de samenvatting (word-bestand)

BLOEDVATEN REMMEN IN KANKER: EEN NIEUWE BEHANDELING
PETER CARMELIET
UNIVERSITEIT DERDE LEEFTIJD, 23 FEBRUARI 2010
Het begrijpen van de moleculaire basis van de vorming van bloedvaten
(angiogenese) is van groot medisch belang. Het is bekend dat ontregeling
van angiogenese kan leiden tot het onvoldoende doorbloeden van weefsel
(myocardinfarct), daarentegen wordt een ongewenste groei van
bloedvaten gezien in bijvoorbeeld de ontwikkeling van kanker. De
interesse en focus van Professor Carmeliet’s onderzoek richt zich
voornamelijk op het beantwoorden van medisch relevante vragen of het
vertaling van de bevindingen van fundamenteel onderzoek naar klinische
toepassingen.
Door gebruik te maken van genetische manipulatie technieken in muis,
zebravis, kikkervis en mens, worden complexe biologische ziekten
ontrafeld in definieerbare mechanismen die gebruikt kunnen worden in de
verdere ontwikkeling van nieuwe therapeutische concepten. De kleine
diermodellen (zoals de kikkervis en de zebravis) zijn uiterst geschikt om
genetisch onderzoek van bloedvaten uit te voeren. De dieren zijn
transparant waardoor je het bloed letterlijk kan zien stromen. We
beschikken over verscheidene transgene modellen waardoor met behulp
van fluorescente proteïnen de bloedvaten gedetecteerd kunnen worden.
Met behulp van zeer hoge resolutie microscopie kan je de groei van de
bloedvaten opvolgen. Onderzoek met deze diermodellen schept enorme
mogelijkheden. De combinatie van kleinere diersoorten met de muis vormt
een goede basis om diepgaand onderzoek te doen naar
wetenschappelijke onbeantwoorde vragen.
Bijzondere aandacht in het onderzoek van Professor Carmeliet gaat naar
de Placentale groeifactor (PlGF), één van de talrijke factoren die bij de
groei van bloedvaten betrokken zijn. PlGF is een homoloog van de
intussen beter bekende Vasculaire Endotheliale groeifactor (VEGF).
Net als VEGF heeft PlGF een belangrijke rol in de angiogenese in
kwaadaardig tumorweefsel.
Bloedvatvorming speelt een kritische rol in kankerontwikkeling en
metastasering (uitzaaiing). Remming van nieuwe bloedvatvorming is
daarom erkend als een doeltreffende strategie om kanker te bestrijden.
Momenteel zijn de meeste anti-angiogene therapieën gericht op de
remming van VEGF. Klinische resultaten met anti-VEGF therapie hebben
reeds bewezen dat angiogenese remming in combinatie met
chemotherapie tumorgroei effectief kan verminderen, wat het leven van
patiënten met kanker verlengt. Deze behandelingswijze tast echter ook de
gezonde bloedvaten aan, met als gevolg hypertensie (hoge bloeddruk),
bloedingen en trombose (bloedstolling). Bovendien is anti-VEGF therapie
gelimiteerd doordat de tumor resistent wordt tegen de behandeling,
andere moleculaire signaalwegen worden geactiveerd om de
bloedvatvorming op punt te houden. Er is dus nood aan verder onderzoek
naar, en validatie van, alternatieve therapieën om kanker te bestrijden.
In tegenstelling tot VEGF heeft de afwezigheid van PlGF geen vasculaire
defecten tijdens de embryonale ontwikkeling of in volwassen weefsels.
Het verstoort echter wel de angiogenese in condities van ziekte, zoals in
kanker. De vermoedelijke rol van PlGF in kanker blijkt gerelateerd te zijn
met het tumorstadium, tumorvascularisatie, metastasering en overleving in
uiteenlopende kankertypes.
Gebaseerd op deze vaststellingen onderzochten we de remmende
eigenschappen van PlGF in de strijd tegen kanker. Het PlGF molecule kon
genetisch gekarakteriseerd worden met de hulp van Thrombogenics
(onder leiding van Professor Désiré Collen) die PlGF antilichamen
ontwikkelden. Preklinische muismodelstudies hebben aangetoond dat
PlGF antilichamen tumorgroei remmen waarbij minimale neveneffecten
optreden en geen resistentie ontstaat.
anti-PlGF therapie vormt bijgevolg een aantrekkelijk alternatief doelwit op
de huidige beschikbare anti-angiogenese behandelingen. Dit als
monotherapie of in combinatie met anti-VEGF, chemotherapie of andere
conventionele therapieën. Daarenboven kunnen onze genetische studies
mogelijks ook meer inzicht brengen om patiënten met hoge en lage PlGF
concentraties te selecteren zodat degenen met een betere prognose, na
anti-PlGF behandeling, geïdentificeerd kunnen worden.
Tenslotte, aangezien toegenomen angiogenese niet alleen in kanker een
rol speelt, kan angiogeneseremmende therapie mogelijks ook in andere
ziekten een positieve uitkomst bieden. Zo is er bij sommige typen van
retinale neovascularisatie sprake van een toegenomen expressie van
angiogenetische factoren in de retina.