Complexe eiwitstructuur ontrafeld met nieuwe computationele

Complexe eiwitstructuur ontrafeld met nieuwe computationele methode
Kennislink, 29 nov 2007
Het bouwplan van de poriën in het membraan rond de kern van biologische cellen is ontrafeld door een team
van biochemici en computationele biologen uit laboratoria van Andrej Sali (University of California, VS),
Michael Rout en Brain Chait (beiden van Rockefeller University, VS). Ook dr. Liesbeth Veenhoff van de
Rijksuniversiteit Groningen (RUG) leverde een belangrijke bijdrage. Ze is één van de hoofdauteurs van twee
artikelen die deze week verschijnen in het wetenschappelijke tijdschrift Nature, dat ook haar voorpagina aan
het onderzoek wijdt.
De reden dat Nature veel aandacht besteedt aan het onderzoek is niet alleen omdat de bepaling van de structuur een doorbraak
is in de biologie. Ook de methodiek die werd gebruikt is nieuw en veelbelovend.
Aparte ruimte
Poriën in het membraan rond de kern spelen een cruciale rol in de regulering van allerlei processen in de cel. "Het opbergen van
het DNA in een aparte ruimte is een van de belangrijke stappen in de evolutie geweest,” zegt dr. Liesbeth Veenhoff, werkzaam bij
de afdeling Enzymology van de RUG. “Doordat het membraan het DNA afschermt en door zijn poriën slechts selectief stoffen
binnenlaat, wordt de grote diversiteit aan levensvormen mogelijk die we nu zien.”
Model voor de poriën in het celmembraan. Beeld: RUG
Brede geldigheid
Het membraan met zijn poriën reguleert de toegang tot het DNA. Zo wordt netjes bepaald op welk moment welk gen wordt
afgelezen. Typerend voor het grote belang van de structuur van de porie is dat hij in alle levensvormen van gist tot mens gelijk is.
Dat is goed voor het onderzoek, want het bouwplan van de poriën, dat werd met gistcellen bepaald, is daarom geldig voor al die
levensvormen. Het zegt bovendien dat we te maken hebben met een evolutionair oude, goed geconserveerde structuur, iets
waarop de natuur kennelijk erg zuinig is.
Acht clusters
De poriën in het kernmembraan zijn opgebouwd uit totaal 456 eiwitten van dertig verschillende typen. Het eiwitcomplex is zo
groot dat de porie met een elektronenmicroscoop kan worden waargenomen. Celbiologen hadden zo al eerder gezien dat de
eiwitten zijn gerangschikt in acht clusters, die samen een cilinderwand rond de doorgang van de porie vormen. Nieuw is de
bepaling van de exacte samenhang van de eiwitclusters.
Nieuwe computationele methoden
De onderzoekers verzamelden eerst structurele informatie over de dertig verschillende eiwittypen: wat is precies de
samenstelling en welke vorm hoort daarbij? Daarna werden de complexen gezuiverd en werd ruwweg bepaald welke eiwitten
dichtbij elkaar zitten. Die informatie werd vertaald in afstandsrelaties (distance restraints). Met behulp van nieuwe
computationele methoden werd vervolgens gezocht naar de structuur die daar het best bij past. De computer begint met ad
random posities van elk van de 456 eiwitten en schuift ze daarna stap voor stap naar de plek die het best bij de restraints past.
Een klus die nogal wat rekencapaciteit vraagt. In dit geval was een bijzonder krachtige computer (200 rekenprocessoren) er niet
minder dan dertig dagen zoet mee.
Tentakels
Ook ontdekten de onderzoekers dat op de binnenwand van de porie langdradige tentakels zitten, die het transport van stoffen
over het membraan verzorgen. Die tentakels werken daarbij samen met een zogenaamd chaperonne-eiwit. Eenmaal binnen
geven de eiwitten een boodschap af waardoor bepaalde delen van het DNA worden afgelezen. Ook kunnen ze het signaal geven
dat het DNA zich moet verdubbelen, de eerste stap van celdeling. Veenhoff: "De meeste functionaliteit in de biologie komt voort
uit samenwerking tussen eiwitten. Omdat we nu weten hoe de eiwitstructuur in elkaar zit, kunnen we ook het
werkingsmechanisme begrijpen."
Schematische weergave van de opbouw van de poriën in het kernmembraan met de transport-'tentakels'. Beeld: Rockefeller University,
VS
Inzicht in ontstaan
“De structuur die we hebben gevonden, geeft ons inzicht in het transportmechanisme”, zegt Veenhoff. “Maar we begrijpen nu
ook beter hoe de porie is ontstaan in de evolutie. De structuur bevat veel symmetrie. De dertig eiwitten hebben elk een ‘zusje’ die
een vergelijkbare positie inneemt. Daaruit kun je afleiden dat het poriecomplex is ontstaan door meerdere gendupclicaties uit
een veel eenvoudigere oer-porie.”
Zie ook:
Eiwitrijke wiskunde
Licht onthult structuur en gedrag van rood eiwit
Harder schieten om scherper te zien
Biomoleculen ontvouwen
Eiwitten met adresstickers