Fundamentele inzichten in dementie

Fundamentele inzichten in dementie
Guus Smit
CenterforNeurogenomicsandCogni2veResearch–CNCR
VrijeUniversiteit&VUMedicalCenter,Amsterdam,TheNetherlands
Diermodellenkunnenworden
gebruiktominzichttekrijgen
inmechanismenten
grondslagaandemen2e
:jd
Muismethumane
APPmuta:e
Muismethumane
Taumuta:e
‘‘Amyloidcascadehypothesis’’(HardyandSelkoe)
•  Amyloidbetaeiwitisdeoorzaakvandeprogressieveneurodegenera:e
•  Hetsteltneuronencentraal;iseenlineairmodel
•  Directeoorzaakengevolgindecascade:
Abetaproduc:eendeposi:e->
Taupathologie->
synap:schedysfunc:e->
ontsteking->
verliesneuronen->
demen:e
Muismethumane
APPmuta:e
Muismethumane
Taumuta:e
AmyloidbetaenTauindemens
• 
Tautanglesinalleouderenenzijnvaakalaanwezigop
vroegeleeLijd.DezeleeLijds-gebondentauopathie
(PART)ismild.
• 
Abetaaccumula2eisini:eelookmild.Wordtook
gevondeninouderenzonderduidelijkeklinische
symptomen.
->Dedeelsgescheidenlokalisa:evanTauen
amyloidpathologieendenatuurlijke
progressieindehersenensuggereertdatde
tweebiochemischepathologieënzichrela:ef
onaJankelijkvanelkaarontwikkelen.
Amyloidbeta
Taueiwit
Amyloidbeta
‘Biochemischeeiwitstressfase’
•  AbetaenTauInterfererenmet
cellulairefunc:es
•  Isreversibel
•  Cellenoverlevenditvelejaren
‘Cellulairefase’
•  Belangrijkestapinziekteproces
•  Isautonoom(onaJankelijkvan
AbetaenTau)
Taueiwit
APP/PS1muismodel:voorbeeldbiochemischefase
Deze muis heeft humane APP, PSEN1 mutaties
3months
12months
6months
Biochemischefase
Plaquesvanaf6
maanden
Geheugenproblemen
Veghetal.,2016
Neuronalnetworkraaktuitbalans
Gezondnetwerk
ADnetwerk
E
E
I
E
E
I
epilep:scheaanvallenenneuronalehyper-excitabiliteit,
diebeideninADpa:entenherkenbaarzijn
Met een artificiele receptor in de inhibitoire neuronen kunnen
we leren en geheugen van een AD muis herstellen!
Activator
ar2ficiëlereceptor
ADmousemodel
Hijazietal.,2017
DecellulairefasevanADbetreL:
Neuronen,microglia,astrocytenen
oligodendrocyten
Microglia
Microglia,zijnfagocyterendecellendie5-12%vandecelpopula:ein
muishersenen.
Microgliabehorentothet‘innate’immuunsysteemvandecellulaire
fasevanAD.
Alzheimergenenspeleneenrolinhetinnateimmuunsysteem
Alsweouderwordenkaneenontstekingmicrogliaac:veren.Ditkan
deverklaringzijnwaaromouderwordeneenrisicofactorisvoorAD
Volwassenhersenen:
synapsenstabiel
Deontwikkelende
hersenen:synapse
elimina2e
CR3
Newborn3months6months 2years
Neurodegenra2eveziekten:
excessievesynapseelimina2e
CR3
4years
6years
Eennieuwerolvanmicrogliainhetverwijderen
vansynapsen!
Amyloidβgeinduceerdesynapseelimina2eisCR3
aXankelijk
Neurodegenra2eveziekten:
excessievesynapseelimina2e
MicrogliaheeLCR3=eenreceptorvoorC3
Ge-elimineerdesynapsen
Ge-elimineerdesynapsen
Aβ
Normalemuis
Aβ
Aβ
CR3
MuismetCR3
gendele:e
CR3gendele:evoorkomtAβgeinduceerdesynapseelimina:e
Biochemischefase
10jaar
Cellulairefase
Chronischeontsteking
Chronischecircuitryimbalans
Cellfalen–celdood
Eiwitstress
Clearancefunc2ons
Falendoorveroudering
AbnormaleAbeta
conforma:oneleverandering
oligomeren
Verspreiding
membraaninterac:es
receptor/eiwitinterac:es
oxida:evestress
AbnormaleTau
Phosphoryla:e
conforma:oneleverandering
Verspreiding
membraaninterac:es
Eiwi:nterac:es
mislocalisa:e
Gene2schefactoren
Sporadischefactoren(duringaging)
interac2e
20jaar
Klinischefase
Neuronen:
Excita:e-inhibi:everstoord
Plas:citeitverstoord
Veranderingeninconnec:viteit
Astrocyten:
lipidemetabolismedysfunc:e
Clearancedysfunc:on
Immuunrespons
Microglia:
Destruc:eveontsteking
Clearancedysfunc:on
Ontsteking
Oligodendrocyten:
lipidemetabolisme
Myelineagraak
Gene2schefactoren
Biochemisch->Cellulair
SORL1,PICALM,CLU,APOE4
Andereziekteverwekkendeeiwiken
6months
12months
18months
Gene2schefactoren
Cellulairefase
MS4A,CR1,CD33,TREM2
(Hersen)trauma:schegebeurtenissen
AdaptedfromDeStrooper,2016
HumaneCelullaireModellen
iPSCprotocollenom
neuronenengliate
maken
Astrocyten
Neuronen
Oligodendrocyten
1)  Neuronen in kweek: communicatie tussen neuronen aangedaan (?)
in AD
Neuronenandsynapsen
electrofysiologie
ViviHeineiPSlab
2) Dubbel-kweek van neuronen and glia: AD hersenen hebben glia
pathologie
Neuronen + Astrocyten
16
Neuronen + Oligodendrocyten
ViviHeineiPSlab
3)3-Dimensionalekweek:dehersenennabootsen
Organoid
3DkweeklaatdeverschijnselenvanADzien
Neurosphere
17
HumaneCelullaireModellen
Veelbelovendperspec2ef:
•Pa:ent-eigencellencorrigerenen
terugplaatsen
•Pa:ent-eigencellenscreenenopeffectvan
geneesmiddelen
•Onderzoekdoenmetneuronenvande
pa:ent!
Dank voor uw aandacht
[email protected]