Conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
advertisement
5 10 Conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 15 20 25 INITIATIEF Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) 30 35 IN SAMENWERKING MET Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlandse Vereniging van Diëtisten/Diabetes and Nutrition Organization De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers Diabetes Vereniging Nederland MET ONDERSTEUNING VAN Kennisinstituut van Medisch Specialisten 40 FINANCIERING De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) 1 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 Colofon CONCEPTRICHTLIJN DIABETES MELLITUS IN DE TWEEDE LIJN ©2017 Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Postbus 20066, 3502 LB UTRECHT Tel. (030) 28 23 229 Email: [email protected] Website: www.internisten.nl 10 15 20 25 30 35 40 45 Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven. 50 2 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Inhoudsopgave 5 10 15 20 25 30 35 40 Samenstelling van de werkgroep ................................................................................ 4 Hoofdstuk 1 Algemene inleiding ................................................................................. 5 Hoofdstuk 2 Verantwoording ..................................................................................... 9 Hoofdstuk 3 Farmacotherapie ...................................................................................17 3.1 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat): toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van eenmaal daags (basaal) insuline? ......................................................................................................................... 18 3.2 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een DPP4-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? ......................................................................................................................... 62 3.3 Wat is de optimale behandeling van personen met type-2-diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een SGLT2-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? ......................................................................................................................... 76 3.4 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? ............................................................................................................. 92 3.5 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging van een SGLT2-remmer? ............................................................................................. 136 3.6 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist? ................................................................................. 179 Hoofdstuk 4 Randvoorwaarden (Organisatie van zorg) ............................................ 207 4.1 Hoe moet het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn worden vormgegeven? ................................................................................................ 208 4.2 Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn verwezen? .................................................................................................................... 217 4.3 Hoe kan de adviesfunctie (consultatie) richting eerste lijn het beste worden vormgegeven? ............................................................................................................. 228 4.4 Wat is het optimale beleid voor patiënteneducatie ter bevordering van diabetes zelfmanagement en leefstijl bij patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn? .... 235 Bijlage 1 – Implementatieplan ................................................................................. 245 Bijlage 2 - Kennislacunes ......................................................................................... 250 Bijlage 3 - Verslag invitational conference ............................................................... 254 3 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Samenstelling van de werkgroep 5 10 15 20 25 30 35 - Dr. B.E. (Bastiaan) de Galan, internist, Radboudumc, Nijmegen (voorzitter); Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) - Dr. F. (Frits) Holleman, internist-endocrinoloog/vasculaire geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) - Dr. I.M. (Ingrid) Jazet, internist, Leids Universitair Medisch Centrum LUMC, Leiden; Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) - Dr. J. (Joke) van der Linden, internist-endocrinoloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) - Dr. T.M. (Titia) Vriesendorp, internist-endocrinoloog, Diabetescentrum Isala, Zwolle; Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) - Dr. P.G.H. (Paul) Janssen, huisarts, Huisartsenpraktijk Baambrugge, Baambrugge; Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG; DiHAG) - Dr. E.P. (Erwin) Klein Woolthuis, kaderhuisarts diabetes, Huisartsenpraktijk Meekes & Klein Woolthuis, Ede; Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG; DiHAG) - K.A.C. (Kirsten) Berk, diëtist Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam; Nederlandse Vereniging van Diëtisten/Diabetes and Nutrition Organization (NVD/DNO) - N.M. (Nicole) La Croix, MANP, diabetesverpleegkundige, Zaans Medisch Centrum, Zaandam; De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners (EADV) - E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetes Vereniging Nederland; Diabetes Vereniging Nederland (DVN) - J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) Met ondersteuning van: - Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten - Ir. T.A. (Teus) van Barneveld, directeur Kennisinstituut van Medisch Specialisten - S. (Samara) de Jong-Jaber, beleidsadviseur Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) - M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten - N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten - S.K. (Sanne) Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten 4 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Hoofdstuk 1 Algemene inleiding 5 10 15 20 25 30 1.1 Aanleiding voor het maken van de richtlijn Op 1 januari 2011 waren 834.100 mensen bij de huisarts gediagnosticeerd met diabetes (puntprevalentie; https://www.volksgezondheidenzorg.info/). In de loop van 2011 kwamen daar 52.700 nieuwe mensen met diabetes bij. Van de mensen met diabetes heeft ongeveer 90% type 2 diabetes. Rekening houdend met de groei en vergrijzing van de Nederlandse bevolking, zal de prevalentie van diabetes in de periode 2011-2030 naar verwachting verder stijgen, met 34% voor mannen en 32% voor vrouwen. De invloed van epidemiologische ontwikkelingen (bijvoorbeeld trend in overgewicht) is hierbij niet meegenomen. Personen met type 2 diabetes worden met name in de eerste lijn behandeld. Bij toepassing van het stappenplan van de huidige NHG standaard (NHG 2013) bereikt naar schatting ruim 80% van deze personen een voor hun specifieke omstandigheden adequate glucoseregulatie. Echter, mensen met type 2 diabetes en een meer complexe zorgvraag worden doorverwezen naar de tweede lijn. Bij een deel van deze zorgvraag is er sprake van de noodzaak om tot een betere glucoseregulatie te komen, omdat bij het gebruik van het stappenplan van de NHG standaard diabetes mellitus type 2 niet wordt uitgekomen op een voldoende glucoseregulatie. Voor deze personen is een meer individueel toegesneden behandeling noodzakelijk, waarbij het van groot belang is dat de expertise daarvoor in de tweede lijn wordt bevorderd. Daarnaast zijn er bij de behandeling van verhoogde glucosewaarden bij mensen met type 2 diabetes nieuwe vormen van glucoseverlagende medicatie, die (nog) geen onderdeel uitmaken van het stappenplan van de eerste lijn en waarover tot nu toe ook binnen de tweede lijn geen duidelijke en gestructureerde adviezen zijn ontwikkeld. Op dit moment is de organisatie van zorg voor complexe patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn niet beschreven. Om ervoor te zorgen dat de kwaliteit van zorg voor deze patiënten geborgd is, is het van belang hierover afspraken te maken. De betrokkenheid van meerdere beroepsgroepen in eerste en tweede lijn en de toename in het aantal behandelmogelijkheden versterkt de noodzaak van een consistent, helder, toekomstbestendig en gecoördineerd beleid voor de patiënt met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag. In de voorbereidende fase zijn de volgende knelpunten geprioriteerd: Wat is de optimale farmacotherapie? 35 40 Patiënten die met metformine +/- SU worden behandeld: F1. Toevoegen (basaal) insuline of GLP-1 receptor agonist? Patiënten die met metformine +/- SU en basaal insuline worden behandeld: F2. Toevoegen DPP-4-remmer of kortwerkend (of over op mix) insuline? F3. Toevoegen SGLT-2-remmer of kortwerkend (of over op mix) insuline? F4. Toevoegen GLP-1 receptor agonist of kortwerkend (of over op mix) insuline? Patiënten die met basaal-bolus insulineschema worden behandeld (maar halen streefwaarde niet of hebben bijwerkingen, m.n. hypo/gewichtstoename): F5. Toevoegen van SGLT-2-remmer? F6. Toevoegen van GLP-1 receptor agonist? 45 5 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Aan welke randvoorwaarden moet worden voldaan? 5 10 15 20 25 30 35 40 R1. Hoe moet het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerstelijn en tweedelijn worden vormgegeven? R2. Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn verwezen? R3. Hoe kan de adviesfunctie (consultatie) richting eerste lijn het beste worden vormgegeven? R4. Hoe kan ‘zorg op maat’ optimaal worden vormgegeven? R5. Wat is het optimale beleid t.a.v. toekomstige nieuwe middelen of interventies (toekomstbestendigheid)? R6. Hoe kan een gecoördineerd beleid (eerste, anderhalve, tweede, derde lijn) het beste vorm worden gegeven? [inclusief stappenplan, en met aandacht voor medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling, lifestyle interventies, en specifieke subgroepen] R7. Wat is het optimale beleid t.a.v. patiënteducatie / informatie [ter bevordering van patiënt empowerment, compliance en zelfmanagement]? Bij de uiteindelijke uitwerking van de module Randvoorwaarden is het knelpunt R4 verwerkt in R1-3, en knelpunt R6 is gecombineerd met R7 in de submodule ‘Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’. Knelpunt R5 is niet uitgewerkt en vormt een aandachtspunt bij een toekomstige update. 1.2 Doel van de richtlijn Het doel is om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen voor de behandeling van verhoogde glucosewaarden bij volwassen personen met DM type 2 die van de eerste naar de tweedelijnszorg verwezen worden. De richtlijn zal worden toegevoegd aan de netwerkrichtlijn diabetes (NIV 2017, in ontwikkeling), die nauw aansluit bij de integrale Diabetes Mellitus richtlijn (NIV, 2014). De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse zorgpraktijk bij personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag, in eerste en tweede lijn. In de conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De aanbevelingen zijn gericht op optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep, waarbij voor zover mogelijk de inbreng door patiënten is meegenomen (patiënten perspectief). Het doel is een hogere kwaliteit en meer uniformiteit in behandelingsstrategie, en het verminderen van praktijkvariatie. Daarvoor zijn duidelijke verwijscriteria van eerste naar tweede lijn (en vice versa) noodzakelijk en adviezen voor een optimale organisatie van zorg. Doel van de richtlijn is met name ook om gestructureerde evidence-based adviezen en stappenplannen te ontwikkelen voor de nieuwe vormen van glucose verlagende medicatie. Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich weliswaar beperken tot adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie, maar hierbij zal wel worden aangegeven hoe deze adviezen passen in het totale beleid. Het identificeren van kennislacunes zal richting kunnen geven aan nieuw wetenschappelijk onderzoek en nieuwe ontwikkelingen. Tot slot is naar aanleiding van de noodzaak tot beheersing van de verdere groei van kosten in de gezondheidzorg aandacht besteed aan kosten en kosteneffectiviteit. 45 1.3 Afbakening van de richtlijn Deze richtlijn is bedoeld voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 bij volwassen personen in de tweede lijn: 6 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Mensen met type 2 diabetes die -in de breedste zin van de betekenis- niet te reguleren zijn binnen de NHG-richtlijn, en ‘vast lopen’: a. Die het streef-HbA1c niet bereiken ondanks maximale therapie door de huisarts; bij sterk wisselende glucosewaarden; bij symptomatische hyperglykemie b. Overzetten op een intensief (meer dan 2x daags) insulineschema (waaronder CSII) c. Ernstige hypoglykemieën en/of recidiverende niet-ernstige hypoglykemieën. d. Compliance problematiek e. (te) sterke gewichtstoename (op medicatie) f. Met bijwerkingen bij gebruik medicatie uit de NHG-standaard 2. Mensen met type 2 diabetes die door complexe problematiek niet ‘thuis horen’ in de 1e lijn: a. Personen met type 2 diabetes de novo met zeer hoog HbA1c en/of klinische verschijnselen (hyperglykemie, afvallen, polyurie, polydipsie) b. Comorbiditeit of secundaire complicaties: i. Ernstige insulineresistentie en/of morbide obesitas (m.n. BMI>35 kg/m2) ii. Waarbij farmacodynamiek en/of -kinetiek gestoord is: o.a. bij (ernstige) lever- of nierfunctiestoornissen of ernstig hartfalen iii. Progressieve of persisterende microalbuminurie ondanks optimale therapie iv. Bij vroegtijdige proliferatieve retinopathie v. Diabetische voetproblematiek, al dan niet in combinatie met perifeer vaatlijden c. Bijzondere omstandigheden: i. Personen met type 2 diabetes in vruchtbare leeftijd en actuele zwangerschapswens ii. Personen met type 2 diabetes zonder overgewicht (BMI <=25) d. Kwetsbare patiënten: i. met type 2 diabetes op insuline/SU en problemen in de glucoseregulatie die daarnaast kampen met (verworven) cognitieve dysfunctie, psychiatrische problemen, ernstige comorbiditeit zoals maligniteiten of de behandeling daarvan, zoals chemotherapie e. Comedicatie: i. Regulatieproblemen bij gebruik van medicatie die glucoseregulatie beïnvloeden (zoals steroïden, antipsychotica, immunosuppressie, chemotherapie) 3. Mensen met type 2 diabetes waarvoor de huisarts de patiënt voor een specifieke hulpvraag verwijst naar of alleen advies inwint bij de internist (de patiënt blijft in principe in de 1e lijn): a. Instellen en/of veranderen van insuline (max. 1 of 2 x daags schema) b. Met vraag over behandelmogelijkheid met een van de nieuw ter beschikking gekomen glucoseverlagende medicamenten 7 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn c. Behandeladvies ten aanzien van glucoseregulatieproblematiek bij kwetsbare ouderen of patiënten met cognitieve dysfunctie 5 10 15 20 25 30 De richtlijn richt zich uitsluitend op personen met DM type 2, en niet op personen met DM type 1, zwangerschapsdiabetes, andere vormen van diabetes, of personen waarbij onduidelijkheid is over de diagnose diabetes. Tot de doelgroep behoren ook vrouwen met type 2 diabetes en een actuele kinderwens, maar niet zwangere vrouwen met type 2 diabetes (dit onderwerp wordt in een aparte subrichtlijn ‘Zwangerschap’ van de netwerkrichtlijn behandeld). Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich beperken tot adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie. De commissie is zich ervan bewust dat deze adviezen niet los kunnen worden gezien van adviezen op het gebied van bloeddrukregulatie, cholesterolverlaging en leefstijladviezen ten aanzien van roken, dieet en beperken en behandelen van overgewicht. Voor zover aanwezig, zal hiervoor worden verwezen naar bestaande richtlijnen zoals de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (NHG 2012; momenteel in herziening). Het succes van behandeling hangt uiteindelijk af van het totaalbeleid. De belangrijkste patiënt-relevante uitkomstmaten zijn glykemische controle (HbA1c), cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; microvasculaire en macrovasculaire complicaties [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), adverse events (dropouts, dropouts als gevolg van adverse events, misselijkheid), hypoglykemieën (totaal, ernstig, nachtelijk), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, kwaliteit van leven (QoL), en kosten (-effectiviteit). 1.4 Beoogde gebruikers van de richtlijn Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag: internisten, diabetesverpleegkundigen, diëtisten, assistenten in opleiding voor huisarts en internist, en verpleegkundig specialisten en de physician assistants op dit gebied. De richtlijn is met name bedoeld voor mensen met diabetes mellitus type 2 en hun behandelaars in de tweede lijn. Literatuur NHG (2012). NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening). Huisarts Wet 2012;55(1):14-28. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/cardiovasculair-risicomanagement [geraadpleegd 13 februari 2017] NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525. [in herziening 2017] NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 NIV (2014). Diabetes mellitus. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus__startpagina.html NIV (2017). Netwerkrichtlijn Diabetes [in ontwikkeling] RIVM (2007). Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Links: http://www.nationaalkompas.nl (https://www.volksgezondheidenzorg.info/) 8 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Hoofdstuk 2 Verantwoording 5 10 15 Leeswijzer: Onderstaande tekst wordt na het doorlopen van de commentaar- en autorisatiefase opgenomen in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl). Verwijzingen naar ‘aanverwante producten’ zijn in de huidige versie van de richtlijntekst terug te vinden als afzonderlijke hoofdstukken (zie inhoudsopgave bij de richtlijn). Methodologie richtlijnontwikkeling Geldigheid Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel/niet [nog nader te bepalen tijdens commentaarfase] in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn (module) nog actueel is. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. 20 De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. 25 Initiatief Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). 30 Autorisatie De richtlijn is geautoriseerd door: [t.z.t. aanvullen met de verenigingen en (patiënt) organisaties die de richtlijn hebben geautoriseerd of geaccordeerd] Algemene gegevens De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). 35 40 45 Doel en doelgroep Doel Doel is een multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van verhoogde glucosewaarden bij volwassen personen met DM type 2 die van de eerste naar de tweedelijnszorg verwezen worden. De richtlijn vormt onderdeel van de netwerkrichtlijn diabetes (NIV 2017), die nauw aansluit bij de integrale Diabetes Mellitus richtlijn (NIV, 2014). De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse zorgpraktijk bij personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag, in eerste en tweede lijn. In de conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De aanbevelingen zijn gericht op optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep, waarbij voor zover mogelijk de inbreng door patiënten is meegenomen (patiënten perspectief). 9 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 Het doel is een hogere kwaliteit en meer uniformiteit in behandelingsstrategie, en het verminderen van praktijkvariatie. Daarvoor zijn duidelijke verwijscriteria van eerste naar tweede lijn (en vice versa) noodzakelijk en adviezen voor een optimale organisatie van zorg. Doel van de richtlijn is met name ook om gestructureerde evidence-based adviezen en stappenplannen te ontwikkelen voor de nieuwe vormen van glucose verlagende medicatie. Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich weliswaar beperken tot adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie, maar hierbij zal wel worden aangegeven hoe deze adviezen passen in het totale beleid. Het identificeren van kennislacunes zal richting kunnen geven aan nieuw wetenschappelijk onderzoek en nieuwe ontwikkelingen. Tot slot is naar aanleiding van de noodzaak tot beheersing van de verdere groei van kosten in de gezondheidzorg aandacht besteed aan kosten en kosteneffectiviteit. Doelgroep Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag: internisten, diabetesverpleegkundigen, diëtisten, assistenten in opleiding voor huisarts en internist, en verpleegkundig specialisten en de physician assistants op dit gebied. De richtlijn is met name bedoeld voor mensen met diabetes mellitus type 2 en hun behandelaars in de tweede lijn. 20 25 Samenstelling werkgroep Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met diabetes mellitus type 2 (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. 30 35 Belangenverklaringen De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten. 40 Werkgroeplid de Galan Functie internist Nevenfuncties Spreker/faculty DESGaioscursus Spreker cursus Voeding en Diabetes, HAN Nijmegen, Lid wetenschappelijke adviesraad Diabetesfonds Gemelde belangen lid European Medical & Strategic Insulin Working Group, Novo Nordisk Region Europe; ondersteuning van investigator geïnitieerd onderzoek door: Diabetesfonds Nederland (DFN), European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD), European Pharma Group, Astra-Zeneca Ondernomen actie Geen 10 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Holleman internist Amsterdam AMC Berk dietist diabetesteam Erasmus MC (50%); onderzoeker inwendige Geneeskunde (50%) van der Linden internist endocrinoloog Janssen huisarts (0,7 fte) universitair docent huisartsenopleiding VUMC (0,3 fte) Barents senior beleidsadviseur diabetesvereniging Nederland Jazet internist - Nederland, Lid research comittee Diabetes UK Deputy-editor diapedia, online textbook of diabetics (tot dusver onbezoldigd) gastdocent post HBO voeding bij diabetes, HAN (betaald). Spreker op diverse symposia/nascholingen op het gebied van diabetes en voeding (betaald) spreker DESG 20152016, vergoeding op uurbasis deelname commissie NHG-standaard Diabetes; DiHAG (onbetaald); SCEN-arts (betaald per consultatie); voorzitter kwaliteitscommissie Diabetes Amstelland Zorggroep (vacatievergoeding) deelname in diverse werkgroepen namens DVN; deelname commissie NHGstandaard Diabetes; namens DVN afgevaardigde naar Ronde Tafel Diabeteszorg (onbetaald); namens DVN bestuurslid DPARD/Stichting Bidon (onbetaald) Geen geen directe persoonlijke financiële belangen, wel ontvangt Stichting Asklepios die het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van diabetes in het AMC ondersteunt gelden voor mijn werkzaamheden als lid van Nederlandse (en incidenteel internationale) adviesraden van diverse farmaceutische bedrijven en als spreker op (soms door de farmacie gesponsorde) nascholingen; In recente jaren Sanofi, Eli Lilly, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Jannsen, Fractyl; lid NHG-Standaard commissie DM2 (2013); als academisch internist is een belangrijk potentieel belangenconflict de druk (van werkgever/omgeving) om wetenschappelijke output te genereren; in het verleden (>3jaar geleden) investigator-initiated studies met firma MSD en meegewerkt aan companyinitiated farmaceutische studies (o.a. van sanofi); op dit moment betrokken bij Revitastudie van de firma Fractyl (georganiseerd door MDL); alle gelden komen ten gunste van de Stichting Asklepios Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen tot half jaar geleden adviesraad (2015): novo nordisk, astra zeneca, lilly scandic, Aventis, honorering op projectnummer lumc; veelvuldig voordrachten gehouden op gebied van DM voor bovengenoemde bedrijven alsmede health investments, de baar, twohands events, honorering op projectnummer lumc; mede-PI bij 3 initiatorinvestigated studies die gesponsord worden door de industrie: Magna victoria 1 en 2 (Novo Geen Geen 11 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn La Croix diabetesverpleegkundi ge Zaans Medisch Centrum (24 uur per week) Vriesendorp internistendocrinoloog Krijger-Dijkema openbaar apotheker apotheek Stevenshof leiden en senior onderzoeker SIR institute for pharmacy practice and Policy (betaald) Huisarts Klein Woolthuis Deelname EADV commissie Richtlijnen (onbetaald), EADV werkgroep herziening EADV richtlijn “Het toedienen van insuline met een insulinepen” (onbetaald), DESG (Diabetes Education Study Group) bestuur (onbetaald), Codecommissie Stichting Gedragscode Medische Hulpmiddelen (onbetaald) en spreker nascholingen op gebied diabetes (onbetaald/ betaald). lid bestuur nederlandse vereniging voor endocrinologie, onbetaald; lid diabetes education study group nederland, onbetaald; organisator bijeenkomst jonge onderzoekers van de ned.vereniging voor diabetesonderzoek en bijeenkomst van north european young diabetologists, onbetaald lid special interest group (=SIG) diabetes KNMP en afgevaardigde (namens KNMP) in bestuur Nederlands diabetes federatie (NDF) (beide vacatiegeld) Kaderhuisarts diabetes (deels betaald, als ZZP- Nordisk), Effect sitagliptin on BAT (MSD), GLP1 on BAT (Astra Zeneca) Deelname adviesraad diabetesverpleegkundigen AstraZeneca 20142015 (betaald), NovoNordisk eenmalig 2015 (betaald) en Lilly 2014-heden (betaald). Geen deelname aan GLUCON COPD studie (NCT02253121), gedeeltelijk gefinancierd door unrestricted grant van AstraZeneca Geen Geen Geen Geen Geen er); penningmeester DiHAG-bestuur (vacatiegelden) 5 10 Inbreng patiëntenperspectief Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van de patiëntenvereniging in de werkgroep en een in een eerder stadium door de patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV 2014). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetes Vereniging Nederland). Implementatie In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. 15 12 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 Werkwijze AGREE Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten. 10 15 20 Knelpuntenanalyse Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference door: Diabetes Vereniging Nederland (DVN), Zorginstituut Nederland (ZIN), Bijwerkingencentrum Lareb, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP), Stichting Diabetes and Nutrition Organization (DNO), Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (Nefarma), De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners (EADV), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN), Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie (NVGzP), Nederlandse Internisten Vereniging (NIV; diabeteskamer), Ronde Tafel Diabeteszorg. Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten. 25 30 35 40 45 Uitgangsvragen en uitkomstmaten Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag. Kwaliteitsbeoordeling individuele studies 13 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen. 5 10 15 20 25 Samenvatten van de literatuur De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5. Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening) De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). GRADE Definitie Hoog - er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; - het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd. Matig - er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; - het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd. Laag - er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; - er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd. Zeer laag - er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; - de literatuurconclusie is zeer onzeker. B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADEmethode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en 14 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias). Formuleren van de conclusies Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'. Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling) Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’. Formuleren van aanbevelingen De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADEmethodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Randvoorwaarden (Organisatie van zorg) In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden. Indicatorontwikkeling 15 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015). 5 10 15 20 Kennislacunes Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten). Commentaar- en autorisatiefase De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Literatuur Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348. NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]. Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Link: http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053. NIV (2014). Diabetes mellitus. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus__startpagina.html NIV (2017). Netwerkrichtlijn Diabetes [in ontwikkeling] 25 16 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Hoofdstuk 3 Farmacotherapie 5 10 15 20 25 30 Leeswijzer: Onderstaande tekst wordt na het doorlopen van de commentaar- en autorisatiefase opgenomen in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl). Verwijzingen naar ‘aanverwante producten’ zijn in de huidige versie van de richtlijntekst terug te vinden als afzonderlijke hoofdstukken (zie inhoudsopgave bij de richtlijn). Uitgangsvragen 3.1 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat): toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van eenmaal daags (basaal) insuline? 3.2 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een DPP4-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? 3.3 Wat is de optimale behandeling van personen met type-2-diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een SGLT2-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? 3.4 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? 3.5 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging van een SGLT2-remmer? 3.6 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist? 17 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3.1 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat): toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van eenmaal daags (basaal) insuline? 5 10 15 Inleiding Bij patiënten die ondanks maximaal tolereerbare doses metformine met of zonder SUderivaten onvoldoende glykemische controle bereiken is starten met eenmaal daags injecteren van langwerkende insuline vaak de volgende stap (NHG 2013). Behandeling met insuline is erg effectief om glucosewaarden te verlagen, maar kan gepaard gaan met hypoglykemieën en gewichtstoename. GLP-1 receptor agonisten induceren insulinesecretie op een glucoseafhankelijke wijze, verminderen de afgifte van glucagon, remmen de maaglediging en stimuleren het verzadigingsgevoel na een maaltijd, waardoor de kans op zowel hypoglykemie als gewichtstoename lager lijkt. Deze module richt zich op de vraag of GLP-1 receptor agonisten beter in staat zijn de glucoseregulatie te verbeteren met een geringer risico op hypoglykemieën en gewichtstoename dan langwerkend insuline voor patiënten die met metformine met of zonder SU-derivaten onvoldoende glykemische controle bereiken. 20 25 30 35 40 45 Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat), van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist, in vergelijking tot toevoeging van langwerkend (basaal) insuline? Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs a.g.v. AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit) en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten. De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie. Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend. 18 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen. Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn 'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 4 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van GLP-1 receptor agonisten vergelijken met insuline bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 364 treffers op, en een actualisering van de zoekactie (beperkt tot PubMed ‘as supplied by publisher’; zie zoekverantwoording) op 2 november 2016 nog eens 12 treffers. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine met of zonder sulfonylureumderivaat (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met het toevoegen van langwerkend (basaal) insuline, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat. 19 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 54 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 53 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd. 5 10 15 20 25 30 35 De literatuuranalyse is gebaseerd op een recente SR (Singh 2016). Voor de studiekarakteristieken en resultaten van deze SR en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de publicatie van Singh (2016; inclusief de appendix). Een beknopt overzicht van de belangrijkste karakteristieken van de geïncludeerde studies, aangevuld met ontbrekende gegevens over enkele relevante uitkomstmaten (diabetes-gerelateerde complicaties, bijwerkingen, bloeddruk en lipiden, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven) zijn opgenomen in de evidencetabel. Samenvatting literatuur De literatuur zoekactie levert een recente SR op die de literatuur dekt tot september 2016 (Singh 2016). De SR is van goede kwaliteit (zie kwaliteitsbeoordeling onder het tabblad Verantwoording). Singh (2016) includeert 15 RCT’s waarin een GLP-1 receptor agonist bij een in de VS toegestane dosering wordt vergeleken met langwerkend (basaal) insuline (insulin detemir, insulin glargine, insulin degludec, of neutral protamine hagedorn [NPH] insulin), bij personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op behandeling met tenminste een oraal bloedglucoseverlagend middel. De SR includeert alleen RCT’s met tenminste 16 weken studieduur bij patiënten die niet eerder met insuline zijn behandeld, en sluit studies uit die zich uitsluitend richten op patiënten met comorbiditeit zoals nierfalen of cardiovasculaire comorbiditeit. Alle RCT’s zijn open-label RCT’s met overwegend parallel design (behalve Barnett 2007), vrijwel alle gesponsord door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist. De behandelduur varieert tussen 24 en 156 weken. De studiegrootte varieert tussen 17-111 patiënten per arm in de kleinere RCT’s (Bunck 2009; Davies 2009; Gurkan 2014; Barnett 2007; Davies 2013) en 180-496 per arm in de grotere RCT’s (Heine 2005; Diamant 2010, 2014; Inagaki 2012; D’Alessio 2015; Russell-Jones 2009; Gough 2014, 2015; Weissman 2014; Giorgino 2015; Araki 2015; Rosenstock 2016). De RCT's zijn overwegend van redelijke kwaliteit (zie RoB beoordeling in Singh 2016). In alle gevallen betreft het open-label RCT’s, en het ontbreken van blindering van de interventie heeft mogelijk een effect op dosering van basaal insuline en op rapportage van hypoglykemische episodes. Daarmee is er enige kans op vertekening van resultaten (risk of bias) voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, hypoglykemische episodes, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven. 40 45 De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren volwassenen met type 2 diabetes, behandeld met orale bloedglucoseverlagende middelen (meestal metformine), en een HbA1c > 7% (53 mmol/mol). Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten, kanker, nier, lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden veelal uitgesloten, net als patiënten met recente ernstige hypoglykemische episodes. Deelnemers zijn overwegend blank (kaukasisch) met uitzondering van de deelnemers in de Japanse RCT’s (Inagaki 2012; Araki 2015), van middelbare leeftijd (52-60 jaar), met een diabetesduur van 5-10 jaar, een BMI van 30-36 kg/m2 (26 kg/m2 in Inagaki 2012, en 20 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Araki 2015) en een HbA1c tussen 8,0-9,1% op baseline (7,5% in Bunck 2009, 2011; gemiddelde waardes; zie evidencetabel voor details). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep. Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op (ernstige) hypoglykemische episodes. In een meerderheid van de geïncludeerde RCT’s (elf RCT’s) bestaat de orale bloedglucoseverlagende medicatie uit metformine al dan niet gecombineerd met een SU-derivaat, in drie RCT’s worden ook thiazolidinedionen (TZD) ingezet (Davies 2009; Inagaki 2012; Gough 2014, 2015), en in een RCT ontvangt bijna de helft van de patiënten geen metformine maar alleen een SU-derivaat (Barnett 2007). De geïncludeerde RCT’s hebben betrekking op de kortwerkende GLP-1 receptor agonisten, lixisenatide (20 µg 1x/dag) en exenatide (10 µg 2x/dag), en op de langwerkende GLP-1 receptor agonisten, liraglutide (1,8 mg 1x/dag), dulaglutide (0,75 of 1,5 mg 1x/week), albiglutide (30 mg 1x/week), en exenatide-LAR (long acting release; 2 mg 1x/week). Singh (2016) voert meta-analyses uit voor de belangrijkste uitkomstmaten maar is erg terughoudend bij het poolen van resultaten en maakt niet altijd een optimale keuze met betrekking tot de statistische methode. Daarom zijn eigen meta-analyses uitgevoerd bij de in Nederland geadviseerde dosering (10 µg/dag exenatide, 2 mg/week exenatide-LAR, 30 mg/week albiglutide, 1,5 mg/week dulaglutide, 20 µg/d lixisenatide; Farmacotherapeutisch Kompas 2016). Voor liraglutide wordt in het algemeen 1,2 mg/dag geadviseerd maar zijn de resultaten bij 1,8 mg/dag vermeld omdat alleen bij deze hogere dosering data beschikbaar zijn. Er moet worden opgemerkt dat het onderscheid tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten klinisch vooral consequenties heeft voor de doseringsfrequentie en niet of veel minder voor het nagestreefde effect dat uitgaat van continue verhoogde GLP-1 spiegels. Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat) Na meta-analyse van de effecten op HbA1c van zowel kortwerkende als langwerkende GLP-1 receptor agonisten bij de geadviseerde dosering, en in vergelijking met basaal insuline, bedraagt het gemiddelde groepsverschil (Fig. 1): MD= 0,07% (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [-0,24; 0,10]; p=0,43; n=4594 patiënten), een klein en statistisch niet significant verschil in effectiviteit tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline. Er is echter sprake van grote statistische heterogeniteit (overall I2 van 92%), waardoor de resultaten van de meta-analyse kritisch moeten worden beschouwd. De hoge statistische heterogeniteit kan deels verklaard worden uit verschillen tussen de afzonderlijke GLP-1 receptor agonisten. Bij pooling van de resultaten voor exenatide is er geen statistische heterogeniteit (I2 van 0%) en bedraagt het groepsverschil MD= 0,01 [-0,11; 0,13] (statistisch niet significant). Bij pooling van de resultaten voor liraglutide is het gemiddelde groepsverschil: MD= 0,03% [-0,15; 0,22] (statistisch niet significant; I2=73%). Effectschattingen (95%BI) op basis van twee van de drie RCT’s en na pooling zijn niet statistisch significant en overlappen niet met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). Bij pooling van de resultaten voor exenatideLAR is het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,34 [-0,50; -0,18] (I2=59%). Effectschattingen in de drie individuele RCT’s en na pooling zijn statistisch significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist (exenatide-LAR), maar de effectschatting na pooling overlapt niet met het minimaal klinisch relevant verschil. Voor zowel dulaglutide als albiglutide is slechts een enkele RCT beschikbaar en is beoordeling van de effectiviteit 21 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 onzeker. Voor dulaglutide wordt een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant verschil in HbA1c waargenomen in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. Voor albiglutide wordt een klein, statistisch significant maar niet klinisch relevant, verschil waargenomen in het voordeel van basaal insuline. Alleen voor lixisenatide wordt een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant verschil in HbA1c waargenomen, en dit verschil is in het voordeel van basaal insuline. Lixisenatide heeft mogelijk een enigszins lagere effectiviteit in het reduceren van HbA1c dan basaal insuline, maar deze conclusie is gebaseerd op de resultaten van een enkele RCT (Rosenstock 2016) en derhalve onzeker. 10 15 20 Samenvattend suggereren de resultaten een vergelijkbare effectiviteit in reductie van HbA1c gedurende 26 (± 10) weken tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline. Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld: gemiddelde groepsverschillen voor HbA1c variëren tussen -0,45% en 0,19% bij een studieduur tot drie jaar (Bunck 2009, Gough 2014, Weissman 2014, Giorgino 2015, Diamant 2014; zie appendix in Singh 2016). Tenslotte geven ook responder analyses (proportie patiënten met HbA1c ≤ 7% bij studie einde) aan dat er geen grote verschillen zijn in effectiviteit tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline: in drie van de zeven RCT’s die deze uitkomstmaat rapporteren bij een studieduur van 26 weken wordt een hogere respons gemeten na behandeling met GLP-1 receptor agonist (7-21% hoger dan bij insulinebehandeling; Diamant 2010, Inagaki 2012, Russell-Jones 2009), terwijl in de overige vier RCT’s een hogere respons wordt gevonden na insulinebehandeling (216% hoger; Heine 2005, D’Alessio 2015, Gough 2014, Rosenstock 2016; zie appendix in Singh 2016). 25 22 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn GLP-1 agonist Basal insulin Study or Subgroup Mean Difference SE Total Mean Difference Total Weight Mean Difference IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI 1.3.1 Short-acting GLP-1 agonist Lixisenatide Rosenstock 2016 - Lix 20 0.4 0.064 Subtotal (95% CI) 233 466 7.9% 0.40 [0.27, 0.53] 233 466 7.9% 0.40 [0.27, 0.53] Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 6.25 (P < 0.00001) 1.3.2 Short-acting GLP-1 agonist Exenatide Gurkan 2014 - Exe 10 0.21 0.3214 17 17 3.9% 0.21 [-0.42, 0.84] Bunck 2009 - Exe 10 0 0.2245 36 33 5.4% 0.00 [-0.44, 0.44] Davies 2009 - Exe 10 0.01 0.1276 98 102 7.1% 0.01 [-0.24, 0.26] Barnett 2007 - Exe 10 0.01 0.1582 68 70 6.5% 0.01 [-0.30, 0.32] 0 0.0816 275 260 7.7% 0.00 [-0.16, 0.16] 494 482 30.7% 0.01 [-0.11, 0.13] 0.15 0.0714 470 474 7.9% 0.15 [0.01, 0.29] 0.1 0.0714 414 413 7.9% 0.10 [-0.04, 0.24] Heine 2005 - Exe 10 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.40, df = 4 (P = 0.98); I² = 0% Test for overall effect: Z = 0.18 (P = 0.86) 1.3.3 Long-acting GLP-1 agonist Liraglutide D'Alessio 2015 - Lir 1,8 Gough 2014 - Lir 1,8 Russell-Jones 2009 - Lir 1,8 -0.24 0.1276 Subtotal (95% CI) 230 232 7.1% -0.24 [-0.49, 0.01] 1114 1119 22.8% 0.03 [-0.15, 0.22] Heterogeneity: Tau² = 0.02; Chi² = 7.32, df = 2 (P = 0.03); I² = 73% Test for overall effect: Z = 0.33 (P = 0.74) 1.3.4 Long-acting GLP-1 agonist Exenatide-LAR Davies 2013 - ExeL 2 -0.42 0.1122 111 105 7.3% -0.42 [-0.64, -0.20] Inagaki 2012 - ExeL 2 -0.43 0.0867 215 212 7.7% -0.43 [-0.60, -0.26] Diamant 2010 - ExeL 2 -0.2 0.0765 228 220 7.8% -0.20 [-0.35, -0.05] 554 537 22.8% -0.34 [-0.50, -0.18] 273 262 7.9% -0.58 [-0.72, -0.44] 273 262 7.9% -0.58 [-0.72, -0.44] 496 239 7.9% 0.15 [0.02, 0.28] 496 239 7.9% 0.15 [0.02, 0.28] 3105 100.0% -0.07 [-0.24, 0.10] Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.01; Chi² = 4.85, df = 2 (P = 0.09); I² = 59% Test for overall effect: Z = 4.17 (P < 0.0001) 1.3.5 Long-acting GLP-1 agonist Dulaglutide Giorgino 2015 - Dul 1,5 -0.58 0.0714 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 8.12 (P < 0.00001) 1.3.6 Long-acting GLP-1 agonist Albiglutide Weissman 2014 - Alb 30 Subtotal (95% CI) 0.15 0.0663 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 2.26 (P = 0.02) Total (95% CI) 3164 Heterogeneity: Tau² = 0.09; Chi² = 163.27, df = 13 (P < 0.00001); I² = 92% Test for overall effect: Z = 0.78 (P = 0.43) -1 -0.5 0 Favours GLP-1 agonist Test for subgroup differences: Chi² = 127.12, df = 5 (P < 0.00001), I² = 96.1% 5 10 Figuur 1. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op HbA1c afname ten opzichte van baseline. Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 (± 10) weken. Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Patiënten aantallen ter illustratie. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst; random effects model, overall statistische heterogeniteit I2 = 92%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: pooling, random effects model, correctie van betrouwbaarheidsinterval bij Rosenstock 2016). Afkortingen: Exe 10 (exenatide 10 23 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 0.5 Favours basal insulin 1 µg 2x/dag), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat) De RCT’s hanteren verschillende definities voor hypoglykemische episodes en niet altijd is duidelijk of symptomatische hypoglykemie wordt bedoeld of is de veronderstelde hypoglykemie niet bevestigd met een bloedglucosemeting (zie tabel S5 in Singh 2016). Een bevestigde hypoglykemie is een hypoglykemie die is gedocumenteerd met een bloedglucosemeting (lage bloedsuikerwaarde, drempelwaarden tussen 3,0-3,9 mmol/l worden gehanteerd) of waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken van een ernstige hypoglykemische episode. Weismann (2014), Giorgino (2015) en Rosenstock (2016) hanteren een betrekkelijk hoge drempelwaarde van 3,9 mmol/l. Hierdoor ontstaat een overschatting van het aantal hypoglykemieën, zeker als het gaat om episodes die alleen door een glucosemeting zijn vastgelegd. In dit kader is het belangrijk op te merken dat vrijwel alle RCT’s (m.u.v. Russell-Jones 2009) open-label studies zijn: omdat blindering ontbreekt zullen patiënten in de basaal insuline groep vaker hun bloedglucose controleren dan patiënten in de GLP-1 receptor agonist groep. Hierdoor kan het beeld van het aantal gerapporteerde hypoglykemieën vertekend zijn ten nadele van behandeling met basaal insuline, met name voor de incidentie van ‘asymptomatische’ hypoglykemieën. Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk). Singh (2016) bevat geen analyse van nachtelijke hypoglykemie. Na meta-analyse van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op het risico van hypoglykemie (verschillende definities), bedraagt het overall relatieve risico (Figuur 2): RR= 0,49 (95%BI= [0,33; 0,71]; p=0,0002; n=5564 patiënten), een statistisch significant en klinisch relevant verschil in het voordeel van de GLP-1 receptor agonisten. Er is echter sprake van grote statistische heterogeniteit (overall I2 van 91%), waardoor de resultaten van de meta-analyse kritisch moeten worden beschouwd. Als de meta-analyse wordt beperkt tot de zeven RCT’s die bevestigde symptomatische hypoglykemie rapporteren (n=3.541 deelnemers), is het gemiddelde relatieve risico: RR= 0,56 (95% BI=[0,39; 0,81]; p=0,002; I2=81%). In de drie resterende RCT’s wordt een afwijkende of onduidelijke definitie gehanteerd voor hypoglykemie, en bedraagt het gemiddelde relatieve risico: RR= 0,39 (95%BI=[0,18; 0,86]; p=0,02; I2=95%). In beide subgroepanalyses is er sprake van grote statistische heterogeniteit. De effectschattingen (95%BI) zijn statistisch significant en klinisch relevant, maar overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil (een verschil in risico van 25%; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). Deze resultaten laten een aanzienlijk lager risico zien op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking tot basaal insuline. De verlaging met gemiddeld 50% van het risico op nieternstige symptomatische hypoglykemie lijkt klinisch relevant, maar kan vertekend zijn door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen. Er zijn grote verschillen in uitkomsten tussen de individuele RCT’s. Opvallend genoeg rapporteren met name studies waar geen SU-derivaten als comedicatie gebruikt werden een lager hypoglykemierisico van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met insuline (Gough, 2014; Rosenstock, 2016). Als gebruik van SU-derivaten wel was toegestaan, rapporteren slechts twee onderzoeken minder hypoglykemieën in de met GLP-1 receptor agonisten behandelde groep (Diamant, 2010; D’Allesio, 2015), maar de overige vijf studies vinden 24 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn geen verschil in hypoglykemieën tussen GLP-1 receptor agonisten en insuline (Davies, 2009; Russel-Jones, 2009; Weissman, 2014; Davies, 2013; Giorgino, 2015). Conclusies voor de individuele GLP-1 receptor agonisten zijn onzeker door een gebrek aan data. 5 10 Ernstige hypoglykemie. Ernstige hypoglykemische episodes zijn zeldzaam, zowel in patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist als patiënten behandeld met basaal insuline: in totaal bij 41 patiënten in 10 RCT’s (20 en 21 patiënten bij behandeling met respectievelijk GLP-1 receptor agonist en basaal insuline), en afwezig bij deelnemers in vijf RCT’s (Bunck 2009; Diamant 2014; Inagaki 2012; Davies 2013; Araki 2015). Deze resultaten laten geen conclusie toe over het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking tot basaal insuline. Door de te geringe studieomvang (te laag aantal events, onvoldoende statistische power) is een betrouwbare uitspraak niet mogelijk. 15 20 Samenvattend laten deze resultaten een lager risico zien op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking tot basaal insuline, maar is geen uitspraak mogelijk met betrekking tot het risico op ernstige hypoglykemie. Daarnaast kan geen eenduidige kwantitatieve uitspraak worden gedaan over de mate waarin een GLP-1 receptor agonist het risico op symptomatische hypoglykemie verlaagt; er worden grote verschillen waargenomen tussen de RCT’s en er bestaat een reëel risico op vertekening door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen tussen de behandelarmen. GLP-1 agonist Study or Subgroup Events Basal insulin Total Events Risk Ratio Total Weight Risk Ratio M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI 1.8.1 Confirmed symptomatic Rosenstock 2016 - Lix 20 15 233 110 467 10.3% 0.27 [0.16, 0.46] Russell-Jones 2009 - Lir 1,8 63 230 67 232 11.8% 0.95 [0.71, 1.27] Giorgino 2015 - Dul 1,5 103 273 123 262 12.3% 0.80 [0.66, 0.98] Weissman 2014 - Alb 30 88 504 66 241 11.9% 0.64 [0.48, 0.84] Davies 2013 - ExeL 2 5 111 6 105 5.8% 0.79 [0.25, 2.51] Inagaki 2012 - ExeL 2 1 215 4 212 2.4% 0.25 [0.03, 2.19] Diamant 2010 - ExeL 2 19 233 58 223 10.5% 0.31 [0.19, 0.51] 1742 65.1% 0.56 [0.39, 0.81] Subtotal (95% CI) Total events 1799 294 434 Heterogeneity: Tau² = 0.16; Chi² = 32.43, df = 6 (P < 0.0001); I² = 81% Test for overall effect: Z = 3.06 (P = 0.002) 1.8.2 Other or unclear definition Davies 2009 - Exe 10 37 118 42 116 11.4% 0.87 [0.60, 1.24] D'Alessio 2015 - Lir 1,8 85 481 219 484 12.2% 0.39 [0.31, 0.48] Gough 2014 - Lir 1,8 28 412 159 412 11.3% 0.18 [0.12, 0.26] 1012 34.9% 0.39 [0.18, 0.86] Subtotal (95% CI) Total events 1011 150 420 Heterogeneity: Tau² = 0.45; Chi² = 37.36, df = 2 (P < 0.00001); I² = 95% Test for overall effect: Z = 2.35 (P = 0.02) Total (95% CI) Total events 2810 444 2754 100.0% 0.49 [0.33, 0.71] 854 Heterogeneity: Tau² = 0.29; Chi² = 97.54, df = 9 (P < 0.00001); I² = 91% Test for overall effect: Z = 3.71 (P = 0.0002) 25 0.1 0.2 0.5 Favours GLP-1 agonist 1 2 Test for subgroup differences: Chi² = 0.67, df = 1 (P = 0.41), I² = 0% 25 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 Favours basal insulin 10 5 10 15 Figuur 2. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op het risico op hypoglykemie. Relatief risico (RR, risk ratio) bij studie einde (26 ± 10 weken; 52 weken in Weissman 2014 en Giorgino 2015). Er wordt onderscheid gemaakt tussen bevestigde symptomatische hypoglykemie (‘confirmed symptomatic’: symptomen plus BG<3,0-3,1 mmol/l of, in Weismann, Giorgino, en Rosenstock, symptomen plus BG<3,9 mmol/l) en hypoglykemie met een andere of onduidelijke definitie (‘other or unclear definition’). Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst). Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 91%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: risk ratio, pooling, gebruik van data m.b.t. bevestigde symptomatische hypoglykemie indien beschikbaar in de originele publicaties). Afkortingen: Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Exe 10 (exenatide 10 µg 2x/dag). 20 25 30 35 40 45 Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat) Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. Doordat de RCT’s een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria hanteren en veelal hoog-risico patiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit laag. Er overlijden nauwelijks personen in de RCT’s, slechts drie RCT’s rapporteren in totaal minder dan tien sterfgevallen, en bij minder dan 50 patiënten is sprake van cardiovasculaire morbiditeit (op een totaal van 6630 patiënten), waarbij de aantallen vrijwel gelijk verdeeld zijn over de behandelgroepen. Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen over de relatieve effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten (in vergelijking met basaal insuline) in relatie tot micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit. De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat) Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 65-93% (gemiddeld 76%) in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 49-82% (gemiddeld 63%) in de basaal insuline groepen (11 RCT’s). In de GLP-1 receptor agonist groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd aan de medicatie: gemiddeld 55% in vergelijking tot 11% in de basaal insuline groepen (3 RCT’s). Een groter aantal patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE in de GLP-1 receptor agonist groepen: 2-14% (gemiddeld 6,1%) versus 0-5% (gemiddeld 1,9%) van de patiënten in de basaal insuline groepen (14 RCT’s). Er lijkt geen verschil te bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 2,8-8,8% (gemiddeld 4,8%) in de GLP-1 receptor agonist groepen, en 2,0-10,7% (gemiddeld 4,9%) in de basaal insuline groepen (11 RCT’s). 26 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Afgezien van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit (zie onder ‘Diabetesgerelateerde complicaties’) wordt nauwelijks andere morbiditeit gemeld. In tien RCT’s wordt geen pancreatitis gerapporteerd, terwijl in vier RCT’s in totaal zes gevallen van pancreatitis worden geconstateerd. In twee RCT’s worden drie gevallen van pancreas kanker beschreven, geen van de RCT’s vindt aanwijzingen voor schildklierkanker. De meest voorkomende AE’s zijn milde gastro-intestinale bijwerkingen, en deze treden statistisch significant vaker op bij patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten (gebaseerd op 12 RCT’s): misselijkheid (9-57%, gemiddeld 25% in GLP-1 receptor agonist groep versus 1-9%, gemiddeld 3% in basaal insuline groep), braken (4-18%, gemiddeld 9% versus 0.4-9%, gemiddeld 2%), en diarree (7-19%, gemiddeld 11% versus 1-12%, gemiddeld 4,5%). Een viertal RCT’s rapporteert daarnaast een hogere frequentie van huidreacties bij de injectieplaats bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten: 8-35% (gemiddeld 19%) in vergelijking met 2-2,5% (gemiddeld 1,1%) bij injectie van basaal insuline. Verkoudheid lijkt vergelijkbaar vaak voor te komen in de behandelgroepen (gemiddeld 13% in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 14% in de basaal insuline groepen). Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties bij de injectieplaats bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline. Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag m.b.t. de langetermijnveiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP4 remmers, en SGLT-2 remmers (zie analyse NHG; NHG 2017). Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat) Alle RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist (gemiddelde afname met 0,5-5,5 kg in 26±10 weken) en alle RCT’s behalve Gurkan (2014) een toename bij behandeling met basaal insuline (gemiddelde toename met 0,3-3,0 kg; zie appendix in Singh 2016). In alle RCT’s is er sprake van een statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met basaal insuline (zie Figuur 3). Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde groepsverschil (MD): MD= -3,7 kg (95%BI= [-4,3; -3,0]; p< 0,000001; n= 6295 patiënten), statistisch significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonisten. Bij het beoordelen van de effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (2,2 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 88 kg; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). Het gemiddelde gewichtsvoordeel (na pooling) van 3,7 kg na 26±10 weken behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van basaal insuline ligt boven deze door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,2 kg, en de effectschattingen (95% BI) in vrijwel alle RCT’s en na pooling overlappen niet met de grens voor klinische besluitvorming. Behandeling met een GLP-1 receptor agonist voorkwam dus de gewichtstoename die bij vergelijkbare verbetering van de glucoseregulatie met basaal insuline werd gezien en leidde vaker tot afname van het lichaamsgewicht. Langere 27 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld: groepsverschillen voor gewichtsverandering na een jaar behandeling variëren tussen 3,3 en -5,3 kg (vier RCT’s; Bunck 2009, Gough 2014, Weissman 2014, Giorgino 2015), en na drie jaar behandeling tussen -4,5 en -7,8 kg (twee RCT’s; Bunck 2009, Diamant 2014; zie appendix in Singh 2016). 10 Samenvattend suggereren de resultaten een klinisch relevant voordeel voor behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met basaal insuline, bij de regulatie van het lichaamsgewicht en het vermijden van een gewichtstoename. Er kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. GLP-1 agonist Bolus insulin Study or Subgroup Mean Difference SE Total Mean Difference Total Weight Mean Difference IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI 1.5.1 Short-acting GLP-1 agonist Lixisenatide Rosenstock 2016 - Lix 20 -3.4 0.3606 Subtotal (95% CI) 233 466 7.5% -3.40 [-4.11, -2.69] 233 466 7.5% -3.40 [-4.11, -2.69] Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 9.43 (P < 0.00001) 1.5.2 Short-acting GLP-1 agonist Exenatide Gurkan 2014 - Exe 10 -4.7 1.1225 17 17 4.2% -4.70 [-6.90, -2.50] Bunck 2009 - Exe 10 -3.78 0.7857 36 33 5.6% -3.78 [-5.32, -2.24] Davies 2009 - Exe 10 -5.71 0.4388 100 104 7.2% -5.71 [-6.57, -4.85] Barnett 2007 - Exe 10 -3 0.5663 68 70 6.6% -3.00 [-4.11, -1.89] -4.1 0.2806 282 267 7.8% -4.10 [-4.65, -3.55] 503 491 31.5% -4.27 [-5.24, -3.29] Heine 2005 - Exe 10 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.85; Chi² = 16.67, df = 4 (P = 0.002); I² = 76% Test for overall effect: Z = 8.57 (P < 0.00001) 1.5.3 Long-acting GLP-1 agonist Liraglutide D'Alessio 2015 - Lir 1,8 0.25 470 474 7.9% -5.00 [-5.49, -4.51] Gough 2014 - Lir 1,8 -4.6 0.2602 -5 414 413 7.9% -4.60 [-5.11, -4.09] Russell-Jones 2009 - Lir 1,8 -3.4 0.4643 230 232 7.1% -3.40 [-4.31, -2.49] 1114 1119 22.8% -4.43 [-5.18, -3.67] Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.34; Chi² = 9.22, df = 2 (P = 0.010); I² = 78% Test for overall effect: Z = 11.53 (P < 0.00001) 1.5.4 Long-acting GLP-1 agonist Exenatide-LAR Davies 2013 - ExeL 2 -3.5 0.5051 111 105 6.9% -3.50 [-4.49, -2.51] Inagaki 2012 - ExeL 2 -2.01 0.2398 215 212 7.9% -2.01 [-2.48, -1.54] -4 0.2806 233 223 7.8% -4.00 [-4.55, -3.45] 559 540 22.6% -3.15 [-4.56, -1.74] 273 262 7.9% -2.92 [-3.41, -2.43] 273 262 7.9% -2.92 [-3.41, -2.43] 496 239 7.6% -1.62 [-2.28, -0.96] 496 239 7.6% -1.62 [-2.28, -0.96] 3117 100.0% -3.66 [-4.31, -3.01] Diamant 2010 - ExeL 2 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 1.43; Chi² = 30.53, df = 2 (P < 0.00001); I² = 93% Test for overall effect: Z = 4.37 (P < 0.0001) 1.5.5 Long-acting GLP-1 agonist Dulaglutide Giorgino 2015 - Dul 1,5 -2.92 0.25 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 11.68 (P < 0.00001) 1.5.6 Long-acting GLP-1 agonist Albiglutide Weissman 2014 - Alb 30 -1.62 0.3367 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 4.81 (P < 0.00001) Total (95% CI) 3178 Heterogeneity: Tau² = 1.33; Chi² = 163.07, df = 13 (P < 0.00001); I² = 92% Test for overall effect: Z = 11.05 (P < 0.00001) -4 -2 0 Favours GLP-1 agonist Test for subgroup differences: Chi² = 37.96, df = 5 (P < 0.00001), I² = 86.8% 28 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 2 4 Favours bolus insulin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Figuur 3. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline. Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 (± 10) weken. Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec. Patiënten aantallen ter illustratie. Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de hoofdtekst). Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 92%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: pooling, random effects model, correctie van betrouwbaarheidsinterval bij Rosenstock 2016). Afkortingen: Exe 10 (exenatide 10 µg 2x/dag), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Alb 30 (albiglutide 30 mg 1x/week), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag). Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat) Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames als uitkomstmaat (Singh (2016). Cardiovasculair risico (Effect op bloeddruk en lipiden (belangrijke uitkomstmaat) Effecten op bloeddruk worden vermeld in zeven van de vijftien RCT’s (Davies 2009; Diamant 2010, 2014; Davies 2013; Russell-Jones 2009; Weissman 2014; Giorgino 2015; Araki 2015). In alle gevallen is er sprake van een verandering van de systolische bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist ten opzichte van basaal insuline (groepsverschillen variëren tussen -0,3 en -4,5 mmHg, in zes van de zeven RCT’s is het groepsverschil groter dan 2 mmHg). In drie van de zeven RCT’s is het verschil ook statistisch significant (gemiddeld groepsverschil na 26 weken behandeling tussen -3,6 en -4,5 mmHg; Davies 2009, Davies 2013, Russell-Jones 2009). De betrouwbaarheidsintervallen rondom de gemiddelde groepsverschillen bevatten het minimale klinische relevante verschil van 5 mmHg. In geen van de RCT’s wordt een statistisch significant verschil in verandering van diastolische bloeddruk waargenomen tussen behandeling met GLP-1 receptor agonist en behandeling met basaal insuline (groepsverschillen variëren tussen -1,4 en 1,0 mmHg). Effecten op lipiden (cholesterol en triglyceriden) worden eveneens gerapporteerd in zeven RCT’s (Davies 2009; Gurkan 2014; Diamant 2010, 2014; Inagaki 2012; Davies 2013; Weissman 2014; Giorgino 2015). HDL cholesterol verandert nauwelijks, het gemiddelde groepsverschil varieert tussen 0,13 tot 0,03 mmol/l en is in alle gevallen statistisch niet significant. Er is sprake van een lichte verbetering in LDL cholesterol in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil varieert tussen -0,04 en -0,2 mmol/l), maar het groepsverschil bereikt slechts in twee RCT’s statistische significantie (Davies 2009; Inagaki 2012). De verandering in concentratie triglyceriden is licht in het nadeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist, het gemiddelde groepsverschil varieert tussen 0,0 en 0,46 mmol/l maar bereikt in geen van de RCT’s statistische significantie. Samenvattend suggereren deze resultaten dat behandeling met GLP-1 receptor agonist leidt tot een lichte en mogelijk klinisch relevante daling in systolische bloeddruk in vergelijking met behandeling met basaal insuline, terwijl er geen klinisch relevante verschillen lijken te bestaan tussen de twee behandelopties in de effecten op diastolische bloeddruk en het lipidenprofiel. In hoeverre de als klinisch relevant geachte 29 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn daling van de systolische bloeddruk zich vertaalt in daadwerkelijke cardiovasculaire risicoreductie kan niet worden bepaald. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten) Slechts drie RCT’s rapporteren een maat voor kwaliteit van leven en/of patiënttevredenheid (Diamant 2010, 2014; Davies 2013; Giorgino 2015, Yu 2016). Diamant (2010) onderzoekt zowel kwaliteit van leven als patiënttevredenheid, met in totaal vijf vragenlijsten (impact of weight on quality of life-lite, IWQOL-Lite; EuroQol instrument, EQ-5D; binge eating scale, BES; en diabetes treatment satisfaction questionnaire -status version, DTSQs), maar rapporteert hierover alleen in de tekst (‘data not shown’). Er worden geen statistisch significante verschillen tussen de twee behandelgroepen waargenomen in de totaal scores en vrijwel alle afzonderlijke domeinen van genoemde instrumenten. Op een domein van de IWQOL-Lite (gevoel van eigenwaarde; self-esteem), en op een domein van de EQ-5D (ADL activiteiten) worden statistisch significant verschillen gerapporteerd, in beide gevallen in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. Omdat effectgroottes niet worden vermeld kan niet worden beoordeeld of het gaat om klinisch relevante verschillen. Davies (2013) onderzoekt de effecten op kwaliteit van leven met twee vragenlijsten (Psychological General Well Being index, PGWBI; en IWQOL-Lite), en vindt alleen een statistisch significant verschil in totaal score op de IWQOL-Lite. Dit verschil is in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil, MD= 3,4 [0,7; 6,1]; p=0,015), maar het groepsverschil is klein, en ook aanzienlijk kleiner dan een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel ‘relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). In de RCT van Giorgino (2015) worden de effecten op kwaliteit van leven onderzocht met vier vragenlijsten (Impact of Weight on Self-Perception, IW-SP; Ability to Perform Physical Activities of Daily Living, APPADL; EQ-5D; Adult Low Blood Sugar Survey, ALBSS / HFS), en de uitkomsten gerapporteerd in een vervolgpublicatie (Yu 2016). Bij een behandelduur van 52 weken worden statistisch significante verschillen waargenomen op de APPADL (gemiddeld groepsverschil, MD=5,5; p<0,05), EQ-5D (UK index; MD=0,05; p<0,05), ALBSS (MD=-3,2; p<0,05) en ALBSS-subschalen (ALBSS-Worry en ALBSS-Behaviour, respectievelijk MD=-1,8 en MD=-1,3; p-waarden <0,05). Er worden geen statistisch significante verschillen waargenomen op IW-SP (MD=2,6) en EQ-5D (VAS; MD=2,1). In alle gevallen zijn de groepsverschillen in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist, maar de groepsverschillen zijn kleiner dan een halve standaarddeviatie en daarmee waarschijnlijk klinisch niet relevant (zie voor aanvullende schattingen van het minimaal klinisch relevant verschil ook Hayes 2012, Hayes 2015, Tsiplova 2016 en Starqardt 2009). Deze resultaten suggereren dat behandeling met GLP-1 receptor agonisten in het algemeen een positieve invloed heeft op patiënttevredenheid en kwaliteit van leven, in vergelijking met behandeling met basaal insuline, maar de verschillen zijn klein en daarom waarschijnlijk niet klinisch relevant. Kosten (belangrijke uitkomstmaat) Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit. Bewijskracht van de literatuur 30 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 De bewijskracht (GRADE methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies: 1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op HbA1c). Omdat de effectschattingen (95% BI) in het merendeel van de individuele RCT’s en na pooling niet overlappen met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil is downgraden vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote statistische heterogeniteit: zie Figuur 1). De bewijskracht is MATIG. 2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en op optreden en rapportage van hypoglykemische episodes, mede door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen). De bewijskracht is MATIG. 3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Het ontbreken van blindering van de interventie leidt mogelijk tot enige bias in rapportage van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet.. De bewijskracht is HOOG. 4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van hoog-risico patiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is ZEER LAAG. 5. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op gewichtsverandering). Bij het beoordelen van imprecisie en inconsistentie is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht (2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline oftewel 2,2 kg; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). Omdat de effectschattingen (95% CI) in de meeste individuele RCT’s en na pooling de grens voor klinische besluitvorming niet of nauwelijks overschrijden is downgraden vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote statistische heterogeniteit: zie Figuur 3). De bewijskracht is MATIG. 6. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden m.b.t. cardiovasculair risicomanagement). De bewijskracht is LAAG. 7. Patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op de PRO’s voor patiënttevredenheid en kwaliteit van leven), 1 niveau voor imprecisie (overlap met het minimaal klinisch relevant effect), en 1 niveau vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van complexe patiënten). De bewijskracht is ZEER LAAG. Conclusies 31 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Matig1 GRADE GLP-1 receptor agonisten en eenmaal daags (basaal) insuline hebben een vergelijkbare effectiviteit in het reduceren van HbA1c bij behandeling gedurende 26 (± 10) weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat). Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld (bij een studieduur tot drie jaar). Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) Behandeling met een GLP-1 receptor agonisten in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot een lager risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat). Matig2 GRADE Een eenduidige kwantitatieve uitspraak over de mate waarin een GLP-1 receptor agonist het risico op symptomatische hypoglykemie verlaagt, is niet mogelijk vanwege grote verschillen tussen de RCT’s en een reëel risico op vertekening door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen tussen de behandelarmen. Een uitspraak over het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking tot basaal insuline is door het te geringe aantal niet mogelijk. Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) De effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten, in vergelijking met eenmaal daags (basaal) insuline, in het verlagen van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend. Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende. Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) Hoog3 GRADE Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot een aanzienlijk hoger risico op gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat). Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) 5 Zeer laag4 GRADE Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of complicaties bij inzet van GLP-1 receptor agonisten in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline bij behandeling van personen 32 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat). De stringente inclusie- en exclusiecriteria, geringe omvang en korte looptijd van de RCT’s, laten geen betrouwbare uitspraak toe over het risico op zeldzame (ernstige) bijwerkingen en/ of bijwerkingen op lange termijn van behandeling met GLP-1 receptor agonisten. Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot reductie in lichaamsgewicht bij behandeling gedurende 26 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat). Matig5 GRADE Behandeling met een GLP-1 receptor verlaagt de kans op gewichtstoename en verhoogt de kans op gewichtsafname, in vergelijking met eenmaal daags (basaal) insuline. Het gemiddelde gewichtsvoordeel van 3,7 kg na 26 weken behandeling is relatief gering maar ligt boven de door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,2 kg. Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld (bij een studieduur tot drie jaar). Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) Het effect van toevoeging van een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met toevoeging van eenmaal daags (basaal) insuline, op het aantal ziekenhuisopnames is onbekend. Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames. Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) Er zijn enige aanwijzingen dat 26 weken behandeling met een GLP-1 receptor agonist leidt tot een daling van de systolische bloeddruk bij personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat). Laag6 GRADE Effecten op de diastolische bloeddruk en het lipidenpatroon lijken gering of afwezig en niet klinisch relevant. Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk een klasseneffect is of geneesmiddelspecifiek. Bron: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) Zeer laag7 Er zijn enige aanwijzingen dat behandeling met een GLP-1 receptor 33 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn GRADE agonist in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot een geringe verbetering van patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven bij behandeling gedurende 26 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat). De verschillen in patiënttevredenheid en kwaliteit van leven tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met eenmaal daags (basaal) insuline zijn veelal statistisch significant in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten, maar gering en waarschijnlijk niet klinisch relevant. Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met eenmaal daags (basaal) insuline zijn onbekend. Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit. Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s) 5 10 15 20 25 Overwegingen Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale glucoseverlagende medicatie worden behandeld hier op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’). Bij patiënten met een BMI >35 kg/m2 die jonger zijn dan 60 jaar dient daarnaast de mogelijkheid van bariatrische chirurgie te worden besproken. Een dergelijke ingreep leidt vaak tot fors en duurzaam gewichtsverlies, waarbij veel of soms alle glucoseverlagende medicatie kan of moet worden gestaakt (Schauer 2014). Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap het toevoegen van eenmaal daags (basaal) insuline. Een alternatief hiervoor is toevoeging van een GLP-1 receptor agonist. GLP-1 receptor agonisten zijn een relatief nieuwe groep medicijnen die ter beschikking gekomen is voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Deze groep medicijnen is onder meer geregistreerd voor patiënten die onvoldoende glykemische controle bereiken op maximaal tolereerbare doses van metformine en SU-derivaten en voor wie volgens de NHG standaard toevoeging van insuline de volgende stap is (NHG 2013). Effectiviteit op micro- en macrovasculaire complicaties en sterfte is het hardste bewijs om te beoordelen of GLP-1 receptor agonisten voordelen bieden ten opzichte van insuline. Onderzoeken waarbij GLP-1 receptor agonisten zijn vergeleken met (basaal) insuline richten zich echter voornamelijk op HbA1c, hypoglykemieën en gewicht, en niet 34 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 of onvoldoende op het effect van GLP-1 receptor agonisten op harde eindpunten. Drie grote gecontroleerde studies hebben op dit gebied wel non-inferioriteit aangetoond van GLP-1 receptor agonisten ten opzichte van placebo (Marso 2016a, 2016b; Pfeffer 2015). Daarom gaat de werkgroep ervan uit dat het cardiovasculair voordeel van betere glucoseregulatie (daling van het HbA1c) voor GLP-1 receptor agonisten en insuline gelijk is. De werkgroep wil mensen met diabetes type 2 een middel dat in potentie beter is dan de huidige middelen niet onthouden, maar kan alleen afgaan op de op dit moment beschikbare data over deze nieuwe middelen en weegt ook bewezen langetermijnveiligheid van insuline mee in haar aanbevelingen. 10 15 20 25 30 35 40 45 Voor patiënten die onvoldoende glykemische controle bereiken met metformine en/of een SU-derivaat, lijkt behandeling gedurende 26 weken met langwerkende insuline of GLP-1 receptor agonisten niet verschillend wat betreft het glucoseverlagende effect. Enkele studies hebben een veel langere follow-up duur dan 26 weken, tot maximaal ongeveer 3 jaar, maar ook dan lijkt er geen evident verschil in HbA1c verlaging tussen GLP-1 receptor agonisten en eenmaal daags langwerkende insuline. Er is grote variatie wat betreft het glucoseverlagende effect tussen de verschillende studies, maar er komt geen eenduidig verschil naar boven tussen zogenaamde kort- en langwerkende GLP-1 receptor agonisten. Overigens dient opgemerkt te worden dat het onderscheid tussen ‘kortwerkende’ en ‘langwerkende’ GLP-1 receptor agonisten vanuit farmacologisch oogpunt enigszins kunstmatig is. Door aanpassing in de doseringsfrequentie wordt zoveel mogelijk een continue verhoogde GLP-1 spiegel beoogd en bereikt. Daarom is ervoor gekozen om in de analyse geen onderscheid te maken op basis van werkingsduur. Dat voor individuele preparaten de uitkomsten niet helemaal gelijk zijn leidt daarom niet tot een specifieke voorkeur, mede gezien het geringe aantal studies per preparaat en grotendeels ontbreken van direct vergelijkende studies. Toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan metformine en/of SU preparaat verkleint de kans op (niet-ernstige) hypoglykemieën, vergeleken met het toevoegen van eenmaal daags langwerkende insuline. Indien tevens SU-derivaten worden gebruikt, lijkt dit voordeel overigens minder uitgesproken. Het is bovendien belangrijk te vermelden dat in de insuline-arm vaak intensievere glucose zelfcontrole werd verricht, waardoor de ‘pakkans’ van met name een niet symptomatische hypoglykemie werd vergroot. Dat zou betekenen dat het gunstige resultaat van GLP-1 receptor agonisten op hypoglykemieën wordt overschat. Daarnaast kwamen hypoglykemieën in de beschreven studies maar weinig voor, niet alleen omdat hypoglykemieën bij diabetes type 2 een klinisch minder relevant probleem zijn dan voor diabetes type 1, maar ook omdat hoog-risicopatiënten werden uitgesloten van deelname aan de beschreven RCT’s. Ernstige hypoglykemieën werden in de geanalyseerde studies niet tot nauwelijks geobserveerd. De analyse van hypoglykemieën wordt verder beperkt door de verschillende definities die voor hypoglykemie gehanteerd werden. In studies wordt soms een hogere hypoglykemiegrens aangehouden dan die door deskundigen als klinisch relevant wordt beschouwd (IHSG 2017). Al met al is de werkgroep van mening dat het lagere hypoglykemierisico voor mensen voor wie het van groot belang is hypoglykemieën te vermijden, bijvoorbeeld vanwege werk of hobby, een argument kan zijn om voor een GLP-1 receptor agonist te kiezen boven eenmaal daags langwerkende insuline. Toevoegen van GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met onvoldoende glykemische controle met metformine en/of SU-derivaten leidt tot gewichtsreductie (gemiddelde 35 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 afname met 0,5-5,5 kg in ongeveer 26 weken), terwijl toevoegen van eenmaal daags langwerkende insuline leidt tot lichte gewichtstoename (gemiddelde toename met 0,33,0 kg). Het gewichtsverlies is bij toevoegen van GLP-1 receptor agonisten in de eerste 26 weken het grootst, het gewicht neemt daarna nog iets af. Hoewel de gewichtsafname niet erg indrukwekkend is duidt de werkgroep dit wel als klinisch relevant. Hierbij speelt mee dat gewichtsbehoud (niet verder aankomen in gewicht) door patiënten belangrijk wordt gevonden. Het ligt voor de hand GLP-1 receptor agonisten in plaats van insuline te kiezen bij patiënten met type 2 diabetes bij wie overgewicht een klinisch relevant probleem is. Er is geen goede bewijslast voor een BMI-afkapwaarde waarboven er meerwaarde is van GLP-1 receptor agonisten boven eenmaal daags langwerkende insuline. Pragmatisch kan gekozen worden voor een BMI-grens van >25 kg/m2, vanaf die waarde stijgen de gezondheidsrisico’s (PON 2010). Echter, omdat de patiënten in de geanalyseerde studies voor het overgrote deel een BMI van tenminste 28 kg/m2 hadden, en omdat verder verlagen van een gezond gewicht minder nuttig lijkt, stelt de werkgroep dit als afkapwaarde voor. Wel is de werkgroep van mening dat patiënten die behalve type 2 diabetes andere, objectiveerbare, complicaties hebben van overgewicht (zoals slaapapnoe) ook bij een lager BMI in aanmerking komen voor het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan metformine en/of SU preparaten. De werkgroep is van mening dat deze behandeling altijd moet plaatsvinden als onderdeel van de gecombineerde leefstijlinterventie zoals vastgelegd in de zorgstandaard obesitas (PON 2010). Behandeling met GLP-1 receptor agonisten leiden frequent tot gastro-intestinale bijwerkingen. Deze bijwerkingen treden vooral in de eerste weken tot maanden van de behandeling op, maar zijn voor een klein deel van de patiënten zo invaliderend dat zij om die reden stoppen met de behandeling. Patiënten met bekende gastroparese zijn daarom over het algemeen niet in studies met GLP-1 receptor agonisten geïncludeerd. Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen zo invaliderend zijn dat patiënten de behandeling staken. Over bijwerkingen op lange termijn is niet veel bekend. Dat wil zeggen: in de tot op heden bekende gerandomiseerde studies zijn geen aanwijzingen gevonden voor ernstige langetermijnbijwerkingen. Pancreatitis is als gevolg van GLP-1 receptor agonisten is beschreven, maar overtuigend bewijs dat deze bijwerking significant vaker optreedt bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten ontbreekt. In de literatuur is het effect van GLP-1 receptor agonisten als groeifactor op bestaande premaligne laesies in de alvleesklier of in de schildklier beschreven. Het betreft preklinische studies en een niet gecontroleerde post-mortem analyse van pancreasweefsel van 7 patiënten (Butler 2016). De geanalyseerde RCT’s en twee andere grote onderzoeken naar GLP-1 receptor agonisten tonen geen aanwijzingen voor een verhoogde incidentie van deze of andere maligniteiten (Marso 2016a, 2016b). Het is echter van belang te weten dat in deze studies patiënten met een voorgeschiedenis van bijvoorbeeld pancreatitis, c-cel hyperplasie of medullair schildkliercarcinoom, nierinsufficiëntie en leverproblematiek werden uitgesloten van deelname. Voor overige gerapporteerde potentiele bijwerkingen wordt verwezen naar het Lareb (Lareb 2016). Het is onwaarschijnlijk dat na toevoegen van GLP-1 receptor agonisten alleen, maar ook basale insuline alleen aan metformine en of SU derivaten, bij alle patiënten langdurig tot voldoende glykemische controle zal leiden. In onderzoeken met een langere followupduur had 13-30% van de patiënten na 1-1,5 jaar ‘rescue’ behandeling nodig naast de GLP-1 receptor agonist (Giorgino 2015; Weissman 2014). Voor eenmaal daags 36 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 langwerkende insuline is dit waarschijnlijk in iets mindere mate het geval, vanwege de verdergaande mogelijkheid tot titratie. Aannemende dat GLP-1 receptor agonisten de progressie van bètacelfalen bij type 2 diabetes niet (kunnen) afremmen, is de verwachting dat een groot deel van de patiënten die initieel met GLP-1 receptor agonisten worden behandeld op termijn alsnog insuline nodig zullen hebben. Of continueren van GLP-1 receptor agonisten in dat geval meerwaarde heeft, is niet bekend. De werkgroep vindt daarom dat overwogen moet worden de GLP-1 receptor agonist bij die patiënten te staken, eventueel voor een proefperiode van enkele maanden. Er is (te) weinig ervaring met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met leverinsufficiëntie, nierfalen (klaring <30 ml/min) of hartfalen. De werkgroep is van mening dat men zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten moet zijn bij patiënten bij wie de voorgeschiedenis melding maakt van pancreatitis, (voorstadia van) pancreasmaligniteit, medullair schildkliercarcinoom of bekende (diabetische) gastroparese. Patiënten bij wie deze aandoeningen optreden tijdens gebruik van GLP-1 receptor agonisten dient geadviseerd te worden hiermee te stoppen. Terughoudendheid is ook geboden bij patiënten met een verminderde inname van voedsel (bijvoorbeeld door bijkomende ziekte of ouderdom). Patiënten hechten uiteraard belang aan effectiviteit, bijwerkingen en langetermijnveiligheid. Daarnaast hechten patiënten aan gebruiksgemak. Op dit gebied is het ontbreken van de noodzaak tot glucose zelfcontrole een voordeel van GLP-1 receptor agonisten ten opzichte van (basaal) insuline. Ook de vaste dosering van GLP-1 receptor agonisten kan als voordeel worden gezien, terwijl de dosering van (basaal) insuline steeds moet worden ingesteld en soms wordt aangepast, hetgeen fouten kan veroorzaken. Tot slot kan het gemak van maar een keer per week injecteren van sommige GLP-1 receptor agonisten vergeleken met dagelijkse insuline-injecties als een voordeel worden gezien. Ook voor patiënten die voor injectie van insuline of GLP-1 receptor agonisten afhankelijk zijn van een zorgverlener (bijv. thuiszorg of in een verpleeghuis) kan het praktischer zijn om te kiezen voor een medicament met lage toedieningsfrequentie en zonder noodzaak voor glucosecontrole. In dwingende gevallen kan de werkgroep zich voorstellen dat op basis van dit criterium alleen gekozen wordt voor GLP-1 receptor agonisten boven insuline. In overige gevallen kan het een extra argument zijn om voor GLP-1 receptor agonisten te kiezen. Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2, een ‘zelfzorgziekte’, heeft gezamenlijke besluitvorming van patiënt en arts een belangrijke plaats. Voor- en nadelen van GLP-1 receptor agonisten en insuline dienen helder en open besproken te worden, zodat de patiënt goed geïnformeerd en gemotiveerd de behandeling kan voortzetten. Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar kosteneffectiviteit van behandeling met GLP-1 receptor agonisten (Huetson 2015). Behandeling met deze middelen is waarschijnlijk duurder dan behandeling met insuline, al hangt dit af van de benodigde hoeveelheid insuline, het aantal injecties en (geadviseerde) momenten van zelfcontrole en het insulinepreparaat. Daarnaast zijn er potentiële kosten van hypoglykemieën (Foos 2015), gewichtsverandering en bijwerkingen of complicaties, die een grote mate van onzekerheid kennen. Het is belangrijk vast te stellen dat de meerkosten van GLP-1 receptor agonisten in absolute zin per patiënt beperkt zijn, zeker als het een bepaalde periode betreft. Uiteraard draagt de beroepsgroep een verantwoordelijkheid bij het beheersbaar houden van de zorgkosten. De werkgroep is daarom van mening dat bij keuze uit verschillende effectieve behandelingen in principe moet worden uitgegaan van 37 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn de goedkoopst mogelijke optie, maar wil ervoor waken dat macro-economische motieven de discussie tussen arts en patiënt over individuele behandeladviezen (zorg op maat) vertroebelen. 5 10 15 20 Alles overwegende komt de werkgroep tot de volgende aanbevelingen. Bij patiënten met type 2 diabetes die met maximaal te tolereren dosering van metformine en SUderivaten onvoldoende glykemische controle bereiken en een BMI ≥28 kg/m2 hebben, kan een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist worden overwogen, in plaats van starten met insuline. Een GLP-1 receptor agonist kan ook worden overwogen indien het vermijden van hypoglykemieën van nadrukkelijk belang is, bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeerdeelnemers of patiënten die vanwege beroep of andere redenen niet of nauwelijks in staat zijn tot zelfcontrole. Vooraf dienen met de patiënt behandeldoelen voor HbA1c- en gewichtsdaling te worden afgesproken om te beoordelen of het zin heeft de behandeling nadien te continueren. De werkgroep stelt dat van een effectieve behandeling kan worden gesproken indien na een half jaar een HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol (0,5%) zonder gewichtstoename is bereikt of een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het HbA1c. Hoewel de optimale duur van de proefperiode niet is onderzocht, lijkt een behandelduur van 6 maanden te volstaan om het effect te kunnen beoordelen. Dit komt overeen met adviezen uit andere richtlijnen (NICE). Tot slot stelt de werkgroep dat insulinebehandeling de voorkeur geniet bij patiënten met een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c > 86 mmol/mol). 25 Aanbeveling Geef insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met type 2 diabetes en een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c >86 mmol/mol). Overweeg een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist bij patiënten met type 2 diabetes die met orale medicatie alleen onvoldoende glykemische controle bereiken en: 1. een BMI ≥28 kg/m2 hebben; of 2. bij wie het vermijden van hypoglykemieën van nadrukkelijk belang is. Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien het HbA1c na 6 maanden ten minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is. 30 Overweeg behandeling met GLP-1 receptor agonisten te stoppen bij patiënten met type 2 diabetes bij wie de glucoseregulatie dusdanig verslechtert dat insulinebehandeling nodig is, of bij wie na 6 maanden het behandeldoel van HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol zonder gewichtstoename of een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het HbA1c niet is bereikt. Start geen GLP-1 receptor agonist bij patiënten met pancreatitis of maligniteiten in pancreas of schildklier in de voorgeschiedenis of een sterk verhoogd risico op deze aandoeningen. Wees zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten 38 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn met bekende gastroparese, leverinsufficiëntie, nierfalen (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) of hartfalen. 39 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module1 Regiehouder(s)2 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3 GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline NIV 2017 2019 Frequentie van beoordeling op actualiteit4 jaarlijks Wie houdt er toezicht op actualiteit5 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6 [NIV of de werkgroep] lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen 1 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 3 Maximaal na vijf jaar 4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 2 40 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur Araki E, Inagaki N, Tanizawa Y, Oura T, Takeuchi M, Imaoka T. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide in combination with sulphonylurea and/or biguanide compared with once-daily insulin glargine in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, open-label, phase III, non-inferiority study. Diabetes Obes Metab. 2015 Oct;17(10):994-1002. doi: 10.1111/dom.12540. PubMed PMID: 26179754. Barnett AH, Burger J, Johns D, Brodows R, Kendall DM, Roberts A, Trautmann ME. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther. 2007 Nov;29(11):2333-48. PubMed PMID: 18158075. Bunck MC, Cornér A, Eliasson B, Heine RJ, Shaginian RM, Taskinen MR, Smith U, Yki-Järvinen H, Diamant M. Effects of exenatide on measures of β-cell function after 3 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011 Sep;34(9):2041-7. doi: 10.2337/dc11-0291. PubMed PMID: 21868779. Bunck MC, Diamant M, Cornér A, Eliasson B, Malloy JL, Shaginian RM, Deng W, Kendall DM, Taskinen MR, Smith U, Yki-Järvinen H, Heine RJ. One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, compared with insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care. 2009 May;32(5):762-8. doi: 10.2337/dc08-1797. PubMed PMID: 19196887. Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes. 2013 Jul;62(7):2595-604. doi: 10.2337/db121686. PubMed PMID: 23524641. D'Alessio D, Häring HU, Charbonnel B, de Pablos-Velasco P, Candelas C, Dain MP, Vincent M, Pilorget V, YkiJärvinen H; EAGLE Investigators.. Comparison of insulin glargine and liraglutide added to oral agents in patients with poorly controlled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015 Feb;17(2):170-8. doi: 10.1111/dom.12406. PubMed PMID: 25359159. Davies M, Heller S, Sreenan S, Sapin H, Adetunji O, Tahbaz A, Vora J. Once-weekly exenatide versus once- or twice-daily insulin detemir: randomized, open-label, clinical trial of efficacy and safety in patients with type 2 diabetes treated with metformin alone or in combination with sulfonylureas. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1368-76. doi: 10.2337/dc12-1333. PubMed PMID: 23275363. Davies MJ, Donnelly R, Barnett AH, Jones S, Nicolay C, Kilcoyne A. Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes: results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin (HEELA) study. Diabetes Obes Metab. 2009 Dec;11(12):1153-62. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01154.x. PubMed PMID: 19930005. Diamant M, Van Gaal L, Guerci B, Stranks S, Han J, Malloy J, Boardman MK, Trautmann ME. Exenatide once weekly versus insulin glargine for type 2 diabetes (DURATION-3): 3-year results of an open-label randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jun;2(6):464-73. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70029-4. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jun;2(6):e13. PubMed PMID: 24731672. Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, Northrup J, Cao D, Taylor K, Trautmann M. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label randomised trial. Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2234-43. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60406-0. PubMed PMID: 20609969. Foos V, Varol N, Curtis BH, Boye KS, Grant D, Palmer JL, McEwan P. Economic impact of severe and non-severe hypoglycemia in patients with Type 1 and Type 2 diabetes in the United States. J Med Econ. 2015 Jun;18(6):42032. doi: 10.3111/13696998.2015.1006730. PubMed PMID: 25629654. Giorgino F, Benroubi M, Sun JH, Zimmermann AG, Pechtner V. Efficacy and Safety of Once-Weekly Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD-2). Diabetes 41 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Care. 2015 Dec;38(12):2241-9. doi: 10.2337/dc14-1625. PubMed PMID: 26089386. Gough SC, Bode B, Woo V, Rodbard HW, Linjawi S, Poulsen P, Damgaard LH, Buse JB; NN9068-3697 (DUAL-I) trial investigators.. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-totarget trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Nov;2(11):885-93. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70174-3. PubMed PMID: 25190523. Gough SC, Bode BW, Woo VC, Rodbard HW, Linjawi S, Zacho M, Reiter PD, Buse JB. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab. 2015 Oct;17(10):965-73. doi: 10.1111/dom.12498. PubMed PMID: 25980900. Gurkan E, Tarkun I, Sahin T, Cetinarslan B, Canturk Z. Evaluation of exenatide versus insulin glargine for the impact on endothelial functions and cardiovascular risk markers. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Dec;106(3):56775. doi: 10.1016/j.diabres.2014.09.046. PubMed PMID: 25458329. Hayes RP, DeLozier AM. Reliability, validity, and responsiveness of the Impact of Weight on Self-Perceptions Questionnaire (IW-SP) in individuals with type 2 diabetes and obesity. Diabetes Technol Ther. 2015 Mar;17(3):210-4. doi: 10.1089/dia.2014.0142. PubMed PMID: 25353705. Hayes RP, Schultz EM, Naegeli AN, Curtis BH. Test-retest, responsiveness, and minimal important change of the ability to perform physical activities of daily living questionnaire in individuals with type 2 diabetes and obesity. Diabetes Technol Ther. 2012 Dec;14(12):1118-25. doi: 10.1089/dia.2012.0123. PubMed PMID: 23016515. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG; GWAA Study Group.. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005 Oct 18;143(8):559-69. PubMed PMID: 16230722. Huetson P, Palmer JL, Levorsen A, Fournier M, Germe M, McLeod E. Cost-effectiveness of once daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide compared to bolus insulin both in combination with basal insulin for the treatment of patients with type 2 diabetes in Norway. J Med Econ. 2015;18(8):573-85. doi: 10.3111/13696998.2015.1038271. PubMed PMID: 25853868. IHGS, International Hypoglycaemia Study Group.. Glucose Concentrations of Less Than 3.0 mmol/L (54 mg/dL) Should Be Reported in Clinical Trials: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2017 Jan;40(1):155-157. doi: 10.2337/dc16-2215. Review. PubMed PMID: 27872155. Inagaki N, Atsumi Y, Oura T, Saito H, Imaoka T. Efficacy and safety profile of exenatide once weekly compared with insulin once daily in Japanese patients with type 2 diabetes treated with oral antidiabetes drug(s): results from a 26-week, randomized, open-label, parallel-group, multicenter, noninferiority study. Clin Ther. 2012 Sep;34(9):1892-908.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.07.007. PubMed PMID: 22884767. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.; Obesity Society.. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S102-38. doi: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PubMed PMID: 24222017. Lareb (2016). Update overview of reports on new antidiabetic drugs (version date 5-10-2016). Link: http://databankws.lareb.nl/Downloads/Signals_2016_Update_overview_antidiabetic_website.pdf [geraadpleegd januari 2017] Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators.. Semaglutide and Cardiovascular 42 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. PubMed PMID: 27633186. [2016b] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee.; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. PubMed PMID: 27295427 (2016a] NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]. NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525. [in herziening 2017] NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering] NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators.. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143. PON, Partnerschap Overgewicht Nederland. Zorgstandaard Obesitas. Amsterdam, november 2010. Link: http://www.partnerschapovergewicht.nl/ [geraadpleegd januari 2017] Rosenstock J, Guerci B, Hanefeld M, Gentile S, Aronson R, Tinahones FJ, Roy-Duval C, Souhami E, Wardecki M, Ye J, Perfetti R, Heller S; GetGoal Duo-2 Trial Investigators. Prandial Options to Advance Basal Insulin Glargine Therapy: Testing Lixisenatide Plus Basal Insulin Versus Insulin Glulisine Either as Basal-Plus or Basal-Bolus in Type 2 Diabetes: The GetGoal Duo-2 Trial. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1318-28. doi: 10.2337/dc16-0014. Epub 2016 May 23. PubMed PMID: 27222510. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, Sethi BK, Lalic N, Antic S, Zdravkovic M, Ravn GM, Simó R; Liraglutide Effect and Action in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group.. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55. doi: 10.1007/s00125-009-1472-y. PubMed PMID: 19688338. Schauer PR, Bhatt DL, Kashyap SR. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes. N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):682. doi: 10.1056/NEJMc1407393. PubMed PMID: 25119615 Singh S, Wright EE Jr, Kwan AY, Thompson JC, Syed IA, Korol EE, Waser NA, Yu MB, Juneja R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016 Oct 7. doi: 10.1111/dom.12805. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27717130. Stargardt T, Gonder-Frederick L, Krobot KJ, Alexander CM. Fear of hypoglycaemia: defining a minimum clinically important difference in patients with type 2 diabetes. Health Qual Life Outcomes. 2009 Oct 22;7:91. doi: 10.1186/1477-7525-7-91. PubMed PMID: 19849828 Tsiplova K, Pullenayegum E, Cooke T, Xie F. EQ-5D-derived health utilities and minimally important differences for chronic health conditions: 2011 Commonwealth Fund Survey of Sicker Adults in Canada. Qual Life Res. 2016 43 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Dec;25(12):3009-3016. PubMed PMID: 27307010. Wang Y, Li L, Yang M, Liu H, Boden G, Yang G. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus insulin in inadequately controlled patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Nov;13(11):972-81. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01436.x. Review. Erratum in: Diabetes Obes Metab. 2014 Mar;16(3):285. PubMed PMID: 21651690. Weissman PN, Carr MC, Ye J, Cirkel DT, Stewart M, Perry C, Pratley R. HARMONY 4: randomised clinical trial comparing once-weekly albiglutide and insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin with or without sulfonylurea. Diabetologia. 2014 Dec;57(12):2475-84. doi: 10.1007/s00125-0143360-3. PubMed PMID: 25208756. Yu M, Van Brunt K, Varnado OJ, Boye KS. Patient-reported outcome results in patients with type 2 diabetes treated with once-weekly dulaglutide: data from the AWARD phase III clinical trial programme. Diabetes Obes Metab. 2016 Apr;18(4):419-24. doi: 10.1111/dom.12624. PubMed PMID: 26691396. 44 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN 5 Kennislacunes Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met GLP-1 receptor agonisten op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan behandeling met basaal insuline. Er zijn nog nauwelijks head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende GLP-1 receptor agonisten. Ook over de ‘duurzaamheid’ van behandeling met GLP-1 receptor agonisten is nog weinig bekend. 10 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015b). 15 Implementatieplan Aanbevel ing alle aanbeveli ngen 20 25 30 Tijdspad voor implemen tatie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verwa cht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementatie1 Te ondernem en acties voor implemen tatie2 Verantwoord elijken voor acties3 hoger Vergoeding door zorgverzeke ring Huidige vergoedingsvoor waarden zorgverzekerings wet / Huidige voorwaarden opgeworpen door zorgverzekeraars t.a.v. voorschrijven GLP-1 receptor agonisten in 1e lijn en ‘angst’ van 1e lijn patiënten te ‘verliezen’ Overleg met Zorginstit uut Nederland over aanpassin g huidige voorwaar den NHG en NIV Overige opmerking en Momente el (21 februari 2017) vergoed bij BMI>35 kg/m2 met onvoldoen de glucosereg ulatie op maximaal verdraagb are doseringe n van metformin e en een sulfonylur eumderivaat 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 45 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Evidencetabellen 5 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Redenen van exclusie (mogelijke) SR’s Zhang 2016 verkeerde PICO; SR beperkt zich tot een GLP-1 receptor agonist Maruthur 2016 verkeerde PICO Lozano-Ortega 2016 brede SR, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Zhong 2015 SR tot juni 2014, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Thompson 2015 geen SR of origineel onderzoek; review beperkt tot een GLP-1 receptor agonist Mearns 2015 brede SR, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Karagiannis 2015 SR tot dec 2014, beperkt tot GLP1ra 1 ds, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Downes 2015 brede SR, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Fournier 2014 SR tot okt 2012, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Ross 2013 SR tot juli 2013, lage kwaliteit, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Murphy 2012 SR tot jan 2012, lage kwaliteit, beperkt tot een GLP-1 receptor agonist, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 McIntosh 2012 brede SR, tot okt 2010, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Wang 2011 SR tot okt 2010, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Shyangdan 2011 geen SR of RCT (HTA rapport beperkt tot een GLP-1 receptor agonist) McIntosh 2011 verkeerde PICO, SR tot okt 2009 Gross 2011 brede SR, tot dec 2010, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Bennett 2011 verkeerde PICO (relevante vergelijking ontbreekt) Mikhail 2010 narrative review Li 2010 SR tot april 2010, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Neumiller 2009 narrative review Monami 2009 SR tot nov 2008, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016 Yoo 2006 SR to mei 2006, lage kwaliteit, beperkt tot een GLP-1 receptor agonist Doggrell 2006 narrative review (mogelijke) RCT’s Lingvay 2016 verkeerde PICO Yan 2015 in Chinees Nomoto 2015 verkeerde PICO (verkeerde patiëntenpopulatie) Ma 2015 verkeerde PICO (nieuw gediagnosticeerde patiënten) Gough 2015 extensie van Gough 2014, maakt deel uit van SR van Singh 2016 Giorgino 2015 maakt deel uit van SR van Singh 2016 Deng 2015 geen SR of RCT (Chinese KEA m.b.t. exenatide 2 dd versus IGlar 1 dd) D'Alessio 2015 maakt deel uit van SR van Singh 2016 Zhang 2014 geen SR of RCT (brede KEA m.b.t. 2e stap behandeling) Weissman 2014 maakt deel uit van SR van Singh 2016 Rosenstock 2014 verkeerde PICO (verkeerde vergelijking, GLP-1 receptor agonist versus placebo) Gough 2014 maakt deel uit van SR van Singh 2016 Diamant 2014a maakt deel uit van SR van Singh 2016 Nauck 2013 betreft taspoglutide, teruggetrokken vanwege ernstige bijwerkingen Matyjaszeksubgroepanalyse van Heine 2005 (Heine 2005 maakt deel uit van Singh 2016) Matuszek 2013 Davies 2013 maakt deel uit van SR van Singh 2016 Diamant 2012 extensie van Diamant 2010 (Diamant 2010, 2014 maken deel uit van Singh 2016) Gallwitz 2011 verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline) Diamant 2010 maakt deel uit van SR van Singh 2016 Bunck 2010 verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaten) Russell-Jones 2009 maakt deel uit van SR van Singh 2016 McCall 2009 verkeerde PICO (analyse van glykemische variabiliteit in data van Heine 2005) Bunck 2009 maakt deel uit van SR van Singh 2016 Bergenstal 2009 verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline) Woehl 2008 geen SR of RCT (relatief oude KEA) 46 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Glass 2008 Nauck 2007 Barnett 2007 Heine 2005 Willms 2000 geen SR of RCT (posthoc analyse van Nauck 2007 en Heine 2005) verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline) maakt deel uit van SR van Singh 2016 maakt deel uit van SR van Singh 2016 verkeerde PICO (korte termijn effect na 22 uur) 47 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 48 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Tabel Quality assessment of SRs Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies 5 Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097) Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with metformin, with or without sulfonylurea, be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist or by adding basal insulin? Study Appropriate clearly question?1 and Comprehensive and focused systematic literature search?2 Description of included and excluded studies?3 Description of Appropriate adjustment for relevant potential confounders in characteristics of observational studies?5 4 included studies? Yes/no/unclear Yes*1 Yes/no/unclear Yes First author, year Singh 2016 10 15 20 Yes/no/unclear Yes not applicable Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7 Yes/no/unclear Yes/no/unclear Yes*1 Yes*1 Potential risk of Potential conflicts of publication bias interest reported?9 taken into 8 account? Yes/no/unclear Yes/no/unclear No*1 Yes*1 *1 Clear discription of inclusion and exclusion criteria, but excluded studies not referenced with reasons; RoB assessed with Cochrane RoB tool but RoB and overall results reported, but not specified for individual studies; only limited pooling of results because of high clinical heterogeneity; no assessment of publication bias; potential conflicts of interest reported for authors of the SR, but not assessed for the studies included; PS. Singh 2016 has been used as a basis for the literature analysis, but pooling strategy and meta-analyses were modified and extended (see the guideline tekst) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 25 Yes/no/unclear/notapplicable Yes/no/unclear Yes Assessment of scientific quality of included studies?6 Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs) Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.) Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)? An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies. Evidencetabel 30 Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1 This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used. 49 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with metformin, with or without sulfonylurea, be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist or by adding basal insulin? Singh 2016 Study Interventions N Age Female White Duration HbA1c Weight BMI Background Supplementary information (including information on duration mean % % diabetes % kg therapy (%) supplementary outcome measures: AEs, cardiovascular risk factors, Included (weeks) (years) (years) QoL and patient satisfaction) RCTs PS. see Singh 2016 (including appendix) for additional information: Prisma diagram, baseline characteristics, outcome data (Hb1Ac, body weight, hypoglycemia), RoB of included studies, insulin titration algorithms and FPG targets Exenatide-LAR 10 µg twice daily Bunck 52 Exenatide* 36 58.4 36.1 5.7 7.6 90.6 30.9 MET (100%) *majority received 10 µg twice daily 2009, 2011 Glargine 33 58.3 33.3 4.0 7.4 92.4 30.1 NCT00097500; parallel, 2 arms, open-label, 52 weeks, 3 countries, Sweden, Finland, NL; commercial (Amylin, Eli Lilly); prim outcome=Beta-cell function (i.e. not powered on HbA1c); HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=83/91%; PS. low sample size (n=69); Bunck 2011 = at 3 years follow-up At 52 weeks: mortality=0/0 CV morbidity=0/0 % patients with AEs=not reported % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=14/0% % patients with serious AEs=not reported Serious morbidity (not CV)= pancreatitits (1/0) Most frequent AEs (>5% frequency)= ‘more common in Exe: nausea (47%) and GI AEs (vomiting, diarrhea, and abdominal distension); influenza and gastroenteritis more common in insulin group’ Davies 26 Exenatide 98 56.8 29.7 9.0 8.7 101.4 34.6 MET±SU±TZD not registered, HEELA trial; parallel, 2 arms, open-label, multicentre in 2009 Glargine 102 56.2 33.6 8.4 8.5 97.6 33.7 UK, commercial (Eli Lilly), at least 1 CV risk factor, 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, AEs; completed treatment period I/C=84/89% mortality=0/0 CV morbidity=0.8/0% (1 patient with acute MI) % patients with AEs=90/81% % patients with drug-related AEs=77/10% % patients withdrawal for AE=5.9/3.4% % patients with serious AEs=4.2/4.2% (0.8/0% poss rel to drug) Serious morbidity (not CV)=0/0 Most frequent AEs (>5% frequency)=GI-AE 70/22%, nausea 48/3%, diarrhoea 19/12% SBP: MD= -3.6 mmHg; p< 0.05 DBP: MD= -1.4 mmHg; NS HDL: MD= -0.01 mmol/l; NS 50 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Heine 2005 26 Exenatide Glargine 275 260 59.8 58.0 45.0 43.4 80 81 9.9 9.2 8.2 8.3 87.5 88.3 31.4 31.3 MET+SU (100%) Gurkan 2014 26 Exenatide Glargine 17 17 52.2 53.1 70.0 58.8 - 6.9 7.6 8.0 8.1 94.3 90.5 35.9 33.2 MET (100%) Barnett 2007 32 Exenatide Glargine 68 70 54.5 55.3 51.5 54.3 - 6.6 8.3 8.9 9.0 85.6 84.0 31.3 30.9 MET (55%) or SU (45%) LDL: MD= -0.18 mmol/l; p=0.017 TAG: MD= 0.05 mmol/l; NS NCT00082381, parallel, 2 arms, open-label, multicentre / multinational (13 countries), commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=81/90% mortality=0/0 CV morbidity=0/0 % patients with AEs=not reported % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=9.6/0.7% % patients with serious AEs=not reported Serious morbidity (not CV)=none? Most frequent AEs (>5% frequency)= nausea 57/9%, vomitting 17/4%, diarrhoea 8.5/3%, not registered, parallel, 2 arms, open-label, Turkish, non-commercial, 26 weeks, prim outcome=endothelial function (i.e. not powered on HbA1c); HbA1c, weight, lipids; completed treatment period I/C= not reported; PS. low sample size (n=34) mortality=0/0 CV morbidity=0/0 % patients with AEs=not reported % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=0/0 % patients with serious AEs=0/0 (drug-related) Serious morbidity (not CV)=none? Most frequent AEs (>5% frequency)=not reported HDL: MD= -5 mg/dl (=-0.13 mmol/l); NS LDL: MD= -6.3 mg/dl (=-0.16 mmol/l); NS TAG: MD= 40.9 mg/dl (= 0.46 mmol/l); NS NCT00099619, cross-over (2 periods of 16 weeks), non-inferiority (HbA1c), open-label, multicentre / multinational (6 countries, Australia, Greece, Hungary, Italy, Mexico, and Poland), commercial (Amylin, Eli Lilly), 16 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=85/98% mortality=0/0 CV morbidity=0/0 % patients with AEs=65/53% % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=5.6/0.5% (mainly because of GI AEs) % patients with serious AEs (not CV)=not reported Serious morbidity=1 adenocarcinoma pancreas in insulin group 51 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Most frequent AEs (>5% frequency)= nausea 43/3%, vomitting 9.6/3.1% Exenatide-LAR 2 mg once weekly Diamant 156 Exenatide2010, 2014 LAR Glargine 228 220 58.0 58.0 48.0 45.0 82 85 8.0 7.8 8.3 8.3 91.2 90.6 32.3 32.3 MET (70%) Inagaki 2012 215 212 57.1 56.4 34.0 30.2 0* 0* 8.9 9.2 8.5 8.5 70.0 71.0 26.1 26.2 MET (67%), BG+TZD (33%)** 62 ExenatideLAR Glargine NCT00641056, DURATION-3 trial; parallel, 2 arms, superiority, openlabel, multicentre / multinational (USA, EU, Russia, Australia, Korea, Taiwan, Mexico), commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, QoL (IWQOL-Lite; EQ-5D; BES), patient satisfaction (DTSQs), AEs; completed treatment period I/C=90/94%. PS. Diamant 2014 = at final 3 year follow-up; QoL outcome measures are not registered At 26 weeks: mortality=0/0 CV morbidity=3/1.3% (7/3 patients) % patients with AEs=not reported % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=5/1% (incl 1 CVA and 1 pancreatitis in Exe) % patients with serious AEs=4.7/4.5% (11/10 patients) Serious morbidity (not CV)= anaemia 0/1, bile duct stone 0/1, … Most frequent AEs (>5% frequency)=nasopharyngitis 13/17%, headache 10/7%, injection-site reaction 13/2%, nausea 13/1%, diarrhoea 9/4%, vomitting 4/1% SBP: MD= -2 [-4;1]; NS (at 26 weeks) DBP: MD= 0 [–2; 1]; NS (at 26 weeks) HDL: MD= –0·02 mmol/l (–0·05 to 0·02); NS (at 26 weeks) LDL: MD= –0·09 mmol/l (–0·21 to 0·03); NS (at 26 weeks) TAG: MD= not reported QoL and patient satisfaction: IWQOL-Lite; EQ-5D; BES; DTSQs (discussed in the text as ‘data not shown’) *Japanese population **BG=biguanine NCT00935532, parallel, 2 arms, non-inferiority, open-label, Japanese multicentre, commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, AE; completed treatment period I/C=90/95%. mortality=0.5/0 patients (1 cardiac failure, judged not rel to drug) CV morbidity=none % patients with AEs=87/62% % patients with drug-related AEs=59/11% % patients withdrawal for AE=5.1/2.8% (incl 1 cardiac fail in Exe) % patients with serious AEs=2.8/2.4% (1 card fail Exe; others not rel drug) Serious morbidity= no pancreatitis 52 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Davies 2013 30 ExenatideLAR Detemir Liraglutide 1.8 mg once daily D’Alessio 24 Liraglutide 2015 Glargine 111 105 59.0 58.0 36.0 31.0 94 97 8.0 7.0 8.4 8.4 96.7 97.9 33.7 33.7 MET (100%) + SU (70%) 470 474 57.4 57.1 44.0 47.3 - - 9.1 9.0 90.1 90.8 31.8 32.0 MET+SU* Most frequent AEs (>5% frequency)=injection site induration 35/0%, nausea 12.6/1.4%, constipation 11/3, diarrhea 8.8/2.4%, vomiting 8/2%, inject site pruritis 6/0%, abdom discomfort 5/1%, decrease appetite 5/0% HDL: MD= -0.28 mg/dl (-1.64 to 1.09) (MD=-0.007 mmol/l); NS LDL: MD= -7.00 mg/dl (-10.78 to -3.23)(MD= -0.18 mmol/l) p<0.001 TAG: MD= 0.00 mg/dl (-0.94 to 1.06) (MD= 0.00 mmol/l); NS NCT01003184, parallel, 2 arms, open-label, multicentre (UK, Ireland), commercial (Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=%[HbA1c≤7+weight loss≥1kg]; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, QoL (Psychological General Well-Being questionnaire; IWQOL-Lite), AEs; completed treatment period I/C=83/94%. PS. QoL outcome measures are not registered mortality=0/0 CV morbidity=none? % patients with AEs=93/82% % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=11/5% (inject site rel and GI AEs) % patients with serious AEs=5/6% Serious morbidity=no pancreatitis reported Most frequent AEs (>5% frequency)= nasopharyngitis 21/30%, headache 21/14%, injection-site nodule 20/0%, nausea 18/2%, diarrhoea 17/11%, vomitting 14/9%, inject site pruritis 11/1%, constipation 9/3%, dyspepsia 6/1% SBP: MD= -4.4 [-7.9; -1.0]; p<0.05 DBP: MD= -0,1 [-2,4; 2,2]; NS HDL: MD= -0.01 mmol/l (-0.05 to 0.02); NS LDL: MD= -0.2 mmol/l (-0.3 to 0.0); NS TAG: MD= +0.1 mmol/l (-0.1 to 0.3); NS QoL: PGWBI, IWQOL-Lite PGWBI: MD= 2.4; NS IWQOL-Lite: MD= 3.4 [0.7; 6.1]; p=0.015 *SU taken by ~60% of patients at baseline, and reduced to ~50% of patients at 24 weeks (at discretion of investigators) NCT01117350, EAGLE trial; parallel, 2 arms, superiority, open-label, multicentre / multinational (USA, Australia, Brazil, Canada, EU, Mexico, Russia, Turkey), commercial (Sanofi), 24 weeks, prim outcome=%[HbA1c<7]; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=85/91% mortality=0/0 CV morbidity= cardiac disorders <1/0% (1 patient in Lira) % patients with AEs=66/50% 53 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn RussellJones 2009 26 Liraglutide Glargine 230 232 57.6 57.5 43.0 40.0 - 9.2 9.7 8.3 8.2 85.5 85.0 30.4 30.3 MET+SU (95%) Gough 2014, 2015 52 Liraglutide Degludec 414 413 55.0 54.9 50.0 52.0 62 62 7.2 7.0 8.3 8.3 87.4 87.4 31.3 31.2 MET (82%%), MET+TZD (18%) % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=7.1/2.1% (mainly because of GI AEs) % patients with serious AEs=3.1/2.3% (incl 1 pancreatitis in Lira) Serious morbidity= neoplasms <1/<1% (3/3 patients; 1/1 pancr carc), .. Most frequent AEs (>5% frequency)=nausea 30/3%, diarrhoea 13/4%, vomiting 10/2%, constipation 5.4/1.2%, decreased appetite 9.4/0.2% NCT00331851, parallel, placebo-controlled, 3 arms (incl placebo), non-inferiority, double blind, multicentre / multinational (Argentina, EU, UK, Philippines, Russia, South Africa), commercial (Novo Nordisk), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, BP, AEs; completed treatment period I/C=89/94%; PS. BP outcome measures are not registered mortality=0/0 CV morbidity= none? % patients with AEs=66/55% % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=4.8/2.2% % patients with serious AEs=4/7% Serious morbidity= no pancreatitis Most frequent AEs (>5% frequency)= GI-AEs 38/8%, Nausea 13.9/1.3, Diarrhoea 10.0/1.3%, Dyspepsia 6.5/1.7%, Vomiting 6.5/0.4%, Nasopharyngitis 9.1/11.2%, Headache 9.6/5.6% SBP: MD= −4.5 mmHg [−6.8; -2.2; p=0.0001] DBP: stat not sign NCT01336023; parallel, 3 arms (incl arm with combination Lira+Deg), non-inferiority/superiority, open-label, multicentre / multinational (USA, EU, Australia, Canada, and others), commercial (Novo Nordisk), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=83/89%. PS. Gough 2015 = at 1 year follow-up At 26 weeks: mortality=0/0 CV morbidity= MI 1/1 (judged poss rel to drug in Lira) % patients with AEs=73/60% % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=5.8/1.9% % patients with serious AEs=3/2% Serious morbidity= incl 1 confirmed acute pancreatitis in Lira; no medullary thyroid carcinomas or thyroid neoplasms Most frequent AEs (>5% frequency)= Nausea 20/4, Diarrhoea 13/5%, Vomiting 8/1%, Nasopharyngitis 9/9%, Headache 12/9%, decreased 54 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn appetite 7/<1% Albiglutide 30 mg once weekly Weissman 156 Albiglutide 2014 Glargine 496 239 55.8 54.7 43.3 45.2 69 66 8.9 8.4 8.3 8.4 95.1 94.6 33.2 33.0 MET+SU (82%) NCT00838916, HARMONY 4 trial; parallel, 2 arms, non-inferiority, open-label, multicentre / multinational (USA, Russia, South Africa, UK), commercial (GlaxoSmithKline), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, lipids, BP, hypo, AEs; completed treatment period I/C=78/84%; PS. lipids and BP outcome measures not registered mortality=0/0 CV morbidity= not reported % patients with AEs=82/75% % patients with drug-related AEs=28/13% % patients withdrawal for AE=6.9/2.5% % patients with serious AEs=8.3/8.3% Serious morbidity=1 suspected ‘judged not likely’ pancreatitis in insulin group; no thyroid cancer Most frequent AEs (>5% frequency)= Nausea 9.9/3.7%, injection site reaction 8.5/2.5%, Diarrhoea 7.5/4.1%, Nasopharyngitis 6.3/4.1%, Headache 6.2/7.1% SBP: MD= -1.7 [NS?] DBP: MD= 1.0 [NS?] HDL: MD= 0,2 mg/dl (0.005 mmol/l) [NS?] LDL: MD= -1.5 mg/dl (-0.04 mmol/l; [NS?] TAG 3.4 mg/dl (0.04 mmol/l) [NS?] Dulaglutide once weekly (0.75 or 1.5 mg) Giorgino 78 Dula 0.75 mg 272 2015 Dula 1.5 mg 273 [Yu 2016] Glargine 262 57.0 56.0 57.0 50.0 47.0 49.0 71 71 70 9.0 9.0 9.0 8.2 8.1 8.2 86.0 85.0 88.0 32.0 31.0 32.0 MET+SU (65%) NCT01075282, AWARD-2 trial; parallel, 3 arms, non-inferiority, openlabel, multicentre / multinational (USA, Russia, South Africa, UK), commercial (Eli Lilly), 52 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, BMI, lipids, BP, QoL (IWADL/APPADL; IW-SP; EQ-5D), hypo, AEs; completed treatment period [52 w] I/I/C=93/91/92%; PS. prim endpoint 52 weeks, final endpoint 78 weeks; lipid outcome measures not registered; PROMs reported in separate publication (Yu 2016) At 52 weeks Dula-1.5/Glar: mortality=0/0.8% (1 resp failure, 1 sudden death) CV morbidity= not reported % patients with AEs=69/67% % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=3.3/1.9% % patients with serious AEs=8.8/10.7% Serious morbidity=2 cases of pancreatitis in Dula 1.5 Most frequent AEs (>5% frequency)= Diarrhea 10.6/3.8%, Nausea 14.3/1.5%, Dyspepsia 6.6/2.3%, Vomiting 6.2/1.1%, Abdominal pain 4.8/0.8%, headache 7.7/3.8%, nasopharyngitis 5.5/8.8% 55 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Araki 2015 34 Dula 0.75 mg Glargine Lixisenatide 20 µg once daily Rosenstock 30 Lixisenatide 2016 Glargine 181 180 57.5 56.1 31.0 26.0 0* 0* 8.9 8.8 8.1 8.0 70.9 71.1 26.1 25.9 MET±SU 233 466 58.7 58.3 43.2 49.3 92.3 90.1 8.9 8.7 8.1 8.1 90.8 89.8 32.0 31.7 MET SBP: MD=-0.34; NS DBP: MD= 0.67; NS HDL: MD= 0.03 mmol/l; NS LDL: MD= -0.08 mmol/l; NS TAG: MD=0.05 mmol/l; NS QoL and patient satisfaction: IW-SP; APPADL; EQ-5D; ALBSS (= HFS?) IW-SP: MD=2.6 NS APPADL: MD=5.5; p<0.05 EQ-5D UK Index: MD=0.0; p<0.05 EQ-5D VAS: MD=2.1; NS ALBSS: MD=-3.2; p<0.05 ALBSS-Worry: MD=-1.8; p<0.05 ALBSS-Behaviour: MD=-1.3; p<0.05 *Japanese population NCT01584232; parallel, 2 arms, non-inferiority, open-label, Japanese multicentre, commercial (Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, BP, hypo, AEs; completed treatment period I/C=95/98%; PS. BP outcome measures not registered mortality=0/0 CV morbidity=2.8/1.1% % patients with AEs=75/62% % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=2/1% % patients with serious AEs=5/2% Serious morbidity= no confirmed pancreatitis / thyroid neoplasm Most frequent AEs (>5% frequency)= Nasopharyngitis 27/26%, GI-AEs 34/14%, Diarrhoea 12/2%, Nausea 9/1, Constipation 9/3%, Vomiting 5/1% SBP: MD= −2.3 mmHg; p=0,05 (NS) DBP: MD= 0; NS NCT02058147, LixiLan-O trial; parallel, 3 arms (incl combination Lix+IGlar), non-inferiority, open-label, multicentre / multinational (USA, Australia, EU, Canada, Chili, Mexico, Russia, South Africa, UK), commercial (Sanofi), 30 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=88/94% mortality= AE leading to death 0.4/0.6% (1/3 deaths) CV morbidity=0.9/1.5% (2/7 cases; incl CV deaths) % patients with AEs=67/49% % patients with drug-related AEs=not reported % patients withdrawal for AE=9/1.9% % patients with serious AEs=3.9/4.1% 56 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Serious morbidity=no pancreatitis, low % major CVD Most frequent AEs (>5% frequency)= GI-AEs 37/13%, nausea 24/3.6%, vomiting 6.4/1.5%, diarrhea 9.0/4.3% Abbreviations: AEs= adverse events; NS= statistically not significant 57 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Zoekverantwoording gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline) 5 Database Medline (OVID) zoekdatum 04-05-2016 Zoektermen 1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24038) 2 ((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or DM2).ti,ab,kf. (99549) Annotation: NHG:ook DM2 3 ((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (2487) 4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (622) 5 ((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11565) 6 NIDDM.ti,ab,kf. (6833) 7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (118677) Annotation: Zoekstrategie NICE 8 Glucagon-Like Peptide 1/ or Glucagon-Like Peptide-1 Receptor/ag or Receptors, Glucagon/ag (6145) 9 (Glucagon* adj Like adj Peptide adj "1").ti,ab,kf. (6955) 10 (GLP* adj "1").ti,ab,kf. (6907) 11 (Exenatide* or Byetta* or Bydureon*).ti,ab,kf. (1285) 12 (Liraglutide* or Victoza*).ti,ab,kf. or liraglutide/ (1286) 13 (Lixisenatide* or Lyxumia*).ti,ab,kf. (132) 14 (albiglutide or dulaglutide).ti,ab,kf. (140) 15 ((incretin* adj2 mimetic*).ti,ab. or Incretins/tu) and (ag.fs. or agonist*.ti,ab.) (256) 16 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 (10570) 17 7 and 16 (4830) 18 limit 17 to yr="2000 -Current" (4674) 19 limit 18 to english language (4394) 20 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. or (standard adj2 (treatment or regimen)).ti,ab. 39569 21 18 and 20 (839) 22 exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or (Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act* or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3 (suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or (Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard* or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (159897) 23 21 and 22 (293) 24 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (267422) 25 23 and 24 (37) 26 (randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (625511) 27 23 and 26 (110) 28 27 not 25 (86) Totaal 364 +12 58 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Embase (Elsevier) zoekdatum 04-05-2016 1,'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti AND ('glucagon like peptide 1 receptor agonist'/exp/mj OR 'glucagon* like peptide 1':ab,ti OR (glp* NEAR/1 '1'):ab,ti OR exenatide*:ab,ti OR byetta*:ab,ti OR bydureon*:ab,ti OR liraglutide*:ab,ti OR victoza*:ab,ti OR lixisenatide*:ab,ti OR lyxumia*:ab,ti OR albiglutide:ab,ti OR dulaglutide:ab,ti) AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti) AND [embase]/lim AND [2000-2016]/py AND ('insulin treatment'/exp OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin* NEAR/3 (treat* OR therap* OR administrat* OR dos* OR human* OR analogue* OR biphasic* OR basal* OR protamine* OR isophane* OR inject* OR pen* OR deliver* OR device* OR system* OR pump* OR syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin* NEAR/3 (intermediate* OR shortact* OR 'short acting' OR 'short acting' OR longact* OR 'long acting' OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3 zinc* NEAR/3 (suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti OR novomix*:ab,ti) AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de)) (70) – 44 uniek Cochrane (Wiley) zoekdatum 04-05-2016 AND ('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (259) – 188 uniek #1 (type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3 onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti #2 ('glucagon* like peptide 1':ab,ti or (glp* near/1 '1'):ab,ti or exenatide*:ab,ti or byetta*:ab,ti or bydureon*:ab,ti or liraglutide*:ab,ti or victoza*:ab,ti or lixisenatide*:ab,ti or lyxumia*:ab,ti or albiglutide:ab,ti or dulaglutide:ab,ti) #3 metformin*:ab,ti #4 ((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or shortact* or 'short acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or ultralong*)):ab,ti or actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or novorapid*:ab,ti or glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or humalog*:ab,ti or (insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or protamine*)):ab,ti or detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti or lantus*:ab,ti or degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti or humulin*:ab,ti or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti) #5 #1 and #2 and #3 and #4 Publication Year from 2000 to 2016 1 Cochrane review, niet relevant over DM1, 73 trials (not conference abstracts), 1 EE – 5 uniek 59 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn PubMed As supplied by publisher actualisatie dd. 02-112016 systematic[sb] AND (((((((2' OR ii OR two) AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((maturit* OR adult* OR slow*) AND onset* AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((ketosis resistant* OR stable*) AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((non insulin* OR non insulin* OR noninsulin*) AND depend* AND (diabete* OR diabetic*)) OR niddm) AND (('glucagon* AND like peptide 1' OR (glp*1) OR exenatide* OR byetta* OR bydureon* OR liraglutide* OR victoza* OR lixisenatide* OR lyxumia* OR albiglutide OR dulaglutide)) AND (((insulin OR insulins OR actrapid* OR hypurin* OR aspart* OR novorapid* OR glulisine* OR apidra* OR lispro* OR humalog* OR detemir* OR levemir* OR glargine* OR lantus* OR degludec* OR isophane* OR insulatard* OR humulin* OR insuman* OR novomix*)))) AND (publisher[sb])) AND (("2016/05/01"[PDat] : "2016/11/02"[PDat])))) > 2 SR’s ((Therapy/Broad[filter]) AND (((((((2' OR ii OR two) AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((maturit* OR adult* OR slow*) AND onset* AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((ketosis resistant* OR stable*) AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((non insulin* OR non insulin* OR noninsulin*) AND depend* AND (diabete* OR diabetic*)) OR niddm) AND (('glucagon* AND like peptide 1' OR (glp*1) OR exenatide* OR byetta* OR bydureon* OR liraglutide* OR victoza* OR lixisenatide* OR lyxumia* OR albiglutide OR dulaglutide)) AND (((insulin OR insulins OR actrapid* OR hypurin* OR aspart* OR novorapid* OR glulisine* OR apidra* OR lispro* OR humalog* OR detemir* OR levemir* OR glargine* OR lantus* OR degludec* OR isophane* OR insulatard* OR humulin* OR insuman* OR novomix*)))) AND (publisher[sb])) AND (("2016/05/01"[PDat] : "2016/11/02"[PDat]))))) > 10 RCT’s Algemene gegevens 5 Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) Volledige titel (max 100 tekens) GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline Toevoeging GLP-1 receptor agonist of basaal insuline bij onvoldoende resultaat met metformine Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1 module op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels Nederlands geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) evidence Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, behandeling prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) 60 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Aandoening (volgend ICD10) Specialisme (relevant voor welke specialismen) Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal twee) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste naam en volgorde doorgeven) Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste naam en volgorde doorgeven) Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel) internist, huisarts Denk aan indicatoren, kennishiaten Denk aan www.kennisinstituut.nl, link naar patiëntenorganisatie Denk aan stroomschema 61 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3.2 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een DPP4-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? 5 10 15 20 25 30 35 Inleiding Volgens de NHG standaard (NHG 2013) is stap 4 bij het niet halen van de individuele streefwaarde onder een combinatie van metformine met een SU-derivaat plus 1x/dag langwerkend insuline (NPH, insuline glargine, insuline detemir of insuline degludec), het overgaan op een 4x/dag insulineschema dan wel een mix-insuline. Metformine kan hierbij gecontinueerd worden, het SU-derivaat eventueel ook. Het zou echter ook een optie kunnen zijn om in plaats van intensiveren van de insulinetherapie een derde oraal middel toe te voegen, zoals een DPP-4-remmer. De vraag is welke strategie de voorkeur heeft met betrekking tot HbA1c, hypoglykemieën, gewichtstoename en optreden van aan diabetes gerelateerde (cardiovasculaire) complicaties. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline (met of zonder sulfonylurea), van de toevoeging van een DPP-4-remmer, in vergelijking tot toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline (of overschakelen van basaal insuline naar meermalen daags bifasisch of mix-insuline)? Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; nietsymptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten. 40 De veiligheid van DPP-4-remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). 45 De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie. 62 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend. 5 Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (proportie met HbA1c ≤ 7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen. 10 Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn 'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor. 15 20 25 30 35 40 45 Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 30 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1946 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van DPP-4-remmers analyseren bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op insuline. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 368 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine en basaal insuline (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een DPP-4-remmer met het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline of overstappen naar meermalen daags bifasisch of mix-insuline, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat (zie eerder in de tekst onder ‘relevante uitkomstmaten’). 63 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 8 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). 5 10 15 20 Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. Samenvatting literatuur Er zijn geen onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen een DPP-4remmer en een relevante intensivering van insulinebehandeling (toevoeging van kortwerkend insuline) bij patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline. Door het ontbreken van RCT’s met een directe (head-to-head) vergelijking kan alleen een netwerk meta-analyse enig (indirect) inzicht bieden in de uitgangsvraag. Omdat de beschikbare netwerk meta-analyses ook niet voldeden aan de PICO van de uitgangsvraag, zijn de aanbevelingen gebaseerd op overwegingen van de werkgroep (zie Overwegingen). Conclusies Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. De aanbevelingen bij de uitgangsvraag zijn gebaseerd op overwegingen van de werkgroep (zie Overwegingen). 25 30 35 40 45 Overwegingen Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale glucoseverlagende medicatie en eenmaal daags (basaal) insuline worden behandeld hier op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDFvoedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’). Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap vaak het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline bij de maaltijden. Alternatieven voor intensivering van de insulinebehandeling zijn toevoeging van een DPP4-remmer, een SGLT2-remmer of een GLP-1 receptor agonist. Het toevoegen van een SGLT2-remmer of GLP-1 receptor agonist wordt elders besproken (zie modules ‘SGLT-2 remmer versus bolus insuline’ en ‘GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een DPP4-remmer aan eenmaal daags (basaal) insuline zinvol kan zijn. Een literatuursamenvatting en literatuurconclusies ontbreken omdat de systematische zoekactie geen studies opleverde die aan de inclusiecriteria voldeden. Er zijn geen onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen het toevoegen van een DPP4-remmer en intensivering van insulinebehandeling, bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die de individueel gestelde streefwaarde niet behalen op een combinatie van metformine en eenmaal daags basaal insuline (al dan niet in combinatie met een SUderivaat). 64 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 Recent is er een uitgebreide systematische review met netwerk meta-analyse beschikbaar gekomen naar de glucose verlagende behandeling van type 2 diabetes (Palmer 2016). Deze review is van hoge kwaliteit en bevat een netwerk meta-analyse voor triple therapie bij patiënten die niet goed glykemisch zijn gereguleerd op een combinatietherapie van metformine en een SU-derivaat. Hierbij worden toevoegingen van een DPP-4-remmer, SGLT-2 remmer, thiazolidinedione derivaat, GLP-1 receptor agonist of basaal insuline aan metformine en SU-derivaat en basaal-bolus insulinebehandeling onderling met elkaar vergeleken. Deze netwerk meta-analyse voldoet niet geheel aan de PICO van de uitgangsvraag die uitgaat van patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en basaal insuline, maar bevat wel een vergelijking tussen basaal-bolusregime en DPP-4-remmers die enig (indirect) houvast biedt bij het beantwoorden van de uitgangsvraag. De belangrijkste bevindingen in deze netwerk meta-analyse zijn dat deze behandelingen niet statistisch significant van elkaar verschillen met betrekking tot het HbA1c, optreden van hypoglykemieën, lichaamsgewicht of cardiovasculaire sterfte. Het is belangrijk te benadrukken dat het geanalyseerde netwerk onvoldoende statistische power heeft door de beperkte omvang (vijf RCT’s met 3.267 patiënten en 37.223 patiëntmaanden followup) en het ontbreken van RCT’s waarin een directe vergelijking tussen behandeling met insuline en DPP-4-remmers wordt gemaakt. 20 25 30 35 40 Twee vrijwel identieke meta-analyses (Kim 2016; Min 2016) en een onderzoek onder Koreaanse patiënten met type 2 diabetes (Hing 2012) zijn niet meegenomen, omdat zij toevoeging van een DPP-4-remmer aan (meestal basaal) insuline vergeleken met placebo of ophogen van basale insulinedosis en niet met intensivering van insulinebehandeling, bijvoorbeeld door toevoeging van kortwerkend insuline. Deze meta-analyses beantwoorden dus niet de vraag of toevoeging van een DPP-4-remmer beter of slechter is dan optimaliseren van insulinebehandeling. Vanuit patiëntenperspectief heeft toevoeging van een DPP-4-remmer in plaats van maaltijdinsuline aan basaal insuline het voordeel dat de patiënt niet vaker hoeft te injecteren, niet vaker bloedglucosewaarden hoeft te controleren en minder zelfcontrole hoeft toe te passen. Of het toevoegen van een DPP-4-remmer in vergelijking met toevoeging van maaltijdinsuline gunstiger is met betrekking op het effect op het lichaamsgewicht is onduidelijk. In de review van Palmer wordt geen statistisch significant verschil in gewichtsverandering gevonden. Het is echter aannemelijk dat in het beloop van diabetes type 2, gezien de te verwachten verslechterende bètacelfunctie, hogere doseringen (maaltijd)insuline nodig zullen zijn. In de review en meta-analyse van Lasserson (2009) werd gevonden dat maaltijdinsuline een extra gewichtstoename van 1.9 kg (95% betrouwbaarheidsinterval, BI= [0,8; 2,9]; p=0,0006) gaf ten opzichte van basaal insuline, al was er wel variatie in de gevonden gewichtstoename tussen de zes studies (I2=85%). De werkgroep hecht groot belang aan behoud van een constant lichaamsgewicht zowel uit oogpunt van gezondheidsrisico’s als kwaliteit van leven en motivatie van de patiënt (therapietrouw). 45 Drie middelgrote (White 2013; n= 5.380 deelnemers) tot grote (Scirica 2013, n= 16.492; Green 2015, n= 14.671) RCT’s hebben laten zien dat 1,5 tot 3 jaar behandeling met DPP4-remmers bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico geen verhoogd risico geeft op ischemische cardiovasculaire aandoeningen/incidenten ten opzichte van de 65 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 placebobehandeling. Hoewel behandeling met DPP-4-remmers in het algemeen goed wordt verdragen, zijn rapportages over hogere incidentie van hartfalen, pancreatitis en pancreasmaligniteiten zorgelijk en reden voor verder onderzoek (zie analyse veiligheid van DPP-4-remmers; NHG 2017). Bij patiënten met deze aandoeningen (in de voorgeschiedenis) dient uiterste terughoudendheid te worden betracht bij het voorschrijven van DPP-4-remmers. Dosisaanpassing is meestal nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie, uitzondering hierop vormt linagliptine. Bij de afweging tussen een DPP-4-remmer of maaltijdinsuline als toevoeging aan basaal insuline spelen HbA1c-streefwaarde, gewicht, leeftijd, (risico op) hypoglykemieën en comorbiditeit allen een rol. Indien de HbA1c-streefwaarde ver af ligt van het huidige HbA1c (slechte tot zeer slechte glucoseregulatie), zal er een voorkeur zijn voor insuline, omdat het glucoseverlagende effect van een DPP-4-remmer (te) beperkt is. Het is van belang hier op te merken dat de (individuele) streefwaarde afhangt van onder meer de leeftijd, levensverwachting en comorbiditeit van de patiënt. Bij patiënten bij wie slechts een beperkte verbetering van het HbA1c wordt nagestreefd, kan toevoeging van een DPP-4-remmer worden overwogen, zeker als gewichtstoename en (hoger) risico op hypoglykemieën zeer ongewenst zijn. Bij patiënten met obesitas of overgewicht gaat dan echter de voorkeur uit naar behandeling met een GLP-1 receptor agonist dan wel een SGLT-2 remmer, aangezien deze beide tot gewichtsdaling leiden, zonder verhoging van het risico op hypoglykemieën (zie de modules ‘GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline’ en ‘SGLT-2-remmer versus bolus insuline’). De werkgroep beoordeelt toevoeging van een DPP-4-remmer daarom als 3e keus en ziet met name een plaats voor deze behandeling bij patiënten die geen GLP-1 receptor agonist of SGLT-2 remmer verdragen of bij wie een dergelijke behandeling (relatief) gecontra-indiceerd is. Te denken valt bijvoorbeeld aan ouderen met een valrisico (liever geen SGLT-2 remmer) of met verminderde/onvoorspelbare voedselinname (liever geen GLP-1 receptor agonist of maaltijdinsuline). Tot slot dienen ook de kosten in ogenschouw te worden genomen. Deze zijn voor DPP-4-remmers in het algemeen hoger dan voor insuline (afhankelijk van de dosis), lager dan voor GLP-1 receptor agonisten en vergelijkbaar tot iets lager dan voor SGLT-2 remmers. Indien behandeling met een DPP-4-remmer niet binnen 6 maanden het gewenste (HbA1c-) resultaat heeft behaald, dient de behandeling te worden gestaakt. 35 Aanbeveling Geef intensivering van insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met DPP-4remmers bij patiënten met type 2 diabetes en een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c >86 mmol/mol of >15 mmol/mol boven de streefwaarde) ondanks metformine (en een SU-derivaat) en basaal insuline. Overweeg alleen een proefbehandeling met een DPP-4-remmer bij patiënten met type 2 diabetes die met eenmaal daags (langwerkend) insuline onvoldoende glykemische controle bereiken als het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de (individuele) streefwaarde is, en: - behandeling met GLP-1 receptor agonist of SGLT-2 remmer niet mogelijk is, of basaal-bolusregime niet uitvoerbaar is wegens patiëntkenmerken (zoals leeftijd, 66 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn comorbiditeit en complicaties, of het niet kunnen omgaan met een 4x daags insulineschema) Stop de proefbehandeling met een DPP-4-remmer indien na 6 maanden de individuele HbA1c-streefwaarde niet wordt bereikt. Stop de proefbehandeling met een DPP-4-remmer indien na 6 maanden het HbA1c ten minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is. Stop de proefbehandeling met een DPP-4-remmer indien na 6 maanden geen HbA1cdaling van tenminste 5 mmol/mol is bereikt. 5 67 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud 5 Module7 Regiehouder(s)8 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn9 DPP-4remmer versus bolus insuline NIV 2017 2019 Frequentie van beoordeling op actualiteit10 jaarlijks Wie houdt er toezicht op actualiteit11 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling12 [NIV of de werkgroep] lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen Er zijn diverse studies gaande die het toevoegen van een DPP-4-remmer aan basaal insuline onderzoeken maar niet in vergelijking met het intensiveren van de insulinetherapie met een basaal-bolusschema. 7 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 9 Maximaal na vijf jaar 10 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 11 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 12 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 8 68 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur Craddy P, Palin HJ, Johnson KI. Comparative effectiveness of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a systematic review and mixed treatment comparison. Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):1-41. doi: 10.1007/s13300014-0061-3. PubMed PMID: 24664619. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group.. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42. doi: 10.1056/NEJMoa1501352. Erratum in: N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):586. PubMed PMID: 26052984. Hong ES, Khang AR, Yoon JW, Kang SM, Choi SH, Park KS, Jang HC, Shin H, Walford GA, Lim S. Comparison between sitagliptin as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase therapy in uncontrolled Korean type 2 diabetes: CSI study. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01600.x. PubMed PMID: 22443183. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-9. doi: 10.2337/dc14-2441. PubMed PMID: 25538310. Kim YG, Min SH, Hahn S, Oh TJ, Park KS, Cho YM. Efficacy and safety of the addition of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor to insulin therapy in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Jun;116:86-95. doi: 10.1016/j.diabres.2016.03.011. PubMed PMID: 27321321. Lasserson DS, Glasziou P, Perera R, Holman RR, Farmer AJ. Optimal insulin regimens in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):1990-2000. doi: 10.1007/s00125-009-14687. Review. PubMed PMID: 19644668. Min SH, Yoon JH, Hahn S, Cho YM. Comparison between SGLT2 Inhibitors and DPP4 Inhibitors Added to Insulin Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Review with Indirect Comparison Meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2818. PubMed PMID: 27155214. NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]. NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525. [in herziening 2017] NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering] NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, Maggo J, Gray V, De Berardis G, Ruospo M, Natale P, Saglimbene V, Badve SV, Cho Y, Nadeau-Fredette AC, Burke M, Faruque L, Lloyd A, Ahmad N, Liu Y, Tiv S, Wiebe N, Strippoli GF. Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400. PubMed PMID: 27434443. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering 69 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Committee and Investigators.. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26. doi: 10.1056/NEJMoa1307684. PubMed PMID: 23992601. Vos RC, van Avendonk MJ, Jansen H, Goudswaard AN, van den Donk M, Gorter K, Kerssen A, Rutten GE. Insulin monotherapy compared with the addition of oral glucose-lowering agents to insulin for people with type 2 diabetes already on insulin therapy and inadequate glycaemic control. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 18;9:CD006992. Review. PubMed PMID: 27640062. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; EXAMINE Investigators.. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35. doi: 10.1056/NEJMoa1305889. PubMed PMID: 23992602. 70 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN 10 Kennislacunes Het is onvoldoende onderzocht of toevoeging van een DPP-4-remmer aan basaal insuline beter is dan intensivering van insulinebehandeling met betrekking tot glucoseregulatie (HbA1c), incidentie van hypoglykemieën en gewicht. Ook is onduidelijk of er een kostenvoordeel is van DPP-4-remmers ten opzichte van intensievere insulinebehandeling en welke uitgangskarakteristieken van patiënten eventueel succes van een dergelijke toevoeging bepalen. 15 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015b). 5 Implementatieplan Aanbevel ing alle aanbeveli ngen 20 25 30 Tijdspad voor implemen tatie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verw acht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementatie1 Te ondernem en acties voor implemen tatie2 Verantwoord elijken voor acties3 geen Vergoeding door zorgverzeke ring Huidige vergoedingsvoor waarden zorgverzekerings wet Geen NIV Overige opmerking en Momentee l alleen onder bepaalde omstandig heden geadviseer Vraagtekens bij d; veiligheid, m.n. momentee t.a.v. l (21 pancreascarcino februari om, pancreatitis, 2017) niet hartfalen vergoed in combinatie met insuline 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Evidencetabellen 71 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal (mogelijke) SR’s Tella 2014 Goldenberg 2014 Craddy 2014 Jarvis 2013 (mogelijke) RCT’s Forst 2015 Gorter 2012 Doggrell 2015 Barnett 2013 5 Redenen van exclusie narrative review (geen SR) verkeerde PICO (geen vergelijking met relevante insuline-intensivering) verkeerde PICO (geen vergelijking met relevante insuline-intensivering) narrative review (geen SR) verkeerde PICO (verkeerde patiëntpopulatie en vergelijking) SR met verkeerde PICO narrative review; verkeerde PICO verkeerde PICO (geen vergelijking met relevante insuline-intensivering) Tabel Quality assessment (RoB) of RCT’s Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden. Evidencetabel Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden. 10 Zoekverantwoording Database Medline (OVID) 1946-mei 2016 zoekdatum 30-052016 Zoektermen 1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24268) 2 ((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or DM2).ti,ab,kf. (100729) Annotation: NHG:ook DM2 3 ((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (2496) 4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (624) 5 ((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11571) 6 NIDDM.ti,ab,kf. (6834) 7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (119898) Annotation: Zoekstrategie NICE 8 Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors/ (2291) 9 (Dipeptidyl* adj2 Peptidase* adj2 ("4" or "iv") adj Inhibitor*).ti,ab,kf. (1545) 10 (DPP* adj2 ("4" or "iv")).ti,ab,kf. (4054) 11 (Sitagliptin* or Januvia*).ti,ab,kf. (1360) 12 (Vildagliptin* or Galvus*).ti,ab,kf. (659) 13 (Linagliptin* or Trajenta*).ti,ab,kf. (357) 14 (Saxagliptin* or Onglyza*).ti,ab,kf. (386) 15 Alogliptin*.ti,ab,kf. (275) 16 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 (6128) 17 7 and 16 (3368) 18 limit 17 to english language (3160) 19 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. (13858) 20 exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or (Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act* or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3 (suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or (Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard* or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (160623) 21 18 and 19 and 20 (223) 22 (standard adj2 (treatment or regimen)).ti,ab. (26177) Totaal 368 72 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 23 18 and 22 (9) 24 21 or 23 (227) 25 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (271011) 26 24 and 25 (34) 27 (randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (629440) 28 24 and 27 (70) 29 28 not 26 (53) Embase (Elsevier) 'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti AND ('dipeptidyl peptidase iv inhibitor'/exp/mj OR (dipeptidyl* NEAR/2 peptidase* NEAR/2 ('4' OR 'iv') NEAR/1 inhibitor*):ab,ti OR (dpp* NEAR/2 ('4' OR 'iv')):ab,ti OR sitagliptin*:ab,ti OR januvia*:ab,ti OR vildagliptin*:ab,ti OR galvus*:ab,ti OR linagliptin*:ab,ti OR trajenta*:ab,ti OR saxagliptin*:ab,ti OR onglyza*:ab,ti OR alogliptin*:ab,ti) AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti) AND ('insulin treatment'/exp OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin* NEAR/3 (treat* OR therap* OR administrat* OR dos* OR human* OR analogue* OR biphasic* OR basal* OR protamine* OR isophane* OR inject* OR pen* OR deliver* OR device* OR system* OR pump* OR syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin* NEAR/3 (intermediate* OR shortact* OR 'short acting' OR 'short acting' OR longact* OR 'long acting' OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3 zinc* NEAR/3 (suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti OR novomix*:ab,ti) AND [english]/lim AND [embase]/lim 'meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de)) (73) – 49 uniek AND ('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (263) – 224 uniek Cochrane (Wiley) ID Search #1 (type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3 onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti #2 (dipeptidyl* near/2 peptidase* near/2 ('4' or 'iv') near/1 inhibitor*):ab,ti or (dpp* near/2 ('4' or 'iv')):ab,ti or sitagliptin*:ab,ti or januvia*:ab,ti or vildagliptin*:ab,ti or galvus*:ab,ti or linagliptin*:ab,ti or 73 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn trajenta*:ab,ti or saxagliptin*:ab,ti or onglyza*:ab,ti or alogliptin*:ab,ti #3 metformin*:ab,ti #4 ((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or shortact* or 'short acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or ultralong*)):ab,ti or actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or novorapid*:ab,ti or glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or humalog*:ab,ti or (insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or protamine*)):ab,ti or detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti or lantus*:ab,ti or degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti or humulin*:ab,ti or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti) #5 #1 and #2 and (#3 and #4) Publication Year from 2000 to 2016 101 trials, 1 EE not conference abstracts > 54 > 8 uniek Algemene gegevens 5 Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) Volledige titel (max 100 tekens) DPP-4-remmer versus bolus insuline Toevoeging DPP-4-remmer of bolus insuline bij onvoldoende resultaat met metformine en basaal insuline Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1 module op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels Nederlands geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) evidence Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, behandeling prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) Specialisme (relevant voor welke specialismen) internist, huisarts Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal twee) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag Denk aan indicatoren, 74 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn juiste naam en volgorde doorgeven) kennishiaten Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag Denk juiste naam en volgorde doorgeven) www.kennisinstituut.nl, naar patiëntenorganisatie Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel) Denk aan stroomschema aan link 75 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3.3 Wat is de optimale behandeling van personen met type-2-diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een SGLT2-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? 5 10 15 20 25 30 35 40 Inleiding Bij de medicamenteuze therapie van type-2-diabetespatiënten wordt het stappenplan uit de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG 2013) gevolgd bestaande uit metformine (stap 1), SU-derivaat (stap 2) en basaal insuline (stap 3). Indien op genoemde middelen de HbA1c streefwaarden niet worden gehaald, wordt een kortwerkend insuline toegevoegd aan de bestaande medicatie (basaal-bolusregime) (of wordt overgezet op mix-insuline). Deze handelwijze heeft als nadelen voor de patiënt dat vaker insuline moet worden geïnjecteerd en dat er gewichtstoename is te verwachten als gevolg van hogere doses insuline. De vraag is hoe toevoeging van een SGLT-2-remmer aan de bestaande medicatie zich verhoudt tot een basaal-bolusregime (of overzetten op mix-insuline) wat betreft relevante uitkomstmaten (zie hieronder). Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline (met of zonder sulfonylurea), van de toevoeging van een SGLT-2-remmer, in vergelijking tot toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline (of overschakelen van basaal insuline naar meermalen daags bifasisch of mix-insuline)? Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker, pancreatitis en risico op ketoacidose) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), niet-ernstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten. De veiligheid van SGLT-2 remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). 45 De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie. 76 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend. 5 Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen. 10 Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn 'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor. 15 20 25 30 35 40 45 Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 26 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1946 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van SGLT-2-remmers analyseren bij de behandeling van personen met type-2-diabetes die onvoldoende reageren op insuline. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT-2-remmers en intensivering van insulinebehandeling (deze module) en de vergelijking tussen SGLT-2-remmers en placebo als toevoeging aan intensieve insulinebehandeling (zie module ‘Toevoeging SGLT-2-remmer aan basaal-bolus insuline’). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine en basaal insuline (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een SGLT-277 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 remmer met het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline of overstappen naar meermalen daags bifasisch of mix-insuline, een minimale behandelduur van 12 weken en een minimale studieomvang van 50 deelnemers per behandelarm, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat (zie eerder in de tekst onder ‘relevante uitkomstmaten’). Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 57 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Aan deze beoordeling is een onderzoek verschenen net na de zoekperiode toegevoegd (Inagaki 2016), maar ook deze studie werd na raadpleging van de volledige tekst geëxcludeerd. Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. 15 20 25 Samenvatting literatuur Er zijn geen onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen een SGLT-2remmer en intensivering van insulinebehandeling bij patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline. In twee RCT’s (Rosenstock 2015, Inagaki 2016; zie exclusietabel) worden weliswaar de effecten van behandeling met een SGLT-2-remmer geanalyseerd bij patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline, maar in vergelijking met placebo en niet in vergelijking met een relevante intensivering van insulinebehandeling door toevoeging van kortwerkend insuline. Door het ontbreken van RCT’s met een directe (head-to-head) vergelijking tussen SGLT-2remmers en intensivering van insulinetherapie, kan alleen een netwerk meta-analyse enig (indirect) inzicht bieden in de uitgangsvraag. Omdat de beschikbare netwerk metaanalyses ook niet voldeden aan de PICO van de uitgangsvraag, zijn de aanbevelingen gebaseerd op overwegingen van de werkgroep (zie Overwegingen). 30 Conclusies Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. De aanbevelingen bij de uitgangsvraag zijn gebaseerd op overwegingen van de werkgroep (zie Overwegingen). 35 Overwegingen 40 45 Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale glucoseverlagende medicatie en eenmaal daags (basaal) insuline worden behandeld hier op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDFvoedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’). Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap vaak het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline bij de maaltijden. Alternatieven voor intensivering van de 78 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 insulinebehandeling zijn toevoeging van een SGLT2-remmer, een DPP4-remmer of een GLP-1 receptor agonist. Het toevoegen van een DPP4-remmer of GLP-1 receptor agonist wordt elders besproken (zie modules ‘DPP4-remmer versus bolus insuline’ en ‘GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een SGLT-2-remmer aan eenmaal daags (basaal) insuline zinvol kan zijn. Een literatuursamenvatting en literatuurconclusies ontbreken omdat de systematische zoekactie geen studies opleverde die aan de inclusiecriteria voldeden. Er zijn geen onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen een SGLT-2-remmer en intensivering van insulinebehandeling bij patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags basaal insuline. Recent is er een zeer uitgebreide systematische review met netwerk meta-analyses beschikbaar gekomen (Palmer 2016). Deze review is van hoge methodologische kwaliteit en bevat een netwerk meta-analyse voor triple therapie bij patiënten die niet goed glykemisch zijn gereguleerd op combinatietherapie van metformine en een SU-derivaat. Deze netwerk meta-analyse voldoet niet geheel aan de PICO van de uitgangsvraag die uitgaat van patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en basaal insuline, maar bevat wel een vergelijking tussen basaal-bolusregime en SGLT-2remmers die enig (indirect) houvast biedt bij het beantwoorden van de uitgangsvraag. De belangrijkste bevindingen in deze netwerk meta-analyse zijn dat deze behandelingen niet statistisch significant van elkaar verschillen met betrekking tot HbA1c-daling, optreden van hypoglykemieën, lichaamsgewicht, cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken. Het is belangrijk te benadrukken dat het geanalyseerde netwerk onvoldoende statistische power heeft door de beperkte omvang (vijf RCT’s met 3.267 patiënten en 37.223 patiëntmaanden follow-up), en geen RCT’s bevat waarin een directe vergelijking tussen behandeling met insuline en SGLT-2-remmers wordt gemaakt. Vanwege deze beperkingen kunnen geen eenduidige conclusies worden getrokken. De review van Palmer (2016) bevat ook een analyse van de effecten van toevoeging van een SGLT-2-remmer in vergelijking met toevoeging van basaal insuline bij patiënten die niet goed glykemisch zijn gereguleerd op combinatietherapie van metformine en een SUderivaat. Deze vergelijking biedt echter nog minder houvast voor beantwoording van de uitgangsvraag. In deze vergelijking werden evenmin statistisch significante verschillen gevonden met betrekking tot HbA1c-daling, optreden van hypoglykemieën, lichaamsgewicht, cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken. In gerandomiseerd onderzoek (n=7.020; mediane follow-up 3,1 jaar) bij type 2 diabetespatiënten met hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen zijn de effecten op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit onderzocht van 10 of 25 mg empagliflozine (1x/dag) toegevoegd aan standaardbehandeling in vergelijking met placebo (Zinman 2015). De standaardbehandeling bestaat bij een meerderheid van de patiënten uit metformine (74%), terwijl de helft van de patiënten insuline gebruikt bij aanvang van de studie (mediane dosis 52 IE). Weliswaar sluit deze studie (en ook de hieronder genoemde studie met canagliflozine) slecht aan bij de uitgangsvraag, maar de uitkomsten hiervan zijn relevant voor de aanbevelingen (zie de betreffende paragraaf). De primaire uitkomstmaat, bestaande uit cardiovasculair overlijden, niet-fataal hartinfarct of niet fataal herseninfarct, trad minder vaak op in de empagliflozinegroep als geheel dan in de groep die met placebo werd behandeld (10,5% versus 12,1%), hetgeen met name werd gedreven door statistisch significant minder sterfte door cardiovasculaire oorzaken (3,7%, versus 5,9%). De sterfte door alle oorzaken was ook lager in de met empagliflozine behandelde groepen (5,7% versus 8,3%). Er waren geen 79 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft het optreden van nietfataal myocardinfarct en niet-fataal herseninfarct. Uit dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat behandeling met een SGLT-2-remmer op deze uitkomsten nietinferieur is ten opzichte van placebo en daarom waarschijnlijk veilig is. Nader onderzoek is nodig om het mogelijk gunstige effect van SGLT-2 remmers op de totale sterfte en sterfte door cardiovasculaire oorzaken bij patiënten met type 2 diabetes en een hoog cardiovasculair risico te bevestigen. SGLT-2-remmers verhogen met name het risico op genitale (mycotische) infecties (zie de module ‘Toevoeging SGLT2i aan basaal-bolus insuline’, en de veiligheidsanalyse van de NHG, NHG 2017) en mogelijk het risico op urineweginfecties. SGLT-2 remmers verhogen waarschijnlijk ook het risico op hypotensie, dehydratie en duizeligheid, maar verminderen het risico op perifeer oedeem. Bijwerkingen zijn in de RCT’s zelden een reden om de behandeling te staken. De nierfunctie daalt enigszins na het starten van de behandeling, maar op langere termijn lijkt het effect op de nierfunctie juist gunstiger, vergelijkbaar met het effect van ACE-remmers op de nierfunctie. Bij het gebruik van SGLT-2 remmers is in zeldzame gevallen een verhoogd risico op ketoacidose gemeld; meestal betreft het hier patiënten die (achteraf) type 1 diabetes blijken te hebben (Peters 2015). Bij een nog lopend onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheid van canagliflozine bij type 2 diabetespatiënten met hoog cardiovasculair risico (CANVAS trial; Neal 2013) is onlangs een disbalans geconstateerd ten aanzien van het aantal voet- en beenamputaties ten nadele van canagliflozine. De FDA en EMA hebben naar aanleiding daarvan opgeroepen extra alert te zijn op diabetische voetproblematiek bij patiënten die met canagliflozine worden behandeld (FDA 2016; EMA 2016). Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen voor soortgelijke disbalans bij onderzoek naar andere SGLT-2-remmers. Voor de lange termijn kan er geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op deze of andere zeldzame (ernstige) bijwerkingen of langetermijnbijwerkingen van SGLT-2-remmers individueel of als groep. Vanuit patiëntperspectief heeft toevoeging van een SGLT-2-remmer in plaats van maaltijdinsuline aan basaal insuline het voordeel dat de patiënt niet vaker hoeft te injecteren, de insulinetherapie relatief eenvoudig blijft en er ook niet (vaker) aan zelfcontrole en -regulatie hoeft te worden gedaan. Van toevoeging van een SGLT-2remmer mag in vergelijking met toevoeging van maaltijdinsuline worden verwacht dat de effecten op het gewicht op termijn gunstiger zijn. In de review van Palmer (2016) wordt echter geen statistisch significant verschil in gewichtsverandering gevonden. Het is evenwel niet uitgesloten dat als in het beloop van de ziekte hogere doseringen (maaltijd)insuline worden gegeven verdere gewichtstoename het gevolg kan zijn. De werkgroep hecht groot belang aan behoud van een constant lichaamsgewicht zowel uit oogpunt van gezondheidsrisico’s als kwaliteit van leven en motivatie van de patiënt (therapietrouw). Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar kosteneffectiviteit van behandeling met SGLT-2-remmers (van Haalen 2014). Behandeling met deze middelen is waarschijnlijk duurder dan behandeling met insuline, al hangt dit af van de benodigde hoeveelheid insuline, het aantal injecties en (geadviseerde) momenten van zelfcontrole en het insulinepreparaat. Daarnaast zijn er potentiële kosten van hypoglykemieën (Foos 2015), gewichtsverandering en bijwerkingen of complicaties, die een grote mate van onzekerheid kennen. Het is belangrijk vast te stellen dat de meerkosten van SGLT-280 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 remmers in absolute zin per patiënt beperkt zijn, zeker als het een bepaalde periode betreft. Uiteraard draagt de beroepsgroep een verantwoordelijkheid bij het beheersbaar houden van de zorgkosten. De werkgroep is daarom van mening dat bij keuze uit verschillende effectieve behandelingen in principe moet worden uitgegaan van de goedkoopst mogelijke optie, maar wil ervoor waken dat macro-economische motieven de discussie tussen arts en patiënt over individuele behandeladviezen (zorg op maat) vertroebelen. Bij de keuze tussen een SGLT-2-remmer of maaltijdinsuline als toevoeging aan basaal insuline spelen de volgende overwegingen een rol: - glykemische regulatie: indien deze dermate ernstig is gestoord hoofdzakelijk als gevolg van bètacel insufficiëntie dat op klinische gronden de noodzaak van intensivering van de insulinetherapie (op korte termijn) moet worden verondersteld, gaat de voorkeur uit naar maaltijdinsuline; - gewicht: Overgewicht ondersteunt de keuze voor een SGLT-2-remmer omdat op termijn gewichtsbehoud mogelijk beter haalbaar is bij gebruik van een SGLT-2remmer dan onder een basaal-bolusregime, alhoewel direct bewijs vooralsnog ontbreekt; - hypoglykemieën: heeft de patiënt frequent hypoglykemieën? Is er sprake van verminderde awareness voor hypoglykemieën? Op grond van het werkingsmechanisme is het waarschijnlijk dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan basaal insuline gepaard gaat met een lager risico op hypoglykemie in vergelijking met het toevoegen van bolus insuline. - patiëntkenmerken: is de patiënt (of mantelzorger) in staat om adequaat een basaalbolusregime uit te voeren? Is de patiënt gemotiveerd voor een basaal-bolusregime? - kosten. Aanbeveling 30 Geef intensivering van insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met SGLT-2remmers bij patiënten met type 2 diabetes die onvoldoende glykemische controle bereiken op metformine (en een SU-derivaat) en basaal insuline, indien er sprake is van: - HbA1c-waarde ≥15 mmol/mol boven de streefwaarde; - verminderde nierfunctie (eGFR <60ml/min); - recidiverende genitale (mycotische) infecties. Zie toe op een goede voetcontrole, mede in verband met een mogelijk verhoogd risico op amputaties bij gebruik van canagliflozine. Overweeg een proefbehandeling met een SGLT-2-remmer bij patiënten die onvoldoende glykemische controle bereiken op metformine (en een SU-derivaat) en basaal insuline, zeker indien er ook sprake is van: - frequente bevestigde hypoglykemieën (> 2 per week); - overgewicht of obesitas; - cardiovasculaire gebeurtenis in de voorgeschiedenis; - onuitvoerbaarheid van basaal-bolusregime wegens patiëntkenmerken. Bespreek met de patiënt de risicofactoren en symptomen van ketoacidose en informeer 81 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT-2-remmer (tijdelijk) te staken bij misselijkheid, braken, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts. Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden de individuele HbA1c-streefwaarde niet wordt bereikt. Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden het HbA1c ten minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is. Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden geen HbA1cdaling van tenminste 5 mmol/mol is bereikt. 5 Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer in geval van risicofactoren voor het optreden van (diabetische) ketoacidose: • plots sterk verhoogde insulinebehoefte (zoals bij ziekte, operatie of alcoholmisbruik); • beperkte voedselinname; • kans op dehydratie. 10 82 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module13 Regiehouder(s)14 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn15 SGLT-2 remmer versus bolus insuline NIV 2017 2019 Frequentie van beoordeling op actualiteit16 jaarlijks Wie houdt er toezicht op actualiteit17 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling18 [NIV of de werkgroep] lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen 5 13 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 15 Maximaal na vijf jaar 16 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 17 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 18 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 14 83 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur EMA (2016). EMA reviews diabetes medicine canagliflozin. EMA/267042/2016 Rev.1 (8 July 2016) Link: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin _20/Procedure_started/WC500204901.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017] Inagaki N, Harashima S, Maruyama N, Kawaguchi Y, Goda M, Iijima H. Efficacy and safety of canagliflozin in combination with insulin: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2016 Jun 18;15:89. doi: 10.1186/s12933-016-0407-4. PubMed PMID: 27316668. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.; Obesity Society. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S102-38. doi: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PubMed PMID: 24222017. NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Stein P, Desai M, Shaw W, Jiang J, Vercruysse F, Meininger G, Matthews D. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)--a randomized placebo-controlled trial. Am Heart J. 2013 Aug;166(2):217-223.e11. doi: 10.1016/j.ahj.2013.05.007. PubMed PMID: 23895803. NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525. [in herziening 2017] NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering] NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, Maggo J, Gray V, De Berardis G, Ruospo M, Natale P, Saglimbene V, Badve SV, Cho Y, Nadeau-Fredette AC, Burke M, Faruque L, Lloyd A, Ahmad N, Liu Y, Tiv S, Wiebe N, Strippoli GF. Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400. PubMed PMID: 27434443. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, Cohan P, Diner JC, Hirsch IB. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Potential Complication of Treatment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):168793. doi: 10.2337/dc15-0843. PubMed PMID: 26078479. Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ; EMPA-REG BASALTM trial investigators. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2015 Oct;17(10):936-48. doi: 10.1111/dom.12503. Epub 2015 Jul 14. PubMed PMID: 26040302. van Haalen HG, Pompen M, Bergenheim K, McEwan P, Townsend R, Roudaut M. Cost effectiveness of adding 84 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn dapagliflozin to insulin for the treatment of type 2 diabetes mellitus in the Netherlands. Clin Drug Investig. 2014 Feb;34(2):135-46. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators.. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. PubMed PMID: 26378978. FDA (2016). Safety announcement [5-18-2016]. Link: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM501749.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017] 85 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN 5 Kennislacunes Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met SGLT-2-remmers op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan toevoeging van kortwerkend insuline aan basaal insuline bij patiënten die geen goede glucoseregulatie hebben op combinatietherapie van basaal insuline en metformine (en een SU-derivaat). Er zijn nog geen head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende SGLT-2-remmers. 10 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015b). 15 Implementatieplan Aanbeve ling alle aanbevel ingen 20 25 Tijdspad voor implement atie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verwa cht effect op kosten Randvoorwa arden voor implementat ie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementatie geen Vergoeding door zorgverzekeri ng Huidige vergoedingsvo orwaarden zorgverzekerin gswet 1 Te onderne men acties voor implemen tatie2 (bij)scholi ng Verantwoor delijken voor acties3 Overige opmerkin gen NIV Moment eel (21 februari 2017) niet vergoed in Opheldering combinat veiligheid t.a.v. ie met herseninfarct insuline; en wel een amputatierisic terugbeta o bij alregeling canagliflozine via de fabrikant en van dapa- en empaglifl ozine voor alle combinat ies met insuline bij type 2 diabetes 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak 86 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 5 Evidencetabellen Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal (mogelijke) SR’s Singh 2016 Shyangdan 2016 Schwartz 2016a Parveen 2016 Lozano-Ortega 2016 Kuecker 2016 Kashiwagi 2016 Davis 2016 Yang 2016a White 2016 Tran 2016 Taieb 2015a Taieb 2015b Mearns 2015a Mearns 2015b Jia 2015 Downes 2015 Charokopou 2015 Zhang 2014 Sun 2014 Ptaszynska 2014 Phung 2014 Kawalec 2014 Goring 2014 Aylsworth 2014 Vasilakou 2013 Sun 2013 Nigro 2013 Kleefstra 2013a Kleefstra 2013b Shah 2012 Musso 2012 Clar 2012 (mogelijke) RCT’s Yang 2016b Schwartz 2016b Lu 2016 Scheen 201 5 Rosenstock 2015 Guthrie 2015 Fioretto 2015 Bode 2015 Ahmann 2015 Redenen van exclusie narrative review verkeerde PICO narrative review SR van lage kwaliteit verkeerde PICO narrative review; verkeerde PICO verkeerde PICO SR van lage kwaliteit verkeerde PICO SR van lage kwaliteit narrative review poster abstract poster abstract verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling) verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling) protocol voor SR verkeerde PICO (geen onderscheid basaal en basaal-bolus) verkeerde PICO; KEA verkeerde PICO verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling) verkeerde PICO verkeerde PICO verkeerde PICO verkeerde PICO SR van lage kwaliteit verkeerde PICO protocol voor SR SR van lage kwaliteit verkeerde PICO verkeerde PICO SR van lage kwaliteit verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s verkeerde PICO narrative review verkeerde PICO narrative review verkeerde PICO (geen vergelijk met intensivering insulinebehandeling) narrative review narrative review verkeerde PICO commentaar 87 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn erratum Wilding 2014 van Halen 2014 Rosenstock 2014 Plosker 2014a Leiter 2014 Lajara 2014 Haalen 2014 Wilding 2013 Hines 2013 Aschner 2013 Wilding 2012 Plosker 2012 Devineni 2012 Wilding 2009 erratum verkeerde PICO verkeerde PICO; KEA verkeerde PICO narrative review verkeerde PICO narrative review verkeerde PICO; KEA; gelijk aan van Halen 2014 niet de originele publicatie (zie Wilding 2012) narrative review narrative review verkeerde PICO narrative review verkeerde PICO verkeerde PICO; studieomvang <50 per interventie Tabel Quality assessment (RoB) of RCTs Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden. 5 Evidencetabel Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden. 10 Zoekverantwoording gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT2-remmers en kortwerkend (bolus) insuline als toevoeging aan basaal insuline (deze module) en de vergelijking tussen SGLT2-remmers en placebo als toevoeging aan basaal-bolus insuline (zie module ‘Toevoeging SGLT2-remmer aan basaal-bolus insuline’) 15 Database Medline (OVID) 1946-mei 2016 zoekdatum 26-052016 Zoektermen 1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24268) 2 ((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or DM2).ti,ab,kf. (100632) Annotation: NHG:ook DM2 3 ((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (2494) 4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (624) 5 ((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11571) 6 NIDDM.ti,ab,kf. (6834) 7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (119801) Annotation: Zoekstrategie NICE 8 Sodium-Glucose Transporter 2/ai [Antagonists & Inhibitors] (560) 9 ((Sodium* adj3 Glucose* adj3 Transporter* adj3 "2") or (Sodium* adj3 Glucose* adj3 (co-transporter* or cotransporter* or co transporter*) adj3 "2") or SGLT* or (Canagliflozin* or Dapagliflozin* or Empagliflozin* or ipragliflozin* or tofogliflozin* or remogliflozin* or etabonate* or ertugliflozin*)).ti,ab,kf. (2587) 10 8 or 9 (2627) 11 7 and 10 (1083) 12 limit 11 to (dutch or english) (1009) 20 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. or (standard adj2 (treatment or regimen)).ti,ab. (39966) 21 exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or (Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or Totaal 360 88 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Embase (Elsevier) needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act* or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3 (suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or (Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard* or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (160567) 22 20 or 21 (197768) 23 12 and 22 (318) 24 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (270827) 25 23 and 24 (41) 26 (randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (629364) 27 23 and 26 (136) 28 25 or 27 (156) 29 19 and 28 (4) 30 27 not 25 (115) 31 remove duplicates from 30 (113) 'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti AND ((sodium* NEAR/3 glucose* NEAR/3 transporter* NEAR/3 '2'):ab,ti OR (sodium* NEAR/3 glucose* NEAR/3 (cotransporter* OR 'co transporter* or co-transporter*') NEAR/3 '2'):ab,ti OR sglt*:ab,ti OR canagliflozin*:ab,ti OR dapagliflozin*:ab,ti OR empagliflozin*:ab,ti OR ipragliflozin*:ab,ti OR tofogliflozin*:ab,ti OR remogliflozin*:ab,ti OR etabonate*:ab,ti OR ertugliflozin*:ab,ti OR 'sodium glucose cotransporter 2 inhibitor'/exp/mj) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim)AND [embase]/lim AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti OR 'insulin treatment'/exp OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin* NEAR/3 (treat* OR therap* OR administrat* OR dos* OR human* OR analogue* OR biphasic* OR basal* OR protamine* OR isophane* OR inject* OR pen* OR deliver* OR device* OR system* OR pump* OR syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin* NEAR/3 (intermediate* OR shortact* OR 'short acting' OR 'short acting' OR longact* OR 'long acting' OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3 zinc* NEAR/3 (suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti OR novomix*:ab,ti) 'meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de NOT ('animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp NOT 'human'/exp) (58) ('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised 89 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (271) Cochrane Wiley trial'/exp OR #1 (type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3 onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti #2 (sodium* near/3 glucose* near/3 transporter* near/3 '2'):ab,ti or (sodium* near/3 glucose* near/3 (cotransporter* or 'co transporter* or co-transporter*') near/3 '2'):ab,ti or sglt*:ab,ti or canagliflozin*:ab,ti or dapagliflozin*:ab,ti or empagliflozin*:ab,ti or ipragliflozin*:ab,ti or tofogliflozin*:ab,ti or remogliflozin*:ab,ti or etabonate*:ab,ti or ertugliflozin*:ab,ti #3 metformin*:ab,ti #4 ((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or shortact* or 'short acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or ultralong*)):ab,ti or actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or novorapid*:ab,ti or glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or humalog*:ab,ti or (insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or protamine*)):ab,ti or detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti or lantus*:ab,ti or degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti or humulin*:ab,ti or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti) #5 #1 and #2 and (#3 or #4) (2 SR2 (niet uniek). 217 trials (Register plus EE) not conference abstracts > 112 – 8 uniek Algemene gegevens 5 Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) Volledige titel (max 100 tekens) SGLT2-remmer versus bolus insuline. Toevoeging SGLT-2-remmer of bolus insuline bij onvoldoende resultaat met metformine (en SU-derivaat) en basaal insuline. Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1 module op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels Nederlands geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) evidence Autorisatiedatum 90 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) Specialisme (relevant voor welke specialismen) Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal twee) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste naam en volgorde doorgeven) Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste naam en volgorde doorgeven) Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel) Zie tabel onder Geldigheid en Onderhoud behandeling internist, huisarts Denk aan indicatoren, kennishiaten Denk aan www.kennisinstituut.nl, link naar patiëntenorganisatie Denk aan stroomschema 91 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3.4 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline? 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Inleiding Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie en progressieve achteruitgang van de bètacelfunctie en dientengevolge toenemende insulinedeficiëntie. Een aanzienlijk deel van de patiënten met type 2 diabetes heeft daarom uiteindelijk insulinebehandeling nodig voor goede glucoseregulatie. Aangeraden wordt om te starten met eenmaal daags langwerkende insuline. Dit voorziet in de basale insulinebehoefte en wordt aangepast op geleide van de nuchtere glucosespiegel, maar heeft geen effect op de postprandiale glucosestijging. Daarvoor is kortwerkende insuline nodig, die direct voor de maaltijd wordt gespoten. Nadelen hiervan zijn (verdere) gewichtstoename en een verhoogd risico op hypoglykemieën. Bovendien is intensievere zelfcontrole vereist. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonisten hebben eenzelfde effect als humaan endogeen GLP-1, maar met een veel langere werkingsduur. Het glucoseverlagende effect berust op glucose-afhankelijke stimulering van de insulineafgifte, remming van de glucagonafgifte, vertraging van de maaglediging en potentiëring van het verzadigingsgevoel (na de maaltijd). Omdat de insuline-afgifte niet tijdens nuchtere periodes wordt gestimuleerd, is er geen hoger risico op hypoglykemieën en derhalve geen noodzaak voor extra zelfcontrole op de glucosespiegels. Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan eenmaal daags langwerkend insuline is eenvoudiger dan een intensief (basaal-bolus) insulineschema. Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan een basaal insulineschema zou wellicht tot vereenvoudiging van de behandeling kunnen leiden indien hiermee de noodzaak voor bolusinsuline zou komen te vervallen, en daarnaast de kans op hypoglykemie en gewichtstoename kunnen verminderen. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline (met of zonder sulfonylureumderivaat), van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist, in vergelijking tot toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline (of overschakelen van basaal insuline naar bifasisch of menginsuline)? Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs a.g.v. AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit) en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten. 92 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie. Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend. Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen. Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn 'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is vanaf het jaar 2000 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van GLP-1 receptor agonisten vergelijken met insuline bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking 93 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 364 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine en basaal insuline (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat. 10 15 Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 16 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 3 studies definitief geselecteerd. Aan deze selectie is een onderzoek verschenen net na de zoekperiode toegevoegd (Rosenstock 2016). 20 Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. 25 30 35 Samenvatting literatuur De literatuur zoekactie levert vier relevante RCT’s op (Mathieu 2014; Diamant 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016). Het betreft open-label multinationale RCT’s (12-18 landen, 108-210 klinische locaties) met parallel design, gesponsord door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist, en met een behandelduur van 26-30 weken. De RCT van Mathieu (2014) valt op door het relatief grote aantal klinische locaties in verhouding tot het aantal deelnemers: 177 deelnemers uit 119 klinische locaties in 12 landen. Drie RCT’s zijn non-inferioriteits-RCT’s met afname in HbA1c als primaire uitkomstmaat (inferioriteits drempel van 0,4%), in Mathieu (2014) ontbreekt een power berekening. De studiegrootte varieert tussen 88 patiënten per arm in de RCT van Mathieu (Mathieu 2014) en 281-289 per arm in de overige drie RCT’s (Diamant 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016). De RCT’s zijn van redelijke kwaliteit (zie risk of bias tabel). Het ontbreken van blindering van de interventie heeft mogelijk een effect op titratieschema en dosering van basaal insuline en op rapportage van hypoglykemische episodes. Daarmee is er enige kans op vertekening van resultaten (risk of bias) voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, hypoglykemische episodes, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven. 40 45 De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren volwassenen met type 2 diabetes, behandeld met metformine in combinatie met basaal insuline, en een HbA1c > 7% (53 mmol/mol). Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen, beroerte), kanker, nier, lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden uitgesloten. Rosenstock (2016) sluit ook patiënten uit met een hoge bloeddruk (SBP> 180 mmHg of DBP> 95 mmHg). In drie RCT’s doorlopen de patiënten voorafgaand aan randomisatie een run-in fase (4-12 weken) waarin de basale insuline behandeling wordt geoptimaliseerd. In Mathieu (2014) is geen sprake van een run-in fase, maar wel 94 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 zijn deelnemers afkomstig uit een eerdere RCT waarin met basaal insuline werd behandeld. Deelnemers zijn overwegend blank (kaukasisch; 87-94%; 62% in Rosenstock 2014), van middelbare leeftijd (55-61 jaar), met een diabetesduur van 11-13 jaar, een BMI van 32 kg/m2 en een HbA1c tussen 7,7-8,5% op baseline (gemiddelde waardes; zie evidencetabel voor details). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep. Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes. 10 15 20 25 30 35 40 45 In alle gevallen wordt toevoeging van een GLP-1 receptor agonist vergeleken met intensivering van insulinetherapie door toevoeging van een kortwerkend insuline: insuline aspart 1x/dag (Mathieu 2014), insuline lispro 3x/dag (Diamant 2014, Rosenstock 2014), insuline glulisine 1x/dag of 3x/dag (Rosenstock 2016). In Mathieu (2014) en een van de armen in Rosenstock (2016) is dus slechts sprake van een beperkte intensivering van insulinetherapie met een enkele bolus insuline (‘basaal-plus’). Er zijn geen studies gevonden waarin toevoeging van GLP-1 receptor agonist wordt vergeleken met intensivering van insulinetherapie door het overschakelen van basaal insuline op menginsuline of bifasisch insuline. De RCT’s testen verschillende GLP-1 receptor agonisten en toedieningsschema’s: subcutane injectie voor de twee grootste maaltijden van een kortwerkende GLP-1 receptor agonist (exenatide 2x/dag, Diamant 2014) of een wekelijkse of eenmaaldaagse subcutane injectie met een langwerkende GLP-1 receptor agonist (liraglutide 1x/dag, Mathieu 2014; albiglutide 1x/week, Rosenstock 2014; lixisenatide 1x/dag, Rosenstock 2016). Alle patiënten worden behandeld met basaal insuline. De dosering van basaal Insuline wordt tenminste wekelijks bijgesteld aan de hand van nuchtere glucose metingen waarbij gestreefd wordt naar een nuchtere glucosewaarde van 4.0-4.9 mmol/l (Mathieu 2014), ≤ 5,6 mmol/l zonder hypoglykemie (Diamant 2014; Rosenstock 2014), of 4,4-5,6 mmol/l (Rosenstock 2016). Bij de interpretatie van de resultaten moet rekening worden gehouden met een (mogelijk) verschil in dosering van basaal insuline tussen patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten en patiënten behandeld met kortwerkend (bolus) insuline. Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat) De vier RCT’s geven een gering verschil in HbA1c-daling te zien tussen de behandelgroepen, dat meestal in het voordeel is van behandeling met GLP-1 receptor agonist (zie Figuur 1). In de RCT van Mathieu (2014) is er sprake van een statistisch significant voordeel voor de GLP-1 receptor agonist. Rosenstock (2016) vinden een statistisch significant voordeel voor de controlebehandeling als dit 3x/dag kortwerkend insuline betreft, maar geen statistisch significant verschil bij vergelijking van GLP-1 receptor agonist met eenmaal daags bolus insuline. Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde groepsverschil (MD): MD= -0,06 (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [0,23; 0,11]; p= 0,48; n= 2140 patiënten), een klein en statistisch niet significant verschil in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten. De effectschattingen (95% BI) in drie van de vier RCT’s en na pooling overlappen niet met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). Eenzelfde beeld ontstaat bij vergelijking van het percentage responders (proportie patiënten met HbA1c ≤ 7% bij studie einde). Het percentage responders in respectievelijk interventiegroep (GLP-1 receptor agonist) en controlegroep (bolus insuline) bedraagt: 58% en 45% (Mathieu 2014), 50% en 49% (Diamant 2014), 30% en 95 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 25% (Rosenstock 2014), 42% en 49% (Rosenstock 2016; basaal-bolus regime), 42% en 38% (Rosenstock 2016; basaal-plus regime); de verschillen in respons zijn overwegend klein, en in alle gevallen statistisch niet significant. 5 10 15 Deze resultaten suggereren een vergelijkbare effectiviteit in termen van reductie van HbA1c gedurende 26-30 weken, van GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline. Omdat head-to-head vergelijking tussen individuele GLP-1 receptor agonisten ontbreken en slechts een enkele RCT per individueel middel beschikbaar is voor de vergelijking met bolus insuline, kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten, of verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten (exenatide 2x/dag, liraglutide 1x/dag, albiglutide 1x/week, lixisenatide 1x/dag). Er moet overigens worden opgemerkt dat het onderscheid tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten klinisch met name relevant is voor de doseringsfrequentie en niet of veel minder voor het nagestreefde effect dat uitgaat van continue verhoogde GLP-1 spiegels. Mean Difference Study or Subgroup Mean Difference SE Weight IV, Random, 95% CI Diamant 2014 -0.035 0.074 20.2% -0.04 [-0.18, 0.11] Mathieu 2014 -0.321 0.1046 17.5% -0.32 [-0.53, -0.12] Rosenstock 2014 -0.16 0.0816 19.5% -0.16 [-0.32, -0.00] Rosenstock 2016 (BB) 0.215 0.0587 21.4% 0.21 [0.10, 0.33] Rosenstock 2016 (BP) -0.055 0.0587 21.4% -0.06 [-0.17, 0.06] 100.0% -0.06 [-0.23, 0.11] Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 27.60, df = 4 (P < 0.0001); I² = 86% Test for overall effect: Z = 0.71 (P = 0.48) 20 25 30 35 Mean Difference IV, Random, 95% CI -1 -0.5 Favours GLP-1 agonist 0 0.5 Favours bolus insulin Figuur 1. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline op HbA1c afname ten opzichte van baseline. Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26-30 weken. Vergelijking met een enkele bolus insuline voor de grootste maaltijd (Mathieu 2014; BP [basaal-plus] regime in Rosenstock 2014) of een bolus voor elke maaltijd (3x/dag; Diamant 2014, Rosenstock 2014, BB [basaal-bolus] regime in Rosenstock 2016). Patiënten aantallen ter illustratie. Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 86%). Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat) De RCT’s hanteren verschillende definities voor hypoglykemische episodes (zie evidencetabel) en niet altijd is duidelijk of symptomatische hypoglykemie wordt bedoeld (Mathieu 2014). Een bevestigde hypoglykemie is een hypoglykemie die is gedocumenteerd met een bloedglucosemeting (lage bloedsuikerwaarde, drempelwaarden tussen 3,0-3,9 mmol/l worden gehanteerd) of waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken van een ernstige hypoglykemische episode. Rosenstock (2014) hanteert een betrekkelijk hoge drempelwaarde van 3,9 mmol/l. Hierdoor ontstaat een overschatting van het aantal hypoglykemieën, zeker als het gaat om episodes die alleen door een glucosemeting zijn vastgelegd. In dit kader is het belangrijk op te merken dat in een aantal RCT’s patiënten in de bolus insuline groep vaker werden geacht hun bloedglucose te controleren dan patiënten in de GLP-1 receptor agonist groep. Hierdoor kan het beeld 96 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 van het aantal gerapporteerde hypoglykemieën vertekend zijn ten nadele van behandeling met bolus insuline, met name voor de incidentie van ‘asymptomatische’ hypoglykemieën. De incidentie van hypoglykemische episodes in de RCT’s is daarentegen beduidend lager dan in de klinische praktijk, waarschijnlijk doordat patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes werden uitgesloten van deelname. Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk). Mathieu (2014) rapporteert een gemiddelde van 1,0 (waarschijnlijk) symptomatische hypoglykemische episodes per patiëntjaar in de GLP-1 receptor agonist groep, en 8,1 episodes in de bolus insuline groep, statistisch significant in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (relatief risico, RR; RR= 0,13; 95%BI= [0,08; 0,21]; p< 0,0001). Een vergelijkbaar relatief risico wordt gevonden voor nachtelijke hypoglykemische episodes (RR= 0,14 [0.05; 0.40]; p= 0.0002). Rosenstock (2014) vinden een met Mathieu (2014) vergelijkbaar aantal symptomatische hypoglykemische episodes per patiëntjaar in de GLP-1 receptor agonist groep (0,9 per patiëntjaar; 134 episodes), en dit aantal is opnieuw statistisch significant lager dan in de bolus insuline groep (2,3 per patiëntjaar; 325 episodes). Het aantal hypoglykemische episodes in de bolus insuline groep is lager dan in Mathieu (2014), waarschijnlijk als gevolg van een minder stringente insuline titratie in Rosenstock (2014): na 26 weken behandeling is HbA1c 7,7%, in vergelijking met 7,3% in Mathieu (2014). Nachtelijke hypoglykemie wordt niet gespecificeerd. Diamant (2014) vermelden het percentage patiënten met tenminste een hypoglykemische episode: 30% in de GLP-1 receptor agonist groep (332 episodes) en 41% (870 episodes) in de bolus insuline groep, een verschil van 11% in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist (p= 0,004); er wordt geen verschil waargenomen voor nachtelijke hypoglykemische episodes (25% versus 27%; 232 versus 297 episodes). Rosenstock (2016) vindt een met Diamant (2014) vergelijkbaar percentage patiënten met tenminste een hypoglykemische episode in de GLP-1 receptor agonist groep (33%), en eveneens hogere percentages in de bolus insuline groepen (39% en 45% in respectievelijk de 1x/dag en 3x/dag bolus insuline groep). Het relatief risico op symptomatische hypoglykemie is lager in de GLP-1 receptor agonist groep (RR= 0,75 [0,53; 1,06] en 0,49 [0,34; 0,69]), en dit geldt ook voor nachtelijke hypoglykemische episodes (RR= 0,58 [0,37; 0,90] en 0,47 [0,30; 0,73]). Ernstige hypoglykemie. Ernstige hypoglykemische episodes zijn zeldzaam, zowel in patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist als patiënten behandeld met bolus insuline: afwezig in Mathieu (2104), bij 0,6% versus 2,2% van de patiënten (3 versus 11 episodes) in Diamant (2014), 0 versus 0,7% (0 versus 2 episodes) in Rosenstock (2014), en 0% versus 0,7% (basaal-plus) respectievelijk 0% (basaal-bolus) in Rosenstock (2016). Deze resultaten suggereren een mogelijk lager risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten, maar door de te geringe studieomvang (te laag aantal events, onvoldoende statistische power) is een betrouwbare uitspraak niet mogelijk. Deze resultaten laten een aanzienlijk lager risico zien op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie, en bevatten enige aanwijzingen voor een niet-significant verlaagd risico op ernstige hypoglykemie, bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking tot bolus insuline. De verlaging, tenminste een halvering, van het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie lijkt klinisch relevant, maar kan vertekend zijn door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen. 97 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat) Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. Doordat de RCT’s een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria hanteren en hoog-risicopatiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit laag. In totaal overlijden in de geïncludeerde RCT’s vijf patiënten en is bij zes patiënten sprake van cardiovasculaire morbiditeit (op een totaal van 2140 patiënten), waarbij de aantallen vrijwel gelijk verdeeld zijn over de behandelgroepen. Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten in relatie tot micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit. De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat) Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 70-74% in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 55-80% in de bolus insuline groepen. In de GLP-1 receptor agonist groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd aan de medicatie: in Diamant (2014) heeft 42% van de patiënten een mogelijk aan de medicatie gerelateerde AE versus 4% in de bolus insuline groep. Een groter aantal patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE in de GLP-1 receptor agonist groepen: 5,0-5,7% versus 0,4-2,6% van de patiënten in de bolus insuline groepen. Gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid en braken zijn de meest voorkomende reden voor terugtrekking en komen met name voor in de GLP-1 receptor agonist groepen (zie later in de tekst). Er lijkt geen verschil te bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 3,7-7,4% in zowel GLP-1 receptor agonist als bolus insuline groepen. Afgezien van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit (zie onder ‘Diabetes-gerelateerde complicaties’) wordt nauwelijks andere morbiditeit gemeld: een patiënt met pancreatitis in een bolus insuline groep (beoordeeld als niet gerelateerd aan de medicatie; Mathieu 2014) en in een GLP-1 receptor agonist groep (Rosenstock 2016), een patiënt met alvleesklierkanker in een GLP-1 receptor agonist groep (Diamant 2014) en een patiënt met schildklierkanker in een GLP-1 receptor agonist groep (Rosenstock 2014). De meest voorkomende AE’s zijn milde gastro-intestinale bijwerkingen, en deze treden statistisch significant vaker op bij patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten: misselijkheid (11-32% in GLP-1 receptor agonist groep versus 1-2% in bolus insuline groep), braken (6-12% versus 1-2%), en diarree (7-13% versus 1-5%). Diamant (2014), de enige RCT met een kortwerkende GLP-1 receptor agonist (exenatide), rapporteert daarnaast indigestie, met name in de GLP-1 receptor agonist groep (6% versus 1%). Verkoudheid lijkt vergelijkbaar vaak voor te komen in de behandelgroepen (6-12% versus 6-13%). Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale bijwerkingen bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline. Met name deze gastro-intestinale bijwerkingen blijken een reden voor het stoppen van de behandeling met GLP-1 receptor agonisten. Door de stringente inclusieen exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen 98 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag m.b.t. de veiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP4 remmers, en SGLT-2 remmers (zie analyse NHG; NHG 2017). Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat) De RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist (gemiddelde afname met 0,6-2,8 kg in 26-30 weken) en een toename bij behandeling met bolus insuline (gemiddelde toename met 0,8-2,1 kg). In alle RCT’s is er sprake van een statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met bolus insuline (zie Figuur 2). Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde groepsverschil (MD): MD= -2,7 kg (95%BI= [-3,9; -1,5]; p< 0,00001; n= 2140 patiënten), statistisch significant in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten. Bij het beoordelen van de effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (2,3 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 90 kg; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). Het gemiddelde gewichtsvoordeel (na pooling) van 2,7 kg na 26-30 weken behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van bolus insuline ligt boven deze door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,3 kg, maar de effectschatting (95% BI) overlapt wel met de grens voor klinische besluitvorming. In de RCT van Diamant (2014), met een gemiddeld groepsverschil van 4,6 kg, wordt de grens voor klinische relevantie ruim overschreden maar dit hangt mede samen met de toename in gewicht in de bolus insuline groep (met gemiddeld 2,1 kg), die aanzienlijk groter is dan in de overige RCT’s (toename met 0,8-1,4 kg; Mathieu 2014, Rosenstock 2014, Rosenstock 2016). 30 35 40 Samenvattend suggereren de resultaten een mogelijk klinisch relevant voordeel voor behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met bolus insuline, bij de regulatie van het lichaamsgewicht en het vermijden van een gewichtstoename, bij een vergelijkbare verbetering in glucoseregulatie. Er kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. De geïncludeerde RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn een grotere gewichtsreductie wordt bereikt. Omdat head-to-head vergelijking tussen individuele GLP-1 receptor agonisten ontbreken en slechts een enkele RCT per individueel middel beschikbaar is voor de vergelijking met bolus insuline, kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten (exenatide 2x/dag, liraglutide 1x/dag, albiglutide 1x/week, lixisenatide 1x/dag). 99 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Mean Difference Study or Subgroup Mean Difference SE Weight IV, Random, 95% CI Diamant 2014 -4.55 0.3316 20.1% -4.55 [-5.20, -3.90] Mathieu 2014 -3.745 0.4873 18.8% -3.75 [-4.70, -2.79] -1.55 0.2806 20.5% -1.55 [-2.10, -1.00] Rosenstock 2016 (BB) -2 0.3061 20.3% -2.00 [-2.60, -1.40] Rosenstock 2016 (BP) -1.7 0.3061 20.3% -1.70 [-2.30, -1.10] 100.0% -2.69 [-3.86, -1.52] Rosenstock 2014 Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 1.66; Chi² = 65.62, df = 4 (P < 0.00001); I² = 94% Test for overall effect: Z = 4.50 (P < 0.00001) 5 Mean Difference IV, Random, 95% CI -4 -2 Favours GLP-1 agonist 0 2 Figuur 2. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline. Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26-30 weken. Vergelijking met een enkele bolus insuline voor de grootste maaltijd (Mathieu 2014; BP [basaal-plus] regime in Rosenstock 2014) of een bolus voor elke maaltijd (3x/dag; Diamant 2014, Rosenstock 2014, BB [basaal-bolus] regime in Rosenstock 2016). Patiënten aantallen ter illustratie. Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 94%). 10 Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat) Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames als uitkomstmaat. 15 20 25 30 35 Effect op bloeddruk en lipiden (belangrijke uitkomstmaat) Alleen Diamant (2014) rapporteren het effect van behandeling op cardiovasculaire risicofactoren, waaronder bloeddruk en lipiden. Er is sprake van een statistisch significante en mogelijk klinisch relevante verandering van de systolische bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (exenatide) ten opzichte van bolus insuline: gemiddeld groepsverschil MD= -4,5 mmHg [–7,0; –2,0]; p< 0,001; betrouwbaarheidsinterval bevat het minimale klinische relevante verschil van 5 mmHg). Er wordt geen verschil waargenomen in diastolische bloeddruk (gemiddeld groepsverschil, MD= -0,5 mmHg [–2,1; 1,1]; statistisch niet significant). Het HDLcholesterol verandert statistisch significant, maar niet klinisch relevant, in het nadeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil, MD= -0,07 mmol/l [–0,10; –0,04]; p< 0,001), terwijl geen veranderingen worden waargenomen in LDL cholesterol (MD= -0,1 mmol/l [–0,2; 0,0]; statistisch niet significant) en de concentratie triglyceriden in het nadeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist (MD= 0.11 mmol/l [–0.03; 0.24]; statistisch niet significant). In hoeverre de als klinisch relevant geachte daling van de systolische bloeddruk en de geringe daling van het HDLcholesterol zich vertalen in daadwerkelijke cardiovasculaire risicoreductie kan niet worden bepaald. Evenmin kan met zekerheid worden gezegd of het hier een klasseeffect of een geneesmiddel-specifiek effect van exenatide betreft. Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten) Alleen Mathieu (2014) rapporteren patiënttevredenheid en kwaliteit van leven in hun RCT naar het effect van behandeling met exenatide. Patiënttevredenheid wordt gemeten met behulp van de DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire), een gevalideerde vragenlijst met acht items (Likert schaal, score tussen 0-6; totaalscore op basis van 6 items 0-36; hoger is beter). Op baseline is de patiënttevredenheid gemeten 100 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 4 Favours bolus insulin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 met de DTSQ al relatief hoog en in beide behandelgroepen neemt deze verder toe: DTSQ-totaalscore van 26,7 naar 28,9 in de GLP-1 receptor agonist groep en van 27,3 naar 28,7 in de bolus insuline groep. De verbetering in DTSQ-totaalscore en in subscores is statistisch significant groter in de GLP-1 receptor agonist groep dan in de bolus insuline groep (DTSQ totaal score, gemiddeld groepsverschil, MD= 0.80 [SD 5,0]; p< 0.01). Kwaliteit van leven wordt gemeten met de IWQOL-Lite (verkorte vorm van de ‘Impact of Weight on Quality of Life’ vragenlijst), een gevalideerde vragenlijst (Likert schaal; totaal 0-100; hoger is beter) specifiek voor personen met obesitas en gericht op het meten van de invloed van ernstig overgewicht op kwaliteit van leven. In de GLP-1 receptor agonist groep is er een grotere verbetering in IWQOL-Lite-totaalscore en in alle subscores dan in de bolus insuline groep, statistisch significant voor totaalscore en drie van de vijf subscores (totaalscore, gemiddeld groepsverschil, MD= 3,88 (SD 22,0) p< 0.01). Deze resultaten laten een statistisch significante verbetering zien in patiënttevredenheid en invloed van overgewicht op kwaliteit van leven, in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist. In alle gevallen zijn de groepsverschillen echter klein, en ook aanzienlijk kleiner dan een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel ‘relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). De waargenomen verschillen in patiënttevredenheid en kwaliteit van leven tussen patiënten behandeld met de GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met bolus insuline zijn daarom waarschijnlijk niet klinisch relevant. Kosten (belangrijke uitkomstmaat) Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit. Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies: 1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege risk of bias, (RoB; geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op HbA1c). Omdat de effectschattingen (95% BI) in de individuele RCT’s en na pooling niet overlappen met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil is downgraden vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote statistische heterogeniteit: I2 van 86%; zie Figuur 1). De bewijskracht is MATIG. 2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en op optreden en rapportage van hypoglykemische episodes). De bewijskracht is MATIG. 3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Het ontbreken van blindering van de interventie leidt mogelijk tot enige bias in rapportage van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG. 4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van 101 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 hoog-risicopatiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is ZEER LAAG. 5. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en daarmee op gewichtsverandering), en met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap van de effectschatting [95%BI] met de grens voor klinische besluitvorming). Omdat het gemiddelde groepsverschil in geen van de individuele RCT’s ver onder de grens voor klinische besluitvorming ligt, heeft de werkgroep besloten niet te downgraden voor inconsistentie (ondanks de grote statistische heterogeniteit: I2 van 94%; zie Figuur 2). De bewijskracht is LAAG. 6. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden m.b.t. cardiovasculair risicomanagement), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT). De bewijskracht is ZEER LAAG. 7. Patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op de PROMS voor patiënttevredenheid en kwaliteit van leven), 1 niveau voor imprecisie (een enkele RCT) en 1 niveau vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van complexe patiënten). De bewijskracht is ZEER LAAG. Conclusies GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline hebben een vergelijkbare effectiviteit in het reduceren van HbA1c bij behandeling gedurende 26-30 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline. Matig1 GRADE Omdat head-to-head vergelijkingen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten ontbreken en slechts een enkele RCT per individueel middel beschikbaar is voor de vergelijking met bolus insuline, kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016 Matig2 Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van bolus insuline leidt tot een aanzienlijk lager risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling gedurende 26-30 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline. GRADE De verlaging, tenminste een halvering, van het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie is klinisch relevant. 102 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Er zijn geringe aanwijzingen voor een eveneens verlaagd risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten, maar door de te geringe studieomvang en studieduur van de beschikbare RCT’s is een conclusie niet verantwoord. Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016 De effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus insuline, in het verlagen van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend. - Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende. Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016 Hoog3 GRADE Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van bolus insuline leidt tot een aanzienlijk hoger risico op gastro-intestinale bijwerkingen bij behandeling gedurende 26-30 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline. Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016 Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of complicaties bij inzet van GLP-1 receptor agonisten in plaats van bolus insuline bij behandeling van personen met type 2 diabetes die al worden behandeld met (eenmaal daags basaal) insuline. Zeer laag4 GRADE De stringente inclusie- en exclusiecriteria, geringe omvang en korte looptijd van de RCT’s, laten geen betrouwbare uitspraak toe over het risico op zeldzame (ernstige) bijwerkingen en/ of bijwerkingen op lange termijn van behandeling met GLP-1 receptor agonisten. Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016 Laag5 GRADE Er zijn aanwijzingen dat behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van bolus insuline leidt tot reductie in lichaamsgewicht bij behandeling gedurende 26-30 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline. Het gemiddelde gewichtsvoordeel na 26-30 weken behandeling is relatief gering maar ligt net boven de door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,3 kg. 103 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn De beschikbare RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn een grotere gewichtsreductie wordt bereikt. Er kan geen uitspraak worden gedaan over verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016 Het effect van toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie op het aantal ziekenhuisopnames is onbekend. - Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames. Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016 Er zijn enige aanwijzingen dat 26-30 weken behandeling met een GLP-1 receptor agonist leidt tot een daling van de systolische bloeddruk bij personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline. Zeer laag6 GRADE Effecten op de diastolische bloeddruk en het lipidenpatroon lijken gering of afwezig en niet klinisch relevant. Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk een klasseneffect is of geneesmiddelspecifiek. Bron: Diamant 2014 Zeer laag7 GRADE Er zijn enige aanwijzingen dat behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van bolus insuline leidt tot een geringe verbetering van patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven bij behandeling gedurende 26-30 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline. De waargenomen verschillen in patiënttevredenheid en kwaliteit van leven tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met bolus insuline zijn statistisch significant in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten, maar gering en waarschijnlijk niet klinisch relevant. Bronnen: Diamant 2014 - De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met bolus insuline zijn onbekend. 104 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit. Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock 2016 Overwegingen 5 10 15 20 25 30 35 40 Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale glucoseverlagende medicatie en eenmaal daags (langwerkend) insuline worden behandeld hier op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes; NDF 2015a, module 4.2 ‘Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn verwezen?’ en module 4.4 ‘Wat is het optimale beleid voor patiënteneducatie ter bevordering van diabetes zelfmanagement en leefstijl bij patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn?’). Bij patiënten met een BMI>35 kg/m2 die jonger zijn dan 60 jaar dient daarnaast de mogelijkheid van bariatrische chirurgie te worden besproken. Een dergelijke ingreep leidt vaak tot fors en duurzaam gewichtsverlies, waarbij veel of soms alle glucoseverlagende medicatie kan of moet worden gestaakt (Schauer 2014). Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap vaak het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline bij de maaltijden. Alternatieven voor intensivering van de insulinebehandeling zijn toevoeging van een GLP-1 receptor agonist, een DPP4-remmer of een SGLT2-remmer. Het toevoegen van een DPP4- of SGLT2-remmer wordt elders besproken (zie modules ‘DPP4-remmer versus bolus insuline’ en ‘SGLT-2 remmer versus bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve insulinetherapie zinvol kan zijn. Uit de vier uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken blijkt dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan eenmaal daags (basaal) insuline dezelfde verbetering van de glucoseregulatie (daling van het HbA1c) bewerkstelligt als toevoeging van kortwerkend insuline voor de hoofdmaaltijd(en). Het verschil tussen GLP-1 receptor agonisten en kortwerkend insuline zit vooral in de overige uitkomstmaten. Ten eerste is er een lager risico op hypoglykemieën bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten dan bij kortwerkend insuline, zowel wat betreft het aantal patiënten dat tenminste één hypoglykemie rapporteert als het aantal hypoglykemieën per patiënt per jaar, al kan enige vertekening door verschillen in frequentie van zelfcontrole niet worden uitgesloten. Ernstige hypoglykemieën hebben in de geanalyseerde studies een dermate lage frequentie dat analyse niet mogelijk is. Alle deelnemende patiënten hadden op zijn minst overgewicht. Gebruik van GLP-1 receptor agonisten leidde tot daling van het overgewicht, terwijl patiënten die kortwerkend insuline kregen gemiddeld zwaarder werden. Na een half jaar behandeling bedroeg het gewichtsverschil 2,7 kg tussen de twee interventies. GLP-1 receptor agonisten verbeteren patiënttevredenheid en kwaliteit van leven ten opzichte van kortwerkend insuline, maar deze uitkomsten worden slechts in één onderzoek gemeten en de verschillen zijn dermate klein, dat men vraagtekens kan zetten bij de 105 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn klinische relevantie. Het is niet uitgesloten dat de kwaliteit van leven bij aanvang te hoog was om een klinisch relevant effect aan te tonen. Nader onderzoek op dit terrein is noodzakelijk om hier een uitspraak over te doen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Gebruik van GLP-1 receptor agonisten leidt tot meer bijwerkingen, met name gastrointestinaal, en een ongeveer tweemaal zo groot percentage ‘uitvallers’ in vergelijking met kortwerkend insuline. Patiënten met bekende gastroparese zijn daarom over het algemeen niet in studies met GLP-1 receptor agonisten geïncludeerd. Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen een reden zijn dat patiënten de behandeling staken. Pancreatitis is als gevolg van behandeling met GLP-1 receptor agonisten beschreven, maar overtuigend bewijs dat deze bijwerking significant vaker optreedt bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten ontbreekt. GLP-1 receptor agonisten zou als groeifactor een ongunstig effect kunnen hebben op bestaande premaligne laesies in de alvleesklier of in de schildklier (Butler 2013). De geanalyseerde RCT’s en twee andere grote onderzoeken naar GLP-1 receptor agonisten tonen hier geen aanwijzingen voor (Marso 2016a, 2016b). Het is echter van belang dat patiënten met een voorgeschiedenis van bijvoorbeeld pancreatitis, c-cel hyperplasie of medullair schildkliercarcinoom, nierinsufficiëntie en leverproblematiek meestal van deelname aan klinische studies werden uitgesloten. Voor overige gerapporteerde potentiele bijwerkingen wordt verwezen naar het Lareb (Lareb 2016). Geen van de onderzoeken beantwoordt de vraag of toevoeging van GLP-1 receptor agonisten het risico op cardiovasculaire uitkomsten gunstiger beïnvloedt dan toevoeging van kortwerkend insuline. Drie grote placebogecontroleerde eindpuntstudies hebben op het gebied van cardiovasculaire veiligheid wel non-inferioriteit aangetoond van behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van placebo bij patiënten met type 2 diabetes en een verhoogd cardiovasculair risico (Marso 2016a, 2016b; Pfeffer 2015). De bestaande behandeling van patiënten in deze onderzoeken bestond uit alleen orale glucoseverlagende medicatie (Pfeffer 2015) of een combinatie met insuline (Marso 2016a, 2016b). In de onderzoeken waaraan ook patiënten behandeld met insuline meededen, bleek toevoeging van een (ultralange) GLP-1 receptor agonist gedurende 3-4 jaar geassocieerd te zijn met lagere incidentie van cardiovasculaire events en mortaliteit ten opzichte van placebo (Marso 2016a, 2016b). In hoeverre dit resultaat het ‘positieve’ effect is van de GLP-1 receptor agonist of van de vermindering van het ‘negatieve’ effect van de geïntensiveerde controlebehandeling (waaronder insuline) kan niet worden bepaald. Ook kan niet met zekerheid worden gezegd of de resultaten van deze trials, die werden uitgevoerd bij ‘hoog-risico’ patiënten ook van toepassing zijn op patiënten met een (relatief) laag risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom gaat de werkgroep ervan uit dat het cardiovasculair voordeel van betere glucoseregulatie (daling van het HbA1c) voor GLP-1 receptor agonisten en insuline gelijk is. Hoe kunnen de onderzoeksresultaten worden vertaald naar de dagelijkse praktijk voor patiënten met type 2 diabetes die met basaal insuline alleen niet uitkomen? Daarbij zijn twee uitgangspunten van belang. Ten eerste dat betere glykemische controle (gemeten aan het HbA1c) van belang is om het risico op microvasculaire complicaties te verminderen en mogelijk ook dat van macrovasculaire complicaties en sterfte. Het tweede uitgangspunt is dat GLP-1 receptor agonisten op zijn minst veilig zijn op cardiovasculair gebied. Dat betekent dat een HbA1c-daling op behandeling met een GLP1 receptor agonist tenminste zo effectief is als eenzelfde daling van het HbA1c met een 106 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 andere behandeling. Wat betekent in dat geval de daling van het lichaamsgewicht en het geringere risico op (met name niet-ernstige) hypoglykemieën? Gemiddeld genomen is de gezondheidswinst hiervan in engere zin waarschijnlijk beperkt, omdat de gewichtsdaling lager is dan wat in het algemeen als klinisch relevant wordt beschouwd en er geen sprake is van minder ernstige hypoglykemieën. Helaas benoemt geen van de onderzoeken uitgangskarakteristieken die de kans op een positiever effect (op HbA1c, gewicht of hypoglykemieën, alleen of in combinatie) van behandeling met een GLP-1 receptor agonist voorspellen. Gewichtstoename en hypoglykemieën zijn demotiverende bijwerkingen; veel patiënten zullen een behandeling verkiezen die deze bijwerkingen niet heeft, ook al is het effect beperkt. Daarnaast is behandeling met een GLP-1 receptor agonist in veel opzichten eenvoudiger dan behandeling met meermaal daags insuline, zeker als het om verschillende soorten en verschillende doseringen gaat. GLP-1 receptor agonisten hebben een vaste dosering en kunnen meestal onafhankelijk van de maaltijd worden genomen; behandeling hiermee vergt geen extra glucosecontrole en er hoeft niet te worden gerekend met koolhydraten of dosering van insuline. Dat betekent ook een geringere kans op doseringsfouten, terwijl evenmin hoeft te worden gevreesd voor verwisselingen van verschillende soorten insulinepreparaten. Ernstige hypoglykemieën zijn vooral bij de oudere diabetespopulatie vaak het gevolg van doseringsfouten en verwisselingen (Geller 2014). Patiënten die alleen met basaal insuline worden behandeld hoeven ook niet altijd hun insulinepen en glucosemeter bij zich te hebben of bevreesd te zijn voor ontregeling als zij die spullen vergeten mee te nemen. Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid van GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met nierfalen (KDOQI stadium 4 of 5), ernstige leverproblematiek of hartfalen. In kleine, ongecontroleerde patiëntenseries is behandeling met GLP-1 receptor agonisten in verband gebracht met pancreatitis en (pre-) maligniteit van pancreas en schildklier (Butler 2013; Elashoff 2011). Dit verband kon niet worden bevestigd in grote eindpuntstudies, maar daar waren patiënten met deze aandoeningen van deelname uitgesloten. Op basis van de beschikbare gegevens en bovengenoemde overwegingen komt de werkgroep tot de conclusie dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan eenmaal daags basaal insuline op een aantal punten voordelen biedt ten opzichte van intensivering van het insulineschema. Deze voordelen moeten echter worden afgezet tegen de nadelen. Naast de al genoemde gastro-intestinale bijwerkingen zijn dat vooral de hoge kosten. In hoeverre behandeling met een GLP-1 receptor agonist (op den duur) kosteneffectief is ten opzichte van behandeling met kortwerkend insuline is nog niet bekend. Een Noors onderzoek berekende op basis van een placebogecontroleerd onderzoek dat toevoeging van lixisenatide kosteneffectief was bij insulinebehandelde patiënten met type 2 diabetes (Huetson 2015). In afwachting van nader onderzoek op dit gebied kan worden gesteld dat kosteneffectiviteit het gunstigst wordt beïnvloed als behandeling met een GLP-1 receptor agonist wordt beperkt tot patiënten die goed reageren en wordt gestopt bij onvoldoende effect. 45 De werkgroep komt daarom tot de aanbeveling om een proefbehandeling van 6 maanden met een GLP-1 receptor agonist aan te bieden aan patiënten met type 2 diabetes die met eenmaal daags (langwerkend) insuline al of niet in combinatie met orale middelen onvoldoende glykemische controle bereiken, zeker als zij daarbij al 107 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 (ernstige) hypoglykemieën ervaren. Een behandelduur van 6 maanden is niet onderzocht, maar lijkt te volstaan om het effect te beoordelen en komt overeen met adviezen uit andere richtlijnen (NICE). Vooraf dienen met de patiënt behandeldoelen voor HbA1c- en gewichtsdaling te worden afgesproken om te beoordelen of het zin heeft de behandeling nadien te continueren. Op basis van de behaalde resultaten in de besproken studies van in de praktijk makkelijk meetbare uitkomsten stelt de werkgroep dat van effectieve behandeling kan worden gesproken indien na een half jaar een HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol (0,5%) zonder gewichtstoename is bereikt of een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het HbA1c. Indien hier geen sprake van is dient sterk overwogen te worden de behandeling te staken. Hoewel er geen goede bewijslast is voor een BMI-afkapwaarde waarboven GLP-1 receptor agonisten meerwaarde hebben boven intensivering van insulinetherapie, stelt de werkgroep een afkapwaarde van 28 kg/m2 voor, omdat de BMI van patiënten in de geanalyseerde studies tenminste zo hoog was. Wel is de werkgroep van mening dat patiënten die behalve type 2 diabetes andere, objectiveerbare, complicaties hebben van overgewicht (zoals slaapapnoe) ook bij een lager BMI in aanmerking komen voor het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist. Voorts stelt de werkgroep dat (intensivering van de) insulinebehandeling de voorkeur geniet bij patiënten met een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c > 86 mmol/mol). Indien het daarmee lukt de glucoseregulatie aanmerkelijk te verbeteren, kan eventueel alsnog behandeling met een GLP-1 receptor agonist worden overwogen; bij een deel van de patiënten lukt het dan om de insulinebehandeling te versimpelen of zelfs te stoppen (de Wit 2014). Men dient zeer terughoudend te zijn met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met pancreatitis, (voorstadia van) pancreasmaligniteit, medullair schildkliercarcinoom of bekende (diabetische) gastroparese (in de voorgeschiedenis). Patiënten bij wie deze aandoeningen optreden tijdens gebruik van GLP-1 receptor agonisten dienen hiermee te stoppen. Terughoudendheid is ook geboden bij patiënten met een verminderde inname van voedsel (bijvoorbeeld door bijkomende ziekte of ouderdom). 30 Aanbeveling Geef intensivering van insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met type 2 diabetes en een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c >86 mmol/mol). 35 Overweeg een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist bij patiënten met type 2 diabetes en een BMI ≥28 kg/m2 die met eenmaal daags (langwerkend) insuline onvoldoende glykemische controle bereiken. Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien na 6 maanden het HbA1c ten minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is. Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien na 6 maanden het behandeldoel van HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol (0,5%) zonder gewichtstoename of een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het HbA1c niet is bereikt. 108 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Overweeg behandeling met GLP-1 receptor agonisten te stoppen bij patiënten met type 2 diabetes bij wie de glucoseregulatie dusdanig verslechtert dat intensivering van insulinebehandeling (toevoeging van kortwerkend insuline of overgang naar mix insuline) nodig is Start geen GLP-1 receptor agonist bij patiënten met pancreatitis of maligniteiten in pancreas of schildklier in de voorgeschiedenis of een sterk verhoogd risico op deze aandoeningen. Wees zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met bekende gastroparese, leverinsufficiëntie, nierfalen (eGFR <30 ml/min) of hartfalen. 5 109 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module19 Regiehouder(s)20 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn21 GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline NIV 2017 2019 Frequentie van beoordeling op actualiteit22 jaarlijks Wie houdt er toezicht op actualiteit23 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling24 [NIV of de werkgroep] lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen 19 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 21 Maximaal na vijf jaar 22 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 23 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 24 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 20 110 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes. 2013 Jul;62(7):2595-604. doi: 10.2337/db121686. PubMed PMID: 23524641. Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA. A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):2118-25. doi: 10.2337/dc12-2713. PubMed PMID: 23645885. de Wit HM, Vervoort GM, Jansen HJ, de Grauw WJ, de Galan BE, Tack CJ. Liraglutide reverses pronounced insulinassociated weight gain, improves glycaemic control and decreases insulin dose in patients with type 2 diabetes: a 26 week, randomised clinical trial (ELEGANT). Diabetologia. 2014 Sep;57(9):1812-9. doi: 10.1007/s00125-0143302-0. PubMed PMID: 24947583. Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, Malone JK, Cleall S, Reaney M, de Vries D, Hoogwerf BJ, MacConell L, Wolffenbuttel BH; 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2763-73. doi: 10.2337/dc14-0876. Epub 2014 Jul 10. PubMed PMID: 25011946. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):150-6. doi: 10.1053/j.gastro.2011.02.018. PubMed PMID: 21334333. Geller AI, Shehab N, Lovegrove MC, Kegler SR, Weidenbach KN, Ryan GJ, Budnitz DS. National estimates of insulin-related hypoglycemia and errors leading to emergency department visits and hospitalizations. JAMA Intern Med. 2014 May;174(5):678-86. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.136. PubMed PMID: 24615164 Huetson P, Palmer JL, Levorsen A, Fournier M, Germe M, McLeod E. Cost-effectiveness of once daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide compared to bolus insulin both in combination with basal insulin for the treatment of patients with type 2 diabetes in Norway. J Med Econ. 2015;18(8):573-85. doi: 10.3111/13696998.2015.1038271. PubMed PMID: 25853868. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.; Obesity Society.. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S102-38. doi: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PubMed PMID: 24222017. Lareb (2016). Update overview of reports on new antidiabetic drugs (version date 5-10-2016). Link: http://databankws.lareb.nl/Downloads/Signals_2016_Update_overview_antidiabetic_website.pdf [geraadpleegd januari 2017] Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators.. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. PubMed PMID: 27633186. [2016b] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee.; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. PubMed PMID: 27295427 (2016a] Mathieu C, Rodbard HW, Cariou B, Handelsman Y, Philis-Tsimikas A, Ocampo Francisco AM, Rana A, Zinman B; BEGIN: VICTOZA ADD-ON (NN1250-3948) study group. A comparison of adding liraglutide versus a single daily 111 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes (BEGIN: VICTOZA ADD-ON). Diabetes Obes Metab. 2014 Jul;16(7):636-44. doi: 10.1111/dom.12262. Epub 2014 Feb 11. PubMed PMID: 24443830. NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]. NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering] NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators.. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143. Rosenstock J, Fonseca VA, Gross JL, Ratner RE, Ahrén B, Chow FC, Yang F, Miller D, Johnson SL, Stewart MW, Leiter LA; Harmony 6 Study Group. Advancing basal insulin replacement in type 2 diabetes inadequately controlled with insulin glargine plus oral agents: a comparison of adding albiglutide, a weekly GLP-1 receptor agonist, versus thrice-daily prandial insulin lispro. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2317-25. doi: 10.2337/dc140001. Epub 2014 Jun 4. PubMed PMID: 24898300. Rosenstock J, Guerci B, Hanefeld M, Gentile S, Aronson R, Tinahones FJ, Roy-Duval C, Souhami E, Wardecki M, Ye J, Perfetti R, Heller S; GetGoal Duo-2 Trial Investigators. Prandial Options to Advance Basal Insulin Glargine Therapy: Testing Lixisenatide Plus Basal Insulin Versus Insulin Glulisine Either as Basal-Plus or Basal-Bolus in Type 2 Diabetes: The GetGoal Duo-2 Trial. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1318-28. doi: 10.2337/dc16-0014. Epub 2016 May 23. PubMed PMID: 27222510. Schauer PR, Bhatt DL, Kashyap SR. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes. N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):682. doi: 10.1056/NEJMc1407393. PubMed PMID: 25119615 112 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN 5 10 Kennislacunes Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met GLP-1 receptor agonisten op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan toevoeging van kortwerkend insuline aan basaal insuline. Er zijn nog geen head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende GLP-1 receptor agonisten als toevoeging aan basaal insuline. Ook over de ‘duurzaamheid’ van behandeling met GLP-1 receptor agonisten is nog weinig bekend. Nader onderzoek zou ook moeten uitwijzen welke patiëntkarakteristieken geassocieerd zijn met een positieve(r) effect van toevoeging van GLP-1 receptor agonisten aan insulinebehandeling. 15 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015b). 20 Implementatieplan Aanbevel ing alle aanbeveli ngen 25 Tijdspad voor implemen tatie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verwa cht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementatie1 Te ondernem en acties voor implemen tatie2 Verantwoord elijken voor acties3 hoger Vergoeding door zorgverzeke ring Huidige vergoedingsvoor waarden zorgverzekerings wet / Huidige voorwaarden opgeworpen door zorgverzekeraars t.a.v. voorschrijven GLP-1 receptor agonisten in 1e lijn en ‘angst’ van 1e lijn patiënten te ‘verliezen’ Overleg met Zorginstit uut Nederland over huidige voorwaar den NIV (en NHG) Overige opmerkin gen Momente el (21 februari 2017) alleen vergoed bij BMI>30 kg/m2 indien toegevoeg d aan >3 Evaluatie maanden nieuwe behandeli voorwaar ng met den t.a.v. basaal GLP-1 bij insuline en basaal behalen insuline van behandeld oelen ten aanzien van HbA1c en gewicht binnen 6 maanden 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 113 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 2 5 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 10 Evidencetabellen Exclusietabel 15 Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Redenen van exclusie Zhang 2016 verkeerde PICO; SR beperkt zich tot een GLP-1 receptor agonist Maruthur 2016 verkeerde PICO Thompson 2015 geen SR of origineel onderzoek; review beperkt tot een GLP-1 receptor agonist Goldenberg 2014 overwegend verkeerde PICO; beperkte SR met alleen kwalitatieve synthese Berlie 2012 verkeerde PICO; SR met alleen kwalitatieve synthese Lingvay 2016 verkeerde PICO Yan 2015 in Chinees Investigators F-ST verkeerde PICO; protocol 2015 Blonde 2015 verkeerde PICO Ahmann 2015 verkeerde PICO Lane 2014 verkeerde PICO Distiller 2014 verkeerde PICO de Wit 2014 verkeerde PICO Buse 2014 verkeerde PICO (geen vergelijking met insuline escalatie) Riddle 2013 verkeerde PICO Buse 2011 verkeerde PICO 114 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 115 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Tabel Quality assessment (RoB) of RCT’s Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials) 5 Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with a combination of metformin and basal insulin (with or without sulfonylurea) be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist or by adding a short-acting insulin (or switching from basal to mixed insulins)? Study Describe method of Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to selective Bias due to loss to Bias due to violation of reference randomisation1 concealment of blinding of participants blinding of care blinding of outcome outcome reporting on follow-up?5 intention to treat allocation?2 to treatment providers to treatment assessors to treatment basis of the results?4 analysis?6 (first author, allocation?3 allocation?3 allocation?3 publication year) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) Mathieu 2014 Diamant 2014b Rosenstock 2014b Rosenstock 2016 10 15 not specified block randomization with computergenerated random sequence not specified Unclear*1 Unlikely Unclear*1 Unclear*2 Unclear*1 Unclear*2 Unlikely*1 Unlikely*2 Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unclear*3 Unclear*3 Unclear*3 Unlikely*3 Unlikely Unlikely Unlikely randomized by interactive voice or Web response system Unlikely Unclear*4 Unclear*4 Unlikely*4 Unlikely Unlikely Unlikely *1 method randomization not specified (paper; trial registry); open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight and hypoglycaemic episodes, and likely for basal insulin use; note that SMBG was more frequent in the control group which may bias the relative risk of hypoglycemia (asymptomatic and symptomatic) in favour of GLP-1ra *2 open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight, hypoglycaemic episodes, patient satisfaction and QoL, and likely for basal insulin use; main analysis based on PP but identical results with ITT analysis *3 method randomization not specified (paper; trial registry); open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight and hypoglycaemic episodes, and likely for basal insulin use; note: for patients meeting hyperglycemia rescue criteria (22-24%), HbA1c and body weight at time of rescue were carried forward *4 open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight, and hypoglycaemic episodes, and likely for basal insulin use 1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. 2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.. 116 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. 4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported. 5 5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear 6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis 10 Evidencetabel 15 Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1 This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used. Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with a combination of metformin and basal insulin (with or without sulfonylurea) be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist or by adding a short-acting insulin (or switching from basal to mixed insulins)? Study Study Patient Intervention (I) Comparison / control (C) 3 Follow-up Outcome measures and Comments reference characteristics characteristics 2 effect size 4 Mathieu 2014 RCT, parallel, open-label ‘BEGIN: VICTOZA ADD-ON’ NCT01388361 sept 2011 – July 2012 Setting: multinational (12 countries, Inclusion criteria: adults, DM2, using insulin degludec (IDeg) and metformin ≥ 104 weeks, HbA1c ≥ 7% Exclusion criteria: taking IGlar or DPP4i; calcitonin >50 ng/l; history of long-acting GLP1ra liraglutide (OD) n=88 +basal insulin (IDeg) +metformin short-acting insulin insuline aspart (OD) n=89 +basal insulin (IDeg) +metformin Lira 0.6 mg/d, increased to 1.2 mg/d after 1week; if, at week 5, mean prebreakfast FPG ≥5.0 mmol/l, Lira increased to IAsp (OD) 4U before largest daily meal, titrated (OW) based on mean premeal or bedtime SMBG Length of follow-up: 26 weeks treatment Loss-to-follow-up: Intervention: 12 (14%) due to AE (6%), ineffective ther (0%), non-compliance (0%), other (8%) Control: 14 (16%) due to AE (1%), ineffective ther HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c < 7%) ; weight change; change in basal insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI Hypoglycemia: confirmed hypoglycaemia (SMBG<3.1 mmol/l or severe episodes), nocturnal confirmed Authors conclude that Lira (OD) improved long-term glycaemic control, with weight loss and less hypoglycaemia versus adding a single daily dose of IAsp in patients with T2DM inadequately controlled with IDeg+metformin Note: insulin intensification 117 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 119 sites); Austria, Belgium, Canada, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Norway, Serbia, Spain, United States Funding, COI: commercial, Novo Nordisk (manufacturer liraglutide); several potential COI pancreatitis or medullary thyroid carcinoma or multiple endocrine neoplasia syndr type 2; in earlier trial (see below) patients excluded with Impaired liver or kidney function, proliferative retinopathy, CVD (stroke, MI, bypass within 24 w of start) patients completed earlier 52-w RCT and 52-w extension comparing IDeg and IGlar in background of metformin +/DPP4i; patients on IGlar or DPP4i were excluded (see exclusion criteria) 1.8 mg/day; from week 6 onward, if pre-breakfast mean was ≥5.0 mmol/l, either Lira increased to 1.8 mg/day (recommended) or IDeg dose increased (0%), non-compliance (2%), other (12%) ‘Other’= randomized in error, withdrawn consent, lost to followup, or withdrawn at investigators discretion IDeg (OD) with main evening meal, titrated (OW) based on mean 3 SMBG values according to algorithm aiming for prebreakfast FPG of 4.0–4.9 mmol/l [note: in IDeg+Lira arm, IDeg dose reduced by 20% at randomization until week 6] IDeg (OD) with main evening meal, titrated (OW) based on mean 3 SMBG values according to algorithm aiming for prebreakfast FPG of 4.0–4.9 mmol/l Metformin dose not reported Metformin dose not reported 65.5% (57/87) ultimately titrated up to 1.8 mg/day of Lira; rest used 1.2 mg/day At w-25, IAsp injected prebreakfast by 5%, pre-lunch by 47% and pre-main evening meal by 47% of subjects; end-of-trial mean IAsp dose was 0.21U/kg/day N total at baseline: 177 Intervention: 88 Control: 89 Important prognostic factors2: For example age ± SD: I: 61.1 ± 9.5 C:60.9 ± 8.8 Sex: I: 72% M C: 60% M Ethnic origin White/Black/Asian Incomplete outcome data: not reported;missing values imputed with LOCF Data analysis: ANOVA (i.e. correction for covariates) hypoglycaemia (confirmed hypo between 00:01 and 05:59), severe episodes (episodes requiring assistance from another person) by adding a single dose of bolus insulin with the largest daily meal (as a possible initial strategy going from OAD+basal to OAD+basal+bolus) Change in HbA1c (%) primary outcome [but no power calculation provided] with respect to baseline I: -0.74 C: -0.39 Diff= -0.32 [-0.53; -0.12] p= 0.0024 Note: HbA1c was 7.7 at baseline and inclusion and exclusion criteria (including those of the preceding trial) indicate that the patients require treatment intensification but do not (yet) have very severe or complex DM2 Responders (<7.0% HbA1c; %) I: 51/88 (58.0%) C: 40/89 (44.9%) Diff= 13.1% p= NS Change in weigth (kg) with respect to baseline I: -2.8 C: 0.9 Diff= -3.75 [-4.70; -2.79] p< 0.0001 Change insulin dose (U/kg.d) basal insulin IDeg (U/kg.day) with respect to baseline I: 0.08 [using 0.57 for baseline] C: -0.02 Diff= 0.10 p= not reported Hypoglcycemia (events) episodes/patient-year confirmed (overall) Note: in liraglutide group, IDeg dose was initially reduced by 20%, and Lira or IDeg dose could be increased at investigator’s discretion >> outcome measure Insulin dose has high RoB Note: in the definition of confirmed hypoglycemia it is unclear whether only symptomatic hypoglycemia episodes are included; SMBG is more frequent in IAsp group increasing the chance of detecting hypoglycemia and increasing the difference in hypoglycemia rate between GLP-1ra and bolus insulin group (high RoB) Note: nocturnal hypoglycaemia rates were higher in subjects who injected IAsp with main 118 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn I: 90/7/2% C: 93/3/2 Weight I: 95.4 ± 19.2 kg C:91.3 ± 16.8 BMI I: 32.5 ± 5.4 C: 32.0 ± 4.8 Duration Diab I: 12.9 ± 6.4 yrs C:11.8 ± 6.5 HbA1c % I: 7.7 ± 0.6 C: 7.7 ± 0.8 Basal insulin dose (U/kg.d) I: 0.70* C: 0.66 *0.57 at week-1 after 20% dose reduction Groups comparable at baseline? Yes, but not higher weight in intervention and more female subjects in control I: 1.00 C: 8.15 ERR= 0.13 [0.08; 0.21] p< 0.0001 confirmed nocturnal I: 0.17 C: 1.11 ERR=0.14 [0.05; 0.40] p= 0.0002 severe I: 0 C: 0 Diff= 0 p= NS Adverse events (other) % patients with event(s) [events per 100 patient years] Overall I: 70.1% [517] C: 54.7 [274] Withdrawn due to AE I: 5.7% (4/5 probably related) C: 1.1 (unlikely related) elevated lipase, vomitting, constipation and injectionsite rash probably related to Lira Serious AE (SAE) I: 4.6% [10] C: 5.8% [12] none considered related to trial products mortality I: 0 C: 0 cardiovascular morbidity I: 1.1% (1 CAD; non-MACE) C: 2.3% (1 MACE, 1 nonMACE) evening meal (1.78/PYE) than at lunch (0.38/PYE); Overall confirmed hypoglycaemia rates did not differ Note: no sample size (power) calculation made; study is underpowered for a noninferiority study (see power calculation in Diamant 2014b) NS statistically not significant IDeg insulin degludec IAsp insulin aspart Lira liraglutide ERR estimated rate ratio COI conflicts of interest LOCF last observation carried forward 119 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Diamant 2014b RCT, parallel, open-label, non-inferiority ‘4B study’ NCT00960661 Sept 2009 August 2012 Setting: multinational (17 countries, 108 sites); Netherlands, Argentina, Belgium, France, Germany, Italy, Inclusion criteria: adults, DM2, using insulin glargine (IGlar) and metformin +/- SU; HbA1c 7-10%; BMI 25-45 kg/m2 Exclusion criteria: use of other glucose-lowering agents; clinically sign history of cardiac disease; clinically sign hematologic, oncologic, renal, cardiac, hepatic or short-acting GLP-1ra exenatide (BID) n=315 +basal insulin (IGlar) +metformin short-acting insulin lispro (TID) n=312 +basal insulin (IGlar) +metformin Exenatide (BID) injected twice daily before 2 largest meals, 5 µg per injection first 4 weeks, 10 µg thereafter; dose reduction allowed based on tolerability Lispro (TID) before each meal; titrated based on self-monitored premeal glucose values IGlar (OD) initially reduced 10% in patients with HbA1c ≤8.0%; thereafter, IGlar titrated as before IGlar (OD) reduced by 1/2 or 1/3, at investigator’s discretion; reduced amount replaced with 3 Length of follow-up: 30 weeks treatment Loss-to-follow-up: Intervention: 52 (17%) due to subject decision (6%), AE (5%), protocol violation (1%), lack of efficacy (1%), lost to fup (0%), sponsor decision (<1%), death (<1%) Control: 46 (14%) due to subject decision (9%), AE (2%), protocol violation (<1%), lack of efficacy (0%), lost to fup (<1%), sponsor decision (0%), other (serious) morbidity I: 0 C: 1.1% (1 pancreatitis) unlikely related to trial products (patient recovered) AEs with ≥5% frequency: Nausea I: 21% C: 0 Vommitting I: 6% C: 0 Diarrhea I: 10% C: 0 Nasopharingitis I: 10% C: 13 Lipase increased I: 6.9% C: 0 Pain in extremity I: 5.7% C: 0 HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤ 7% or 6.5%) ; weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in basal insulin dose; patient satisfaction (DTSQ), QoL (IWQOL), hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI DTSQ: diabetes treatment satisfaction questionnaire, 8 items (0-6), 6 items in total score (0-36); higher = better IWQOL-Lite: impact of weigth on qualtiy of life, 31 items in 5 domains and total Authors conclude that adding exenatide to titrated glargine with metformin resulted in similar glycemic control as adding lispro and was well tolerated ‘Exenatide requires fewer daily injections, there is less need for glucose monitoring; HbA1c reduction is similar but with less nonnocturnal hypoglycemia, more weight loss, and improved treatment satisfaction’ Note: HbA1c was 8.2 at baseline i.e. higher than in 120 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Spain, UK, Korea, Mexico, Russian Federation and others gastrointestinal disease; history of pancreatitis; active or untreated malignancy (optimization phase) doses lispro maintaining same total insulin dose; thereafter, IGlar titrated as before (optimization phase) death (0%) (0-100); higher = better Incomplete outcome data: not reported; LOCF mentioned Metformin 2g/day Data analysis: mixed models for repeated measures (MMRM) and ANCOVA with LOCF Hypoglycemia: major (loss of consciousness or seizure with recovery after glucagon or glucose, or documented hypoglycemia BG <3.0 mmol/L requiring assistance), minor (symptom associated with hypo, selftreated or resolving on its own and BG <3.0 mmol/L), symptoms of hypo (reported episode not fitting major or minor hypo), nocturnal (between bedtime and waking), non-nocturnal (between waking and bedtime) Metformin 2g/day Funding, COI: commercial,Eli Lilly, Amylin, AstraZeneca (manufacturer exenatide); several potential COI basal insulin optimization phase (12 weeks): SU discontinued; bedtime IGlar titrated to FPG ≤ 5.6 mmol/L without hypo (glucose <3.0 mmol/L); based on SMBG and dosing aid; patients not reaching HbA1c ≤7.0% were randomized at study end, 73% administered 10 µg exenatide per injection and 11% 5 µg per injection. On average 18.6 µg/day 652/917 with high HbA1c, 637 randomized, 627 continued in study N total at baseline: 627 Intervention: 315 Control: 312 Important prognostic factors2: For example age ± SD: I: 59.5 ± 9.6 yrs C: 59.4 ± 9.3 Sex: I: 52% M C: 51% M Ethnic origin White/Black/Asian Primary analysis (HbA1c) based on PP population (n=464; repeated for ITT population); sec analyses in PP population; AE analyis in as-treated population (randomized subjects taking at least one dose of study drug according to treatment received) Change in HbA1c (%) primary outcome with respect to baseline I: -1.13 C: -1.10 Diff= -0.04 [-0.18; 0.11] (PP) p= NS Non-inferiority demonstrated (confirmed in ITT population) Responders (<7.0% HbA1c; %) I: 49.6 [42.6; 55.4] % C: 49.0 [42.9; 55.3] Diff= 0.6% p= NS Responders (<6.5% HbA1c; %) I: 26.2 [20.6; 31.8] % C: 25.5 [20.3; 31.2] Diff= 0.7% p= NS Mathieu 2014, but inclusion and exclusion criteria are as stringent Note: in both groups basal insulin is initially reduced, and dosing of insulin(s) is subsequently optimized >> outcome measure Insulin dose has high RoB Note: in Lispro group basal insulin is reduced i.e. procedure differs from more recent ‘basal-plus’ method (cf Rosenstock 2016) Note: lower dosage of glargine in the lispro group at study end could have affected the primary outcome HbA1c Note: non-inferiority assessed at HbA1c margin of 0.4% and 0.3% (if upper limit of 95%CI is below margin, non-inferiority is demonstrated) Note: power calculation (change HbA1c) indicates 580 patients required for 80% power to conclude noninferiority with a margin of 0.3%, assuming 20% of randomized patients are excluded from PP analysis Note: 22% exenatide patients tested positive for anti-exenatide antibodies at 121 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn I: 90/<1/5% C: 87/<1/5 Weight I: 89.3 ± 16.6 kg C: 90.1 ± 17.0 BMI I: 32.7 ± 4.7 C: 32.3 ± 4.7 Duration Diab I: 12 yrs (median) C: 11 HbA1c (%) I: 8.3 ± 1.0 C: 8.2 ± 0.9 Basal insulin dose (E/d) I: 61.5 C: 61.1 Groups comparable at baseline? Yes Change in weigth (kg) with respect to baseline I: -2.5 kg C: 2.1 Diff= -4.6 [-5.2; -3.9] p< 0.001 study end; antibody positivity was associated with similar HbA1c changes and incidences of treatment emergent AEs adverse events Cardiovascular parameters with respect to baseline SBP (mm Hg) I: -4.1 mm Hg C: 0.4 Diff= -4.5 [–7.0; –2.0] p< 0.001 DBP Note: long-acting GLP-1 receptor agonists have less impact on gastric emptying delay and thus reduce mealtime glucose less than short-acting formulations I: -0.6 mm Hg C: -0.1 Diff= -0.5 [–2.1; 1.1] p= NS Cholesterol Total ITT intention to treat PP per protocol SE Standard Error SD Standard Deviation I: -0.1 mmol/L C: -0.0 Diff= -0.1 [–0.2; 0.0] p= NS LDL I: -0.1 mmol/L C: -0.0 Diff=-0.1 [–0.2; 0.0] p= NS HDL I: -0.04 mmol/L C: 0.03 Diff= -0.07 [–0.10; –0.04] p< 0.001 Triglycerides I: 0.06 mmol/L C: -0.05 Diff= 0.11 [–0.03; 0.24] p= NS 122 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Change insulin dose (U/d) basal insulin IGlar (U/day) with respect to baseline I: -4.6 C: -9.6 Diff= 5.3 [2.1; 8.5] p= 0.001 Patient satisfaction with respect to baseline DTSQ total score I: 2.19 C: 1.40 Diff= 0.80 (SE 0.23) [SD 5,0] p< 0.01 total and all 8 items in favor of exenatide (stat significant) Qualtity of life with respect to baseline IWQOL-Lite total score I: 4.40 C: 0.51 Diff= 3.88 (SE 1.02) [SD 22,0] p< 0.01 total and all 5 items in favor of exenatide (stat significant for 3 items) Hypoglcycemia (events) % patients with event(s) (total number events) minor (confirmed) I: 30% (332 events) C:41 (870) Diff= 11% p= 0.004 nocturnal (confirmed) I: 25% (232 events) C:27% (297 events) non-nocturnal (confirmed) I: 15% (103 events) 123 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn C: 34% (584 events) Diff= 19% p< 0.001 major I: 0.6% (3 events) C: 2.2% (11 events) Adverse events treatment-emergent total includes hypoglcycemia % patients with event(s) Overall I: 72.4% (41.6% pos drug rel) C: 56.1 (4.2) p< 0.001 (p< 0.001) Withdrawn due to AE I: 5.4% C: 2.6 mainly nausea in exenatide group (n=9, 2.9%) Serious AE (SAE) I: 5.7% C: 7.4% mortality I: 0.6% (1 stroke; 1 pan cancer) C: 0 cardiovascular morbidity I: 0 C: 3 (2 MI, 1 bypass) other (serious) morbidity I: 0.3% (1 pancreatic cancer) C: 0 no pancreatitis observed AEs with ≥5% frequency: % patients Nausea I: 32.4% C: 1.6 Vommitting I:12.4% C: 1.0 124 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Rosenstock 2014b “HARMONY6” RCT, parallel, open-label, non-inferiority NCT00976391 Sept 2009 – Oct 2011 Setting: multinational (14 countries, 210 sites); US, Brazil, France, Germany, Hong Kong, India, Korea, Mexico, Peru, Philippines, South Africa, Spain, Taiwan, UK Funding, COI: commercial, GlaxoSmithKline (manufacturer albiglutide); several potential COI Inclusion criteria: adults (18-75 yrs), DM2, using insulin glargine, detemir, or NPH insulin, with or without OAD for ≥6 months and <5 yrs; HbA1c 7-10.5%; BMI 20-45 kg/m2 Exclusion criteria: ongoing sympt biliary disease; his pancreatitis; lipase > ULN; recent clin sign cardiovascular or cerebrovascular disease, his or fam his of medullary carcinoma or multiple endocrine neoplasia type 2; his of stroke Run-in / stabilization period (4-8 weeks): all patients switched to IGlar, titrated /stabilized over 8 weeks to FPG ≤ 5.6 mmol/L ; continued current regimen of long-acting GLP-1ra albiglutide (OW) n=285 +basal insulin (IGlar) +/- metformin +/- TZD short-acting insulin lispro (TID) n=281 +basal insulin (IGlar) +/- metformin +/- TZD 75% used metformin 9% used TZD 23% used neither [5% used SU] 75% used metformin 8% used TZD 24% used neither [5% used SU] Albiglutide (OW), 30 mg weekly, could be uptitrated to 50 mg if HbA1c >8% in week 8-12 or HbA1c >7.5% in week 12-26 IGlar titrated to FPG <5.6 mmol/L according to insulin titration scheme provided, based on FPG from preceding 2 days (SBMG); dose decreased Lispro (TID): preprandial, based on SMBG data; titrated at investigator’s discretion to preprandial glucose 4.4–7.2 mmol/L and peak (1–2 h) postprandial glucose of <10 mmol/L based on average of 2 previous days’ home glucosemonitoring results (before and 2 h after each meal and at bedtime) IGlar titrated to FPG <5.6 mmol/L according to insulin titration scheme provided, based on FPG from preceding 2 days (SBMG); dose decreased Length of follow-up: 26 weeks treatment (end of trial at 52 weeks) Loss-to-follow-up: Intervention:27/285 (9.5%) due to AEs (5.3%), protocol violation (0.4%), lost to fup (0.7%), withdrew consent (2.5%), other (0.7%) Control: 17/281 (6.0%) due to AEs (0.4%), protocol violation (0.4%), lost to fup (1.4%), withdrew consent (3.9%), other (0%) Incomplete outcome data: Intervention: 3/285 (1%) lacking HbA1c assessments Control: none >> ITT population, I/C = 282/281 patients Diarrhea I: 10.8% C: 5.1% Nasopharingitis I: 11.7% C: 6.4 Dyspepsia I: 6.0% C: 1.0 HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤ 7% or 6.5%) ; change in basal insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI Hypoglycemia: ADA criteria (2005): severe (requiring assistance), documented symptomatic (BG <3.9 mmol/l), aymptomatic (BG <3.9 mmol/l w/o symptoms), probable symptomatic (symptoms but BG not measured), relative (symptoms but BG>3.9 mmol/l)) Note: For patients meeting rescue criteria before w26 or discontinued study participation, HbA1c at time of rescue was carried forward >> I: 61/282 (21.6%) C: 66/281 (23.5%) Change in HbA1c (%) primary outcome with respect to baseline I: -0.82 C: -0.66 Diff= -0.16 [-0.32; 0.00] p= NS (p value not reported) Non-inferiority demonstrated (p< 0.0001 for non-inferiority margin of 0.4%) Note: including postrescue values in analysis results in Diff= -0.06% [-0.22; 0.11] Hyperglycemia rescue Responders (<7.0% HbA1c; Authors conclude that weekly albiglutide is a simpler therapeutic option than thrice-daily lispro for advancing basal insulin glargine therapy, resulting in comparable HbA1c reduction with weight loss and lower hypoglycemia risk Note: almost 25% patients did not use metformin, and only 5% used SU; i.e. study population only partially corresponds to PICO of research question Note: HbA1c 7.7-7.8 at 26 weeks i.e. considerably above target of 7.0%; probably due to suboptimal titration IGlar. Compare with other RCTs where HbA1c is close to target 7.0% at end of trial (e.g. Mathieu 2014, Diamant 2014b) Note: HbA1c was 8.4 at baseline i.e. higher than in Mathieu 2014, but inclusion and exclusion criteria are as stringent 125 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn metformin, pioglitazone, and alpha-glucosidase inhibitors; use of SU, glinides, DPP-4i discontinued (per protocol) by 10–15% in case of severe hypoglycemia +/- Metformin dose not reported +/- TZD dose not reported 586 randomized, 566 received treatment 51% uptitrated to 50 mg albiglutide before week 26 N total at baseline: 566 Intervention: 285 Control: 281 Important prognostic factors2: For example age ± SD: I: 54.8 ± 9.1 C: 56.3 ± 8.9 Sex: I: 46% M C: 48% M Ethnic origin White/Black/Asian I: 62/14/17% C: 62/12/18 Weight I: 92.5 ± 21.5 C: 91.6 ± 21.0 BMI I: not reported C: not reported Duration Diab I: 11 ± 7 C: 11 ± 6 HbA1c (%) I: 8.5 ± 0.9 C: 8.4 ± 0.9 by 10–15% in case of severe hypoglycemia +/- Metformin dose not reported +/- TZD dose not reported criteria: after w4, patients eligible to rescue medication if not meeting prespecified HbA1c goals (w4–12: 9.0% and 0.5% change from baseline; w12–16: 8.5%; weeks 16–26: 8.0%) and had not received a recent titration. Choice rescue medication determined by investigator (more intensive insulin titration or addition of other glucose-lowering medications; other GLP-1 analogs prohibited, DPP-4 inhibitor discouraged) %) I: 30% C: 25 Responders (<6.5% HbA1c; %) I: 11% C: 8 no statistics reported Change in weigth (kg) with respect to baseline I: -0.73 C: 0.81 Diff= -1.5 [-2.1; -1.0] p< 0.0001 Change insulin dose (U/d) basal insulin IGlar (U/day) with respect to baseline I: 6.2 C: 7.2 Diff= 1.0 p= NS Hypoglcycemia (events) pre-rescue events/patient-year (total number of events) Severe I: 0 (no events) C: 0.01 (2 events; 2 patients) Documented symptomatic I: 0.94 (134 events) C: 2.33 (325) Diff= 1.39 no statistics provided Documented asymptomatic I: 0.22 (31 events) C: 0.31 (43) nocturnal not specified Note: ~30% patients is noncaucasian (Black, Asian) Note: 22-24% patients met hyperglycemia rescue criteria, and their values for HbA1c, FPG, and body weight are carried forward to study end. Note: power calculation (change HbA1c) indicates 500 patients required to conclude non-inferiority with a margin of 0.4%, assuming 10% loss to follow-up Note: longer-acting GLP1ra are associated with less gastric emptying and apparently lower rates of gastrointestinal AEs; lower rates of nausea and vomiting may increase adherence Note: 3.3% albiglutide patients tested positive for anti-exenatide antibodies; all were non-neutralizing 126 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Basal insulin dose (U/d) I: 47.0 C: 43.4 Groups comparable at baseline? Yes Rosenstock RCT, parallel, Inclusion criteria: long-acting GLP-1ra (1 short-acting insulin (2 Length of follow-up: Adverse events (other) % patients total includes hypoglcycemia % patients with event(s) Overall I: 73.3% C: 70.8 Withdrawn due to AE I: 5.3% C: 0.4 mainly GI events in albiglutide group (1.4%) Serious AE (SAE) I: 7.4% C: 6.8% mortality none cardiovascular morbidity none other (serious) morbidity I: 0.4% (1 medul thyroid canc) C: 0 no pancreatitis observed AEs with ≥5% frequency: % patients Nausea I: 11.2% C: 1.4 Vommitting I: 6.7% C: 1.4 Diarrhea I: 13.0% C: 4.3 Nasopharingitis I: 6.3% C: 7.8 Urinary tract infection I: 8.4% C: 6.0 HbA1c change (continuous; Authors conclude that short- 127 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 2016 ‘GetGoal Duo-2’ open-label, non-inferiority, 3 arms NCT01768559 Jan 2013 - Dec 2014 Setting: multinational (18 countries, 199 sites); US, Canada, Chile, Czech Republic, Estonia, France, Germany, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, Mexico, Poland, Romania, Russia, Ukraine, UK Funding, COI: commercial, Sanofi (manufacturer Lixisenatide); several potential COI adults, DM2 for >1 yrs, using basal insulin for ≥6 months with or without OAD; HbA1c 7.0-9.0%; BMI 20-40 kg/m2 Exclusion criteria: clin rel his GI disease; his unexplained/chronic pancreatitis; his <6 months of MI, stroke, or heart failure requiring hospitalization; his or fam his of medullary thyroid carcinoma; SBP> 180 mmHg or DBP> 95 mmHg; amylase and/or lipase > 3times ULN Run-in (12 weeks): all patients switched to IGlar, titrated to FPG btween 4.4-5.6 mmol/L while avoiding hypo; all OADs other than metformin were discontinued if HbA1c remained between 7-9% and FPG was ≤140 mg/dL, patients were randomized: 849 randomized arm) Lixisenatide (OD) n=298 +basal insulin (IGlar) +/- metformin 88% used metformin Lixisenatide (OD), 10 µg (OD) week 1-2, followed by 20 µg (OD) for remainder of study, injected 30–60 min before main meal IGlar (OD) adjusted weekly to FPG 4.4-5.6 mmol/L except w1-4 when a stable insulin dose was maintained; If HbA1c was ≥7.0 and ≤8.0% at week minus–1, insulin glargine dose was reduced by 20% +/- Metformin ≥ 1.5 g/day or max tolerated dose Lixisenatide at breakfast (30% patients) or evening meal (70%) IGlar injected by 26% in morning, 74% in evening arms) Glulisine: C1: basal-plus: Glulisine OD C2: basal-bolus: GlulisineTID 26 weeks treatment n=298 / 298 for C1 and C2 +basal insulin (IGlar) +/- metformin C1: 17/298 (5.7%) due to AEs (0.7%), lack of efficacy (1.3%), poor protocol compliance (1.0%), other (2.7%) C2: 12/298 (4.0%) due to AEs (1.7%), lack of efficacy (1.3%), poor protocol compliance (0.7%), other (1.7%) 87% used metformin Glulisine: starting dose 3– 5 U OD (C1) or TID (before each meal; C2) titrated by investigator to SMPG 5.67.8 mmol/L while avoiding hypoglycemia IGlar (OD) adjusted weekly to FPG 4.4-5.6 mmol/L except w1-4 when a stable insulin dose was maintained; If HbA1c was ≥7.0 and ≤8.0% at week minus–1, insulin glargine dose was reduced by 20% +/- Metformin ≥ 1.5 g/day or max tolerated dose C1: glulisine (OD) at breakfast (30% patients) or evening meal (70%) IGlar injected by 26% in morning, 74% in evening Loss-to-follow-up: Intervention:30/298 (10.1%) due to AEs (5.0%), lack of efficacy (2.0%), other (3%) Incomplete outcome data: not reported; LOCF used Data analysis: ANCOVA with LOCF; mITT (efficacy), safety population (AEs; safety) dichotomous at HbA1c ≤ 7% or 6.5%) ; change in basal insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI Hypoglycemia: symptomatic (typical hypo signs/symptoms reported by investigator [not confirmed]), symptomatic per protocol (idem but with glucose <3.3 mmol/L or associated with prompt recovery with oral carbohydrate); severe hypoglycemia (requiring assistance; plus glucose <2.0 mmol/L or prompt recovery after oral carbohydrate, iv glucose, or glucagon); nocturnal (23:00-6:00) acting GLP1ra as add-on to basal insulin may become preferred treatment intensification option, attaining meaningful glycemic targets with fewer hypoglycemic events without weight gain versus basal-plus or basal-bolus in uncontrolled basal insulintreated type 2 diabetes ‘basal plus prandial insulin being reserved for patients who cannot tolerate GLP-1 RAs due to gastrointestinal AEs’ Note: about 10% patients did not use metformin (and all other OADs were stopped) Change in HbA1c (%) with respect to baseline I: -0.6 C1: -0.6 C2: -0.8 Diff-C1= -0.1 [–0.17; 0.06]; pNS Diff-C2= 0.2 [0.10; 0.33] Non-inferiority demonstrated (non-inferiority margin of 0.4%) Note: HbA1c 77.0-7.2 at 26 weeks i.e.close to target of 7.0% Responders (<7.0% HbA1c; %) 42.1/38.4/49.2% Diff-C1= 3.7 [–4.0; 11.5]% Diff-C2= -7.3 [–15.1; 0.6] Responders (<6.5% HbA1c; %) 20.5/17.8/30.8% Note: the HbA1c group difference for the comparison with basal-bolus is statistically significant and in favour of basal-bolus; however this group difference is not clinically relevant and does also not Note: HbA1c was 7.8 at baseline after basal insulin optimization (HbA1c was 8.5 at screening); inclusion and exclusion criteria are stringent (note DBP and SBP exclusion criteria) 128 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn N total at baseline: 849 Intervention: 298 Controls: 298/298 Important prognostic factors2: For example age ± SD: I: 59.8 ± 8.6 C1: 60.2 ± 8.6 C2: 59.4 ± 9.5 Sex: 46/45/44% M Ethnic origin % White 93/94/91% Weight I: 90.1 ± 17.4 kg C1: 88.4 ± 15.9 C2: 90.0 ± 17.2 BMI I: 32.3 ± 4.6 C1: 31.9 ± 4.4 C2: 32.5 ± 4.6 Duration Diab 11.9/12.3/12.4 yrs HbA1c (%) I: 7.8 ± 0.6 C1: 7.7 ± 0.6 C2: 7.8 ± 0.6 Basal insulin dose (U/d) I: 67 ± 32 C1: 65 ± 32 C2: 65 ± 27 Groups comparable at baseline? Yes Diff-C1= 2.7 [–3.6; 9.0] % Diff-C2= -10.5 [–17.3; –3.6] Change in weigth (kg) coprimary outcome with respect to baseline I: -0.6 C1: 1.0 C2: 1.4 Diff-C1= -1.7 [-2.3; -1.1] Diff-C2= -2.0 [-2.6; -1.4] superiority in comparison with C2 demonstrated (margin of 1 kg) Change insulin dose (U/d) basal insulin IGlar (U/day) with respect to baseline I: 0.7 C1: -0.1 C2: -3.1 Diff-C1= 0.8 [-1.4; 2.9] Diff-C2= 3.8 [1.7; 6.0] meet the common criterium for superiority (margin at 0,3%) Note: power calculation (change HbA1c) indicates 285 patients per arm required to conclude noninferiority with a margin of 0.4% (HbA1c) and 1 kg (weight) Note: no mention of antilixisenatide antibodies (in earlier GetGoal-Mono study 60% patients developed antibodies; safety and efficacy do not seem to be affected) Hypoglcycemia (events) % patients with event(s) Symptomatic (not confirmed) I: 35.9% C1: 46.5 C2: 52.4 Diff-C1= 10.6% (p= 0.01) Diff-C2= 16.5% (p= 0.0001) Symptomatic per protocol (PP) I: 32.9% C1: 38.9 C2: 44.9 Estimated rate ratio (ERR) ERR-C1= 0.75 [0.53; 1.06] ERR-C2= 0.49 [0.34; 0.69] Nocturnal symptomatic PP ERR-C1= 0.58 [0.37; 0.90] 129 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn ERR-C2= 0.47 [0.30; 0.73] Severe I: 0 C1: 0.7% (2 patients) C2: 0 Adverse events % patients with event(s) treatment emergent total includes hypoglcycemia Overall 74.2/73.8/80.3% Withdrawn due to AE 5.0/0.7/1.0% mainly due to GI AEs in lixisenatide arm (4%) Serious AE (SAE) 3.7/3.7/4.8% mortality 0.3/0.0/0.7% (1/0/2 patients) none adjudicated to be related to study medication; pancreatic cancer (I), ulcer bleeding / exarcebation chronic HF (C2) cardiovascular morbidity not reported (none?) other (serious) morbidity 0.3/0/0% (1/0/0 patients) patient with mild pancreatitis AEs with ≥5% frequency: % patients Nausea 25.2/1.7/1.0% Vommitting 8.7/1.7/2.0% Diarrhea 6.7/3.3/1.4% Total GI AEs 35.2/8.6/7.5% 130 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Nasopharingitis not reported 131 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Zoekverantwoording gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline) 5 Database Medline (OVID) zoekdatum 04-052016 Zoektermen 1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24038) 2 ((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or DM2).ti,ab,kf. (99549) Annotation: NHG:ook DM2 3 ((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (2487) 4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (622) 5 ((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11565) 6 NIDDM.ti,ab,kf. (6833) 7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (118677) Annotation: Zoekstrategie NICE 8 Glucagon-Like Peptide 1/ or Glucagon-Like Peptide-1 Receptor/ag or Receptors, Glucagon/ag (6145) 9 (Glucagon* adj Like adj Peptide adj "1").ti,ab,kf. (6955) 10 (GLP* adj "1").ti,ab,kf. (6907) 11 (Exenatide* or Byetta* or Bydureon*).ti,ab,kf. (1285) 12 (Liraglutide* or Victoza*).ti,ab,kf. or liraglutide/ (1286) 13 (Lixisenatide* or Lyxumia*).ti,ab,kf. (132) 14 (albiglutide or dulaglutide).ti,ab,kf. (140) 15 ((incretin* adj2 mimetic*).ti,ab. or Incretins/tu) and (ag.fs. or agonist*.ti,ab.) (256) 16 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 (10570) 17 7 and 16 (4830) 18 limit 17 to yr="2000 -Current" (4674) 19 limit 18 to english language (4394) 20 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. or (standard adj2 (treatment or regimen)).ti,ab. 39569 21 18 and 20 (839) 22 exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or (Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act* or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3 (suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or (Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard* or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (159897) 23 21 and 22 (293) 24 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (267422) 25 23 and 24 (37) 26 (randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (625511) 27 23 and 26 (110) 28 27 not 25 (86) Totaal 364 132 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Embase (Elsevier) 1,'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti AND ('glucagon like peptide 1 receptor agonist'/exp/mj OR 'glucagon* like peptide 1':ab,ti OR (glp* NEAR/1 '1'):ab,ti OR exenatide*:ab,ti OR byetta*:ab,ti OR bydureon*:ab,ti OR liraglutide*:ab,ti OR victoza*:ab,ti OR lixisenatide*:ab,ti OR lyxumia*:ab,ti OR albiglutide:ab,ti OR dulaglutide:ab,ti) AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti) AND [embase]/lim AND [2000-2016]/py AND ('insulin treatment'/exp OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin* NEAR/3 (treat* OR therap* OR administrat* OR dos* OR human* OR analogue* OR biphasic* OR basal* OR protamine* OR isophane* OR inject* OR pen* OR deliver* OR device* OR system* OR pump* OR syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin* NEAR/3 (intermediate* OR shortact* OR 'short acting' OR 'short acting' OR longact* OR 'long acting' OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3 zinc* NEAR/3 (suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti OR novomix*:ab,ti) AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de)) (70) – 44 uniek Cochrane (Wiley) AND ('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (259) – 188 uniek #1 (type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3 onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti #2 ('glucagon* like peptide 1':ab,ti or (glp* near/1 '1'):ab,ti or exenatide*:ab,ti or byetta*:ab,ti or bydureon*:ab,ti or liraglutide*:ab,ti or victoza*:ab,ti or lixisenatide*:ab,ti or lyxumia*:ab,ti or albiglutide:ab,ti or dulaglutide:ab,ti) #3 metformin*:ab,ti #4 ((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or shortact* or 'short acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or ultralong*)):ab,ti or actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or novorapid*:ab,ti or glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or humalog*:ab,ti or (insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or protamine*)):ab,ti or detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti or lantus*:ab,ti or degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti or humulin*:ab,ti or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti) #5 #1 and #2 and #3 and #4 Publication Year from 2000 to 2016 1 Cochrane review, niet relevant over DM1, 73 trials (not conference abstracts), 1 EE – 5 uniek 133 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn PubMed As supplied by publisher ((((2' OR ii OR two) AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((maturit* OR adult* OR slow*) AND onset* AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((ketosis resistant* OR stable*) AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((non insulin OR non insulin OR noninsulin*) AND depend* AND (diabete* OR diabetic*)) OR niddm) AND and AND ('glucagon* AND like peptide 1' OR (glp*1) OR exenatide* OR byetta* OR bydureon* OR liraglutide* OR victoza* OR lixisenatide* OR lyxumia* OR albiglutide OR dulaglutide) AND and AND (metformin*) AND and AND (insulin OR actrapid* OR hypurin* OR aspart* OR novorapid* OR glulisine* OR apidra* OR lispro* OR humalog* OR detemir* OR levemir* OR glargine* OR lantus* OR degludec* OR isophane* OR insulatard* OR humulin* OR insuman* OR novomix*)) AND and AND (publisher[sb]) (14) – clinical queries SR en RCT, resp. 1 and 4, 4 uniek Algemene gegevens 5 Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) Volledige titel (max 100 tekens) GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline Toevoeging GLP-1 receptor agonist of bolus insuline bij onvoldoende resultaat met metformine en basaal insuline Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1 module op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels Nederlands geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) evidence Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, behandeling prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) Specialisme (relevant voor welke specialismen) internist, huisarts Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal twee) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag Denk aan indicatoren, 134 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn juiste naam en volgorde doorgeven) kennishiaten Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag Denk juiste naam en volgorde doorgeven) www.kennisinstituut.nl, naar patiëntenorganisatie Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel) Denk aan stroomschema aan link 135 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3.5 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging van een SGLT2-remmer? 5 10 15 20 Inleiding Bij patiënten met T2DM die worden behandeld met een basaal-bolusregime (of menginsuline) (stap 4) maar de streefwaarde HbA1C niet bereiken, voorziet de NHGStandaard (NHG 2013) niet in nader advies met betrekking tot toevoeging van een SGLT2 remmer aan dit regime. Toevoeging van een SGLT-2 remmer zou kunnen leiden tot verdere optimalisatie van de diabetesregulatie en heeft op grond van het werkingsmechanisme een gunstig effect op het gewicht. De vraag is wat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan een basaal-bolusregime of insuline-mix schema betekent voor relevante uitkomstmaten (HbA1c, cardiovasculair risico, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit, microvasculaire en macrovasculaire complicaties), adverse events, hypoglykemieën, verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, kwaliteit van leven, kosten(effectiviteit). Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie (met of zonder metformine en/of sulfonylurea), van de toevoeging van een SGLT2-remmer? 25 30 35 40 45 Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs a.g.v. AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), verandering in dosering insuline (basaal insuline, maaltijdinsuline, totaal), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten. De veiligheid van SGLT-2 remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie. Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend. 136 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn 'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 26 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1946 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van SGLT2-remmers analyseren bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT2-remmers en intensivering van insulinebehandeling (zie module ‘SGLT2-remmer versus bolus insuline’) en de vergelijking tussen SGLT2-remmers en placebo als toevoeging aan intensieve (meermaal daagse) insulinebehandeling (deze module). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie (basaal-bolus insuline of meermaal daags menginsuline / bifasisch insuline; glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een SGLT2-remmer met placebo of (verdere) intensivering van de insulinetherapie, een minimale behandelduur van 12 weken en een minimale 137 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn studieomvang van 50 deelnemers per behandelarm, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat (zie eerder in de tekst onder ‘relevante uitkomstmaten’). 5 Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 41 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 5 publicaties (4 RCT’s) definitief geselecteerd. Er zijn vijf onderzoeken (vier RCT’s) gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. 10 15 20 25 30 35 40 45 Samenvatting literatuur De literatuur zoekactie levert vier relevante RCT’s op (Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014). Er zijn geen studies gevonden naar toevoeging van SGLT-2 remmers aan een intensieve insulinetherapie op basis van menginsuline of bifasisch insuline. De geïncludeerde RCT’s hebben een parallel design, zijn placebo-gecontroleerd, en worden gesponsord door de fabrikant van de SGLT-2 remmer. Araki (2016) is een Japanse multicenter RCT met een redelijke omvang (n=182; 122 patiënten in de interventie-arm) en een behandelduur van 16 weken. De overige drie RCT’s zijn grote internationale multicenter RCT’s (187-692 patiënten in de interventie-arm) met een behandelduur tot 52 weken (Neal 2015, Rosenstock 2014) of 104 weken (Wilding 2014; extensie van Wilding 2012). De RCT’s zijn van hoge kwaliteit (laag risico op bias), met uitzondering van Araki (2016) die wordt gekenmerkt door een onduidelijke rapportage van studiedetails en uitkomsten (zie risk of bias tabel). Alle RCT’s zijn placebo-gecontroleerd met blindering van zowel patiënt als zorgverlener en uitkomstbeoordelaar. Wel bestaat er, ondanks het gebruik van een placebo-controle en blindering, de kans dat patiënten en zorgverleners de groepstoekenning raden op basis van effecten op diurese of glucosurie. De RCT’s verschillen in studieopzet, met name met betrekking tot de gebruikte SGLT-2 remmer, de patiëntenpopulatie, insuline-regime en aanpassingen in insulinedosering tijdens behandeling. De RCT’s analyseren de effecten van verschillende SGLT-2 remmers: dapagliflozine (Araki 2016; Wilding 2012, 2014), canagliflozine (Neal 2015), en empagliflozine (Rosenstock 2014). De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria, en includeren volwassenen met type 2 diabetes die, ondanks (intensieve) insulinebehandeling, hun HbA1c streefwaarde niet behalen. Opmerkelijk is dat in Neal (2015) al personen worden geïncludeerd vanaf een HbA1c van 7,0% en dat personen met recente ernstige hypoglykemische episodes worden uitgesloten. Neal (2015) includeert specifiek patiënten met een hoog cardiovasculair ziekterisico, terwijl de overige RCT’s patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen, beroerte) juist uitsluiten. Alle RCT’s sluiten patiënten uit met een voorgeschiedenis van kanker, nier, en lever aandoeningen. Patiënten met nierinsufficiëntie worden eveneens uitgesloten van deelname, maar de RCT’s hanteren hierbij verschillende grenzen: eGFR <45 (Araki 2016), <30 (Neal 2015), <60 (Rosenstock 2014), <50 ml/min/1,73 m2 (Wilding 2012, 2014). Neal (2015) sluit hiermee alleen patiënten uit met ernstige nierinsufficiëntie, terwijl Rosenstock (2014) ook alle patiënten met een middelgradig nierfunctieverlies excludeert. 138 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 De RCT’s hanteren verschillende inclusiecriteria voor totale insulinedosering en insulineregime. Patiënten worden geïncludeerd vanaf een insulinedosering van 15 E/d (Araki 2016), 20 E/d (Neal 2015), 30 E/d (Wilding 2012, 2014), of 60 E/d (Rosenstock 2014). De gemiddelde insulinedosering op baseline varieert daarmee aanzienlijk, tussen 40 E/d (Neal 2015) en 92 E/d (Rosenstock 2014). Alleen de RCT van Rosenstock (2014) beperkt zich tot patiënten met een basaal-bolus insuline-regime, terwijl in de overige RCT’s een deel van de patiënten alleen basaal insuline of alleen kortwerkend insuline gebruikt (respectievelijk 17-28% en 9-35% van de patiënten). Alle RCT’s hanteren een stabiele insulinebehandeling in de eerste fase van behandeling tot 16 weken (eindpunt in Araki 2016), 18 weken (Neal 2015; Rosenstock 2014), of 24 weken (Wilding 2012, 2014). De insulinedosering wijkt hierbij in principe niet meer dan 10-15% af van de dosering op baseline. In de langerlopende RCT’s wordt deze fase gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar, hierbij wordt alleen in Rosenstock (2014) een formele treat-to-target strategie gehanteerd op basis van pre- en postprandiale bloedglucosemetingen. Tenslotte zijn er verschillen tussen de RCT’s in achtergrond medicatie: geen metformine of sulfonylureumderivaten en 45% gebruikt een DPP4 remmer (Araki 2016), 63% gebruikt metformine en 24% een sulfonylureumderivaat (Neal 2015), 71% gebruikt metformine (Rosenstock 2014), en 40% gebruikt metformine (Wilding 2012, 2014). 20 25 30 Deelnemers zijn overwegend blank (m.u.v. de Aziatische patiëntenpopulatie in Raki 2016), van middelbare leeftijd (58-63 jaar), met een diabetesduur van 15 jaar, een BMI van 26,5 kg/m2 (Araki 2016) tot 33-35 kg/m2 (Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012), en een HbA1c van 8,4 op baseline (gemiddelde waardes; zie evidencetabel voor details). Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes. Een uitzondering hierop is de RCT van Neal (2015), die specifiek patiënten includeert met een hoog cardiovasculair ziekterisico. Als insuline-regime en insulinedosering worden meegewogen komen alleen de deelnemers in Rosenstock (2014) vrijwel geheel overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep. Vanwege de grote klinische heterogeniteit tussen de RCT’s moet pooling van de resultaten kritisch worden beschouwd. 35 40 45 Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat) De primaire analyse richt zich op de eerste behandelperiode van 16-24 weken waarin een stabiele insulinebehandeling is gehanteerd (maximale variatie in insulinedosering van 10-15% t.o.v. baseline; zie eerder in de tekst) zodat de effecten van toevoeging van de SGLT-2 remmer zo min mogelijk worden vertekend door veranderingen in insulinebehandeling. Alle vier de RCT’s geven een statistisch significant verschil in HbA1c-daling te zien tussen toevoeging van een SGLT-2 remmer aan de insulinebehandeling en toevoeging van een placebo, dat in het voordeel is van de SGLT-2 remmer (Fig. 1). Het gemiddelde groepsverschil (mean difference, MD) varieert tussen 0,40% en -0,73% en is afhankelijk van de dosering van de SGLT-2 remmer (Fig. 1a). Na meta-analyse van de effecten van SGLT-2 remmers bij de geadviseerde startdosering (5 mg dapagliflozine, 100 mg canagliflozine, 10 mg empagliflozine; Farmacotherapeutisch Kompas 2016) bedraagt het gemiddelde groepsverschil (Fig. 1b): MD= -0,55% (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [-0,64; -0,46]; p<0,00001; n= 2349 patiënten), een 139 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 statistisch significant en klinisch relevant verschil in het voordeel van de SGLT-2 remmers. De effectschattingen (95% betrouwbaarheidsinterval) in drie van de vier RCT’s en na pooling overlappen echter met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,44% [-0,59; -0,29] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en MD= -0,52% [-0,67; -0,37] bij gebruik van 25 mg empagliflozine. Alleen Neal (2015) rapporteert het percentage responders (proportie patiënten met HbA1c ≤ 7%) in de eerste behandelperiode. Het percentage responders in respectievelijk interventiegroep (100 mg canagliflozine gecombineerd met intensieve insulinetherapie) en placebogroep (alleen intensieve insulinetherapie) bedraagt 20% en 8%, een groepsverschil van 12% in het voordeel van de SGLT-2 remmer (p<0,001). In de langerlopende RCT’s (Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014) wordt de fase met stabiele insulinebehandeling (18-24 weken) gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar waardoor er aanzienlijke verschillen ontstaan in insulinebehandeling tussen interventie- en placebogroep. De RCT’s geven ook bij deze langere behandelduur (48, 52, 104 weken) een statistisch significant verschil in HbA1c-daling te zien tussen SGLT-2 remmer en placebo, dat in het voordeel is van de SGLT-2 remmer. Het gemiddelde groepsverschil bij de geadviseerde startdosering varieert tussen -0,38% en -0,58% (3 RCT’s bij 48-52 weken behandeling; Neal 2015, Rosenstock 2014, Wilding 2012) en -0,39% (1 RCT bij 104 weken behandeling; Wilding 2014). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,38% [-0,59; -0,16] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en MD= -0,46% [-0,67; -0,25] bij gebruik van 25 mg empagliflozine. In alle gevallen overlapt het betrouwbaarheidsinterval met het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). Neal (2015) en Rosenstock (2014) rapporteren het percentage responders (HbA1c ≤ 7%) bij 52 weken behandeling en vinden een groepsverschil van 10-13% in het voordeel van de SGLT-2 remmer (bij geadviseerde startdosering; statistisch significant). 30 35 40 Deze resultaten suggereren een enigszins verhoogde effectiviteit van behandeling in termen van reductie van HbA1c gedurende 18-104 weken, door toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinebehandeling. Doordat de effectschattingen (betrouwbaarheidsintervallen) overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil is er wel onzekerheid over de klinische relevantie van het effect van SGLT-2 remmers op HbA1c, met name bij langere behandelduur in vergelijking met optimale insulinetherapie. Vanwege de grote klinische heterogeniteit, en het ontbreken van headto-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2 remmers kan geen uitspraak worden gedaan over verschillen tussen individuele SGLT-2 remmers (dapagliflozide, canagliflozide, empagliflozide). 45 140 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (a) SGLT-2 inhibitor Placebo Study or Subgroup Mean Difference Araki 2016 - Dapa 5 SE Total Total Mean Difference Mean Difference IV, Random, 95% CI -0.6 0.1071 122 60 -0.60 [-0.81, -0.39] Neal 2015a - Cana 100 -0.615 0.0383 692 690 -0.61 [-0.69, -0.54] Neal 2015b - Cana 300 -0.73 0.0408 690 690 -0.73 [-0.81, -0.65] Rosenstock 2014a - Emp 10 -0.44 0.0765 187 189 -0.44 [-0.59, -0.29] Rosenstock 2014b - Emp 25 -0.52 0.0765 190 189 -0.52 [-0.67, -0.37] Wilding 2012a - Dapa 2.5 -0.395 0.074 202 197 -0.40 [-0.54, -0.25] Wilding 2012b - Dapa 5 -0.491 0.0791 212 197 -0.49 [-0.65, -0.34] Wilding 2012c - Dapa 10 -0.57 0.0765 196 197 -0.57 [-0.72, -0.42] IV, Random, 95% CI -1 -0.5 0 0.5 1 Favours SGLT-2 inhibitor Favours placebo (b) SGLT-2 inhibitor Placebo Study or Subgroup Araki 2016 - Dapa 5 Neal 2015a - Cana 100 Rosenstock 2014a - Emp 10 Wilding 2012b - Dapa 5 Mean Difference SE Total Mean Difference Total Weight -0.6 0.1071 122 60 14.3% -0.60 [-0.81, -0.39] -0.615 0.0383 692 690 41.5% -0.61 [-0.69, -0.54] -0.44 0.0765 187 189 22.6% -0.44 [-0.59, -0.29] -0.491 0.0791 212 197 21.7% -0.49 [-0.65, -0.34] 1136 100.0% -0.55 [-0.64, -0.46] Total (95% CI) 1213 Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 5.34, df = 3 (P = 0.15); I² = 44% Test for overall effect: Z = 11.72 (P < 0.00001) 5 10 15 20 25 30 Mean Difference IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI -1 -0.5 0 Favours SGLT-2 inhibitor Figuur 1. Meta-analyse en forest plot van het effect van SGLT-2 remmers in vergelijking met placebo op HbA1c afname ten opzichte van baseline. Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 16-24 weken. (a) overzicht van de effecten van SGLT-2 remmers bij alle onderzochte doseringen van dapagliflozine (Dapa), canagliflozine (Cana), en empagliflozine (Emp); (b) meta-analyse van de effecten van SGLT-2 remmers bij de geadviseerde startdosering: 5 mg dapagliflozine, 100 mg canagliflozine, 10 mg empagliflozine; random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 44%). Patiënten aantallen ter illustratie. Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat) In Araki (2016) ontbreekt elke definitie voor hypoglykemische episodes, terwijl in Neal (2015) en Wilding (2012, 2014) geen onderscheid wordt gemaakt tussen (bevestigde) symptomatische en niet-symptomatische hypoglykemie. Rosenstock (2014) hanteert de gebruikelijke definitie voor bevestigde symptomatische hypoglykemie, maar gebruikt een relatief hoge bloedglucose afkapwaarde van 3,9 mmol/l. Alle RCT’s rapporteren ernstige hypoglykemische episodes (met noodzaak voor hulp door anderen). Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk). Deze uitkomstmaat wordt alleen gerapporteerd door Rosenstock (2014). Rosenstock (2014) vindt nauwelijks verschil in het percentage patiënten met bevestigde symptomatische hypoglykemie: 37% in de placebogroep versus 40-41% in de empagliflozine groepen na 18 weken, en 58% in de placebogroep versus 51-58% in de empagliflozine groepen na 52 weken behandeling. Nachtelijke hypoglykemie wordt niet gespecificeerd. Ernstige hypoglykemie. Omvang en loopduur van de RCT’s zijn onvoldoende voor een betrouwbare analyse van zeldzame uitkomsten zoals ernstige hypoglykemie. De RCT’s rapporteren slechts een gering aantal patiënten met ernstige hypoglykemische episode(s), variërend van geen enkele (Araki 2016), tot 1-3 per arm na 52 weken (Rosenstock 2014) , en 2-4 per arm na 104 weken (Wilding 2014). Uitzondering is de RCT van Neal (2015) die door de relatief grote studieomvang en de hogere incidentie van 141 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 0.5 Favours placebo 1 5 (ernstige) hypoglykemie, 27-38 patiënten met een ernstige hypoglykemische periode vindt per arm na 52 weken. De relatief hoge incidentie van (ernstige) hypoglykemie is mogelijk het gevolg van de inclusie van patiënten met een hoog (cardiovasculair) risicoprofiel. Neal (2015) vindt nauwelijks verschil in het percentage patiënten met ernstige hypoglykemie: 4% in de placebogroep versus 5-6% in de canagliflozine groepen. Deze resultaten suggereren een vergelijkbaar risico op zowel niet-ernstige symptomatische hypoglykemie als op ernstige hypoglykemie. 10 15 20 25 Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat) Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. Doordat de RCT’s gering van omvang zijn, een korte looptijd hebben, stringente inclusieen exclusiecriteria hanteren en overwegend hoog-risico patiënten uitsluiten, zijn microen macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit vrijwel afwezig. Er overlijden nauwelijks deelnemers tijdens de loopduur van de RCT’s: geen (Araki 2016), een persoon (empagliflozine groep, studieduur 52 weken; Rosenstock 2014), en drie personen (dapagliflozine groepen, studieduur 104 weken; Wilding 2014). In de RCT van Neal (2015; studieduur 52 weken) overlijden 23 personen: 1,4% in de placebogroep, en 0,91,0% in de canagliflozine groepen. Zelfs in deze patiëntenpopulatie met hoog cardiovasculair risico wordt geen cardiovasculaire morbiditeit geconstateerd. Deze resultaten laten geen conclusie toe met betrekking tot diabetes-gerelateerde complicaties. Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen over de effectiviteit van SGLT-2 remmers in relatie tot micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit. De veiligheid van SGLT-2 remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). 30 35 40 45 Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat) Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 72-86% in de SGLT-2 remmer groepen versus 73-90% in de placebogroepen (studieduur 48-52 weken; Neal 2015, Rosenstock 2014, Wilding 2012). In de SGLT-2 remmer groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd aan de medicatie: in Neal (2015) heeft 34-39% van de patiënten een mogelijk aan de medicatie gerelateerde AE versus 21% in de placebogroep, in Rosenstock (2014) varieert het percentage met aan medicatie gerelateerde AE’s in de SGLT-2 remmer groepen tussen 30-40% in vergelijking met 34% in de placebogroep. Een vergelijkbaar deel van de patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE: 4-7% in de SGLT-2 remmer groepen versus 5% in de placebogroepen. Er lijkt geen verschil te bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 9-15% in de SGLT-2 remmer groepen in vergelijking met 12-17% in de placebogroepen (studieduur 48-52 weken). Wilding (2014; studieduur van 104 weken) rapporteert een vergelijkbare frequentie van kwaadaardige tumoren: 2,0-3,6% in de dapagliflozine groepen versus 3,0% in de placebogroep; o.a. pancreascarcinoom (een in de placebo, een in een dapagliflozine groep) en schildklierkanker (een in de placebogroep). 142 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Veelvoorkomende AE’s zijn o.a. verkoudheid, hoofd- en rugpijn, en diarree, maar deze AE’s treden met een vergelijkbare frequentie op in SGLT-2 remmer en placebogroepen. Urineweg infecties treden ook regelmatig op: vrijwel uitsluitend infecties van de lage urinewegen en met name bij vrouwen. Wilding (2012) vindt een hogere incidentie van urineweginfecties bij behandeling met SGLT-2 remmer: 8-11% versus 5% in de placebogroep. Twee recentere RCT’s rapporteren echter geen verschil in het optreden van urineweginfecties: 6% bij behandeling met SGLT-2 remmer versus 6% bij placebobehandeling (Neal 2015), en 15-16% bij behandeling met SGLT-2 remmer versus 15% bij placebobehandeling (Rosenstock 2014). Alle RCT’s rapporteren genitale infecties vaker bij behandeling met SGLT-2 remmers dan in de placebogroep. Het risico op genitale infectie is statistisch significant verhoogd bij behandeling met SGLT-2 remmers: 4-13% bij behandeling met SGLT-2 remmer in vergelijking met 2-3% in de placebogroep. Deze genitale infecties komen regelmatiger voor bij vrouwen dan mannen (8-18% in vergelijking met 2-12% bij mannen). Het risico op luchtweginfecties (bovenste luchtwegen) lijkt niet verhoogd (3-5% versus 6% in placebo; Wilding 2012). SGLT-2 remmers kunnen leiden tot osmotische diurese en daarmee samenhangende AE’s. Neal (2015) rapporteert een hogere frequentie aan osmotische diurese gerelateerde AE’s (9-10% versus 2% bij placebobehandeling) en volume gerelateerde AE’s (4-6% versus 2% bij placebobehandeling). Wilding (2012) combineert hypotensie, dehydratie en hypovolemie in een uitkomstmaat, en vindt een verhoogde frequentie van deze AE’s bij behandeling met SGLT-2 remmer (1,5-2,5% versus 1,0% bij placebobehandeling). Rosenstock (2014) vindt een hogere incidentie van duizeligheid bij behandeling met SGLT-2 remmer (3-7% versus 1% bij placebobehandeling). Perifeer oedeem lijkt juist minder vaak voor te komen bij behandeling met SGLT-2 remmers (25% versus 8% bij placebobehandeling; Wilding 2012). Neal (2015) rapporteert renaal gerelateerd AE’s en vindt geen aanwijzingen voor een verhoogd risico (1% versus 1%). Wilding (2012) vindt geen aanwijzing voor een verhoogd risico op nierinsufficiëntie of nierfalen (1,0-2,8% versus 1,5% bij placebobehandeling). De RCT’s rapporteren een afname in nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid, eGFR) met gemiddeld 1,1-2,1 ml/min/1,73m2 in de patiënten behandeld met SGLT-2 remmers (studieduur 48-52 weken). Onduidelijk is echter of deze afname veroorzaakt wordt door behandeling met SGLT-2 remmers: in Rosenstock (2014) is er geen sprake van een grotere afname in nierfunctie in de SGLT-2 remmer groep dan in de placebogroep. Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op genitale (mycotische) infecties bij behandeling met SGLT-2 remmers in vergelijking met intensieve insulinetherapie. Daarnaast zijn er bij behandeling met SGLT-2 remmers aanwijzingen voor een verhoogd risico op osmotische diurese gerelateerde en volume gerelateerde AE’s, zoals hypotensie, dehydratie en hypovolemie, en duizeligheid. Toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie lijkt het risico op perifeer oedeem te verlagen. In de RCT’s zijn AE’s zelden een reden om de behandeling te staken. Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met SGLT-2 remmers in vergelijking met intensieve insulinetherapie. De veiligheid van SGLT-2 remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat) 143 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 De primaire analyse richt zich op de eerste behandelperiode van 16-24 weken waarin een stabiele insulinebehandeling is gehanteerd (zie eerder in de tekst). De RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met SGLT-2 remmer (gemiddelde afname met 0,6-1,6 kg in 16-24 weken) terwijl het gewicht in de controlegroep licht toeneemt (gemiddelde toename met 0,3-0,7 kg). In alle RCT’s is er sprake van een statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline, tussen patiënten behandeld met SGLT-2 remmer en patiënten in de placebogroep (zie Fig. 2). Het gemiddelde groepsverschil varieert tussen -1,21 en -2,40 kg en is afhankelijk van de dosering van de SGLT-2 remmer (Fig. 2a). Na meta-analyse van de effecten van SGLT-2 remmers bij de geadviseerde startdosering bedraagt het gemiddelde groepsverschil (Fig. 1b): MD= -1,5 kg [-1,9; -1,1]; p<0,00001; n= 2349 patiënten). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil: MD= -1,3 kg [-1,8; -0,8] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en MD= -1,9 kg [-2,4; -1,4] bij gebruik van 25 mg empagliflozine (p <0,001). Bij het beoordelen van de effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (2,4 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 95 kg; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). Bij de geadviseerde startdosering overlappen de effectschattingen (95%BI) in de RCT’s en na pooling niet met deze grens voor klinische besluitvorming (Fig. 2b), bij hogere doseringen wordt de grens in twee van de drie RCT’s net overschreden (Fig. 2a). In de langerlopende RCT’s (Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014) wordt de fase met stabiele insulinebehandeling (18-24 weken) gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar. De RCT’s geven ook bij deze langere behandelduur (48, 52, 104 weken) een statistisch significant verschil in gewichtsverandering te zien tussen SGLT-2 remmer en placebo, dat in het voordeel is van de SGLT-2 remmer. Het gemiddelde groepsverschil bij de geadviseerde startdosering varieert tussen -1,8 en -2,8 kg bij behandeling gedurende 48-52 weken (3 RCT’s; Neal 2015, Rosenstock 2014, Wilding 2012) en is -2,9 kg bij behandeling gedurende 104 weken (1 RCT; Wilding 2014). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil bij 52 weken behandeling: MD= -2,4 kg [-3,4; -1,4] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en -2,5 kg [-3,5;-1,5] bij gebruik van 25 mg empagliflozine (p<0,001). Deze effectschattingen (95%BI) overlappen net met de grens voor klinische besluitvorming van 2,4 kg. Deze resultaten laten een statistisch significante gewichtsverandering zien in het voordeel van behandeling met SGLT-2 remmers. Het gemiddelde gewichtsvoordeel in de meest relevante RCT (Rosenstock 2014) van 1,3 kg na 18 weken en 2,4 kg na 52 weken is gering maar mogelijk net klinisch relevant. De geïncludeerde RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn wel een grotere gewichtsreductie wordt bereikt. Vanwege de grote klinische heterogeniteit, en het ontbreken van head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2 remmers kan geen uitspraak worden gedaan over verschillen tussen individuele SGLT-2 remmers (dapagliflozine, canagliflozine, empagliflozine). (a) 144 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn SGLT-2 inhibitor Placebo Study or Subgroup Mean Difference Araki 2016 - Dapa 5 SE Total Total Mean Difference Mean Difference IV, Random, 95% CI -1.213 0.2566 122 60 -1.21 [-1.72, -0.71] Neal 2015a - Cana 100 -1.9 0.1531 692 690 -1.90 [-2.20, -1.60] Neal 2015b - Cana 300 -2.4 0.1531 690 690 -2.40 [-2.70, -2.10] Rosenstock 2014a - Emp 10 -1.31 0.2602 187 189 -1.31 [-1.82, -0.80] Rosenstock 2014b - Emp 25 -1.88 0.2602 190 189 -1.88 [-2.39, -1.37] Wilding 2012a - Dapa 2.5 -1.35 0.2806 202 197 -1.35 [-1.90, -0.80] Wilding 2012b - Dapa 5 -1.423 0.277 212 197 -1.42 [-1.97, -0.88] Wilding 2012c - Dapa 10 -2.039 0.2832 196 197 -2.04 [-2.59, -1.48] IV, Random, 95% CI -4 -2 0 2 4 Favours SGLT-2 inhibitor Favours placebo (b) SGLT-2 inhibitor Placebo Study or Subgroup Araki 2016 - Dapa 5 Mean Difference Total -1.213 0.2566 122 60 23.2% -1.21 [-1.72, -0.71] -1.9 0.1531 692 690 32.4% -1.90 [-2.20, -1.60] -1.31 0.2602 187 189 22.9% -1.31 [-1.82, -0.80] 212 197 21.6% -1.42 [-1.97, -0.88] 1136 100.0% -1.50 [-1.87, -1.14] Neal 2015a - Cana 100 Rosenstock 2014a - Emp 10 Wilding 2012b - Dapa 5 Mean Difference SE -1.423 0.277 Total (95% CI) 1213 Total Weight Heterogeneity: Tau² = 0.08; Chi² = 7.76, df = 3 (P = 0.05); I² = 61% Test for overall effect: Z = 8.09 (P < 0.00001) 5 10 15 20 25 30 Mean Difference IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI -4 -2 0 Favours SGLT-2 inhibitor Figuur 2. Meta-analyse en forest plot van het effect van SGLT-2 remmers in vergelijking met placebo op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline. Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 16-24 weken. (a) overzicht van de effecten van SGLT-2 remmers bij alle onderzochte doseringen van dapagliflozine (Dapa), canagliflozine (Cana), en empagliflozine (Emp); (b) meta-analyse van de effecten van SGLT-2 remmers bij de geadviseerde startdosering: 5 mg dapagliflozine, 100 mg canagliflozine, 10 mg empagliflozine; random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 61%). Patiënten aantallen ter illustratie. Verandering in dosering insuline (belangrijke uitkomstmaat) Vanwege de grote verschillen tussen de RCT’s in insulinedosering op baseline, is een meta-analyse van de effecten van de toevoeging van een SGLT-2 remmer op insulinedosering niet verantwoord. In de eerste behandelperiode van 16-24 weken wordt een stabiele insulinebehandeling gehanteerd waarbij de insulinedosering in principe niet meer dan 10-15% mag afwijken van de dosering op baseline. De insulinedosering in de interventiegroep neemt in deze periode af met 1-2% (Araki 2016; Wilding 2012), terwijl de insulinedosering in de placebogroep gelijk blijft (Araki 2016) of toeneemt met 8% (Wilding 2012). Opmerkelijk is dat in Neal (2015) en Rosenstock (2014) de gegevens over de insulinedosering in de eerste behandelperiode ontbreken. In de langerlopende RCT’s (Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014) wordt de fase met stabiele insulinebehandeling gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar. Alleen in Rosenstock (2014) wordt hierbij een formele treat-to-target strategie gehanteerd op basis van pre- en postprandiale bloedglucosemetingen (zie evidencetabel voor details). Na een totale behandelduur van 48-52 weken is de insulinedosering in de SGLT-2 remmer groepen vrijwel gelijk aan de dosering op baseline, terwijl de insulinedosering in de placebogroepen aanzienlijk is toegenomen, met 4 units (7% van de dosering op baseline; Neal 2015) tot 10 units (11-14% van de dosering op baseline; Rosenstock 2014, Wilding 145 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 2 Favours placebo 4 5 10 15 20 25 30 35 40 2012). Er is sprake van een statistisch significant lagere insulinedosering bij patiënten die worden behandeld met SGLT-2 remmer dan in de placebogroepen: gemiddeld groepsverschil bij geadviseerde startdosering van de SGLT-2 remmers, MD= -6,6 E/d (Neal 2015; statistische analyse ontbreekt), -8,8 E/d (95%BI=[-14,8; -2,8]; p=0,004; Rosenstock 2014), en -10,2 E/d (95%BI= [−14,3;−6,2]; p<0,001; Wilding 2012). Na een behandelduur van 104 weken is het groepsverschil toegenomen tot MD= −16,8 E/d (95%BI=[−23,1;−10,5]; p<0,0001; Wilding 2014). Deze afname in insulinedosering met ongeveer 10-20% is groter dan een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel ‘relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’) en daarmee klinisch relevant. Deze resultaten suggereren een statistisch significante en klinisch relevante afname in insulinedosering na toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie. Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat) Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames. Cardiovasculair risico (bloeddruk en lipiden; belangrijke uitkomstmaat) Alle vier de RCT’s rapporteren cardiovasculaire parameters waaronder bloeddruk en lipiden. Aan het einde van de eerste behandelperiode is de systolische bloeddruk 1,1-2,4 mmHg lager bij patiënten behandeld met SGLT-2 remmer bij de geadviseerde startdosering. Het groepsverschil is statistisch significant in Neal (2015; groepsverschil MD= -2,3 mmHg, 95%BI=[-3,7; -1,0]) en Rosenstock (2014; MD= -2,4 mmHg, 95%BI=[4,7; -0,2]). De diastolische bloeddruk is 1,0-1,2 mmHg lager bij patiënten behandeld met SGLT-2 remmer, het groepsverschil is alleen statistisch significant in Neal (2015; MD= 1,0 mmHg, 95%BI=[-1,8; -0,2]). Effecten op lipiden in de eerste behandelperiode worden alleen gerapporteerd in Araki (2016) en Neal (2015). HDL cholesterol is 1,1-6,9% hoger bij patiënten behandeld met SGLT-2 remmer (Araki 2016; Neal 2015) en LDL cholesterol 5,5% hoger (Neal 2015), maar deze groepsverschillen zijn statistisch niet significant. Triglyceriden worden alleen gerapporteerd in Neal (2015) en zijn 1,0% lager bij patiënten behandeld met SGLT-2 remmer, maar ook dit groepsverschil is statistisch niet significant. Rosenstock (2014) rapporteert effecten op lipiden bij een behandelduur van 52 weken en vindt alleen voor LDL cholesterol een statistisch significant groepsverschil van 6,7% (0,19 mmol/l) in het voordeel van de groep behandeld met SGLT-2 remmer. Deze resultaten suggereren een gering en waarschijnlijk klinisch niet relevant voordeel van de SGLT-2 remmer in relatie tot de systolische en diastolische bloeddruk, en een klinisch niet relevant effect op het lipidenpatroon. Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten) Geen van de RCT’s rapporteert patiënttevredenheid of kwaliteit van leven. Kosten (belangrijke uitkomstmaat) Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit. 45 Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht (GRADE methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies: 146 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en 1 niveau vanwege imprecisie (effectschattingen overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil). De bewijskracht is LAAG. 2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is LAAG. 3. Ernstige hypoglykemie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (onvoldoende studieomvang, onvoldoende statistische power voor zeldzame uitkomstmaat). De bewijskracht is ZEER LAAG. 4. Frequente bijwerkingen (genitale infecties): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Indirectheid m.b.t. samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG. 5. Frequente bijwerkingen (gerelateerd aan osmotische diurese of volume): de bewijskracht is verlaagd vanwege imprecisie (onvoldoende studieomvang). Indirectheid m.b.t. samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is MATIG. 6. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van hoog-risico patiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is ZEER LAAG. 7. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag) en met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap van de effectschatting [95%BI] met de grens voor klinische besluitvorming). De bewijskracht is LAAG. 8. Insulinedosering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag). De bewijskracht is MATIG. 9. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 1 niveaus verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (effectschattingen overlappen met minimaal klinisch relevant verschil en regelmatig ook met het nul effect). De bewijskracht is ZEER LAAG. 45 Conclusies Laag1 Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een iets grotere 147 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn GRADE reductie in HbA1c bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Omdat head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2 remmers ontbreken, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele SGLT-2 remmers. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 Laag2 GRADE Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een verandering in het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling gedurende 52 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 Zeer laag3 GRADE Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een verandering in het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling van personen met type 2 diabetes en een hoog cardiovasculair risico, die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Door de te geringe studieomvang en studieduur van de beschikbare RCT’s is geen definitieve conclusie mogelijk over het risico op ernstige hypoglykemie. Bronnen: Neal 2015 (Araki 2016; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014) De effectiviteit van de toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie, in het verlagen van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend. Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 Hoog4 GRADE Toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een aanzienlijk hoger risico op genitale (mycotische) infecties bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen (mannen en vrouwen) met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Onduidelijk is of SGLT-2 urineweginfecties verhogen. remmers ook het risico op (lage) Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 148 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Matig5 Toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een hoger risico op osmotische-diuresegerelateerde en volume-gerelateerde bijwerkingen (hypotensie, dehydratie, hypovolemie, duizeligheid) bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen (mannen en vrouwen) met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. GRADE Perifeer oedeem lijkt juist minder vaak voor te komen bij behandeling met SGLT-2 remmers. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of complicaties bij inzet van SGLT-2 remmers als toevoeging aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Zeer laag6 GRADE Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan echter geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij toevoeging van SGLT-2 remmers aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot enige reductie in lichaamsgewicht bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Laag7 GRADE Het gemiddelde gewichtsvoordeel na 18-104 weken behandeling is relatief gering maar bereikt mogelijk net de door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming bij 2,5% van het lichaamsgewicht op baseline (2,4 kg). Omdat head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2 remmers ontbreken, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele SGLT-2 remmers. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 Matig8 GRADE Toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een vermindering van insulinedosering (basaal en/of maaltijd insuline) bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. 149 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 Het effect van toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie op het aantal ziekenhuisopnames is onbekend. Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 Zeer laag9 GRADE Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot enige daling van de systolische en diastolische bloeddruk bij behandeling gedurende 18104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Effecten op de bloeddruk en het lipidenpatroon (HDL, LDL en totaal cholesterol, triglyceriden) lijken gering en niet klinisch relevant. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 De effecten op patiënttevredenheid, en de relatieve kosten en kosteneffectiviteit van toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie zijn onbekend. - Geen van de RCT’s rapporteert patiënttevredenheid, kosten of kosteneffectiviteit. Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014 5 Overwegingen 10 15 20 Intensieve insulinetherapie (al dan niet in combinatie met metformine en/of SU) is tot heden veelal de ultieme stap in de behandeling van de patiënt met type 2 diabetes. Wanneer deze stap eenmaal genomen is, is het onduidelijk wat behoudens het optimaal doseren van de insuline van verder nut kan zijn bij onvoldoende glucoseregulatie. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee optitratie van insuline soms kan worden voorkomen (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’). Met de komst van de nieuwe klassen glucoseverlagende middelen (GLP-1 receptor agonisten, DPP-4 remmers en SGLT-2 remmers) zijn er echter nieuwe combinaties mogelijk. Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve insulinetherapie wordt elders besproken (zie module ‘Toevoeging GLP-1 150 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn receptor agonist aan basaal-bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie zinvol kan zijn. 5 Er zijn geen studies gevonden naar toevoeging van SGLT-2 remmers aan intensieve insulinetherapie op basis van menginsuline of bifasische insuline. Van de vijf geïncludeerde onderzoeken (vier RCT’s) kwam slechts een RCT op basis van insulineregime (alleen basaal-bolusregime), insulinedosering (bij inclusie minimaal 60 E/dag) en behandelstrategie (treat-to-target) vrijwel geheel overeen met de uitgangsvraag (Rosenstock 2014). 10 15 20 Het toevoegen van een SGLT-2 remmer gaf een statistisch significant grotere reductie van het HbA1c ten opzichte van placebo van rond de 0,5% (5 mmol/mol), overeenkomend met het door de werkgroep vastgestelde minimaal klinisch relevante verschil (0,5%). Daarnaast was het percentage patiënten dat door toevoegen van een SGLT-2 remmer een HbA1c van 53 mmol/mol (7%) of lager haalde, ruim 10% hoger ten opzichte van de placebogroep. Deze effecten zijn zowel in het eerste half jaar van de behandeling gevonden, waarin een stabiele insulinebehandeling werd gehanteerd, als in de vervolgperiode tot 2 jaar, waarin de behandelaars de insulinedosering konden aanpassen op basis van de kliniek. Dit suggereert dat toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinebehandeling gedurende in elk geval de eerste 2 jaar effectief is bij het verder verlagen van het HbA1c. Maar doordat de betrouwbaarheidsintervallen in alle gevallen overlapten met het door de werkgroep vastgestelde minimaal klinisch relevante verschil, is de klinische relevantie hiervan niet geheel duidelijk, met name bij langere behandelduur in vergelijking met optimale insulinetherapie. 25 30 35 40 45 Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor toename van het risico op niet-ernstige en ernstige hypoglykemie bij het gebruik van een SGLT-2 remmer samen met intensieve insulinetherapie. Percentages bevestigde symptomatische hypoglykemie kwamen overeen tussen behandelgroep en placebogroep (51-58% versus 58% na 1 jaar, Rosenstock (2014)), terwijl in alle studies in beide groepen ernstige hypoglykemie zeldzaam was en bij slechts enkele patiënten werd gerapporteerd. Vanwege de beperkte omvang en looptijd van de geïncludeerde studies, is er geen uitspraak te doen over het effect van het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie op langetermijn diabetes-gerelateerde complicaties. Ernstige bijwerkingen, in het bijzonder de incidentie van kwaadaardige (pancreas- en schildklier) tumoren, was laag en vergelijkbaar tussen SGLT-2-groep en placebogroep. Toevoegen van een SGLT-2 remmer liet een aanzienlijk hoger risico op genitale (mycotische) infecties zien (4-13% in de behandelgroep versus 2-3% in de placebogroep), waarschijnlijk door het werkingsmechanisme (toename glucose-excretie met de urine). Met betrekking tot urineweginfecties is dit risico echter niet eenduidig aangetoond. Bij de behandeling met SGLT-2 remmers zijn er aanwijzingen gevonden voor een verhoogd risico op osmotische-diurese gerelateerde en volume gerelateerde bijwerkingen, zoals hypotensie, dehydratie en duizeligheid. Het risico op perifeer oedeem daalde daarentegen. Er is geen eenduidig verschil gevonden tussen nierfunctiedaling in de behandelgroep en de placebogroep. In de geïncludeerde studies bleken bijwerkingen zelden een reden om de behandeling met een SGLT-2 remmer te staken. Bij het gebruik van SGLT-2 remmers is een verhoogd risico op ketoacidose 151 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn gemeld, maar in de geïncludeerde studies wordt dat niet als bijwerking gerapporteerd, waarschijnlijk omdat bij reeds intensieve insulinetherapie ketoacidose zeldzaam is. De resultaten van de huidige studies geven geen aanleiding tot ongerustheid over het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Een placebo-gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek onder 7.020 patiënten met type 2 diabetespatiënten en hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen heeft onlangs laten zien dat 10 of 25 mg empagliflozine non-inferieur is aan placebo wat betreft cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en mogelijk superieur wat betreft sterfte aan cardiovasculair oorzaken en sterfte aan alle oorzaken (Zinman 2015). De helft van de patiënten gebruikte insuline bij aanvang van de studie (mediane dosis 52 IE), maar hoe vaak per dag is niet gerapporteerd. Daarmee sluit deze RCT slecht aan bij de uitgangsvraag. Bij een nog lopend onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheid van canagliflozine bij type 2 diabetespatiënten met hoog cardiovasculair risico (CANVAS trial; Neal 2013) is onlangs een disbalans geconstateerd ten aanzien van het aantal voet- en beenamputaties ten nadele van canagliflozine. De FDA en EMA hebben naar aanleiding daarvan opgeroepen extra alert te zijn op diabetische voetproblematiek bij patiënten die met canagliflozine worden behandeld (FDA 2016; EMA 2016). Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen voor soortgelijke disbalans bij onderzoek naar andere SGLT-2-remmers. Voor de lange termijn kan er geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op deze of andere zeldzame (ernstige) bijwerkingen of langetermijnbijwerkingen van SGLT-2-remmers individueel of als groep. Toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie liet een statistisch significante gewichtsverandering zien in vergelijking met placebo: gewichtsafname met 1,3 kg na 18 weken en 2,4 kg na 52 weken (Rosenstock, 2014). Dit gewichtsvoordeel is betrekkelijk gering en haalt maar net de door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming bij 2,5% gewichtsverandering (2,4 kg uitgaande van een gemiddeld gewicht van 95 kg). Over gewichtsverandering door het toevoegen van een SGLT-2 remmer op lange termijn is op basis van de geïncludeerde studies geen zekere uitspraak te doen. Door het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie kon in de geïncludeerde studies de insulinedosering met 10-20% worden verlaagd, wat zowel een statistisch significante als klinisch relevante afname bleek. Het is voorstelbaar dat in incidentele gevallen kan worden overgestapt naar een minder complex insulineschema, maar dat wordt uit de studies niet duidelijk. Dit zou een argument kunnen zijn om een proefbehandeling met een SGLT-2 remmer bij intensieve insulinetherapie te overwegen, als behandeldoelen (waaronder het verminderen van hypoglykemieën) niet worden gehaald. Concluderend zijn er geen harde argumenten om toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie standaard aan te bevelen. Starten als proefbehandeling valt te overwegen bij falen van maximale (te verdragen) insulinetherapie, waarbij dan na een half jaar op basis van het effect op het HbA1c, (vermindering van) hypoglykemieën, het gewicht en complexiteit van insulinebehandeling besloten moet worden tot al dan niet voortzetting van de behandeling met een SGLT-2 remmer. 152 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Aanbeveling Overweeg bij patiënten met type 2 diabetes en meermaal daagse insulinetherapie alleen een proefbehandeling met een SGLT-2 remmer, als ondanks intensieve insulinetherapie met optimale titratie, het HbA1c 15 mmol/mol of meer boven de streefwaarde blijft. Wees terughoudend met het SGLT-2 remmers bij patiënten met recidiverende genitale (mycotische) infecties of een verminderde nierfunctie (eGFR <60 ml/min). Zie toe op een goede voetcontrole, mede in verband met een mogelijk verhoogd risico op amputaties bij gebruik van canagliflozine. Bespreek met de patiënt de risicofactoren en symptomen van ketoacidose en informeer de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT-2-remmer (tijdelijk) te staken bij misselijkheid, braken, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts. 5 Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer in geval van risicofactoren voor het optreden van (diabetische) ketoacidose: • plots sterk verhoogde insulinebehoefte (zoals bij ziekte, operatie of alcoholmisbruik); • beperkte voedselinname; • kans op dehydratie. Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden de individuele HbA1c-streefwaarde niet wordt bereikt. Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden het HbA1c ten minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is. Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden geen HbA1cdaling van tenminste 5 mmol/mol is bereikt. 10 153 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module25 Regiehouder(s)26 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn27 Toevoeging SGLT2i aan basaalbolus insuline NIV 2017 2019 Frequentie van beoordeling op actualiteit28 jaarlijks Wie houdt er toezicht op actualiteit29 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling30 [NIV of de werkgroep] lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen 25 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 27 Maximaal na vijf jaar 28 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 29 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 30 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 26 154 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur Araki E, Onishi Y, Asano M, Kim H, Ekholm E, Johnsson E, Yajima T. Efficacy and safety of dapagliflozin in addition to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: Results of the interim analysis of 16-week doubleblind treatment period. J Diabetes Investig. 2016 Jul;7(4):555-64. doi: 10.1111/jdi.12453. Epub 2016 Jan 22. PubMed PMID: 27181422 EMA (2016). EMA reviews diabetes medicine canagliflozin. EMA/267042/2016 Rev.1 (8 July 2016) Link: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin _20/Procedure_started/WC500204901.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017] Farmacotherapeutisch Kompas (2016). Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ [geraadpleegd oktober 2016] FDA (2016). Safety announcement [5-18-2016]. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM501749.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017] Link: NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Ways K, Desai M, Shaw W, Capuano G, Alba M, Jiang J, Vercruysse F, Meininger G, Matthews D; CANVAS Trial Collaborative Group. Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015 Mar;38(3):403-11. doi: 10.2337/dc14-1237. Epub 2014 Dec 2. PubMed PMID: 25468945. NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525. [in herziening 2017] NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering] NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG MDI Trial Investigators. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1815-23. doi: 10.2337/dc13-3055. Epub 2014 Jun 14. PubMed PMID: 24929430. Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, Sugg J, Parikh S; Dapagliflozin 006 Study Group. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb;16(2):124-36. doi: 10.1111/dom.12187. Epub 2013 Aug 29. PubMed PMID: 23911013. Wilding JP, Woo V, Soler NG, Pahor A, Sugg J, Rohwedder K, Parikh S; Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012 Mar 20;156(6):405-15. doi: 10.7326/0003-4819-156-6-201203200-00003. PubMed PMID: 22431673. 155 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN 5 Kennislacunes Het is niet voldoende onderzocht of toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve meermaaldaagse insulinetherapie op lange termijn veilig is en diabetesgerelateerde complicaties verlaagt. Er zijn nog geen head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende SGLT-2 remmers. Er is nog geen onderzoek gedaan naar de effecten van het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan menginsuline of bifasische insuline. 10 15 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015b). Implementatieplan Aanbevel ing alle aanbeveli ngen 20 25 Tijdspad voor implemen tatie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verw acht effect op koste n Randvoorw aarden voor implementa tie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementatie1 Gelijk tot hoger Vergoeding door zorgverzeke raar Huidige vergoedingsvoor waarden zorgverzekering swet onvoldoende optimalisatie van insulinetherapie Te onderne men acties voor implemen tatie2 Geen [toevoege n SGLT-2remmer wordt niet aanbevole n] Verantwoor delijken voor acties3 Overige opmerkinge n NIV Momenteel alleen onder bepaalde omstandigh eden geadviseerd; momenteel niet vergoed in combinatie met insuline; wel een terugbetaalr egeling via de fabrikanten van dapa- en empagliflozi ne voor alle combinaties met insuline bij type 2 diabetes 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 156 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3 5 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Evidencetabellen 10 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal (mogelijke) SR’s Singh 2016 Schwartz 2016a Parveen 2016 Lozano-Ortega 2016 Davis 2016 White 2016 Tran 2016 Downes 2015 Sun 2014 Ptaszynska 2014 Phung 2014 Aylsworth 2014 Vasilakou 2013 Sun 2013 Nigro 2013 Shah 2012 Musso 2012 Clar 2012 (mogelijke) RCT’s Scheen 201 5 Rosenstock 2015 Guthrie 2015 Fioretto 2015 Bode 2015 Ahmann 2015 erratum van Halen 2014 Plosker 2014a Leiter 2014 Lajara 2014 Haalen 2014 Wilding 2013 Hines 2013 Aschner 2013 Plosker 2012 Devineni 2012 Wilding 2009 Redenen van exclusie narrative review narrative review SR van lage kwaliteit verkeerde PICO SR van lage kwaliteit SR van lage kwaliteit narrative review verkeerde PICO (geen onderscheid basaal en basaal-bolus) verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling) verkeerde PICO verkeerde PICO SR van lage kwaliteit verkeerde PICO protocol voor SR SR van lage kwaliteit SR van lage kwaliteit verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s narrative review verkeerde PICO narrative review narrative review verkeerde PICO commentaar erratum verkeerde PICO; KEA narrative review verkeerde PICO narrative review verkeerde PICO; KEA; gelijk aan van Halen 2014 niet de originele publicatie (zie Wilding 2012) narrative review narrative review narrative review verkeerde PICO verkeerde PICO; studieomvang <50 per interventie 157 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Tabel Quality assessment (RoB) of RCTs Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials) Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a SGLT-2 inhibitor? Study Describe method of Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to selective Bias due to loss to Bias due to violation of reference randomisation1 concealment of blinding of participants blinding of care blinding of outcome outcome reporting on follow-up?5 intention to treat allocation?2 to treatment providers to treatment assessors to treatment basis of the results?4 analysis?6 (first author, allocation?3 allocation?3 allocation?3 publication year) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) Araki 2016 Neal 2015 Rosenstock 2014 Wilding 2012, 2014 5 10 ‘randomized’*1 centrally, computergenerated randomization randomization using web-response system computer-generated randomization code Unclear*1 Unlikely Unlikely Unlikely*2 Unlikely Unlikely*2 Unlikely Unlikely Unclear Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely*3 Unlikely*3 Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely*4 Unlikely*4 Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely *1 method randomization not specified (paper; trial registry); placebo-controlled and double-blinded (without any details); trial details and outcomes are poorly reported; Note: only 43% patients on basal-bolus insulin, and 45% also uses DPP4 inhibitor *2 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: hypoglycemia poorly analyzed, a measure for confirmed symptomatic hypoglycemia is lacking; only 63% patients on basal-bolus insulin *3 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: all patients on basalbolus (MDI) insulin *4 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: only 48% patients on basal-bolus insulin 15 7. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. 8. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.. 9. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor 20records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. 158 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 10. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported. 11. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear 5 12. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis Evidencetabel 10 Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1 This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used. 15 Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a SGLT-2 inhibitor? Study Study Patient Intervention (I) Comparison / control (C) 3 Follow-up Outcome measures and Comments reference characteristics characteristics 2 effect size 4 Araki 2016 RCT, parallel, double-blind, 2 arms NCT02157298 Jun 2014– Feb 2015 Setting: multicentre (outpatients of 13 hospitals?); Japan Inclusion criteria: adults >20 yrs, DM2, using insulin at least last 8 weeks; insulin dose ≥15 IU/day; HbA1c 7.2-11.0%; eGFR > 45 mL/min/1.73 m2 Exclusion criteria: history CVD (acute coronary syndrome, unstable angina or acute MI/stroke/TIA) or Dapagliflozin (OD) n=122 +basal and/or bolus insulin +/- DPP4i placebo n=60 +basal and/or bolus insulin +/- DPP4i DAPA: dapagliflozin; 5 mg (OD) Insulin: 28% on basal only, 29% on short acting insulin only, and 43% on basalbolus [stated to be similar in intervention and control] Insulin: idem (see intervention) DPP4i: idem (see Length of follow-up: 16 weeks treatment [followed by 36-week open extension period: results not yet reported] Loss-to-follow-up: Intervention: 4 (3%); 1 lost (2%), 1 withdrawals due to AE (1%), 1 withdrew consent (1%), 1 no longer met study criteria (1%), 1 (1%) reason not reported Control: 5 (8%); HbA1c change (continuous); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI Authors conclude that Dapagliflozin added to insulin therapy showed significantly greater reduction of HbA1c, FPG and body weight without severe hypoglycemia compared with placebo Hypoglycemia: not defined Change in HbA1c (%) primary outcome with respect to baseline I: -0.55 C: 0.05 Note: all OADs except DPP4i were stopped i.e. patients do not use metformin or SU; almost 50% patients also uses DPP4i; only 43% patients is on basal-bolus 159 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Funding, COI: supported by AstraZeneca; several potential COI (co-authors work at AstraZeneca) diab ketoacidosis or unstable renal disease; severe hepatic insufficiency or abnormal liver function; history malignancy <5 yrs prior to enrolment; treatment with TZD Note: use of DPP4i was allowed and continued (45% patients); other OADs were stopped followed by 8-week washout period Insulin: 28% on basal, 29% on short acting insulin and 43% on basalbolus N total at baseline: 182 Intervention: 60 Control: 122 DPP4i: 45% also on DPP-4i Washout and run-in: 8week washout for patients on OADs other then DPP4i; 2-week single-blind placebo run-in for all patients Rescue treatment:: ‘fixed insulin dose regimen applied unless obvious clinical indication for titration’: down-titration when (i) hypo symptom with SMBG <70 mg/dL or hypo judged by investigator; or (ii) 2 consecutive SMBG<80 mg/dL and judged at high risk of hypo; up-titration when (i) 2 consecutive occasions FPG>240mg/dL with SMBG; or (ii) 1 FPG>240 mg/dL at the center. Range of insulin dose was decided by investigators Important prognostic factors2: age ± SD: I: 58.3 ± 9.8 yrs C: 57.6 ± 9.9 Sex: I: 73% M C: 67% M Ethnic origin Asian (Japanese) I: 100% C: 100 intervention) Washout and lead in: idem (see intervention) 2 lost (3%), 2 no longer met study criteria (3%), 1 (2%) reason not reported Incomplete outcome data: LOCF Note: idem (see intervention) Data analysis: mixed model with repeated measures including e.g treatment, week, DPP4i, and baseline HbA1c HbA1c data obtained after insulin uptitration of 10% or more were excluded Primary analysis (HbA1c) based on population with ≥1 dose of study drug, nonmissing baseline, and ≥1 follow-up measurement = ‘ITT population’ (118+55=173) Diff= -0.60 [-0.81;-0.39] p<0.0001 Responders (<7.0% HbA1c; %) not reported Change in weigth (kg) with respect to baseline I: -0.55 [-0.86; -0.24] C: 0.66 [0.23; 1.10] Diff= -1.21 [-1.72; -0.71] p< 0.0001 Cardiovascular parameters with respect to baseline SBP (mm Hg) I: not reported C: not reported Diff= -1.1 [-4.6; 2.4] p=0.53 (NS) DBP I: not reported C: not reported Diff= -1.0 [-3.4; 1.3] p= 0.38 (NS) Cholesterol Total not reported LDL not reported HDL (% change) I: 6.17% C: -0.72% Diff= 6.89 NS (p not reported) Triglycerides not reported Change insulin dose (U/d) with respect to baseline Total insulin I: -0.74 [-1.21; -0.27] regimen (28% is on basal only, and 29% is on shortacting insulin only); 37% patients is not overweight (bmi ≤25); only 16 weeks of treatment Note: Japanese i.e. Asian population, average age 58 yrs, average diabetes duration is 15 yrs, average HbA1c is 8.3% at baseline, weight ~74 kg en bmi ~27, insulin dose of ~40 U/d >> mostly (63%) overweight patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes, but with relatively low insulin dose and generally not morbid obese (cf. Wilding 2012, 2014); also note stringent inclusion and exclusion criteria (e.g. with respect to eGFR) Note: ‘fixed insulin dose regimen applied’ but it is unclear how this regimen was determined (e.g. whether dose was reduced for some patients at start of trial); authors state ‘a fixed insulin dose regimen was used to evaluate the efficacy of dapagliflozin accurately by minimizing the insulin dose bias on changes in HbA1c compared with Wilding (2012, 2014)’ [however, Wilding also did not reduce insulin doses before starting 160 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Weight I: 73.9± 15.7 kg C: 71.9 ± 13.4 BMI I: 26.9 ± 4.9 C: 26.1 ± 3.5 [overall 63% with bmi≥25; 42% with bmi≥27] Duration Diab I: 15.3 yrs C: 14.2 HbA1c (%) I: 8.3 ± 0.8 C: 8.5 ± 0.9 Insulin dose (IU/d) Total I: 37.9 ± 18.0 C: 40.6 ± 16.8 [basal +/- bolus; not reported separately] Duration ins treatm I: 6.0 ± 4.7 yrs C: 8.3 ± 7.5 eGFR (mL/min/1.73m2) overall (n=182) <60= 18% ≥60–<90= 54% ≥90= 28% Groups comparable at baseline? Yes [but note difference in duration of insulin treatment] C: -0.02 [-0.68; 0.64] Diff= -0.72 [-1.51; 0.07] p= 0.07 (NS) Hypoglcycemia (events) % patients with at least 1 ‘hypoglycemia’ [not defined] I: 19.5% C: 23.3 NS (p not reported) hypo leading to withdrawal I: 0 C: 0 Adverse events % patients with event(s) Withdrawn due to AE I: 0 C: 0 Serious AE (SAE) I: 2.4% C: 0 SAEs (cholelithiasis, hand fracture, osteochondrosis) judged not related to study medication SAE leading to withdrawal I: 0 C: 0 mortality none cardiovascular morbidity I: 0 C: 0 other (serious) morbidity none; no pancreatitis, pancreas or thyroidal medullary cancer observed AEs with ≥5% frequency: % patients Nasopharyngitis I: 10.6% the trial ..] Note: insulin titration was not defined or enforced by an independent insulin titration monitoring committee Note: authors claim superiority for DAPA on HbA1c decrease, but 95%CI overlaps with the superiority criterium of 0.5% i.e. superiority is not formally proven Note: hypoglycemia is not a formal secondary outcome, and there is no definition of hypoglycemia reported Note: power calculation based on group difference HbA1c of 0.5%, SD 0.9%; total 180 assuming 10% drop-out Note: trial details and outcomes are poorly reported in the publication ITT intention to treat PP per protocol SE Standard Error SD Standard Deviation NS Not statistically Significant 161 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Neal 2015 CANVAS RCT, parallel, double-blind, 3 arms NCT01032629 [sub-study using insuline ≥ 20 IU/d] Dec 2009 – March 2011 Setting: international, multicentre (outpatients of 386 centers; 24 countries); USA, Argentina, Australia, Belgium, Canada, Colombia, Czech Rep, Estonia, France, Germany, Hungary, India, Israel, Luxembourg, Mexico, Netherlands, Inclusion criteria: adults >30 yrs, DM2, using insuline ≥ 20 IU/d, high CV risk (: ≥ 30 yrs with history of CV event, or ≥ 50 yrs with high risk of CV events), HbA1c 7.010.5% Canagliflozin (OD) I1: 100 mg (OD); n= 692 I2: 300 mg (OD); n= 690 + basal and/or bolus insulin +/- other OADs high risk of CV events = 2 or more of risk factors ( ≥10 yrs diab, SBP>140 mmHg with treatm, current smoking, albuminuria, HDL chol <1 mmol/L.) Insulin: 27% on basal, 10% on bolus and 63% on basal-bolus (pump not excluded) Exclusion criteria: history of diab ketoacidosis, DM1, pancreas or betacell transplantation; diabetes sec to pancreatitis or pancreatectomy; History of severe hypoglycemic Placebo n=690 + basal and/or bolus insulin +/- other OADs CANA: Canagliflozin; 100 mg or 300 mg (OD before 1st meal) OADs: 63% on metformin, 24% on SU [other OADs are not reported] Run-in period: screening followed by a 2-week, singleblind, placebo run-in ‘to exclude, prior to randomization, individuals unlikely to adhere to longterm treatment and follow-up regimen’ Rescue treatment: participants on stable Insulin: idem (see intervention) Length of follow-up: 18 weeks treatment 52 weeks treatment Loss-to-follow-up or incomplete outcome data: 18 weeks/52 weeks ; for HbA1c I1: 71 (10%) / 113 (16%) I2: 69 (10%) / 115 (17%) C: 113 (16%) / 153 (22%) reasons not detailed Data analysis: ANCOVA with LOCF OADs: idem (see intervention) Run-in period: idem (see intervention) Rescue treatment: idem (see intervention) Primary analysis (HbA1c at 18 weeks) based on population with ≥1 dose of study drug = ‘modified ITT population’; for HbA1c data were censored after inititiation of rescue therapy; repeated without censoring with similar results Rescue treatment (18 weeks): Number of patients (%) I1: 31 (4%) I2: 30 (4%) C: 11.7 Pollakiuria I: 8.9% C: 5.0% Thirst I: 4.9% C: 0 Infection I: 3 (2.5%; 2 genital, 1 urinary) C: 0 HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤ 7%); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI Hypoglycemia: severe (requiring assistance or resulting in seizure or loss of consciousness), biochemically documented ‘irrespective of symptoms’ (BG <3.9 mmol/l) Change in HbA1c (%) primary outcome with respect to baseline At 18 weeks Diff I1= -0.62 [-0.69; -0.54] p<0.001 Diiff I2= -0.73 [-0.81; -0.65] p<0.001 Responders (<7.0% HbA1c; %) I1: 19.8% I2: 25.8 C: 8.3 Diff I1= 11.5 [7.6; 15.4] Authors conclude that Canagliflozin added to insulin improved glycemic control and decreased body weight. There was a greater frequency of several anticipated side effects, although few led to discontinuation of treatment Note: hypoglycemia is poorly analyzed; there is no outcome measure for confirmed symptomatic hypoglycemia; ‘biochemically documented’ hypoglycemia (irrespective of symptoms) is reported but uses a high cutoff (BG 3.9 mmol/l) Note: during first 18 weeks a stable background (insulin) treatment used, after that glycemic management at discretion of investigators = treated-to-target (but not formalized) Note: insulin titration was not defined or enforced by an independent insulin 162 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn New Zealand, Norway, Poland, Russian Fed, Spain, Sweden, Ukraine, UK Funding, COI: supported by Janssen (manufacturer Canagliflozin); several potential COI episode within 6 months before screening; eGFR <30 mL/min/1.73 m2 65% has any arthrosclerotic vascular disease at baseline: Microvasc disease % Ret/Nephr/Neurop overall: 29/20/41 Arthero vasc dis % Coron/Cereb/Periph overall: 53/16/18 N total at baseline: 2,072 Intervention, I1/I2: 692/690 Control: 690 glucose-lowering therapy for >8 weeks before screening; continued for first 18 weeks after randomization ('constant background therapy': no change in type(s) and no change of >15% in total daily dose) unless rescue treatment criteria were met based on FBG (>270 mg/dl week 1-6; >240 week 6-12; >200 week 1218) After week 18, glycemic management was at discretion of responsible investigator, in line with local guidelines Important prognostic factors2: age ± SD: I1/I2: 62/63 yrs C: 63 Sex: I1/I2: 67/65% M C: 66% M Ethnic origin White/Black/Asian I1,2: 76/3/15% C: 75/3/18 Weight I1/I2: 94.4/94.8 C: 94.8 BMI I1/I2: 33.0/33.3 C: 33.1 C: 54 (8%) p<0.001 Diff I2= 17.4 [13.3; 21.5] p<0.001 At 52 weeks Diff I1= -0.58 [-0.68; -0.48] stat sign (p not reported) Diiff I2= -0.73 [-0.83; -0.63] stat sign (p not reported) Responders (<7.0% HbA1c; %) I1: 23.2% I2: 28.6 C: 9.9 Diff I1= 13.3 [9.3; 17.4] stat sign (p not reported) Diff I2= 18.7 [14.5; 23.0] stat sign (p not reported) Change in weigth (kg) with respect to baseline [only group differences reported] At 18 weeks Diff I1= -1.9 [-2.2; -1.6] p<0.001 Diiff I2= -2.4 [-2.7; -2.1] p<0.001 At 52 weeks Diff I1= -2.8 [-3.3; -2.4] stat sign (p not reported) Diff I2= -3.5 [-3.9;-3.0] stat sign (p not reported) Cardiovascular parameters with respect to baseline At 18 weeks SBP (mm Hg) Diff I1= -2.3 [-3.7; -1.0] stat sign (p not reported) Diiff I2= -4.1 [-5.5; -2.8] stat sign (p not reported) DBP (mm Hg) titration monitoring committee Note: mainly white population with a history of CVD or at high DV risk, average age 62 yrs, average diabetes duration is 16 yrs, average HbA1c is 8.3% at baseline, weight ~95 kg en bmi ~33, insulin dose of ~60 U/d >> mostly obese patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes and at high CVD risk; also note stringent inclusion and exclusion criteria (e.g. with respect to eGFR) Note: many subgroup analyses performed e.g. based on insulin regime (basal-bolus vs basal vs bolus) >> see suppl data online Note: CANA raised HDL cholesterol (NS) but also LDL cholesterol (NS), their ratio did not change Note: no power calculation provided (but sufficient power for main outcomes) NS Not statistically Significant 163 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Duration Diab I1/I2: 16.4/16.3 yrs C: 16.0 HbA1c (%) I1/I2: 8.3/8.3 C: 8.3 Insulin dose (IU/d) total dose, median I1/I2: 60/60 C: 60 Insuline therapy Basal-bolus (%) I1/I2: 64/62 C: 62 Basal alone (%) I1/I2: 27/26 C: 26 Bolus alone (%) I1/I2: 7/10 C: 11 eGFR (mL/min/1.73m2) I1/I2: 76.2/73.7 C: 74.9 eGFR < 60 (%) I1/I2: 19/22 C: 20 Groups comparable at baseline? Yes Diff I1= -1.0 [-1.8; -0.2] stat sign (p not reported) Diiff I2= -1.7 [-2.5; -0.9] stat sign (p not reported) Cholesterol (%) Total Diff I1= 1.1 [-0.7; 3.0] (NS) Diiff I2= 2.8 [0.9; 4.7] stat sign (p not reported) LDL Diff I1= 5.5 [-0.9; 11.9] (NS) Diiff I2= 4.9 [-1.5; 11.3] (NS) HDL Diff I1= 1.1 [-0.8; 3.0] (NS) Diiff I2= 4.5 [-0.6; 6.4] (NS) Triglycerides (%) Diff I1= -1.0 [-5.5; 3.4] (NS) Diiff I2= -2.7 [-7.1; 1.8] (NS) At 52 weeks in general similar results (see paper for details) Change insulin dose (U/d) only reported for 52 weeks with respect to baseline Total daily dose I1: -2.0 I2: -4.3 C: 4.4 Diff I1= -6.6 Diff I2= -8.7 stat sign (p not reported) Hypoglcycemia (events) During 52 weeks n (%) patients with hypo(s) severe I1: 31 (5%) I2: 38 (6%) C: 27 (4%) NS (p not reported) documented (BG <3.9) 164 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn I1: 409 (59%) I2: 396 (57%) C: 333 (48%) stated NS (p not reported) [Note: ‘documented hypo’ includes symptomatic and asymptomatic events] Adverse events (MedDRA) % patients with event(s) no statistics reported Overall I1: 540 (78%) I2: 558 (81%) C: 533 (77%) Overall related to study drug I1: 233 (34%) I2: 267 (39%) C: 144 (21%) Withdrawn due to AE I1: 29 (4%) I2: 48 (7%) C: 34 (5%) stated stat sign (p not reported) Serious AE (SAE) I1: 94 (14%) I2: 104 (15%) C: 115 (17%) mortality I1: 6 (1%) I2: 7 (1%) C: 10 (1%) cardiovascular morbidity not specified other (serious) morbidity not specified AEs with ≥5% frequency: % patients with event(s) mycotic infections in women I1: 41 (18%) 165 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Rosenstock 2014 EMPA-REG MDI RCT, parallel, double-blind, 3 arms NCT01306214 March 2011- Inclusion criteria: adults, DM2, BMI ≥30 and ≤45, HbA1c ≥7.5 to ≤10%,, MDI insulin (total daily dose >60 IU), +/metformin (≥ 1,500 Empagliflozin (OD) I1: 10 mg (OD); n= 187 I2: 25 mg (OD); n=190 + basal/ bolus insulin (MDI) +/- metformin Placebo n= 189 + basal/ bolus insulin (MDI) +/- metformin Length of follow-up: 18 weeks treatment 52 weeks treatment Loss-to-follow-up: at 52 weeks; n (%) I1: 32 (17%) I2: 32 (13%) C: 7 (3%) stated stat sign (p not reported) in men I1: 35 (8%) I2: 55 (12%) C: 7 (2%) stated stat sign (p not reported) urinary tract infections upper I1: 4 (1%) I2: 0 (0%) C: 4 (1%) stated NS lower I1: 36 (5%) I2: 42 (6%) C: 36 (5%) stated NS Osm diuresis rel AEs I1: 59 (9%) I2: 69 (10%) C: 17 (2%) Volume rel AEs I1: 25 (4%) I2: 42 (6%) C: 14 (2%) stated stat sign (p not reported) Renal rel AEs I1: 5 (1%) I2: 7 (1%) C: 6 (1%) HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤ 7%); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total insulin dose; hypoglycemia; adverse Authors conclude that in obese, difficult-to-treat patients with T2DM inadequately controlled on high MDI insulin doses, empagliflozin improved glycemic control and 166 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn April 2013 Setting: international, multicentre (outpatients of 104 centers; 14 countries); USA, Belgium, Bulgaria, Colombia, Czech Republic, Finland, France, Germany, Guatemala, Mexico, Peru, Russian Fed, Spain, Ukraine Funding, COI: supported by Boehringer and Eli Lilly (manufacturer Empagliflozin); several potential COI mg/day, max tol dose, or max to local label) EMPA: Empagliflozin; 10 mg or 25 mg (OD) Insulin: 100% MDI Exclusion criteria: uncontrolled hyperglycemia (fasting glucose >13.3 mmol/L); acute coronary syndrome, stroke, or TIA within 3 months; indication of liver disease; history of cancer within 5 years; treatment with antiobesity drugs within 3 months; impaired renal function (eGFR<60 mL/min/1.73 m2) N total at baseline: 566 Intervention, I1/I2: 187/190 Control: 189 Important prognostic factors2: age ± SD: I1/I2:57/58 yrs C: 55 Sex: I1/I2: 52/44% M C: 40% M Ethnic origin White/Black/Other I1,2: 95/3/2% C: 93/4/3 Metformin: 71% on metformin; dose unchanged All patients received diet and exercise counseling Run-in period: screening followed by a 2-week, open-label, placebo run-in Rescue treatment: participants on stable glucose-lowering therapy for >12 weeks before screening; continued for first 18 weeks after randomization ('constant background therapy': total dose within 10% of initial) unless rescue treatment criteria were met based on FBG (>240 mg/dl week 112; >200 week 18-24; >180 or HbA1c >8% week 2452); choice and dosage of rescue medication at discretion of investigator; changes in insulin dose after week-18 not considered rescue treatment Treat-to-target: in week 19-40 insulin dose adjusted to preprandial I2: 27 (14%) C: 32 (17%) for similar reasons Insulin: idem (see intervention) Metformin: idem (see intervention) All patients received diet and exercise counseling Run-in period: idem (see intervention) Rescue treatment: idem (see intervention) Data analysis: ANCOVA with LOCF Primary analysis (HbA1c at 18 weeks) based on population with ≥1 dose of study drug and baseline HbA1c = ‘modified ITT population’; for HbA1c data were censored after inititiation of rescue therapy (analysed at 2-sided alpha 0.025) Rescue treatment (18 weeks): Number of patients (%) I1: 3 (1.6%) I2: 5 (2.6%) C: 15 (8%) events (AEs); 95% CI Hypoglycemia: severe (confirmed BG <3.9 mmol/l, symptomatic and requiring assistance), confirmed symptomatic (BG <3.9 mmol/l and symptomatic, or requiring assistance) Change in HbA1c (%) primary outcome with respect to baseline At 18 weeks I1: -0.94 I2: -1.02 C: -0.50 Diff I1= -0.44 [-0.59; -0.29] p<0.001 Diiff I2= -0.52 [-0.67; -0.37] p<0.001 Responders (<7.0% HbA1c; %) data not reported At 52 weeks I1: -1.18 I2: -1.27 C: -0.81 Diff I1= -0.38 [-0.59; -0.16] p<0.001 Diiff I2= -0.46 [-0.67; -0.25] p<0.001 Responders (<7.0% HbA1c; %) I1: 31.4% I2: 41.7 C: 21.0 Diff I1= 10.4% Diff I2= 20.7% stat sign (p reported for OR) Change in weigth (kg) reduced weight without increasing the risk of hypoglycemia and with lower insulin requirements Note: in contrast to Araki 2016, Neal 2015, and Wilding 2012/2014, the RCT of Rosenstock only included patients on basal-bolus (MDI) insuline Note: during first 18 weeks a stable background (insulin) treatment used, after that a treat-to-target period upto week-40, followed by stable until end follow-up (week52) Note: insulin titration was not defined or enforced by an independent insulin titration monitoring committee Note: authors note that change in HbA1c in placebo group at week-18 was more pronounced than previously observed, and speculate that this may be due to changes in diet and lifestyle due to participation in a dedicated MDI insulin trial Note: mainly white population, average age 57 yrs, majority with diabetes duration of more than 10 yrs, average HbA1c is 8.3% at baseline, weight ~96 kg en 167 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Weight I1/I2: 96.7/95.9 C: 95.5 BMI I1/I2: 34.7/35.0 C: 34.7 Duration Diab >10 yrs (%) I1/I2: 65/74% C: 69 HbA1c (%) I1/I2: 8.4/8.3 C: 8.3 Insulin dose (IU/d) total I1/I2: 90/93 C: 93 basal I1/I2: 49/51 C: 53 bolus I1/I2: 40/41 C: 40 eGFR (mL/min/1.73m2) I1/I2: 84.1/84.4 C: 83.4 glucose target of <5.5 mmol/L and postprandial <7.8 mmol/L; during weeks 41-52, total insulin within 10% of that at week 40 Groups comparable at baseline? Yes with respect to baseline At 18 weeks I1: -0.97 I2: -1.54 C: 0.34 Diff I1= -1.31 [-1.82; -0.80] p<0.001 Diiff I2= -1.88 [-2.39; -1.37] p<0.001 At 52 weeks I1: -1.95 I2: -2.04 C: 0.44 Diff I1= -2.39 [-3.40; -1.39] p<0.001 Diff I2= -2.48 [-3.48;-1.47] p<0.001 bmi ~35, insulin dose of ~92 U/d >> mostly obese patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes on MDI insulin; also note stringent inclusion and exclusion criteria (e.g. with respect to eGFR) Note: power calculation lacks details; MID not indicated NS Not statistically Significant Cardiovascular parameters with respect to baseline Blood pressure (BP) At 18 weeks SBP (mm Hg) Diff I1= -2.4 [-4.7; -0.2] p=0.04 Diiff I2= -1.7 [-3.9; 0.6] (NS) DBP (mm Hg) Diff I1= -1.0 [-2.4; 0.4] (NS) Diiff I2= -0.7 [-2.1; 0.7] (NS) [at week 52, a stat sign difference only observed for 25mg empa on DBP] Lipids Only reported for 52 weeks Cholesterol (mmol/l) Total Diff I1= -0.05 ± 0.08 (NS) Diiff I2= -0.04 ± 0.08 (NS) LDL Diff I1= -0.18 ± 0.07 p=0.01 Diiff I2= -0.06 ± 0.07 (NS) 168 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn HDL Diff I1= 0.03 ± 0.02 (NS) Diiff I2= 0.03 ± 0.02 (NS) Triglycerides (mmol/l) Diff I1= 0.19 ± 0.14 (NS) Diiff I2= - -0.04 ± 0.14 (NS) Change insulin dose (U/d) At 52 weeks with respect to baseline Total daily dose I1: 1.3 I2: -1.1 C: 10.2 Diff I1= -8.8 [-14.8; -2.8] p=0.004 Diff I2= -11.2 [-17.2; -5.2] p<0.001 Hypoglcycemia (events) At 18 weeks [only rep in text] n (%) patients with hypo(s) no statistics reported severe I1: 1 (0.5%) I2: 1 (0.5%) C: 1 (0.5%) confirmed symptomatic I1: 74 (40%) I2: 78 (41%) C: 70 (37%) At 52 weeks no statistics reported severe I1: 3 (1.6%) I2: 1 (0.5%) C: 3 (1.6%) confirmed symptomatic I1: 95 (51%) I2: 109 (58%) C: 109 (58%) 169 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Adverse events (MedDRA) At 52 weeks % patients with event(s) no statistics reported Overall I1: 160 (86%) I2: 160 (85%) C: 169 (90%) Overall related to study drug I1: 56 (30%) I2: 76 (40%) C: 64 (34%) Withdrawn due to AE I1: 10 (5%) I2: 9 (5%) C: 9 (5%) Serious AE (SAE) I1: 20 (11%) I2: 22 (12%) C: 22 (12%) mortality I1: 0 (0%) I2: 1 (0.5%) [lung cancer] C: 0 (0%) cardiovascular morbidity not specified other (serious) morbidity not specified AEs with ≥5% frequency: % patients with event(s) Dizziness I1: 5 (3%) I2: 13 (7%) C: 2 (1%) genital infections in women I1: 7 (8%) I2: 11 (11%) C: 2 (2%) in men I1: 1 (1%) I2: 7 (8%) 170 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Wilding 2012, 2014 RCT, parallel, double-blind, 4 arms NCT00673231 April 2008 - Nov 2009 Setting: international, multicentre (outpatients of 126 centers; 14 countries); Europe and North America Funding, COI: supported by AstraZeneca and BristolMyers Squibb (manufacturer Dapagliflozin); several potential COI Inclusion criteria: 18-80 yrs, DM2, BMI≤45, HbA1c 7.5%-10.5%, stable insulin regimen ≥30 U/d for ≥8 weeks; stable doses of up to 2 OADs allowed (≥1500 mg daily or max tol dose metformin, or ≥ half daily max dose of other OADs for ≥8 weeks) Exclusion criteria: DM1; uncontrolled hyperglycemia (fasting glucose >13.3 mmol/L); acute coronary syndrome, stroke, or TIA within 3 months; eGFR<50 mL/min/1.73 m2; creatinine >177 mol/L or, if receiving metformin, > 133 for men and ≥124 for women Dapagliflozin (OD) I1: 2.5 mg (OD); n= 202 I2: 5 mg (OD); n=212 I3: 10 mg (OD); n=196 Placebo n= 197 + basal and/or bolus insulin +/- upto 2 OADs + basal and/or bolus insulin +/- upto 2 OADs DAPA: Dapagliflozin; 2.5, 5, 10 mg (OD) Insulin: 17% basal insulin, 35% bolus, 48% basalbolus OADs: 40% on metformin (6% on metformin + SU); ~3% on other OADs; doses kept constant All patients received diet and exercise counseling Rescue treatment and insulin titration: No dose modifications of study medication or OADs allowed during treatment phase; insulin doses kept constant (within 10% of Insulin: idem (see intervention) OADs: idem (see intervention) All patients received diet and exercise counseling Rescue treatment: idem (see intervention) Length of follow-up: 24 weeks treatment +24 = 48 weeks treatment + 56 = 104 weeks treatment (104 weeks = Wilding 2014) Loss-to-follow-up: at week 24/48/104 (%) I1: 11/13/34% I2: 12/18/39% I3: 9 /13/28% C: 15/20/45% for similar reasons Data analysis: mixed model; missing at random assumption (verified in senstivity analysis) Primary analysis (HbA1c at 24 weeks) based on population with ≥1 dose of study drug, baseline HbA1c, and ≥1 postbaseline value = ‘modified ITT population’ Rescue treatment (%): not reported? C: 1 (1%) urinary tract infections in women I1: 24 (27%) I2: 26 (25%) C: 29 (26%) in men I1: 5 (5%) I2: 3 (4%) C: 0 (0%) HbA1c change (continuous); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total insulin dose; hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI Hypoglycemia: Major [severe] (symptomatic requiring assistance, BPG<3.0 mmol/L, prompt recovery after glucose or glucagon); Minor (symptomatic or asymptomatic, BPG<3.5 mmol/L) Change in HbA1c (%) primary outcome (at 24 weeks) with respect to baseline At 24 weeks I: -0.79/-0.89/-0.96 C: -0.39 Diff I1= −0.40 [−0.54;−0.25] Diiff I2= −0.49 [−0.65;−0.34] Diff I3= −0.57 [−0.72;−0.42] all p<0.001 Responders (<7.0% HbA1c; %) data not reported At 48 weeks Authors conclude that Dapa improves glycemic control, stabilizes insulin dosing, and reduces weight without increasing major hypoglycemic episodes in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus Note: during first 24 weeks a stable background (insulin) treatment used, after that insulin was up/down titrated; insulin doses were not ‘titrated to target’ (cf. Rosenstock 2014) Note: hypoglycemia is poorly analyzed; there is no outcome measure for confirmed symptomatic hypoglycemia Note: DAPA has a favourable effect on body weight in comparison to placebo, but note that at the highest DAPA dose and 2 years of treatment, the difference is only ~3 kg i.e. <3% of total 171 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn N total at baseline: 808 intervent: I1/I2/I3 202/212/196 Control: 197 Important prognostic factors2: age ± SD: I:60/59/59 yrs C: 59 Sex: I: 50/48/45% M C: 49% M Ethnic origin White/Black/Asian I: 95/2/2% C: 96/3/0 Weight I: 93/93/95 C: 95 BMI I: 33/33/33 C: 33 Duration Diab I: 14/13/14 yrs C: 14 HbA1c (%) I: 8.5/8.6/8.6 C: 8.5 Insulin dose (IU/d) total I: 80/77/78 C: 74 Insuline therapy Basal-bolus (%) I: 46/49/50 C: 46 Basal alone (%) I: 14/15/17 C: 23 Bolus alone (%) baseline) unless changes needed for 'patients’ wellbeing': Up-titration (>5 U daily dose and >10% from baseline dose) permitted if FBG>13.3 mmol/L (weeks 0-12), >12.2 mmol/L (week 1224), >9.9 mmol/L or HbA1c >8% (week 25-48), HbA1c >7.5% (week 5265), HbA1c >7% (week 78-104); Insulin could be downtitrated if 2 or more SMBG <4.4 mmol/L (day 0-7) or <3.8 mmol/L (after day-7) I: -0.79/-0.96/-1.01 C:-0.47 Diff I1= −0.32 [−0.48;−0.16] Diiff I2= −0.49 [−0.65;−0.33] Diff I3= −0.54 [−0.70;−0.38] all p<0.001 Responders (<7.0% HbA1c; %) data not reported At 104 weeks I:-0.64/-0.82/-0.78 C: -0.43 Diff I1= −0.21 [−0.41;−0.01] p=0.043 Diiff I2= −0.39 [−0.59;−0.18] p=0.0002 Diff I3= −0.35 [−0.55;−0.15] p=0.0007 Responders (<7.0% HbA1c; %) data not reported Change in weigth (kg) At 24 weeks I: -0.92/-1.00/-1.61 C: 0.43 Diff I1= −1.35 [−1.90;−0.80] Diiff I2= −1.42 [−1.97;−0.88] Diff I3= −2.04 [−2.59;−1.48] all p<0.001 At 48 weeks I: -0.96/-1.00/-1.61 C: 0.82 Diff I1= −1.78 [−2.53;−1.03] Diiff I2= −1.82 [−2.56;−1.07] Diff I3= −2.43 [−3.18;−1.68] all p<0.001 At 104 weeks I: -0.99/-1.03/-1.50 C: 1.83 Diff I1= −2.81 [−3.87;−1.75] Diiff I2= −2.86 [−3.92;−1.80] body weight Note: higher incidence of genital infections in Dapa as compared to placebo treated patients: at week-48, Diff= 6.5 [1.2; 12.4]%; UTI also increased in Dapa groups but not stat sign: at week-48, Diff= 4.6 [-1.3;11.1]% Note: more minor hypoglycemic episodes in Dapa than in placebo group and a higher proportion of patients who received Dapa required insulin downtitration of more than 10%; an increase in hypoglycemia is commonly observed when agents with a low intrinsic hypoglycemic propensity are added to insulin Note: mainly white population, average age 59 yrs, majority with diabetes duration of 14 yrs, average HbA1c is 8.5% at baseline, weight ~94 kg en bmi ~33, insulin dose of ~78 U/d >> mostly obese patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes on insulin; also note stringent inclusion and exclusion criteria (e.g. with respect to eGFR) Note: power calculation based on difference of 0.5% 172 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn I: 40/36/34 C: 31 eGFR (mL/min/1.73m2) I: 79/76/79 C: 80 history CVD (%) Coron art dis I: 20/17/22% C: 17 Periph vasc dis I: 11/8/13% C: 10 Groups comparable at baseline? Yes [but note differences in insulin therapy] Diff I3= −3.33 [−4.38;−2.27] all p<0.0001 Cardiovascular parameters with respect to baseline Blood pressure (BP) At 24 weeks SBP (mm Hg) Diff I1= -0.66 [-3.32;2.00] (NS) Diff I2= -2.37 [-5.01;0.26] (NS) Diff I3= -0.11 [-5.79;-0.43] DBP (mm Hg) Diff I1= -0.25 [-1.77;1.26] (NS) Diff I2= -1.18 [-2.68;0.32] (NS) Diff I3= -0.84 [-2.36;0.69] (NS) [at week 52, similar results for SBP and DBP] Lipids not reported at 2-sided sign level of 0.019 between dapagliflozin versus placebo for changes in HbA1c (assuming SD of 1.2%), 153 patients per group were needed to provide 90% power (161 assuming 5% drop-out) NS Not statistically Significant Change insulin dose (U/d) with respect to baseline Total daily dose At 24 weeks I: -1.95/-0.63/-1.18 C: 5.65 Diff I1= −7.60 [−10.32;−4.87] Diiff I2= −6.28 [−8.99;−3.58] Diff I3= −6.82 [−9.56;−4.09] all p<0.001 At 48 weeks I: -0.92/0.30/-0.70 C: 10.54 Diff I1= −11.46 [−15.51;−7.41] Diiff I2= −10.24 [−14.27;−6.22] 173 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Diff I3= −11.25 [−15.32;−7.18] all p<0.001 At 104 weeks I: 4.1/1.6/-0.8 C: 18.3 Diff I1= −14.3 [−20.5;−8.0] Diiff I2= −16.8 [−23.1;−10.5] Diff I3= −19.2 [−25.5;−12.9] all p<0.0001 Hypoglcycemia (events) % patients with hypo(s) At 48 weeks Major [severe] I: 1.5/0.9/1.5% C: 1% Minor [BG<3.5 mmol/l] I: 58/53/51% C: 50% At 104 weeks Major [severe] I: 2.0/1.4/1.5% C: 1.0% Minor [BG<3.5 mmol/l] I: 67/59/59% C: 60% Adverse events (MedDRA) % patients with event(s) At 48 weeks {104 weeks} Overall I: 76/72/74% {80/78/60%} C: 73% {78%} Overall related to study drug I: 21/29/29% {23/33/32%} C: 21% {22%} Withdrawn due to AE I: 4/7/5% {5/9/6%} C: 5% {7%} Serious AE (SAE) I: 13/9/12% {19/15/18%} 174 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn C: 13 {20%} mortality I: 0/0.9/0% {0/0.9/0.5%} C: 0% {0%} [cardiogenic shock after aortic valve replacement; acute MI] cardiovascular morbidity not specified other (serious) morbidity { neoplasms: 2.0/1.9/3.6% in Dapa vs 3.0% in placebo} AEs with ≥5% frequency: % patients with event(s) genital infections in women I: 8/17/12% {10/21/15%} C: 5% {6%} in men I: 5/2/9% {5/3/14%} C: 0% {0%} urinary tract infections in women I: 10/16/14% {10/19/19%} C: 7% {7%} in men I: 6/5/6% {7/7/7%} C: 3% {4%} 175 concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 Zoekverantwoording gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT2-remmers en kortwerkend (bolus) insuline als toevoeging aan basaal insuline (zie module ‘SGLT2-remmer versus bolus insuline’) en de vergelijking tussen SGLT2-remmers en placebo als toevoeging aan basaal-bolus insuline (deze module). Database Medline (OVID) 1946-mei 2016 zoekdatum 26-052016 Zoektermen 1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24268) 2 ((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or DM2).ti,ab,kf. (100632) Annotation: NHG:ook DM2 3 ((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (2494) 4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (624) 5 ((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11571) 6 NIDDM.ti,ab,kf. (6834) 7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (119801) Annotation: Zoekstrategie NICE 8 Sodium-Glucose Transporter 2/ai [Antagonists & Inhibitors] (560) 9 ((Sodium* adj3 Glucose* adj3 Transporter* adj3 "2") or (Sodium* adj3 Glucose* adj3 (co-transporter* or cotransporter* or co transporter*) adj3 "2") or SGLT* or (Canagliflozin* or Dapagliflozin* or Empagliflozin* or ipragliflozin* or tofogliflozin* or remogliflozin* or etabonate* or ertugliflozin*)).ti,ab,kf. (2587) 10 8 or 9 (2627) 11 7 and 10 (1083) 12 limit 11 to (dutch or english) (1009) 20 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. or (standard adj2 (treatment or regimen)).ti,ab. (39966) 21 exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or (Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act* or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3 (suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or (Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard* or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (160567) 22 20 or 21 (197768) 23 12 and 22 (318) 24 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (270827) 25 23 and 24 (41) 26 (randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (629364) 27 23 and 26 (136) 28 25 or 27 (156) 29 19 and 28 (4) 30 27 not 25 (115) 31 remove duplicates from 30 (113) Totaal 360 176 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Embase (Elsevier) 'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti AND ((sodium* NEAR/3 glucose* NEAR/3 transporter* NEAR/3 '2'):ab,ti OR (sodium* NEAR/3 glucose* NEAR/3 (cotransporter* OR 'co transporter* or co-transporter*') NEAR/3 '2'):ab,ti OR sglt*:ab,ti OR canagliflozin*:ab,ti OR dapagliflozin*:ab,ti OR empagliflozin*:ab,ti OR ipragliflozin*:ab,ti OR tofogliflozin*:ab,ti OR remogliflozin*:ab,ti OR etabonate*:ab,ti OR ertugliflozin*:ab,ti OR 'sodium glucose cotransporter 2 inhibitor'/exp/mj) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim)AND [embase]/lim AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti OR 'insulin treatment'/exp OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin* NEAR/3 (treat* OR therap* OR administrat* OR dos* OR human* OR analogue* OR biphasic* OR basal* OR protamine* OR isophane* OR inject* OR pen* OR deliver* OR device* OR system* OR pump* OR syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin* NEAR/3 (intermediate* OR shortact* OR 'short acting' OR 'short acting' OR longact* OR 'long acting' OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3 zinc* NEAR/3 (suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti OR novomix*:ab,ti) 'meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de NOT ('animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp NOT 'human'/exp) (58) ('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (271) Cochrane Wiley #1 (type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3 onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti #2 (sodium* near/3 glucose* near/3 transporter* near/3 '2'):ab,ti or (sodium* near/3 glucose* near/3 (cotransporter* or 'co transporter* or co-transporter*') near/3 '2'):ab,ti or sglt*:ab,ti or canagliflozin*:ab,ti or dapagliflozin*:ab,ti or empagliflozin*:ab,ti or ipragliflozin*:ab,ti or tofogliflozin*:ab,ti or remogliflozin*:ab,ti or etabonate*:ab,ti or ertugliflozin*:ab,ti #3 metformin*:ab,ti #4 ((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or shortact* or 'short acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or ultralong*)):ab,ti or actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or novorapid*:ab,ti or glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or humalog*:ab,ti or (insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or protamine*)):ab,ti or detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti or lantus*:ab,ti or degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti or humulin*:ab,ti or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti) #5 #1 and #2 and (#3 or #4) (2 SR2 (niet uniek). 217 trials (Register plus EE) 177 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn not conference abstracts > 112 – 8 uniek Algemene gegevens 5 Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) Volledige titel (max 100 tekens) Toevoeging SGLT2i aan basaalbolus insuline Toevoeging SGLT2-remmer aan basaal-bolus insuline bij onvoldoende resultaat met basaal-bolus insuline Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1 module op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels Nederlands geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) evidence Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, behandeling prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) Specialisme (relevant voor welke specialismen) internist, huisarts Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal twee) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag Denk aan indicatoren, juiste naam en volgorde doorgeven) kennishiaten Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag Denk aan juiste naam en volgorde doorgeven) www.kennisinstituut.nl, link naar patiëntenorganisatie Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel) Denk aan stroomschema 178 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3.6 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist? 5 10 15 20 25 30 35 40 Inleiding Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie en progressieve achteruitgang van de bètacelfunctie en dientengevolge toenemende insulinedeficiëntie. Een aanzienlijk deel van de patiënten met type 2 diabetes heeft daarom uiteindelijk intensieve insulinetherapie met meermaal daags insuline injecties (tweemaal daags mixinsuline of basaal bolus therapie) of insuline pomptherapie (Continue Subcutane Insuline Infusie, CSII) nodig voor goede glucoseregulatie. Nadelen van intensieve insulinetherapie zijn (verdere) gewichtstoename en een verhoogd risico op hypoglykemieën. Bovendien is intensievere zelfcontrole vereist. Het glucoseverlagende effect van glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonisten berust op glucose-afhankelijke stimulering van de insuline-afgifte, remming van de glucagonafgifte, vertraging van de maaglediging en potentiëring van het verzadigingsgevoel (na de maaltijd). GLP-1 receptor agonisten lijken met name effectief in het verlagen van de postprandiale glucosestijging en lijken niet geassocieerd met hypoglykemieën en of gewichtstoename. Bij monotherapie is extra zelfcontrole op de glucosespiegels is niet nodig. Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan meermaal daagse insulinetherapie zou wellicht tot vereenvoudiging van de behandeling kunnen leiden met een geringer risico op hypoglykemieën en een lager gewicht. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op insulinetherapie (tweemaal daags mixinsuline, basaal-bolus insulinetherapie of insulinepomptherapie), al dan niet in combinatie met metformine en/of sulfonylureum derivaten, van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist? Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs a.g.v. AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), verandering in dosering insuline (basaal insuline, maaltijdinsuline, totaal), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten. 45 De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017). 179 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie. Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend. Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7% [53,0 mmol/mol] Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen. Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn 'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 11 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan bestaande insulinetherapie analyseren bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 318 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie (tweemaal daagse 180 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn mixinsuline, basaal-bolus insuline; glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met placebo of intensivering van de insulinetherapie, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat. 5 Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 26 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 24 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd. 10 Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel. 15 Samenvatting literatuur De literatuur zoekactie levert twee relevante RCT’s op (Lind 2015; Lane 2014). Deze RCT’s verschillen aanzienlijk in studieopzet, studieomvang en kwaliteit. Lind (2015) is een Zweedse multicenter RCT, placebo-gecontroleerd, dubbelblind en met parallel design. De RCT heeft een redelijke omvang (n=124), is ‘onderzoeker geïnitieerd’ maar wel ondersteund door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist, en heeft een behandelduur van 24 weken. Lane is een kleine Noord-Amerikaanse single-center RCT (n=37) zonder commerciële sponsor en eveneens met parallel design en een looptijd van 24 weken, maar niet placebo-gecontroleerd. In de controle-arm werd naar zeggen de insulinetherapie geoptimaliseerd . 20 25 30 35 40 45 De RCT van Lind (2015) is van hoge kwaliteit (zie risk of bias tabel). Wel bestaat er, ondanks het gebruik van een placebo-controle en blindering, de kans dat patiënten en zorgverleners de groepstoekenning raadden op basis van de gastro-intestinale bijwerkingen die optreden bij bijna de helft van de deelnemers in de GLP-1 receptor agonist groep. De RCT van Lane (2014) is van lage kwaliteit door het volledig ontbreken van blindering. Kennis over de groepstoekenning beïnvloedt vrijwel zeker het titratieschema en de dosering van basaal en maaltijd insuline, waardoor een groot risico op bias ontstaat in de resultaten voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, en de frequentie van hypoglykemische episodes. In Lane (2014) wordt het risico op bias voor de uitkomstmaat insulinedosering verder vergroot doordat de insulinedosering in de GLP-1 receptor agonist groep wordt verlaagd bij aanvang van de studie terwijl deze aanpassing in insulinedosering achterwege blijft in de controlegroep. Beide RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren volwassenen met type 2 diabetes die, ondanks intensieve insulinebehandeling, hun HbA1c streefwaarde niet behalen. Opmerkelijk is dat in Lane (2014) al personen worden geïncludeerd vanaf een HbA1c van 6,5% (48 mmol/mol) (7,5% [58 mmol/mol] in Lind 2015; zie later in de tekst). Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen, beroerte), kanker, nier, lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden uitgesloten. Lind (2015) sluit ook patiënten uit met een hoge bloeddruk (SBP> 160 mmHg of DBP> 100 mmHg). 181 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 Deelnemers zijn overwegend blank, van middelbare leeftijd (59-64 jaar), met een diabetesduur van 17 jaar, een BMI van 34 kg/m2 (Lind 2015) tot 41 kg/m2 (Lane 2014), en een HbA1c van 9,0% (75 mmol/mol) (Lind 2015) respectievelijk 7,8% (62 mmol/mol) (Lane 2014) op baseline (gemiddelde waardes; zie evidencetabel voor details). De totale insulinedosering bedraagt gemiddeld 106 EH/dag in Lind (2015) en 187 EH/dag in Lane (2014). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep, waarbij wel de slechte glykemische controle bij de deelnemers in Lind (2015) opvalt in vergelijking met de gering verhoogde HbA1cwaardes bij de deelnemers in Lane (2014). Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes. In Lind (2015) doorlopen de patiënten voorafgaand aan randomisatie een run-in fase (maximaal acht weken) waarin de glucosewaarden werden gemeten met het oog op eventuele insulinedosisvermindering bij de start van de RCT. In beide RCT’s wordt de langwerkende GLP-1 receptor agonist liraglutide toegevoegd aan intensieve insulinetherapie. In Lind (2015) bestaat de insulinetherapie uit een basaal-bolus regime, in Lane (2014) gebruikt de helft van de deelnemers een insulinepomp (CSII). Er zijn geen studies gevonden naar toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan een intensieve insulinetherapie die alleen bestond uit menginsuline of bifasisch insuline. In zowel interventie- als controlegroep krijgen de deelnemers de opdracht om dagelijks 3-4 glucosemetingen uit te voeren. In de studie van Lind kon een initieel verlaagde insulinedosering opgehoogd worden tot maximaal de baseline hoeveelheid voor randomisatie, tenzij er extreme hyperglykemie optrad (nuchter glucose > 13,5 mmol/l). Dit gaf mogelijk een bias ten nadele van de controlegroep die minder ruimte had om de insulinedosering te verhogen. In de studie van Lane (2014) bestond de mogelijkheid de insulinedosering aan te passen bij de drie follow-up bezoeken, op basis van de American Diabetes Association (ADA) richtlijn (glucose streefwaarden 3,9-10 mmol/l en HbA1c <7%) maar in de praktijk bleek de insulinedosering in de controlegroep nauwelijks verhoogd te zijn ondanks het feit dat deze 32% van de tijd hyperglykemisch was. Vanwege het open karakter van de studie is er twijfel of insuline voldoende getitreerd werd. In beide RCT’s werd de bloedglucose tijdens de studie tevens gemeten met behulp van continue glucose monitoring (geblindeerde CGM). 35 Vanwege de grote methodologische en klinische heterogeniteit tussen de RCT’s is pooling van de resultaten niet verantwoord. 40 45 Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat) De twee RCT’s geven een verschil in HbA1c-daling te zien tussen de behandelgroepen, dat in het voordeel is van behandeling met de GLP-1 receptor agonist liraglutide. De RCT van Lind (2015) laat een gemiddeld groepsverschil zien van -1,13% (95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI)=[-1,45; -0,81]; p<0,001; n= 124 patiënten) bij een baseline HbA1c van gemiddeld 9%: een klinisch relevant en statistisch significant verschil in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist groep in vergelijking met placebo. De kleine RCT van Lane (2014) is van lagere kwaliteit en laat eveneens een statistisch significant voordeel zien van behandeling met GLP-1 receptor agonist (Gemiddeld groepsverschil= -0,26%; p<0,05) uitgaande van een baseline HbA1c van gemiddeld 7,8%. 182 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 Dit groepsverschil is echter kleiner dan het door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%), en daarmee waarschijnlijk klinisch niet relevant. Het percentage responders (proportie patiënten met HbA1c ≤ 7% bij studie einde) in respectievelijk interventiegroep (GLP-1 receptor agonist gecombineerd met intensieve insulinetherapie) en controlegroep (alleen intensieve insulinetherapie) bedraagt 43% en 5% in de RCT van Lind (2015; p<0,001), en 43% en 31% in de RCT van Lane (2014). Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het verschil in uitgangs-HbA1c: in het algemeen zal bij een lager HbA1c ook minder daling bewerkstelligd kunnen worden. 10 15 20 25 30 35 40 Deze resultaten suggereren een enigszins verhoogde effectiviteit van behandeling in termen van reductie van het HbA1c gedurende 24 weken, door toevoeging van een GLP1 receptor agonist aan intensieve insulinebehandeling. Omdat alleen data beschikbaar zijn voor de GLP-1 receptor agonist liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat) Lind (2015) hanteert definities voor symptomatische, asymptomatische en ernstige hypoglykemische episode, en twee glucosedrempelwaardes van 4,0 resp. 3,0 mmol/l voor bevestigde hypoglykemie. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken van een ernstige hypoglykemische episode. Lane (2014) vergelijkt de tijdsduur van hypoglykemie gemeten met CGM, bij een relatief hoge afkapwaarde (BG <3,9 mmol/l), en rapporteert daarnaast alleen ernstige hypoglykemische episodes. Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk). Lind (2014) vindt geen verschil in het totaal aantal bevestigde symptomatische hypoglykemische episodes: 1,29 en 1,24 episodes per patiënt gedurende de follow-up van 24 weken bij een grenswaarde van <4,0 mmol/l (p=0,96) en 0,37 en 0,25 episodes per patiënt gedurende de follow-up bij een grenswaarde van <3,0 mmol/l in respectievelijk GLP-1 receptor agonist- en controlegroep (p=0,59). Nachtelijke hypoglykemie wordt niet gespecificeerd. Lane (2014) rapporteert de uitkomstmaat bevestigde symptomatische hypoglykemie niet. Het percentage tijd doorgebracht in hypoglykemie gemeten met CGM (BG <3,9 mmol/l) wordt wel vermeld en laat geen statistisch significant verschil zien tussen beide groepen (2,8% in de liraglutidegroep versus 1,6% in de controlegroep). Ernstige hypoglykemie. In geen van beide RCT’s worden ernstige hypoglykemische episodes waargenomen. Deze resultaten suggereren een vergelijkbaar risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie. In beide studies valt op dat hypoglykemie ondanks de gevorderde duur van diabetes en intensieve insulinetherapie zeldzaam is (omgerekend minder dan 3 hypoglykemieën per patiënt per jaar bij hantering van de ‘breedste’ definitie). In de studie van Lind (2015) wordt dit mede veroorzaakt doordat patiënten met een verhoogd risico op hypoglykemie werden uitgesloten van deelname. 45 Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat) Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties. 183 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 Doordat de RCT’s gering van omvang zijn, een korte looptijd hebben, stringente inclusieen exclusiecriteria hanteren en hoog-risico patiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit vrijwel afwezig. Er overlijden geen deelnemers tijdens de loopduur van de RCT’s. In Lind (2015) wordt bij twee personen (3%) cardiovasculaire morbiditeit (atrium fibrilleren, hartfalen) geconstateerd, beide in de controlegroep. Er wordt geen pancreatitis, pancreascarcinoom, schildklierkanker of andere ernstige morbiditeit waargenomen. Deze resultaten laten geen conclusie toe met betrekking tot diabetes-gerelateerde complicaties. Langetermijn diabetes-gerelateerde complicaties zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag m.b.t. de langetermijnveiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP4-remmers, en SGLT2remmers (zie analyse NHG; NHG 2017). 15 20 25 30 35 Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat) De rapportage van adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is beperkt in de geïncludeerde RCT’s en richt zich vooral op gastro-intestinale bijwerkingen. Lind (2014) meldt gastro-intestinale bijwerkingen bij 49% van de deelnemers in de GLP-1 receptor agonist groep en bij 13% in de controlegroep (p<0,05). Hierbij gaat het vooral om misselijkheid (33% versus 2%) en diarree (8% versus 5%). Lane rapporteert misselijkheid bij 24% in de GLP-1 receptor agonist groep (percentage in controlegroep wordt niet vermeld). In Lind (2015) is sprake van ernstige AE’s bij 5% van de GLP-1 receptor agonist groep en 7% van de controlegroep; 3% van de deelnemers in de GLP-1 receptor agonist groep trekt zich terug uit de RCT vanwege (gastro-intestinale) bijwerkingen en een zelfde percentage trekt zich terug uit de controlegroep vanwege veiligheidsredenen (niet nader gespecificeerd). Lane (2014) maakt geen melding van ernstige AE’s. Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale bijwerkingen bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met intensieve insulinetherapie. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen een reden zijn voor het stoppen van de behandeling met GLP-1 receptor agonisten. Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met intensieve insulinetherapie. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag m.b.t. de veiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP4-remmers, en SGLT2-remmers (zie analyse NHG; NHG 2017). 40 45 Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat) De RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met de GLP-1 receptor agonist (gemiddelde afname met 3,8-5,3 kg in 24 weken) terwijl het gewicht in de controlegroep vrijwel gelijk blijft (gemiddelde toename <0,4 kg). De RCT van Lind (2015) is van hoge kwaliteit (laag risico op bias) en laat een gemiddeld groepsverschil zien van -3,8 kg (95%BI= [-4,9; -2,8]; p< 0,001; n= 124 patiënten): statistisch significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. De kleine RCT van Lane (2014) is van lagere kwaliteit en laat een verschil van 5,6 kg in het voordeel van GLP-1 receptor agonist zien. 184 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 Gelet op het nadelig psychologisch effect van gewichtsstijging is de werkgroep van mening dat de voorkeur dient uit te gaan naar een behandeling die leidt tot gewichtsdaling indien het verschil in gewichtsverandering tenminste 2,5% bedraagt ten opzichte van een behandeling zonder gewichtsdaling (d.w.z. gelijkblijvend of stijgend gewicht; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’ ). Het gemiddelde gewichtsvoordeel in de meest betrouwbare RCT (Lind 2015) van 3,8 kg na 24 weken behandeling, bij een min of meer gelijkblijvend gewicht in de controlegroep wordt derhalve als klinisch relevant beoordeeld. De geïncludeerde RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn wel een grotere gewichtsreductie wordt bereikt. Omdat alleen data beschikbaar zijn voor de GLP-1 receptor agonist liraglutide kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. Verandering in dosering insuline (belangrijke uitkomstmaat) Beide RCT’s rapporteren de verandering in insulinedosering als uitkomstmaat. De RCT van Lane (2014) is echter niet placebogecontroleerd en niet geblindeerd, en de gegevens met betrekking tot insulinedosering zijn onderhevig aan een hoog risico op bias. Omdat de insulinedosering aanzienlijk wordt verlaagd in de GLP-1 receptor agonist groep bij aanvang van de studie is er waarschijnlijk sprake van een vertekening van de resultaten in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist. In de trial van Lind (2015) wordt de insulinedosering in de liraglutidegroep bij randomisatie verlaagd maar vervolgens gedurende de hele trial opgehoogd zonder dat er een plateau optreedt. Tegelijkertijd kon door de aard van het protocol de insulinedosering in de placeboarm feitelijk niet veranderen. De gerapporteerde verandering in insulinedosering in de GLP-1 receptor agonistgroep (-7 EH en -11 EH voor respectievelijk basaal en maaltijdinsuline) en in de controlegroep (-0,5 EH en -2 EH) zijn derhalve moeilijk te interpreteren, net als de gerapporteerde statistisch significant grotere afname in totale insulinedosering in de GLP-1 receptor agonist groep (Gemiddeld groepsverschil= -15,8 EH/dag, 95%BI= [-23,1; 8,5]; p< 0,001; n=124). Het is echter zeer aannemelijk dat een ruimere titratiemogelijkheid in de controle-arm tot een groter verschil in insulinedosering ten faveure van de GLP-1 receptor agonist groep zou hebben geleid. Gelet op de grootte van het effect suggereren beide studies een klinisch relevante afname in insulinedosering na toevoeging van een GLP-1 receptor agonist. 35 Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat) Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames. 40 45 Cardiovasculair risico (bloeddruk en lipiden; belangrijke uitkomstmaat) Alleen Lind (2015) rapporteert cardiovasculaire parameters waaronder bloeddruk en lipiden. Er is sprake van een statistisch significante en mogelijk klinisch relevante verandering van de systolische bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist: gemiddeld groepsverschil -5,5 mmHg [–9,9; –1,1]; p< 0,05; n=124). Er wordt geen verschil waargenomen in diastolische bloeddruk (gemiddeld groepsverschil 0,25 [–3,0; 3,6]; statistisch niet significant). Er worden slecht geringe verschillen in lipiden (totaal cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglyceriden) waargenomen, alle groepsverschillen zijn statistisch niet significant. 185 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 Deze resultaten suggereren een mogelijk klinisch relevant voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (liraglutide) in relatie tot de systolische bloeddruk, en een klinisch niet relevant effect op het lipidenpatroon. Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk ook waarde heeft in de klinische praktijk waarin gerichte bloeddrukmedicatie wordt ingezet in het kader van intensief cardiovasculair risicomanagement. Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten) Lind (2015) rapporteert patiënttevredenheid gemeten met behulp van de DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire), een gevalideerde vragenlijst met acht items (Likert schaal, score tussen 0-6; totaal score op basis van 6 items 0-36; hoger is beter). De patiënttevredenheid neemt in beide behandelgroepen sterk toe met respectievelijk gemiddeld 13,8 en 10,0 in GLP-1 receptor agonist en controlegroep: in de GLP-1 receptor agonist groep is er een statistisch significant grotere verbetering in DTSQ totaal score dan in de bolus insuline groep (gemiddeld groepsverschil= 3.80 [SD 8,1]; p< 0.001). Deze resultaten laten een statistisch significante verbetering zien in patiënttevredenheid, in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist. Het groepsverschil benadert een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel ‘relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). De verschillen in patiënttevredenheid tussen patiënten behandeld met een combinatie van GLP-1 receptor agonist en intensieve insulinetherapie en patiënten behandeld met alleen intensieve insulinetherapie zijn daarom mogelijk klinisch relevant. Kosten (belangrijke uitkomstmaat) Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit. 30 35 40 45 Bewijskracht van de literatuur De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies: 1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (zeer hoge HbA1c op baseline in de enige RCT met lage RoB; suboptimale insulinetherapie), en 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is LAAG. 2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (zeer hoge HbA1c op baseline in de enige RCT met lage RoB), en 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is LAAG. 3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen): de bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias. Indirectheid m.b.t. samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG. 4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van 186 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5. 5 6. 7. 10 8. 15 hoog-risico patiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is ZEER LAAG. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is MATIG. Insulinedosering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is MATIG. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden m.b.t. cardiovasculair risicomanagement), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT niet afgestemd op de uitkomstmaat; lage power). De bewijskracht is ZEER LAAG. Patiënttevredenheid: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (niet representatieve patiëntenpopulatie; ontbreken van hoog-risico patiënten), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele studie; effectschatting overlapt met de grens voor klinische relevantie). De bewijskracht is LAAG. Conclusies Laag1 GRADE Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een reductie in HbA1c bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die de HbA1c streefwaarde nog niet hebben bereikt, zonder dat de incidentie van hypoglykemieën toeneemt. Omdat alleen data beschikbaar zijn voor GLP-1 receptor agonist liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 20 Laag2 GRADE Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een verandering in het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. De beschikbare data laten geen conclusie toe over het risico op ernstige hypoglykemie. Door de te geringe studieomvang en studieduur van de beschikbare RCT’s is het aantal ernstige hypoglykemieën te gering voor een verantwoorde conclusie. Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 - De effectiviteit van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie, in het verlagen van microen macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend. 187 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende. Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 Hoog3 GRADE Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een aanzienlijk hoger risico op gastrointestinale bijwerkingen bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes. Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of complicaties bij inzet van GLP-1 receptor agonisten als toevoeging aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes Zeer laag4 GRADE Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan echter geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn AE’s bij toevoeging van GLP-1 receptor agonisten aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot enige reductie in lichaamsgewicht bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die de HbA1c streefwaarde nog niet hebben bereikt. Matig5 GRADE Het gemiddelde gewichtsvoordeel na 24 weken behandeling is relatief gering, maar voldoet aan de door de commissie gestelde norm voor relevantie van 2,5% verschil ten opzichte van de in gewicht gelijkblijvende/licht stijgende controlearm De beschikbare RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn wel een klinisch relevante gewichtsreductie wordt bereikt. Omdat alleen data beschikbaar zijn voor de langwerkende GLP-1 receptor agonist liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 Matig6 GRADE Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een vermindering van insulinedosering (basaal en maaltijd insuline) bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes 188 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 Het effect van toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie op het aantal ziekenhuisopnames is onbekend. Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames. Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een daling van de systolische bloeddruk bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes Zeer laag7 GRADE Effecten op de diastolische bloeddruk en het lipidenpatroon (HDL, LDL en totaal cholesterol, triglyceriden) lijken gering en niet klinisch relevant. Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk ook waarde heeft in de klinische praktijk waarin gerichte bloeddrukmedicatie wordt ingezet in het kader van intensief cardiovasculair risicomanagement. Bronnen: Lind 2015 Laag8 GRADE Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een additionele toename in patiënttevredenheid bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die de HbA1c streefwaarde nog niet hebben bereikt Bronnen: Lind 2015 De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met bolus insuline zijn onbekend. - Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit. Bronnen: Lind 2015; Lane 2014 5 Overwegingen 10 Intensieve insulinetherapie (al dan niet in combinatie met metformine en/of SU) is tot heden veelal de ultieme stap in de behandeling van de patiënt met type 2 diabetes. Wanneer deze stap eenmaal genomen is, is het onduidelijk wat behoudens het optimaal doseren van de insuline van verder nut kan zijn bij onvoldoende glucoseregulatie. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. 189 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee optitratie van insuline soms kan worden voorkomen (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’). Met de komst van de nieuwe klassen glucoseverlagende middelen (GLP-1 receptor agonisten, DPP-4 remmers en SGLT-2 remmers) zijn er echter nieuwe combinaties mogelijk. Het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie wordt elders besproken (zie module ‘Toevoeging SGLT-2 remmer aan basaal-bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve insulinetherapie zinvol kan zijn. Er zijn slechts twee onderzoeken gevonden die specifiek deze vraag pogen te beantwoorden. Een belangrijk bezwaar van beide onderzoeken is echter dat zowel bij de uitgangssituatie als gedurende het onderzoek twijfel bestaat over de optimalisatie van de insulinetherapie. De facto wordt in beide studies het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist bij een niet-optimaal ingestelde patiënt vergeleken met placebo of continueren van de ingezette insulinebehandeling. De vraag of de gevonden positieve effecten ook bewerkstelligd hadden kunnen worden door betere begeleiding en titratie van de insulinetherapie (of door een andere interventie) blijft onvoldoende beantwoord. Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist gaf in beide studies een daling van het HbA1c te zien, die – zoals bijna altijd bij glucoseverlagende interventies – groter was in de studie met het hoogste uitgangs-HbA1c (Lind 2015). Het percentage patiënten dat door toevoegen van een GLP-1 receptor agonist een HbA1c onder de 7% (53 mmol/mol) haalde was in beide gevallen gelijk, rond de 40%. Studies met SGLT2-remmers in een vergelijkbare patiëntengroep met intensieve insulinetherapie waarbij de controlearm beter getitreerd werd, suggereren dat betere titratie ook tot een beter HbA1c in de controlearm geleid zou kunnen hebben en daarmee een geringer verschil met de interventiearm (Rosenstock 2014). Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist ging niet gepaard met een toename of afname van het aantal hypoglykemieën. Het aantal hypoglykemieën was echter bij beide studies opvallend laag in beide onderzoeksarmen. Het is niet onaannemelijk dat, wanneer de insulinetherapie in de controlearmen verder geïntensiveerd zou worden, het verschil in HbA1c tussen de behandelingen zou afnemen terwijl het verschil in hypoglykemie zou toenemen ten faveure van de GLP-1 receptor agonist. Over het effect van toevoegen van een GLP-1 receptor agonist op harde eindpunten valt op grond van deze twee studies niets te zeggen. Drie grote placebogecontroleerde eindpuntstudies hebben op het gebied van cardiovasculaire veiligheid wel non-inferioriteit aangetoond van behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van placebo bij patiënten met type 2 diabetes en een verhoogd cardiovasculair risico (Marso 2016a, 2016b; Pfeffer 2015). De bestaande behandeling van patiënten in deze onderzoeken bestond uit alleen orale glucoseverlagende medicatie (Pfeffer 2015) of een combinatie met insuline (Marso 2016a, 2016b). In de onderzoeken waaraan ook patiënten behandeld met insuline meededen, bleek toevoeging van een (ultralange) GLP-1 receptor agonist gedurende 3-4 jaar geassocieerd te zijn met lagere incidentie van cardiovasculaire events en mortaliteit ten opzichte van placebo (Marso 2016a, 2016b). In hoeverre dit resultaat het ‘positieve’ effect is van de GLP-1 receptor agonist of van de vermindering van het ‘negatieve’ effect van de geïntensiveerde controlebehandeling (waaronder insuline) kan niet worden bepaald. Ook kan niet met zekerheid worden gezegd of de resultaten van deze trials, die werden uitgevoerd bij ‘hoog-risico’ patiënten ook van toepassing zijn op patiënten met 190 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 een (relatief) laag risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom gaat de werkgroep ervan uit dat het cardiovasculair voordeel van betere glucoseregulatie (daling van het HbA1c) voor GLP-1 receptor agonisten en insuline gelijk is. De belangrijkste bijwerkingen op de korte termijn zijn misselijkheid en braken, zoals ook uit allerlei andere studies naar voren komt (Buse 2009). Dit lijkt veelal van voorbijgaande aard. Over ernstige bijwerkingen op lange termijn kan op grond van deze twee studies niet veel gezegd worden, maar de resultaten van diverse grote studies geven tot heden geen aanleiding voor ongerustheid (Marso 2016a, 2016b; Pfeffer 2015). De gewichtsdaling in de studies van Lind (2015) en Lane (2014) komt redelijk overeen met de elders in de literatuur gemelde effecten van GLP-1 receptor agonisten (Vilsbøll 2012). Deze gewichtsdaling komt vermoedelijk vooral tot stand door het intrinsiek eetlustremmende effect van de GLP-1 receptor agonisten. De insulinedosering kan gereduceerd worden wanneer een GLP-1 receptor agonist toegevoegd wordt aan intensieve insulinetherapie, terwijl het op grond van andere studies (Rosenstock 2014) aannemelijk lijkt dat intensivering van insulinetherapie met een (sterke) toename van de insulinedoses gepaard zou gaan. Hoewel op grond van de studies van Lind (2015) en Lane (2014) geen zuivere uitspraak gedaan kan worden lijkt de gerapporteerde effectgrootte voor insulinedosering dus eerder een onderschatting dan een overschatting. 20 25 30 Samengevat is de werkgroep van oordeel dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan meermaal daags of intensive insulinetherapie te weinig voordelen biedt voor de patiënt om dit te adviseren, mede gelet op het feit dat het een extra injectie betreft. De mate van HbA1c-en gewichtsdaling wegen hier volgens de werkgroep niet voldoende tegenop. Hoewel er geen kosteneffectiviteitsonderzoek beschikbaar is, acht de commissie het onwaarschijnlijk dat toevoegen van een GLP-1 receptor agonist kosteneffectief is. Alleen in uitzonderingsgevallen, waarbij sprake is van slechte glykemische controle (HbA1c >15 mmol/mol boven de streefwaarde) en waarbij (ernstige) hypoglykemieën of te verwachten gewichtstoename verdere intensivering van de insulinebehandeling niet toestaan, zou een proefbehandeling van 6 maanden kunnen worden overwogen. Aanbeveling 35 Voeg geen GLP-1 receptor agonist toe als adjunct bij meermaal daags insulinetherapie maar intensiveer de insulinebehandeling, tenzij ernstige hypoglykemieën of gewichtstoename intensivering van insuline verhinderen. Overweeg alleen een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist bij patiënten met type 2 diabetes en een BMI ≥ 28 kg/m2 die ondanks intensieve insulinetherapie met optimale titratie van de insuline een HbA1c houden dat ≥ 15mmol/mol boven de streefwaarde blijft. Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien het tevoren afgesproken behandeldoel voor het HbA1c na 6 maanden niet is bereikt. Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien het HbA1c ten minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is na 6 maanden. 191 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Overweeg behandeling met GLP-1 receptor agonisten te stoppen indien na 6 maanden geen HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol zonder gewichtstoename of een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het HbA1c is bereikt. 192 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module31 Regiehouder(s)32 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn33 Toevoeging GLP-1 receptor agonist aan basaalbolus insuline NIV 2017 2019 Frequentie van beoordeling op actualiteit34 jaarlijks Wie houdt er toezicht op actualiteit35 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling36 [NIV of de werkgroep] lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen 31 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 33 Maximaal na vijf jaar 34 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 35 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 36 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 32 193 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L; LEAD-6 Study Group.. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009 Jul 4;374(9683):39-47. doi: 10.1016/S0140-6736(09)606590. PubMed PMID: 19515413. Lane W, Weinrib S, Rappaport J, Hale C. The effect of addition of liraglutide to high-dose intensive insulin therapy: a randomized prospective trial. Diabetes Obes Metab. 2014 Sep;16(9):827-32. doi: 10.1111/dom.12286. Epub 2014 Mar 25. PubMed PMID: 24589127. Lind M, Hirsch IB, Tuomilehto J, Dahlqvist S, Ahrén B, Torffvit O, Attvall S, Ekelund M, Filipsson K, Tengmark BO, Sjöberg S, Pehrsson NG. Liraglutide in people treated for type 2 diabetes with multiple daily insulin injections: randomised clinical trial (MDI Liraglutide trial). BMJ. 2015 Oct 28;351:h5364. doi: 10.1136/bmj.h5364. PubMed PMID: 26512041. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators.. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016b Sep 15. PubMed PMID: 27633186. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee.; LEADER Trial Investigators.. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016a Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. PubMed PMID: 27295427 NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017. NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering] NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators.. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG MDI Trial Investigators.. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1815-23. doi: 10.2337/dc13-3055. PubMed PMID: 24929430. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2012 Jan 10;344:d7771. doi: 10.1136/bmj.d7771. Review. PubMed PMID: 22236411 194 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN 5 10 15 Kennislacunes Het is niet voldoende onderzocht of toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan tweemaal daags mix insuline of basaal-bolus insulineregimes leidt tot klinisch relevante versimpeling van de glucoseverlagende behandeling, bijvoorbeeld doordat over kan worden gegaan naar éénmaal daags langwerkend insuline of stoppen van de insulinebehandeling. Het is niet bekend of toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan dergelijke insulineregimes het risico op ernstige hypoglykemieën vermindert, cardiovasculaire schade beperkt of kosteneffectief is. Daarnaast is er onvoldoende onderzoek gedaan naar verschil in effectiviteit tussen verschillende GLP-1 receptor agonisten in deze setting. Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015b). 20 Implementatieplan Aanbeveli ng alle aanbeveli ngen 25 30 Tijdspad voor implement atie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verwa cht effect op kosten Randvoorwa arden voor implementat ie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implement atie1 Te ondernem en acties voor implement atie2 Verantwoord elijken voor acties3 hoger Vergoeding door zorgverzeker aar onvoldoen de optimalisat ie van insulinethe rapie Geen [toevoegen GLP-1 receptor agonist wordt niet aanbevole n] NIV Overige opmerking en Momenteel alleen onder bepaalde omstandigh eden geadviseerd ; momenteel niet vergoed in combinatie met meermaal daags insuline 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak 195 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 5 Evidencetabellen Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel Auteur en jaartal Redenen van exclusie Zhang 2016 verkeerde PICO; SR beperkt zich tot een GLP-1 receptor agonist Terauchi 2016 verkeerde PICO; subgroep meta-analyse (geen SR) Kim 2016 verkeerde PICO Ferdinand 2016 verkeerde PICO Thompson 2015 geen SR (geen RoB beoordeling; geen meta-analyse) Potts 2015 verkeerde PICO Fisher 2015 verkeerde PICO Monami 2014a verkeerde PICO Monami 2014b verkeerde PICO Katout 2014 verkeerde PICO Goldenberg 2014 verkeerde PICO Scott 2013 verkeerde PICO Alves 2012 verkeerde PICO Salari 2011 verkeerde PICO Monami 2011 verkeerde PICO Waugh 2010 verkeerde PICO; verouderde HTA t.b.v. inmiddels gereviseerde NICE richtlijn Tzefos 2010 narrative review (geen SR) Amori 2007 verkeerde PICO Vilsbøll 2016 verkeerde PICO Seino 2016 verkeerde PICO (40% gebruikt alleen basaal insuline) Blonde 2015 verkeerde PICO (GLP1ra + bolus insuline versus basaal + bolus insuline) de Wit 2014 verkeerde PICO (helft gebruikt alleen basaal insuline) MacConell 2012 verkeerde PICO Li 2012 verkeerde PICO (meerderheid gebruikt alleen basaal insuline) 10 196 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Tabel Quality assessment (RoB) of RCTs Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials) 5 Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist? Study Describe method of Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to selective Bias due to loss to Bias due to violation of reference randomisation1 concealment of blinding of participants blinding of care blinding of outcome outcome reporting on follow-up?5 intention to treat allocation?2 to treatment providers to treatment assessors to treatment basis of the results?4 analysis?6 (first author, allocation?3 allocation?3 allocation?3 publication year) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) Lind 2015 Lane 2014 10 block randomization using minimisation*1 ‘randomized’ Unlikely Unlikely*1 Unlikely*1 Unlikely*1 Unlikely Unlikely Unlikely Unclear*2 Unclear*2 Unclear*2 Unlikely*2 Unclear*2 Unlikely Unlikely *1 uses minimization to balance treatment arms on age, sex, weight, HbA1c, and total daily insulin dose; placebo-controlled and double-blinded, but patients and care providers possibly guess intervention because of relatively high incidence of gastrointestinal side effects when using the intervention *2 method randomization not specified (paper; trial registry); open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing of insulin and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight and hypoglycaemic episodes, and high for insulin use (total dose); outcome measures are poorly reported; Note: insulin dose was reduced upon initiation of liraglutide treatment versus only slight uptitration of insulin in control group 13. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission. 15 14. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.. 15. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. 20 16. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported. 17. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear 18. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are 25kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis 197 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Evidencetabel 5 Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1 This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used. Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist? Study Study Patient Intervention (I) Comparison / control (C) 3 Follow-up Outcome measures and Comments reference characteristics characteristics 2 effect size 4 Lind 2015 RCT, parallel, double-blind EudraCT 2012001941-42 Feb 2013 – Feb 2014 Setting: multicentre (outpatients of 13 hospitals, 1 prim care unit); Sweden Funding, COI: supported by Novo Nordisk (manufacturer liraglutide) and InfuCare; several potential COI Inclusion criteria: adults <80 yrs, DM2, using MDI at least last 6 months; HbA1c 7.5-11.5%; BMI 27.5-45 kg/m2 long-acting GLP1ra liraglutide (OD) n=64 +basal insulin +bolus insulin (≥2 dd) +/- metformin placebo Exclusion criteria: fasting glucose <6 or >15 mmol/l; unstable CVD, heart failure, new symptoms CVD, acute coronary syndrome, stroke, cor artery intervention or MI in prev 6 months, prol diab retinop, clin sign macula oedema, creatinine >150 mmol/l, liver transaminases > 2*normal; other OAD than metformin during prev 3 months, Run-in period: max 8 weeks to measure glucose values as basis for possible insulin adjustments (see Note) and to perform CGM before randomisation; masked CGM used during trial Run-in period: idem Lira: 0.6 mg dd 1st week, 1.2mg 2nd week, 1.8 mg 3rd week etc, upto max tolerable dose Note: no general reduction insulin doses made when initiating lira/placebo; However, glucose profiles during run-in judged by clinician: (1) if mean n=60 +basal insulin +bolus insulin (≥2 dd) +/- metformin Length of follow-up: 24 weeks treatment Loss-to-follow-up: Intervention: 3 (5%), 1 lost (2%), 2 withdrawals due to gastrointest AE (3%) Control: 3 (5%), 1 lost (2%), 2 withdrawals for ‘safety reasons’ (3%) Incomplete outcome data: LOCF Placebo: 0.6 mg dd 1st week, 1.2mg 2nd week, 1.8 mg 3rd week etc, upto max tolerable dose Note: idem (see intervention) Data analysis: ANCOVA with LOCF Primary analysis (HbA1c) based on population with ≥1 dose of study drug en ≥1 follow-up measurement = ‘ITT population’ (n=63+59=122); repeated for total and PP population with identical results HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤ 7%); weight change; cardiovascular parameters (lipds, blood pressure), change in total / basal / mealtime insulin dose; patient satisfaction (DTSQ), hypoglycemia; adverse events (AEs); 95% CI DTSQ: diabetes treatment satisfaction questionnaire, 8 items (0-6), 6 items in total score (0-36); higher = better Hypoglycemia: severe (requiring assistance), documented symptomatic (BG <3.0 mmol/l), aymptomatic (BG <3.0 mmol/l w/o symptoms) [also analyzed at cut-off 4.0 mmol/l] Change in HbA1c (%) primary outcome Authors conclude that adding liraglutide to MDI insulin improves glycaemic control without an increased risk of hypoglycaemia, reduces body weight, and enables patients to lower their insulin doses Note: average diabetes duration is 17 yrs (longer than in most trials), average HbA1c is 9.0% at baseline, weight ~100 kg en bmi ~33.5 >> obese patients with longstanding and poorly controlled type 2 diabetes; also note stringent inclusion and exclusion criteria Note: inclusion/exclusion criteria were slightly changed during recruitment e.g. HbA1c cut-off was lowered from 8.0% to 7.5%, and upper age limit from 75 to 80 198 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn non-severe hypo >2*/week, any severe hypo in prev month, hypo unawareness, current cancer or diagn cancer in prev 5 yrs, BP > 160/100 mmHg, history of pancreatitis MDI: separate basal and at least 2 dd mealtime insulin (patients using premixed insulin excluded) N total at baseline: 124 Intervention: 64 Control: 60 Important prognostic factors2: age ± SD: I: 63.7 ± 8.2 yrs C: 63.5 ± 7.7 Sex: I: 63% M C: 67% M Ethnic origin White/Black/Asian I: 98/0/0% C: 100/0/0 Weight I: 98.9 ± 14.0 kg C: 100.0 ± 14.8 BMI I: 33.7 ± 4.3 C: 33.5 ± 4.0 glucose <8.5 mmol/l, total insulin reduced by 10–20% when adding lira/placebo 0.6mg; (2) if glucose before certain meal wellcontrolled (<7 mmol/l) meal-time insulin reduced at prev meal 10–20%; (3) if daytime hypo occurred, >20% reduction in insulin at prev meal was considered; (4) if fasting glucose 5.0–7.0 mmol/l, basal insulin reduced 20– 30%; (5) if fasting glucose <5mmol/l or nocturnal hypo, basal insulin reduced 20–40% with respect to baseline I: -1.54 C: -0.42 Diff= -1.13 [-1.45; -0.81] p<0.001 Responders (<7.0% HbA1c; %) I: 42.9 % C: 5.1 Diff= 37.8% p<0.001 After titration phase participants advised to adjust insulin doses as performed before trial, based on 3-4 glucose values each day before meals and at bedtime according to clinical guidelines for potentially adjusting insulin doses, diet, or physical activity Cardiovascular parameters with respect to baseline SBP (mm Hg) I: -4.6 mm Hg C: 0.9 Diff= -5.5 [–9.9; –1.1] p=0.015 DBP I: 0.6 mm Hg C: 0.3 Diff= 0.25 [–3.0; 3.6] p= 0.88 (NS) Cholesterol Total Rescue treatment: If fasting SMBG on 3 days or any fasting PG analysed in central lab >15.5 mmol/L (w0-12) or >13.5 (w12-24), participant contacted for rescue treatment = investigator assisting in increasing insulin doses >> 1 patient in liraglutide group Change in weigth (kg) with respect to baseline I: -3.8 kg C: 0.05 Diff= -3.8 [-4.9; -2.8] p< 0.001 Rescue treatment: idem (see intervention) >> 2 patients in placebo group years Note: power calculation based on group difference HbA1c of 0.7%, SD 1.2%; 60 per group assuming 5% dropout [note that 0.7% is larger than the MCID, or the inferiority / superiority margins used in other RCTs, i.e. study is underpowered based on MCID for Hb1Ac] Note: identical results using PP or complete randomized population Note: non-serious AEs are poorly reported in the publication ITT intention to treat PP per protocol SE Standard Error SD Standard Deviation NS Not statistically Significant I: -0.08 mmol/L C: 0.05 Diff= -0.13 [–0.36; 0.10] p= 0.27 (NS) LDL Metformin: 73% users at I: -0.12 mmol/L C: -0.07 Diff= -0.05 [–0.23; 0.14] 199 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Duration Diab I: 17 yrs C: 17 HbA1c (%) I: 9.0 ± 1.0 C: 9.0 ± 1.1 Insulin dose (E/d) basal I: 57.4 C: 58.9 mealtime I: 47.9 C: 46.8 Total insulin dose I: 105.3 C: 105.7 baseline Metformin: 69% users at baseline at study end, 89% administered 1.8 mg liraglutide dd, 5% 1.2 mg, and 6% 0.6 mg Groups comparable at baseline? Yes at study end all patients administered 1.8 mg placebo p= 0.60 (NS) HDL I: 0.04 mmol/L C: 0.03 Diff= 0.02 [–0.04; 0.07] p=0.56 (NS) Triglycerides I: 0.14 mmol/L C: 0.39 Diff= -0.26 [–1.27; 0.75] p= 0.61 (NS) Change insulin dose (U/d) with respect to baseline basal insulin (U/day) I: -6.8 C: -0.5 Diff= -6.3 p= not reported Mealtime insulin I: -11.2 C: -1.9 Diff= -9.3 p= not reported Total insulin (basal+MT) I: -18.1 C: -2.3 Diff= -15.8 [-23.1; -8.5] p< 0.001 Patient satisfaction with respect to baseline DTSQ status scale total score I: 13.8 (SD 4.5) C: 10.0 (SD 6.8) Diff= 3.8 [SD 8.1] p=0.0006 [note: results of DTSQs and DTSQc are interchanged in the table of the publication] Hypoglcycemia (events) 200 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn total events during fup per patient severe I: 0 C: 0 p= 1.0 (NS) sympt non-severe (BG <3.0) I: 0.37 (SD 0.92) C: 0.25 (SD 0.96) p=0.59 (NS) asympt (BG <3.0) I: 0 C: 0 p= 1.0 (NS) Adverse events % patients with event(s) Withdrawn due to AE I: 3% for GI AEs C: 3% for ‘safety reasons’ Serious AE (SAE) I: 5% C: 7% mortality none cardiovascular morbidity I: 0 C: 3% (1 atrial fib, 1 HF) other (serious) morbidity none; no pancreatitis, pancreas or thyroidal medullary cancer observed AEs with ≥5% frequency: % patients Nausea I: 32.8% C: 1.7 [abstract reports 7.8%] Diarrhea I: 7.8% C: 5.0% Total GI AEs I: 46.9% 201 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Lane 2014 RCT, parallel, open-label NCT01654120 Dec 2011 – Dec 2012 Setting: singlecentre, outpatients; USA Funding, COI: noncommercial; several potential COI Inclusion criteria: adults <80 yrs, DM2, using MDI or CSII, (including U500) with >100 U insulin, for at least last 3 months; HbA1c 6.5-11.5% Exclusion criteria: Use GLP-1ra, DPP-4 i or oral insulin secretagogues within prev 3 months; personal or fam hist of thyroid medul carcinoma or MEN2; chronic renal disease, hepatic, GI or other illness (pancreatitis or active CVD) N total at baseline: 40; 3 lost to fup 37 included in analysis Intervention: 21 Control: 16 Important prognostic factors2: age ± SD: I: 59.0 ± 11.8 yrs C: 60.8 ± 9.7 Sex: I: 29% M C: 69% M Ethnic origin not reported long-acting GLP1ra liraglutide (OD) n=21 +basal insulin +bolus insulin or CSII +/- metformin no GLP1ra ‘intensification of insulin’ n=16 +basal insulin +bolus insulin or CSII +/- metformin Lira: 0.6 mg dd 1st week, 1.2mg 2nd week, increased to 1.8 mg and adjusted to balance efficacy and tolerability based on clinical judgment of investigator no Lira Insulin: reduced upon initiation of liraglutide based on initial HbA1c; HbA1c<7.0%: 50% reduction in mt insulin and 25% reduction in basal insulin; HbA1c 7.1–8.0%: 25% reduction in mt and basal insulin; HbA1c >8.0%: no reduction insulin Metformin: % users and dosage not reported Loss-to-follow-up: total = 3; not specified; ‘for personal reasons’ (not specified) Incomplete outcome data: not reported Data analysis: ANOVA Insulin: no insulin reduction at randomization; standard insulin uptitration; active insulin titration at each study visit according to current ADA standard of care (target BG 70–180 mg/dl and HbA1c <7%) Metformin: % users and dosage not reported at study end 24% on 1.2 mg liraglutide, and 67% on 1.8 mg per day Subjects instructed to monitor glucose readings 4-times daily Length of follow-up: 24 weeks treatment Subjects instructed to monitor glucose readings 4-times daily Primary analysis (HbA1c) based on population with follow-up data at 24 weeks C: 13.3% HbA1c change (continuous; dichotomous at HbA1c ≤ 7%); weight change; change in total / basal / mealtime insulin dose; adverse events (AEs); 95% CI [note: hypoglycemia only reported as % time spent in hypoglycemia as assessed by CGM] Change in HbA1c (%) primary outcome with respect to baseline I: -0.65 C: -0.39 Diff= -0.26 p<0.047 (stat significant) Responders (<7.0% HbA1c; %) I: 43 % C: 31 Diff= 12% p not reported (NS?) Change in weigth (kg) with respect to baseline I: -5.27 kg C: 0.37 Diff= --5.64 p not reported (but <0.05) Hypoglycemia only assessed by CGM: time spent with BG< 70mg/dl ‘minor’ hypoglycemia with respect to baseline I: -1.38% C: -0.55 Diff= -0.8 Authors conclude that addition of liraglutide to high-dose basal-bolus insulin was superior to insulin uptitration alone in improving overall glycaemic control in patients with DM2 requiring >100 units insulin dd, with additional benefits of weight loss and reduced glycemic variation, and w/o increase in hypoglycaemia Note: relatively young (60 yrs), morbid obese (bmi 41), very long diabetes duration (17 yrs), very high insulin dose (cf Lind 2015); low threshold Hb1Ac for inclusion (>6.5%): HbA1c is rather low (mean 7.8%) at baseline (cf. 9.0% in Lind 2015) >> severe or morbid obese patients with longstanding but relatively well controlled type 2 diabetes; also note stringent inclusion and exclusion criteria Note: large reduction in insulin dose upon initiation of liraglutide treatment versus only slight uptitration of insulin in control group; high RoB for outcome measure total insuline dose Note: small sample size; small study size (n=37), underpowered (power 202 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Weight I: 111.9 ± 24.7 kg C: 130.6 ± 16.0 BMI I: 39.6 ± 6.4 C: 42.6 ± 6.0 Duration Diab I: 17.7 ± 7.1 yrs C: 16.4 ± 7.2 HbA1c (%) I: 7.8 ± 0.7 C:7.8 ± 0.7 Insulin dose (E/d) basal not reported mealtime not reported Total insulin dose I: 199.0 ± 149.0 C: 171.2 ± 61.9 U500/CSII (n pers) I: 10/8 C: 7/7 Time hypo (CGM % time with BG<70mg/l) I: 4.2% C: 2.2 Groups comparable at baseline? No: imbalance with respect to sex, weight, insulin dose statistically not signficant severe hypoglycemia ‘no episodes of assisted hypoglycaemia in any subjects throughout the study duration’ Change insulin dose (U/d) with respect to baseline Total insulin (basal+MT) I: -68 C: 7 Diff= -75 p not reported (but <0.05) calculation seems incorrect; e.g. assumes very low SD of 0.7%) Note: groups not balanced (probably as a result of the small sample size); hypo events not reported (only CGM data reported) Adverse events % patients with event(s) Withdrawn due to AE=nausea I: 0 C: 0 Serious AE (SAE) none? mortality none? cardiovascular morbidity none? AEs with ≥5% frequency: % patients Nausea I: 24% C: not reported Vomitting I: 5% C: 0 Diarrhea none? 203 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Zoekverantwoording Database Medline (OVID) zoekdatum 11-052016 Zoektermen 1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24139) 2 ((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or DM2).ti,ab,kf. (100043) Annotation: NHG:ook DM2 3 ((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (2494) 4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (622) 5 ((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11569) 6 NIDDM.ti,ab,kf. (6833) 7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (119189) Annotation: Zoekstrategie NICE 8 Glucagon-Like Peptide 1/ or Glucagon-Like Peptide-1 Receptor/ag or Receptors, Glucagon/ag (6190) 9 (Glucagon* adj Like adj Peptide adj "1").ti,ab,kf. (7006) 10 (GLP* adj "1").ti,ab,kf. (6960) 11 (Exenatide* or Byetta* or Bydureon*).ti,ab,kf. (1293) 12 (Liraglutide* or Victoza*).ti,ab,kf. or liraglutide/ (1293) 13 (Lixisenatide* or Lyxumia*).ti,ab,kf. (134) 14 (albiglutide or dulaglutide).ti,ab,kf. (140) 15 ((incretin* adj2 mimetic*).ti,ab. or Incretins/tu) and (ag.fs. or agonist*.ti,ab.) (258) 16 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 (10644) 17 7 and 16 (4865) 18 limit 17 to yr="2000 -Current" (4709) 19 limit 18 to english language (4425) 20 exp insulin, long-acting/ (3196) 21 (Detemir* or Levemir* or Glargine* or Lantus* or Degludec*).ti,ab,kf. (2226) 22 (Insulin* adj6 (basal* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultra-long* or ultra long*)).ti,ab,kf. (9522) 23 20 or 21 or 22 (12027) 24 exp insulin, short-acting/ (1278) 25 ((Insulin* adj6 (shortact* or ((short or rapid or fast) adj act*))) or bolus).ti,ab,kf. (47044) 26 (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or Hypurin*).ti,ab,kf. (332) 27 (Aspart* or Novorapid* or Glulisine* or Apidra* or Lispro* or Humalog*).ti,ab,kf. (87678) 28 24 or 25 or 26 or 27 (134206) 29 biphasic insulins/ or *"Insulin"/ad, tu or Insulin*.ti. (136095) 30 ((Insulin* adj3 (biphasic* or lispro or aspart or Novomix* or mix*)) or ((lispro or aspart) adj3 protamine)).ti,ab,kf. (2600) 31 (basal* adj10 bolus*).ti,ab,kf. (1060) 32 29 or 30 or 31 (136880) 33 23 and 28 (2049) 34 32 or 33 (137006) 35 7 and 19 and 34 (802) 36 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (269141) 37 35 and 36 (31) 38 (randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (627241) 39 35 and 38 (171) 43 39 not 37 (155) – 154 uniek Totaal 318 204 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Embase (Elsevier) 'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti AND ('glucagon like peptide 1 receptor agonist'/exp/mj OR 'glucagon* like peptide 1':ab,ti OR (glp* NEAR/1 '1'):ab,ti OR exenatide*:ab,ti OR byetta*:ab,ti OR bydureon*:ab,ti OR liraglutide*:ab,ti OR victoza*:ab,ti OR lixisenatide*:ab,ti OR lyxumia*:ab,ti OR albiglutide:ab,ti OR dulaglutide:ab,ti) AND [english]/lim AND [embase]/lim AND [2000-2016]/py NOT 'conference abstract':it AND ('short acting insulin'/exp OR 'insulin aspart'/exp OR 'insulin glulisine'/exp OR 'insulin lispro'/exp OR (insulin* NEAR/6 (shortact* OR 'short acting' OR 'short acting')):ab,ti OR bolus*:ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti AND ('long acting insulin'/exp OR 'insulin degludec'/exp OR 'insulin detemir'/exp OR 'insulin glargine'/exp OR (insulin* NEAR/6 (longact* OR 'long acting' OR ultralong*)):ab,ti OR basal*:ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti) OR 'biphasic insulin'/exp OR (insulin* NEAR/3 (biphasic* OR lispro OR novomix* OR mix*)):ab,ti OR ((lispro OR aspart) NEAR/3 protamine):ab,ti) OR 'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti AND ('glucagon like peptide 1 receptor agonist'/exp/mj OR 'glucagon* like peptide 1':ab,ti OR (glp* NEAR/1 '1'):ab,ti OR exenatide*:ab,ti OR byetta*:ab,ti OR bydureon*:ab,ti OR liraglutide*:ab,ti OR victoza*:ab,ti OR lixisenatide*:ab,ti OR lyxumia*:ab,ti OR albiglutide:ab,ti OR dulaglutide:ab,ti) AND [english]/lim AND [embase]/lim AND [2000-2016]/py NOT 'conference abstract':it AND ('insulin treatment'/mj OR 'insulin derivative'/mj OR insulin*:ti) AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de) (47) – 30 uniek AND 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti NOT 'conference abstract':it (178) – 103 uniek Algemene gegevens 5 Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) GLP-1 receptor agonist toevoeging aan basaal-bolus 205 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Volledige titel (max 100 tekens) Toevoeging GLP-1 receptor agonist bij onvoldoende resultaat met basaal-bolus insuline Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande module 1 op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd) Nederlands Methode (evidence/consensus) evidence Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, behandeling screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) Specialisme (relevant voor welke specialismen) internist, huisarts Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal twee) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Denk aan indicatoren, naam en volgorde doorgeven) kennishiaten Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste Denk aan www.kennisinstituut.nl, naam en volgorde doorgeven) link naar patiëntenorganisatie Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel) Denk aan stroomschema 5 206 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Hoofdstuk 4 Randvoorwaarden (Organisatie van zorg) 5 10 15 Leeswijzer: Onderstaande tekst wordt na het doorlopen van de commentaar- en autorisatiefase opgenomen in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl). Verwijzingen naar ‘aanverwante producten’ zijn in de huidige versie van de richtlijntekst terug te vinden als afzonderlijke hoofdstukken (zie inhoudsopgave bij de richtlijn). Uitgangsvragen 4.1 Hoe moet het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn worden vormgegeven? 4.2 Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn verwezen? 4.3 Hoe kan de adviesfunctie (consultatie) richting eerste lijn het beste worden vormgegeven? 4.4 Wat is het optimale beleid voor patiënteneducatie ter bevordering van diabetes zelfmanagement en leefstijl bij patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn? 207 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 4.1 Hoe moet het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn worden vormgegeven? 5 10 15 Inleiding Het merendeel van de type-2-diabetespatiënten in Nederland wordt behandeld in de eerste lijn volgens de aanbevelingen uit de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG 2013). Indien de HbA1c-streefwaarden niet worden bereikt en/of in geval van complexe problematiek overweegt de huisarts verwijzing naar de tweede lijn. De huisarts is eindverantwoordelijk voor patiënten met type-2-diabetes zonder, en de internist voor type-2-diabetespatiënten met, complexe diabeteszorg. De Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes mellitus type 2 geeft aanbevelingen voor het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn (LTA 2012). Desalniettemin is het doorverwijs- en terugverwijsbeleid niet altijd eenduidig, als gevolg van zowel de heterogeniteit van het ziektebeeld als regionale verschillen in samenwerkingsafspraken. Zoeken en selecteren Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. 20 25 30 35 Samenvatting literatuur Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. De aanbevelingen zijn gebaseerd op de Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes mellitus type 2 (LTA 2012) en overige overwegingen, en geformuleerd op basis van consensus in de werkgroep. Overwegingen De huisarts behandelt en begeleidt in samenwerking met de POHsomatiek/diabetesverpleegkundige en indien geïndiceerd diëtist patiënten met type-2-diabetes volgens de aanbevelingen uit de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG 2013). Belangrijk is dat aan de randvoorwaarden voor het leveren van adequate eerstelijnsdiabeteszorg is voldaan. In het bijzonder geldt dit voor bepaalde behandelstrategieën (instellen op insuline en/of instellen op basaalbolusschema). De huisarts stelt in samenspraak met de patiënt een individueel behandelplan op waarbij de zorgvraag van de patiënt centraal staat. Jaarlijks vindt een herevaluatie plaats van de individuele streefwaarden. De meeste huisartsen nemen deel aan een zorggroep. De diabeteszorg binnen de zorggroep wordt geleverd door verschillende disciplines die structureel samenwerken met de deelnemende huisartsenpraktijken. Dit gebeurt op basis van een zorgprogramma dat door de zorggroep multidisciplinair op basis van vigerende richtlijnen wordt vastgesteld en toegepast op de lokale situatie. 40 45 Op indicatie verwijst de huisarts de type-2-diabetespatiënt naar de tweede lijn. Bij verwijzen gaat het om de volgende deelgebieden: - diagnostiek: aanwijzingen voor een ander type diabetes dan type 2; - glykemische instelling: niet bereiken van de glykemische streefwaarden, recidiverende (ernstige) hypoglykemieën, behandelstrategieën waarvoor randvoorwaarden ontbreken; - cardiovasculaire risicofactoren: problemen bij de regulatie van bloeddruk en lipiden, (morbide) obesitas met sterk verhoogd gewichts-gerelateerd gezondheidsrisico; 208 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn - complicaties en comorbiditeiten: nierschade, cardiovasculair lijden, neuropathie, diabetisch voetulcus; zwangerschap(swens); overig: specifieke beroepen (piloot, chauffeur). 5 10 15 20 25 Bij verwijzing formuleert de huisarts een duidelijke vraag aan de internist en verstrekt relevante gegevens met betrekking tot ziektebeloop, medische voorgeschiedenis, comorbiditeit, medicatie, aanwezigheid van microvasculaire complicaties zoals retinopathie, nefropathie en neuropathie, cardiovasculaire risicofactoren, sociale omstandigheden, uitslagen van laboratoriumonderzoek en toegepaste behandeling. De internist (met zijn/haar eigen multidisciplinair behandelteam) neemt de zorg voor type-2diabetespatiënten over van de huisarts voor nadere diagnostiek, verbetering van de glykemische instelling, aanpak van therapieresistente cardiovasculaire risicofactoren, behandeling van complicaties en bij actuele zwangerschap(swens). In het laatste geval verwijst de huisarts ook naar de gynaecoloog voor preconceptionele counseling (NVOG richtlijn Diabetes mellitus en zwangerschap, NVOG 2010; NHG-Standaard Preconceptiezorg, NHG 2011). De internist past samen met de diëtist dieetinterventies toe, waaronder het zeer laag calorische dieet en het laag koolhydraat dieet, bij mensen met type 2 diabetes en overgewicht. Voorts begeleidt de internist diabetespatiënten die niet primair vanwege de diabetes in het ziekenhuis zijn opgenomen. Bij terugverwijzing naar de eerste lijn vindt schriftelijke rapportage door de internist plaats. Indien de patiënt onder controle blijft in de tweede lijn wordt aanbevolen dat de internist jaarlijks, en bij nieuw beleid tussentijds, de huisarts informeert. 30 Bij de beslissing van (terug)verwijzen houden huisarts en internist rekening met specifieke patiëntkenmerken zoals leefsituatie, levensverwachting, het effect van de interventie op de lange termijn, complicaties en comorbiditeit. Het is meestal niet mogelijk dat de huisarts en de internist in hetzelfde informatiesysteem werken. Geadviseerd wordt regionaal afspraken te maken welke informatie wanneer wordt uitgewisseld, hoe dit moet gebeuren, hoe bereikbaarheid gegarandeerd is voor overleg en hoe de zorg onderling afgestemd wordt. 35 Zowel huisarts als internist kunnen bij diabetes-gerelateerde complicaties doorverwijzen naar andere disciplines in de tweede lijn (bijvoorbeeld oogarts, neuroloog, chirurg). In deze paragraaf zijn de verwijsindicaties die de huisarts hanteert voor dergelijke doorverwijzingen eveneens opgenomen. 40 45 Voor de onderbouwing van de aanbevelingen voor de (terug)verwijsindicaties zijn de bij ‘Literatuur’ vermelde richtlijnen gebruikt. Uitgangspunt bij (de aanbevelingen voor) verwijzen en terugverwijzen is dat de huisarts eindverantwoordelijk is voor patiënten zonder, en de internist voor patiënten met, complexe diabeteszorg. Consultatie van of verwijzing naar de tweede lijn is aangewezen bij twijfel over de diagnose, problemen bij de glykemische instelling, problemen bij de behandeling van risicofactoren, het binnen de eerste lijn onvoldoende onder controle krijgen van de gevolgen van complicaties en zwangerschap(swens). Terugverwijzing naar de eerste lijn vindt plaats indien de vraag van de huisarts is beantwoord, de gevraagde diagnostiek is afgerond, de individuele streefwaarden van de patiënt voor zover mogelijk zijn bereikt en de comorbiditeit optimaal is behandeld. Terugverwijzing vindt alleen plaats als de vereiste zorg in de huisartspraktijk kan worden geleverd. 209 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn De werkgroep adviseert de hieronder gegeven aanbevelingen regionaal (door huisartsen en internisten) nader in te vullen en hierover werkafspraken te maken. Aanbeveling 5 Doorverwijsbeleid naar de tweede lijn Verwijs naar de internist: indien twijfel bestaat over de diagnose type 2 diabetes c.q. er verdenking bestaat op een andere vorm van diabetes zoals type 1 diabetes, LADA, MODY of een andere primaire oorzaak van diabetes (medicatie, hypercortisolisme, acromegalie, erfelijk insulineresistentiesyndroom). Verwijs naar de internist: indien de HbA1c-streefwaarden niet worden bereikt ondanks maximaal haalbare of maximaal toegestane dosis van combinatietherapie volgens het stappenplan van de NHG-Standaard; bij onvoldoende correctie van postprandiale waarden bij gebruik van insuline, bevestigd door een te hoog HbA1c; bij ernstige hyperglykemie met klinische symptomen verdacht voor hyperosmolaire of ketotische ontregeling (sufheid of coma, snelle en/of diepe ademhaling, dehydratie of braken); bij onvoldoende herstel uit hypoglykemisch coma of bij ernstige hypoglykemie onder gebruik van langwerkende bloedsuikerverlagende medicatie (indien adequate controle op recidief thuis niet mogelijk is); bij recidiverende hypoglykemie of gestoorde awareness voor hypoglykemieën; voor (initiëren van) basaal-bolusschema indien er onvoldoende ervaring is met insulinetherapie; voor indicatiestelling voor en start prescriptie van een GLP-1-receptor agonist. Verwijs naar de internist: bij problemen bij de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren: - therapieresistente hypertensie (systolische bloeddruk ondanks triple therapie > 140 mmHg bij mensen < 80 jaar; > 160 mmHg bij mensen > 80 jaar); - persisterend LDL > 2,5 mmol/l bij hoogrisicoprofiel (> 20%); - TC > 8 mmol/l, TC/HDL-ratio > 8, LDL > 5 mmol/l; - triglyceriden > 6 mmol/l. 10 Verwijs naar de internist (in een centrum met mogelijkheid van bariatrische chirurgie): voor beoordeling indicatie bariatrische chirurgie bij BMI > 35 kg/m2 én geen of onvoldoende effect op gangbare niet-chirurgische behandelingen. Verwijs naar de nefroloog of internist met nefrologische belangstelling: bij macroalbuminurie (proteïnurie) ongeacht de hoogte van de eGFR; bij leeftijd < 65 jaar en eGFR < 45 ml/min/1,73m2; bij leeftijd > 65 jaar en eGFR < 30 ml/min/1,73m2; 210 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn bij vermoeden van een onderliggende nierziekte. Verwijs vanwege een diabetisch voetulcus naar het voetenteam: zie richtlijn Diabetische voet (NIV 2017), module Randvoorwaarden Verwijs vanwege afwijkingen gevonden bij digitale fundusfotografie naar de oogarts: zie richtlijn Diabetische retinopathie (NIV 2017), module Screening op diabetische retinopathie Verwijs naar de neuroloog: bij (verdenking op) een mononeuropathie (van met name de hersenzenuwen); bij alarmsymptomen die wijzen op mogelijke andere oorzaak voor de polyneuropathie: acuut begin, asymmetrie, veel pijn, een voornamelijk proximale aandoening, overwegend motorische klachten of snelle progressie van motorische klachten. Verwijs naar de internist (en naar gynaecoloog voor preconceptuele counseling): bij actuele zwangerschapswens of reeds aanwezige zwangerschap. 5 Verwijs naar de internist: bij specifieke patiëntkenmerken (piloot, chauffeur). Terugverwijsbeleid naar de eerste lijn 10 Redenen om terug te verwijzen naar de huisarts Hierbij is de aanname dat de huisarts in staat is de vereiste zorg te leveren. Verwijs terug naar de huisarts: als vraag van de huisarts is beantwoord; als de gevraagde diagnostiek is afgerond. Verwijs terug naar de huisarts: bij stabiele glucoseregulatie: individuele HbA1c-streefwaarden gehaald of dalend onder therapie of niet beter haalbaar; indien bloeddruk gereguleerd of niet beter haalbaar; indien dyslipidemie gereguleerd, dalend onder therapie of niet beter haalbaar. als complicaties en comorbiditeit optimaal zijn behandeld; na zwangerschap mits geen nieuwe zwangerschapswens op korte termijn. Verwijs terug naar de huisarts: bij (uitdrukkelijke) voorkeur of wens van de patiënt tenzij er omstandigheden of patiëntkenmerken aanwezig zijn die maken dat de vereiste zorg niet in de eerste lijn kan worden geleverd. 15 Redenen om niet terug te verwijzen naar de huisarts Specifieke omstandigheden en patiëntkenmerken kunnen redenen zijn de patiënt niet terug te verwijzen naar de huisarts omdat in de eerste-lijn de vereiste zorg niet geleverd kan worden. 211 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Verwijs niet terug naar de huisarts: als in de huisartspraktijk niet wordt voldaan aan de randvoorwaarden voor het leveren van adequate eerstelijnsdiabeteszorg: - protocollaire opzet; - sluitend afspraak- en oproepsysteem; - registratie in het Huisarts Informatie Systeem resp. Ketenzorg Informatie Systeem; - structurele samenwerking met praktijkondersteuner, diabetesverpleegkundige, diëtist en internist/kaderhuisarts; - afstemming van de zorg met andere hulpverleners, zoals internist-nefroloog, podotherapeut en apotheker. Verwijs niet terug naar de huisarts: bij behandeling met insulinepomp en/of continue glucosesensor; bij progressieve (micro)albuminurie of progressieve achteruitgang van de nierfunctie of bij eGFR < 30 ml/min/1,73m2; bij proliferatieve retinopathie in het afgelopen jaar combinatie met ontregeling diabetes ; bij cardiovasculaire gebeurtenis in het afgelopen jaar in combinatie met ontregeling diabetes; bij diabetisch ulcus in het afgelopen jaar in combinatie met ontregeling diabetes; bij ernstige comorbiditeit waarvoor behandeling van de internist noodzakelijk blijft; bij complicaties die continue begeleiding van de internist behoeven (bijvoorbeeld recidief voetulcera, ernstige autonome neuropathie); bij complexiteit van zorg (dialyse, frequente operaties) die maakt dat de begeleiding beter in de tweede lijn geregeld kan worden. Verwijs niet terug naar de huisarts: als na verwijzing onderstaande diagnosen zijn gesteld in de tweede lijn: - diabetes mellitus type 1; - LADA; - MODY-3; - KPD. 5 10 212 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module37 Regiehouder(s)38 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn39 Doorverwijs- en terugverwijsbeleid NIV 2017 2020 Frequentie van beoordeling op actualiteit40 eens in de twee jaar Wie houdt er toezicht op actualiteit41 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling42 [NIV of de werkgroep] wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen 37 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 39 Maximaal na vijf jaar 40 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 41 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 42 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 38 213 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur LTA (2012). Sluiter AC, Van Wijland JJ, Arntzenius AB, Bots AFE, Dijkhorst-Oei LT, Van der Does FEE, Palmen JVH, Potter van Loon BJ, Schaper NC, Van Balen JAM. Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes mellitus type 2. Huisarts Wet 2012;55(1):S1-12. Link: http://www.kwaliteitskoepel.nl/assets/structuredfiles/2012/LTA_2012_%20Diabetes%20mellitus%20type%202.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]. NHG (2011). De Jong-Potjer LC, Beentjes M, Bogchelman M, Jaspar AHJ, Van Asselt KM. NHG-Standaard Preconceptiezorg. Huisarts Wet 2011;54:310-2. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaardpreconceptiezorg [geraadpleegd op 20 januari 2017] NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512525. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2 [geraadpleegd 30 juni 2016] [in herziening 2017] NIV (2017). Richtlijn Diabetische retinopathie. [conceptversie; start commentaarfase februari 2017] NIV (2017). Richtlijn Diabetische voet. [conceptversie; start autorisatiefase februari 2017] NVOG (2010). Diabetes mellitus en zwangerschap (2010). Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Link: http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/richtlijnen/diabetes_mellitus_en_zwangerschap.html [geraadpleegd op 20 januari 2017] 5 214 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN Kennislacunes De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd. 5 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015). 10 Implementatieplan Aanbeveli ng alle aanbevelin gen 15 20 Tijdspad voor implement atie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verwa cht effect op kosten Randvoorwaa rden voor implementati e (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implement atie1 Te onderneme n acties voor implement atie2 Verantwoorde lijken voor acties3 geen geen bijzondere of aanvullende randvoorwaar den geen grote barrières (bij)scholin g NIV en NHG Overige opmerkingen Regionaal zijn er verschillen in transmurale samenwerkingsafs praken met betrekking tot het doorverwijs- en terugverwijsbeleid 1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 25 Evidencetabellen Niet van toepassing. 30 Exclusietabel Niet van toepassing. 35 Zoekverantwoording Niet van toepassing. Algemene gegevens Algemene gegevens 215 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Korte titel (max 40 tekens) Verwijsbeleid tussen eerste en tweede lijn Doorverwijsterugverwijsbeleid en Volledige titel (max 100 tekens) Doorverwijsen Doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste en terugverwijsbeleid tussen eerste tweede lijn lijn en tweede lijn Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande module 1 op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Randvoorwaarden Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, Organisatie van zorg: preventie, screening, nazorg) diagnostiek, behandeling, prognose, screening, nazorg Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) E11 Specialisme (relevant voor welke specialismen) Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige Randvoorwaarden (door- en richtlijn zijn) terugverwijzen) richtlijn Diabetische voet (NIV 2017); Screening richtlijn Diabetische retinopathie (NIV 2017) Gerelateerde richtlijnen Diabetische Voet (2017), Diabetische Retinopathie (2017), Pijnlijke diabetische Neuropathie (2017) Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Denk aan indicatoren, naam en volgorde doorgeven) kennishiaten Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste Denk aan www.kennisinstituut.nl, naam en volgorde doorgeven) link naar patiëntenorganisatie Bijlagen als bestand (bijv. word of excel) Denk aan stroomschema 5 216 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 4.2 Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn verwezen? 5 10 Inleiding Type 2 diabetes is een zeer heterogeen ziektebeeld, met een grote variatie in behandelwijzen, comorbiditeit en in het optreden van complicaties. Daarnaast is het bij uitstek een ‘zelfzorgziekte’ waarbij de door patiënt gewenste en gevolgde leefstijl sterk mee bepalend is voor het nut van mogelijke interventies. Om uit de mogelijk interventies de meest geschikte keuze te maken is het nodig dat de internist zich eerst vergewist van een aantal essentiële gegevens. Zoeken en selecteren Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. 15 20 Samenvatting literatuur Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. De aanbevelingen zijn gebaseerd op overwegingen en geformuleerd op basis van consensus in de werkgroep. Overwegingen 25 30 35 40 45 De hulpvraag: Door de hulpvraag te verhelderen wordt duidelijk in hoeverre de medische doelen overeenstemmen met de doelen van de patiënt. Ook wordt hierdoor vaak duidelijk hoe het staat met de motivatie en kennis van de patiënt ten aanzien van zijn behandeling en of hierin nog optimalisatie mogelijk is; dit bepaalt ook welke behandelstrategieën haalbaar zijn. Zo zal een patiënt die vanwege spuitangst geen insuline wil gebruiken ook geen goede kandidaat zijn voor de (eveneens geïnjecteerde) GLP-1 receptor agonisten. Analoog zal bij een patiënt die voor gewichtsreductie een medicatie-aanpassing wil, nagegaan moeten worden of optimale dieetbehandeling reeds geboden is en of bariatrische chirurgie een optie is. Classificatie: Diabetes mellitus type 2 is een zeer heterogeen ziektebeeld, met verschillende gradaties van insulinedeficiëntie en insulineresistentie. De internist wordt aangeraden op het moment van verwijzing te verifiëren of de classificatie van de diabetes mellitus als type 2 wel klopt. In de eerste plaats omdat de verwijzing in zichzelf soms een uiting is van een atypisch beloop, zelfs al is dat niet expliciet zo verwoord. In de tweede plaats omdat een misclassificatie belangrijke therapeutische consequenties kan hebben. Een patiënt met type 1 diabetes die ten onrechte geclassificeerd is als type 2 diabetes loopt bij vervanging van insuline door een GLP-1 analoog een hoog risico op ketoacidose (Gooderick 2011). Als uiting van een verhoogde autoimmuniteit zal het stellen van de diagnose diabetes type 1 bovendien leiden tot een verhoogde alertheid op frequent voorkomende andere auto-immuunziekten (Jaeger 2001). Het stellen van de diagnose Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) kan eveneens belangrijke implicaties voor de prognose en behandeling van de patiënt hebben. Patiënten met MODY type 2 hebben waarschijnlijk geen verhoogd risico op vasculaire complicaties (Steele 2014), en behoeven derhalve geen (intensieve) behandeling. Voor patiënten met MODY type 1 en type 3 geldt dat zij extreem gevoelig zijn voor sulfonylureumderivaten en dat deze de eerste keus behandeling zijn (Pearson 2000). 217 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Bij de overweging Type 2 diabetes mellitus dienen ook secundaire varianten van diabetes en andere insulineresistentiesyndromen zoals PCOS en lipodystrofie overwogen te worden. Een hulpmiddel voor het correct classificeren bij verdenking op genetische vormen van diabetes is het schema van Owen (2013; Figuur) . 5 Bij diagnose jonger dan 6 maanden Genetisch testen: neonatale DM Ja Nee Doofheid of andere neurologie Nee Klinische kenmerken o.a.: Insuline-afhankelijkheid bij diagnose Keto-acidose Auto-antistoffen Genetisch testen: MIDD Ja Waarschijnlijk DM1 Ja Nee Persisterend C-peptide > 0,2 nmol/l na 3 jaar honeymoon Geen auto-antistoffen Klinische kenmerken o.a.: 30 jaar bij diagnose Geen insuline-resistentie Hs-CRP <0,5 g/l 2 generaties met DM 45 jaar Nee Ja Ja Nee Overweeg genetisch testen: MODY Waarschijnlijk DM2 10 15 20 Leefstijl: Dieet en fysieke activiteit vormen ook in de medisch specialistische zorg voor patiënten met DM 2 nog steeds de hoeksteen van de behandeling. Hoewel intensieve leefstijlverbetering in trials niet aantoonbaar tot minder hart- en vaatziekten leidt (Look AHEAD Research Group 2013), wordt de glucoseregulatie sterk beïnvloed door diverse leefstijlfactoren. Dieetadvies door geregistreerde diëtisten verlaagt het HbA1c van mensen met type 2 diabetes met 0.5-2% (UKPDS 1998; Wolf 2004; Coppell 2010). In de NDF Voedingsrichtlijn bij diabetes (NDF 2015a) staan deze dieetadviezen inhoudelijk uitgewerkt. Belangrijk in deze is dat elk lid van het diabetesteam globaal kennis heeft van de voedingsrichtlijnen en de implementatie ervan ondersteunt. Een belangrijke boodschap uit de Voedingsrichtlijn bij diabetes is dat de focus meer zou moeten liggen op gezonde eetpatronen met kwalitatief hoogwaardige producten, zoals bijvoorbeeld een Mediterraan eetpatroon, dan op specifieke voedingsstoffen. Bij mensen met diabetes type 2 en overgewicht is het van belang te streven naar een reëel gewichtsverlies van 5-10%. Dit kan in een deel van de patiënten leiden tot diabetes remissie en het uitstellen van (intensivering van) medicatie (Esposito 2009, 2014). Voor bovenstaande dieetadviezen en educatie over de juiste afstemming van koolhydraatinname en bloedglucoseverlagende medicatie dient de patiënt naar de diëtist in het behandelteam verwezen te worden. Overmatige hoeveelheden alcohol kunnen 218 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 door remming van de gluconeogenese mogelijk het risico op hypoglykemie vergroten bij patiënten die insuline of SU-derivaten gebruiken, hoewel systematisch onderzoek hiernaar bij type 2 DM schaars is (Pietraszek 2010). Roken is de belangrijkste risicofactor voor macrovasculaire ziekte en elke patiënt met diabetes dient advies en hulp te krijgen bij het stoppen met roken. Voor sommige Werkzaamheden (en in mindere mate hobby’s) kan het hebben van diabetes, en in het bijzonder het gebruik van geneesmiddelen met risico op hypoglykemie een dermate grote belemmering zijn dat het verdere uitoefening onmogelijk maakt of in belangrijke mate beperkt. Het gaat hier o.a. om piloten, vrachtwagen- en buschauffeurs, diepzeeduikers en mensen die tijdens hun werkzaamheden geen glucosemeting kunnen uitvoeren (Manual of Civil Aviation Medicine, ICAO 2012). Onregelmatige diensten kunnen een stabiele glucoseregulatie verhinderen, en kunnen van invloed zijn op de therapievoorkeur. Vooral bij patiënten met een verhoogd risico op ernstige hypoglykemie, bijvoorbeeld bij hypoglykemie unawareness, dient de afwezigheid van een huisgenoot of partner die hulp kan verlenen meegewogen te worden bij het inschatten van het risico op een ongewenste uitkomst en daarmee bij de keuze voor het glucosedoel en therapeutische modaliteit. Welke glucoseverlagende therapie is/wordt gebruikt? De commissie is van mening dat bij de initiële behandeling van diabetes mellitus type 2 het stappenplan van de meest recente NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 dient te worden gevolgd. De NIV-richtlijn is bedoeld om hierop aan te sluiten bij gevorderde ziekte, dan wel uitkomst te bieden bij een afwijkend beloop of uitzonderlijke situaties. Omdat het overgrote deel van de patiënten de eerste jaren van de ziekte goed en kosteneffectief behandeld kan worden met de middelen beschreven in het NHGstappenplan zal dus altijd de vraag gesteld moeten worden of de NHG-standaard gevolgd is en, indien dit niet het geval is, wat hiervoor de reden was. Indien er geen bijwerkingen of contraindicaties bestaan dient metformine gecontinueerd te worden in maximaal te tolereren dosis, ongeacht of de glucoseverlagende behandeling wordt uitgebreid of niet. Hoewel gebruik van sulfonylureumderivaten aanvankelijk is geassocieerd met een relatief laag risico op hypoglykemie, met name in de eerste jaren van de ziekte (Schopman 2014; Landman 2014; van Dalem 2016), wordt de combinatie met kortwerkend insuline en gemixte insuline vanwege het verhoogde hypoglykemierisico afgeraden. Ook voor NPH insuline is het hypoglykemierisico voor het merendeel van de patiënten initieel beperkt. Bij de evaluatie van de insulinetherapie dient altijd nagegaan te worden op welk tijdstip, waar op de huid (buik, billen, bovenbenen, armen) en met welke naaldlengte de insuline ingespoten wordt, aangezien dit van invloed kan zijn op het werkingsprofiel. Ook de mogelijke aanwezigheid van spuitinfiltraten -die tot verminderde of sterk wisselende insulineopname kunnen leiden- dient geëvalueerd te worden door nauwkeurig inspectie van de huid. Bij gebruik van NPH insuline dient tevens nagegaan te worden of patiënt bekend is dat de insulinesuspensie gehomogeniseerd dient te worden door rollen/zwenken. Alle patiënten dienen daarom te worden verwezen naar een ter zake deskundige diabetesverpleegkundige. 40 45 Zelfcontrole en zelfmanagement Hoewel bij het gebruik van alleen orale middelen het nut van zelfcontrole niet is aangetoond, is het bij gebruik van insuline een belangrijke bron van informatie om tot adequate dosisaanpassing te komen. De bereidheid van patiënt om aan (regelmatige) zelfcontrole te doen en de mate waarin patiënt zelf in staat is om zijn insulinedosering aan te passen aan de omstandigheden en de gevonden glucosewaarden kan meewegen in de keuze voor, en het succes van, eventuele insulinetherapie. Exploreer welke barrières (spuitangst, misconcepties) de 219 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn patiënt hinderen en exploreer of er sprake is van depressieve kenmerken. Verwijs patiënt zo nodig naar een psycholoog voor begeleiding. 5 10 15 Actuele glucoseregulatie De actuele glucoseregulatie is in hoge mate bepalend voor de farmacotherapeutische keuze. Hierbij dienen zowel de gemiddelde glucoseregulatie (HbA1c) als nuchter glucose en glucosedagcurves in ogenschouw genomen te worden. Patiënten die ondanks behandeling ernstig ontregeld zijn, met HbA1c-waarden boven de 75 mmol/mol, zullen in het algemeen alleen met behulp van insulinetherapie onder controle te krijgen zijn. Het nuchter glucose en de dagcurves kunnen ook inzicht geven in de invloed van maaltijden en helpen de juiste therapeutische interventie te bepalen. Uiteraard dient ook nadrukkelijk gevraagd te worden naar frequentie en tijdstip van hypoglykemieën en dient nagegaan te worden in hoeverre de patiënt zijn hypoglykemieën opmerkt en adequate behandeling toepast. Het optreden van onverwachte of onbegrepen ernstige hypoglykemie is reden voor snelle aanpassing van de therapie waarbij het strikt vermijden van hypoglykemieën prevaleert boven het bereiken of behouden van een scherpe glucoseregulatie. Indien verminderde awareness voor hypoglykemieën de voornaamste reden voor een ernstige hypoglykemie was, kan die periode worden beperkt tot 2-3 weken, omdat dat voldoende is om de awareness te verbeteren (Dagogo-Jack 1994). 20 25 30 35 Vasculaire risicofactoren en complicaties Het risico op macrovasculaire complicaties wordt sterker bepaald door de andere aanwezige risicofactoren (dyslipidemie, hypertensie, roken) dan door de mate van hyperglykemie. Bij elke patiënt dient dus nagegaan te worden of er sprake is van adequate cardiovasculair risicomanagement. De macro- en microvasculaire complicatiestatus van patiënt dient gedocumenteerd te worden alsmede het moment van laatste controle. In het algemeen dient de complicatiestatus jaarlijks gecontroleerd te zijn. De aanwezigheid van complicaties en hun behandeling kan invloed hebben op de (keuze van) bloedglucoseverlagende therapie, denk bijvoorbeeld aan dosisreductie van metformine bij een verminderde nierfunctie en aan een verminderd aanvoelen van hypoglykemie bij gebruik van niet-selectieve bètablokkers. Comorbiditeit De aanwezigheid van comorbiditeit kan ook grote invloed hebben op de beslissingen ten aanzien van behandeling. Diverse geneesmiddelen, met name corticosteroïden, verstoren de glucoseregulatie. Daarnaast kan de aanwezigheid van comorbiditeit, zoals bijvoorbeeld nierinsufficiëntie, van invloed zijn op de keuze voor een bepaald glucoseverlagend middel. Soms blijkt plotse dysregulatie een uiting van een nog niet ontdekt onderliggend probleem zoals infectie of maligniteit. En ten slotte zullen bij een terminale ziekte de streefwaarden voor de glucoseregulatie veelal minder stringent gehanteerd worden. 40 Aanbeveling Stel vast wat de hulpvraag is van de patiënt en diens verwijzer Zorg dat patiënt geïnformeerd is over eventuele terugverwijsafspraak Verifieer of de classificatie van de diabetes mellitus klopt en of patiënt daadwerkelijk type 2 diabetes heeft Overweeg nadere diagnostiek bij verdenking op andere vorm van diabetes dan type 2 220 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn diabetes, zoals het bepalen van anti-GAD-antistoffen of genetische diagnostiek naar MODY of MIDD. Stel vast welke leefstijl de patiënt heeft. Vraag specifiek naar: Het gevolgde dieet en het gebruik van koolhydraatrijke voedingsmiddelen/dranken Het gebruik van alcohol, tabak en drugs Het lichamelijk activiteitenpatroon Werkzaamheden en bijzondere hobby’s De woonvorm van patiënt (al dan niet alleenwonend) Stel vast welke glucoseverlagende medicatie en welke dosis patiënt in het verleden heeft gebruikt en actueel gebruikt. Vraag specifiek naar: Het gebruik van middelen uit het NHG Stappenplan en eventuele redenen om hier van af te wijken: o Metformine en bewijs voor eventuele intolerantie o Sulfonylureumderivaten en het al dan niet optreden van hypoglykemie hierbij o NPH insuline en het al dan niet optreden van hypoglykemie hierbij De wijze van gebruik van insuline (spuitlocatie, spuitplekken, tijdstip, resuspensie NPH) Bijwerkingen van (eerder gebruikte) glucoseverlagende medicatie Stel vast of patiënt aan zelfcontrole van glucosewaarden doet en in staat is tot adequaat zelfmanagement. Vraag specifiek naar: Bereidheid tot zelfcontrole en zelfmanagement Frequentie van glucosecontrole Zelfmanagement van insulinedoseringen Ervaren obstakels bij zelfmanagement (bijvoorbeeld spuitangst) Depressieve symptomen Stel vast wat de actuele glucoseregulatie is. Vraag specifiek naar: Actuele nuchtere glucose en/of glucosedagcurves Recent HbA1c De frequentie, ernst en timing van hypoglykemieën De mate waarin patiënt zijn hypoglykemieën waarneemt (hypoglykemie-awareness) en er naar handelt 5 Stel vast welke vasculaire risicofactoren en complicaties patiënt heeft. Vraag specifiek naar: Familiaire belasting Dyslipidemie en eventuele behandeling hiervoor Hypertensie en eventuele behandeling hiervoor Macrovasculaire ziekten Diabetische retinopathie en de laatste controle hiervoor. Diabetische nefropathie /microalbuminurie en de laatste controle hiervoor. Diabetische neuropathie o Overweeg voetonderzoek (SW monofilament, perifere pulsaties) Verwijs patiënt naar een diabetesverpleegkundige voor (re)educatie en begeleiding 221 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Verwijs patiënt naar een diëtist gespecialiseerd in diabetes, wanneer er sprake is van o.a. mogelijke problemen op het gebied van voeding in relatie tot diabetesregulatie of medicatie een specifieke voedingsgerelateerde hulpvraag instelling op een basaal-bolusschema voor uitleg over de relatie tussen koolhydraatinname en insulinedosering de aanwezigheid van complicaties waarbij voeding een onderdeel vormt van de behandeling (o.a. chronische nierinsufficiëntie, gastroparese) 5 222 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module43 Regiehouder(s)44 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn45 Workup bij verwijzing naar tweedelijn NIV 2017 2020 Frequentie van beoordeling op actualiteit46 eens in de twee jaar Wie houdt er toezicht op actualiteit47 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling48 [NIV of de werkgroep] lopend onderzoek, wijziging in transmurale afspraken of onderliggende richtlijnen 43 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 45 Maximaal na vijf jaar 46 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 47 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 48 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 44 223 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur Coppell KJ, Kataoka M, Williams SM, Chisholm AW, Vorgers SM, Mann JI. Nutritional intervention in patients with type 2 diabetes who are hyperglycaemic despite optimised drug treatment--Lifestyle Over and Above Drugs in Diabetes (LOADD) study: randomised controlled trial. BMJ. 2010 Jul 20;341:c3337. doi: 10.1136/bmj.c3337. PubMed PMID: 20647285; PubMed Central PMCID: PMC2907481. Dagogo-Jack S, Rattarasarn C, Cryer PE. Reversal of hypoglycemia unawareness, but not defective glucose counterregulation, in IDDM. Diabetes. 1994 Dec;43(12):1426-34. PubMed PMID: 7958494. Esposito K, Maiorino MI, Ciotola M, Di Palo C, Scognamiglio P, Gicchino M, Petrizzo M, Saccomanno F, Beneduce F, Ceriello A, Giugliano D. Effects of a Mediterranean-style diet on the need for antihyperglycemic drug therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009 Sep 1;151(5):306-14. Erratum in: Ann Intern Med. 2009 Oct 20;151(8):591. PubMed PMID: 19721018. Esposito K, Maiorino MI, Petrizzo M, Bellastella G, Giugliano D. The effects of a Mediterranean diet on the need for diabetes drugs and remission of newly diagnosed type 2 diabetes: follow-up of a randomized trial. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1824-30. doi: 10.2337/dc13-2899. PubMed PMID: 24722497. Gooderick D, Dashora U, Kumar S. Ketoacidosis in type 2 diabetes--is it type 1 and 1/2 diabetes? BMJ Case Rep. 2011 Aug 11;2011. pii: bcr0720114460. doi: 10.1136/bcr.07.2011.4460. PubMed PMID: 22688490. ICAO (2012). International Civil Aviation Organization. Manual of Civil Aviation Medicine (3rd edition). Link: http://www.icao.int/publications/documents/8984_cons_en.pdf. Jaeger C, Hatziagelaki E, Petzoldt R, Bretzel RG. Comparative analysis of organ-specific autoantibodies and celiac disease-associated antibodies in type 1 diabetic patients, their first-degree relatives, and healthy control subjects. Diabetes Care. 2001 Jan;24(1):27-32. PubMed PMID: 11194235. Landman GW, de Bock GH, van Hateren KJ, van Dijk PR, Groenier KH, Gans RO, Houweling ST, Bilo HJ, Kleefstra N. Safety and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. PLoS One. 2014 Feb 12;9(2):e82880. doi: 10.1371/journal.pone.0082880. Review. PubMed PMID: 24533045; PubMed Central PMCID: PMC3922704. Look AHEAD Research Group., Wing RR, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, Crow RS, Curtis JM, Egan CM, Espeland MA, Evans M, Foreyt JP, Ghazarian S, Gregg EW, Harrison B, Hazuda HP, Hill JO, Horton ES, Hubbard VS, Jakicic JM, Jeffery RW, Johnson KC, Kahn SE, Kitabchi AE, Knowler WC, Lewis CE, Maschak-Carey BJ, Montez MG, Murillo A, Nathan DM, Patricio J, Peters A, Pi-Sunyer X, Pownall H, Reboussin D, Regensteiner JG, Rickman AD, Ryan DH, Safford M, Wadden TA, Wagenknecht LE, West DS, Williamson DF, Yanovski SZ. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):145-54. doi: 10.1056/NEJMoa1212914. Erratum in: N Engl J Med. 2014 May 8;370(19):1866. PubMed PMID: 23796131. NDF (2015a). NDF Voedingsrichtlijn Diabetes 2015. Nederlandse Diabetes Federatie, Amersfoort. Versie 1.3 (mei 2015). NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]. Owen KR. Monogenic diabetes: old and new approaches to diagnosis. Clin Med (Lond). 2013 Jun;13(3):278-81. doi: 10.7861/clinmedicine.13-3-278. PubMed PMID: 23760703. Pearson ER, Liddell WG, Shepherd M, Corrall RJ, Hattersley AT. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med. 2000 Jul;17(7):543-5. PubMed PMID: 10972586. Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K. Alcohol and type 2 diabetes. A review. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 224 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Jun;20(5):366-75. Review. PubMed PMID: 20556883. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56:512-525. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2 [geraadpleegd 30 juni 2016] [in herziening 2017] Schopman JE, Simon AC, Hoefnagel SJ, Hoekstra JB, Scholten RJ, Holleman F. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jan;30(1):11-22. doi: 10.1002/dmrr.2470. Review. PubMed PMID: 24030920. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley AT. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA. 2014 Jan 15;311(3):279-86. doi: 10.1001/jama.2013.283980. PubMed PMID: 24430320. UKPDS (1998). Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. Erratum in: Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1558. PubMed PMID: 9742977. van Dalem J, Brouwers MC, Stehouwer CD, Krings A, Leufkens HG, Driessen JH, de Vries F, Burden AM. Risk of hypoglycaemia in users of sulphonylureas compared with metformin in relation to renal function and sulphonylurea metabolite group: population based cohort study. BMJ. 2016 Jul 13;354:i3625. doi: 10.1136/bmj.i3625. PubMed PMID: 27413017; PubMed Central PMCID: PMC4948031. Wolf AM, Conaway MR, Crowther JQ, Hazen KY, L Nadler J, Oneida B, Bovbjerg VE; Improving Control with Activity and Nutrition (ICAN) Study.. Translating lifestyle intervention to practice in obese patients with type 2 diabetes: Improving Control with Activity and Nutrition (ICAN) study. Diabetes Care. 2004 Jul;27(7):1570-6. PubMed PMID: 15220230. 225 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN Kennislacunes De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd. 5 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015b). 10 Implementatieplan Aanbeveling alle aanbeveling en Tijdspad voor implementat ie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verwac ht effect op kosten Randvoorwaar den voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementat ie1 Te ondernemen acties voor implementat ie2 Verantwoordelij ken voor acties3 geen geen bijzondere of aanvullende randvoorwaard en geen grote barrières (bij)scholing NIV en NHG Overige opmerking en 1 15 20 25 30 Barriëres kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Evidencetabellen Niet van toepassing Exclusietabel Niet van toepassing 35 Zoekverantwoording Niet van toepassing Algemene gegevens 40 Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Workup bij verwijzing naar 226 Volledige titel (max 100 tekens) tweedelijn Optimale workup bij verwijzing naar tweedelijn (internist) Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande module 1 op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Randvoorwaarden Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) E11 Specialisme (relevant voor welke specialismen) Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Denk aan indicatoren, naam en volgorde doorgeven) kennishiaten Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste Denk aan www.kennisinstituut.nl, naam en volgorde doorgeven) link naar patiëntenorganisatie Bijlagen als bestand (bijv. word of excel) Denk aan stroomschema 5 227 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 4.3 Hoe kan de adviesfunctie (consultatie) richting eerste lijn het beste worden vormgegeven? 5 10 Inleiding Het merendeel van de patiënten met type 2 diabetes wordt in Nederland in de eerste lijn behandeld (NHG 2013). Een klein gedeelte wordt vanwege lastige instelling op glucoseverlagende medicatie of vanwege ernstige diabetische complicaties langdurig in de tweede lijn behandeld. Bij patiënten die in de eerste lijn behandeld worden kan bij de huisarts en/ of de patiënt soms behoefte zijn aan een eenmalig of kortdurend consult in de tweede lijn. Hoe kan deze adviesfunctie het beste worden vormgegeven? Zoeken en selecteren Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. 15 20 Samenvatting literatuur Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. De aanbevelingen zijn gebaseerd op overwegingen en geformuleerd op basis van consensus in de werkgroep. 25 Overwegingen Aanbevelingen over verwijzen en consultatie zijn samengevat in de Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes Mellitus type 2 (LTA 2012). Op basis van de LTA worden regionaal concrete afspraken gemaakt tussen eerste en tweede lijn. 30 35 Op indicatie verwijst de huisarts de type-2-diabetespatiënt naar de tweede lijn. Bij verwijzen gaat het om de volgende deelgebieden: diagnostiek, glykemische instelling, cardiovasculaire risicofactoren, complicaties en comorbiditeiten, zwangerschap(swens), of overige redenen. In deze gevallen is vaak langduriger begeleiding door het diabetesteam in de tweede lijn noodzakelijk. Dit is verder uitgewerkt in de module ‘Doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn’. De huidige module richt zich niet op het doorverwijs- en terugverwijsbeleid maar op de mogelijkheid van de huisarts om een internist te consulteren. De huisarts zal over het algemeen als eerste de zorggroep of een diabetes kaderhuisarts consulteren. De huisarts kan in de volgende gevallen ook kiezen voor consultatie van een internist. Bij consultatie is van belang dat de huisarts de vraag duidelijk formuleert en voldoende informatie geeft. In de LTA (LTA 2012,Tabel 2) staan per vraag de gegevens benoemd die voor de internist van belang zijn bij het beantwoorden van de vraag. 40 45 In de volgende gevallen kan de huisarts een internist consulteren: advies over diagnostiek naar de oorzaak van diabetes het eenmalig toetsen van een behandelplan een eenmalig behandeladvies bij kwetsbare ouderen. een eenmalig behandeladvies bij het starten van langdurige of intermitterende behandeling met glucocorticoïden of andere met glucoseregulatie interfererende medicatie. diabetesbehandeling in de laatste levensfase 228 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 een eenmalig behandeladvies over behandeling van cardiale risicofactoren anders dan diabetes: dyslipidemie of hypertensie. Diagnostisch en behandeladvies bij milde nierfunctiestoornissen (patiënten < 65 jaar en eGFR 45 tot 60 ml/min; patiënten > 65 jaar en eGFR 30 tot 45 ml/min), of bij toename microalbuminurie Verantwoordelijkheid Bij een consultatie is het van belang dat zowel patiënt als huisarts als internist weten dat het om advies op afstand gaat. Indien de patiënt niet door de internist in persoon gezien wordt, blijft het hoofdbehandelaarschap in de eerste lijn, met de internist in consult. Voor alle partijen (voor de patiënt, het eerstelijns behandelteam en het tweedelijns behandelteam) is het belangrijk te weten wie welke verantwoordelijkheid draagt voor de diabetesbehandeling. In 2012 heeft de werkgroep Landelijke transmurale afspraken diabetes mellitus type 2 over consultatie het volgende geformuleerd (LTA 2012): Bij consultatie door de huisarts van de internist blijft de huisarts verantwoordelijk voor de diabeteszorg. Hierbij ontstaan er juridisch gezien wel twee behandelovereenkomsten voor de patiënten: de behandelovereenkomst met de huisarts en een met de internist. Daarom is het belangrijk dat de huisarts adequate informatie levert bij de consultatie en de internist zich ervan verzekert dat hij voldoende informatie heeft om een goed advies te kunnen geven. 20 25 30 35 Organisatie en bekostiging Mogelijkheden om de consultatieve functie op te zetten zijn: 1. Tele-diabetes: Een tweedelijns consulent geeft een advies op basis van door de eerste lijn aangeleverde gegevens via digitale communicatie. 2. Transmurale casuïstiek bijeenkomsten. Het is meestal niet mogelijk dat de huisarts en de internist in hetzelfde informatiesysteem werken. Geadviseerd wordt regionaal afspraken te maken welke informatie wanneer wordt uitgewisseld, hoe dit moet gebeuren, hoe bereikbaarheid gegarandeerd is voor overleg en hoe de zorg onderling afgestemd wordt (zie module ‘Doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn’). De bekostiging van consultatie is momenteel niet centraal geregeld. In veel regio’s maken eerste en tweedelijns partijen individuele afspraken, bijvoorbeeld door een ‘lumpsum’ af te spreken. Aanbeveling Consultatie van een internist door een huisarts is mogelijk bij advies over diagnostiek naar de oorzaak van diabetes het eenmalig toetsen van een behandelplan een eenmalig behandeladvies bij kwetsbare ouderen. een eenmalig behandeladvies bij het starten van langdurige of intermitterende behandeling met glucocorticoïden of andere met glucoseregulatie interfererende medicatie. diabetesbehandeling in de laatste levensfase een eenmalig behandeladvies over behandeling van cardiale risicofactoren anders dan diabetes: dyslipidemie of hypertensie. Diagnostisch en behandeladvies bij milde nierfunctiestoornissen (patiënten < 65 jaar en 229 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn eGFR 45 tot 60 ml/min; patiënten > 65 jaar en eGFR 30 tot 45 ml/min), of bij toename microalbuminurie Maak regionale afspraken tussen eerste en tweede lijn over organisatie en bekostiging van consultatie 230 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module49 Regiehouder(s)50 Jaar van autorisatie Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn51 Adviesfunctie tweedelijn NIV 2017 2020 Frequentie van beoordeling op actualiteit52 eens in de twee jaar Wie houdt er toezicht op actualiteit53 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling54 [NIV of de werkgroep] wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen 5 49 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 51 Maximaal na vijf jaar 52 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 53 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 54 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 50 231 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur LTA (2012). Sluiter AC, Van Wijland JJ, Arntzenius AB, Bots AFE, Dijkhorst-Oei LT, Van der Does FEE, Palmen JVH, Potter van Loon BJ, Schaper NC, Van Balen JAM. Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes mellitus type 2. Huisarts Wet 2012;55(1):S1-12. Link: http://www.kwaliteitskoepel.nl/assets/structuredfiles/2012/LTA_2012_%20Diabetes%20mellitus%20type%202.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]. NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512525. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2 [geraadpleegd 30 juni 2016] [in herziening 2017] 232 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN Kennislacunes De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd. 5 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015). 10 Implementatie Aanbevelin g alle aanbevelin gen Tijdspad voor implementa tie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verwac ht effect op kosten Randvoorwaar den voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementatie1 Te onderneme n acties voor implementa tie2 Verantwoordeli jken voor acties3 Overige opmerkin gen lager geen bijzondere of aanvullende randvoorwaar den Bekostiging consultatie niet centraal geregeld; afwezigheid van declaratietitel consultatie vormt belemmering voor substitutie; de verschillende bekostigingssyste men van huisartsenzorg en ziekenhuiszorg vormen een belemmering voor substitutie (NZA Advies Substitutie 2012) (bij)scholing NIV en NHG In veel regio’s maken eerste en tweedelijn s partijen individuel e afspraken, bijvoorbe eld door een ‘lumpsum’ af te spreken 1 15 20 25 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 233 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Evidencetabellen Niet van toepassing 5 Exclusietabel Niet van toepassing Zoekverantwoording Niet van toepassing Algemene gegevens 10 Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) Volledige titel (max 100 tekens) Adviesfunctie tweedelijn Adviesfunctie en consultatie tweedelijn Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande module 1 op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Randvoorwaarden Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) E11 Specialisme (relevant voor welke specialismen) Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Denk aan indicatoren, naam en volgorde doorgeven) kennishiaten Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste Denk aan www.kennisinstituut.nl, naam en volgorde doorgeven) link naar patiëntenorganisatie Bijlagen als bestand (bijv. word of excel) Denk aan stroomschema 15 234 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 4.4 Wat is het optimale beleid voor patiënteneducatie ter bevordering van diabetes zelfmanagement en leefstijl bij patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn? 5 10 15 Inleiding Een optimale behandeling van diabetes type 2 stelt hoge eisen aan het zelfmanagementvermogen van de patiënt. Dit geldt vooral voor patiënten die met intensieve insulinebehandeling onder begeleiding staan of komen van het diabetesteam in de tweede lijn. Te denken valt aan het monitoren van de bloedglucose, het maken van goede voedingskeuzes, het aanpassen van insuline op voeding, bloedglucose en activiteit, voetverzorging, het inpassen van beweging en sport, etc. Bij de ontwikkeling en bevordering van zelfmanagement speelt patiënteneducatie een belangrijke rol. Traditioneel zijn diabetesverpleegkundigen, diëtisten en gespecialiseerde medisch psychologen betrokken bij het verstrekken van educatie aan patiënten met diabetes. Om ervoor te zorgen dat patiënten met type 2 diabetes optimaal profiteren dient er duidelijkheid te zijn over de meest effectieve wijze om educatie toe te passen. Zoeken en selecteren Voor deze uitgangsvraag is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd omdat er recente valide richtlijnen beschikbaar zijn. 20 25 30 35 40 45 Samenvatting literatuur Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd. De werkgroep heeft zich gebaseerd op (inter-)nationale richtlijnen: NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG 2013), NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015a; zie voor implementatie van zelfmanagement(-ondersteuning) NDF 2017), NDF Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3; NDF 2015b), NICE richtlijn Type 2 diabetes bij volwassenen (NICE 2015), en de ADA/AADE (American Diabetes Association/ American Association of Diabetes Educators) richtlijn voor Diabetes zelfmanagement educatie en ondersteuning (Haas 2014). Daarnaast heeft de werkgroep zich gebaseerd op een positie statement (Powers 2015) van ADA, AADE en AND (Academy of Nutrition and Dietetics), NDF Competentieprofiel Zelfmanagementeducatie bij diabetes (NDF 2014a), en NDF Competentiescan Zelfmanagement-educatie bij diabetes (NDF 2014b). Overwegingen Zowel nationale als internationale richtlijnen zijn unaniem overtuigd van het nut van patiënteducatie als integraal onderdeel van goede diabeteszorg en essentieel middel om die zorg te verbeteren (NDF 2015a; NHG 2013; NICE 2015; ADA/AADE, Haas 2014). Ook in de recent verschenen NDF Voedingsrichtlijn diabetes (NDF 2015b) wordt het belang van educatie, in dit geval op het gebied van voeding en voedingsvoorlichting, onderstreept. Eén van de kernboodschappen is dat elke patiënt met type 2 diabetes regelmatig educatie en leefstijladviezen moet krijgen. Educatie bestaat uit het bijbrengen van kennis, inzichten en vaardigheden. In het geval van diabetes dient educatie de patiënt inzicht te geven in welke bijdrage hij zelf aan de behandeling kan leveren en hoeveel verantwoordelijkheid hij kan nemen, zodat hij in staat wordt gesteld zijn zelfmanagement te ontwikkelen en in te zetten. Elementen bij diabeteseducatie omvatten gezond eten, actief zijn, monitoring, het innemen van medicijnen, het oplossen van problemen, het verminderen van risico’s, en adequate coping (AADE 2017). In de Nederlandse praktijk hebben zowel de diabetesverpleegkundige als de diëtist een rol bij educatie van patiënten met type 2 diabetes (NDF 2015b). De educatie vindt veelal individueel plaats en vaak in aanwezigheid van – of zelfs primair gericht op – partners of mantelzorgers, 235 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 maar kan ook groepsgericht of in een combinatie van verschillende vormen aangeboden worden. De diabeteseducatie moet aansluiten op de individuele behoeften, mogelijkheden en gewoonten van de patiënt. Door het zelf formuleren van heldere, haalbare doelen door de patiënt kan educatie meer effect opleveren. In het bereiken van die doelen hebben de betrokken zorgverleners een ondersteunende rol; een goede taakverdeling en afstemming tussen betrokken zorgverleners draagt bij aan het voorkomen van tegenstrijdige adviezen. Om optimale behandelingsuitkomsten te bereiken stelt de Engelse NICE richtlijn (NICE 2015) dat het belangrijk is dat de patiënt inzicht in zijn diabetes heeft, geïnformeerde keuzes kan maken over behandelingsmogelijkheden en vaardigheden beheerst die relevant zijn voor het succesvol toepassen van zelfmanagement. Volgens NICE is dit vooral haalbaar binnen gestructureerde educatieprogramma’s die ontwikkeld zijn om de kennis en inzicht van patiënten te vergroten maar ook om patiënten te stimuleren om zelf effectief hun diabetes te managen. De NICE richtlijn adviseert gestructureerde educatie aan te bieden aan patiënten met type 2 diabetes en/of hun familie of mantelzorgers na het stellen van de diagnose. Het effect dient minstens jaarlijks te worden geëvalueerd, waarbij zo nodig de educatie herhaald moet worden. Er worden meerdere aanbevelingen gedaan over de gewenste opzet van gestructureerde educatieprogramma’s waarbij een voorkeur wordt uitgesproken voor groepsvoorlichting. Het belang van goed getrainde diabeteszorgverleners in het geven van educatie wordt ook onderstreept. Er zijn verschillende meta-analyses gedaan naar het effect van gestructureerde educatieprogramma’s, waaronder individuele educatie, groepseducatie of een combinatie van die twee. Deze analyses laten goede effectiviteit zien van deze programma’s voor verbetering van glucose zelfcontrole, dieetaanpassing en algehele kennis rondom diabetes (Norris 2001; Heinrich 2010). Een van de meta-analyses concludeert dat dieetgedrag met educatie gericht op zelfmanagement vrij eenvoudig is te veranderen, terwijl groepseducatie met name effectief is voor verbetering van glucoseregulatie (Heinrich 2010). Over de invloed op lichamelijke inspanning en klinische parameters (zoals bloeddruk en lipiden) zijn de resultaten niet eenduidig, terwijl educatie geen effect lijkt te hebben op cardiovasculaire aandoeningen of mortaliteit (Norris 2001). Een recent onderzochte vorm van educatie, die veel overeenkomsten vertoont met de educatie die in de Nederlandse ziekenhuizen wordt aangeboden, is de gezamenlijk richtlijn over “Diabetes Self-Management Education and Support (DSME/S)”van de American Diabetes Association (ADA), American Association of Diabetes Educators (AADE) en Academy of Nutrition and Dietetics (AND) uit 2015 (Powers 2015). DSME/S heeft als doel patiënten met type 2 diabetes te leren omgaan met het grote aantal dagelijks benodigde zelfzorgactiviteiten en besluiten rondom hun zelfmanagement te nemen. Volgens de Amerikaanse richtlijn dienen patiënten met type 2 diabetes in elk geval educatie te krijgen bij diagnose en jaarlijks nadien ter evaluatie van opgedane kennis, alsmede wanneer complicerende factoren zelfmanagement beïnvloeden of er transitie van diabeteszorg plaatsvindt. Kernwoord bij deze vorm van educatie is patiëntgerichtheid met betrokkenheid, kennisoverdracht, psychosociale en gedragsmatige ondersteuning, integratie met andere behandelingen en gecoördineerde zorg als kernbeginselen (ref). Indien gegeven door een gecertificeerde ‘diabetes educator’, verbeterde DSME/S de glucoseregulatie, kwaliteit van leven en aspecten van zelfmanagement en verminderde het de progressie van diabetescomplicaties en diabetes gerelateerde stress en depressie. Tot slot zou 236 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn DSME/S kosteneffectief zijn door het verminderen van ziekenhuisopnames en door een lager risico op complicaties. 5 10 15 20 25 30 35 40 In Nederland zijn enkele gestructureerde educatieprogramma’s onderzocht, zoals PRISMA (Proactieve Interdisciplinaire Self-MAnagement) en DIEP (Diabetes Interactief Educatie Programma). PRISMA is een zelfmanagement educatieprogramma in groepsverband voor mensen met diabetes type 2, gericht op ‘patient empowerment’, met name op het gebied van leefstijl en omgang met ziekte. PRISMA is de vertaling van het Engelse DESMOND (van Vugt 2016). Gerandomiseerde studies naar DESMOND bij recent gediagnostiseerde patiënten met type 2 diabetes (Davies 2008; Khunti 2012; Gillett 2010) en een pilotonderzoek naar PRISMA bij patiënten met type 2 diabetes in de 2e lijn (Leibbrandt 2010) laten vooral gunstige uitkomsten zien rondom dieetaanpassingen, gewichtsverlies, stoppen met roken en opvattingen over diabetes. De meeste effecten zijn 3 jaar na het eenmalig aanbieden van de educatie weer verdwenen (Khunti 2012). DIEP is een online hulpmiddel bij zelfmanagement educatie voor mensen met type 2 diabetes en hun zorgverleners, dat het kennisniveau van de deelnemers verbetert, maar slechts door een minderheid van de patiënten wordt gebruikt (Heinrich 2012). Er bestaat geen twijfel dat een optimale behandeling van diabetes type 2, vooral van de complexere patiënt, niet haalbaar is zonder een groot beroep te doen op het zelfmanagementvermogen van de patiënt. Goede diabeteseducatie speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling en bevordering van het zelfmanagementvermogen van de patiënt en is mede daarom onlosmakelijk verbonden met goede diabeteszorg. De werkgroep baseert haar conclusie op verschillende meta-analyses, alsmede de recent verschenen NICE-richtlijn (NICE 2015) en het gecombineerde standpunt van Amerikaanse beroepsverenigingen over diabetes zelfmanagementeducatie (Powers 2015). Onderzoek uit Amerika heeft laten zien dat goed uitgevoerde educatie aan patiënten met type 2 diabetes effectief is op belangrijke patiëntspecifieke en klinische uitkomsten en tevens kostenbesparend werkt. Dergelijk onderzoek ontbreekt in Nederland, maar veel van de aspecten die in het Amerikaanse educatieprogramma worden genoemd, komen ook aan bod bij de educatie die in Nederland door diabetesverpleegkundigen en ziekenhuisdiëtisten wordt aangeboden aan patiënten met type 2 diabetes. Op basis hiervan adviseert de werkgroep gestructureerde educatie aan te bieden aan alle patiënten met type 2 diabetes bij het stellen van de diagnose, bij transitie van zorg (zoals verwijzing naar de tweede lijn) en bij belangrijke veranderingen in de (medicamenteuze) behandeling of optreden van complicaties die zelfmanagement beïnvloeden. De educatie dient tenminste een maal per jaar te worden geëvalueerd en – waar nodig – opgefrist. De werkgroep zou van harte willen aanbevelen om het effect van gestructureerde educatieprogramma in Nederland wetenschappelijk te toetsen en zo nodig verder te ontwikkelen. Aanbevelingen Geef bij voorkeur diabetes zelfmanagementeducatie en ondersteuning m.b.v. een gestructureerd educatieprogramma, waarbij: Het curriculum een theoretisch kader heeft, evidence-based is, effectief gebruikmaakt van middelen, ondersteunend materiaal heeft, en schriftelijk is vastgelegd, Het programma duidelijke doelen en leerdoelen heeft ter ondersteuning van de patiënt en familieleden/mantelzorgers in het ontwikkelen van attitudes, overtuigingen, kennis en vaardigheden rondom diabetes, 237 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Er een systeem is om regelmatig de uitkomsten van het programma te evalueren en te verbeteren. Betrek alle leden van het diabetesteam bij zelfmanagementeducatie en ondersteuning, zorg voor een goede taakverdeling en afstemming binnen het diabetesteam. Geef diabetes zelfmanagementeducatie en ondersteuning tenminste: 1. Bij diagnose, 2. Jaarlijks nadien ter evaluatie van opgedane kennis en voor re-educatie 3. Bij nieuwe ‘complicerende’ factoren die zelfmanagement beïnvloeden* 4. In geval van transitie van zorg. *Factoren die zelfmanagement beïnvloeden en vragen om re- of aangepaste educatie zijn onder meer: veranderingen in medicatie (met name start insuline of GLP-1 receptor agonist), lichamelijke activiteit of voedingsinname, gewichtsproblematiek, slechte glucoseregulatie, ernstige hypo- of hyperglykemische ontregeling, zwangerschap of zwangerschapswens, nieuwe levensomstandigheden, lichamelijke beperkingen of achteruitgang in gezondheidstoestand (visusstoornissen, complicaties, kanker), psychologische problematiek, cognitieve stoornissen, financiële problematiek Geef bij de diagnose, zelfmanagementeducatie en ondersteuning met betrekking tot: Type 2 diabetes Gezond gewicht Voeding Beweging Medicatie Insulinegebruik (indien van toepassing) Zelfcontrole bloedglucose Acute en chronische complicaties Cardiovasculair Risico verlaging Persoonlijke strategieën voor het omgaan met psychosociale problemen en zorgen Persoonlijke strategieën ter bevordering van gezondheid en gezond gedrag 5 238 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Geldigheid en Onderhoud Module55 Regiehouder(s) 56 Jaar van autorisati e Eerstvolgend e beoordeling actualiteit richtlijn57 Frequentie van beoordelin g op actualiteit Wie houdt er toezicht op actualiteit 59 58 Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling 60 patiënteneducatie , zelfmanagement en leefstijl NIV 2017 2020 eens in de twee jaar [NIV of de werkgroep] wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen 55 Naam van de module Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders) 57 Maximaal na vijf jaar 58 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar 59 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft 60 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen 56 239 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Literatuur AADE (2017). AADE7 Self-Care Behaviors. Patient resources. Link: https://www.diabeteseducator.org/patientresources/aade7-self-care-behaviors [geraadpleegd op 20 januari 2017] Davies MJ, Heller S, Skinner TC, Campbell MJ, Carey ME, Cradock S, Dallosso HM, Daly H, Doherty Y, Eaton S, Fox C, Oliver L, Rantell K, Rayman G, Khunti K; Diabetes Education and Self Management for Ongoing and Newly Diagnosed Collaborative.. Effectiveness of the diabetes education and self management for ongoing and newly diagnosed (DESMOND) programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes: cluster randomised controlled trial. BMJ. 2008 Mar 1;336(7642):491-5. doi: 10.1136/bmj.39474.922025.BE. Erratum in: BMJ. 2008 Apr 19;336(7649):doi:10.1136/bmj.39553.528299.AD. PubMed PMID: 18276664 Gillett M, Dallosso HM, Dixon S, Brennan A, Carey ME, Campbell MJ, Heller S, Khunti K, Skinner TC, Davies MJ. Delivering the diabetes education and self management for ongoing and newly diagnosed (DESMOND) programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes: cost effectiveness analysis. BMJ. 2010 Aug 20;341:c4093. doi: 10.1136/bmj.c4093. PubMed PMID: 20729270 Haas L, Maryniuk M, Beck J, Cox CE, Duker P, Edwards L, Fisher EB, Hanson L, Kent D, Kolb L, McLaughlin S, Orzeck E, Piette JD, Rhinehart AS, Rothman R, Sklaroff S, Tomky D, Youssef G; 2012 Standards Revision Task Force.. National standards for diabetes self-management education and support. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S144-53. doi: 10.2337/dc14-S144. PubMed PMID: 24357210. Heinrich E, de Nooijer J, Schaper NC, Schoonus-Spit MH, Janssen MA, de Vries NK. Evaluation of the web-based Diabetes Interactive Education Programme (DIEP) for patients with type 2 diabetes. Patient Educ Couns. 2012 Feb;86(2):172-8. doi: 10.1016/j.pec.2011.04.032. PubMed PMID: 21616626. Heinrich, E., Schaper, N.C., and De Vries, N.K. Self-management interventions for type 2 diabetes: a systematic review. Eur Diabetes Nurs. 2010; 7: 71–76 Khunti K, Gray LJ, Skinner T, Carey ME, Realf K, Dallosso H, Fisher H, Campbell M, Heller S, Davies MJ. Effectiveness of a diabetes education and self management programme (DESMOND) for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: three year follow-up of a cluster randomised controlled trial in primary care. BMJ. 2012 Apr 26;344:e2333. doi: 10.1136/bmj.e2333. PubMed PMID: 22539172 Leibbrandt AJ, Kiefte-de Jong JC, Hogenelst MH, Snoek FJ, Weijs PJ. Effects of the PRo-active Interdisciplinary SelfMAnagement (PRISMA, Dutch DESMOND) program on dietary intake in type 2 diabetes outpatients: a pilot study. Clin Nutr. 2010 Apr;29(2):199-205. doi: 10.1016/j.clnu.2009.08.009. PubMed PMID: 19729232. NDF (2014a). Competentieprofiel Zelfmanagementeducatie bij diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wp-content/uploads/2014/08/2014-08-04-NDF-CompetentieprofielZelfmanagement-educatie-DEFINITIEF.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2014b). Competentiescan Zelfmanagement-educatie bij diabetes. Link: http://scanzelfmanagementeducatie.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015a). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2015b). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017] NDF (2017). Zelfmanagement en Zelfmanagementondersteuning als integraal onderdeel van de diabeteszorg. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wp-content/uploads/2017/01/zm-versie-30-januari-2017definitief.pdf [geraadpleegd op 21 februari 2017] NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2 [geraadpleegd 30 juni 2016] [in herziening 2017] NICE (2015). Type 2 diabetes in adults: management. NICE guideline NG28. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 [geraadpleegd op 20 januari 2017] Norris SL, Engelgau MM, Narayan KM. Effectiveness of self-management training in type 2 diabetes: a systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2001 Mar;24(3):561-87. Review. PubMed PMID: 11289485. Powers MA, Bardsley J, Cypress M, Duker P, Funnell MM, Fischl AH, Maryniuk MD, Siminerio L, Vivian E. Diabetes Self-Management Education and Support in Type 2 Diabetes: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association, the American Association of Diabetes Educators, and the Academy of Nutrition and 240 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Dietetics. J Acad Nutr Diet. 2015 Aug;115(8):1323-34. doi: 10.1016/j.jand.2015.05.012. PubMed PMID: 26054423. van Vugt M, de Wit M, Bader S, Snoek FJ. Does low well-being modify the effects of PRISMA (Dutch DESMOND), a structured self-management-education program for people with type 2 diabetes? Prim Care Diabetes. 2016 Apr;10(2):103-10. doi: 10.1016/j.pcd.2015.06.008. PubMed PMID: 26186886. 241 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn BIJLAGEN 5 10 Kennislacunes Hoewel het belang van goede educatie voor de behandeling van patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn breed wordt ondersteund, is er weinig wetenschappelijke onderbouwing van de aanpak in de Nederlandse ziekenhuizen, met name waar het farmacotherapie betreft, in het bijzonder insulinebehandeling. Er wordt wel onderzoek gedaan in Nederland naar het effect van educatie, maar dat betreft vaak een specifiek onderdeel of een bepaalde populatie die niet representatief is voor de patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn. Onderzoek zou duidelijk moeten maken welke vorm van educatie (bijvoorbeeld groeps- of individuele educatie) voor welke patiënt/patiëntengroep het meest effectief is. Verder is onderzoek nodig naar de beste ‘trainingsmethode’ om diabetesverpleegkundigen en diëtisten, die het merendeel van de educatie verzorgen, hierin op te leiden. 15 20 Indicatoren Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015a). Implementatie Aanbeveli ng alle aanbevelin gen Tijdspad voor implement atie: <1 jaar, 1-3 jaar of >3 jaar <1 jaar Verwa cht effect op kosten Randvoorwaa rden voor implementati e (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implement atie1 Te onderneme n acties voor implement atie2 Verantwoordel ijken voor acties3 geen geen bijzondere of aanvullende randvoorwaa rden geen grote barrières (bij)scholin g NIV, EADV en NVD/DNO Overige opmerkin gen 1 25 30 35 40 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Evidencetabellen Niet van toepassing Exclusietabel 242 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Niet van toepassing Zoekverantwoording Niet van toepassing 5 Algemene gegevens Algemene gegevens Korte titel (max 40 tekens) Volledige titel (max 100 tekens) patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl patiënteneducatie ter bevordering van diabetes zelfmanagement en leefstijl 10 Algemene gegevens Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1 module op de richtlijnendatabase) Submodule van: (indien van toepassing) Randvoorwaarden Referentie stijl Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd) Methode (evidence/consensus) Autorisatiedatum Zie tabel onder Geldigheid en Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal) Onderhoud Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) Aandoening (volgend ICD10) Specialisme (relevant voor welke specialismen) Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen Bijlagen HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag Denk aan indicatoren, juiste naam en volgorde doorgeven) kennishiaten Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag Denk aan juiste naam en volgorde doorgeven) www.kennisinstituut.nl, link naar patiëntenorganisatie Bijlagen als bestand (bijv. word of excel) Denk aan stroomschema 243 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 244 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Bijlage 1 – Implementatieplan Aanbeveling Farmacotherapie Module ‘GLP-1 agonist versus basaal insuline’ Module ‘DPP-4remmer versus bolus insuline’ Module ‘SGLT2remmer versus bolus insuline’ Tijdspad voor implementatie: <1 jaar, 1-3 jaar of 3-5 jaar Verwacht effect op kosten Randvoorwaarden voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad) Mogelijke barrières voor implementatie1 Te ondernemen acties voor implementatie2 Verantwoordelijken voor acties3 Overige opmerkingen <1 jaar hoger Vergoeding door zorgverzekering Overleg met Zorginstituut Nederland over aanpassing huidige voorwaarden NHG en NIV Momenteel (21 februari 2017) vergoed bij BMI>35 kg/m2 met onvoldoende glucoseregulatie op maximaal verdraagbare doseringen van metformine en een sulfonylureum-derivaat <1 jaar geen Vergoeding door zorgverzekering Huidige vergoedingsvoorwaarden zorgverzekeringswet / Huidige voorwaarden opgeworpen door zorgverzekeraars t.a.v. voorschrijven GLP-1 receptor agonisten in 1e lijn en ‘angst’ van 1e lijn patiënten te ‘verliezen’ Huidige vergoedingsvoorwaarden zorgverzekeringswet Geen NIV Momenteel alleen onder bepaalde omstandigheden geadviseerd; momenteel (21 februari 2017) niet vergoed in combinatie met insuline (bij)scholing NIV Momenteel (21 februari 2017) niet vergoed in combinatie met insuline; wel een terugbetaalregeling via de fabrikanten van dapa- en <1 jaar geen Vergoeding door zorgverzekering Vraagtekens bij veiligheid, m.n. t.a.v. pancreascarcinoom, pancreatitis, hartfalen Huidige vergoedingsvoorwaarden zorgverzekeringswet Opheldering veiligheid 245 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Module ‘GLP-1 agonist versus bolus insuline’ <1 jaar hoger Vergoeding door zorgverzekering t.a.v. herseninfarct en amputatierisico bij canagliflozine Huidige vergoedingsvoorwaarden zorgverzekeringswet / Huidige voorwaarden opgeworpen door zorgverzekeraars t.a.v. voorschrijven GLP-1 receptor agonisten in 1e lijn en ‘angst’ van 1e lijn patiënten te ‘verliezen’ Overleg met Zorginstituut Nederland over huidige voorwaarden Evaluatie nieuwe voorwaarden t.a.v. GLP-1 bij basaal insuline Geen [toevoegen SGLT-2-remmer wordt niet aanbevolen] NIV (en NHG) Module ‘Toevoeging SGLT2i aan basaal-bolus insuline’ <1 jaar Gelijk tot hoger Vergoeding door zorgverzekeraar Huidige vergoedingsvoorwaarden zorgverzekeringswet onvoldoende optimalisatie van insulinetherapie Module ‘GLP-1 receptor agonist toevoeging aan basaal-bolus’ <1 jaar hoger Vergoeding door zorgverzekeraar onvoldoende optimalisatie van insulinetherapie Geen [toevoegen GLP-1 receptor agonist wordt niet aanbevolen] NIV <1 jaar geen geen bijzondere of geen grote barrières (bij)scholing NIV en NHG Randvoorwaarden Module NIV empagliflozine voor alle combinaties met insuline bij type 2 diabetes Momenteel (21 februari 2017) alleen vergoed bij BMI>30 kg/m2 indien toegevoegd aan >3 maanden behandeling met basaal insuline en behalen van behandeldoelen ten aanzien van HbA1c en gewicht binnen 6 maanden Momenteel alleen onder bepaalde omstandigheden geadviseerd; momenteel niet vergoed in combinatie met insuline; wel een terugbetaalregeling via de fabrikanten van dapa- en empagliflozine voor alle combinaties met insuline bij type 2 diabetes Momenteel alleen onder bepaalde omstandigheden geadviseerd; momenteel niet vergoed in combinatie met meermaal daags insuline Regionaal zijn er 246 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn ‘Doorverwijs- en terugverwijsbeleid’ aanvullende randvoorwaarden Module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ Module ‘Adviesfunctie tweedelijn’ <1 jaar geen <1 jaar lager Module ‘Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’ <1 jaar geen geen bijzondere of aanvullende randvoorwaarden geen bijzondere of aanvullende randvoorwaarden geen bijzondere of aanvullende randvoorwaarden verschillen in transmurale samenwerkingsafspraken met betrekking tot het doorverwijs- en terugverwijsbeleid geen grote barrières (bij)scholing NIV en NHG Bekostiging consultatie niet centraal geregeld; afwezigheid van declaratietitel consultatie vormt belemmering voor substitutie; de verschillende bekostigingssystemen van huisartsenzorg en ziekenhuiszorg vormen een belemmering voor substitutie (NZA Advies Substitutie 2012) geen grote barrières (bij)scholing NIV en NHG (bij)scholing NIV, EADV en NVD/DNO In veel regio’s maken eerste en tweedelijns partijen individuele afspraken, bijvoorbeeld door een ‘lumpsum’ af te spreken 1 Barriëres kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc. 5 2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken. 247 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. 248 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 249 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Bijlage 2 - Kennislacunes 5 10 Inleiding Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de uitgangsvragen is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, een groot deel echter niet. Door gebruik te maken van de evidence-based methodiek (EBRO) is duidelijk geworden dat op het terrein van de behandeling van Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn nog belangrijke lacunes in de beschikbare kennis bestaan. De werkgroep is van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is, om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk. Om deze reden heeft de werkgroep de belangrijkste lacunes in kennis geïdentificeerd per module en vervolgens geprioriteerd. 15 De werkgroep ‘Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn’ heeft de volgende top drie van lacunes in kennis geprioriteerd, waarvoor nader onderzoek het meest dringend is: 20 25 30 1. Onvoldoende kennis over de lange termijn effectiviteit, duurzaamheid, veiligheid en kosteneffectiviteit van GLP-1 receptor agonisten, SGLT-2-remmers en DPP-4remmers als toevoeging aan (eenmaal daags) insuline in vergelijking met intensivering van insulinebehandeling Grote, langlopende (meerdere jaren), vergelijkende trials bij patiënten met type 2 diabetes die eenmaal daags insuline gebruiken zijn nodig om de plaats van nieuwe glucoseverlagende medicatie bij deze patiëntengroep te kunnen bepalen. Uit dergelijke onderzoeken kan ook een indruk worden gekregen van patiëntenkarakteristieken die bepalend zijn voor succes (effectiviteit) of falen (bijwerkingen) van deze behandelingen. 2. Onvoldoende direct vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van (verschillende) GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met (verschillende) DPP-4-remmers en (verschillende) SGLT-2-remmers, zowel bij insuline-naïeve type 2 diabetes patiënten als bij patiënten die al (eenmaal daags) insuline gebruiken. 35 40 45 Er is specifieke behoefte aan vergelijkende gegevens ten aanzien van het effect van dergelijke behandeling, om de plaats van deze middelen in het stroomdiagram van de glucoseverlagende behandeling van type 2 diabetes te bepalen ten opzichte van ‘traditionele(re)’ behandeling/behandelingsstrategieën. Dergelijk onderzoek dient ook duidelijk te maken welke patiëntkarakteristieken van invloed zijn op het al dan niet succesvol zijn van dergelijke behandelingen. 3. Er is onvoldoende kennis over de effectiviteit en veiligheid van het continueren van DPP-4 remmers, GLP-1 receptor agonisten en SGLT-2 remmers naast behandeling met insuline, wanneer voorafgestelde behandeldoelen niet (meer) worden gehaald. Op rationele gronden zijn in de huidige richtlijn stopcriteria opgenomen indien het voorafgestelde behandeldoel niet wordt gehaald binnen een half jaar. Gezien het 250 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 progressieve karakter van type 2 diabetes zal op den duur vrijwel altijd intensivering van de glucoseverlagende behandeling nodig zijn. Indien het intensivering met (kortwerkend) insuline betreft is momenteel niet duidelijk of nieuwe glucoseverlagende medicatie dan het beste kan worden gestopt of gecontinueerd. Langlopend onderzoek met cardiovasculaire eindpunten zal hierin duidelijkheid moeten brengen. Overzicht van kennislacunes per uitgangsvraag (module) 10 15 Farmacotherapie Module ‘GLP-1 agonist versus basaal insuline’ o Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met GLP-1 receptor agonisten op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan behandeling met basaal insuline. Er zijn nog nauwelijks head-tohead vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende GLP-1 receptor agonisten. Ook over de ‘duurzaamheid’ van behandeling met GLP-1 receptor agonisten is nog weinig bekend. Module ‘DPP-4-remmer versus bolus insuline’ o Het is onvoldoende onderzocht of toevoeging van een DPP-4-remmer aan basaal insuline beter is dan intensivering van insulinebehandeling met betrekking tot glucoseregulatie (HbA1c), incidentie van (ernstige) hypoglykemieën en gewicht. Ook is onduidelijk of er een kostenvoordeel is van DPP-4-remmers ten opzichte van intensievere insulinebehandeling en welke uitgangskarakteristieken van patiënten eventueel succes van een dergelijke toevoeging bepalen. Module ‘SGLT2-remmer versus bolus insuline’ o Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met SGLT-2-remmers op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan toevoeging van kortwerkend insuline aan basaal insuline bij patiënten die geen goede glucoseregulatie hebben op combinatietherapie van basaal insuline en metformine (en een SU-derivaat). Er zijn nog geen head-tohead vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende SGLT-2remmers. Module ‘GLP-1 agonist versus bolus insuline’ o Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met GLP-1 receptor agonisten op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan toevoeging van kortwerkend insuline aan basaal insuline. Er zijn nog geen head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende GLP-1 receptor agonisten als toevoeging aan basaal insuline. Ook over de ‘duurzaamheid’ van behandeling met GLP-1 receptor agonisten is nog weinig bekend. Nader onderzoek zou ook 20 25 30 35 40 251 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn moeten uitwijzen welke patiëntkarakteristieken geassocieerd zijn met een positieve(r) effect van toevoeging van GLP-1 receptor agonisten aan insulinebehandeling. 5 Module ‘Toevoeging SGLT2i aan basaal-bolus insuline’ o Het is niet voldoende onderzocht of toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve meermaaldaagse insulinetherapie op lange termijn veilig is en diabetesgerelateerde complicaties verlaagt. Er zijn nog geen headto-head vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende SGLT-2 remmers. Er is nog geen onderzoek gedaan naar de effecten van het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan menginsuline of bifasische insuline. Module ‘GLP-1 receptor agonist toevoeging aan basaal-bolus’ o Het is niet voldoende onderzocht of toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan tweemaal daags mix insuline of basaal-bolus insulineregimes leidt tot klinisch relevante versimpeling van de glucoseverlagende behandeling, bijvoorbeeld doordat over kan worden gegaan naar éénmaal daags langwerkend insuline of stoppen van de insulinebehandeling. Het is niet bekend of toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan dergelijke insulineregimes het risico op ernstige hypoglykemieën vermindert, cardiovasculaire schade beperkt of kosteneffectief is. Daarnaast is er onvoldoende onderzoek gedaan naar verschil in effectiviteit tussen verschillende GLP-1 receptor agonisten in deze setting. 10 15 20 25 Randvoorwaarden (organisatie van de zorg; module: Randvoorwaarden) Module ‘Doorverwijs- en terugverwijsbeleid’ o De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd 30 Module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ o De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd. Module ‘Adviesfunctie tweedelijn’ o De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd. Module ‘Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’ o Hoewel het belang van goede educatie voor de behandeling van patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn breed wordt ondersteund, is er weinig wetenschappelijke onderbouwing van de aanpak in de Nederlandse ziekenhuizen, met name waar het farmacotherapie betreft, in het bijzonder insulinebehandeling. Er wordt wel onderzoek gedaan in Nederland naar het effect van educatie, maar 35 40 252 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 dat betreft vaak een specifiek onderdeel of een bepaalde populatie die niet representatief is voor de patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn. Onderzoek zou duidelijk moeten maken welke vorm van educatie (bijvoorbeeld groeps- of individuele educatie) voor welke patiënt/patiëntengroep het meest effectief is. Verder is onderzoek nodig naar de beste ‘trainingsmethode’ om diabetesverpleegkundigen en diëtisten, die het merendeel van de educatie verzorgen, hierin op te leiden. 253 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn Bijlage 3 - Verslag invitational conference 5 10 15 Datum: 8 dec 2015 Tijd: 18.00-20.00 uur Aanwezigen: E. Barents (DVN; werkgroeplid); A.H.G. Muller (Lareb); H.M. Gaasbeek Janzen (ZiNL); M van Haren-Loermans (KNMP); A. Ravenhorst-Tammer (DNO; netwerkgroep NVD); J. Oltvoort (Nefarma); J. Huismans (MSD; Nefarma); E. Kaat (EADV); R. Painter (NVOG); F. van Vlaardingen (ZiNL); I. IJgosse (V&VN); H. van Dis (NVGZP); E. Serné (NIV; diabeteskamer, Ronde Tafel Diabeteszorg); Bastiaan de Galan (NIV; voorzitter werkgroep); K. Burger (Kennisinstituut van Medisch Specialisten; adviseur richtlijnontwikkeling); M. van Leeuwen (NIV; beleid- en projectondersteuner); Ingrid Jazet (NIV; werkgroeplid); Frits Holleman (NIV; werkgroeplid) Verhinderd: R. Posthuma (NVZA); J. v/d Linden (NIV; werkgroeplid); P. Janssen (NHG; werkgroeplid); Titia Vriesendorp (NIV; werkgroeplid) Onderwerpen die tijdens invitational conference als ‘blinde vlekken’ of aandachtspunten geïdentificeerd zijn: 20 Organisatie van zorg ‒ Door en terugverwijzen 25 o Aandacht nodig voor criteria voor doorverwijzen van 1e naar 2e lijn o Ook aandacht nodig voor centraal/academisch ziekenhuis o Bij terugverwijzen van 2e naar 1e lijn schiet de voorlichting vaak tekort (bijvoorbeeld over medicatie) o Aansluiting tussen NHG-standaard en NIV-richtlijn is essentieel o Belangrijk om goede afspraken te maken met zorgverzekeraars, ook bij terugverwijzen: sommige verzekeraars (VGZ) vragen om substitutie naar 1e lijns middelen bij terugverwijzing vanuit de 2e lijn (met mogelijk ontregeling als gevolg); iets vergelijkbaars kan zich voordoen bij glucosemeters (soms moeten patiënten wisselen bij terugverwijzing van 2e naar 1e lijn) 30 35 doorverwijscriteria van perifeer naar Reactie werkgroep: adviezen over door- en terugverwijzen en patiënteducatie/informatie zullen worden opgenomen in de richtlijn (uitgangsvraag R1 en R7 in het definitieve raamwerk [= modules ‘ Doorverwijs- en terugverwijsbeleid’ en ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’ in de conceptrichtlijn); uitgangsvragen zijn afgestemd met de NHG, de NHG is vertegenwoordigd in de werkgroep; er wordt aandacht besteed aan implementatie (problemen en oplossingen). 40 ‒ Subgroepen en patiëntprofielen o Kwetsbare patiënten kunnen minder gemakkelijk naar de 2e lijn: de 2e lijn ‘moet naar deze patiënten toekomen’ 254 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn o Bij vrouwen met diabetes en een kinderwens moet de richtlijn aansluiten bij de geldende NVOG richtlijn: vrouwen moeten worden doorverwezen naar de gynaecoloog voor een preconceptie consult o Knelpunt is dat bij patiënten met comorbiditeit de focus (begeleiding / behandeling) vaak te veel op de comorbiditeit komt te liggen, en er daardoor te weinig aandacht is voor de primaire aandoening (diabetes) o Bij comorbiditeit en met name bij multimorbiditeit is aandacht nodig voor consequenties van behandeling (glucoseregulatie) voor de aanwezige comorbiditeit(en); aandacht nodig voor patiënt met cardiovasculaire comorbiditeit o Bij multimorbiditeit wordt de behandeling complexer: multidisciplinair overleg is essentieel o Geriatrische patiënt behoeft aandacht: andere glycemische instelling, aandacht voor diabetische voet; voetzorg in 2e lijn is niet altijd optimaal en er zijn regelmatig problemen rondom verzekerde zorg (voetzorg niet altijd in basispakket) 5 10 15 20 25 Reactie werkgroep: er zal aandacht worden besteed aan het patiëntenperspectief, met o.a. aandacht voor kwetsbare patiënten (kwetsbare ouderen, comorbiditeit, multimorbiditeit); zie uitgangsvraag R6 en R7 in het definitieve raamwerk [= module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’ in conceptrichtlijn]; een professioneel patiëntvertegenwoordiger (DVN) neemt deel aan de werkgroep; er wordt aansluiting gezocht bij bestaande richtlijnen (o.a. NVOG) ‒ Diagnostiek en workup o 30 35 40 ‒ Bij multidisciplinair assessment moet aandacht zijn voor de vele behandelopties inclusief voeding (diëten) en lifestyle; medicamenteuze behandeling staat niet alleen Geïntegreerd beleid (1e, 1 ½ , 2e, 3e lijn) o Keuzevrijheid van patiënt is belangrijk, maar consequentie kan zijn dat patiënten in 2e lijn zitten/blijven terwijl ze in 1e lijn ‘thuis horen’; een goed stappenplan en goede voorlichting (en een patiëntenversie) zijn belangrijk o Bij multidisciplinair overleg in 2e lijn ontbreekt (onterecht) regelmatig een diëtist o Aandachtspunt bij 1 ½ lijns zorg: welke richtlijn geldt, NHG-standaard of NIVrichtlijn? [toelichting van F. Holleman, internist, werkgroeplid: bij 1 ½ lijns zorg vindt multidisciplinair overleg plaats tussen 1e en 2e lijn, waarbij de meerderheid van de patiënten in de 1e lijn blijven] Reactie werkgroep: workup en geïntegreerd beleid (inclusief voeding en lifestyle) komen aan bod in uitgangsvragen R2 en R6 (zie definitief raamwerk [= modules onder ‘Randvoorwaarden’ in de conceptrichtlijn); de Nederlandse Vereniging van Diëtisten is vertegenwoordigd in de werkgroep 255 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 Medicamenteuze behandeling (nieuwe middelen, insuline) ‒ Bij nieuwe middelen (glucoseregulatie) is extra aandacht voor bijwerkingen belangrijk; belangrijk dat melding wordt gedaan bij Lareb; meldingen nemen de laatste jaren toe bij patiënten maar af bij medisch specialisten: belangrijk dat de behandelaar blijft melden vanuit het medisch specialistisch perspectief ‒ Dringend behoefte aan (analyse van) evidence voor nieuwe middelen ‒ Mogelijkheid tot snelle update van richtlijn is essentieel [toelichting K. Burger, adviseur werkgroep: eindproduct is een modulair opgebouwde richtlijn die wordt opgenomen in de Richtlijnendatabase, de richtlijn wordt modulair, m.a.w. per uitgangsvraag, onderhouden waardoor snel op nieuwe ontwikkelingen, nieuwe evidence, kan worden ingespeeld] ‒ Urgentie farmacotherapie modules is hoog [toelichting K. Burger, adviseur werkgroep: richtlijnontwikkeling zal starten met de farmacotherapie modules; overwogen kan worden om deze modules versneld in commentaar te laten gaan] 10 15 20 25 Reactie werkgroep: de farmacotherapie en nieuwe middelen staan centraal en zal systematisch worden geanalyseerd waarbij de GRADE methodiek wordt gevolgd met expliciete aandacht voor benefits en harms (inclusief bijwerkingen); er wordt een modulaire richtlijn opgeleverd die in de Richtlijnendatabase zal worden opgenomen, geschikt voor regelmatige (modulaire) update Patiënten perspectief (inclusief therapietrouw, informatievoorziening en voorlichting, bijzondere groepen) ‒ Belangrijk dat er een patiëntenversie van de richtlijn wordt ontwikkeld; patiënten informatie bij overgang van 1e naar 2e lijn is belangrijk ‒ Uit patiëntraadpleging (o.a. TNS Nipo i.s.m. NDV) blijkt dat de grootste zorg van patiënten m.b.t. behandeling van type 2 diabetes het risico op complicaties is, angst voor gewichtstoename staat op 2e positie 30 ‒ Een probleem in de 1e lijn is dat 25% van de patiënten alleen de POH-er ziet, het is belangrijk dat alle patiënten regelmatig de huisarts zien 35 Reactie werkgroep: er wordt patiënteninformatie ontwikkeld; een professioneel patiëntvertegenwoordiger (DVN) maakt deel uit van de werkgroep; bij het benoemen en prioriteren van uitkomstmaten wordt het patiëntperspectief meegenomen; er is aandacht voor organisatie van zorg (o.a. uitgangsvraag R6 [= modules onder ‘Randvoorwaarden’ in de conceptrichtlijn]) 40 45 Proces en samenstelling werkgroep: ‒ KNMP heeft eerder een verzoek ingediend om deel te nemen aan de werkgroep. Verzoeken voor deelname komen aan de orde bij de eerstvolgende werkgroepvergadering van 28 jan 2016. Reactie werkgroep: een vertegenwoordiger van de KNMP neemt inmiddels deel aan de werkgroep 256 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn 5 10 Aansluiting bij parallelle initiatieven: ‒ Belangrijk om aan te sluiten bij de Ronde Tafel Diabeteszorg: gestart door NDF en ZiN, een samenwerking tussen zorgverleners, zorgvragers, zorgverzekeraars, industrie en overheid; doel is diabeteszorg verbeteren door bundeling van krachten; er is met name een gebrek aan eenduidige aanbevelingen over de toepassing van (combinaties) van nieuwe glucose regulerende middelen bij specifieke patiënten (subgroepen, profielen); strategie van de Ronde Tafel Diabeteszorg is het in kaart brengen van de evidence die beschikbaar is, en het vervolgens toetsen van de beschikbare evidence aan eisen voor gesegmenteerde toelating (pakketbeslissingen), een zogenaamde GAP analyse; de Ronde Tafel zoekt nadrukkelijk aansluiting / samenwerking bij de richtlijn; voorgesteld startpunt is het analyseren van de evidence voor basaal insuline + maaltijd insuline versus basaal insuline + GLP-1 receptor agonist 20 Reactie werkgroep: de richtlijncommissie en de Ronde Tafel diabeteszorg houden elkaar op de hoogte van de ontwikkelingen/voortgang maar om de onafhankelijkheid van de richtlijnontwikkeling zoveel mogelijk te waarborgen zal er over en weer geen aanwezigheid zijn bij elkaars bijeenkomsten. Wel is er nauw overleg met de NHG-commissie (update van de NHG-standaard); NHG en NIV zijn vertegenwoordigd in de richtlijnwerkgroep en NHGcommissie, uitgangsvragen en werkwijze/methodiek worden afgestemd en waar mogelijk wordt er samengewerkt 25 Prioritering: op basis van een snelle inventarisatie bij de aanwezigen, bovenstaande discussies en de lijst knelpunten uit het conceptraamwerk ‒ Nieuwe middelen, verwijscriteria en patiënt subgroepen (comorbiditeit, multimorbiditeit, kwetsbare ouderen) hebben hoge prioriteit 15 ‒ 30 35 40 45 Veel organisatie van zorg aspecten hebben hoge prioriteit: organisatie van zorg rondom de nieuwe middelen, stappenplan / geïntegreerd beleid (medicamenteus en nietmedicamenteus), bekostiging (verzekerde zorg), patiëntenvoorlichting Reactie werkgroep: knelpunten en prioritering zijn verwerkt in de definitieve uitgangsvragen (zie definitief raamwerk) Vervolgprocedure Alle aanwezigen bij de invitational conference en overige deelnemers aan de knelpuntanalyse ontvangen het definitieve raamwerk en een korte motivatie voor de door de werkgroep gemaakte keuzes (: het huidige document). Als de conceptrichtlijn gereed is zal deze ter commentaar aan alle genodigden voor de invitational conference worden verstuurd. Binnengekomen commentaar wordt besproken in de werkgroep en van een reactie voorzien (commentaartabel met reactie werkgroep), en verwerkt in een voor autorisatie geschikte richtlijn. Commentaartabel en definitieve richtlijn worden vervolgens ter autorisatie aangeboden aan de wetenschappelijke verenigingen die deel uit maken van de werkgroep. Andere deelnemende partijen krijgen de richtlijn ter informatie, bestuurlijke goedkeuring of autorisatie (procedures hiervoor verschillen per organisatie). 257 conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
