Primair adenocarcinoom van de dunne darm

Klinische lessen
Primair adenocarcinoom van de dunne darm
a.p.w.van lieshout, r.van hillegersberg, d.j.richel, h.j.van slooten en j.j.b.van lanschot
Dames en Heren,
Het primaire adenocarcinoom van de dunne darm is een
zeldzaam voorkomende tumor, die 2 à 3% van alle gastro-intestinale tumoren uitmaakt. Deze afwijking is vaak
moeilijk te detecteren. Een geringe bekendheid zorgt
ervoor dat vroege symptomen vaak worden genegeerd
door zowel de patiënt als behandelend arts, wat resulteert in een late detectie. In deze klinische les willen wij
deze aandoening daarom onder de aandacht brengen.
Wij beschrijven drie patiënten met een primair adenocarcinoom van de dunne darm die het typische beloop
laten zien.
Patiënt A, een 46-jarige, in Nederland wonende Surinaams-Hindoestaanse vrouw, presenteerde zich tijdens
haar vakantie in Suriname met klachten van buikpijn,
braken en gewichtsverlies. De voorgeschiedenis vermeldde alleen een sterilisatie. Uit de anamnese bleek
dat zij reeds 3 maanden klachten had van buikpijn, die
krampend van karakter was. Daarbij braakte zij, 3 tot 4
uur na het eten, ondanks het feit dat zij was overgegaan
op een vloeibaar dieet. Hierbij was zij 10 kg afgevallen.
Bij lichamelijk onderzoek werd een matig zieke vrouw
gezien. Onderzoek van het abdomen toonde een iets
opgezette buik met spaarzame peristaltiek en drukpijn,
voornamelijk linksonder. Er werd een dunnedarmpassagefoto vervaardigd, waarop een ernstige stenose zichtbaar was ongeveer 80 cm na de duodenojejunale overgang, met prestenotische dilatatie van de eerste jejunumlissen (figuur 1). De indicatie voor operatie werd
gesteld en patiënte keerde naar Nederland terug voor
verdere behandeling.
Zij werd daags na aankomst geopereerd. Peroperatief
werd in de dunne darm op de plaats overeenkomstig die
op de foto een dunnedarmtumor gevonden die het lumen volledig afsloot en macroscopisch een maligne aspect had. In het mesenterium van het jejunum werden
vele vergrote lymfklieren gevoeld. Gezien de uitgebreidheid werd besloten deze klieren niet alle te reseceren. De dunne darm werd 10 cm proximaal en 10 cm
distaal van de tumor met een ruime wig van het mesenAcademisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Amsterdam.
Afd. Heelkunde: A.P.W.van Lieshout, assistent-geneeskundige (thans:
Rijnland Ziekenhuis, afd. Orthopedie, Leiderdorp); dr.R.van Hillegersberg (thans: Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Heelkunde, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht) en prof.dr.J.J.B.van
Lanschot, chirurgen.
Afd. Medische Oncologie: prof.dr.D.J.Richel, medisch oncoloog.
Afd. Pathologie: dr.H.J.van Slooten, assistent-geneeskundige.
Correspondentieadres: dr.R.van Hillegersberg.
terium gereseceerd, waarna een anastomose werd aangelegd. Pathologisch onderzoek toonde een matig gedifferentieerd primair jejunumcarcinoom, met doorgroei
door alle wandlagen en tot in het vetweefsel (figuur 2).
De resectievlakken waren vrij van tumor. Er werden 11
lymfklieren aangetroffen, alle tumornegatief (pT3N0Mx).
Postoperatief werd het dieet langzaam uitgebreid en
5 dagen later kon patiënte worden ontslagen.
Vier maanden hierna werd zij opnieuw opgenomen
met progressieve klachten van buikkrampen, misselijkheid en braken. Het lichamelijk onderzoek was vergelijkbaar met dat bij eerste presentatie. Een buikoverzichtsfoto liet een dunnedarmileus zien en een dunnedarmpassagefoto toonde een stenose ter plaatse van
de anastomose met matige passage. Bij relaparotomie
bleek een recidieftumor aanwezig ter plaatse van de eerdere anastomose met doorgroei in het colon transversum en metastasen in het colon sigmoideum en de buikwand. Er werd een jejunumresectie verricht met een
jejuno-ileostomie, gecombineerd met een subtotale colectomie en een ileosigmoïdostomie. Het postoperatieve
beloop verliep ongecompliceerd. Bij pathologisch onderzoek bleken de afwijkingen te berusten op metastasen van het eerder gereseceerde dunnedarmcarcinoom.
Gezien het ontbreken van een evalueerbare afwijking
op een postoperatieve CT-scan werd afgezien van aanvullende palliatieve chemotherapie.
Een jaar later werd patiënte opgenomen in verband
met een recidiefileus. Peroperatief werden uitgebreide
tumorlokalisaties aangetroffen; resectie was niet mogelijk. Gezien de bevindingen werd een entero-enterostomie aangelegd met een eindstandig ileostoma ter palliatie. Drie maanden later is patiënte overleden.
Patiënt B, een 81-jarige blanke man, werd overgenomen
van een ziekenhuis elders in verband met een recidiverende hoge ileus. De voorgeschiedenis vermeldde een
sigmoïdresectie wegens een coloncarcinoom 17 jaar tevoren, waarvoor hij jaarlijks een coloscopie onderging.
Patiënt vertelde al enkele jaren last te hebben van recidiverende bovenbuikklachten, die gepaard gingen met
misselijkheid en braken. Hij had geleerd in geval van
klachten bij zichzelf een maagsonde in te brengen, hetgeen hem herhaaldelijk opluchtte. Tijdens diverse klinische evaluaties werd geen oorzaak gevonden. Twee
maanden vóór presentatie werd wegens een vermoedelijke strengileus een adhesiolyse van de buik verricht.
Hierop verbeterden de klachten niet.
Na overplaatsing werd een vitale man gezien; onderzoek van het abdomen toonde een bolle soepele buik en
drukpijn in epigastrio zonder palpabele afwijkingen.
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 1 november;147(44)
2149
duodenum
stenose
pylorus maag
gedilateerde
jejunumlis
figuur 1. Dunnedarmpassageröntgenfoto van patiënt A bij presentatie: ernstige stenose op ongeveer 80 cm na de duodenojejunale overgang met sterke prestenotische dilatatie van de eerste jejunumlissen.
Een buikoverzichtsfoto liet geen ileus zien, maar wel een
maag met vloeistofspiegel en in het colon coprostase. Na
het inbrengen van een maagsonde liep er 3,5 l vocht af.
Een röntgencontrastfoto liet een goede passage door
oesofagus en maag zien. Echografie van de bovenbuik
toonde geen afwijkingen, er waren geen aanwijzingen
voor levermetastasen. Een dunnedarmpassagefoto toonde een ernstige obstructie in het distale duodenum of
proximale jejunum, waarschijnlijk op basis van een maligniteit. Bij endoscopie werd een grote stenoserende afwijking gezien in het pars horizontalis inferior van het
duodenum, waaruit biopten werden genomen. Pathologisch onderzoek toonde een adenocarcinoom aan.
Er werd besloten tot operatie, waarbij ter hoogte van
de duodenojejunale overgang een kleine tumor werd gevoeld die gefixeerd zat aan het colon transversum, antemesenteriaal. Het duodenum werd ter hoogte van het
pars ascendens gereseceerd en 10 cm distaal van de tumor werd het jejunum gereseceerd, waarbij het mesenterium en een deel van het colon dat was gefixeerd aan
de tumor werden meegenomen. De continuïteit van de
darm werd hersteld door middel van een duodenojejunostomie en een colocolostomie. Pathologisch onderzoek toonde een matig gedifferentieerd adenocarcinoom van de dunne darm, dat infiltreerde tot in de spierlaag van de darm. De resectievlakken waren vrij van tumor. Er werden 12 lymfklieren aangetroffen, alle zonder
tumor (pT2N0Mx). Patiënt herstelde voorspoedig en
kon 9 dagen na de operatie worden ontslagen.
Patiënt was 3 jaar na de operatie in een goede conditie, zonder aanwijzing voor tumorrecidief.
2150
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 1 november;147(44)
Patiënt C, een 62-jarige blanke man, had sinds vier
maanden klachten van misselijkheid en braken, die
gepaard gingen met een gewichtsverlies van 10 kg. De
voorgeschiedenis vermeldde echografisch vastgestelde
cholecystolithiasis. Bij lichamelijk onderzoek werd een
niet-zieke man gezien; onderzoek van het abdomen
toonde een niet-opgezette buik, met weinig peristaltiek,
zonder tekenen van spierverzet en met een palpabele
zwelling in de bovenbuik links. Er werd een buikoverzichtsfoto vervaardigd, waarop gedilateerde dunnedarmlissen in de bovenbuik zichtbaar waren met spiegels. Een
echo van de bovenbuik toonde een concrement van 1 cm
diameter in de galblaas, normale galwegen zonder lucht
en in de lever geen afwijkingen. De dunnedarmpassagefoto liet een concentrische stenose zien in het midjejunum zonder passage van contrastmiddel. Besloten werd
tot operatie wegens aanwijzingen voor een maligniteit in
het jejunum.
Peroperatief bleek er een gelokaliseerde stricturerende afwijking te zijn, 65 cm distaal van de duodenojejunale overgang. Proximaal van de tumor was de darm fors
gedilateerd, overigens werden bij inspectie en palpatie
intra-abdominaal geen bijzonderheden gevonden. Er
werd een wigresectie uitgevoerd van 30 cm dunne darm
en bijbehorend mesenterium, gevolgd door een primaire anastomose. Pathologisch onderzoek toonde een matig gedifferentieerd adenocarcinoom van de dunne darm
met een maximale diameter van 2,5 cm, infiltrerend door
de serosa. De resectieranden en lymfklieren waren vrij
van tumor (pT3N0Mx). Bij aanvullend pathologisch
onderzoek bleek de tumor positief voor carcino-embryo-
lamina propria mucosae lumen
carcinoom
lamina
muscularis
mucosae
tela
submucosa
a
b
figuur 2. Histologische coupes van de tumor bij patiënt A: adenocarcinoom van de dunne darm met plaatselijk nog een geringe hoeveelheid preëxistent dunnedarmslijmvlies: HE-kleuring (a) en immunohistochemische kleuring van carcino-embryonaal
antigeen (b); 160 maal vergroot.
naal antigeen (CEA). Het postoperatieve beloop was
ongecompliceerd.
Na 16 maanden bleek bij poliklinische controle de
CEA-concentratie op te lopen van 1,6 naar 29 mg/l. Op
geleide hiervan werd echografie van de lever verricht,
gevolgd door een CT-scan. Er werden in de rechter
leverkwab 2 grote afwijkingen gezien, die pasten bij metastasen. Bij exploratieve laparotomie werden uitgebreide metastasen aangetroffen in de rechter leverkwab. In
de linker leverkwab bevond zich een suspecte afwijking,
die bij vriescoupeonderzoek maligniteit toonde. Ook in
de radix mesenterii bevond zich een klierpakket, van
1 bij 3 cm, waarvan de maligniteit werd bevestigd door
onderzoek van een vriescoupe. Gezien deze bevindingen werd besloten geen verdere chirurgische therapie uit
te voeren. Er werd gestart met palliatieve chemotherapie met fluorouracil-levamisol, zonder respons.
Patiënt is 10 maanden na aanvang van de chemotherapie en 27 maanden na de diagnosestelling overleden.
Dunnedarmmaligniteiten vormen slechts een klein percentage van alle gastro-intestinale maligniteiten, ondanks het feit dat de dunne darm 75% van de lengte en
90% van het mucosale oppervlak van het maag-darmkanaal omvat.1-3 De incidentie in Nederland is 150 per
jaar voor de gehele dunne darm, inclusief het duodeNed Tijdschr Geneeskd 2003 1 november;147(44)
2151
num. Histologisch gaat het hierbij in de helft van de gevallen om een adenocarcinoom en in eenderde om neuroendocriene tumoren. De anatomische lokalisatie is in eenderde van de gevallen het duodenum; het ileum is iets
vaker aangedaan dan het jejunum.4 De incidentie van
dunnedarmkanker stijgt met de leeftijd; de gemiddelde
leeftijd is 60 jaar en is hoger bij mannen dan bij vrouwen.
Predisponerende aandoeningen. Bij de dunnedarmcarcinomen zijn er duidelijke predisponerende aandoeningen. Het risico op het ontstaan van een dunnedarmcarcinoom is groter bij patiënten met de ziekte van
Crohn dan bij mensen uit de algehele populatie. De omvang van het verhoogde risico is onduidelijk.5 De kans
op duodenumcarcinomen bij individuen met familiaire
adenomateuze polyposis (FAP) wordt geschat op 50-300
maal zo groot als in de algehele bevolking. De prevalentie van duodenumadenomatosis bij FAP-patiënten
varieert van 50% tot meer dan 90%, terwijl bij slechts
weinig patiënten (3-5%) uiteindelijk duodenumkanker
ontstaat.6 7 FAP leidt niet duidelijk tot een verhoogd
vóórkomen van dunnedarmtumoren in jejunum of
ileum. Wel blijkt er een verband met het hereditair nonpolyposis-colorectumcarcinoom (HNPCC). HNPCC is
een genetische aandoening, veroorzaakt door een kiembaanmutatie in een van de ‘mismatch repair’-genen, en
wordt gekarakteriseerd door het op jonge leeftijd ontstaan van een colorectaal carcinoom. Bij deze patiënten
is er bovendien een verhoogde kans op het ontstaan van
maligniteiten in endometrium, maag, dunne darm, bovenste urinewegen en ovarium. De kans dat een HNPCCpatiënt een dunnedarmcarcinoom krijgt, is 1-4%, meer
dan 100 maal het risico in de normale populatie. Deze
patiënten krijgen dunnedarmtumoren op jongere leeftijd, maar met een relatief betere prognose dan in de algehele populatie.8 9 Bij patiënten met coeliakie is de incidentie van dunnedarmmaligniteiten hoger dan bij de
algehele populatie. In een artikel over 175 patiënten met
een adenocarcinoom van de dunne darm werd beschreven dat bij 23% van hen coeliakie werd gediagnosticeerd.10 De prognose en behandeling zijn hetzelfde als
die bij de algehele populatie.
Diagnostiek. Het diagnosticeren van dunnedarmtumoren gebeurt zelden snel en accuraat, omdat het een
zeldzame aandoening betreft en de symptomen vaak
aspecifiek zijn, zoals blijkt uit de presentatie van de hier
besproken patiënten. Zoals in de casussen beschreven is,
bestaan de klachten veelal uit abdominale pijn, misselijkheid, braken en gewichtsverlies. Daarnaast kunnen
diarree en gastroïntestinale bloedingen optreden.11 12
Patiënten zijn in het vroege stadium vaak klachtenvrij,
aangezien de vloeibare dunnedarminhoud de tumor
makkelijk kan passeren. Indien er aanwijzingen zijn
voor een adenocarcinoom van de dunne darm, is dit op
een dunnedarmpassagefoto of CT-scan nooit met zekerheid vast te stellen. Een endoscopie van de dunne darm
is meestal niet mogelijk en de diagnose wordt vaak pas
tijdens laparotomie gesteld.1
Therapie. De primaire behandeling bestaat uit chirurgische resectie, waarbij radicaliteit dient te worden nagestreefd en het bijbehorende mesenterium inclusief
2152
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 1 november;147(44)
lymfklieren wordt meegenomen. Bij operaties is het
merendeel van de tumoren resectabel,1 3 13 hoewel lymfkliermetastasen veel voorkomen. Voor de meeste patiëntengroepen wordt een 5-jaarsoverleving van slechts
10 tot 35% gerapporteerd.1-3 11 14 De prognose hangt in
belangrijke mate af van de radicaliteit van chirurgie
en de aanwezigheid van lymfkliermetastasen.3 12 5-jaarsoverlevingspercentages van 45 tot 70% zijn gerapporteerd bij patiënten met negatieve lymfklieren na radicale resectie, terwijl bij lymfkliermetastasen deze percentages dalen naar 10 tot 15%.3 14
Radiotherapie is geen primaire therapeutische optie,
aangezien het dunnedarmmesenterium mobiel is, waardoor het niet goed mogelijk is om het doelgebied selectief te lokaliseren en er een grote kans bestaat op radiatieschade aan omliggend darmweefsel. Gezien de zeldzaamheid van deze tumoren zijn er geen grote patiëntengroepen bekend die met chemotherapie behandeld
werden. Bij 14 patiënten die primair behandeld werden met fluorouracilcombinatiechemotherapie werd één
partiële respons gerapporteerd.15 Om de behandeluitkomsten te verbeteren zal men in een vroeg stadium de
diagnose moeten stellen.
Indien een recidief ontstaat, is chirurgie eveneens de
behandeling van keuze, waarbij zoveel mogelijk naar radicale resectie moet worden gestreefd. De rol van aanvullende palliatieve chemotherapie bij een irresectabele
tumor of metastasen is onduidelijk.
Dames en Heren, het adenocarcinoom van de dunne
darm is zeldzaam. Patiënten krijgen meestal pas in een
laat stadium klachten en deze zijn vaak aspecifiek. Mede
door de late detectie is de 5-jaarsoverleving slecht in vergelijking met die bij andere darmtumoren. Operatieve
resectie is de enige bewezen in opzet curatieve behandeling. Grote alertheid is vereist om de diagnose in een
vroeg stadium te stellen. Met name bij aandoeningen als
de ziekte van Crohn, FAP, HNPCC en coeliakie moet
men bedacht zijn op het vóórkomen van carcinomen van
de dunne darm. De ervaring met chemotherapie als palliatieve behandeling is uitermate beperkt. De gunstige
resultaten van adjuvante chemotherapie bij dikkedarmtumoren kunnen daarom niet worden geëxtrapoleerd
naar dunnedarmtumoren.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen
gemeld.
abstract
Primary adenocarcinoma of the small intestine. – Three patients, a woman aged 46 years and two men aged 81 and 62
years, presented with abdominal pain, nausea, vomiting and/or
weight loss. A small intestine follow-through series revealed a
significant stenosis in all 3 patients. A laparotomic partial resection of the affected jejunum and corresponding mesentery
was performed. A primary adenocarcinoma of the small intestine was diagnosed; pathology revealed that the resections
were radical, and pT3N0, pT2N0 and pT3N0 stage tumours respectively. The first patient underwent a repeat operation four
months later due to similar complaints caused by a tumour recurrence; fifteen months later she died from recurrent disease.
The second patient was disease-free 3 years after surgery. In
the third patient, liver and peritoneal metastases developed 16
months after surgery; he died 10 months after palliative chemotherapy had been initiated. Adenocarcinoma of the small
intestine is a rare disease and patients often present late with
aspecific complaints. This, combined with the fact that these
tumours tend to follow an aggressive course, results in a poor
five-year survival rate of 10-35%. Surgery is the only curative
treatment currently available. A greater awareness of this type
of tumour is needed for treatment results to improve.
7
8
9
10
11
1
2
3
4
5
6
literatuur
Williamson RC, Welch CE, Malt RA. Adenocarcinoma and
lymphoma of the small intestine. Ann Surg 1983;197:172-7.
Barclay THC, Shapira DV. Malignant tumors of the small intestine.
Cancer 1983;51:878-81.
Ouriel K, Adams JT. Adenocarcinoma of the small intestine. Am J
Surg 1984;147:66-71.
Visser O, Coebergh JWW, Schouten LJ, Dijck JAAM van.
Incidence of cancer in the Netherlands 1997. Utrecht: Vereniging
van Integrale Kankercentra; 2001.
Bernstein D, Rogers A. Malignancy in Crohn’s disease. Am J
Gastroenterol 1996;91:434-40.
Offerhaus GJ, Giardiello FM, Krush AJ, Booker SV, Tersmette AC,
Kelly NC, et al. The risk of upper gastrointestinal cancer in familial
adenomatous polyposis. Gastroenterology 1992;102:1980-2.
12
13
14
15
Kadmon M, Tandara A, Herfarth C. Duodenal adenomatosis in
familial adenomatous polyposis coli. A review of the literature and
results from the Heidelberg Polyposis Register. Int J Colorectal Dis
2001;16:63-75.
Watson P, Lynch HT. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer 1993;71:677-85.
Rodriguez-Bigas MA, Vasen HF, Lynch HT, Watson P, Myrhoj T,
Jarvinen HJ, et al. Characteristics of small bowel carcinoma in hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Cancer 1998;83:240-4.
Howdle PD, Jalal PK, Holmes GK, Houlsten RS. Primary small
bowel malignancy in the UK and its association with coeliac disease.
QJM 2003;96:345-53.
Garcia Marcilla JA, Sanchez Bueno F, Aguilar J, Parilla Paricio P.
Primary small bowel malignant tumors. Eur J Surg Oncol 1994;
20:630-4.
Talamonti MS, Goetz LH, Rao S, Joehl RJ. Primary cancers of the
small bowel. Arch Surg 2002;137:564-70.
Morgan DF, Busuttil RW. Primary adenocarcinoma of the small
intestine. Am J Surg 1977;134:331-3.
Adler SN, Lyon DT, Sullivan PD. Adenocarcinoma of the small
bowel. Clinical features, similarity to regional enteritis, and analysis
of 338 documented cases. Am J Gastroenterol 1982;77:326-30.
Jigyasu D, Bedikian AY, Stroehlein JR. Chemotherapy for primary
adenocarcinoma of the small bowel. Cancer 1984;53:23-5.
Aanvaard op 22 mei 2003
Commentaren
Gentherapie met interleukine-10 bij de ziekte van Crohn: nog te vroeg
g.dijkstra, g.a.p.hospers en j.h.kleibeuker
De laatste 10 jaar is er een sterke vooruitgang geboekt
in het onderzoek naar de pathogenese en de behandeling van de ziekte van Crohn en van colitis ulcerosa.
Deze chronische idiopathische ontstekingsziekten van
de darm (‘inflammatory bowel disease’ (IBD)) ontstaan
bij genetisch gevoelige personen als gevolg van een
gederailleerde, celgemedieerde immuunrespons tegen
in de darm aanwezige antigenen, afkomstig van waarschijnlijk commensale darmbacteriën. Toenemend inzicht in de verschillende componenten van deze afwijkende mucosale immuunrespons heeft geleid tot nieuwe
medicijnen en het beter begrijpen van werkingsmechanismen van bekende medicijnen.
Gebleken is dat T-celactivatie een belangrijke rol speelt
bij de ziekte van Crohn. Bij de behandeling van deze
ziekte wordt dan ook gezocht naar mogelijkheden om
enerzijds reeds geactiveerde T-cellen te doden of om
anderzijds de activatie van T-cellen te voorkomen.
Academisch Ziekenhuis, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Postbus
30.001, 9700 RB Groningen.
G.Dijkstra en prof.dr.J.H.Kleibeuker, maag-darm-leverartsen; mw.dr.
G.A.P.Hospers, internist-oncoloog.
Correspondentieadres: prof.dr.J.H.Kleibeuker
([email protected]).
Doden van T-cellen. Veelgebruikte medicijnen bij IBD,
zoals azathioprine en mercaptopurine, blijken geactiveerde T-cellen tot gereguleerde celdood ofwel apoptose te brengen door het blokkeren van een belangrijk
anti-apoptotisch eiwit (bcl-XL).1 Ook infliximab, een chimere antistof (deels van mens, deels van muis) gericht
tegen het cytokine tumornecrosisfactor(TNF)-α, blijkt,
afgezien van het wegvangen van circulerend TNF-α,
apoptose te induceren van geactiveerde T-cellen die
TNF-α op hun oppervlak vertonen.2-4 Methotrexaat induceert waarschijnlijk ook apoptose van reactieve T-cellen
en het kan het T-celdodende effect van infliximab versterken.4
Versterken van regulatoire T-cellen met interleukine10. Afgezien van het doden van reactieve T-cellen zijn
er ook behandelingsstrategieën gericht op het versterken van het effect van regulatoire T-cellen. Die zorgen
er in de normale situatie voor dat de altijd in de darm
aanwezige immuunrespons tegen de eigen bacteriën in
de hand wordt gehouden. Belangrijke producten van
deze regulatoire T-cellen zijn onder andere interleukine-10 (IL-10) en transformerende groeifactor β (TGF-β)
(figuur). Muizen die het gen voor IL-10 missen, krijgen
spontaan een colitis.5 Het geven van recombinant humaan IL-10 werd dan ook als een veelbelovende therapeutische optie gezien (tabel). Vanwege de korte plasNed Tijdschr Geneeskd 2003 1 november;147(44)
2153