Tijdschrift voor Urologie Prostaatkanker

COLOFON
INHOUD
Het Tijdschrift voor Urologie wordt uitgegeven onder
auspiciën van de Nederlandse Vereniging voor Urologie en is een uitgave van Bohn Stafleu van Loghum,
onderdeel van Springer Media bv.
Verschijnt achtmaal per jaar.
ISSN 2211-3037
Tijdschrift voor Urologie
Redactie
dr. H.G. van der Poel (hoofdredacteur)
TvU: prof. dr. P.F.A. Mulders (sectieredacteur),
drs. M.T.W.T. Lock, drs. R.P. Meijer,
dr. J.H. van Roijen
De Urograaf: drs. J. Schaafstra (sectieredacteur),
drs. M.C. Hovius, dr. P.F.W.M. Rosier, drs. R.E. Stuurman-Wieringa
M.J. Roobol
International Advisory Board
Prof. dr. H. Van Poppel, Leuven, België
Prof. dr. C.F. Heyns, Tygerberg, Zuid-Afrika
Redactieadviesraad
prof. dr. C.H. Bangma, drs. A.E. Boeken Kruger,
prof. dr. J.L.H.R. Bosch, dr. M.F. van Driel,
drs. J.F. Felderhof, drs. F.M.J.A. Froeling,
drs. E.A. Heldeweg, dr. A.J.M. Hendrikx,
dr. I.J. de Jong, prof. dr. T.P.V.M. de Jong,
prof. dr. Ph.E.V.A. van Kerrebroeck, prof. dr. A.A.B.
Lycklama à Nijeholt, prof. dr. E.J.H. Meuleman,
prof. dr. T.M. de Reijke, prof. dr. J.A. Schalken,
drs. T. Tuytten
Uitgever/Redactieadres
Uitgeverij Bohn Stafleu van Loghum, Postbus 246,
3990 GA Houten, tel. 030-638 38 38 Redactiesecretariaat mw. P.C.A. Rijntjes, tel. 030-638 37 98
of [email protected]
Het overnemen en vermenigvuldigen van artikelen en
berichten uit dit tijdschrift is slechts geoorloofd met
bronvermelding en na schriftelijke toestemming van
de uitgever.
Het verlenen van toestemming tot publicatie in deze
uitgave houdt in dat de Standaardpublicatievoorwaarden van Springer Media, gedeponeerd bij de KvK te
Utrecht onder dossiernummer 32107635 van toepassing zijn, tenzij schriftelijk anders is overeengekomen.
De Standaardpublicatievoorwaarden zijn in te zien op
www.bsl.nl (onder auteurs), of kunnen bij de uitgever
worden opgevraagd.
Advertentieverkoop
Paul Bakker, tel. 030-638 39 28, [email protected];
Gertjan Verhoog, tel. 030-638 37 65, [email protected].
Abonnementenadministratie
Klantenservice Bohn Stafleu van Loghum, Postbus
246, GA Houten, tel. 030-638 37 36, fax 030-638 39 99.
Voor informatie en bestellingen raadpleeg www.bsl.nl.
Nieuwe abonnementen
Het abonnement kan elk gewenst moment ingaan en
wordt automatisch verlengd, tenzij twee maanden
voor de vervaldatum schriftelijk is opgezegd.
Adreswijziging
Bij wijziging van de tenaamstelling en/of het adres
verzoeken wij u de adresdrager met de gewijzigde
gegevens op te sturen naar de afdeling Klantenservice
(adres zie boven).
Abonnementsprijzen
Jaarabonnement (incl. verzend- & administratiekosten), particulieren en instellingen: € 72,95,
studenten: € 36,48, losse nummers: € 13,95.
Prijswijzigingen voorbehouden. Voor buitenlandse
abonnees geldt een toeslag op deze prijzen. Het tijdschrift wordt gratis toegezonden aan de leden van de
Nederlandse Vereniging voor Urologie.
Levering en diensten geschieden volgens de voorwaarden van Springer Media, gedeponeerd bij de
Kamer van Koophandel te Utrecht onder dossiernummer 32107635 op 17 juni 2010. De voorwaarden
zijn in te zien op www.bsl.nl of worden de koper op
diens verzoek toegezonden.
Lidmaatschap Nederlandse Vereniging voor Urologie
www.nvu.nl
Risicostratificatie en vroege opsporing van prostaatkanker
Waarde van 3 Tesla MRI met endorectale spoel bij de lokale stadiëring
van prostaatkanker
184
190
E.H.J. Hamoen, T. Hambrock, C.A. Hulsbergen-van de Kaa, I.M. van Oort,
J.J. Fütterer, J.O. Barentsz en J.A. Witjes
Een kritische analyse van de eerste 218 endoscopische extraperitoneale
radicale prostatectomieprocedures in een perifeer Nederlands ziekenhuis 197
R.A.L. Jacobs en L.M.C.L. Fossion
HDR-brachytherapie gecombineerd met uitwendige radiotherapie voor
laag- en intermediair risico prostaatcarcinoom: 7 jaren ervaring
205
S. Aluwini, P.H.E. van Rooij, P.P. Jansen, J.O. Praag, C.H. Bangma,
IK.K. Kolkman-Deurloo en W.J. Kirkels
Rol van bisfosfonaten bij prostaatcarcinoom
211
I.J. de Jong, R.J.A. van Moorselaar, R.C.M. Pelger, H.P. Sleeboom en P.F.A. Mulders
EDITORIAL
Prostaatkanker
Dit nummer over prostaatkanker behandelt een aantal activiteiten op Nederlandse bodem. Mag je naast trots ook een beetje kritisch zijn?
Aluwini en collega’s vatten de historische stap tussen EBRT en monotherapie
HDR-brachytherapie samen in hun langetermijnresultaten van de combitherapie HDR met uitwendige boost. Prima resultaten die de huidige monotherapie rechtvaardigen. Het artikel had verrijkt mogen worden met een beetje
Cyberknife ‘radiochirurgie’. Patiënten met een lokaal prostaatcarcinoom
komen voor genezing. Na chirurgie betekent dat direct een onmeetbaar PSA,
en tien jaar daarna nog steeds, of tenminste een asymptomatisch biochemisch
recidief. Collega Jacobs gaat dat laatste nog beschrijven, maar heeft het eerst
nagelaten. Een serie waaruit blijkt dat alles altijd voor verbetering vatbaar is.
Collega Dresden stelde voor een groep eminente urologen een helder overzicht samen over de kostbare bisfosfonaten om dure skeletal related events bij
endocriene therapie te voorkomen. Waarom dan geen (toevoeging van) 1 mg
DES? (Scherr DS. J Urol. 2003;170(5):1703-8.) In de virtuele wereld van
‘nomogrammen-voor-alles’ de bekende Prostaatwijzer. Wat ook hier niet
beschreven wordt, is de onafhankelijke implementatie van zo’n nomogram
in de praktijk. Mogen we hier verwijzen naar een studie die recht doet
aan de inspanningen van vijf andere klinieken? (Van Vugt HA. BJU Int.
2012;109(10):1480-8.) Collega Hamoen vraagt het meeste van ons. MMRI
draagt een steentje bij aan de accuratesse van de preoperatieve stagering.
Tussen het cijfergeweld betekent dit: fijne afwijkingen zie je gelukkig niet, grove wel. Vooralsnog blijft het aan u om uit te zoeken hoeveel dat bijdraagt aan
uw operatiestrategie voor het beste resultaat. En het beste PSA is geen PSA.
Chris Bangma
Nederlandse Vereniging voor Urologie
Urologie 12 08.indd 183
03-12-12 09:44
RISICOSTRATIFICATIE EN VROEGE OPSPORING VAN PROSTAATKANKER
RISICOSTRATIFICATIE EN VROEGE OPSPORING VAN PROSTAATKANKER
Risicostratificatie en vroege opsporing van
prostaatkanker
M.J. Roobol 1
Samenvatting
Vroege opsporing van prostaatkanker is controversieel, omdat
met de huidige beschikbare tests de kosten, in dit geval de
lasten voor de patiënt, nog niet opwegen tegen de baten. Het
sleutelwoord is risicostratificatie, hoe kunnen we díe mannen identificeren die echt baat hebben bij vroege opsporing
van hun prostaatkanker?
Op basis van de serum PSA-test is een eerste risicostratificatie
mogelijk, maar het in evenwicht brengen van de lasten en baten vraagt om een multivariate aanpak, waarbij inclusie van
informatie over het prostaatvolume cruciaal is. Naast een risicostratificatie is wetenschappelijk betrouwbare informatie
over de gevolgen van vroege opsporing van prostaatkanker
uitermate belangrijk om gezamenlijk, de (potentiële) patiënt
en de behandelend arts, tot een besluit te komen.
Trefwoorden: prostaatkanker, PSA, vroege opsporing, risicostratificatie
Summary
Risk stratification and early detection of prostate cancer
Prostate cancer screening is still a controversial issue. The
20-30% disease specific mortality reduction that can be
achieved by systematic PSA based screening coincides with
major drawbacks, such as unnecessary testing and overdiagnosis that need to be reduced. Thus, the most important
question to solve is: how can we identify those men that can
benefit from the early detection of prostate cancer? The key
word is risk stratification.
Risk stratification based on a serum PSA test is possible, yet not
enough to balance the benefits and drawbacks. To achieve a
balance, a multivariate approach is recommended in which
including information on prostate volume is crucial. In addition to effective risk stratification, balanced information on
the pros and cons of PSA based prostate cancer screening is
essential to reach shared patient-physician decision making.
Keywords: Prostate cancer, PSA, Early detection, Risk stratification
Introduc tie
Vroege opsporing van prostaatkanker is controversieel. Hoewel met redelijke zekerheid kan worden
gezegd dat een systematisch uitgevoerd screenings1
dr. M.J. Roobol, uroloog, afdeling Urologie
Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
Correspondentie
[email protected]
184
Urologie 12 08.indd 184
programma op basis van de serum PSA-test (prostaatspecifiek antigeen) de sterfte aan prostaatkanker kan
verminderen ten opzichte van een situatie waar geen
of nauwelijks screening plaatsvindt, zijn er wereldwijd
nog geen bevolkingsonderzoeken opgestart. De belangrijkste reden hiervoor is het feit dat de baten (vermindering van sterfte aan prostaatkanker) nog niet
opwegen tegen de lasten voor de patiënt. Deze lasten
kunnen worden omschreven als onnodig testen (herhaald PSA testen en prostaatbiopten afnemen), onnodige diagnoses en als direct gevolg daarvan onnodige
invasieve behandelingen.
Drie keer het woord onnodig is het directe gevolg van
de gereedschappen die we tot onze beschikking hebben bij de vroege opsporing van prostaatkanker en de
karakteristieken van de ziekte. In de ideale situatie zou
er een screeningstest bestaan die met 100% zekerheid
díe mannen identificeert die drager zijn van een agressieve of dodelijke vorm van prostaatkanker. Alleen
deze mannen zouden behandeld moeten worden, om
zo het lijden aan gemetastaseerde ziekte en prostaatkankersterfte te voorkomen.
Deze test bestaat helaas (nog) niet. Als gevolg daarvan
worden dus veel mannen onnodig, vaak meerdere keren getest en kunnen ze geconfronteerd worden met
de diagnose kanker, terwijl dit een vorm van prostaatkanker betreft die zonder vroege opsporing nooit tot
klachten, laat staan tot de dood zou hebben geleid.
Het sleutelwoord is dus risicostratificatie, ofwel: hoe
kunnen we, met de op dit moment beschikbare gereedschappen, zo goed mogelijk díe mannen identificeren die een levensbedreigende vorm van prostaatkanker hebben?
Risicostratificatie: de eerste stappen zijn
eenvoudig
Uitgaande van de Nederlandse situatie volgt nu, ter illustratie een berekening die laat zien hoe met een grove risicostratificatie al veel bereikt kan worden.
In Nederland sterven ongeveer 2500 mannen per jaar
aan prostaatkanker.1 De Europese gerandomiseerde
prostaatkankerscreening trial (ERSPC, www.erspc.
org) heeft aangetoond dat de sterfte onder mannen
die daadwerkelijk (herhaaldelijk) worden gescreend
met ongeveer 30% kan dalen.2-4 Dat betekent dus dat
er 750 sterfgevallen ten gevolge van prostaatkanker
kunnen worden voorkomen. Verder is het ook bekend
dat prostaatkanker een aandoening is die voorkomt bij
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
jaar herhaaldelijk worden gescreend met behulp van
de PSA-test en prostaatbiopsie om 1 sterfgeval te voorkomen. Het mag duidelijk zijn dat een verdere risicostratificatie nodig is.
mannen boven de 45-50 jaar (figuur 1). In Nederland
wonen grofweg 16 miljoen mensen; 750 doden voorkomen zou betekenen dat er 21.000 mensen zouden
moeten worden getest om 1 sterfgeval te voorkomen.
De eerste stratificatiestap is natuurlijk eenvoudig en
zeer effectief: we screenen alleen mannen. Dit betekent dus dat er 10.500 mannen getest zouden moeten
worden om 1 prostaatkankersterfgeval te voorkomen
(750/8.000.000). Uit figuur 1 wordt echter duidelijk
dat het testen op de aanwezigheid van prostaatkanker
in jonge mannen niet echt zinvol is en een risicostratificatie op basis van leeftijd is dan ook op zijn plaats.
Natuurlijk moet er bij een dergelijke stratificatie rekening worden gehouden met het natuurlijk beloop
van de ziekte, het doel is immers de ziekte op te sporen in een stadium dat er nog curatief kan worden behandeld. Kijkend naar figuur 1 zou het een logische
stratificatiestap zijn om alleen díe mannen te screenen
die 65 jaar of ouder zijn, immers, boven deze leeftijd
komt 90% van de sterfgevallen voor. Andersom geldt
dit natuurlijk ook: iemand screenen die de leeftijd van
90 heeft behaald zonder enig symptoom van prostaatkanker heeft zeker geen baat meer bij vroege opsporing. Rekening houdend met het natuurlijk beloop van
prostaatkanker is het daarom aannemelijk om op 50tot 55-jarige en 70- tot 75-jarige leeftijd een grens te
trekken.
Als we een leeftijdsstratificatie toepassen op basis van
de hier genoemde getallen komen we op 2,2 miljoen
mannen in de leeftijd van 50-70 jaar. Indien we met
vroege opsporing in deze groep 700 sterfgevallen kunnen voorkomen (door de afkap op basis van leeftijd
zullen er wat diagnoses gemist worden) komt onze
rekensom uit op 3150 (2,2 miljoen/700). Er moeten
dus ongeveer 3150 mannen in de leeftijd van 50-70
De serum PSA-test
De PSA-test is specifiek voor de prostaat, maar helaas
niet prostaatkankerspecifiek. De hoeveelheid PSA in
het serum, vaak uitgedrukt in ng/ml, is positief gecorreleerd met de aanwezigheid van prostaatkanker. Dit
geldt echter ook voor benigne hyperplasie en prostatitis. Dit betekent dus dat het op basis van de uitkomst
van de PSA-test niet mogelijk is om mannen met en
zonder prostaatkanker met 100% zekerheid van elkaar
te onderscheiden. Daarnaast is er ook geen afkapwaarde vast te stellen die met 100% zekerheid de aanwezigheid van prostaatkanker uitsluit.
In tabel 1 zijn op basis van Rotterdamse ERSPC-gegevens (n = 19.970 in de leeftijd 55-74 jaar) de mediane
PSA-waarden per 5 jaar leeftijdscategorieën weergegeven.5 Tevens zien we in deze tabel het percentage mannen met een PSA-waarde < 1,0 ng/ml en < 3,0 ng/ml.
Tabel 2 geeft een goed beeld van het feit dat in alle
PSA-ranges prostaatkanker voor kan komen. Bij zeer
lage PSA-waarden (< 1,0 ng/ml) is er wel degelijk
prostaatkanker aanwezig, terwijl, net andersom, bij
hogere PSA-waarden (≥ 10 ng/ml) het in bijna de helft
van de gevallen geen prostaatkanker is die deze PSAverhoging veroorzaakt (ERSPC Rotterdam, eerste
screeningsronde 1993-19995 en PCPT-studie (Prostate
Cancer Prevention Trial; placeboarm6).
Op basis van deze gegevens is het echter wel mogelijk
om een grove risicostratificatie toe te passen die bij het
hanteren van bijvoorbeeld een afkapwaarde van 3,0
ng/ml veel onnodig testen kan voorkomen. Natuurlijk
Doodsoorzaken; korte lijst (belangrijke doodsoorzaken), leeftijd, geslacht
2.1.16 Kw. nv. van prostaat; Totaal mannen en vrouwen; 2011
3000
aantal
2500
2000
1500
1000
500
90 - 95 jaar
85 - 90 jaar
80 - 85 jaar
75 - 80 jaar
70 - 75 jaar
65 - 70 jaar
60 - 65 jaar
55 - 60 jaar
50 - 55 jaar
45 - 50 jaar
95 jaar of ouder
© Centraal Bureau voor de Statistiek, Den Haag/Heerlen 3-9-2012
40 - 45 jaar
35 - 40 jaar
30 - 35 jaar
25 - 30 jaar
20 - 25 jaar
15 - 20 jaar
10 - 15 jaar
5 - 10 jaar
1 - 5 jaar
0 jaar
Totaal
alle
leeftijden
0
Figuur 1. Doodsoorzaken, korte lijst.
Bron: http://statline.cbs.nl/.
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 185
185
03-12-12 09:44
RISICOSTRATIFICATIE EN VROEGE OPSPORING VAN PROSTAATKANKER
Tabel 1. PSA-waarden per leeftijdscategorie.
leeftijd
(jaren)
mediaan PSA
(ng/ml)
PSA < 1,0 ng/
ml (%)
PSA < 3,0 ng/
ml (%)
55-59
1,0
46,6
89,3
60-64
1,3
36,2
81,6
65-69
1,6
29,2
72,6
70-74
1,9
23,4
66,4
Tabel 2. Prostaatkanker per PSA-waarde.
PSA
(ng/ml)
mannen
(n)
prostaatkanker
(%)
< 1,0
7.139
11,1*
1,0-1,9
6.205
20,5*
2,0-2,9
2.508
23,5*
3,0-3,9
1.426
22,6
4,0-9,9
2.235
26,2
≥ 10,0
457
57,1
6
* Op basis van Thompson et al., 2006.
Tabel 3. Prostaatkanker bij lage PSA-waarden, ERSPC Rotterdam.
PSA ( ng/ml) mannen
n (%)
prostaatkanker agressief
n (%)
prostaatkanker**
n (%)
< 1,0
7.126 (45,2)
129 ( 1,8)
27 (0,4)
1,0-1,9
6.156 (39,1)
415 ( 6,7)
61 (1,0)
2,0-2,9
2.476 (15,7)
371 (15,0)
50 (2,0)
Op basis van Bul M, 2011. ** Klinisch stadium ≥ T2c,
9
Gleason-score ≥ 8, PSA >20 ng/ml en positieve lymfeklieren of
metastasen ten tijde van de diagnose.
worden er dan prostaatkankerdiagnoses gemist. Maar
zoals eerder gezegd bestaat bij vroegopsporing het reele gevaar van overdiagnose. Dit gevaar neemt toe bij
lagere PSA-waarden en daardoor is het missen van een
diagnose op het tijdstip van een PSA-meting met laag
resultaat wellicht zonder gevolgen. Van belang hierbij
wordt dan het tijdstip waarop de test herhaald moet/
kan worden. Hierover verderop meer.
We pakken ons rekenvoorbeeld weer op, want we
kunnen de risicostratificatie nog verder aanpassen:
we gaan alleen díe mannen verder testen die een PSA
hebben van ≥ 3,0 ng/ml. Uit de Rotterdamse gegevens
weten we dan dat van de 2,2 miljoen mannen tussen
de 50 en 70 jaar ongeveer 440.000 mannen (20%) een
PSA ≥ 3,0 ng/ml hebben.5 Om 1 sterfgeval aan prostaatkanker te voorkomen moeten dan nog 630 mannen herhaaldelijk getest worden (PSA-test plus prostaatbiopsie). Een aanzienlijke verbetering ten opzichte
van ons uitgangspunt, maar nog niet goed genoeg.
Een strategie die puur is gebaseerd op de PSA-test
resulteert in onnodige biopten, met de bijbehorende
gevaren, zoals sepsis, en onnodige herhalingen van de
PSA-test.7 Beide nadelen kunnen relatief eenvoudig
worden verkleind door een verdergaande individuele
aanpak. Allereerst kan de uitslag van de PSA-test een
leidraad zijn voor het bepalen van het interval voor
186
Urologie 12 08.indd 186
een eventuele herhaling van deze test. Daarnaast kan
de PSA-test in combinatie met een correctie voor het
storende effect van de aanwezigheid van benigne hyperplasie (het prostaatvolume) een aanzienlijke verbetering geven in de voorspellende waarde van de
PSA-test. Beide benaderingen worden hierna verder
toegelicht.
De serum PSA-test: wanneer herhalen?
Uit tabel 2 is af te lezen dat de kans op de aanwezigheid van prostaatkanker bij een gemeten PSA-waarde
< 1,0 ng/ml relatief klein is. De vraag is echter, blijft
deze PSA-waarde zo laag? Blijft de kans op prostaatkanker zo klein? Is verder testen niet nodig, of zal de
PSA-waarde wellicht gaan stijgen als gevolg van een
groeiende, potentieel agressieve tumor? Kunnen we
dus op basis van een lage PSA-waarde, die geen directe
actie behoeft, toekomstig beleid vaststellen? Voor het
beantwoorden van deze vraag zijn voldoende data
voorhanden om met redelijke zekerheid een beleid te
formuleren.
In een Zweedse studie, waarbij in 1981 bij 1167 mannen op 60-jarige leeftijd bloed werd afgenomen, zijn
gegevens betreffende de incidentie en sterfte aan prostaatkanker beschikbaar over een periode van 25 jaar.
Hieruit bleek dat bij mannen met een PSA-waarde van
1,06 ng/ml de kans op prostaatkanker over een periode van 25 jaar 7,2% bedroeg en de kans op prostaatkankersterfte 0,9%. Voor een PSA-waarde van 3,4 ng/
ml bedroeg de kans 28% en respectievelijk 11%.8
Binnen het Rotterdamse deel van de ERSPC-studie
zijn gegevens bekend over een periode van 11 jaar. Een
cohort van 15.758 mannen (leeftijd 55-74 jaar) met
een initieel PSA van < 3,0 ng/ml werd elke 4 jaar gescreend, waarbij een prostaatbiopsie werd geïndiceerd
bij een PSA ≥ 3,0 ng/ml. In tabel 3 zijn de gegevens
betreffende initieel PSA, prostaatkankerincidentie en
karakteristieken van de prostaatkankergevallen ten
tijde van diagnose weergegeven.9 Deze data bevestigen de data van de Zweedse studie en ondersteunen
een strategie waarbij hertesten van mannen met lage
PSA-waarden na een langer interval plaatsvindt dan
het interval van 4 jaar dat binnen de ERSPC-studie is
gebruikt.10 Zo’n langer interval zet dan tegelijkertijd
vraagtekens bij het hertesten van mannen in de leeftijd
van 70 jaar of hoger met PSA-waarden < 1,0 ng/ml.
PSA en prostaatvolume: de risicowijzer
Na een risicostratificatie op basis van PSA blijft het
probleem bestaan dat de PSA-waarde ook kan stijgen
door benigne hyperplasie. Een correctie voor het prostaatvolume ten opzichte van de gemeten PSA-waarde
lijkt dus een logische benadering. Dit is in grote lijnen
de basis van de prostaatwijzers, die zijn ontwikkeld op
grond van de Rotterdamse ERSPC-data. Prostaatwijzers zijn instrumenten die op basis van één of meerdeTijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
re relevante factoren de kans berekenen op het hebben
van prostaatkanker, die detecteerbaar is met behulp
van een prostaatbiopsie.
Op de website www.prostaatwijzer.nl (figuur 2) zijn,
naast uitgebreide informatie over de prostaat en vroege opsporing, 8 verschillende prostaatwijzers te vinden
die kunnen helpen bij verschillende beslispunten gedurende het traject, van PSA-tests tot en met de keuze
van de behandeling.
Wijzer 1 is ontwikkeld voor mannen die een PSA-test
overwegen en met behulp van basisinformatie zoals
leeftijd en familiegeschiedenis het risico op het hebben van prostaatkanker berekent. Wijzer 2 berekent
het risico puur op de basis van de PSA-uitslag en is
daardoor geschikt voor gebruik binnen de huisartsenpraktijk. Wijzer 3 en 4 (speciaal ontwikkeld voor mannen die in het verleden al eens zijn gebiopteerd) zijn
bedoeld voor de uroloog. Deze wijzers maken, naast
de PSA-waarde, gebruik van de uitkomst van het rectaal toucher en eventueel de transrectale echografie.
Het maken van een echo om het prostaatvolume te bepalen, kan eventueel worden vervangen door gebruik
te maken van een inschatting van het prostaatvolume
op basis van het rectaal toucher. Naast het resultaat
van de berekening, de kans op het hebben van prostaatkanker en de kans op het hebben van een potentieel agressief prostaatkanker, geeft de prostaatwijzer
ook advies over hoe met deze uitkomsten om te gaan
(figuur 3). Wijzer 5 is ontwikkeld om ondersteuning te
geven bij de keuze van behandeling nadat de diagnose
prostaatkanker is gesteld. Deze wijzer berekent, op basis van klinische en pathologische gegevens, de kans
op het hebben van een potentieel indolente tumor die
mogelijk in aanmerking kan komen voor een actief
afwachtend beleid. Wijzer 6 is zeer recent ontwikkeld
en berekent, in tegenstelling tot de andere wijzers, een
risico dat in de toekomst ligt (4 jaar verder).11 Deze uit-
komsten kunnen helpen bij het vaststellen van een toekomstig beleid na bijvoorbeeld een PSA-test (wanneer
herhalen?) of een prostaatbiopsie met een benigne resultaat (direct een herbiopsie of is uitstel mogelijk?).
De meerwaarde van de inclusie van het
prostaatvolume
Tabel 4 illustreert wat het gevolg is van een biopsieindicatie puur op de basis van de PSA-waarde. In deze
tabel wordt per prostaatvolume het aantal mannen
weergegeven dat in aanmerking komt voor een biopsie op basis van een PSA-afkapwaarde van ≥ 3,0 ng/
ml, evenals de positief voorspellende waarde van het
prostaatbiopt (aantal gevonden tumoren/aantal gebiopteerden). Af te lezen is dat vooral mannen met benigne prostaathyperplasie in aanmerking komen voor
een biopsie, terwijl bij deze mannen indien hun PSAwaarde boven de afkapwaarde van 3,0 ng/ml stijgt,
minder vaak prostaatkanker wordt gevonden.
Een beslismodel op basis van PSA-waarden waarbij
een volumecorrectie plaatsvindt, zal de risicostratificatie dus verbeteren. Mannen met een verhoogde
PSA-waarde in combinatie met een relatief groot prostaatvolume, zullen uitkomen op een lager risico dan
mannen met eenzelfde PSA-waarde in combinatie met
een kleiner prostaatvolume.
Indien er echter een beslissing moet worden genomen
op basis van meerdere uitkomsten is een simpele afkapwaarde vaak niet te definiëren. Dan kan het berekende risico worden gebruikt om een afkapwaarde vast
te stellen. Deze multivariate benadering wordt steeds
vaker beschreven bij prostaatkanker; berekening van
het risico gebeurt dan op basis van een multivariaat
predictiemodel dat wordt gepresenteerd als een nomogram of risicocalculator.12
Het effect van het gebruik van zo’n risicocalculator op
het voorkomen van onnodige biopsieën is beschreven
in [13]. In deze studie werden 2 biopsiestrategieën met
elkaar vergeleken. Bij de ene strategie, die puur was gebaseerd op de PSA-waarde, werd de PSA-cut-off voor
een biopsie van ≥ 3,0 ng/ml verhoogd naar ≥ 4,0 ng/
ml. Bij de andere strategie moest er, naast een PSA-
Figuur 2. De prostaatwijzer.
Bron: www.prostaatwijzer.nl.
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 187
Figuur 3. De prostaatwijzer: omgaan met de uitslagen.
187
03-12-12 09:44
RISICOSTRATIFICATIE EN VROEGE OPSPORING VAN PROSTAATKANKER
Tabel 4. PSA-waarde en prostaatkanker per prostaatvolume.
prostaatvolume
(ml)
mannen met PSA ≥ prostaatkanker bij
3,0 ng/ml (%)
PSA ≥ 3,0 (%)
< 30
35
52,4
30-40
49
37,9
40-50
65
24,0
≥ 50
89
18,5
Tabel 5. Risicoberekening versus PSA-strategie voor biopsie.
PSA ≥ 3,0 + risico PSA ≥ 4,0
≥ 12,5%
ng/ml
biopten gespaard
33%
34%
gemiste diagnoses
14%
25%
gemiste diagnoses van potentieel 7%
17%
agressief prostaatkanker*
* Gleason-score ≥ 7 of > T2 in combinatie met Gleason-score ≤ 6.
waarde ≥ 3,0 ng/ml, een berekend risico (prostaatwijzer 3) van ≥ 12,5% zijn alvorens werd overgegaan tot
biopsie. De resultaten zijn weergegeven in tabel 5.
Een strategie op basis van een risicoafkapwaarde (naast
een PSA-afkapwaarde van ≥ 3,0 ng/ml) zal er in resulteren dat bij 33% van de mannen geen biopsie wordt
gedaan, vergelijkbaar met het verhogen van de PSAafkapwaarde naar 4,0 ng/ml. Als we echter kijken naar
diagnoses die worden gemist doordat minder mannen
worden gebiopteerd zien we grote verschillen. Bij een
strategie die op een risico is gebaseerd worden minder
diagnoses gemist. Wat misschien nog wel belangrijker
is, er worden aanzienlijk minder potentieel agressieve
tumoren gemist. Multivariate risicoberekeningen op
basis van de serum-PSA-test zullen altijd beter voorspellen als er een factor in is opgenomen die corrigeert
voor het prostaatvolume. Dit is puur het gevolg van
de eigenschap van de serum-PSA-test: de hoogte van
de PSA-waarde is nauw gerelateerd aan de grootte van
de prostaat.
Deze correctie op grond van het prostaatvolume is op
verschillende manieren mogelijk. De nauwkeurigste
manier is de grootte van de prostaat vaststellen met behulp van een echografie (of zelfs met behulp van een
MRI). Dit is echter invasief en tijdrovend. Een alternatief, gevalideerd binnen een screeningssetting, is het
schatten van het prostaatvolume met het rectaal toucher. Hoewel dit een relatief grove schatting betreft, zal
deze correctie het risico op het hebben van prostaatkanker bij biopsie aanzienlijk nauwkeuriger bepalen
dan een inschatting op basis van de PSA-waarde alleen.
Als we nog eenmaal teruggaan naar de berekeningen
met betrekking tot het aantal mannen dat getest moet
worden om 1 sterfgeval ten gevolge van prostaatkanker te voorkomen, komen we uit op het volgende: van
de 440.000 mannen die een PSA ≥ 3,0 hadden, zullen
in het geval van een strategie die op risico is gebaseerd ongeveer 145.200 niet worden gebiopteerd (33%
188
Urologie 12 08.indd 188
minder biopten). Doordat er enkele potentieel agressieve prostaatkankers worden gemist, komt het aantal
sterfgevallen ten gevolge van prostaatkanker dat wordt
voorkomen niet uit op 700, maar iets lager (5% volgens [13]), namelijk 665. Onze rekensom komt dan
uit op het volgende: om 1 sterfgeval aan prostaatkanker te voorkomen, zullen 660 mannen (440.000/665)
moeten worden getest (PSA-bepaling) en 445 mannen
(440.000-145.200/665) moeten worden gebiopteerd.
Deze getallen zijn puur bedoeld ter illustratie van het
effect van risicostratificatie met relatief eenvoudige
middelen. De 10.500 mannen zijn nu 445 mannen geworden, een aantal dat vergelijkbaar is met de aantallen vrouwen in borstkankersscreeningstudies (tabel 6).
Hierbij moet men zich wel realiseren dat de 30% mortaliteitsreductie voortkomt uit een trial met een mediane follow-up van 11 jaar. Het is aannemelijk dat een
langere follow-up zal leiden tot een grotere reductie.18
Daarnaast is het natuurlijk van belang om de risicostratificatie verder te optimaliseren. Denk aan nieuwe
biomarkers, zoals de urinemarker PCA3 of subvormen
van het serum-PSA. Beide hebben in voornamelijk klinische studies bemoedigende resultaten laten zien. Of
deze nieuwe markers, die nu nog relatief kostbaar zijn
en die de beschikbaarheid van gespecialiseerde laboratoria vragen, ooit geschikt zullen zijn voor gebruik
op populatieniveau is nog onbekend.19 Hetzelfde kan
worden gezegd over de MRI-scan. Verschillende studies hebben aangetoond dat in de klinische setting de
multiparametrische MRI-scan waardevol kan zijn bij
het vinden en karakteriseren van prostaatkanker.20
Conclusies
Vroege opsporing van prostaatkanker is nog steeds
een van de meest besproken onderwerpen binnen het
vakgebied van de urologie. Gerandomiseerde trials2,3,21
en ook een kwaliteit-van-levenanalyse22 hebben daar
tot op heden geen verandering in gebracht. Algemene
consensus is dat er momenteel geen indicatie is voor
een bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker. Getallen zoals het aantal mannen dat moet worden getest
en moet worden gebiopteerd voor het vinden van 1
prostaatkanker zijn zeer waardevol voor beleidsmakers. Op individueel niveau zijn zij echter moeilijk
toe te passen. Goede gebalanceerde informatie betreffende de potentiële voor- en nadelen in zo’n situatie is
een absolute noodzaak. Een goed geïnformeerde man
die een PSA-test wil ondergaan, kan dit niet worden
geweigerd. Cruciaal is wel dat de informatie die hij
tot zijn beschikking heeft objectief en wetenschappelijk verantwoord is en dat overleg plaatsvindt tussen
de potentiële patiënt en zijn arts (shared decision making).23 De website (www. prostaatwijzer.nl) is, naast
bijvoorbeeld de website van de Nederlandse kankerbestrijding (http://preventie.kwfkankerbestrijding.nl/
standpunten/Pages/prostaatkanker.aspx) een goed voorTijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
Tabel 6. Borstkanker en prostaatkanker in cijfers.
borstkanker- prostaatkankerscreening
screening
concentration at age 60 and death or metastasis from prostate
cancer: case-control study. BMJ. 2010 Sep 14;341:c4521.
9. Bul M, Leeuwen PJ van, Zhu X, et al. Prostate cancer incidence
mortaliteitsreductie 10-14 jaar 30-40%14
21-29-44%3,15
and disease-specific survival of men with initial prostate-specific
NNT
936-29316,17
antigen less than 3.0 ng/ml who are participating in ERSPC
300-400
overdiagnose
29-50%
risk based screening strategy*
Rotterdam. Eur Urol. 2011 Apr;59(4):498-505.
10. Roobol MJ, Roobol DW, Schröder FH. Is additional testing
NNT
300-400
< 400
necessary in men with prostate-specific antigen levels of 1.0 ng/mL
overdiagnose
11-30%
21-30%
or less in a population-based screening setting? (ERSPC, section
NNT = number needed to treat. * Aanname: gelijkblijvende
mortaliteitsreductie.
Rotterdam). Urology. 2005 Feb;65(2):343-6.
11. Roobol MJ, Zhu X, Schröder FH, et al. A Calculator for Prostate
Cancer Risk 4 Years After an Initially Negative Screen: Findings
beeld van een dergelijke informatiebron. Goede informatie over de voor- en nadelen van vroege opsporing
van prostaatkanker is van belang; daarnaast is het
waardevol deze te combineren met een persoonlijke risico-inschatting. Op basis van eenvoudig verkrijgbare
gegevens zoals eerder beschreven, kan prostaatwijzer
1 hierbij een eerste stap zijn. Vervolgens kan eventueel
een meer ‘op maat’-benadering worden gekozen met
betrekking tot vervolgstappen, zoals prostaatbiopsie
en/of eventuele herhaling van tests.
Voor huisartsen en urologen is het van belang zich
te realiseren dat een enkele PSA-waarde geen goede
voorspeller is voor het hebben van prostaatkanker. Beslissingen met betrekking tot het herhalen van de PSAtest en/of een prostaatbiopsie kunnen het beste worden genomen op basis van informatie over meerdere
factoren; informatie betreffende het prostaatvolume
speelt hierbij een heel belangrijke rol.
from ERSPC Rotterdam. Eur Urol. 2012 Jul 20.
12. Schröder F, Kattan MW. The comparability of models for
predicting the risk of a positive prostate biopsy with prostatespecific antigen alone: a systematic review. Eur Urol. 2008
Aug;54(2):274-90. [Epub ahead of print 2008 May 22]
13. Roobol MJ, Steyerberg EW, Kranse R, et al. A risk-based strategy
improves prostate-specific antigen-driven detection of prostate
cancer. Eur Urol. 2010 Jan;57(1):79-85.
14. Smith RA, Duffy SW, Tabár L. Breast cancer screening: the evolving
evidence. Oncology (Williston Park). 2012 May;26(5):471-5, 47981, 485-6. Review.
15. Hugosson J, Carlsson S, Aus G, et al. Mortality results from the
Göteborg randomised population-based prostate-cancer screening
trial. Lancet Oncol. 2010 Aug;11(8):725-32.
16. Draisma G, Boer R, Otto SJ, et al. Lead times and overdetection due
to prostate-specific antigen screening: estimates from the European
Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer
Inst. 2003 Jun 18;95(12):868-78.
17. Etzioni R, Penson DF, Legler JM, et al. Overdiagnosis due to
Literatuur
prostate-specific antigen screening: lessons from U.S. prostate
1. http://statline.cbs.nl/
cancer incidence trends. J Natl Cancer Inst. 2002 Jul 3;94(13):981-
2. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostatecancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med.
2009 Mar 26;360(13):1320-8.
3. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Prostate-cancer
mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med. 2012 Mar
15;366(11):981-90. Erratum in: N Engl J Med. 2012 May
31;366(22):2137.
4. Roobol MJ, Kerkhof M, Schröder FH, et al. Prostate cancer
mortality reduction by prostate-specific antigen-based screening
adjusted for nonattendance and contamination in the European
the harm-benefit trade-off in prostate cancer screening are more
favorable than previous short-term estimates. J Clin Epidemiol.
2011 Dec;64(12):1412-7.
19. Roobol MJ. Prostate cancer biomarkers to improve risk
stratification: is our knowledge of prostate cancer sufficient to
spare prostate biopsies safely? Eur Urol. 2011 Aug;60(2):223-5;
discussion 228-30.
20. Moore CM, Robertson NL, Arsanious N, et al. Image-Guided
Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Eur
Prostate Biopsy Using Magnetic Resonance Imaging-Derived
Urol. 2009 Oct;56(4):584-91.
Targets: A Systematic Review. Eur Urol. 2012 Jun 13. [Epub ahead
5. Roobol MJ, Kirkels WJ, Schröder FH. Features and preliminary
results of the Dutch centre of the ERSPC (Rotterdam, the
Netherlands). BJU Int. 2003 Dec;92 Suppl 2:48-54.
6. Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, et al. Assessing prostate cancer
risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl
Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):529-34.
7. Loeb S, van den Heuvel S, Zhu X, et al. Infectious complications
and hospital admissions after prostate biopsy in a European
randomized trial. Eur Urol. 2012 Jun;61(6):1110-4.
8. Vickers AJ, Cronin AM, Björk T, et al. Prostate specific antigen
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 189
90.
18. Gulati R, Mariotto AB, Chen S, et al. Long-term projections of
of print PubMed PMID: 22743165]
21. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al. Prostate cancer
screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and
Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of
follow-up. J Natl Cancer Inst. 2012 Jan 18;104(2):125-32.
22. Heijnsdijk EA, Wever EM, Auvinen A, et al. Quality-of-life effects
of prostate-specific antigen screening. N Engl J Med. 2012 Aug
16;367(7):595-605.
23. Sox HC. Quality of life and guidelines for PSA screening. N Engl J
Med. 2012 Aug 16;367(7):669-71.
189
03-12-12 09:44
WAARDE VAN 3 TESLA MRI MET ENDORECTALE SPOEL BIJ DE LOKALE STADIËRING VAN PROSTAATKANKER
Waarde van 3 Tesla MRI met endorectale
spoel bij de lokale stadiëring van
prostaatkanker
E.H.J. Hamoen, T. Hambrock, C.A. Hulsbergen-van de Kaa, I.M. van Oort, J.J. Fütterer, J.O. Barentsz en J.A. Witjes 1
Samenvatting
Doel: De nauwkeurigheid bepalen van multiparametrische 3
Tesla (3T) MRI met endorectale spoel (inclusief T2-gewogen, diffusiegewogen en dynamische contrastversterkende
opnamen) bij de stadiëring van prostaatkanker in een prospectieve setting.
Materiaal en methode: Van januari 2007 tot januari 2010 ondergingen 123 opeenvolgende patiënten een radicale prostatectomie. Hiervan ondergingen 83 patiënten preoperatief een
multiparametrische 3T MRI met endorectale spoel (zonder
voorafgaande hormoon- of radiotherapie). De radiologische
stadiëring, bepaald middels prospectieve MRI-verslagen gemaakt door 2 ervaren radiologen, werd vergeleken met het
pathologische tumorstadium. Nauwkeurigheid van de detectie van extraprostatische doorgroei (EPE) werd bepaald.
Resultaten: In de prostatectomiepreparaten was bij 53% (44/83)
van de patiënten EPE aanwezig. Nauwkeurigheid, sensitiviteit en specificiteit voor de detectie van EPE met de MRI waren respectievelijk 72% (60/83), 54% (21/39) en 89% (39/44).
Conclusie: In een prospectieve klinische setting is de multiparametrische 3T-MRI met endorectale spoel een accurate techniek bij de stadiëring van prostaatkanker voorafgaand aan
radicale prostatectomie.
Trefwoorden: multiparametrische MR-beeldvorming, lokale
stadiëring, prostaatkanker, extraprostatische doorgroei
Summary
Value of 3 Tesla Endorectal Coil Magnetic Resonance
Imaging in Local Staging of Prostate Cancer
Objective: To prospectively evaluate the accuracy of 3 Tesla
1
drs. E.H.J. Hamoen, arts-onderzoeker, afdeling
Urologie/Radiologie
drs. T. Hambrock, radioloog in opleiding, afdeling
Radiologie
dr. C.A. Hulsbergen-van de Kaa, patholoog, afdeling
Pathologie
dr. I.M. van Oort, uroloog, afdeling Urologie
dr. J.J. Futterer, radioloog, afdeling Radiologie
prof. dr. J.O. Barentsz, radioloog, afdeling Radiologie
prof. dr. J.A. Witjes, uroloog, afdeling Urologie
Alle auteurs zijn werkzaam in het Universitair Medisch
Centrum St Radboud, Nijmegen.
Correspondentie
[email protected]
190
Urologie 12 08.indd 190
(3T) multiparametric endorectal coil MRI (including. T2weighted, diffusion-weighted and dynamic contrast enhanced imaging) for local staging of prostate cancer in a clinical
setting.
Materials and methods: From Januray 2007 until January 2010,
123 consecutive patients underwent radical prostatectomy.
Of these, 83 received a preoperative multiparametric 3T endorectal coil MRI (with no prior hormone or radiotherapy).
Staging outcomes in prospective MRI reports made by two
experienced radiologists were compared to pathologic tumour stage. Pooled accuracy rates of detection of extraprostatic extension (EPE) were determined.
Results: On prostatectomy specimens, EPE was evident in 53%
(44/83) of all patients. Overall accuracy, sensitivity and
specificity for MR detection of EPE was 72% (60/83), 54%
(21/39) and 89% (39/44), respectively.
Conclusions: In a prospective clinical setting, multiparametric
3T MR imaging using the endorectal coil is an accurate
technique in local staging of prostate cancer prior to radical
prostatectomy.
Keywords: Multiparametric MR imaging, Local staging, Prostate cancer, Extraprostatic extension
Introductie
Prostaatkanker is de meest voorkomende niet-cutane
maligniteit onder mannen, met een incidentie van
10.166 nieuwe patiënten in Nederland in 2009 en 2492
aan de aandoening te wijten doden.1 Autopsiestudies
toonden een prevalentie van 70% onder mannen boven de 80 jaar.2 Na het vaststellen van de diagnose aan
de hand van prostaatbiopten is nauwkeurige stadiëring
van groot belang voor het kiezen van de optimale therapie. Het identificeren van extraprostatische extensie
is bijvoorbeeld cruciaal voor de beslissing om over te
gaan tot een radicale prostatectomie en bepaalt mede
de uitgebreidheid van de operatie. Bij meer dan 40%
van de klinisch gelokaliseerde prostaatcarcinomen
duiden de bevindingen in de prostatectomiepreparaten toch op extraprostatische doorgroei.3 De nauwkeurigheid van de stadiëring middels rectaal toucher (RT)
is beperkt, gezien het feit dat bij 28-36% van de patiënten met een afwijkend toucher sprake blijkt te zijn van
prostaatkanker.4 Daarnaast is er een grote variabiliteit
tussen urologen, waarbij sommige urologen significant vaker afwijkingen voelen bij het RT dan andere
urologen.4 Ook transrectale echografie (TRE) en comTijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
JEVTANA
EEN STAP VERDER
OVERLEVING VAN
PROSTAATCARCINOOM
NEEMT VERDER TOE
Verbeter met Jevtana® de overleving van patiënten
met gemetastaseerd hormoonresistent prostaatcarcinoom
dat niet (meer) reageert op docetaxel.
t Mediane overleving neemt toe van 12,7 maanden
naar 15,1 maanden1
t Behoud van performance status1,2
t Hanteerbare bijwerkingen; beperkte neuropathie1,2
1 De Bono et al. The Lancet 2010; 376:1147-1154
2 Oudard et al. Ann Oncol 2010, Abstract 871PD
Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.
Urologie 12 08.indd AI
NL.CAB.12.01.03
t Pijnrespons vergelijkbaar met mitoxantron2
03-12-12 09:44
De ideale
Cathetergel
Urogliss
Urogliss-S
Montavit Pharma Almelo.
Tel. 0546-456106,
Fax 0546-456118,
E-mail [email protected]
Verkorte productinformatie voor Pamorelin® 3,75mg, 11,25 mg en 22,5 mg, poeder en oplosmiddel
voor suspensie voor injectie, met verlengde afgifte.
Samenstelling Elke injectieflacon bevat triptorelinepamoaat overeenkomend met resp. 3,75 mg, 11,25
mg of 22,5 mg triptoreline. Na reconstitutie met 2 ml oplosmiddel bevat 1 ml gereconstrueerde suspensie resp. 1,875 mg, 5,625 mg of 11,25 mg triptoreline. Dit geneesmiddel bevat natrium, maar minder
dan 1 mmol (23 mg) natrium per flacon. Farmaceutische vorm Poeder en oplosmiddel voor suspensie
voor injectie met verlengde afgifte. Poeder: wit tot gebroken wit poeder. Oplosmiddel: heldere oplossing. Indicaties Pamorelin is bestemd voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoonafhankelijke prostaatcarcinoom. Dosering en wijze van toediening Pamorelin 3,75 mg: de
aanbevolen dosis is 3,75 mg triptoreline (1 injectieflacon), toegediend elke maand (vier weken) als een
enkelvoudige subcutane of intramusculaire injectie. Pamorelin 11,25 mg: de aanbevolen dosis is 11,25
mg triptoreline (1 injectieflacon), toegediend elke drie maanden (twaalf weken) als een enkelvoudige
intramusculaire injectie. Pamorelin 22,5 mg: de aanbevolen dosis is 22,5 mg triptoreline (1 injectieflacon), toegediend elke zes maanden (vierentwintig weken) als een enkelvoudige intramusculaire injectie.
- Net zoals bij andere geneesmiddelen, die toegediend worden via een injectie, dient de injectieplaats
regelmatig te worden gevarieerd. Aangezien Pamorelin een suspensie is van microgranules, moet een
onnauwkeurige intravasculaire injectie absoluut vermeden worden. Pamorelin dient te worden toegediend onder toezicht van een arts. Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. De veiligheid en werkzaamheid van Pamorelin zijn niet geëvalueerd bij pasgeborenen,
zuigelingen, kinderen en adolescenten. Pamorelin is daarom niet geïndiceerd voor gebruik bij deze
populaties. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor GnRH, GnRH-analogen, of andere bestanddelen
van het medicinale product. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik - Het gebruik van
GnRH-agonisten kan een vermindering van de mineraaldichtheid van botten veroorzaken. Voorlopige
gegevens wijzen erop dat het gebruik van een bisfosfonaat in combinatie met een GnRH-agonist bij
mannen de afname van de mineraaldichtheid in botten kan verminderen. Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij patiënten met bijkomende risicofactoren voor osteoporose. - In zeldzame gevallen
kan de behandeling met GnRH-agonisten de aanwezigheid van een voorheen onbekend gonadotrofineproducerend hypofyse-adenoom aan het licht brengen. Bij deze patiënten kan hypofysaire apoplexie
optreden, wat gekenmerkt wordt door plotselinge hoofdpijn, braken, gezichtsstoornissen en ofthalmoplegie. - Stemmingswisselingen, waaronder depressie, zijn gerapporteerd. Patiënten met al bestaande
depressie dienen nauwlettend gecontroleerd te worden tijdens de behandeling. - Initieel veroorzaakt
triptoreline, net zoals andere GnRH agonisten, een kortstondige stijging van de serumtestosteronspiegels. Hierdoor kunnen er tijdens de eerste weken van de behandeling soms geïsoleerde gevallen van
een tijdelijke verergering van de verschijnselen en symptomen van prostaatcarcinoom optreden. Tijdens
de eerste fase van de behandeling dient een aanvullende toediening van een geschikt anti-androgeen
te worden overwogen om de initiële stijging van de serumtestosteronspiegels en de verergering van de
klinische symptomen tegen te gaan. - Een klein aantal patiënten kan een opwelling van de tumor en een
tijdelijke verergering van metastatische pijn ervaren, die symptomatisch kan worden behandeld. - Zoals
bij andere GnRH agonisten, zijn er geïsoleerde gevallen van compressie van ruggenmerg of urinewegobstructie waargenomen. Als er zich een compressie van ruggenmerg of een nierinsufficiëntie ontwikkelt,
moet de standaardbehandeling voor deze complicaties ingesteld worden, en in extreme gevallen moet
een onmiddellijke orchidectomie overwogen worden. Zorgvuldige controle dient te worden uitgevoerd
gedurende de eerste weken van de behandeling, vooral bij patiënten die lijden aan wervelmetastasen en/of urinewegobstructie. - Na chirurgische castratie induceert triptoreline geen verdere daling van
de serumtestosteronspiegels. - Patiënten met een hoog risico op metabolische- of hart- en vaatziekten
moeten zorgvuldig worden beoordeeld alvorens te beginnen met de behandeling, en dienen adequaat
gecontroleerd te worden tijdens de androgeen deprivatie therapie. - Voorzichtigheid is vereist bij patiënten die intramusculair behandeld worden met anticoagulantia, vanwege het potentiële risico van
hematomen op de injectieplaats. - De toediening van triptoreline in therapeutische doses leidt tot een
suppressie van het hypofysair gonadaal systeem. De normale functie herstelt meestal na het staken van
de behandeling. De diagnostische testen van de hypofysaire gonadale functie, die uitgevoerd worden
tijdens de behandeling en na het staken van de behandeling met een GnRH agonist, kunnen hierdoor
misleidend zijn. – Interacties Wanneer triptoreline tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen
die de afgifte van gonadotrofinen door de hypofyse beinvloeden, is voorzichtheid vereist, en is het aan
te raden toezicht te houden op de hormonale status van de patient. Belangrijkste bijwerkingen Zoals bij
behandeling met andere GnRH agonisten of na chirurgische castratie, waren de meest frequente en aan
de behandeling met triptoreline gerelateerde bijwerkingen toe te schrijven aan verwachte farmacologische effecten. Deze effecten omvatten opvliegers (50%), erectiestoornis (4%) en een verminderd libido
(3%). Met uitzondering van immuno-allergische reacties (zelden) en reacties op de injectieplaats (< 5%), is
van alle bijwerkingen bekend dat ze gerelateerd zijn aan veranderingen van de testosteronspiegel. Zeer
vaak (≥ 1/10); paresthesie in de onderste ledematen, opvliegers, hyperhidrosis, rugpijn, asthenie. Vaak
(≥ 1/100, <1/10); verlies van libido, duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, pijn aan het skeletspierstelsel,
pijn in een extremiteit, erectiestoornis, vermoeidheid, erytheem op de injectieplaats, ontsteking of pijn
of reactie op de injectieplaats, oedeem. Afleverstatus U.R. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-index
taxe. Voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de geregistreerde IB1-teksten.
Ipsen Farmaceutica B.V.,
Taurusavenue 33b, 2132 LS Hoofddorp
Telefoon: 023 554 16 00
E-mail: [email protected]
April 2012
Ik sta op voor
mijn moeder Els
Brenda Schaaper (42)
mede-organisator KWF
SamenLoop
En wat doe jij?
Kijk wat jij kunt doen op
staoptegenkanker.nl/inactie
Urologie 12 08.indd AII
03-12-12 09:44
Tabel 1. Sequentie van de MRI-parameters.
sequentietype
plakdikte
aantal
in-planeresoplakken lutie
TR
TE
gemiddel- GRAPPA b-waarden
den
T2-w axiaal
TSE
3 mm 15-19
0,4 x 0,4 mm
4.260 ms
99 ms
2
-
-
T2-w coronaal
TSE
3 mm 15-19
0,5 x 0,5 mm
3.590 ms
98 ms
2
-
-
T2-w sagittaal
TSE
3 mm 15-19
0,5 x 0,5 mm
4.290 ms
105 ms 2
-
-
DWI
SE-EPI
3 mm 15-19
1,5 x 1,5 mm
2.800 ms
81 ms
3
0/50/500/800 mm2/s
T1-w DCE
GRE
(FLASH 3D)
3 mm 16
1,5 x 1,5 mm
34 ms
1.4 ms 1
2
-
10
T2-w = T2-gewogen; T1-w = T1-gewogen; DWI = diffusiegewogen beelden; DCE = dynamische contrastversterkende beelden; TSE =
turbospinecho; SE-EPI = spinecho-echo-planar imaging; TR = herhalingstijd; TE = echotijd; GRAPPA = parallelle afbeeldingsfactor;
GRE = gradiëntecho; FLASH = fast low angle shot imaging.
putertomografie (CT) zijn onvoldoende nauwkeurig.
Om die reden wordt beeldvorming door middel van
magnetische resonantie (MRI) steeds meer gebruikt bij
de stadiëring van prostaatkanker.
Toch wordt het routinematig gebruik van MRI bij de
stadiëring van prostaatkanker niet geadviseerd door de
Europese urologenvereniging (EAU) vanwege beperkte
beschikbaarheid van de apparatuur, de hoge kosten ervan en de uiteenlopende resultaten van het onderzoek.5
De nauwkeurigheid bij de stadiëring varieert in diverse
onderzoeken tussen 59% en 94%, de sensitiviteit tussen
24% en 86% en de specificiteit tussen 62% en 100%.6-19
De resultaten worden vooral beïnvloed door de sterkte
van het magneetveld van de MR-scanner, het gebruik
van een endorectale spoel en de ervaring van de radioloog.8,11,20 Op dit moment worden verschillende nieuwe
functionele beeldvormende technieken gebruikt bij de
MRI van de prostaat, te weten diffusiegewogen opnamen (diffusion weighted imaging, DWI), dynamische
contrastversterkende opnamen (dynamic contrast enhanced imaging, DCE) en spectroscopie.
Tot nu is er slechts een beperkt aantal publicaties verschenen over lokale stadiëring met de MRI. Een nog
kleiner aantal studies bestudeerde lokale stadiëring met
3 Tesla (3T) multiparametrische MRI in combinatie
met een endorectale spoel. Het doel van deze studie is
dan ook om prospectief de nauwkeurigheid te bepalen
van 3T multiparametrische MRI in een routinematige
klinische setting, aan de hand van de preoperatieve verslagen van radiologen. Eindpunten zijn algehele nauwkeurigheid, sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde voor
het bepalen van extraprostatische extensie.
Materiaal en methode
Tussen januari 2007 en januari 2010 ondergingen 123
opeenvolgende patiënten een radicale prostatectomie
in het Universitair Medisch Centrum St Radboud te
Nijmegen. Alle patiënten hadden vooraf biopsiebewezen prostaatkanker. Het inclusiecriterium was dat
patiënten voorafgaand aan de radicale prostatectomie
een 3T-MRI met endorectale spoel moesten hebben
ondergaan. Exclusiecriteria waren voorafgaande horTijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 191
monale of radiotherapie. Van de noodzaak tot informed consent kon worden afgezien in overleg met onze
institutionele onderzoekscommissie.
MR-beeldvormingsprotocol
Om de tumorlocatie(s) en de extraprostatische extensie te bepalen, is er bij deze patiënten een MRI vervaardigd met gebruik van een 3T MR-scanner (SiemensTrio Tim, Erlangen, Duitsland) en een endorectale spoel (Medrad, Pittsburgh). De endorectale spoel
werd ingebracht en gevuld met 40 ml perfluorocarbon.
De peristaltiek werd onderdrukt door een intramusculaire injectie van 20 mg butylscopolaminebromide en
1 mg glucagon. Na een snelle evaluatie van de positie
van de endorectale spoel werden als afbeeldingsprotocollen driedimensionale T2-gewogen turbospin-echosequenties, DWI en DCE uitgevoerd, na toediening
van 15 ml gadopentetaat dimeglumine. De parameters
van deze sequenties zijn te zien in tabel 1.
Evaluatie van de MR-beelden
De beelden zijn prospectief en willekeurig beoordeeld
door een van de 2 radiologen die gespecialiseerd zijn
op het gebied van MRI van de prostaat. Radioloog A
had 6 jaar ervaring en radioloog B 13 jaar. De radiologen hadden toegang tot klinische informatie, waaronder het PSA-niveau en de Gleason-score bij biopsie.
De prostaatbeelden werden bekeken op een intern
ontwikkeld analytisch softwarewerkstation, dat de
farmacokinetische parameters berekent die met DCEimaging en DWI zijn vervaardigd, en deze als een kleurenbeeld over de T2-gewogen beelden projecteert. De
diffusiegewogen opnamen op zich zijn niet gebruikt
voor de evaluatie. De radiologen bekeken vervolgens
de 3 beeldvormende modaliteiten om tumorlocaties te
identificeren. Vervolgens werd aan de hand van de T2gewogen beelden het tumorstadium vastgesteld. De
aanwezigheid van extraprostatische doorgroei wordt
gekenmerkt door asymmetrie van de neurovasculaire
bundel, obliteratie van de rectoprostatische hoek, tumoruitbreiding in het periprostatische vet, asymmetrie en onregelmatigheid van het kapsel, evidente extraprostatische uitbreiding en de algehele indruk van
191
03-12-12 09:44
WAARDE VAN 3 TESLA MRI MET ENDORECTALE SPOEL BIJ DE LOKALE STADIËRING VAN PROSTAATKANKER
de radioloog.20 De stadiëring werd uitgevoerd aan de
hand van de TNM-classificatie uit 2002, met differentiatie van de plaats en zone van de extraprostatische
uitbreiding. Verder werden de aanwezigheid van invasie van de neurovasculaire bundel, zaadblaasjes en
blaas of rectum genoteerd (zie ook figuur 1). De mate
van zekerheid van extraprostatische groei, aangegeven
door de radioloog, werd weergegeven op een 3-puntsschaal (‘twijfelachtig’, ‘minimaal’ en ‘zeker’).
eerdere protocollen.21 De zaadblaasjes werden gescheiden van de prostaat en apart beoordeeld. Vervolgens
werden transversale secties gemaakt op 4 mm afstand
van elkaar, in een vlak dat overeenkomt met het transversale vlak dat wordt gebruikt bij het maken van een
MRI-scan.
Elke prostaatplak werd macroscopisch gefotografeerd
met een fotocamera. Nadat elke sectie in tweeën of in
vieren verdeeld was (om technische redenen) werden
ze in paraffine ingebed. Alle weefselpreparaten werden
gelabeld op basis van locatie.
Weefselsecties van 5 μm werden geprepareerd en gekleurd met hematoxyline-eosine, waarna aan elke tumorlaesie een aparte Gleason-score werd toegekend.
Van eventuele extraprostatische extensie werden de
plaats en zone geïdentificeerd, en ook de radiale lengte
gemeten. Als invasie van de vesiculae seminales en
blaashals was opgetreden, werd ook dit genoteerd.
Voor de verdere analyse werd de Gleason-score van de
tumor met extraprostatische doorgroei gebruikt. Minimale extraprostatische extensie werd gedefinieerd
als EPE met een maximale radiale afstand van ≤ 0,6
mm in elke sectie.21
Pathologische evaluatie
De radicale prostatectomiepreparaten werden geïnjecteerd met formaline, aansluitend gedurende 1 nacht
gefixeerd in een buffer met 10% formaldehyde en
daarna gecoat met Indische inkt zoals beschreven in
Data-analyse
Alle prospectief gemaakte radiologieverslagen zijn
A
B
C
D
Figuur 1. T2-gewogen (A), DWI (B) en DCE (C) van de prostaat met NVB-ingroei aan de linkerzijde, met ter vergelijking het
prostatectomiepreparaat (D).
192
Urologie 12 08.indd 192
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
Tabel 2. Patiëntkarakteristieken.
preoperatieve parameter
pT2
pT3
n
n
alle patiënten
39/83 (47%)
44/83 (53%)
mediane leeftijd in jaren (spreiding)
63 (48-70)
64 (52-70)
RT-resultaten
benigne
25/39 (64%)
9/44 (20%)
cT2
11/39 (28%)
18/44 (41%)
cT3
3/39 (8%)
17/44 (39%)
PSA
mediaan niveau in ng/ml (spreiding)
6,0 (1,8-41,0) 10,5 (2,1-53,1)
≤ 10 ng/ml
36/39 (92)
20/44 (45)
11-20 ng/ml
2/39 (5)
18/44 (41)
> 20 ng/mL
1/39 (3)
6/44 (14)
Gleason-score bij radicale prostatectomie
mediane score (spreiding)
6 (5-8)
7 (5-9)
<7
25/39 (64)
2/44 (5)
≥7
14/39 (36)
42/44 (95)
n = aantallen patiënten.
retrospectief bekeken. Vanwege studiedoeleinden is
twijfelachtige extraprostatische doorgroei geïnterpreteerd als T2-prostaatkanker. Minimale en zekere EPE
worden beschouwd als stadium T3-prostaatkanker.
De histologische bevindingen zijn vergeleken met de
stadiëringsverslagen van de radiologen. Met deze informatie is een analyse gemaakt in kruistabellen om de
nauwkeurigheid van de MRI te bepalen bij de detectie
van EPE. Bij definitie was er sprake van een positief resultaat als in de kruistabel de EPE, de zone en de plaats
met elkaar samenvielen, waarbij nog onderscheid is
gemaakt in detectie van minimale EPE en uitgebreide
EPE (> 0,6 mm). Daarnaast is de nauwkeurigheid met
betrekking tot de predictie van invasie van de vesiculae
seminales en neurovasculaire bundel onderzocht.
Alle patiëntendossiers zijn geëvalueerd om informatie te krijgen over het rectaal toucher, uitgevoerd door
verschillende ervaren urologen. Met deze gegevens is
bepaald hoe nauwkeurig de stadiëring was door middel van het RT.
Bij alle analyses zijn de nauwkeurigheid, sensitiviteit,
specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief
voorspellende waarde berekend. Er zijn subgroepen
gemaakt voor de resultaten van beide radiologen.
Statistische analyse
Voor alle statistische analyses is gebruik gemaakt van
SPSS versie 16.0. Met behulp van de Mann-WhitneyU-test zijn de gemiddelde leeftijd, PSA-waarde en
Gleason-score van de subgroepen met elkaar vergeleken. De chikwadraattest met een Fisher-exactanalyse
is gebruikt om de percentages van patiënten met EPE
in beide groepen met elkaar te vergelijken.
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 193
Resultaten
Van de 123 patiënten die een radicale prostatectomie
ondergingen, voldeden er 83 aan het inclusiecriterium.
De mediane leeftijd van deze 83 patiënten was 63 jaar
(spreiding 48-70 jaar), het mediane PSA-niveau 7,2
ng/ml (spreiding 1,8-53,1) en de mediane Gleasonscore van de radicale prostatectomie 7 (spreiding 5-9).
Radioloog A beoordeelde de MR-beelden van 50 patienten, radioloog B van 33 patiënten. De mediane leeftijd (p = 0,192), het PSA-niveau (p = 0,324), de Gleason-score (p = 0,549) en het percentage patiënten met
EPE (p = 0,260) van de patiëntengroepen van beide
radiologen verschilden niet statistisch-significant.
Pathologische en klinische karakteristieken
Bij het pathologisch onderzoek na de radicale prostatectomie werd bij 44 van de 83 patiënten (53%) EPE
geconstateerd (tabel 2). Dit omvat zowel patiënten met
minimale als met uitgebreide doorgroei. Van de patienten met EPE was bij 80% (35/44) uitgebreide invasie
aanwezig en bij 20% (9/44) minimale invasie (maximale radiale afstand ≤ 0,6 mm). Bij patiënten met EPE
bleken het mediane PSA-niveau en de Gleason-score
significant hoger te zijn dan bij patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom (p = 0,002 en p < 0,001
respectievelijk). Bij 12 patiënten (14%) was sprake
van invasie van de vesiculae seminales; deze patiënten hadden allemaal ook EPE op andere plaatsen. In
de patiëntengroep met EPE was een significant hoger
aantal patiënten met een abnormaal RT (p < 0,001),
PSA-niveau > 10 ng/ml (p < 0,001) en een Gleasonscore ≥ 7 (p < 0,001) in vergelijking met de patiëntengroep zonder EPE. Infiltratie van de neurovasculaire
bundel was aanwezig bij 30 patiënten (36%).
Nauwkeurigheid van MRI bij lokale stadiëring
De uitkomst van de vergelijking tussen de resultaten
van beide radiologen en de histologische uitkomsten
staat in tabel 3. In deze studie werden 4 van de 9 patiënten met minimale EPE correct gediagnosticeerd
(44%) in vergelijking met 22 van de 35 patiënten (63%)
met uitgebreide EPE. De algehele nauwkeurigheid, sensitiviteit en specificiteit voor de detectie van tumoren
met uitgebreide EPE waren respectievelijk 72% (60/83),
54% (21/39) en 89% (39/44). Nauwkeurigheid, sensitiviteit en specificiteit voor de detectie van invasie van de
vesiculae seminales waren 88% (73/83), 33% (4/12) en
97% (69/71) respectievelijk, terwijl dezelfde cijfers voor
detectie van ingroei van de neurovasculaire bundel 64%
(53/83), 39% (17/44) en 92% (30/39) waren.
De nauwkeurigheid voor het vaststellen van EPE door
middel van een rectaal toucher was 64% (53/83), de sensitiviteit was 39% (17/44) en de specificiteit 92% (3/39).
Van patiënten die op grond van de RT niet werden
verdacht van EPE (n = 63) was de MRI in 18 gevallen positief. Dit was een ware positieve uitslag in 14/18
193
03-12-12 09:44
WAARDE VAN 3 TESLA MRI MET ENDORECTALE SPOEL BIJ DE LOKALE STADIËRING VAN PROSTAATKANKER
Tabel 3. Stadiëringsresultaten uitgesplitst naar radioloog.
EPE
VSI
NVB
radioloog radioloog totaal
A
B
RT
radioloog radioloog totaal
A
B
radioloog radioloog totaal
A
B
nauwkeurigheid
35/50
(70%)
25/33
(76%)
60/83
(72%)
53/83
(64%)
44/50
(88%)
29/33
(88%)
73/83
(88%)
38/50
(76%)
25/33
(76%)
63/83
(76%)
sensitiviteit
12/22
(55%)
9/17
(53%)
21/39
(54%)
17/44
(39%)
1/5
(20%)
3/7
(43%)
4/12
(33%)
11/17
(65%)
6/13
(46%)
17/30
(57%)
specificiteit
23/28
(82%)
16/16
(100%)
39/44
(89%)
36/39
(92%)
43/45
(96%)
26/26
(100%)
69/71
(97%)
27/33
(82%)
19/20
(95%)
46/53
(87%)
PVW
12/17
(71%)
9/9
(100%)
21/26
(81%)
17/20
(85%)
1/3
(33%)
3/3
(100%)
4/6
(67%)
11/17
(65%)
6/7
(86%)
17/23
(74%)
NVW
23/33
(70%)
16/24
(67%)
39/57
(68%)
36/63
(57%)
43/47
(91%)
26/30
(87%)
69/77
(90%)
27/33
(82%)
19/26
(73%)
46/59
(78%)
EPE = extraprostatische extensie; VSI = vesiculae seminales ingroei; NVB = neurovasculaire bundelingroei; RT = rectaal toucher; PVW
= positief voorspellende waarde; NVW = negatief voorspellende waarde.
gevallen (78%). Van patiënten die op grond van de RT
wel werden verdacht van EPE (n = 20), was de MRI
negatief voor EPE in 7 gevallen; in 6 van de 7 gevallen
was dit een fout-negatieve uitslag (86%).
Discussie
In deze studie hebben we aangetoond dat multiparametrische 3T-MRI met hoge resolutie en endorectale
spoel zeer nauwkeurig is om EPE mee te bepalen. Voor
zover wij weten is dit de eerste studie die de prestaties
van ervaren radiologen heeft geëvalueerd om EPE >
0,6 mm te detecteren in een prospectieve klinische setting. We hebben aangetoond dat een algehele nauwkeurigheid van 72-76% voor detectie van T3-prostaatkanker werd bereikt. Hoewel de nauwkeurigheid van
beide radiologen overeenkwam, lieten beide radiologen een verschillende aanpak zien bij het beoordelen
van de beelden. Radioloog A las de beelden om zowel
de hoogste sensitiviteit (55%) als de hoogste specificiteit (82%) te bereiken. Radioloog B daarentegen leek
met name te beoordelen met als doel een hoge specificiteit te bereiken (100%), waarbij hij een iets lagere
sensitiviteit bereikte (53%). De huidige consensus is
dat de voorkeur uitgaat naar een hogere specificiteit
boven een hogere sensitiviteit, zodat patiënten geen
potentieel curatieve behandeling wordt ontzegd op
basis van fout-positieve resultaten van de extraprostatische extensie. Toch is ook de sensitiviteit van belang
om te voorkomen dat patiënten met een veronderstelde T2-tumor onnodig een radicale prostatectomie
ondergaan, wat vaak morbiditeit met zich meebrengt
die de kwaliteit van het leven van de meeste mannen
beïnvloedt.
De huidige literatuur over de waarde van beeldvorming
met de MR bij de stadiëring van prostaatkanker laat
grote variaties zien. De nauwkeurigheid bij de stadiëring varieert van 59-94%, de sensitiviteit van 24-86%
en de specificiteit van 62-100%.6-19 Een vroege studie
194
Urologie 12 08.indd 194
met de initiële resultaten bij 3T met endorectale spoel
rapporteerde een algehele nauwkeurigheid van 94%,
een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 96%
bij ervaren radiologen.7 Prestaties van ervaren radiologen met betrekking tot de stadiëring verbeteren als
er een endorectale spoel wordt gebruikt in plaats van
alleen een lichaamsspoel (sensitiviteit 73-80%; specificiteit 97-100%).11 Voor het overige bestaan er slechts
een paar studies over het onderwerp MRI bij prostaatkanker bij 3T met endorectale spoel. Bovendien is het
aantal geïncludeerde patiënten vaak niet groot en is de
nauwkeurigheid bij de stadiëring bepaald in een retrospectief onderzoekskader, wat geen goede weergave is
van de dagelijkse routine die toepasbaar is in de dagelijkse praktijk. In deze studie is een veel groter aantal
patiënten (83) geïncludeerd, waarvan bij een substantieel deel (53%) EPE aanwezig was. Dit maakt ons onderzoek naar de nauwkeurigheid van detectie van EPE
betrouwbaarder.
Er is geen rol weggelegd voor het standaard gebruiken van transrectale echografie bij de stadiëring van
prostaatkanker.4 De nauwkeurigheid bij de stadiëring van prostaatkanker loopt uiteen van 58-77% en
de betrouwbaarheid ervan is niet hoger dan die van
RT.22-24 Ook resultaten van de klinische stadiëring door
middel van rectaal toucher zijn van beperkte waarde
en sterk onderzoekerafhankelijk. In onze studie zijn
de resultaten die zijn bereikt met RT significant lager
dan de resultaten die met MRI zijn bereikt (p ≤ 0,05),
met een nauwkeurigheid van 64%, een sensitiviteit van
39% en een specificiteit van 92%. Over de aanvullende
waarde van de MRI naast het RT bij de detectie van EPE
kan op basis van onze resultaten gesteld worden dat de
MRI bij 25 van de 83 patiënten afweek van het RT, wat
bij 15 van deze 25 patiënten terecht was (60%). Vooral
bij patiënten die klinisch geen EPE lijken te hebben, kan
de MRI aanvullende informatie geven.
In de literatuur zijn uiteenlopende getallen te vinden
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
over de waarde van het rectaal toucher bij de stadiëring
van prostaatcarcinoom. Een meta-analyse laat een gemiddelde sensitiviteit van 64% zien (spreiding 47-80)
bij een specificiteit van gemiddeld 97% (spreiding 9599).25 Een studie uit Rotterdam met een studiepopulatie
van ruim 10.000 patiënten toont een sensitiviteit van
37% en een specificiteit van 91%, waarbij aangetekend
moet worden dat de waarde van het RT toeneemt naarmate het PSA stijgt.26
Het belang van detectie van extraprostatische doorgroei
is welbekend. Deze doorgroei beïnvloedt de therapiekeuze en is een belangrijke prognostische factor, die is
geassocieerd met progressie na radicale prostatectomie
en met de overleving.3,27 In welke mate de behandeling
van patiënten met prostaatkanker wordt beïnvloed door
het maken van een MRI-scan kan op basis van deze studie niet worden aangetoond, aangezien in deze studie alleen patiënten zijn geïncludeerd die een prostatectomie
hebben ondergaan. De cijfers die zijn gepresenteerd in
deze studie vallen aanzienlijk lager uit dan die uit eerdere studies naar 3T-MRI. In ónze eerdere studie kwamen
we uit op een nauwkeurigheid van 94% (nu: 70-72%),
een sensitiviteit van 88% (nu: 53-55%) en een specificiteit van 96% (nu: 82-100%).7 Mogelijk worden beelden
in een onderzoekssetting nauwkeuriger beoordeeld dan
in de dagelijkse praktijk. Daar wordt waarschijnlijk veel
minder tijd besteed aan een patiëntevaluatie. Een ander
probleem is patiëntselectie: patiënten die op basis van
de MRI gediagnosticeerd worden met uitgebreide EPE
zullen vaak geen radicale prostatectomie meer ondergaan en daardoor buiten de studie vallen. De resultaten
kunnen hierdoor worden beïnvloed, doordat mogelijk
juiste detectie van EPE niet in de nauwkeurigheidscijfers kan worden meegenomen. Onze resultaten laten
ook een verschillende benadering van beide radiologen
zien in het lezen van beelden, hoewel zij beiden geclassificeerd zijn als ervaren.
Het belang van de detectie van microscopische of minimale kapselinvasie is een onderwerp van discussie,
omdat minimale kapselinvasie niet per se de behandeling hoeft te beïnvloeden. Patiënten met minimale EPE
hebben een betere prognose vergeleken met patiënten
met uitgebreide EPE, met een recidief na 5 jaar in respectievelijk 18% en 35% van de gevallen.21,28 Daarom is
het van het grootste belang dat uitgebreide EPE wordt
herkend. Wij hebben ervoor gekozen om EPE tot 0,6
mm te classificeren als minimale invasie, omdat een radiale afstand van EPE > 0,6 mm een hoger risico geeft
op PSA-stijging na radicale prostatectomie.21
Er is geen consensus over de manier waarop EPE het
beste gemeten kan worden, maar over het belang om
ook minimale EPE te herkennen, is deze consensus er
wel. In deze studie werden 4 van de 9 patiënten met
minimale EPE correct gediagnosticeerd (44%) in vergelijking met 22 van de 35 patiënten (63%) met uitgebreide EPE. Onze resultaten zijn vergelijkbaar met die
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 195
uit eerdere studies,29,30 hoewel deze studies T2-gewogen beelden gebruikten van een 1,5T-MRI, in plaats
van de multiparametrische MRI die in deze studie
werd gebruikt. Dit suggereert dat een zekere grens is
bereikt in het bepalen van microscopische kapselinvasie, ondanks een betere spatiële resolutie bij een hoger
krachtveld.
Er werd een hoge nauwkeurigheid (88%) bereikt bij
het voorspellen van invasie van de vesiculae seminales.
Ook de specificiteit was hoog (96-100%), ten koste van
de sensitiviteit (20-43%). Hierbij moet worden aangetekend dat bij slechts een klein aantal (12/83) patiënten invasie van de vesiculae aanwezig was.
Vergelijkbare studies op 1,5T-MRI kwamen ook tot
een hoge nauwkeurigheid (81-94,7%) en specificiteit (97-99%) bij een lage sensitiviteit (33,3-79%).6,31
Wellicht noemen radiologen alleen invasie van de vesiculae seminales als zij daar zeer zeker van zijn, wat
zou kunnen leiden tot fout-negatieve resultaten. Het
is belangrijk om deze invasie te herkennen (pT3b),
omdat deze een belangrijke negatieve prognostische
factor is. Het percentage patiënten dat na 5 jaar geen
PSA-stijging heeft, is bij pT3a-tumoren 76%, bij pT3btumoren 18% en bij lymfogeen gemetastaseerde ziekte
18%.3 Bovendien moeten patiënten die verdacht worden van een T3b-tumor tijdens de radicale prostatectomie een uitgebreide lymfeklierdissectie ondergaan,
vanwege het hogere risico op lymfekliermetastasen.5
Conclusie
Op dit moment zijn de resultaten van de stadiëring
van prostaatkanker met MRI veelbelovend en beter
dan bij elke andere stadiëringsmodaliteit die we kennen. In een prospectieve klinische setting is multiparametrische 3T-MRI met endorectale spoel een accurate
techniek bij de lokale stadiëring van prostaatkanker
voorafgaand aan radicale prostatectomie. Onze resultaten bevestigen dat MRI een belangrijke rol kan gaan
spelen in preoperatieve stadiëring, gezien de hoge specificiteit voor de detectie van EPE. Daarnaast kan de
MRI hulp bieden bij het nemen van de beslissing om
wel of geen zenuwsparende prostatectomie uit te voeren, aangezien detectie van invasie van de neurovasculaire bundel nauwkeurig is.
Literatuur
1. Vereniging Integrale Kankercentra. www.cijfersoverkanker.nl
2. Kirby RS, Christmas TJ, Brawer MK. Prostate cancer. Londen:
Mosby; 2001.
3. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino
PT. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000
consecutive patients. J Urol. 2002;167:528-34.
4. Gosselaar C, Kranse R, Roobol MJ, Roemeling S, Schröder FH.
The interobserver variability of digital rectal examination in a large
randomized trial for the screening of prostate cancer. Prostate. 2008
Jun 15;68(9):985-93.
195
03-12-12 09:44
WAARDE VAN 3 TESLA MRI MET ENDORECTALE SPOEL BIJ DE LOKALE STADIËRING VAN PROSTAATKANKER
5. Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU guidelines on
prostate cancer part I. Eur Urol. 2011;59(1):61-71.
6. Nakashima J, Tanimoto A, Imai Y, et al. Endorectal MRI for
prediction of tumour site, tumour size, and local extension of
prostate cancer. Urology. 2004 Jul;64(1):101-5.
7. Fütterer JJ, Heijmink SWTPJ, Scheenen TWJ, Jager GJ,
Hulsbergen-van de Kaa CA, Witjes JA, Barentsz JO. Prostate
19. Fütterer JJ, Engelbrecht MR, Huisman HJ, et al. Staging prostate
cancer with dynamic contrast-enhanced endorectal MR imaging
prior to radical prostatectomy: experienced versus less experienced
readers. Radiology. 2005;237(2):541-9.
20. Fütterer JJ. MR imaging in local staging of prostate cancer. Eur J
Radiol. 2007 Sep;63(3):328-34.
21. Veggel BAMH van, Oort IM van, Witjes JA, Kiemeney LALM,
cancer: local staging at 3-T endorectal MR imaging – early
Hulsbergen-van de Kaa CA. Quantification of extraprostatic
experience. Radiology. 2006 Jan;238(1):184-91.
extension in prostate cancer: different parameters correlated to
8. Fütterer JJ, Engelbrecht MR, Jager GJ, et al. Prostate cancer:
comparison of local staging accuracy of pelvic phased-array coil
alone versus integrated endorectal-pelvic phased-array coils. Local
biochemical recurrence after radical prostatectomy. Histopathol
2011 [In press].
22. Rifkin MD, Zerhouni EA, Gatsonis CA, Quint LE, Paushter DM,
staging accuracy of prostate cancer using endorectal coil MR
Epstein JI, Hamper U, Walsh PC, McNeil BJ. Comparison of
imaging. Eur Radiol, 2007 Apr;17(4):1055-65.
magnetic resonance imaging and ultrasonography in staging early
9. Bloch BN, Furman-Haran E, Helbich TH, et al. Prostate cancer:
accurate determination of extracapsular extension with highspatial-resolution dynamic contrast-enhanced and T2-weighted
MR imaging – initial results. Radiology. 2007;245:176-85.
10. Fütterer JJ, Heijmink SWTPJ, Scheenen TWJ, et al. Prostate cancer
localization with dynamic contrast-enhanced MR imaging and
proton MR spectroscopic imaging. Radiology. 2006;241(2):449-58.
11. Heijmink SWTPJ, Fütterer JJ, Hambrock T, et al. Prostate cancer:
prostate cancer. Results of a multi-institutional cooperative trial. N
Engl J Med. 1990 Sep 6;323(10):621-6.
23. Eisenberg ML, Cowan JE, Davies BJ, Carroll PR, Shinohara K. The
importance of tumor palpability and transrectal ultrasonographic
appearance in the contemporary clinical staging of prostate cancer.
Urol Oncol. 2011 Mar-Apr;29(2):171-6. Epub 2009 Apr 11.
24. Rifkin MD, Zerhouni EA, Gatsonis CA, et al. Comparison of
magnetic resonance imaging and ultrasonography in staging early
body-array versus endorectal coil MR imaging at 3T – comparison
prostate cancer. Results of a multi-institutional cooperative trial. N
of image quality, localization, and staging performance. Radiology.
Engl J Med. 1990 Sep 6;323(10):621-6.
2007 Jul;244(1):184-95.
12. Chandra RV, Heinze S, Dowling R, Shadbolt C, Costello A,
Pedersen J. Endorectal magnetic resonance imaging staging of
prostate cancer. ANZ J Surg. 2007 Oct;77(10):860-5.
13. Borre M, Lundorf E, Marcussen N, Langkilde NC, Wolf H. Phased
array magnetic resonance imaging for staging clinically localized
prostate cancer. Acta Oncol. 2005;44(6):589-92.
14. Kozlowski P, Chang SD, Meng R, Mädler B, Bell R, Jones EC,
25. Hoogendam A, Buntinx F, Vet HCW de. The diagnostic value of
digital rectal examination in primary screening of prostate cancer:
a meta-analysis. Family Practice. 1999;16:621-6.
26. Schröder FH, Maas P van der, Beemsterboer P, et al. Evaluation
of the digital rectal examination as a screening test for prostate
cancer. Rotterdam section of the European Randomized Study of
Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst. 1998;90:1817-23.
27. Epstein JI, Carmichael MJ, Pizov G, Walsh PC. Influence
Goldenberg SL. Combined prostate diffusion tensor imaging and
of capsular penetration on progression following radical
dynamic contrast enhanced MRI at 3T – quantitative correlation
prostatectomy: a study of 196 cases with long-term follow-up. J
with biopsy. Magn Reson Imaging. 2010 Apr 12. [Epub ahead of
print]
15. Bartolozzi C, Menchi I, Lencioni R, et al. Local staging of
prostate carcinoma with endorectal coil MRI: correlation with
whole-mount radical prostatectomy specimens. Eur Radiol.
1996;6(3):339-45.
Urol. 1993 July; 150: 135-41.
28. Tewari A, Raman JD, Chang P, Rao S, Divine G, Menon M. Longterm survival probability in men with clinically localized prostate
cancer treated either conservatively or with definitive treatment
(radiotherapy or radical prostatectomy). Urology. 2006;68:1268-74.
29. Cornud F, Flam T, Chauveinc L, et al. Extraprostatic spread of
16. Jager GJ, Ruijter ETG, Kaa CA van de, de la Rosette JJ, Oosterhof
clinically localized prostate cancer: factors predictive of pT3
GO, Thornbury JR, Barentsz JO. Local staging of prostate cancer
tumour and of positive endorectal MR imaging examination
with endorectal MR imaging: correlation with histopathology. Am
J Roentgenol. 1996 Apr;166(4):845-52.
17. Mullerad M, Hricak H, Wang L, et al. Prostate cancer: detection
of extracapsular extension by genitourinary and general body
radiologists at MR imaging. Radiology. 2004 Jul;232(1):140-6.
18. Wefer AE, Hricak H, Vigneron DB, et al. Sextant localization of
Hricak H. Are histopathological features of prostate cancer lesions
associated with identification of extracapsular extension on
magnetic resonance imaging? BJU Int. 2010 Nov;106(9):1303-8.
31. Sala E, Oguz A, Moskowitsz CS, et al. Endorectal MR imaging in
prostate cancer: comparison of sextant biopsy, magnetic resonance
the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and
imaging and magnetic resonance spectroscopic imaging with step
multivariate feature analysis. Radiology. 2006 March; 238(3):929-
section histology. J Urol. 2000 Aug;164(2):400-4.
37.
196
Urologie 12 08.indd 196
results. Radiology. 2002;224:203-10.
30. Wang L, Akin O, Mazaheri Y, Ishill NM, Kuroiwa K, Zhang J,
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
ANALYSE VAN ENDOSCOPISCHE EXTRAPERITONEALE RADICALE PROSTATECTOMIEPROCEDURES
Een kritische analyse van de eerste 218
endoscopische extraperitoneale radicale
prostatectomieprocedures in een perifeer
Nederlands ziekenhuis
R.A.L. Jacobs en L.M.C.L. Fossion 1
Samenvatting
Introductie: Doel van dit onderzoek is een analyse presenteren
van onze ervaring met de endoscopische extraperitoneale
radicale prostatectomie (EERPE).
Methode: Retrospectieve analyse van de eerste 218 EERPE-procedures.
Resultaten: Tussen de eerste en laatste 109 patiënten daalde de
mediane operatieduur van 285 min. (range 180-430) naar
210 min. (range 120-330) voor EERPE met lymfeklierdissectie en van 240 min. (range 160-364) naar 160 min. (range
105-210) voor EERPE. Het mediane bloedverlies daalde van
700 ml (range 150-4000) naar 300 ml (range 50-3000). Het
aantal bloedtransfusies halveerde van 6 naar 3. Complicaties
traden op bij 45,9% van alle patiënten. Het percentage positieve snijvlakken daalde van 38,5% naar 33,9%. Het percentage continente patiënten 1 jaar postoperatief steeg van
41,4% naar 52,9%. Continentie werd met een chirurgische
incontinentiebehandeling alsnog bereikt bij 70% van de persisterend incontinente patiënten.
Conclusie: Er zijn leercurven opgetreden voor peroperatieve,
functionele en oncologische parameters. Resultaten en kwaliteit van zorg blijken verder te verbeteren naarmate de ervaring toeneemt, hetgeen het principe van hoogvolumechirurgie ondersteunt.
Trefwoorden: prostaatcarcinoom, prostatectomie, laparoscopie,
leercurve
Summary
A critical analysis of the first 218 endoscopic
extraperitoneal radical prostatectomy procedures in a
Dutch non-academical hospital
Introduction: Aim of this study is an analysis of our experience
with the endoscopic extraperitoneal radical prostatectomy
(EERPE).
Method: Retrospective analysis of the first 218 EERPE procedures.
1
R.A.L. Jacobs, MSc, arts-assistent Maastricht
Universiteit Medisch Centrum, Maastricht
L.M.C.L. Fossion, MD, FeBu, uroloog, Máxima Medisch
Centrum, Veldhoven
Beide auteurs zijn werkzaam op de afdeling Urologie.
Correspondentie
[email protected]
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 197
Results: Between the first and last 109 patients median operative
time decreased from 285 minutes (range 180-430) to 210 minutes (range 120-330) for EERPE with lymph node dissection and from 240 minutes (range 160-364) to 160 minutes
(range 105-210) for EERPE. Median blood loss decreased
from 700 ml (range 150-4000) to 300 ml (range 50-3000).
The number of transfusions halved from six to three. Complications occurred in 100 patients (45,9%). The percentage
of positive surgical margins decreased from 38.5% to 33.9%.
The percentage of continent patients one year postoperatively increased from 41.4% to 52.9%. Seventy percent of the
patients remaining incontinent, Powered by Editorial Manager® and Preprint Manager® from Aries Systems Corporation
became continent after a surgical incontinence treatment.
Conclusion: This study shows learning curves for perioperative,
functional and oncological parameters. Outcomes and quality of care appear to continue to improve as more experience is gained, which supports the principle of high volume
surgery.
Keywords: Prostate carcinoma, Prostatectomy, Laparoscopy,
Learning curve
Introductie
De endoscopische extraperitoneale radicale prostatectomie (EERPE) is een algemeen aanvaarde behandeling voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom (pCa).1
Ten opzichte van de open radicale prostatectomie zijn
het bloedverlies, het chirurgisch trauma en de hospitalisatieduur beduidend gereduceerd en is het zicht 12
keer vergroot tijdens de EERPE.2 In tegenstelling tot
de transperitoneale laparoscopische/robotische prostatectomie, wordt bij de EERPE de prostaat extraperitoneaal benaderd. Dit heeft als voordeel dat er theoretisch minder kans bestaat op complicaties zoals darmletsel, bloedingen, ileus en het lekken van urine in de
peritoneaalholte.3-5 Daarnaast verschaft deze benadering een directe toegang tot de Retzius-ruimte, waarmee vooral bij obese patiënten en patiënten met abdominale chirurgie in de voorgeschiedenis deze techniek
te verkiezen is.3 In ons centrum worden vanaf januari
2008 tot op heden patiënten met klinisch gelokaliseerd
pCa (cT1-cT2) en, indien geïndiceerd, patiënten met
klinisch lokaal gevorderd pCa (cT3) geopereerd door
middel van EERPE.
197
03-12-12 09:44
ANALYSE VAN ENDOSCOPISCHE EXTRAPERITONEALE RADICALE PROSTATECTOMIEPROCEDURES
nen is geïndiceerd (figuur 1B).6 Vervolgens wordt de
prostaat op een antegrade wijze vrij gedisseceerd, zoals
beschreven door Stolzenburg.4 Hierbij wordt de blaashals ventraal vrijgemaakt van de prostaat, waarna de
achterzijde van de blaashals wordt losgemaakt. Bij patienten met goede preoperatieve erectiele functie wordt
er op indicatie uni- of bilateraal intrafasciaal zenuwsparend geopereerd. Daarna wordt er dorsolateraal
van de prostaat verder vrijgeprepareerd totdat een punt
wordt bereikt waarbij alleen nog de puboprostatische
ligamenten, het dorsaal vasculaire complex (DVC), de
urethra en de prostaat met elkaar zijn verbonden. Na
transsectie van de puboprostatische ligamenten wordt
het DVC doorgenomen met behulp van bipolaire coagulatie en een harmonische schaar. Hierbij wordt, in
tegenstelling tot wat standaard wordt beschreven, geen
ligatuur geplaatst ter controle van het DVC. Indien de
transsectie van het DVC bloederig is, wordt de extraperitoneale druk verhoogd tot 20 mmHg. Vervolgens
wordt de urethra met de schaar scherp doorgenomen
(figuur 1C). De prostaat wordt verwijderd via een endobag, waarna het rectum wordt gecontroleerd door
middel van een rectaal toucher. Bij de laatste 49 patiënten uit deze serie is bovendien aansluitend een Roccostitch geplaatst. Hiermee beoogt men met behulp van
de fascia van Denonvilliers een reconstructie van het
Het doel van deze studie is onze ervaring met deze
techniek kritisch te analyseren en inzicht te verschaffen in onze leercurve van deze minimaal invasieve behandeling.
Methode
Retrospectief analyseerden wij de eerste 218 patiënten
die tussen januari 2006 en november 2011 een EERPE
ondergingen voor klinisch gelokaliseerd of, op indicatie, klinisch lokaal gevorderd pCa. Patiënten werden
tot en met december 2008 geopereerd in het Bernhoven Ziekenhuis te Oss (n = 61), waarna vanaf januari
2008 patiënten in het Máxima Medisch Centrum te
Veldhoven werden geopereerd (n = 157). Alle procedures werden verricht door dezelfde uroloog en vertegenwoordigen zijn leercurve. Preoperatieve stadiëring
werd verricht door middel van PSA-bepaling, een rectaal toucher, transrectale echogeleide prostaatbiopsieen en, indien geïndiceerd, een MRI- en een botscan.
Voor de ingreep wordt de patiënt gepositioneerd in
dorsale decubitus en in 15 graden Trendelenburg. Na
ballondissectie van de Retzius-ruimte wordt een extraperitoneale toegang gecreëerd met 5 poorten, onder een druk van 12 mmHg (figuur 1A). Voorafgaand
wordt een endoscopische pelviene lymfeklierdissectie
(EPLND) verricht, mits dit conform de EAU-richtlij-
A
B
C
D
Figuur 1. De endoscopische extraperitoneale radicale prostatectomie (EERPE).
A. Ballondissectie van de Retzius-ruimte. B. Lymfklierdissectie. C. Urethratranssectie. D. Anastomose.
198
Urologie 12 08.indd 198
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
posterieure aspect van de sfincter te bewerkstelligen.7
Ten slotte wordt volgens de Van Velthoven-techniek
een waterdichte vesico-urethrale anastomose gecreeerd (figuur 1D).8 De ingebrachte transurethrale katheter wordt achtergelaten gedurende 14 dagen om de
anastomose de kans te geven te helen. Deze procedure
leidt ertoe dat het alleen bij gecompliceerde patiënten
met rectumletsel nodig is om een controlecystogram
te maken alvorens de katheter te verwijderen.
Preoperatief verzamelde parameters betroffen onder
meer leeftijd, preoperatief PSA, Gleason-score, geschat
prostaatvolume en klinische stadiëring. Perioperatieve
parameters die zijn onderzocht waren: het geschatte
bloedverlies, het aantal transfusies, de operatieduur,
de hospitalisatieduur en de katheterisatieduur. Postoperatieve complicaties zijn retrospectief geëvalueerd
en geclassificeerd volgens Clavien-Dindo.9 Ook oncologische uitkomsten, zoals pathologische stadiëring en
het aantal positieve snijvlakken, zijn geanalyseerd. Ten
slotte is aan de hand van aantekeningen in de poliklinische dossiers informatie verzameld over het herstel
van continentie over een periode van 12 maanden,
waarbij continentie is gedefinieerd als het gebruik van
0 pads of 1 ‘security pad’ per 24 uur om eventueel minimaal urineverlies op te vangen.
Resultaten
De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was
64 jaar (range 44-76). De gemiddelde PSA was 13,2
ng/ml (0,87-190) en de gemiddelde preoperatieve
Gleason-score was 6,3 (range 6-10). De gemiddelde
prostaatgrootte, geschat met behulp van transrectale
echografie was 39 g (range 10-136). Er was sprake van
klinisch gelokaliseerd pCa bij 189 patiënten: cT1 bij 71
patiënten (32,6%) en cT2 bij 118 patiënten (54,1%).
Klinisch lokaal gevorderd pCa (cT3) was aanwezig bij
29 patiënten (13,3%). De patiëntkarakteristieken zijn
samengevat in tabel 1.
Van de 218 patiënten ondergingen er 147 (67,4%) simultaan een EPLND en 96 patiënten (44%) werden zenuwsparend geopereerd, waarvan 39 bilateraal (40,6%)
en 57 unilateraal (59,4%). De mediane operatieduur
was 245 min. (range 120-430) voor EERPE+EPLND
en 171 min. (range 105-364) voor EERPE alleen. Mediane operatieduur voor de eerste 109 patiënten was
285 min. (range 180-430) voor EERPE+EPLND en
240 min. (range 160-364) voor EERPE alleen. De mediane operatieduur voor de laatste 109 patiënten was
210 min. (range 120-330) en 160 min. (range 105-210)
voor respectievelijk EERPE+EPLND en EERPE. De
perioperatieve resultaten zijn samengevat in tabel 2.
Figuur 1 geeft de verandering in de operatieduur weer
in relatie tot het aantal geopereerde patiënten.
Het totaal mediaan bloedverlies was 500 ml (range 504000). Het mediane bloedverlies voor de eerste 109 patiënten was 700 ml (range 150-4000) en 300 ml (range
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 199
Tabel 1. Preoperatieve patiëntkarakteristieken (n = 218).
gemiddelde (range)
leeftijd (jaren)
64,3 (44-76)
PSA (ng/ml)
13,2 (0,87-190)
prostaatgewicht (gram)
39 (10-136)
Gleason-score bij biopsie
6,3 (6-10)
klinisch stadium
n (%)
cT1
71 (32,6)
cT2
118 (54,1)
cT3
29 (13,3)
50-3000) voor de laatste 109 patiënten. Er waren 6
patiënten (2,8%) die meer dan 2000 ml bloed verloren. Twee van hen hadden een bloeding uit het DVC,
waarvan er 1 een extra sutuur vereiste ter controle
van excessief bloedverlies. Negen patiënten (4,1%)
kregen per- of postoperatief een bloedtransfusie met
een gemiddeld aantal packed cells van 2,9 (range 1-6).
Het aantal transfusies halveerde van 6 (5,5%) naar 3
(2,8%) tussen de eerste en laatste 109 patiënten. Bij 1
patiënt was conversie naar een open procedure noodzakelijk wegens excessief bloedverlies (3000 ml) uit
de vena iliaca interna, welke werd beschadigd tijdens
de EPLND. Mediane katheterisatieduur was 14 dagen
(10-105) en mediane hospitalisatieduur was 4 dagen
(range 2-56). Figuur 2 geeft de verandering in de hoeveelheid bloedverlies weer in relatie tot het aantal geopereerde patiënten en figuur 3 laat zien dat de operatieduur afnam in de loop van de tijd.
Tabel 3 toont de pathologische data. Het gemiddeld aantal verwijderde lymfeklieren was 11,8 (range
1-56). De gemiddelde pathologische Gleason-score
was 6,6 (range 6-9). Twee patiënten (0,9%) hadden
een pTx-tumor. Bij 68,3% en 30,3% van de patiënten
was er sprake van respectievelijk een pT2- en pT3tumor. Eén patiënt (0,45%) had een pT4-tumor. Positieve snijvlakken (PSV’en) waren aanwezig bij 36,2%
van alle patiënten. Het aantal PSV’en daalde van 42
(38,5%) naar 37 (33,9%) tussen de eerste en laatste
groep 109 patiënten. Van alle pT2- en pT3-tumoren
Tabel 2. Perioperatieve resultaten (n = 218).
mediaan (range)
geschat bloedverlies (ml)
500 (50-4000)
operatieduur EERPE+EPLND (min.)
245 (120-430)
operatieduur EERPE (min.)
171 (105-364)
duur ziekenhuisopname (dagen)
4 (2-56)
duur katheterisatie (dagen)
14 (10-105)
EPLND
147 (67,4)
zenuwsparend
96 (44)
bilateraal
39 (40,6)
unilateraal
57 (59,4)
n (%)
bloedtransfusies
9 (4,1)
conversies
1 (0,46)
199
03-12-12 09:44
ANALYSE VAN ENDOSCOPISCHE EXTRAPERITONEALE RADICALE PROSTATECTOMIEPROCEDURES
450,00
operatieduur EERPE + EPLND (n = 147)
operatieduur EERPE (n = 71)
400,00
4.000
operatieduur (minuten)
geschatte bloedverlies (ml)
350,00
3.000
2.000
1.000
300,00
250,00
200,00
150,00
100,00
50,0
0,00
0
0
0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
20
40
60
80
100
120
140
aantal procedures (n = 218)
aantal procedures (n = 218)
Figuur 2. Ontwikkeling in de hoeveelheid bloed die patiënten
Figuur 3. Ontwikkeling in operatieduur voor EERPE+EPLND en
verloren.
EERPE alleen.
hadden respectievelijk 24,8% en 62,1% een PSV. Het
percentage PSV’en voor pT2-tumoren daalde van
28,8% in de eerste groep naar 21% in de laatste groep
109 patiënten. Voor pT3-tumoren steeg het percentage
PSV’en van 61,8% naar 62,5% tussen de beide groepen.
PSV’en waren apicaal gelokaliseerd bij 53,2% van alle
tumoren met een PSV. Bij 11 patiënten (7,5%) was er
histopathologisch bewijs voor lymfekliermetastasen.
Van deze patiënten waren er 3 geclassificeerd als pT2,
7 als pT3 en 1 als pT4.
Postoperatief, na verwijdering van de transurethrale
katheter, konden in de totale studiepopulatie gegevens
over continentie van 199 patiënten (91,1%) worden
geëvalueerd. Van deze 199 patiënten rapporteerden
er 11 (5,5%) behoud van continentie. Drie maanden
postoperatief konden gegevens over continentie worden geëvalueerd van 193 patiënten (88,5%). Nu rapporteerden 43 patiënten (22,3%) continent te zijn. Na
1 jaar postoperatief konden de gegevens over continentie van 167 patiënten (76,6%) worden geëvalueerd,
van wie er 77 (46,1%) herstel van continentie rapporteerden.
In tabel 4 staan de resultaten ten aanzien van continentie uitgesplitst naar de eerste en de laatste 109 patiënten. Het percentage continente patiënten 1 jaar
postoperatief steeg van 41,4% naar 52,9% tussen de
eerste en laatste groep van 109 patiënten. Het relatief
grote aantal ontbrekende data 1 jaar postoperatief (n =
41) in de laatste groep van 109 patiënten komt doordat
voor een groot deel van de patiënten het postoperatieve meetmoment nog niet was aangebroken.
De laatste 49 patiënten (22,5%) van de totale populatie
ondergingen een Rocco-stitch. Deze posterieure reconstructie van de urethra draagt volgens de internationale literatuur mogelijk bij aan herstel van continentie.7 Dit is echter een punt van discussie.9 Direct postoperatief waren gegevens over herstel van continentie
200
Urologie 12 08.indd 200
van 33 patiënten (67,3%) uit deze groep bekend, van
wie er 5 (15,2%) rapporteerden continent te zijn. Drie
maanden postoperatief konden gegevens over herstel
van continentie van 32 patiënten (65,3%) worden geevalueerd. Twaalf van hen (37,5%) rapporteerden dat
zij continent waren. Vergelijken we deze patiënten met
de 49 patiënten zonder Rocco-stitch, die direct voorafgaand aan de 49 patiënten met Rocco-stitch waren geopereerd, dan blijkt in deze groep 1 patiënt (2%) direct
postoperatief continent te zijn. Drie en 12 maanden
postoperatief rapporteerden respectievelijk 8 (16,3%)
en 24 patiënten (50%) continent te zijn. Eén jaar postoperatief waren 90 patiënten (41,3%) persisterend
incontinent. Van hen kwamen 46 patiënten in aanmerking voor een incontinentiebehandeling wegens
subjectief onacceptabel urineverlies. Zeventien patiTabel 3. Pathologische resultaten (n = 218).
gemiddelde (range)
Gleason-score (bij PA)
6,6 (6-9)
verwijderde lymfeklieren
11,8 (1-56)
pathologisch stadium
n (%)
pTx
2 (0,9)
pT2a
16 (7,3)
pT2b
15 (6,9)
pT2c
118 (54,1)
pT3a
39 (17,9)
pT3b
27 (12,4)
pT4
1 (0,5)
positieve lymfeklieren
11 (7,5)
PSV totaal
79 (36,2)
PSV apicaal
42 (19,3)
PSV pT2
37 (24,8)
PSV pT3
41 (62,1)
PA = pathologisch onderzoek van het prostaatspecimen; PSV =
positief snijvlak.
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
enten werden verwezen voor een Invance male sling,
19 patiënten voor een Argus male sling en 9 patiënten
voor een artificiële urinaire sfincter. Retrospectief waren gegevens over herstel van continentie beschikbaar
van 20 patiënten (43,5%). Veertien patiënten (70%)
bereikten alsnog continentie en 6 patiënten (30%) bleven incontinent.
Postoperatieve complicaties zijn samengevat in tabel
5. Postoperatief zijn er geen patiënten overleden. Wel
trad bij 100 patiënten (45,9%) een complicatie op in
het postoperatieve beloop. We maakten een verdeling
in vroegtijdige complicaties (< 30 dagen postoperatief)
en laattijdige complicaties (> 30 dagen postoperatief)
die waren gerelateerd aan de ingreep. Van alle patiënten met een complicatie binnen 30 dagen had 5,5% een
Clavien-graad I-complicatie. Clavien-graad II-, III- en
IV-complicaties waren aanwezig bij respectievelijk
12,8%, 21,1% en 1,4% van alle patiënten. Late complicaties traden op bij 11 patiënten, waarvan 8 patiënten
(3,7%) met Clavien-graad II en 3 patiënten (1,4%) met
Clavien-graad III.
Discussie
Leercurve
De EERPE is een technisch complexe procedure
waarvoor bijzondere bekwaamheid in laparoscopische vaardigheden een vereiste is. De leercurve van
de EERPE is dan ook lang.2,11,12 De literatuur is echter niet eenduidig over het aantal procedures dat verricht moet worden om acceptabele bekwaamheid in de
techniek te bereiken.11 Voor verschillende parameters
worden leercurven gerapporteerd. Aangetoond is dat
er met name voor conversies naar open procedures,
complicaties, bloedverlies, transfusies en operatieduur
leercurven bestaan.2,11 De resultaten uit deze studie
bevestigen dit gegeven. Het mediaan geschatte bloedverlies van de 218 patiënten in deze studie was 500 ml
(range 50-4000). Bekijkt men het bloedverlies in de
loop van de tijd, zoals weergegeven in figuur 1, dan
blijkt dat er inderdaad sprake is van een leercurve. Dit
wordt ook geïllustreerd door de daling in het mediaan
geschatte bloedverlies van 700 ml (range 150-4000)
naar 300 ml tussen de eerste en laatste 109 patiënten.
Simultaan zien we het aantal patiënten dat een transfusie nodig had tussen de eerste en laatste 109 patiënten
halveren van 6 (5,5%) naar 3 (2,8%). Onze resultaten
ten aanzien van bloedverlies en perioperatieve transfusiebehoefte komen overeen met resultaten van andere laparoscopische series.12,13 Bloedverlies in andere
studies varieert tussen de 200-390 ml en er zijn transfusiepercentages gerapporteerd van 1-5%.13
De mediane operatieduur bij de eerste 109 patiënten
was 285 min. (range 180-430) voor EERPE+EPLND
en 240 min. (range 160-364) voor EERPE alleen.
Bij de laatste 109 patiënten is de mediane operatieduur gedaald tot 210 min. (range 120-330) voor
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 201
Tabel 4. Postoperatief herstel van de continentie
postoperatief 3 maanden
1 jaar
n (%)
n (%)
n (%)
77 (46,1)
totale populatie (n = 218)
continent
11 (5,5)
43 (22,3)
incontinent
188 (94,5)
150 (77,7)
90 (43,9)
missing
19
25
51
continent
5 (4,7)
21 (20,8)
41 (41,4)
incontinent
101 (95,3)
90 (79,2)
58 (58,6)
missing
3
8
10
eerste 109 patiënten
laatste 109 patiënten
continent
6 (6,5)
22 (23,9)
36 (52,9)
incontinent
87 (93,5)
70 (76,1)
32 (47,1)
missing
16
17
41
Rocco-stitch (n = 49)
continent
5 (15,2)
12 (37,5)
-
incontinent
28 (84,8)
20 (62,5)
-
missing
16
17
-
EERPE+EPLND en tot 160 min. (range 105-210) voor
EERPE alleen (figuur 2). Dit is de tweede belangrijke
leercurve. Ook onze resultaten ten aanzien van operatieduur komen overeen met resultaten van andere
studies.12,13
In onze studie trad slechts 1 conversie (0,5%) op. In de
literatuur variëren de percentages voor conversie naar
een open procedure tussen de 0% en 20%.11
Bovenstaande illustreert dat peroperatieve parameters
verbeteren naarmate de ervaring van de operateur toeneemt.
Continentie
De leercurve lijkt ook van invloed te zijn op onze resultaten ten aanzien van continentie. De invloed van
de leercurve op behoud van continentie is ook al eerder gerapporteerd door anderen.14 Onze resultaten tonen continentiepercentages van 41,4% en 52,9% 1 jaar
postoperatief voor respectievelijk de eerste en laatste
groep van 109 patiënten. Het is echter moeilijk deze
percentages te vergelijken met resultaten van anderen
vanwege de vele definities voor continentie die in omloop zijn. Daarnaast wordt de mate van incontinentie
door iedere patiënt anders ervaren in termen van hinder, kwaliteit van leven en frequentie waarmee pads
worden gewisseld.15 Willen we toch een vergelijking
maken, dan kunnen we stellen dat onze continentiepercentages aan de lage kant zijn, maar dat ze binnen
de range van resultaten van anderen vallen. Zo worden
in de literatuur continentiepercentages gerapporteerd
die variëren van 48% tot 95% na 12 maanden.13
De laatste 49 patiënten van deze serie ondergingen
een Rocco-stitch, met als intentie het herstel van continentie te verbeteren. Direct postoperatief betrof het
percentage continente patiënten uit deze groep 15,2%;
3 maanden postoperatief 37,5%. Van 49 patiënten zon201
03-12-12 09:44
ANALYSE VAN ENDOSCOPISCHE EXTRAPERITONEALE RADICALE PROSTATECTOMIEPROCEDURES
der Rocco-stitch direct voorafgaand aan de 49 patiënten met Rocco-stitch, rapporteerde direct postoperatief en 3 maanden postoperatief respectievelijk 2% en
16,3% van de patiënten continent te zijn. Ondanks dat
men zich kan afvragen in hoeverre hier de leercurve
een rol speelt, suggereren deze cijfers een verbetering
in herstel van continentie 3 maanden postoperatief
van 21,2% ten gunste van de patiëntengroep met een
Rocco-stitch. Hoewel de patiëntenaantallen klein zijn,
lijkt in onze serie de Rocco-stitch bij te dragen aan een
sneller herstel van continentie.7
Van de 90 patiënten die 1 jaar postoperatief persisterend incontinent waren, werden 49 patiënten doorverwezen voor een aanvullende continentiebehandeling.
70% van de patiënten van wie continentiegegevens beschikbaar waren, bereikte uiteindelijk continentie. Dit
zijn veelbelovende resultaten en we verwachten dat
met het groeiend aantal mogelijkheden voor de behandeling van mannelijke incontinentie deze percentages verder zullen toenemen. We realiseren ons dat
een bijkomende chirurgische ingreep in dergelijke gevallen een vereiste is. Daarnaast verwachten we dat het
percentage continente patiënten 1 jaar postoperatief
ook zal verbeteren door verfijning van de operatieprocedure (inclusief de toepassing van de Rocco-stitch)
en doordat onze ervaring toeneemt.
We dienen ons echter af te vragen of onze wijze van
apicale dissectie van invloed is op de continentieresultaten, aangezien ligatie van het DVC achterwege wordt
gelaten. We hebben bemerkt dat deze modificatie gepaard gaat met acceptabel bloedverlies en het beeld
tijdens apicale dissectie niet vertroebelt. Een mogelijkheid voor de toekomst is om te onderzoeken of ligatie
versus non-ligatie van invloed is op continentieherstel.
Oncologische uitkomsten
Het percentage PSV’en na laparoscopische radicale
prostatectomie varieert in de literatuur van 11% tot
50%.13 In onze studie waren PSV’en aanwezig bij 36,2%
van alle patiënten, hetgeen ons percentage PSV vergelijkbaar maakt met dat van andere studies. Daarnaast
toont het percentage PSV’en een daling wanneer wordt
vergeleken tussen de eerste en laatste 109 patiënten;
respectievelijk 38,5% en 33,9%. Een leercurve voor
PSV’en wordt tevens gerapporteerd door andere studies.17,18
In de literatuur varieert het percentage PSV’en tussen
de 4,7% en 30,2% voor pT2-tumoren en tussen de 30%
en 71% voor pT3-tumoren.13,16 In onze studie bedroeg
het percentage PSV’en voor pT2- en pT3-tumoren respectievelijk 24,8% en 62,1%. Tussen de eerste en laatste
109 patiënten zien we voor het percentage PSV’en voor
pT2-tumoren een daling van 28,8% naar 21% en voor
pT3-tumoren een subtiele stijging van 61,8% naar
62,5%.
We weten dat preoperatieve patiëntenselectie invloed
202
Urologie 12 08.indd 202
heeft op de postoperatieve uitkomsten. Zo zijn in onze
studie relatief veel patiënten met cT2- en cT3-tumoren
geïncludeerd, aangezien er bewijs bestaat voor de effectiviteit van chirurgie voor geselecteerde patiënten
met lokaal gevorderde prostaatkanker (cT3).6,19,20 Bij
de eerste 109 patiënten hadden 9 patiënten een cT3tumor. Bij de laatste 109 patiënten betrof dit aantal 20.
Dit verklaart mogelijk de subtiele stijging in PSV’en
die we voor de pT3-tumoren zien tussen beide groepen. Patiënten met cT1c-tumoren komen vaak in ons
centrum voor alternatieve, weinig ingrijpende behandelingen als HIFU, brachytherapie of active surveillance. In verschillende andere studies zijn daarentegen
juist relatief veel cT1c-tumoren geïncludeerd.3,21 Dit
verschil in preoperatieve selectie is een belangrijke
bias en verklaart ook de verschillen tussen studies
in postoperatieve uitkomsten als percentage PSV’en,
maar ook de verschillen in complicaties en functionele
resultaten. Het is dan ook moeilijk om onze resultaten
met die van anderen te vergelijken.
Uiteraard is het belangrijk om op de lange termijn te
bekijken of onze PSV’en klinische consequenties hebben. Daarbij veronderstellen we dat, doordat wij met
bipolaire coagulatie en een harmonische schaar hebben gewerkt, bij een deel van de patiënten de PSV’en
mogelijk zijn gecoaguleerd, waarmee ze klinisch niet
relevant zijn. Het is belangrijk om specifiek de lengte
van het PSV te bekijken, aangezien de lengte een belangrijke prognostische factor is bij het ontstaan van
biochemisch recidief.22
Daarnaast zal bij een klein deel van de patiënten het
PSV weinig relevant zijn, omdat deze patiënten lymfekliermetastasen (n = 3) bleken te hebben, die prognostisch veel belangrijker zijn. Langetermijnresultaten
dienen hierover nog duidelijkheid te verschaffen.
In deze studie is, gezien de relatief korte follow-up, de
vertekende invloed van adjuvante behandelingen en de
aanwezigheid van lymfekliermetastasen, niet gekeken
naar postoperatieve PSA-controles. We beseffen dat
deze PSA-waarden van belang zijn om iets te kunnen
zeggen over de uiteindelijke oncologische controle. Dit
zal in de toekomst, wanneer de follow-up verder is gevorderd, dan ook absoluut worden geëvalueerd.
Complicaties
In deze studie is een gedetailleerd overzicht gemaakt
van de complicaties bij de eerste 218 procedures.
Binnen 30 dagen postoperatief was er bij 17,3% van
de patiënten sprake van een Clavien-graad I- of IIcomplicatie. Clavien-graad III- en IV-complicaties
traden op bij 22,5% van de patiënten. Dertig dagen
postoperatief was er bij 3,7% van de patiënten sprake
van Clavien-graad II- en bij 1,4% van Clavien-graad
III-complicaties. In vergelijking met andere studies
komen onze percentages voor Clavien-graad I- en
II-complicaties overeen. Met het percentage voor
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
Clavien-graad III-complicaties zitten we echter aan
de hoge kant. Van deze klasse complicaties blijkt de
symptomatische lymfocele (19,7%) het meest voor te
komen. Lymfocele is een complicatie die vaak optreedt
na een EERPE+EPLND. Aangetoond is dat het postoperatief actief opsporen van lymfocele een incidentie
van 27% oplevert.23 Incidentiecijfers voor symptomatische lymfocele, waarvoor drainage of chirurgie is vereist, variëren tussen de 3% en 14% en zijn afhankelijk
van de uitgebreidheid van de EPLND.24 Een verklaring
voor het hoge percentage symptomatische lymfoceles
in onze studie is het grote aantal lymfeklierdissecties
dat is verricht. Ten aanzien van lymfeklierdissectie
zijn de EAU-richtlijnen streng gevolgd: 147 patiënten
(67,4%) ondergingen een uitgebreide EPLND waarbij
gemiddeld 11,8 lymfeklieren werden verwijderd. Dit
percentage ligt hoog in vergelijking met andere series,
mede door de verschillen in preoperatieve patiëntenselectie.1,3 Het verrichten van een uitgebreide EPLND
conform de EAU-richtlijnen is echter belangrijk om
tot een adequate stadiëring te komen en lijkt ook invloed te hebben op de overleving, of de klieren nu zijn
aangetast of niet.25 We realiseren ons dat een uitgebreide EPLND duidelijk van invloed is op de operatieduur
en het optreden van complicaties.
Elf patiënten (5%) hadden een rectumletsel. In de literatuur wordt rectumletsel gerapporteerd bij 0,3-8%
van de geopereerde patiënten.26,27 Een mogelijke verklaring voor ons relatief hoge percentage rectumletsels
is dat wij ook 5 rectumletsels rapporteren die peroperatief overhecht zijn en postoperatief enkel behandeld
zijn met antibiotica. Om deze reden is dit een complicatie die in principe geclassificeerd wordt als Claviengraad II. De Clavien-Dindo-classificatie heeft echter
geen score voor peroperatieve complicaties, waardoor
dergelijke rectumletsels in andere studies mogelijk
niet zijn gerapporteerd. Daarnaast dienen we ons af te
vragen of het relatief hoge percentage T3-tumoren in
deze studie bijgedragen heeft aan het optreden van de
rectumletsels. Van de 11 patiënten met een rectumletsel hadden 4 patiënten (6,1%) een pT3-tumor en 7 patiënten (4,6%) een pT2-tumor. Men zou zich kunnen
voorstellen dat de dissectie van een lokaal gevorderd
pCa moeilijker is dan de dissectie van een gelokaliseerd pCa.
Toekomstperspectief
Voor een betere preoperatieve patiëntenselectie is adequate stadiëring een vereiste. Tegenwoordig kampen
we nog steeds met problemen van onderstadiëring in
de diagnostische fase bij prostaatkanker op 3 niveaus.
Bij vergelijking van de preoperatieve pathologie van
de prostaatbiopsieën met het postoperatieve, definitieve pathologieverslag, stellen we een onderstadiëring
van de Gleason-score vast bij 30,4% van de patiënten.
Dit is reeds uitvoerig beschreven in de literatuur.28 We
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 203
Tabel 5. Postoperatieve complicaties volgens de Clavien-Dindoclassificatie.9
Clavien-gradering
n (%)
totaal aantal
patiënten (%)
vroege complicaties (< 30 dagen)
graad I
hematoom rectovesicaal
12 (5,5 )
1 (0,45)
lekkage anastomose/urinoom
7 (3,2)
ileus
2 (0,9)
pararectaal abces
1 (0,45)
neuropraxie nervus obturatorius
1 (0,45)
graad II
28 (12,8)
rectumletsel peroperatief overhecht 5 (2,3)
orchido-epididymitis
5 (2,3)
wondinfectie
1 (0,45)
koorts e.c.i.
5 (2,3)
koorts bij positieve kweek redondrain
1 (0,45)
diepe veneuze trombose
2 (0,9)
longembolie
1 (0,45)
bloedtransfusie
5 (2,3)
pneumonie
3 (1,4)
graad III
46 (21,1)
symptomatische lymfocele (van de 29 (19,7)
147 patiënten met EPLND)
extraperitoneaal abces (Retzius)
1 (0,45)
rectumletsel waarvoor tijdelijk
stoma
4 (1,8)
hematoom/bloeding
2 (0,9)
vesicorectale fistel
1 (0,45)
retentie
3 (1,4)
wondabces
2 (0,9)
hydronefrose
2 (0,9)
strengileus
1 (0,45)
lekkage anastomose (iatrogeen)
1 (0,45)
graad IV
3 (1,4)
sepsis na rectumletsel
2 (0,9)
hemodynamische instabiliteit
1 (0,45)
late complicaties (> 30 dagen)
graad II
8 (3,7)
diepe veneuze trombose
2 (0,9)
hypogastrisch of penoscrotaal
oedeem
6 (2,8)
graad III
blaashalsstrictuur
3 (1,4)
3 (1,4)
hopen dat uniformering van de pathologische verslaglegging in de toekomst dit percentage zal reduceren.
Tevens blijken de huidige nomogrammen die we gebruiken voor het inschatten van het risico op extracapsulaire groei en/of lymfekliermetastasen niet van
toepassing te zijn op iedere patiëntenpopulatie. Daarom pleiten we voor het ontwikkelen van nomogrammen per centrum. Een derde doelstelling ligt op het
gebied van beeldvorming. MRI betekent een duidelijke
vooruitgang in vergelijking met CT ten aanzien van de
sensitiviteit voor de detectie van tumorlokalisatie en
extracapsulaire groei.7 We verwachten echter dat MRI
in de nabije toekomst kwalitatief nauwkeuriger wordt.
203
03-12-12 09:44
ANALYSE VAN ENDOSCOPISCHE EXTRAPERITONEALE RADICALE PROSTATECTOMIEPROCEDURES
Daarnaast zullen toepassingen waarbij de beeldvorming peroperatief kan worden geprojecteerd op de
tumorlocatie, ons mede helpen om het percentage
PSV’en te reduceren.
12. Hakimi AA, Feder M, Ghavamian R. Minimally invasive
approaches to prostate cancer. A review of the current literature.
Urol J. 2007;4:130-7.
13. Ficarra V, Novara G, Artibani W, et al. Retropubic, laparoscopic,
and robot-assisted radical prostatectomy: a systematic review and
Conclusie
De resultaten van onze eerste 218 patiënten tonen leercurven voor zowel peroperatieve parameters als voor
functionele en oncologische parameters.
Onze resultaten verbeteren naarmate onze ervaring
toeneemt. Chirurgische vaardigheden, verfijnen van
operatietechniek, patiëntenselectie en het veelvuldig
uitvoeren van complexe chirurgie (‘high volume chirurgie’) zijn allemaal belangrijke factoren die van invloed zijn op de leercurve en daardoor op de resultaten. De complexiteit van deze factoren maakt vergelijking tussen centra of chirurgen moeilijk. Om kwaliteit
van zorg te garanderen, is periodieke kritische analyse
van de eigen data echter noodzakelijk.
cumulative analysis of comparative studies. Eur Urol. 2009;55:103763.
14. Starling ES, Reis LO, Vaz Juliano R, et al. Extraperitoneal
endoscopic radical prostatectomy: how steep is the learning
curve? Overheads on the personal evolution technique in 5-years
experience. Actas Urol Esp. 2010;34:598-602.
15. Cambio AJ, Evans CP. Minimising posoperative incontinence
following radical prostatectomy: considerations and evidence. Eur
Urol. 2006;50:903-13.
16. Terakawa T, Miyake H, Tanaka K, et al. Surgical margin status of
open versus laparoscopic radical prostatectomy specimens. Int J
Urol. 2008;15:704-8.
17. Rodriguez AR, Rachna K, Pow-Sang JM. Laparoscopic
extraperitoneal radical prostatectomy: impact of the learning curve
on perioperative outcomes and margin status. JSLS. 2010;14:6-13.
Literatuur
1. Stolzenburg JU, Kallidonis P, Minh D, et al. Endoscopic
extraperitoneal radical prostatectomy: evolution of the technique
and experience with 2400 cases. J Urol. 2009;23:1467-72.
2. Liatsikos E, Kyriazis I, Kallidonis P, et al. Comments on the
extraperitoneal approach for standard laparoscopic radical
prostatectomy: what is gained and what Is lost? Prostate Cancer.
2011;2011:150978.
3. Rozet F, Galliano M, Cathelineau X, et al. Extraperitoneal
laparoscopic radical prostatectomy: a prospective evaluation of 600
cases. J Urol. 2005;174:908-11.
4. Stolzenburg JU, Do M, Pfeiffer H, et al. The endoscopic
extraperitoneal radical prostatectomy (EERPE): technique and
initial experience. World J Urol. 2002;20:48-55.
5. Stolzenburg JU, Rabenalt R, Do M, et al. Endoscopic
extraperitoneal radical prostatectomy: the University of Leipzig
experience of 2000 cases. J Endourol. 2008;22:2319-25.
6. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC, et al. European Association of
Urology. Guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2008;53:68-80.
7. Rocco B, Gregori A, Stener S, et al. Posterior reconstruction of
the rhabdosphincter allows a rapid recovery of continence after
transperitoneal videolaparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol.
2007;51:996-1003.
8. Velthoven RF van, Ahlering TE, Peltier A, et al. Technique for
laparoscopic running urethrovesical anastomosis: the single knot
method. Urology. 2003;61:699-702.
9. Joshi N, Blok W de, Muilekom E van, Poel H van der. Impact of
posterior musculofascial reconstruction on early continence after
robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: results of a
prospective parallel group trial. Eur Urol. 2010;58:84-9.
10. Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of Surgical
Complications. Ann Surg. 2004;240:205-13.
11. Tooher R, Swindle P, Woo H, et al. Laparoscopic radical
18. Vickers AJ, Savage CJ, Hruza M, et al. The surgical learning curve
for laparoscopic radical prostatectomy: a retrospective cohort
study. Lancet Oncol. 2009;10:475-80.
19. Poppel H van, Goethuys H, Callewaert P, et al. Radical
prostatectomy can provide a cure for well-selected clinical stage T3
prostate cancer. Eur Urol. 2000;38:372-9.
20. Hsu CY, Wildhagen MF, Poppel H van, et al. Prognostic factors
for and ouctome of locally advanced prostate cancer after radical
prostatectomy. BJU Int. 2009;106:1536-40.
21. Rassweiler J, Stolzenburg J, Sulser T, et al. Laparoscopic radical
prostatectomy - the experience of the German Laparoscopic
Working Group. Eur Urol. 2006;49:113-9.
22. Oort IM van, Bruins HM, Kiemeney LA, et al. The length of
positive surgical margins correlates with biochemical recurrence
after radical prostatectomy. Histopathology. 2010;56:464-71.
23. Khoder WY, Trottmann M, Seitz M, et al. Management of pelvic
lymphoceles after radical prostatectomy: a multicentre community
based study. Eur J Med Res. 2011;16:280-4.
24. Stolzenburg JU, Wasserscheid J, Rabenalt R, et al. Reduction
in incidence of lymphocele following extraperitoneal radical
prostatectomy and pelvic lymph node dissection by bilateral
peritoneal fenestration. World J Urol. 2008;26:581-6.
25. Joslyn SA, Konety BR. Impact of extent of lymphadenectomy on
survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology.
2006;68:121-5.
26. Stolzenburg JU, Truss MC, Bekos A, et al. Does the extraperitoneal
laparoscopic approach improve the outcome of radical
prostatectomy? Curr Urol Rep. 2004;5:115-22.
27. Castillo OA, Bodden E, Vitagliano G. Management of rectal
injury during laparoscopic radical prostatectomy. Int Braz J Urol.
2006;32:428-33.
28. Lattouf JB, Saad F. Gleason score on biopsy: is it reliable for
predicting the final grade on pathology? BJU Int. 2002;90:694-98.
prostatectomy for localized prostate: a systematic review of
comparative studies. J Urol. 2006;175:2011-7.
204
Urologie 12 08.indd 204
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
HDR-BRACHYTHERAPIE GECOMBINEERD MET UITWENDIGE RADIOTHERAPIE
HDR-brachytherapie gecombineerd met
uitwendige radiotherapie voor laag- en
intermediair risico prostaatcarcinoom: 7
jaren ervaring
S. Aluwini, P.H.E. van Rooij, P.P. Jansen, J.O. Praag, C.H. Bangma, I-K.K. Kolkman-Deurloo en W.J. Kirkels 1
Samenvatting
Doel: Verslag van resultaten en complicaties bij 264 hormoonnaïeve patiënten met een laag- en intermediair risico prostaatcarcinoom (PCa), die werden bestraald met een combinatie van brachytherapie (HDR-BT) en uitwendige radiotherapie (external beam radiotherapy, EBRT).
Methodiek en data: Tussen februari 2000 en juli 2007 werden
264 hormoonnaïeve patiënten met een laag- en intermediair risico op PCa behandeld met HDR-BT in combinatie
met EBRT. HDR-BT werd uitgevoerd op geleide van ultrageluidimplantatie. De totale dosis HDR-BT was 18 Gy in 3
fracties binnen 24 uur om de 6 uur. EBRT werd 2 weken na
de HDR-BT gegeven en bestond uit 25 fracties van 1,8 Gy
oplopend tot een totaal van 45 Gy in 5 weken.
Resultaten: Na een gemiddelde follow-up van 74,5 maanden
kregen 4 patiënten een biochemisch recidief volgens de ASTRO-definitie (1,5%) en 8 patiënten volgens de Phoenix-definitie (3%). Bij 1 patiënt werd een lokaal recidief aangetoond
met een biopsie (0,4%). Klinische progressie in de vorm van
botmetastasen werd gedocumenteerd bij 2 (0,7%) patiënten.
De 7 jaar actuariële biochemische recidiefvrije overleving
(FFBR) was 97%, de 7 jaar ziektevrije en algemene overleving waren respectievelijk 100% en 91%. De toxiciteit was
vergelijkbaar met die in andere series.
1
drs. S. Aluwini, radiotherapeut/oncoloog, afdeling
Radiotherapie
drs. P.H.E. van Rooij, psycholoog/onderzoeker, afdeling
Radiotherapie
drs. P.P Jansen, radiotherapeut/oncoloog, afdeling
Radiotherapie
drs. J.O. Praag, radiotherapeut/oncoloog, afdeling
Radiotherapie
dr. ir. I-K.K. Kolkman-Deurloo, klinisch fysicus, afdeling
Radiotherapie
prof. dr. C.H. Bangma, uroloog, afdeling Urologie
dr. W.J. Kirkels, uroloog, afdeling Urologie
Conclusie: Behandeling met HDR-BT+ EBRT voor hormoonnaïeve patiënten met een laag- en intermediair risico PCa
leiden na 7 jaar tot een zeer lage incidentie van late complicaties en hebben een zeer gunstig oncologisch resultaat.
Trefwoorden: prostaatkanker, radiotherapie, brachytherapie,
toxiciteit
Summary
HDR-brachytherapy combined with external beam
radiotherapy for low to intermediate stage prostate
cancer: a 7 year follow-up
Purpose: To report our clinical outcome, early and late complications in 264 hormone-naïve patients with low and intermediate stage prostate cancer (PC) treated with high-dose-rate
brachytherapy (HDR-BT) and external beam radiotherapy
(EBRT).
Methods and materials: Between February 2000 and July 2007,
264 patients underwent HDR-BT in combination with EBRT
as a treatment for their low to intermediate stage PC. HDRBT was performed using ultrasound based implantation. The
total HDR-BT dose was 18 Gy in 3 fractions within 24 hours
with a 6 hours minimum interval. EBRT started 2 weeks after
HDR-BT and was delivered in 25 fractions of 1.8 Gy to 45 Gy
within 5 weeks.
Results: After a mean follow-up of 74.5 months, four patients
showed a PSA progression according to the ASTRO definition (1.5%) and eight patients according to the Phoenix definition (3%). A biopsy proven local recurrence was registered
in one patient (0.4%), clinical progression (bone metastases)
was documented in two patients (0.7%). Seven years actuarial freedom from biochemical failure (FFBF) was 97%, seven
years disease specific survival (DSS) and overall survival (OS)
were 100% and 91%, respectively. Toxicities were comparable
to other series.
Conclusions: Interstitial HDR-BT + EBRT treatment shows a low
incidence of late complications and a favourable oncological
outcome after 7 years follow-up.
Keywords: Prostate cancer, Radiotherapy, Brachytherapy, Toxicity
Alle auteurs zijn werkzaam in het Erasmus Medisch
Centrum, Daniël den Hoed Oncologisch Centrum,
Rotterdam.
Correspondentie
Introductie
Uitwendige radiotherapie (EBRT) is een van de meest
gekozen behandelopties bij gelokaliseerd prostaatkanker (PCa). Hoge doses (> 70 Gy) zijn geïndiceerd om
[email protected]
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 205
205
03-12-12 09:44
HDR-BRACHYTHERAPIE GECOMBINEERD MET UITWENDIGE RADIOTHERAPIE
te komen tot goede lokale controle, maar deze doses
hebben een hogere toxiciteit.1 Een hoge dosis conventionele radiotherapie (HDR) kan ook worden bereikt
door na een korte cyclus van EBRT de behandeling te
vervolgen met brachytherapie (BT). Het gebruik van
HDR-BT als boost, voorafgegaan door EBRT is eerder
toegepast door Martinez et al., die daarvan goede resultaten rapporteerden (fracties van 5,5-11,5 Gy).2 In
een cohort van Galalae et al. was de gemiddelde overleving bij behandeling met 40 Gy EBRT en 2x15 Gy
HDR-BT na 8,2 jaar gemiddeld 70%.3 Het lokale recidiefpercentage in deze groep laag- en intermediair
risico PCa-patiënten was 6%.
De combinatie van uitwendige en inwendige radiatie
zal mogelijk het recidiefpercentage en ook de bijwerkingen verminderen, omdat HDR-BT dezelfde hoge
dosis ín de prostaat kan toedienen, terwijl het dosisverval in het omliggende gezonde weefsel snel optreedt. Een bijkomend voordeel is de hypofractionering.4 In 2000 zijn we gestart met de HDR-BT-boost in
combinatie met EBRT voor hormoonnaïeve laag- en
intermediair risicopatiënten, met het doel de totale
behandeltijd te verkorten en de toxiciteit te verminderen. We rapporteren de langetermijnresultaten van
deze behandeling.
Tabel 1. Patiëntkarakteristieken (n = 264).
patiëntfactoren
waarde
leeftijd in jaren
gem.
66,0
prostaatvolume (cm3) pre-BT
gem. (range)
30 (11,0-93)
IPSS pre-BT
gem. (range)
8,6 (0-32)
T-stadium
T1a
4(1,5%)
T1b
1 (0,4%)
T1c
159 (60,2%)
T2a
85 (32,2%)
T2b
9 (3,4%)
T2c
3 (1,1%)
onbekend
3 (1,1%)
Gleason-score
2+2
6 (3,2%)
2+3
9 (3,4%)
3+3
162 (83,5%)
3+4
17 (6,4%)
iPSA
gemiddelde (range)
6,8 (3-15)
IPSS = International Prostate Symptom Score; BT = brachytherapie; iPSA = initial prostate specific antigen; gem. =
gemiddelde.
Materiaal
Patiënten
Tussen februari 2000 en juli 2007 werden 264 hormoonnaïeve patiënten behandeld met HDR-BT in
combinatie met EBRT als behandeling voor laag- en
intermediair risico, histologisch aangetoond PCa. Tstadia waren T1a-T2c, het initial prostate specific antigen (iPSA) was < 15 ng/ml en de Gleason-score was
=< 7. Screening vooraf bevatte een compleet klinisch
onderzoek en bloedanalyse. Een bot- of bekkenscan
werd enkel op indicatie uitgevoerd. De TNM-stadiëring was op basis van de voorschriften van de American Joint Committee on Cancer (AJCC) uit 2003. Conform de d’Amico-criteria werden patiënten met T1bT2a, Gleason-score 6 en PSA ≤ 10 ng/ml gedefinieerd
als laagrisico PCa-patiënten en hadden patiënten met
intermediair risico een of meerdere van de volgende
kenmerken: PSA > 10 ng/ml of Gleason-score 7 en
een T2b-tumor. Patiënten met lymfekliermetastasen
of hormonale behandeling werden geëxcludeerd. De
inclusiecriteria waren: prostaatvolume < 50 cc, IPSS <
15/35, flow > 10 ml/sec en residu < 100 cc. Patiënten
die een TURP ondergingen, eerdere bekkenbestraling,
hormoontherapie of een andere eerdere behandeling
vanwege PCa, werden geëxcludeerd. Patiënten werden
het eerste jaar na de behandeling elke 3 maanden gezien door de uroloog en de radiotherapeut-oncoloog
samen, en daarna nog 1 keer per jaar. Deze follow-upcontroles vonden poliklinisch plaats (tabel 1).
206
Urologie 12 08.indd 206
Toxiciteit
Alle patiënten werden prospectief vervolgd; vragenlijsten werden verzameld voor en na de behandeling,
met de prostaatspecifieke toxiciteitvragenlijst van de
European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) en de Radiation Therapy Oncology
Group (RTOG). De vragenlijsten werden voorafgaand
aan de behandeling toegezonden, en na de behandeling
eerst wekelijks gedurende 10 weken, daarna 3, 6 en 12
maanden na de behandeling en uiteindelijk jaarlijks.
Radiotherapie
De behandeling bestond uit HDR-BT die na 2 weken
werd gevolgd door EBRT.
De HDR-BT-implantatie werd uitgevoerd op geleide
van ultrageluid en werd gepland op basis van CT met
behulp van het PLATO-planningssysteem en de 192IrMicroSelectron (Nucletron, Nederland). De totale dosis was 18 Gy in 3 fracties, binnen 24 uur met een minimuminterval van 6 uur tussen 2 fracties, waarbij de
uitgangsplanning werd gehanteerd voor elke volgende
fractie. Steeds werden eerst zijwaartse röntgenfoto’s
gemaakt, om de relatieve positie van de naalden ten
opzichte van de geïmplanteerde markeringsstaafjes te
controleren. Afwijkingen van > 3 mm werden gecorrigeerd.5 Het doelvolume van de bestraling (planning
target volume, PTV) was de prostaat zonder marge.
EBRT werd toegepast op basis van computertomografie (CT) volgens conformele planning. Het werd bij 47
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
Caring about men with prostate cancer
Nu in een
6 maands depot
Urologie 12 08.indd AIII
03-12-12 09:44
Verkorte Productinformatie Jevtana 60 mg concentraat en
oplosmiddel voor oplossing voor infusie
Benaming: Emselex® 7,5 en Emselex® 15. Samenstelling: Tabletten met verlengde afgifte met
7,5 mg en 15 mg darifenacine (als hydrobromide). Farmacotherapeutische groep: urinaire anti
spasmodica. Farmaceutische vorm: tabletten met verlengde afgifte Therapeutische indicaties:
Symptomatische behandeling van aandrang (urge) incontinentie en/of toegenomen mictie frequentie
en verhoogde aandrang zoals kan optreden bij patiënten met overactieve blaassyndroom. Dosering:
Startdosering is 7,5 mg éénmaal daags. Na 2 weken dient de patiënt opnieuw geëvalueerd te worden
en indien nodig dient de dosering verhoogd te worden tot 15 mg eenmaal daags. Emselex wordt niet
DDQEHYROHQELMNLQGHUHQMDDU9RRU]LFKWLJKHLGLVJHERGHQELMSDWLsQWHQPHWQLHULQVXIÀFLsQWLHRI
PHWPLOGHOHYHULQVXIÀFLsQWLH&KLOG3XJK$HQELMSDWLsQWHQGLHJHOLMNWLMGLJEHKDQGHOGZRUGHQPHW
JHQHHVPLGGHOHQGLHNUDFKWLJH&<3'UHPPHUVRIPDWLJH&<3$UHPPHUV]LMQ3DWLsQWHQPHW
PDWLJHOHYHULQVXIÀFLsQWLH&KLOG3XJK%PD[LPDOHGRVHULQJLVPJppQPDDOGDDJVBijwerkingen:=HHUYDDNGURJHPRQGFRQVWLSDWLH9DDNKRRIGSLMQEXLNSLMQG\VSHSVLHPLVVHOLMNKHLGGURJH
RJHQ6RPVDVWKHQLHDFFLGHQWHHOOHWVHOJHODDWVRHGHHPK\SHUWHQVLHGLDUUHHÁDWXOHQWLHXOFHUDWLHYH
VWRPDWLWLVYHUKRRJGH6*37HQ6*27SHULIHHURHGHHPRHGHHPGXL]HOLJKHLGVODSHORRVKHLGVODSH
righeid, abnormaal denken, rhinitis, toegenomen hoest, dyspnoe, droge huid, rash, pruritus, zweten,
abnormaal zicht, smaakverandering, urinewegstoornis, impotentie, urineweginfectie, vaginitis, blaas
pijn en urineretentie. Waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen: Voorzichtigheid is geboden bij pa
tiënten met autonome neuropathie, hiatus hernia, obstructie van de blaasuitgang, risico op urinereten
tie, ernstige constipatie of gastrointestinale obstructie, bij patiënten die behandeld worden voor nauwe
kamerhoek glaucoom of bij patiënten die risico hebben op verminderde gastrointestinale motiliteit,
JDVWURRHVRIDJHDOHUHÁX[HQRIWHJHOLMNHUWLMGJHQHHVPLGGHOHQQHPHQGLHRHVIDJLWLVNXQQHQYHURRU]DNHQ
YHUHUJHUHQ$QGHUHRRU]DNHQYDQIUHTXHQWHPLFWLHGLHQHQRQGHU]RFKWWHZRUGHQDOYRUHQVWHEHKDQGHOHQ
met Emselex. Emselex wordt niet aanbevolen tijdens zwangerschap en voorzichtigheid is geboden tijdens
ERUVWYRHGLQJ3DWLsQWHQGLHELMZHUNLQJHQ]RDOVGXL]HOLJKHLGHQZD]LJ]LFKWVODSHULJKHLGHQVODSHORRVKHLG
ondervinden zouden niet moeten rijden of machines gebruiken. Contra-indicaties: 2YHUJHYRH
ligheid voor één van de componenten, urineretentie, gastrische retentie, ongecontroleerde nauwe
NDPHUKRHNJODXFRRPP\DVWKHQLDJUDYLVHUQVWLJHOHYHULQVXIÀFLsQWLH&KLOG3XJK&HUQVWLJHFROLWLV
XOFHURVD WR[LVFK PHJDFRORQ JHOLMNWLMGLJH EHKDQGHOLQJ PHW NUDFKWLJH &<3$UHPPHUV Interacties: .UDFKWLJH &<3'UHPPHUV NUDFKWLJH &<3$UHPPHUV NUDFKWLJH 3JO\FRSURWHwQH
UHPPHUV HQ]\PLQGXFWRUHQ YDQ &<3$ &<3'VXEVWUDWHQ &<3$VXEVWUDWHQ ZDUIDULQH
GLJR[LQHDQWLPXVFDULQHJHQHHVPLGGHOHQ$ÁHYHUVWDWXV U.R. Registratiehouder:1RYDUWLV3KDUPD
3RVWEXV/=$UQKHPRIYLDZZZQRYDUWLVQOVerpakking en prijs:=LH=
Index Vergoeding:(PVHOH[PJYROOHGLJHYHUJRHGLQJ(PVHOH[PJJHGHHOWHOLMNHYHUJRHGLQJ
Samenvatting van de Productkenmerken: GHFHPEHU =LH JHUHJLVWUHHUGH 6DPHQYDWWLQJ
YDQ GH 3URGXFWNHQPHUNHQ YRRU YROOHGLJH SURGXFWLQIRUPDWLH 9RRU LQIRUPDWLH HQ GH 63& NXQW X
WHUHFKWELM=DPERQ1HGHUODQG%9WHODatum:'HFHPEHU
Referenties: 11DSLHU&DQG*XSWD3,&6$EVWUDFW2$GDSWHGIURP,NHGD.HWDO1DXQ\Q
6FKPLHGHEHUJV$UFK3KDUPDFRO²
Samenstelling: JEVTANA® concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie; elke
injectieflacon met 1,5 ml (nominaal volume) concentraat bevat 60 mg cabazitaxel, overeenkomstig
met 40 mg/ml cabazitaxel in polysorbaat 80 en citroenzuur; elke injectieflacon oplosmiddel bevat
4,5 ml (nominaal volume) ethanol 96% (15% v/v) in water voor injectie. Indicaties: JEVTANA in
combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker die voorheen behandeld werden op basis van
een docetaxel-behandelingsschema. Dosering: De aanbevolen dosis JEVTANA is 25 mg/m²
toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze infusie om de 3 weken in combinatie met 10 mg
oraal prednison of prednisolon per dag gedurende de gehele behandeling. Aan alle patiënten
dient tevens premedicatie te worden gegeven 30 minuten vóór elke toediening met JEVTANA
bestaande uit antihistaminicum (5 mg dexchloorfeniramine of 25 mg difenhydramine of equivalent), corticosteroïd (8 mg dexamethason of equivalent steroïd) en H2-antagonist (ranitidine of
equivalent). Anti-emetica profylaxe wordt aanbevolen, oraal of intraveneus. Kinderen: Effectiviteit en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten onder 18 jaar. Ouderen: Er zijn
geen specifieke instructies voor dosisaanpassing voor het gebruik bij bejaarden. Patiënten met
leverfunctiestoornissen: Aan patiënten met leverfunctiestoornissen mag geen JEVTANA worden
toegediend. Doseringsaanpassingen tijdens behandeling: de dosering dient tijdens de behandeling te worden aangepast bij optreden van langdurige neutropenie, febriele neutropenie al dan
niet gecompliceerd door infectie, persisterende diarree graad *3, en/of perifere neuropathie
graad *2. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor cabazitaxel, andere taxanen of voor
één van de hulpstoffen. Neutrofielenaantal <1.500 cellen/mm3. Leverfunctiestoornis (bilirubine
*1xULN, of AST en/of ALT *1,5×ULN). Gelijktijdige vaccinatie met het gele koorts vaccin.
Waarschuwingen: Overgevoeligheidsreacties: Vereisen onmiddellijke beëindiging, passende
behandeling en geen herbehandeling. Neutropenie: Neutropenie is de meest frequent optredende hematologische bijwerking en kan reductie van de dosis vereisen. Frequente bepalingen
van het totale aantal bloedcellen zijn vereist, in ieder geval vóór iedere toediening. G-CSF kan
profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen. Gastrointestinale reacties: Klachten van diarree, misselijkheid en braken vereisen adequate interventie met anti-diarrhoica, anti-emetica en/of rehydratie-middelen en zo nodig dosismodificatie.
Neuropathie: Persisterende perifere neuropathie (graad *2) vereist een dosisverlaging. Nierinsufficiëntie: De water- en electrolytenhuishouding dient tijdens de behandeling intensief te worden gemonitord; bij ernstige nierinsufficiëntie dient de behandeling te worden beëindigd. Hartaritmieën: Hartritmestoornissen zijn waargenomen bij toepassing van JEVTANA. Leverfunctiestoornissen: JEVTANA is gecontra-indiceerd bij leverfunctiestoornissen. Interacties: Toepassing
van JEVTANA gelijktijdig met krachtige remmers of inductoren van cytochroom CYP3A4 en
met OATP1B1 substraten dient te worden vermeden. Bijwerkingen: Hematologie: De meest
frequent optredende bijwerking (graad *3) was neutropenie al dan niet gecompliceerd met
koorts en/of infectie. Diarree: Ernstige klachten van diarree (graad *3) zijn waargenomen:
Hartaandoeningen: Aritmieën bij toepassing van JEVTANA zijn gemeld. Zie voor een volledig
overzicht van bijwerkingende samenvatting van de productkenmerken. Verpakking:
JEVTANA® 60 mg concentraat en oplosmiddel voor infusie omvat 1 injectieflacon met 1,5 ml
(nominaal volume) concentraat en 1 injectieflacon met 4,5 ml (nominaal volume) oplosmiddel
(EU/1/11/676/001). Aflevering en vergoeding: U.R. Voor meer informatie zie de
geregistreerde productinformatie. Sanofi Netherlands B.V., Kampenringweg 45 D-E , 2803 PE
Gouda +31 182 557 755. 10 september 2012.
NL.CAB.12.10.01
Emselex® 7,5 mg en 15 mg Verkorte SPC
(darifenacinehydrobromide)
eenmaal daags
7,5 mg 15 mg
TABLETTEN MET
VERLENGDE AFGIFTE
Naam van het geneesmiddel: Firmagon 80 en 120 mg. Kwalitatieve
en kwantitatieve samenstelling: 80 of 120 mg degarelix (als acetaat)
per flacon. Farmaceutische vorm: Poeder en oplosmiddel voor oplossing
voor injectie. Therapeutische indicaties: Hormoonafhankelijke
prostaatkanker in een vergevorderd stadium. Contra-indicaties:
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van
de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij
gebruik: Langetermijnbehandeling met androgeendeprivatie kan een
verlenging van het QT-interval tot gevolg hebben. Er is geen onderzoek
verricht bij patiënten met een gecorrigeerd QT-interval >450 msec,
bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risico van torsades de
pointes; en bij patiënten met concomiterende geneesmiddelen die het
QT-interval zouden kunnen verlengen. Daarom dient bij dergelijke
patiënten de benefit/risk ratio zorgvuldig te worden afgewogen.
Wegens het ontbreken van gegevens dient men ook voorzichtig te
zijn bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Er wordt geadviseerd
de leverfunctie regelmatig te controleren bij patiënten met een
vermoede of bekende leverfunctiestoornis. Lange periodes van
testosterononderdrukking bij mannen zullen gevolgen hebben voor de
botdichtheid. Bij mannen die een orchidectomie hebben ondergaan of
die behandeld zijn met een GnRH-agonist is een vermindering van de
glucosetolerantie geconstateerd. Er kan een ontwikkeling of verergering
van diabetes optreden; bij diabetespatiënten kan het daarom nodig zijn
de bloedsuikerspiegel regelmatiger te controleren. Bijwerkingen:
Zeer vaak: opvliegers en bijwerkingen op de plaats van injectie. Vaak:
anemie, gewichtstoename, insomnia, duizeligheid, hoofdpijn, diarree,
misselijkheid, verhoogde levertransaminase, hyperhidrosis, uitslag, pijn
en klachten van het bewegingsapparaat, gynaecomastie, testiculaire
atrofie, impotentie, rillingen, pyrexie, vermoeidheid, griepachtige
ziekte. Verder soms o.a. hartritmestoornissen en nierbeschadiging.
Registratiehouder: Ferring Pharmaceuticals A/S, Denemarken.
Voor contact: Ferring BV, Polarisavenue 130, 2132 JX Hoofddorp.
Afleverstatus: UR. Datum tekst: Februari 2011
Urologie 12 08.indd AIV
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE
Samenstelling: Vesicare 5 mg en Vesicare 10 mg filmomhulde tabletten bevatten respectievelijk 5 mg en 10 mg solifenacinesuccinaat overeenkomend met 3,8 mg en 7,5 mg solifenacine.
Solifenacine is een competitieve, specifieke cholinerge-receptorantagonist. Therapeutische indicatie: Symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of verhoogde mictiefrequentie en
aandrang zoals kan voorkomen bij patiënten met het overactieve blaas syndroom. Dosering en
wijze van toediening: De aanbevolen dosering voor volwassenen (inclusief ouderen) is 5 mg eenmaal daags. Indien nodig mag de dosering worden verhoogd tot 10 mg eenmaal daags. Vesicare
tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen en dienen met wat vloeistof geheel
te worden doorgeslikt. Vesicare dient niet gebruikt te worden bij kinderen. Contra-indicaties:
Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen; urineretentie;
gesloten kamerhoekglaucoom; myasthenia gravis; een ernstige gastro-intestinale aandoening (met
inbegrip van toxisch megacolon) en patiënten die hemodialyse ondergaan; patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie; patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of matige leverinsufficiëntie die worden
behandeld met een sterke CYP3A4-remmer zoals ketoconazol. Bijzondere waarschuwingen en
voorzorgen bij gebruik: Andere oorzaken van frequent urineren (hartfalen of nierziekte) dienen te
worden onderzocht voordat de behandeling met Vesicare wordt gestart. Indien een urineweginfectie aanwezig is, dient een passende antibacteriële therapie te worden ingezet. Voorzichtigheid is
geboden bij patiënten met klinisch significante obstructie van de blaas met een risico op urineretentie; gastro-intestinale obstructie; risico op verminderde gastro-intestinale motiliteit; gelijktijdige
behandeling met een sterke CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol; hiatus hernia/gastro-esofageale
reflux en/of gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die oesofagitis kunnen veroorzaken of
verergeren, zoals bisfosfonaten en bij patiënten met autonome neuropathie. Voorzichtigheid is ook
geboden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) of met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score van 7 tot 9). De dagelijkse dosering mag voor deze beide
patiëntgroepen niet hoger zijn dan 5 mg. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld
in patiënten met een neurogene oorzaak van overactiviteit van de blaas. Angio-oedeem met luchtwegobstructie is gemeld bij sommige patiënten op solifenacinesuccinaat. Indien angio-oedeem
optreedt, dient solifenacinesuccinaat te worden gestaakt en zal een geschikte behandeling moeten
worden ingesteld. Omdat solifenacine, zoals andere anticholinerge stoffen, wazig zien en soms
slaperigheid en vermoeidheid kan veroorzaken, kan het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen negatief worden beïnvloed. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10) droge mond; vaak
(≥1/100, <1/10) constipatie, misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en wazig zien; soms (≥1/1.000,
<1/100) urineweginfectie, cystitis, slaperigheid, dysgeusie, droge ogen, droge neusslijmvliezen, gastro-oesofageale reflux, droge keel, droge huid, moeilijkheden met mictie, vermoeidheid,
perifeer oedeem; zelden (≥1/10.000, <1/1.000) duizeligheid, hoofdpijn, colon-obstructie, fecale
impactie, braken, pruritus, huiduitslag, urineretentie; zeer zelden (<1/10.000) hallucinaties, verwarde toestand, erythema multiforme, urticaria, angio-oedeem. Verlengde QT-tijd en torsade de
pointes zijn gerapporteerd. Vesicare is uitsluitend verkrijgbaar op recept. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V., Postbus 108, 2350 AC Leiderdorp, Tel. (071) 5455 854, Fax (071) - 5455 850. Laatste wijziging SmPC: September 2011.
03-12-12 09:44
patiënten (17,8%) toegediend met een 5veldentechniek en bij 217 (82,2%) patiënten met een 3veldentechniek. De EBRT-dosis was 45 Gy in totaal, gegeven
in 25 fracties van 1,8 Gy, in de loop van 5 weken. Het
PTV werd gedefinieerd als het volume van de prostaat
met een marge van 7-10 mm in alle richtingen.
Oncologische uitkomsten
Het biochemisch recidief werd geanalyseerd volgens
de Phoenix-definitie (elke stijging van het PSA ≥ 2
boven Nadir). De tweede analyse werd uitgevoerd volgens de ASTRO-definitie: 3 opeenvolgende PSA-stijgingen boven de Nadir. Hierbij was ziektevrije overleving
gedefinieerd als het percentage patiënten in leven zonder biochemisch of klinisch recidief en ziektespecifieke
overleving als de overleving zonder PCa-recidief.
Methode
De gastro-intestinale (GI) en genito-urinale (GU)
toxiciteit werden geëvalueerd met behulp van de toxiciteitsschalen van de Radiation Therapy Oncology
Group (RTOG) (tabel 2). De score kwam tot stand
door gebruik te maken van de scores van de patiënt
op de EORTC-RTOG-vragenlijst in combinatie met de
RTOG-scores uit de patiëntenstatus. Voor de analyse
werd de hoogste toxiciteitsscore gebruikt. Hierbij werd
toxiciteit binnen 90 dagen na de bestraling gedefinieerd
als acute toxiciteit, terwijl toxiciteit na deze periode als
late toxiciteit werd aangemerkt. De non-parametrische
variabelen werden geanalyseerd met de WilcoxonMann-Whitney-test, en de dichotomie variabelen door
middel van logistische regressieanalyse. De KaplanMeier-methode werd gebruikt om de overleving te
berekenen. Een dubbelzijdig p-waarde < 0,05 werd als
significant beschouwd.
Tabel 2. Behandelkenmerken.
factor: gem. (range)
waarde
gebruikte aantal naalden (n)
19 (12-29)
aantal biopten (n)
6 (2-15)
positieve biopsie (n)
2 (1-5)
Qmax (ml/sec.)
12,7 (2,3-37,2)
blaasresidu (ml)
11,5 (0,0-290,0)
prostaatvolume pre-BT (cm3)
PTV > V90 (cm3)
56,6 (20,5-109)
PTV V100%
93,4 (63,0-99,7)
31,2 (11,0-93,0)
dosis 1 cc rectaal (cGy)
386,1 (226-484)
rectaal V80
0,1 (0,0-1,2)
dosis 1 cc urethraal (cGy)
619,6 (111-691)
urethra dosis V120
0,0 (0,0-0,2)
EBRT-techniek
5veldentechniek
47(17,8%)
3DCRT/IMRT
217(82,2%)
Qmax = maximale stroomsnelheid; PTV = doelvolume van
de bestraling; PTV V100% = volume PTV dat 100% van de
voorgeschreven dosis ontvangt.
dosis van 50 Gy EBRT in 2 Gy-fracties in plaats van de in
het protocol voorgeschreven dosis van 45 Gy/1,8 Gy, 2
patiënten kregen 39,6 Gy EBRT vanwege urineretentie.
Overleving
Tijdens de follow-up overleden 30 (11,4%) patiënten. Bij
13 patiënten (43,3%) was de doodsoorzaak een tweede
primaire tumor, bij 10 patiënten (33,3%) had het overlijden een cardiovasculaire oorzaak en 7 patiënten (23,4%)
stierven een natuurlijke dood. De 7-jaarsoverleving en
de ziektevrije overleving waren respectievelijk 91%
(95%-BI = 89-93) en 96% (95%-BI = 92-97) (figuur 1).
Bijwerkingen
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten was 66,0 jaar (4579). Mediane follow-up was 74,5 maanden (2,0-133,0).
Dertien patiënten (4,9%) vulden de vragenlijsten niet
in en van 2 patiënten (0,7%) was geen enkele PSAwaarde bekend. Het T-stadium van de patiënten was:
T1a (1,5%), T1b (0,4%), T1c (60,2%), T2a (32,2%), T2c
(1,1%), T2b (3,4%), T2c (1,1%) en in een enkel geval
onbekend (1,1%). De Gleason-score was 7 bij 6% van
de patiënten en 94% van de patiënten had een Gleasonscore van 6 of lager. De mediane iPSA was 6,8 (3-15 ng/
ml). Het mediane aantal geïmplanteerde naalden was 19
(12-29), het mediane prostaatvolume was 30 cm3 (11-53
cm3), het gemiddelde PTV V100 (volume PTV dat 100%
van de voorgeschreven dosis kreeg) was 93,4% (63,099,7%), gemiddelde urethra V120 (volume van de urethra dat 120% van de voorgeschreven dosis kreeg) was
0,0 cc (0,0-0,2 cc), het gemiddelde rectum V80 (volume
van de het rectum dat 80% van de voorgeschreven dosis
kreeg) was 0,1cc (0,0-1,2 cc). Vier patiënten kregen een
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 207
Acute toxiciteit
Blaasperforatie tijdens brachytherapie trad op bij 25 patiënten (9%). Zeven patiënten (2,5%) behielden 4 weken
of langer een Foley-katheter wegens urineretentie (4-27
weken). Na 4 weken was bij 24% en 13% van de patiënten sprake van acute graad 2- én graad 3-GU-toxiciteit,
na 12 weken was dat nog het geval bij 17% en 3% van
de patiënten. Van graad 2-GI-toxiciteit was na 4 en 12
weken sprake bij respectievelijk 16% en 4% van de patiënten. Van graad 3-GI-toxiciteit was dat na 12 weken
nog het geval bij 3% van de patiënten.
Late toxiciteit
Twee patiënten ondergingen 14 respectievelijk 37 maanden na de HDR-BT een TURP vanwege progressieve obstructieve mictieklachten (0,75%). Vier patiënten werden meer dan 1 jaar na de HDR-BT eenmalig behandeld
met coagulatietherapie vanwege een rectale bloeding
(1,5%). De late graad 2-GU-toxiciteit werd geregistreerd
met de RTOG-score en trad op bij 6,3% van de patiën207
03-12-12 09:44
HDR-BRACHYTHERAPIE GECOMBINEERD MET UITWENDIGE RADIOTHERAPIE
FFS
100
episoden met PSA-bounces, en 6 (2,3%) maakten 3
van dergelijke episoden door. Het gemiddelde interval
tot aan de eerste PSA-bounce was 21,9 maanden (6,7110,0), terwijl de gemiddelde tijd tot aan de tweede
epsiode met een PSA-bounce 28,3 maanden (19,354,9) was. Het gemiddelde interval tot aan de derde
PSA-bounce was 45,0 maanden (32,1-64,9). Zes van
de 8 patiënten met een biochemisch recidief vertoonden een PSA-bounce na een gemiddeld interval van
23,1 maanden (10,8-57,4). De patiënten met een PSAbounce bereikten sneller hun Nadir (21,0 maanden)
dan de patiënten zonder PSA-bounce (p = 0,024).
cumulative percentage
OS
75
50
25
0
0
3
2
1
At risk:
OS 263
FFS 264
254
254
4
5
237
233
6Yrs.
7
166
159
98
92
Recidief
Bij 8 patiënten was sprake van een biochemisch recidief volgens de Phoenix-definitie. Bij 4 van hen was
sprake van een biochemisch recidief volgens de ASTRO-definitie, na gemiddeld 48 maanden (21-83). Er
was 1 patiënt met een door biopsie bevestigd lokaal
recidief; deze patiënt onderging een radicale prostatectomie 8 jaar na de EBRT+HDR-BT-behandeling.
Bij 2 patiënten met een biochemisch recidief werden
botmetastasen ontdekt; zij werden behandeld met hormonale therapie. Voor de andere 5 patiënten bij wie
sprake was van een biochemisch recidief werd gekozen
voor een afwachtend beleid; bij 3 van hen waren de
prostaatbiopten nog steeds negatief, zonder tekenen
van metastasen op afstand. Er was geen significant
verschil tussen het aantal recidieven in de groep laagen intermediair risicopatiënten.
Figuur 1. Algehele en ziektevrije overleving.
ten na 6 maanden, waarna dit percentage consistent 10
bleef. De meest voorkomende oorzaak van deze toxiciteit waren urgeklachten (4%) en een toename van nachtelijke mictiefrequentie (6%). Late graad 3-GU-toxiciteit
kwam voor bij gemiddeld 3% van de patiënten, met als
oorzaak het gebruik van luiers wegens urge-incontentie.
Urineretentie trad op bij 2,5% van de patiënten en urethrastricturen bij 2,5% van de patiënten. In totaal had
4,2% van de patiënten graad 3-GU-toxiciteit (figuur 2).
De late graad 2-GI-toxiciteit werd tijdens de follow-up
geregistreerd bij gemiddeld 3% van de patiënten, het
percentage late graad-3-toxiciteit was 1,0%. Zie figuur 3.
PSA Nadir en het ‘bounce’ fenomeen
De PSA Nadir van patiënten bij wie geen sprake was
van een biochemisch recidief werd bereikt na gemiddeld 43,5 maanden (5,5-122,1) met een gemiddelde
PSA-waarde van 0,32 ng/ml (0,0-4,3 ng/ml). Een Nadir =< 1 werd bereikt na gemiddeld 44,9 maanden
(5,5-122,0) bij 95,0% van de patiënten, terwijl bij 4,9%
van de patiënten een Nadir > 1 werd bereikt na 17,9
maanden (5,7-40,2). Drie patiënten hadden een Nadir
> 2 zonder tekenen van progressieve ziekte na minimaal 4 jaar follow-up. Er werd 1 PSA-bounce gezien
bij 87 patiënten (33%), 20 patiënten (7,6%) hadden 2
Discussie
HDR-BT als een boost na EBRT werd toegediend aan
laag- en intermediair risico PCa-patiënten. Deze groep
patiënten kan ook worden behandeld met een radicale
prostatectomie, waarbij een overlevingspercentage van
70-80% zonder biochemisch recidief wordt bereikt;6
langetermijnresultaten van laparoscopische prostatectomie rapporteren identieke resultaten.7 EBRT in deze
risicogroepen geeft ook een goed oncologisch resultaat, maar de toxiciteit blijft een belangrijk aandachtsgebied dat voor verbetering vatbaar is.1,8 Dit is zeker
100
GU Grade 2
100
GU Grade 2
90
0
GU Grade 3
90
0
GU Grade 3
80
0
70
0
70
0
60
0
60
0
50
0
50
0
Figuur 2. RTOG GU ≥ graad 2-toxiciteit (%).
208
Urologie 12 08.indd 208
7y
5y
6y
3y
4y
2y
9m
12
m
18
m
9w
10
w
3m
6m
8w
7w
6w
5w
4w
3w
e
1w
ba
s
7y
6y
5y
4y
3y
2y
9m
12
m
18
m
9w
10
w
3m
6m
8w
7w
6w
0
5w
10
0
4w
20
0
10
3w
30
0
20
0
2w
40
0
30
0
ba
se
1w
40
0
2w
%
%
80
0
Figuur 3. RTOG GI ≥ graad 2-toxiciteit (%).
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
het geval doordat bij een afwachtend beleid bij slechts
23-42% van de patiënten uit deze risicogroep progressie optreedt binnen 3-5 jaar na hun diagnose.9 Bij
HDR-BT worden omliggende organen mogelijk meer
gespaard dan bij EBRT, terwijl wel een hogere dosis
in de prostaat wordt bereikt dan bij EBRT. Door bij
HDR-BT een hoge dosis per fractie te gebruiken, zijn
geen stijgingen in de toxiciteit gerapporteerd.10-11 Bij
HDR-BT speelt echter nog een aantal onzekere factoren, omdat er tijdens de bestralingen prostaatoedeem,
bloedingen in de prostaat en katheterverschuivingen
kunnen optreden.5 In ons protocol werden deze bijkomende risico’s verminderd door een CT-scan uit te
voeren na de implantatie en door voorafgaand aan elke
fractie controleröntgenfoto’s te maken. Een bijkomend
voordeel van onze behandeling is het nu geaccepteerde
idee dat prostaatweefsel gevoeliger is voor hogere doses dan het omliggende weefsel.12
Oncologisch resultaat
Onze resultaten komen overeen met die van andere
HDR-BT+ EBRT-series en laten een uitstekende FFBFen DSS-overleving zien, met lage percentages GU/GItoxiciteit. In de meeste series echter zijn ook patiënten
toegelaten die waren behandeld met hormoontherapie.
De rol van hormonen in deze risicogroep is niet duidelijk en de toegevoegde waarde van deze therapie aan de
behandeling met HDR-BT is niet bewezen.2,19 Gezien
de grote impact van hormoontherapie en de negatieve
invloed van hormonen op de kwaliteit van leven, heeft
deze groep patiënten geen hormoontherapie gekregen.
Dit heeft zeker geen slechte invloed op de oncologische uitkomsten op de lange termijn. Sato et al. deden
wel verslag van een kleine serie van 53 hormoonnaïeve
patiënten die waren behandeld met HDR-BT+ EBRT;
zij vermeldden een 5-jaarsoverleving van 88% en een
ziektevrije 5-jaarsoverleving van respectievelijk 100%.4
Galalae et al. rapporteerden een biochemisch recidiefvrije 5-jaarsoverleving van laag- en intermediair risicopatiënten van 96% respectievelijk 88%. Ongeveer
30% van de patiënten kreeg echter een korte neoadjuvante androgeendeprivatietherapie.3 Demanes et al.
rapporteerden een 10-jaarsoverleving van 79% en een
ziektevrije 10-jaarsoverleving van 97%.13 Martinez et
al. gebruikten een hogedosisprotocol bij de behandeling van patiënten met een intermediair en een hoogrisico PCa en bereikten een biochemische recidiefvrije
5-jaarsoverleving van 87% respectievelijk 52%.2
Biochemisch resultaat
In de groep met een biochemisch recidief is niet gestart met hormoontherapie voordat een klinisch recidief was aangetoond en een van de patiënten met een
aangetoond recidief met succes was behandeld met
een laparoscopische radicale prostatectomie. Het PSA
daalde daarna tot onmeetbaar. Twee patiënten met
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 209
aangetoonde botmetastasen kregen hormoontherapie;
bij de andere 5 werd voor een afwachtend beleid gekozen met een jaarlijkse biopsie en botscan. Wij hebben
geen significante verschillen gevonden tussen de laagen intermediair risicogroepen; mogelijk is de verklaring hiervoor te vinden in de lage incidentie van biochemisch recidieven, en het feit dat de groep patiënten
met een intermediair risico op PCa klein was.
PSA-bounce
Wij gebruikten de definitie van Horwitz et al. voor het
vaststellen van het optreden van een bounce: een stijging van ten minste 0,4 ng/ml gevolgd door een daling.14 Bij 978 (20%) van de 4839 patiënten die deze
auteurs analyseerden, werd een bounce gevonden.
Onze resultaten komen daarmee overeen. Toledano et
al. rapporteerden dat 32% van de patiënten bij wie brachytherapie permanent was geïmplanteerd een bounce
hadden van ten minste 0,4 ng/ml.15 Bij patiënten die
waren behandeld met een EBRT+HDR-BT-boost
wordt het bouncefenomeen nogal eens verschillend
gedefinieerd: Bachand et al. vermeldden 10% patiënten met bouncefenomeen, waarbij hij een bounce definieerde als een stijging van 0,2 ng/ml.16 De meeste
patiënten in dit onderzoek waren ook behandeld met
hormoontherapie. Hinnen et al. rapporteerden het
bouncefenomeen bij patiënten die waren behandeld
met 125-I implantatiemonotherapie: bij 32% van de
975 patiënten werd een bounce vastgesteld met intervallen van 18 maanden.17 Wij zijn de eerste studie
waarin het bouncefenomeen volgens een nu algemeen
geldende definitie wordt gerapporteerd voor hormoonnaïeve patiënten. Wij vonden hierbij geen significante verbanden tussen bounce en leeftijd, G-score,
T-stadium, PSA-niveau, biochemische recidieven,
ziektevrije overleving of overall overleving.
Acute en latere toxiciteit
Vergeleken met de literatuur rapporteerden wij een
acceptabele lage incidentie van graad 2 of hogere GUen GI-toxiciteit. Martinez et al. rapporteerden een
5-jaarsincidentie van graad 3- en 4-toxiciteit van 8%
respectievelijk 0% voor GU-toxiciteit en van 0,5% respectievelijk 0,5% voor GI-toxiciteit.2 Galalae et al. rapporteerden 2% cystitis, 4,1% proctitis en 6% incontinentie.3 Sato et al. rapporteerden een graad 2-GU- en
GI-toxiciteit van 0% respectievelijk 3,8%.4 Demanes
rapporteerde resultaten na lange follow-up van 6,7%
en 1% van graad 3- en respectievelijk 4-GU-toxiciteit.
Demanes et al. vermeldden een graad 2 rectale toxiciteit bij 2% van de patiënten, terwijl een graad 3 of 4
rectale toxiciteit zich niet ontwikkelde.19 Onze resultaten waren: urineretentie bij 2,5% van de patiënten
en een urethrastrictuur bij 2,5%; de graad 3-GU-toxiciteit trad op bij 4,2% van de patiënten, en een graad
2- en 3-GI-toxiciteit bij 3% respectievelijk 1%.
209
03-12-12 09:44
HDR-BRACHYTHERAPIE GECOMBINEERD MET UITWENDIGE RADIOTHERAPIE
De toxiciteitspercentages van de rectum- en mictieklachten zijn beter dan die bij conventionele radiotherapie. Peeters et al. rapporteerden een toxiciteit in een
Nederlandse trial waarbij alleen EBRT werd gegeven:
in deze studie was de graad 2- of hogere GI-toxiciteit
na 3 jaar 26%, en de graad 2- of hogere GU-toxiciteit
29%, met een graad 3-GU-toxiciteit van 6%.1 Pollack
et al. rapporteerden de resultaten van een gerandomiseerde studie die behandeling met 70 Gy versus 78 Gy
met elkaar vergeleek: in deze studie was de incidentie
van graad 2- of hogere GI-toxiciteit in de 78 Gy arm
na 6 jaar 26%.10
Het toenemend aantal aanwijzingen dat HDR-monotherapie veilig is en resultaten oplevert die vergelijkbaar zijn met die van onze eerdere aanpak, overtuigden
ons ervan om in 2007 te stoppen met EBRT+HDR-BT
en bij patiënten met een laag- en intermediair risico
prostaatcarcinoom te starten met monotherapie HDRBT.19 Deze monotherapie HDR bestaat uit 4 fracties
van 9,5 Gy binnen 36 uur.20
Volgend jaar wordt de gecombineerde behandeling onderzocht in een trial voor hoogrisico-PCa-patiënten.
of catheter displacement on target coverage and normal tissue
irradiation. Radiother Oncol. 2011;98:192-7.
6. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al. Cancer control with radical
prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol.
2002;167:528-34.
7. Rassweiler J, Seemann O, Schulze M, et al. Laparoscopic versus
open radical prostatectomy: a comparative study at a single
institution. J Urol. 2003;169:1689-93.
8. Kuban DA, Thames HD, Levy LB, et al. Long-term multiinstitutional analysis of stage T1-T2 prostate cancer treated
with radiotherapy in the PSA era. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2003;57:915-28.
9. Whitson J, Porten S. Outcomes of active surveillance for early
prostate cancer. J Urol. 2010;183:2032.
10. Hsu IC, Pickett B, Shinohara K, et al. Normal tissue dosimetric
comparison between HDR prostate implant boost and conformal
external beam radiotherapy boost: potential for dose escalation. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;46:851-8.
11. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al. Prostate cancer radiation
dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomized
trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;53:1097-105.
12. Fowler JF. The radiobiology of prostate cancer including new
aspects of fractionated radiotherapy. Acta Oncol. 2005;44:265-76.
Conclusie
Wij hebben onze langetermijnresultaten gerapporteerd ten aanzien van de behandeling met
EBRT+HDR-BT voor laag- en intermediair risicoPCa-patiënten met betrekking tot hun oncologische
resultaten en toxiciteit. De behaalde gunstige resultaten zijn voor ons aanleiding een behandeling voor
deze groep te initiëren met monotherapie HDR-BT.
Wij denken dat deze gecombineerde behandeling veilig kan worden toegepast bij patiënten met een hoog
risico op PCa.
13. Demanes DJ, Rodriguez RR, Schour L, et al. High-doserate intensity-modulated brachytherapy with external beam
radiotherapy for prostate cancer: California endocurietherapy’s
10-year results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:1306-16.
14. Horwitz EM, Levy LB, Thames HD, et al. Biochemical and clinical
significance of the posttreatment prostate-specific antigen bounce
for prostate cancer patients treated with external beam radiation
therapy alone: a multi-institutional pooled analysis. Cancer.
2006;107:1496-502.
15. Toledano A, Chauveinc L, Flam T, et al. PSA bounce after
permanent implant prostate brachytherapy may mimic a
biochemical failure: a study of 295 patients with a minimum 3-year
Literatuur
1. Peeters ST, Heemsbergen WD, Putten WL van, et al. Acute and
late complications after radiotherapy for prostate cancer: results
of a multicenter randomized trial comparing 68 Gy to 78 Gy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:1019-34.
2. Martinez AA, Gustafson G, Gonzalez J, et al. Dose escalation
using conformal high-dose-rate brachytherapy improves outcome
in unfavorable prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2002;53:316-27.
3. Galalae RM, Martinez A, Mate T, et al. Long-term outcome by
risk factors using conformal high-dose-rate brachytherapy (HDRBT) boost with or without neoadjuvant androgen suppression
for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2004;58:1048-55.
4. Sato M, Mori T, Shirai S, et al. High-dose-rate brachytherapy of a
single implant with two fractions combined with external beam
radiotherapy for hormone-naive prostate cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2008;72:1002-9.
5. Kolkman-Deurloo IK, Roos MA, Aluwini S. HDR monotherapy
follow up. Brachytherapy. 2006;5:122-6.
16. Bachand F, Martin AG, Beaulieu L, et al. An eight-year experience
of HDR brachytherapy boost for localized prostate cancer: biopsy
and PSA outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73:679-84.
17. Hinnen KA, Monninkhof EM, Battermann JJ, et al. Prostate
Specific Antigen Bounce Is Related to Overall Survival in Prostate
Brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. In press 2011.
18. Zelefsky MJ, Wallner KE, Ling CC, et al. Comparison of the
5-year outcome and morbidity of three-dimensional conformal
radiotherapy versus transperineal permanent iodine-125
implantation for early-stage prostatic cancer. J Clin Oncol.
1999;17:517-22.
19. Demanes DJ, Martinez AA, Ghilezan M, et al. High-Dose-Rate
Monotherapy: Safe and Effective Brachytherapy for Patients
with Localized Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2011;80(1):85-90.
20. Aluwini S, Kirkels W, Hofstra S, et al. Early Experience in CTplanned HDR Brachytherapy of Early Stage Prostate Cancer as
Monotherapy. Radiother Oncol 2008;88 (suppl 2):s323.
for prostate cancer: a simulation study to determine the effect
210
Urologie 12 08.indd 210
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
ROL VAN BISFOSFONATEN BIJ PROSTAATCARCINOOM
Rol van bisfosfonaten bij
prostaatcarcinoom
I.J. de Jong, R.J.A. van Moorselaar, R.C.M. Pelger, H.P. Sleeboom en P.F.A. Mulders 1
Samenvatting
Bij 65-75% van de mannen met een gevorderd ziektestadium
metastaseert de prostaatkanker naar het bot. Bovendien hebben patiënten met prostaatkanker vaak verschillende andere
risicofactoren voor botcomplicaties, zoals osteoporose en
androgeendeprivatietherapie. Maligne botlaesies kunnen de
botstructuur aantasten. Dat kan onder andere resulteren in
pathologische fracturen, compressie van het ruggenmerg en
ernstige botpijnen. Deze skeletal-related events (SRE’s) hebben
een negatieve impact op de kwaliteit van leven van de patiënt.
De effecten van de prostaatkanker zelf en de behandeling ervan
resulteren in een verminderde integriteit van het bot en vormen daarmee een uitdaging bij de behandeling. Evidence vanuit (pre)klinische studies wijzen erop dat op het bot gerichte
therapieën, zoals bisfosfonaten, nuttig kunnen zijn bij het
behandelen en voorkómen van botmetastasen en de daaraan
gerelateerde complicaties.
Trefwoorden: prostaatkanker, botcomplicaties, behandeling, bisfosfonaten
Summary
Bisphosphonates and prostate cancer
In 65-75% of men with advanced prostate cancer, the tumor
metastasizes to the bone. In addition, patients with prostate
cancer often have a variety of other risk factors for the development of bone-related complications, e.g. osteoporosis and
androgen-deprivation therapy. Malign bone lesions could
destroy the bone structure, which could results in pathological fractures, bone marrow compressions and severe bone
pain. These skeletal-related events (SREs) have a negative
impact on the quality of life of the patient.
The effects of the prostate tumor itself and the treatment result
1
dr. I.J. de Jong, uroloog, Universitair Medisch Centrum
Groningen, Groningen
prof. dr. R.J.A. van Moorselaar, uroloog, Vrije Universiteit
medisch centrum, Amsterdam
prof. dr. R.C.M. Pelger, uroloog, Leids Universitair
Medisch Centrum, Leiden
dr. H.P. Sleeboom, medisch oncoloog Haga Ziekenhuis,
Den Haag
prof. dr. P.F.A. Mulders, uroloog, Universitair Medisch
Centrum St Radboud, Nijmegen
Alle auteurs zijn werkzaam op de afdeling Urologie van
het desbetreffende ziekenhuis.
Correspondentie
[email protected]
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 211
in a decreased integrity of the bone and are a therapeutic
challenge. Evidence from (pre)clinical studies suggest that
bone-directed therapies, like bisphosphonates, could be
helpful in preventing prevention bone metastases and related complications.
Key words: Prostate cancer, Bone complications, Treatment,
Bisphosphonates
Introductie
Botmetastasen zijn een veelvoorkomend probleem bij
diverse tumortypen. Onder de verschillende typen solide tumoren is de prevalentie van botmetastasen het
hoogste bij borst- en prostaatkanker (65-75%), gevolgd door schildklier- (60%), long- (40%) en blaaskanker (30-40%). Zodra de tumor is gemetastaseerd,
is de behandeling zelden in opzet curatief.
Prostaatkanker is bij mannen de meest voorkomende
maligniteit. De prevalentie ligt vooral hoog in NoordAmerika en West-Europa. Bij patiënten met prostaatkanker gaan de botmetastasen meestal gepaard met
ernstige botpijn en andere complicaties, zoals pathologische fracturen en compressie van het ruggenmerg.
Ongeveer een kwart van de patiënten krijgt minstens
één pathologische fractuur, waarvoor meestal radiotherapie en/of een (orthopedische) operatie nodig is.
De langetermijneffecten van de kanker en de behandeling met androgeendeprivatietherapie (ADT) brengen
een verhoogd risico voor bijwerkingen in het bot met
zich mee. In de afgelopen jaren zijn meerdere therapieën beschikbaar gekomen die effectief zijn bij de behandeling van botlaesies van patiënten met prostaatkanker.1-3
(Patho)fysiologie, risicofactoren en SRE’s
In normaal, gezond botweefsel zijn de botaanmaak en
-afbraak ongeveer in evenwicht. Er bestaat een gebalanceerde ombouw van het bot met een gecoördineerde activiteit van osteoclasten en osteoblasten. Deze
botcellen zijn verantwoordelijk voor respectievelijk de
resorptie en vorming van botweefsel.
Prostaatkanker metastaseert vaker naar het bot in vergelijking met andere solide tumoren. Hierbij zijn vooral de wervelkolom, ribben, lange pijpbeenderen en het
bekken aangedaan. Bij botmetastasen van verschillende solide tumoren kan het fysiologische evenwicht
tussen osteoclasten en osteoblasten verstoord raken.
Meestal is een toegenomen activiteit van de osteoclasten hier debet aan. Bij mannen met prostaatkanker is
211
03-12-12 09:44
ROL VAN BISFOSFONATEN BIJ PROSTAATCARCINOOM
ten tijde van de initiële diagnose vaak al sprake van een
verminderde botdichtheid, bijvoorbeeld door osteoporose. Bij osteoporose is er niet alleen sprake van een
verminderde botmassa, maar ook van een verstoorde
botstructuur. Hierdoor neemt de sterkte van het bot af
en de kans op een fractuur toe. Bij zowel osteoporose
als botmetastasen speelt osteoclastgemedieerde botresorptie een belangrijke rol.1,4
Botverlies is tevens een belangrijke bijwerking van verschillende antitumorbehandelingen, zoals chemotherapie en hormoondeprivatie. Dit pathofysiologische
proces staat bekend als cancer treatment-induced bone
loss (CTIBL).1,3
De vroege detectie en de huidige behandelstrategieën,
zoals toediening van androgeendeprivatietherapie in
een vroeg ziektestadium, hebben geresulteerd in een
verbeterde overleving van patiënten met prostaatkanker. Ongeveer 90% van degenen met een gelokaliseerde laaggradige tumor leeft minstens 10 jaar. Dit
in tegenstelling tot patiënten met botmetastasen, die
een mediane overleving van 3 jaar hebben. Patiënten
met een gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom en een pathologische femurfractuur hebben
een mediane overleving van 6 maanden.
Bij patiënten met prostaatkanker in een lokaal gevorderd of gemetastaseerd ziektestadium vormen ADT
en botmetastasen de belangrijkste risicofactoren voor
het ontwikkelen van botcomplicaties. Los van de
hormoontherapie hebben deze patiënten vaak meerdere aan osteoporose gerelateerde risicofactoren, zoals
rookgedrag, spierzwakte, tekort aan vitamine D, leeftijd boven de 65 jaar en onvoldoende lichaamsbeweging. Bij deze patiënten is sprake van een afname van
de botmineraaldichtheid (BMD) van jaarlijks 1,9-4,6%
in de lumbale wervels, 1,8-2,8% in de totale heup en
1,1-4% in de femurhals. Deze percentages liggen 5-10
keer hoger vergeleken met het botverlies bij gezonde
leeftijdgenoten en patiënten met prostaatkanker die
geen ADT krijgen. Hoewel prospectieve studies naar
het verband tussen de botdichtheid en fractuuraantallen bij niet-gemetastaseerde patiënten die ADT
krijgen ontbreken, suggereren de resultaten van verschillende trials dat deze patiënten een 21-37% grotere
kans hebben op een fractuur dan patiënten die geen
ADT krijgen.5
Botmetastasen kunnen leiden tot ernstige en soms invaliderende pijn in het bot, compressie van het ruggenmerg met een bijbehorend risico op een dwarslaesie, pathologische fracturen en de noodzaak tot een
operatie of radiotherapie van het bot. Deze complicaties staan bekend als skeletal-related events (SRE’s).
SRE’s gaan gepaard met een verlies aan mobiliteit en
sociaal functioneren, een afgenomen kwaliteit van leven en een substantiële toename van de medische kosten.3,5 Door de verbeterde behandelmogelijkheden en
de daaraan gerelateerde verlengde overleving neemt
212
Urologie 12 08.indd 212
ook de kans toe op het ontwikkelen van SRE’s. Het is
van belang om hiermee rekening te houden bij de behandeling van prostaatkanker.
Behandeling met bisfosfonaten
Naast modificaties van de leefstijl, zoals stoppen met
roken, regelmatig bewegen en een adequate inname
van calcium en vitamine D, dient een behandeling met
bisfosfonaten overwogen te worden bij patiënten met
prostaatkanker en een hoog risico op botcomplicaties.5
Bisfosfonaten remmen op effectieve wijze de osteoclastgemedieerde botresorptie, die een rol speelt bij
de behandeling van osteoporose en die deels veroorzaakt wordt door de androgeendeprivatie ter behandeling van de primaire prostaattumor. Bisfosfonaten
leiden tot de preventie, reductie en vertraging van aan
kanker gerelateerde botcomplicaties (SRE’s). Door de
toepassing van deze medicijnen is de prevalentie van
dergelijke events substantieel afgenomen. Een andere
soms gesuggereerde werking van bisfosfonaten is de
vermindering van ossale metastasen, hoewel hiervoor
het wetenschappelijke bewijs nog lijkt te ontbreken.
Momenteel is een grote variëteit aan bisfosfonaten
beschikbaar met verschillen in effectiviteit, doseringsschema’s (initiatie en duur van de behandeling), toedieningsvorm (oraal en intraveneus) en geregistreerde
indicatiegebieden. De nieuwere stikstofbevattende bisfosfonaten, ofwel aminobisfosfonaten, zoals ibandronaat, pamidronaat, risedronaat en zoledroninezuur,
zijn aanzienlijk potenter dan de eerdere generatie
bisfosfonaten, zoals etidronaat, tiludronaat en clodronaat.3,5,6
Daarnaast is vanuit experimenteel onderzoek in vitro
en in diermodellen naar voren gekomen dat zoledroninezuur een antitumorwerking kan hebben, onder
andere een verminderde overleving van cellen, celadhesie en vascularisatie. De aanwezigheid van deze effecten bij patiënten dient nader onderzocht te worden.4
Ook is een head-to-head vergelijkingsstudie uitgevoerd naar de effectiviteit van de biological denosumab
versus de standaardbehandeling zoledroninezuur ter
preventie van SRE’s bij mannen met castratieresistente
prostaatkanker. Het gemiddelde tijdsbeloop tot aan de
eerste SRE was 20,7 maanden met denosumab, vergeleken met 17,1 maanden met zoledroninezuur (hazard
ratio 0,82).7
Effectiviteit
Bij patiënten met borstkanker leiden bisfosfonaten tot
een afname van de overmatige turn-over van het bot,
terwijl de structuur en mineralisatie bewaard blijven.
De effectiviteitsgegevens bij prostaatkanker zijn daarmee niet vergelijkbaar. Uit 2 gerandomiseerde trials
(MRC PR05 en PR04, respectievelijk n = 311 en n =
508) kwam een behandelvoordeel van clodronaat naar
voren vergeleken met placebo. Bij patiënten met geTijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44
Tabel 1. Bisfosfonaten in de urologie.
bisfosfonaat
toedieningsvorm
relevante geregistreerde indicatie
adviesdosering
clodronaat
oraal
vervolgbehandeling van hypercalciëmie ten gevolge van een
maligne aandoening na het bereiken van normocalciëmie
1.600-3.200 mg/dag
> 1.600 mg/dag in 2 doses
ibandronaat
intraveneus
preventie van SRE’s (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met
borstkanker en botmetastasen
6 mg iedere 3-4 weken
pamidronaat
intraveneus
behandeling van aandoeningen die gepaard gaan met een
90 mg elke 3-4 weken
verhoogde activiteit van osteoclasten: osteolytische laesies bij
patiënten met aan borstkanker gerelateerde botmetastasen
risedronaat
oraal
behandeling van osteoporose bij mannen die een hoog risico
lopen op fracturen
zoledronaat
intraveneus
behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen
en mannen met een verhoogd risico op fracturen, inclusief
degenen met een recente, laagenergetische heupfractuur
35 mg 1x/week of 5 mg per
dag
preventie van SRE’s (pathologische botfracturen, compressie voor osteoporose: 5 mg/jaar
van het ruggenmerg, radiotherapie of chirurgie van het bot,
voor SRE-preventie: 4 mg/3of TIH)
4 weken
bij volwassen patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
TIH = tumorgeïnduceerde hypercalciëmie.
metastaseerd prostaatkanker was de hazardratio in de
overall overleving 0,77 (p = 0,032). Daarentegen werd
geen overlevingsvoordeel gevonden in geval van een
niet-gemetastaseerde ziekte (HR 1,12; 0,89-1,42; p =
0,94). De eindresultaten zijn in 2009 gepubliceerd in
Lancet Oncology.8
Volgens een eerdere grote multicenter fase 3-trial bij
122 mannen met castratieresistente prostaatkanker en
botmetastasen leidde zoledroninezuur tot een significante afname van het percentage patiënten met minstens 1 SRE na 24 maanden in vergelijking met placebo
(38% versus 49%; p = 0,028). Dit is een significante
reductie van het risico op optreden van SRE’s van
36% (hazard ratio 0,640; p = 0,002) en het vertraagd
optreden van de eerste SRE met meer dan 5 maanden
(p = 0,009) vergeleken met placebo. Bovendien was
sprake van een significante afname van de botpijn.9
Ook bij patiënten met botmetastasen van andere solide tumoren (niercel- en blaascarcinoom) leidde een
maandelijkse toediening van zoledroninezuur tot een
significante afname van het percentage patiënten met
minstens 1 SRE en een vertraagde aanvang van SRE’s
vergeleken met placebo. Lopende trials, zoals ZEUS en
STAMPEDE, evalueren het antitumoreffect van zoledroninezuur.
Pamidronaat blijkt de botcomplicaties te reduceren en
te voorkómen bij patiënten met multipel myeloom en
borstkanker met botmetastasen, maar niet bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatkanker.4
Bijwerkingen en nierfunctie
Over het algemeen worden bisfosfonaten goed getolereerd. In recente studies naar intraveneuze bisfosfonaten (pamidronaat en zoledroninezuur) bij mannen met lokaal gevorderd prostaatkanker komen de
volgende bijwerkingen naar voren: acutefasereactie of
griepachtige verschijnselen (14-15%), opvliegers (23Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
Urologie 12 08.indd 213
58%), vermoeidheid (10-38%), artralgie (13-22%) en
koorts (10-11,5%).5 De acutefasereactie treedt vooral
op na het eerste infuus. In geval van een orale toedieningsvorm kunnen gastro-intestinale klachten optreden. Recentelijk is het optreden van atypische fracturen van het dijbeen bij het langdurig gebruik van bisfosfonaten beschreven.10
Om het risico op osteonecrose van de kaak te reduceren, dienen patiënten die in aanmerking komen voor
bisfosfonaten, vooral bij een intraveneuze toediening
gedurende iedere 3-4 weken, een tandheelkundig onderzoek te krijgen. Ook moeten ze het advies krijgen
om adequate maatregelen te nemen (bijvoorbeeld invasieve gebitsingrepen vermijden). De dosering van
intraveneuze bisfosfonaten dient aangepast te worden
aan de nierfunctie. Het is daarom nodig om voorafgaand aan het gebruik van alle bisfosfonaten de creatinineklaring te bepalen en de dosis zo nodig te verlagen
of uit te stellen.3,11
Behandeladviezen
Bij patiënten met botmetastasen van verschillende
tumoren zijn bisfosfonaten een goed vastgestelde ondersteunende therapie om de frequentie en ernst van
botcomplicaties te verlagen. De huidige inzichten bij
patiënten met botmetastasen van urogenitale maligniteiten, zoals prostaatkanker, niercelcarcinoom en
blaaskanker zijn elders uitgebreider beschreven.4
Bisfosfonaten dienen overwogen te worden bij alle
patiënten met prostaatkanker in een lokaal gevorderd
ziektestadium, waarvoor ADT is gestart. De behandelduur dient minstens 1 jaar te zijn, vooral bij degenen die bij aanvang een lage botmineraaldichtheid
hebben.5 Volgens de richtlijnen kunnen intraveneuze
bisfosfonaten worden ingezet bij pijn ten gevolge van
botmetastasen en ter preventie van SRE’s bij refractair
prostaatcarcinoom.12,13 Zoledroninezuur is momenteel
213
03-12-12 09:44
ROL VAN BISFOSFONATEN BIJ PROSTAATCARCINOOM
het eerste keuze bisfosfonaat bij de behandeling van
patiënten met castratieresistente prostaatkanker en
botmetastasen.3
De in de urologie toegepaste bisfosfonaten zijn opgenomen in tabel 1.
3. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, et al. Guidance on the use
of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an
international expert panel. Ann Oncol. 2008 Mar;19(3):420-32.
4. Fitzpatrick JM, Colombel M, Saad F, et al. Treatment strategies
in advanced prostate cancer/genitourinary malignancies:
the use of bisphosphonates across the continuum. Eur Urol.
Conclusies
Bij patiënten met een gevorderde prostaatkanker, die
behandeld worden met hormoontherapie, is vaak
sprake van een afgenomen botdichtheid. Tevens is er
een verhoogd risico op het ontwikkelen van botmetastasen gedurende ziekteprogressie. Dit gaat gepaard
met verschillende complicaties (SRE’s), zoals botpijn
en fracturen.
Daarom is bij deze patiëntengroep het onderhouden
van de gezondheid van de botten een belangrijk behandeldoel. De huidige behandelalgoritmen ondersteunen het gebruik van bisfosfonaten, om het verlies
van botweefsel tijdens ADT te voorkómen. Onder andere blijkt zoledroninezuur bij patiënten met een naar
het bot gemetastaseerde prostaatkanker nuttig te zijn
voor het reduceren van de incidentie van de botcomplicaties en het remmen van het botverlies.
2009;suppl8:733-7.
5. Israeli RS. Managing bone loss and bone metastases in prostate
cancer patients: a focus on bisphosphonate therapy. Rev Urol. 2008
Spring;10(2):99-110.
6. Saad F, McKiernan J, Eastham J. Rationale for zoledronic acid
therapy in men with hormone-sensitive prostate cancer with or
without bone metastasis. Urol Oncol. 2006 Jan-Feb;24(1):4-12.
7. Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus
zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with
castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind
study. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.
8. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK, et al. Adjuvant therapy
with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic
prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC
PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009
Sep;10(9):872-6.
9. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term efficacy of
zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in
Dit artikel is mede mogelijk gemaakt met een educational grant van Novartis.
patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl
Cancer Inst. 2004 Jun 2;96(11):879-82.
10. Somford MP, Thomassen BJ, Draijer WF. Femurfracturen
Literatuur
1. Saad F, Clarke N, Colombel M. Natural history and treatment
door langdurig bisfosfonaatgebruik. Ned Tijdschr Geneeskd.
2010;154:A1218.
of bone complications in prostate cancer. Eur Urol. 2006
11. SPmC zoledroninezuur productinformatie en bijwerkingenprofiel.
Mar;49(3):429-40.
12. IKNL. Landelijke richtlijn Prostaatcarcinoom; versie 1.0. Juli 2007.
2. Saad F. Impact of bone metastases on patient’s quality of life and
importance of treatment. Eur Urol. 2006; suppl.5:547-50.
13. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate
cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castrationresistant prostate cancer. Eur Urol. 2011 Apr;59(4):572-83.
214
Urologie 12 08.indd 214
Tijdschrift voor Urologie december 2012 - nr. 8
03-12-12 09:44