudering van de langetermijneffecten van XTC
bij de mens. Deze verzameling is zo nodig aangevuld met artikelen waarnaar werd
verwezen en met recente overzichtsartikelen (tot en met november 2003).
Dankwoord
De auteurs danken mevrouw dr L. Reneman, mevrouw drs W.M. de Zwart, en de
heren drs M. Bossong, drs R. Kerssemakers, dr M. de Kort en dr R.J.M. Niesink
voor het kritisch lezen van het manuscript, de heer J.W. Schoones voor zijn hulp bij
het opstellen van de zoekstrategie en het uitvoeren van de zoekacties, en de heer J.J.
Beentjes voor de vormgeving van dit rapport.
59
Verklarende woordenlijst en afkortingen
5-HT
5-HIAA
[123I]β-CIT
[11C](+)McN-5652
[123I]R91150
ACTH
axon
axonuiteinde
cognitie
confounder
cortex
corpus amygdaloidum
corpus striatum
dorsaal
FDG
frontaal
globus pallidus
glycogenolyse
hippocampus
hypothermie
hyperthermie
hypofyse
hypothalamus
ligand
lipofuscine
liquor cerebralis
liquor cerebrospinalis
MAO
MDA
MDMA
MDEA
monoaminen
MRI, 1H-MRS
neocortex
neuro-endocrien
neuron
neurotransmitter
nucleus caudatus
60
5-hydroxytryptamine, serotonine
5-hydroxyindolazijnzuur: afbraakproduct van serotonine
2β-carbomethoxy-3β-(4-[123I]iodofenyl)tropaan
trans-1,2,3,5,6,10β-hexahydro-6-[4-([11C]methylthio)fenyl]-pyrrolo[2,1-α]-isoquinoline
123-jodium-4-amino-N-1-[3-[(4-fluorfenoxy)propyl]-4-methyl-4piperidinyl]-5-jodo-2-methoxybenzamide
adrenocorticotroop hormoon
zenuwceluitloper: verzorgt prikkeloverdracht naar volgende cel
terminale deel van het axon dat blaasjes met neurotransmittermoleculen bevat
het verwerven en opslaan van kennis
factor die bijdraagt aan de afwijking die wordt gemeten
schors; hier: hersenschors
amandellichaam: een deel van de hersenen
gestreept lichaam: een deel van de hersenen
aan de rugzijde gelegen
fluordeoxyglucose: analogon van glucose
aan de voorzijde van het hoofd gelegen
een deel van de hersenen
splitsing van glycogeen in glucose
een deel van de hersenen o.a. betrokken bij de vastlegging van
informatie
verlaagde lichaamstemperatuur
verhoogde lichaamstemperatuur
het neuro-endocriene aanhangsel onder aan de hersenen
een deel van de hersenen, via hypofyse betrokken bij vegetatieve
functies
stof die zich specifiek bindt aan een receptor of eiwit
product dat kan worden gevormd door peroxidatie van lipiden
hersenvloeistof
hersen- en ruggenmergsvocht
monoamineoxidase: enzym dat monoaminen inactiveert
3,4-methyleendioxyamfetamine
3,4-methyleendioxymethamfetamine
3,4-methyleendioxyethylamfetamine
de neurotransmitters met één aminogroep: (nor)adrenaline,
dopamine, serotonine, tryptamine
beeldvormende techniek op basis van kernspinresonantie
een deel van de hersenschors
betrekking hebbend op hormonen afgegeven door zenuwcellen
zenuwcel
stof die een electrische prikkel chemisch overdraagt
een onderdeel van het corpus striatum
Appendix
PET
polymorf
psychose
pons
postsynaptisch
presynaptisch
putamen
(dorsale) raphe
radioligand
retrograad
SCL-90
serotonine
SERT
SPECT
STAI
synaps
thalamus
thyroxine
tracer
L-tryptofaan
tryptofaanhydroxylase
Appendix
positronemissie-tomografie: een beeldvormende techniek
in verschillende vormen optredend
geestesziekte met wanen, hallucinaties en/of desoriëntatie
brug, een deel van de hersenstam
gelegen in het dendriet-deel van de synaps
gelegen in het axonuiteinde-deel van de synaps
een deel van de hersenen
gebied in de hersenstam rijk aan serotonerge zenuwcellen
ligand die radioactieve straling uitzendt
hier: van axonuiteinde naar cellichaam
Symptom Checklist 90
5-hydroxytryptamine: een neurotransmitter
het presynaptisch gelegen serotoninetransporteiwit: het eiwit dat
serotonine van de synaps terugpompt in het axonuiteinde
single-photon-emissiecomputertomografie: een beeldvormende
techniek
State/Trait Anxiety Inventory
de ruimte/spleet tussen oppervlak van axonuiteinde en oppervlak van
volgende zenuwcel
deel van de hersenen
een van de schildklierhormonen
signaalstof, stof die een te meten signaal uitzendt
een aminozuur, voorloper van serotonine
enzym dat L-tryptofaan omzet in 5-hydroxytryptofaan: dit is de
snelheidsbepalende stap in de vorming van serotonine
61