Conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn

advertisement
5
10
Conceptrichtlijn
Diabetes mellitus type 2 in
de tweede lijn
15
20
25
INITIATIEF
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
30
35
IN SAMENWERKING MET
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging van Diëtisten/Diabetes and Nutrition Organization
De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Diabetes Vereniging Nederland
MET ONDERSTEUNING VAN
Kennisinstituut van Medisch Specialisten
40
FINANCIERING
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten
(SKMS)
1
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
Colofon
CONCEPTRICHTLIJN DIABETES MELLITUS IN DE TWEEDE LIJN
©2017
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
Postbus 20066,
3502 LB UTRECHT
Tel. (030) 28 23 229
Email: [email protected]
Website: www.internisten.nl
10
15
20
25
30
35
40
45
Alle rechten voorbehouden.
De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige
wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter
uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik
van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever
aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.
50
2
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Inhoudsopgave
5
10
15
20
25
30
35
40
Samenstelling van de werkgroep ................................................................................ 4
Hoofdstuk 1 Algemene inleiding ................................................................................. 5
Hoofdstuk 2 Verantwoording ..................................................................................... 9
Hoofdstuk 3 Farmacotherapie ...................................................................................17
3.1 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat):
toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van eenmaal daags (basaal)
insuline? ......................................................................................................................... 18
3.2 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal)
insuline: toevoeging van een DPP4-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus)
insuline? ......................................................................................................................... 62
3.3 Wat is de optimale behandeling van personen met type-2-diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal)
insuline: toevoeging van een SGLT2-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus)
insuline? ......................................................................................................................... 76
3.4 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal)
insuline: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van kortwerkend
(bolus) insuline? ............................................................................................................. 92
3.5 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging
van een SGLT2-remmer? ............................................................................................. 136
3.6 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging
van een GLP-1 receptor agonist? ................................................................................. 179
Hoofdstuk 4 Randvoorwaarden (Organisatie van zorg) ............................................ 207
4.1 Hoe moet het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn
worden vormgegeven? ................................................................................................ 208
4.2 Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn
verwezen? .................................................................................................................... 217
4.3 Hoe kan de adviesfunctie (consultatie) richting eerste lijn het beste worden
vormgegeven? ............................................................................................................. 228
4.4 Wat is het optimale beleid voor patiënteneducatie ter bevordering van diabetes
zelfmanagement en leefstijl bij patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn? .... 235
Bijlage 1 – Implementatieplan ................................................................................. 245
Bijlage 2 - Kennislacunes ......................................................................................... 250
Bijlage 3 - Verslag invitational conference ............................................................... 254
3
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Samenstelling van de werkgroep
5
10
15
20
25
30
35
- Dr. B.E. (Bastiaan) de Galan, internist, Radboudumc, Nijmegen (voorzitter);
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
- Dr. F. (Frits) Holleman, internist-endocrinoloog/vasculaire geneeskunde, Academisch
Medisch Centrum, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
- Dr. I.M. (Ingrid) Jazet, internist, Leids Universitair Medisch Centrum LUMC, Leiden;
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
- Dr. J. (Joke) van der Linden, internist-endocrinoloog, Maasstad Ziekenhuis,
Rotterdam; Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
- Dr. T.M. (Titia) Vriesendorp, internist-endocrinoloog, Diabetescentrum Isala, Zwolle;
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
- Dr. P.G.H. (Paul) Janssen, huisarts, Huisartsenpraktijk Baambrugge, Baambrugge;
Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG; DiHAG)
- Dr. E.P. (Erwin) Klein Woolthuis, kaderhuisarts diabetes, Huisartsenpraktijk Meekes
& Klein Woolthuis, Ede; Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG; DiHAG)
- K.A.C. (Kirsten) Berk, diëtist Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam;
Nederlandse Vereniging van Diëtisten/Diabetes and Nutrition Organization
(NVD/DNO)
- N.M. (Nicole) La Croix, MANP, diabetesverpleegkundige, Zaans Medisch Centrum,
Zaandam; De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners (EADV)
- E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetes Vereniging Nederland;
Diabetes Vereniging Nederland (DVN)
- J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden;
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), en de
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
Met ondersteuning van:
- Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van Medisch
Specialisten
- Ir. T.A. (Teus) van Barneveld, directeur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- S. (Samara) de Jong-Jaber, beleidsadviseur Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
- M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van
Medisch Specialisten
- N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- S.K. (Sanne) Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
4
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Hoofdstuk 1 Algemene inleiding
5
10
15
20
25
30
1.1
Aanleiding voor het maken van de richtlijn
Op 1 januari 2011 waren 834.100 mensen bij de huisarts gediagnosticeerd met diabetes
(puntprevalentie; https://www.volksgezondheidenzorg.info/). In de loop van 2011
kwamen daar 52.700 nieuwe mensen met diabetes bij. Van de mensen met diabetes
heeft ongeveer 90% type 2 diabetes. Rekening houdend met de groei en vergrijzing van
de Nederlandse bevolking, zal de prevalentie van diabetes in de periode 2011-2030 naar
verwachting verder stijgen, met 34% voor mannen en 32% voor vrouwen. De invloed
van epidemiologische ontwikkelingen (bijvoorbeeld trend in overgewicht) is hierbij niet
meegenomen.
Personen met type 2 diabetes worden met name in de eerste lijn behandeld. Bij
toepassing van het stappenplan van de huidige NHG standaard (NHG 2013) bereikt naar
schatting ruim 80% van deze personen een voor hun specifieke omstandigheden
adequate glucoseregulatie. Echter, mensen met type 2 diabetes en een meer complexe
zorgvraag worden doorverwezen naar de tweede lijn. Bij een deel van deze zorgvraag is
er sprake van de noodzaak om tot een betere glucoseregulatie te komen, omdat bij het
gebruik van het stappenplan van de NHG standaard diabetes mellitus type 2 niet wordt
uitgekomen op een voldoende glucoseregulatie. Voor deze personen is een meer
individueel toegesneden behandeling noodzakelijk, waarbij het van groot belang is dat
de expertise daarvoor in de tweede lijn wordt bevorderd. Daarnaast zijn er bij de
behandeling van verhoogde glucosewaarden bij mensen met type 2 diabetes nieuwe
vormen van glucoseverlagende medicatie, die (nog) geen onderdeel uitmaken van het
stappenplan van de eerste lijn en waarover tot nu toe ook binnen de tweede lijn geen
duidelijke en gestructureerde adviezen zijn ontwikkeld. Op dit moment is de organisatie
van zorg voor complexe patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn niet
beschreven. Om ervoor te zorgen dat de kwaliteit van zorg voor deze patiënten geborgd
is, is het van belang hierover afspraken te maken.
De betrokkenheid van meerdere beroepsgroepen in eerste en tweede lijn en de
toename in het aantal behandelmogelijkheden versterkt de noodzaak van een
consistent, helder, toekomstbestendig en gecoördineerd beleid voor de patiënt met
type 2 diabetes en een complexe zorgvraag.
In de voorbereidende fase zijn de volgende knelpunten geprioriteerd:
Wat is de optimale farmacotherapie?
35
40
Patiënten die met metformine +/- SU worden behandeld:
F1. Toevoegen (basaal) insuline of GLP-1 receptor agonist?
Patiënten die met metformine +/- SU en basaal insuline worden behandeld:
F2. Toevoegen DPP-4-remmer of kortwerkend (of over op mix) insuline?
F3. Toevoegen SGLT-2-remmer of kortwerkend (of over op mix) insuline?
F4. Toevoegen GLP-1 receptor agonist of kortwerkend (of over op mix) insuline?
Patiënten die met basaal-bolus insulineschema worden behandeld (maar halen
streefwaarde niet of hebben bijwerkingen, m.n. hypo/gewichtstoename):
F5. Toevoegen van SGLT-2-remmer?
F6. Toevoegen van GLP-1 receptor agonist?
45
5
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Aan welke randvoorwaarden moet worden voldaan?
5
10
15
20
25
30
35
40
R1. Hoe moet het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerstelijn en
tweedelijn worden vormgegeven?
R2. Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist)
zijn verwezen?
R3. Hoe kan de adviesfunctie (consultatie) richting eerste lijn het beste worden
vormgegeven?
R4. Hoe kan ‘zorg op maat’ optimaal worden vormgegeven?
R5. Wat is het optimale beleid t.a.v. toekomstige nieuwe middelen of
interventies (toekomstbestendigheid)?
R6. Hoe kan een gecoördineerd beleid (eerste, anderhalve, tweede, derde lijn)
het beste vorm worden gegeven? [inclusief stappenplan, en met aandacht
voor medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling, lifestyle
interventies, en specifieke subgroepen]
R7. Wat is het optimale beleid t.a.v. patiënteducatie / informatie [ter
bevordering van patiënt empowerment, compliance en zelfmanagement]?
Bij de uiteindelijke uitwerking van de module Randvoorwaarden is het knelpunt R4
verwerkt in R1-3, en knelpunt R6 is gecombineerd met R7 in de submodule
‘Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’. Knelpunt R5 is niet uitgewerkt en
vormt een aandachtspunt bij een toekomstige update.
1.2
Doel van de richtlijn
Het doel is om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen voor de behandeling van
verhoogde glucosewaarden bij volwassen personen met DM type 2 die van de eerste
naar de tweedelijnszorg verwezen worden. De richtlijn zal worden toegevoegd aan de
netwerkrichtlijn diabetes (NIV 2017, in ontwikkeling), die nauw aansluit bij de integrale
Diabetes Mellitus richtlijn (NIV, 2014).
De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse zorgpraktijk bij personen
met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag, in eerste en tweede lijn. In de
conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De
aanbevelingen zijn gericht op optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de
resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep, waarbij
voor zover mogelijk de inbreng door patiënten is meegenomen (patiënten perspectief).
Het doel is een hogere kwaliteit en meer uniformiteit in behandelingsstrategie, en het
verminderen van praktijkvariatie. Daarvoor zijn duidelijke verwijscriteria van eerste naar
tweede lijn (en vice versa) noodzakelijk en adviezen voor een optimale organisatie van
zorg. Doel van de richtlijn is met name ook om gestructureerde evidence-based adviezen
en stappenplannen te ontwikkelen voor de nieuwe vormen van glucose verlagende
medicatie. Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich weliswaar beperken tot
adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie, maar hierbij zal wel worden
aangegeven hoe deze adviezen passen in het totale beleid. Het identificeren van
kennislacunes zal richting kunnen geven aan nieuw wetenschappelijk onderzoek en
nieuwe ontwikkelingen. Tot slot is naar aanleiding van de noodzaak tot beheersing van
de verdere groei van kosten in de gezondheidzorg aandacht besteed aan kosten en
kosteneffectiviteit.
45
1.3
Afbakening van de richtlijn
Deze richtlijn is bedoeld voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 bij volwassen
personen in de tweede lijn:
6
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1. Mensen met type 2 diabetes die -in de breedste zin van de betekenis- niet te
reguleren zijn binnen de NHG-richtlijn, en ‘vast lopen’:
a. Die het streef-HbA1c niet bereiken ondanks maximale therapie door de
huisarts; bij sterk wisselende glucosewaarden; bij symptomatische
hyperglykemie
b. Overzetten op een intensief (meer dan 2x daags) insulineschema
(waaronder CSII)
c. Ernstige
hypoglykemieën
en/of
recidiverende
niet-ernstige
hypoglykemieën.
d. Compliance problematiek
e. (te) sterke gewichtstoename (op medicatie)
f. Met bijwerkingen bij gebruik medicatie uit de NHG-standaard
2. Mensen met type 2 diabetes die door complexe problematiek niet ‘thuis horen’
in de 1e lijn:
a. Personen met type 2 diabetes de novo met zeer hoog HbA1c en/of
klinische verschijnselen (hyperglykemie, afvallen, polyurie, polydipsie)
b. Comorbiditeit of secundaire complicaties:
i. Ernstige insulineresistentie en/of morbide obesitas (m.n. BMI>35
kg/m2)
ii. Waarbij farmacodynamiek en/of -kinetiek gestoord is: o.a. bij
(ernstige) lever- of nierfunctiestoornissen of ernstig hartfalen
iii. Progressieve of persisterende microalbuminurie ondanks
optimale therapie
iv. Bij vroegtijdige proliferatieve retinopathie
v. Diabetische voetproblematiek, al dan niet in combinatie met
perifeer vaatlijden
c. Bijzondere omstandigheden:
i. Personen met type 2 diabetes in vruchtbare leeftijd en actuele
zwangerschapswens
ii. Personen met type 2 diabetes zonder overgewicht (BMI <=25)
d. Kwetsbare patiënten:
i. met type 2 diabetes op insuline/SU en problemen in de
glucoseregulatie die daarnaast kampen met (verworven)
cognitieve dysfunctie, psychiatrische problemen, ernstige
comorbiditeit zoals maligniteiten of de behandeling daarvan,
zoals chemotherapie
e. Comedicatie:
i. Regulatieproblemen
bij
gebruik
van
medicatie
die
glucoseregulatie beïnvloeden (zoals steroïden, antipsychotica,
immunosuppressie, chemotherapie)
3. Mensen met type 2 diabetes waarvoor de huisarts de patiënt voor een specifieke
hulpvraag verwijst naar of alleen advies inwint bij de internist (de patiënt blijft in
principe in de 1e lijn):
a. Instellen en/of veranderen van insuline (max. 1 of 2 x daags schema)
b. Met vraag over behandelmogelijkheid met een van de nieuw ter
beschikking gekomen glucoseverlagende medicamenten
7
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
c. Behandeladvies ten aanzien van glucoseregulatieproblematiek bij
kwetsbare ouderen of patiënten met cognitieve dysfunctie
5
10
15
20
25
30
De richtlijn richt zich uitsluitend op personen met DM type 2, en niet op personen met
DM type 1, zwangerschapsdiabetes, andere vormen van diabetes, of personen waarbij
onduidelijkheid is over de diagnose diabetes. Tot de doelgroep behoren ook vrouwen
met type 2 diabetes en een actuele kinderwens, maar niet zwangere vrouwen met type
2 diabetes (dit onderwerp wordt in een aparte subrichtlijn ‘Zwangerschap’ van de
netwerkrichtlijn behandeld). Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich
beperken tot adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie. De commissie is zich
ervan bewust dat deze adviezen niet los kunnen worden gezien van adviezen op het
gebied van bloeddrukregulatie, cholesterolverlaging en leefstijladviezen ten aanzien van
roken, dieet en beperken en behandelen van overgewicht. Voor zover aanwezig, zal
hiervoor worden verwezen naar bestaande richtlijnen zoals de NHG-Standaard
Cardiovasculair risicomanagement (NHG 2012; momenteel in herziening). Het succes
van behandeling hangt uiteindelijk af van het totaalbeleid.
De belangrijkste patiënt-relevante uitkomstmaten zijn glykemische controle (HbA1c),
cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), diabetes-gerelateerde complicaties
(mortaliteit; microvasculaire en macrovasculaire complicaties [HVZ, retinopathie,
nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), adverse events (dropouts, dropouts
als gevolg van adverse events, misselijkheid), hypoglykemieën (totaal, ernstig,
nachtelijk), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, kwaliteit van leven
(QoL), en kosten (-effectiviteit).
1.4
Beoogde gebruikers van de richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij
de zorg en patiëntvoorlichting voor personen met type 2 diabetes en een complexe
zorgvraag: internisten, diabetesverpleegkundigen, diëtisten, assistenten in opleiding
voor huisarts en internist, en verpleegkundig specialisten en de physician assistants op
dit gebied. De richtlijn is met name bedoeld voor mensen met diabetes mellitus type 2
en hun behandelaars in de tweede lijn.
Literatuur
NHG (2012). NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (Tweede herziening). Huisarts Wet
2012;55(1):14-28.
Link:
https://www.nhg.org/standaarden/volledig/cardiovasculair-risicomanagement
[geraadpleegd 13 februari 2017]
NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels
G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet
2013;56(10):512-525. [in herziening 2017]
NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults:
management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28
NIV (2014). Diabetes mellitus. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus__startpagina.html
NIV (2017). Netwerkrichtlijn Diabetes [in ontwikkeling]
RIVM (2007). Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Links:
http://www.nationaalkompas.nl (https://www.volksgezondheidenzorg.info/)
8
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Hoofdstuk 2 Verantwoording
5
10
15
Leeswijzer:
Onderstaande tekst wordt na het doorlopen van de commentaar- en autorisatiefase
opgenomen in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl). Verwijzingen naar
‘aanverwante producten’ zijn in de huidige versie van de richtlijntekst terug te vinden als
afzonderlijke hoofdstukken (zie inhoudsopgave bij de richtlijn).
Methodologie richtlijnontwikkeling
Geldigheid
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep wel/niet [nog
nader te bepalen tijdens commentaarfase] in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt
het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn (module) nog
actueel is. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van
de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale
termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten
geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid
van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn
een herzieningstraject te starten.
20
De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) is regiehouder van deze richtlijn en
eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De
andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers
van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over
relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
25
Initiatief
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV).
30
Autorisatie
De richtlijn is geautoriseerd door: [t.z.t. aanvullen met de verenigingen en (patiënt)
organisaties die de richtlijn hebben geautoriseerd of geaccordeerd]
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch
Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden
Medisch Specialisten (SKMS).
35
40
45
Doel en doelgroep
Doel
Doel is een multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van verhoogde
glucosewaarden bij volwassen personen met DM type 2 die van de eerste naar de
tweedelijnszorg verwezen worden. De richtlijn vormt onderdeel van de netwerkrichtlijn
diabetes (NIV 2017), die nauw aansluit bij de integrale Diabetes Mellitus richtlijn (NIV,
2014). De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse zorgpraktijk bij
personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag, in eerste en tweede lijn. In de
conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De
aanbevelingen zijn gericht op optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de
resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep, waarbij
voor zover mogelijk de inbreng door patiënten is meegenomen (patiënten perspectief).
9
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
Het doel is een hogere kwaliteit en meer uniformiteit in behandelingsstrategie, en het
verminderen van praktijkvariatie. Daarvoor zijn duidelijke verwijscriteria van eerste naar
tweede lijn (en vice versa) noodzakelijk en adviezen voor een optimale organisatie van
zorg. Doel van de richtlijn is met name ook om gestructureerde evidence-based adviezen
en stappenplannen te ontwikkelen voor de nieuwe vormen van glucose verlagende
medicatie. Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich weliswaar beperken tot
adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie, maar hierbij zal wel worden
aangegeven hoe deze adviezen passen in het totale beleid. Het identificeren van
kennislacunes zal richting kunnen geven aan nieuw wetenschappelijk onderzoek en
nieuwe ontwikkelingen. Tot slot is naar aanleiding van de noodzaak tot beheersing van
de verdere groei van kosten in de gezondheidzorg aandacht besteed aan kosten en
kosteneffectiviteit.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij
de zorg en patiëntvoorlichting voor personen met type 2 diabetes en een complexe
zorgvraag: internisten, diabetesverpleegkundigen, diëtisten, assistenten in opleiding
voor huisarts en internist, en verpleegkundig specialisten en de physician assistants op
dit gebied. De richtlijn is met name bedoeld voor mensen met diabetes mellitus type 2
en hun behandelaars in de tweede lijn.
20
25
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep
ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken
zijn bij de zorg voor mensen met diabetes mellitus type 2 (zie hiervoor de samenstelling
van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
30
35
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door
belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of
ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel
bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen
(persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een
overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met
evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn
op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
40
Werkgroeplid
de Galan
Functie
internist
Nevenfuncties
Spreker/faculty DESGaioscursus
Spreker cursus Voeding
en
Diabetes,
HAN
Nijmegen,
Lid wetenschappelijke
adviesraad
Diabetesfonds
Gemelde belangen
lid European Medical & Strategic Insulin
Working Group, Novo Nordisk Region Europe;
ondersteuning van investigator geïnitieerd
onderzoek door: Diabetesfonds Nederland
(DFN), European Foundation for the Study of
Diabetes (EFSD), European Pharma Group,
Astra-Zeneca
Ondernomen actie
Geen
10
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Holleman
internist
Amsterdam
AMC
Berk
dietist diabetesteam
Erasmus MC (50%);
onderzoeker
inwendige
Geneeskunde (50%)
van der Linden
internist
endocrinoloog
Janssen
huisarts (0,7 fte)
universitair
docent
huisartsenopleiding
VUMC (0,3 fte)
Barents
senior beleidsadviseur
diabetesvereniging
Nederland
Jazet
internist
-
Nederland,
Lid research comittee
Diabetes UK
Deputy-editor diapedia,
online
textbook
of
diabetics (tot dusver
onbezoldigd)
gastdocent post HBO
voeding bij diabetes,
HAN (betaald). Spreker
op
diverse
symposia/nascholingen
op het gebied van
diabetes en voeding
(betaald)
spreker DESG 20152016, vergoeding op
uurbasis
deelname
commissie
NHG-standaard
Diabetes;
DiHAG
(onbetaald);
SCEN-arts (betaald per
consultatie);
voorzitter
kwaliteitscommissie
Diabetes
Amstelland
Zorggroep
(vacatievergoeding)
deelname in diverse
werkgroepen
namens
DVN;
deelname
commissie
NHGstandaard
Diabetes;
namens
DVN
afgevaardigde
naar
Ronde
Tafel
Diabeteszorg
(onbetaald);
namens
DVN
bestuurslid
DPARD/Stichting Bidon
(onbetaald)
Geen
geen directe persoonlijke financiële belangen,
wel ontvangt Stichting Asklepios die het
wetenschappelijk onderzoek op het gebied
van diabetes in het AMC ondersteunt gelden
voor mijn werkzaamheden als lid van
Nederlandse (en incidenteel internationale)
adviesraden van diverse farmaceutische
bedrijven en als spreker op (soms door de
farmacie gesponsorde) nascholingen; In
recente jaren Sanofi, Eli Lilly, Astra Zeneca,
Boehringer Ingelheim, Jannsen, Fractyl; lid
NHG-Standaard commissie DM2 (2013); als
academisch internist is een belangrijk
potentieel belangenconflict de druk (van
werkgever/omgeving) om wetenschappelijke
output te genereren; in het verleden (>3jaar
geleden) investigator-initiated studies met
firma MSD en meegewerkt aan companyinitiated farmaceutische studies (o.a. van
sanofi); op dit moment betrokken bij Revitastudie van de firma Fractyl (georganiseerd
door MDL); alle gelden komen ten gunste van
de Stichting Asklepios
Geen
Geen
Geen
Geen
Geen
Geen
Geen
Geen
tot half jaar geleden adviesraad (2015): novo
nordisk, astra zeneca, lilly scandic, Aventis,
honorering
op
projectnummer
lumc;
veelvuldig voordrachten gehouden op gebied
van DM voor bovengenoemde bedrijven
alsmede health investments, de baar,
twohands
events,
honorering
op
projectnummer lumc; mede-PI bij 3 initiatorinvestigated studies die gesponsord worden
door de industrie: Magna victoria 1 en 2 (Novo
Geen
Geen
11
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
La Croix
diabetesverpleegkundi
ge Zaans Medisch
Centrum (24 uur per
week)
Vriesendorp
internistendocrinoloog
Krijger-Dijkema
openbaar apotheker
apotheek Stevenshof
leiden
en
senior
onderzoeker
SIR
institute for pharmacy
practice and Policy
(betaald)
Huisarts
Klein Woolthuis
Deelname
EADV
commissie
Richtlijnen
(onbetaald),
EADV
werkgroep
herziening
EADV richtlijn “Het
toedienen van insuline
met een insulinepen”
(onbetaald),
DESG
(Diabetes
Education
Study Group) bestuur
(onbetaald),
Codecommissie Stichting
Gedragscode Medische
Hulpmiddelen
(onbetaald) en spreker
nascholingen op gebied
diabetes
(onbetaald/
betaald).
lid bestuur nederlandse
vereniging
voor
endocrinologie,
onbetaald; lid diabetes
education study group
nederland, onbetaald;
organisator bijeenkomst
jonge onderzoekers van
de ned.vereniging voor
diabetesonderzoek en
bijeenkomst van north
european
young
diabetologists,
onbetaald
lid special interest group
(=SIG) diabetes KNMP en
afgevaardigde (namens
KNMP)
in
bestuur
Nederlands
diabetes
federatie (NDF) (beide
vacatiegeld)
Kaderhuisarts diabetes
(deels betaald, als ZZP-
Nordisk), Effect sitagliptin on BAT (MSD), GLP1 on BAT (Astra Zeneca)
Deelname adviesraad
diabetesverpleegkundigen AstraZeneca 20142015 (betaald), NovoNordisk eenmalig 2015
(betaald) en Lilly 2014-heden (betaald).
Geen
deelname aan GLUCON COPD studie
(NCT02253121), gedeeltelijk gefinancierd door
unrestricted grant van AstraZeneca
Geen
Geen
Geen
Geen
Geen
er);
penningmeester
DiHAG-bestuur
(vacatiegelden)
5
10
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van de
patiëntenvereniging in de werkgroep en een in een eerder stadium door de
patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes
Mellitus; NIV 2014). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de
patiëntenvereniging (Diabetes Vereniging Nederland).
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de
implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de
aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn
in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij
de aanverwante producten.
15
12
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch
Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for
Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd
instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot
stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch
Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
10
15
20
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de
adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational
conference door:
Diabetes
Vereniging
Nederland
(DVN),
Zorginstituut
Nederland
(ZIN),
Bijwerkingencentrum Lareb, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van
de Pharmacie (KNMP), Stichting Diabetes and Nutrition Organization (DNO),
Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
(Nefarma), De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners (EADV), Nederlandse
Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), Verpleegkundigen & Verzorgenden
Nederland (V&VN), Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie
(NVGzP), Nederlandse Internisten Vereniging (NIV; diabeteskamer), Ronde Tafel
Diabeteszorg. Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder
aanverwante producten.
25
30
35
40
45
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de
adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken
waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens
inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt
relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De
werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de
besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en
onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke
uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de
afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar
gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases.
Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de
geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste
mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden
artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen
werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is
gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module
van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
13
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand
opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende
studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in
de Risk of bias (ROB) tabellen.
5
10
15
20
25
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk
weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden
beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en
overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook
kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode.
GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and
Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs:
hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die
er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
GRADE
Definitie
Hoog
- er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het
geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de
literatuurconclusie;
- het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert
wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de
literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig
- er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij
het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de
literatuurconclusie;
- het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van
nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden
toegevoegd.
Laag
- er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het
geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de
literatuurconclusie;
- er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten
van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden
toegevoegd.
Zeer laag
- er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij
het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de
literatuurconclusie;
- de literatuurconclusie is zeer onzeker.
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADEmethode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een
generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en
14
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van
de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt)
relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een
beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog;
downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een
of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de
GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie
(overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige
effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de
laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe
besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele
aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall
conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies
samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke
bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van
de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and
preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken.
Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting,
vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het
beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging
van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het
wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de
overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADEmethodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische
literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge
bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt
altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening
gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor
het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen,
menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het
beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de
overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of
bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module
Randvoorwaarden.
Indicatorontwikkeling
15
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al
voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard
Diabetes (NDF 2015).
5
10
15
20
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek
waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke
uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk
onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van
de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is
als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en
(patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld
en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de
conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve
richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)
organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel
geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna
SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline
development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi:
10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Link:
http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength
of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from
http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM,
Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for
diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in:
BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
NIV (2014). Diabetes mellitus. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus__startpagina.html
NIV (2017). Netwerkrichtlijn Diabetes [in ontwikkeling]
25
16
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Hoofdstuk 3 Farmacotherapie
5
10
15
20
25
30
Leeswijzer:
Onderstaande tekst wordt na het doorlopen van de commentaar- en autorisatiefase
opgenomen in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl). Verwijzingen naar
‘aanverwante producten’ zijn in de huidige versie van de richtlijntekst terug te vinden als
afzonderlijke hoofdstukken (zie inhoudsopgave bij de richtlijn).
Uitgangsvragen
3.1 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat):
toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van eenmaal daags
(basaal) insuline?
3.2 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags
(basaal) insuline: toevoeging van een DPP4-remmer of toevoeging van
kortwerkend (bolus) insuline?
3.3 Wat is de optimale behandeling van personen met type-2-diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags
(basaal) insuline: toevoeging van een SGLT2-remmer of toevoeging van
kortwerkend (bolus) insuline?
3.4 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags
(basaal) insuline: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van
kortwerkend (bolus) insuline?
3.5 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie:
toevoeging van een SGLT2-remmer?
3.6 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie:
toevoeging van een GLP-1 receptor agonist?
17
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3.1 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat):
toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van eenmaal daags (basaal)
insuline?
5
10
15
Inleiding
Bij patiënten die ondanks maximaal tolereerbare doses metformine met of zonder SUderivaten onvoldoende glykemische controle bereiken is starten met eenmaal daags
injecteren van langwerkende insuline vaak de volgende stap (NHG 2013). Behandeling
met insuline is erg effectief om glucosewaarden te verlagen, maar kan gepaard gaan met
hypoglykemieën en gewichtstoename. GLP-1 receptor agonisten induceren
insulinesecretie op een glucoseafhankelijke wijze, verminderen de afgifte van glucagon,
remmen de maaglediging en stimuleren het verzadigingsgevoel na een maaltijd,
waardoor de kans op zowel hypoglykemie als gewichtstoename lager lijkt. Deze module
richt zich op de vraag of GLP-1 receptor agonisten beter in staat zijn de glucoseregulatie
te verbeteren met een geringer risico op hypoglykemieën en gewichtstoename dan
langwerkend insuline voor patiënten die met metformine met of zonder SU-derivaten
onvoldoende glykemische controle bereiken.
20
25
30
35
40
45
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse
verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij
behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op
metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat), van de toevoeging van een GLP-1
receptor agonist, in vergelijking tot toevoeging van langwerkend (basaal) insuline?
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische
hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en
macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele
disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de
besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs a.g.v. AE’s), hypoglykemieën (totaal van
symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische
hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in
kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit) en ziekenhuisopname werden benoemd
als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.
De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief
geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting
bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische
hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp
van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.
Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar
waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie
bevestigde hypoglykemie gerekend.
18
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue
uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7%
[53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten
HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.
Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working
group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in
relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve
standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn
'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5
mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor
verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming
gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De
werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest
worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook
gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de
glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het
bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie
waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie
waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een
gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een
verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4
tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische
besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was
van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant
bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming
gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg
bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in
beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische
besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library
(via Wiley) is op 4 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar
systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van GLP-1 receptor agonisten
vergelijken met insuline bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op metformine. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie
voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (deze module)
en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (zie module GLP-1
receptor agonist versus bolus insuline). De zoekverantwoording is weergegeven onder
het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 364 treffers op, en een
actualisering van de zoekactie (beperkt tot PubMed ‘as supplied by publisher’; zie
zoekverantwoording) op 2 november 2016 nog eens 12 treffers. Studies werden
geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2
diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine met of zonder
sulfonylureumderivaat (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking
van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met het toevoegen van langwerkend
(basaal) insuline, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat.
19
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 54 studies voorgeselecteerd. Na
raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 53 studies geëxcludeerd (zie
exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 1 studie definitief geselecteerd.
5
10
15
20
25
30
35
De literatuuranalyse is gebaseerd op een recente SR (Singh 2016). Voor de
studiekarakteristieken en resultaten van deze SR en beoordeling van de individuele
studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de
publicatie van Singh (2016; inclusief de appendix). Een beknopt overzicht van de
belangrijkste karakteristieken van de geïncludeerde studies, aangevuld met ontbrekende
gegevens over enkele relevante uitkomstmaten (diabetes-gerelateerde complicaties,
bijwerkingen, bloeddruk en lipiden, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven) zijn
opgenomen in de evidencetabel.
Samenvatting literatuur
De literatuur zoekactie levert een recente SR op die de literatuur dekt tot september
2016 (Singh 2016). De SR is van goede kwaliteit (zie kwaliteitsbeoordeling onder het
tabblad Verantwoording). Singh (2016) includeert 15 RCT’s waarin een GLP-1 receptor
agonist bij een in de VS toegestane dosering wordt vergeleken met langwerkend (basaal)
insuline (insulin detemir, insulin glargine, insulin degludec, of neutral protamine
hagedorn [NPH] insulin), bij personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op
behandeling met tenminste een oraal bloedglucoseverlagend middel. De SR includeert
alleen RCT’s met tenminste 16 weken studieduur bij patiënten die niet eerder met
insuline zijn behandeld, en sluit studies uit die zich uitsluitend richten op patiënten met
comorbiditeit zoals nierfalen of cardiovasculaire comorbiditeit. Alle RCT’s zijn open-label
RCT’s met overwegend parallel design (behalve Barnett 2007), vrijwel alle gesponsord
door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist. De behandelduur varieert tussen 24 en
156 weken. De studiegrootte varieert tussen 17-111 patiënten per arm in de kleinere
RCT’s (Bunck 2009; Davies 2009; Gurkan 2014; Barnett 2007; Davies 2013) en 180-496
per arm in de grotere RCT’s (Heine 2005; Diamant 2010, 2014; Inagaki 2012; D’Alessio
2015; Russell-Jones 2009; Gough 2014, 2015; Weissman 2014; Giorgino 2015; Araki
2015; Rosenstock 2016).
De RCT's zijn overwegend van redelijke kwaliteit (zie RoB beoordeling in Singh 2016). In
alle gevallen betreft het open-label RCT’s, en het ontbreken van blindering van de
interventie heeft mogelijk een effect op dosering van basaal insuline en op rapportage
van hypoglykemische episodes. Daarmee is er enige kans op vertekening van resultaten
(risk of bias) voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, hypoglykemische episodes,
patiënttevredenheid en kwaliteit van leven.
40
45
De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren
volwassenen met type 2 diabetes, behandeld met orale bloedglucoseverlagende
middelen (meestal metformine), en een HbA1c > 7% (53 mmol/mol). Patiënten met een
klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten, kanker, nier,
lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden veelal
uitgesloten, net als patiënten met recente ernstige hypoglykemische episodes.
Deelnemers zijn overwegend blank (kaukasisch) met uitzondering van de deelnemers in
de Japanse RCT’s (Inagaki 2012; Araki 2015), van middelbare leeftijd (52-60 jaar), met
een diabetesduur van 5-10 jaar, een BMI van 30-36 kg/m2 (26 kg/m2 in Inagaki 2012, en
20
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Araki 2015) en een HbA1c tussen 8,0-9,1% op baseline (7,5% in Bunck 2009, 2011;
gemiddelde waardes; zie evidencetabel voor details). Deelnemers in de RCT’s komen
daarmee redelijk overeen met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep. Een
belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog
risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van
patiënten met een hoog risico op (ernstige) hypoglykemische episodes.
In een meerderheid van de geïncludeerde RCT’s (elf RCT’s) bestaat de orale
bloedglucoseverlagende medicatie uit metformine al dan niet gecombineerd met een
SU-derivaat, in drie RCT’s worden ook thiazolidinedionen (TZD) ingezet (Davies 2009;
Inagaki 2012; Gough 2014, 2015), en in een RCT ontvangt bijna de helft van de patiënten
geen metformine maar alleen een SU-derivaat (Barnett 2007). De geïncludeerde RCT’s
hebben betrekking op de kortwerkende GLP-1 receptor agonisten, lixisenatide (20 µg
1x/dag) en exenatide (10 µg 2x/dag), en op de langwerkende GLP-1 receptor agonisten,
liraglutide (1,8 mg 1x/dag), dulaglutide (0,75 of 1,5 mg 1x/week), albiglutide (30 mg
1x/week), en exenatide-LAR (long acting release; 2 mg 1x/week). Singh (2016) voert
meta-analyses uit voor de belangrijkste uitkomstmaten maar is erg terughoudend bij het
poolen van resultaten en maakt niet altijd een optimale keuze met betrekking tot de
statistische methode. Daarom zijn eigen meta-analyses uitgevoerd bij de in Nederland
geadviseerde dosering (10 µg/dag exenatide, 2 mg/week exenatide-LAR, 30 mg/week
albiglutide, 1,5 mg/week dulaglutide, 20 µg/d lixisenatide; Farmacotherapeutisch
Kompas 2016). Voor liraglutide wordt in het algemeen 1,2 mg/dag geadviseerd maar zijn
de resultaten bij 1,8 mg/dag vermeld omdat alleen bij deze hogere dosering data
beschikbaar zijn. Er moet worden opgemerkt dat het onderscheid tussen kortwerkende
en langwerkende GLP-1 receptor agonisten klinisch vooral consequenties heeft voor de
doseringsfrequentie en niet of veel minder voor het nagestreefde effect dat uitgaat van
continue verhoogde GLP-1 spiegels.
Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)
Na meta-analyse van de effecten op HbA1c van zowel kortwerkende als langwerkende
GLP-1 receptor agonisten bij de geadviseerde dosering, en in vergelijking met basaal
insuline, bedraagt het gemiddelde groepsverschil (Fig. 1): MD= 0,07% (95%
betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [-0,24; 0,10]; p=0,43; n=4594 patiënten), een klein en
statistisch niet significant verschil in effectiviteit tussen GLP-1 receptor agonisten en
basaal insuline. Er is echter sprake van grote statistische heterogeniteit (overall I2 van
92%), waardoor de resultaten van de meta-analyse kritisch moeten worden beschouwd.
De hoge statistische heterogeniteit kan deels verklaard worden uit verschillen tussen de
afzonderlijke GLP-1 receptor agonisten. Bij pooling van de resultaten voor exenatide is
er geen statistische heterogeniteit (I2 van 0%) en bedraagt het groepsverschil MD= 0,01
[-0,11; 0,13] (statistisch niet significant). Bij pooling van de resultaten voor liraglutide is
het gemiddelde groepsverschil: MD= 0,03% [-0,15; 0,22] (statistisch niet significant;
I2=73%). Effectschattingen (95%BI) op basis van twee van de drie RCT’s en na pooling zijn
niet statistisch significant en overlappen niet met het door de werkgroep benoemde
minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). Bij pooling van de resultaten voor exenatideLAR is het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,34 [-0,50; -0,18] (I2=59%).
Effectschattingen in de drie individuele RCT’s en na pooling zijn statistisch significant in
het voordeel van de GLP-1 receptor agonist (exenatide-LAR), maar de effectschatting na
pooling overlapt niet met het minimaal klinisch relevant verschil. Voor zowel dulaglutide
als albiglutide is slechts een enkele RCT beschikbaar en is beoordeling van de effectiviteit
21
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
onzeker. Voor dulaglutide wordt een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant
verschil in HbA1c waargenomen in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. Voor
albiglutide wordt een klein, statistisch significant maar niet klinisch relevant, verschil
waargenomen in het voordeel van basaal insuline. Alleen voor lixisenatide wordt een
statistisch significant en mogelijk klinisch relevant verschil in HbA1c waargenomen, en
dit verschil is in het voordeel van basaal insuline. Lixisenatide heeft mogelijk een
enigszins lagere effectiviteit in het reduceren van HbA1c dan basaal insuline, maar deze
conclusie is gebaseerd op de resultaten van een enkele RCT (Rosenstock 2016) en
derhalve onzeker.
10
15
20
Samenvattend suggereren de resultaten een vergelijkbare effectiviteit in reductie van
HbA1c gedurende 26 (± 10) weken tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline.
Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar
beeld: gemiddelde groepsverschillen voor HbA1c variëren tussen -0,45% en 0,19% bij
een studieduur tot drie jaar (Bunck 2009, Gough 2014, Weissman 2014, Giorgino 2015,
Diamant 2014; zie appendix in Singh 2016). Tenslotte geven ook responder analyses
(proportie patiënten met HbA1c ≤ 7% bij studie einde) aan dat er geen grote verschillen
zijn in effectiviteit tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline: in drie van de
zeven RCT’s die deze uitkomstmaat rapporteren bij een studieduur van 26 weken wordt
een hogere respons gemeten na behandeling met GLP-1 receptor agonist (7-21% hoger
dan bij insulinebehandeling; Diamant 2010, Inagaki 2012, Russell-Jones 2009), terwijl in
de overige vier RCT’s een hogere respons wordt gevonden na insulinebehandeling (216% hoger; Heine 2005, D’Alessio 2015, Gough 2014, Rosenstock 2016; zie appendix in
Singh 2016).
25
22
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
GLP-1 agonist Basal insulin
Study or Subgroup
Mean Difference
SE
Total
Mean Difference
Total Weight
Mean Difference
IV, Random, 95% CI
IV, Random, 95% CI
1.3.1 Short-acting GLP-1 agonist Lixisenatide
Rosenstock 2016 - Lix 20
0.4
0.064
Subtotal (95% CI)
233
466
7.9%
0.40 [0.27, 0.53]
233
466
7.9%
0.40 [0.27, 0.53]
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 6.25 (P < 0.00001)
1.3.2 Short-acting GLP-1 agonist Exenatide
Gurkan 2014 - Exe 10
0.21 0.3214
17
17
3.9%
0.21 [-0.42, 0.84]
Bunck 2009 - Exe 10
0 0.2245
36
33
5.4%
0.00 [-0.44, 0.44]
Davies 2009 - Exe 10
0.01 0.1276
98
102
7.1%
0.01 [-0.24, 0.26]
Barnett 2007 - Exe 10
0.01 0.1582
68
70
6.5%
0.01 [-0.30, 0.32]
0 0.0816
275
260
7.7%
0.00 [-0.16, 0.16]
494
482
30.7%
0.01 [-0.11, 0.13]
0.15 0.0714
470
474
7.9%
0.15 [0.01, 0.29]
0.1 0.0714
414
413
7.9%
0.10 [-0.04, 0.24]
Heine 2005 - Exe 10
Subtotal (95% CI)
Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.40, df = 4 (P = 0.98); I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.18 (P = 0.86)
1.3.3 Long-acting GLP-1 agonist Liraglutide
D'Alessio 2015 - Lir 1,8
Gough 2014 - Lir 1,8
Russell-Jones 2009 - Lir 1,8
-0.24 0.1276
Subtotal (95% CI)
230
232
7.1%
-0.24 [-0.49, 0.01]
1114
1119
22.8%
0.03 [-0.15, 0.22]
Heterogeneity: Tau² = 0.02; Chi² = 7.32, df = 2 (P = 0.03); I² = 73%
Test for overall effect: Z = 0.33 (P = 0.74)
1.3.4 Long-acting GLP-1 agonist Exenatide-LAR
Davies 2013 - ExeL 2
-0.42 0.1122
111
105
7.3%
-0.42 [-0.64, -0.20]
Inagaki 2012 - ExeL 2
-0.43 0.0867
215
212
7.7%
-0.43 [-0.60, -0.26]
Diamant 2010 - ExeL 2
-0.2 0.0765
228
220
7.8%
-0.20 [-0.35, -0.05]
554
537
22.8%
-0.34 [-0.50, -0.18]
273
262
7.9%
-0.58 [-0.72, -0.44]
273
262
7.9%
-0.58 [-0.72, -0.44]
496
239
7.9%
0.15 [0.02, 0.28]
496
239
7.9%
0.15 [0.02, 0.28]
3105 100.0%
-0.07 [-0.24, 0.10]
Subtotal (95% CI)
Heterogeneity: Tau² = 0.01; Chi² = 4.85, df = 2 (P = 0.09); I² = 59%
Test for overall effect: Z = 4.17 (P < 0.0001)
1.3.5 Long-acting GLP-1 agonist Dulaglutide
Giorgino 2015 - Dul 1,5
-0.58 0.0714
Subtotal (95% CI)
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 8.12 (P < 0.00001)
1.3.6 Long-acting GLP-1 agonist Albiglutide
Weissman 2014 - Alb 30
Subtotal (95% CI)
0.15 0.0663
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 2.26 (P = 0.02)
Total (95% CI)
3164
Heterogeneity: Tau² = 0.09; Chi² = 163.27, df = 13 (P < 0.00001); I² = 92%
Test for overall effect: Z = 0.78 (P = 0.43)
-1
-0.5
0
Favours GLP-1 agonist
Test for subgroup differences: Chi² = 127.12, df = 5 (P < 0.00001), I² = 96.1%
5
10
Figuur 1. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in
vergelijking met basaal insuline op HbA1c afname ten opzichte van baseline.
Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 (± 10)
weken. Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in
Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline
detemir en insuline degludec. Patiënten aantallen ter illustratie. Vanwege de grote
statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de
hoofdtekst; random effects model, overall statistische heterogeniteit I2 = 92%).
Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: pooling, random effects model, correctie
van betrouwbaarheidsinterval bij Rosenstock 2016). Afkortingen: Exe 10 (exenatide 10
23
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
0.5
Favours basal insulin
1
µg 2x/dag), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Alb
30 (albiglutide 30 mg 1x/week), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Lix 20 (lixisenatide
20 µg 1x/dag).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)
De RCT’s hanteren verschillende definities voor hypoglykemische episodes en niet altijd
is duidelijk of symptomatische hypoglykemie wordt bedoeld of is de veronderstelde
hypoglykemie niet bevestigd met een bloedglucosemeting (zie tabel S5 in Singh 2016).
Een bevestigde hypoglykemie is een hypoglykemie die is gedocumenteerd met een
bloedglucosemeting (lage bloedsuikerwaarde, drempelwaarden tussen 3,0-3,9 mmol/l
worden gehanteerd) of waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen. Bij
noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken van een ernstige hypoglykemische
episode. Weismann (2014), Giorgino (2015) en Rosenstock (2016) hanteren een
betrekkelijk hoge drempelwaarde van 3,9 mmol/l. Hierdoor ontstaat een overschatting
van het aantal hypoglykemieën, zeker als het gaat om episodes die alleen door een
glucosemeting zijn vastgelegd. In dit kader is het belangrijk op te merken dat vrijwel alle
RCT’s (m.u.v. Russell-Jones 2009) open-label studies zijn: omdat blindering ontbreekt
zullen patiënten in de basaal insuline groep vaker hun bloedglucose controleren dan
patiënten in de GLP-1 receptor agonist groep. Hierdoor kan het beeld van het aantal
gerapporteerde hypoglykemieën vertekend zijn ten nadele van behandeling met basaal
insuline, met name voor de incidentie van ‘asymptomatische’ hypoglykemieën.
Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk).
Singh (2016) bevat geen analyse van nachtelijke hypoglykemie. Na meta-analyse van het
effect van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met basaal insuline op het risico van
hypoglykemie (verschillende definities), bedraagt het overall relatieve risico (Figuur 2):
RR= 0,49 (95%BI= [0,33; 0,71]; p=0,0002; n=5564 patiënten), een statistisch significant
en klinisch relevant verschil in het voordeel van de GLP-1 receptor agonisten. Er is echter
sprake van grote statistische heterogeniteit (overall I2 van 91%), waardoor de resultaten
van de meta-analyse kritisch moeten worden beschouwd. Als de meta-analyse wordt
beperkt tot de zeven RCT’s die bevestigde symptomatische hypoglykemie rapporteren
(n=3.541 deelnemers), is het gemiddelde relatieve risico: RR= 0,56 (95% BI=[0,39; 0,81];
p=0,002; I2=81%). In de drie resterende RCT’s wordt een afwijkende of onduidelijke
definitie gehanteerd voor hypoglykemie, en bedraagt het gemiddelde relatieve risico:
RR= 0,39 (95%BI=[0,18; 0,86]; p=0,02; I2=95%). In beide subgroepanalyses is er sprake
van grote statistische heterogeniteit. De effectschattingen (95%BI) zijn statistisch
significant en klinisch relevant, maar overlappen met het minimaal klinisch relevant
verschil (een verschil in risico van 25%; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en
selecteren’). Deze resultaten laten een aanzienlijk lager risico zien op niet-ernstige
symptomatische hypoglykemie bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in
vergelijking tot basaal insuline. De verlaging met gemiddeld 50% van het risico op nieternstige symptomatische hypoglykemie lijkt klinisch relevant, maar kan vertekend zijn
door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen. Er zijn grote verschillen in
uitkomsten tussen de individuele RCT’s. Opvallend genoeg rapporteren met name
studies waar geen SU-derivaten als comedicatie gebruikt werden een lager
hypoglykemierisico van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met insuline (Gough,
2014; Rosenstock, 2016). Als gebruik van SU-derivaten wel was toegestaan, rapporteren
slechts twee onderzoeken minder hypoglykemieën in de met GLP-1 receptor agonisten
behandelde groep (Diamant, 2010; D’Allesio, 2015), maar de overige vijf studies vinden
24
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
geen verschil in hypoglykemieën tussen GLP-1 receptor agonisten en insuline (Davies,
2009; Russel-Jones, 2009; Weissman, 2014; Davies, 2013; Giorgino, 2015). Conclusies
voor de individuele GLP-1 receptor agonisten zijn onzeker door een gebrek aan data.
5
10
Ernstige hypoglykemie.
Ernstige hypoglykemische episodes zijn zeldzaam, zowel in patiënten behandeld met
een GLP-1 receptor agonist als patiënten behandeld met basaal insuline: in totaal bij 41
patiënten in 10 RCT’s (20 en 21 patiënten bij behandeling met respectievelijk GLP-1
receptor agonist en basaal insuline), en afwezig bij deelnemers in vijf RCT’s (Bunck 2009;
Diamant 2014; Inagaki 2012; Davies 2013; Araki 2015). Deze resultaten laten geen
conclusie toe over het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling met GLP-1
receptor agonisten in vergelijking tot basaal insuline. Door de te geringe studieomvang
(te laag aantal events, onvoldoende statistische power) is een betrouwbare uitspraak
niet mogelijk.
15
20
Samenvattend laten deze resultaten een lager risico zien op niet-ernstige
symptomatische hypoglykemie bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in
vergelijking tot basaal insuline, maar is geen uitspraak mogelijk met betrekking tot het
risico op ernstige hypoglykemie. Daarnaast kan geen eenduidige kwantitatieve uitspraak
worden gedaan over de mate waarin een GLP-1 receptor agonist het risico op
symptomatische hypoglykemie verlaagt; er worden grote verschillen waargenomen
tussen de RCT’s en er bestaat een reëel risico op vertekening door onevenredigheid in
het aantal glucosemetingen tussen de behandelarmen.
GLP-1 agonist
Study or Subgroup
Events
Basal insulin
Total Events
Risk Ratio
Total Weight
Risk Ratio
M-H, Random, 95% CI
M-H, Random, 95% CI
1.8.1 Confirmed symptomatic
Rosenstock 2016 - Lix 20
15
233
110
467
10.3%
0.27 [0.16, 0.46]
Russell-Jones 2009 - Lir 1,8
63
230
67
232
11.8%
0.95 [0.71, 1.27]
Giorgino 2015 - Dul 1,5
103
273
123
262
12.3%
0.80 [0.66, 0.98]
Weissman 2014 - Alb 30
88
504
66
241
11.9%
0.64 [0.48, 0.84]
Davies 2013 - ExeL 2
5
111
6
105
5.8%
0.79 [0.25, 2.51]
Inagaki 2012 - ExeL 2
1
215
4
212
2.4%
0.25 [0.03, 2.19]
Diamant 2010 - ExeL 2
19
233
58
223
10.5%
0.31 [0.19, 0.51]
1742
65.1%
0.56 [0.39, 0.81]
Subtotal (95% CI)
Total events
1799
294
434
Heterogeneity: Tau² = 0.16; Chi² = 32.43, df = 6 (P < 0.0001); I² = 81%
Test for overall effect: Z = 3.06 (P = 0.002)
1.8.2 Other or unclear definition
Davies 2009 - Exe 10
37
118
42
116
11.4%
0.87 [0.60, 1.24]
D'Alessio 2015 - Lir 1,8
85
481
219
484
12.2%
0.39 [0.31, 0.48]
Gough 2014 - Lir 1,8
28
412
159
412
11.3%
0.18 [0.12, 0.26]
1012
34.9%
0.39 [0.18, 0.86]
Subtotal (95% CI)
Total events
1011
150
420
Heterogeneity: Tau² = 0.45; Chi² = 37.36, df = 2 (P < 0.00001); I² = 95%
Test for overall effect: Z = 2.35 (P = 0.02)
Total (95% CI)
Total events
2810
444
2754 100.0%
0.49 [0.33, 0.71]
854
Heterogeneity: Tau² = 0.29; Chi² = 97.54, df = 9 (P < 0.00001); I² = 91%
Test for overall effect: Z = 3.71 (P = 0.0002)
25
0.1
0.2
0.5
Favours GLP-1 agonist
1
2
Test for subgroup differences: Chi² = 0.67, df = 1 (P = 0.41), I² = 0%
25
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
Favours basal insulin
10
5
10
15
Figuur 2. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in
vergelijking met basaal insuline op het risico op hypoglykemie. Relatief risico (RR, risk
ratio) bij studie einde (26 ± 10 weken; 52 weken in Weissman 2014 en Giorgino 2015). Er
wordt onderscheid gemaakt tussen bevestigde symptomatische hypoglykemie
(‘confirmed symptomatic’: symptomen plus BG<3,0-3,1 mmol/l of, in Weismann,
Giorgino, en Rosenstock, symptomen plus BG<3,9 mmol/l) en hypoglykemie met een
andere of onduidelijke definitie (‘other or unclear definition’). Vergelijking van GLP-1
receptor agonisten met insuline glargine, behalve in Davies (2013) en Gough (2014)
waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline detemir en insuline degludec.
Vanwege de grote statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden
beschouwd (zie de hoofdtekst). Random effects model (overall statistische
heterogeniteit, I2 = 91%). Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: risk ratio,
pooling, gebruik van data m.b.t. bevestigde symptomatische hypoglykemie indien
beschikbaar in de originele publicaties). Afkortingen: Lix 20 (lixisenatide 20 µg 1x/dag),
Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Alb 30
(albiglutide 30 mg 1x/week), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Exe 10 (exenatide 10
µg 2x/dag).
20
25
30
35
40
45
Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)
Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het
reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en
vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties.
Doordat de RCT’s een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria
hanteren en veelal hoog-risico patiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire
morbiditeit en mortaliteit laag. Er overlijden nauwelijks personen in de RCT’s, slechts
drie RCT’s rapporteren in totaal minder dan tien sterfgevallen, en bij minder dan 50
patiënten is sprake van cardiovasculaire morbiditeit (op een totaal van 6630 patiënten),
waarbij de aantallen vrijwel gelijk verdeeld zijn over de behandelgroepen. Omvang en
looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen over de
relatieve effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten (in vergelijking met basaal insuline)
in relatie tot micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit.
De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief
geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)
Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van
medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 65-93% (gemiddeld 76%) in de
GLP-1 receptor agonist groepen versus 49-82% (gemiddeld 63%) in de basaal insuline
groepen (11 RCT’s). In de GLP-1 receptor agonist groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd
aan de medicatie: gemiddeld 55% in vergelijking tot 11% in de basaal insuline groepen (3
RCT’s). Een groter aantal patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE in de
GLP-1 receptor agonist groepen: 2-14% (gemiddeld 6,1%) versus 0-5% (gemiddeld 1,9%)
van de patiënten in de basaal insuline groepen (14 RCT’s). Er lijkt geen verschil te
bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 2,8-8,8%
(gemiddeld 4,8%) in de GLP-1 receptor agonist groepen, en 2,0-10,7% (gemiddeld 4,9%)
in de basaal insuline groepen (11 RCT’s).
26
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Afgezien van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit (zie onder ‘Diabetesgerelateerde complicaties’) wordt nauwelijks andere morbiditeit gemeld. In tien RCT’s
wordt geen pancreatitis gerapporteerd, terwijl in vier RCT’s in totaal zes gevallen van
pancreatitis worden geconstateerd. In twee RCT’s worden drie gevallen van pancreas
kanker beschreven, geen van de RCT’s vindt aanwijzingen voor schildklierkanker.
De meest voorkomende AE’s zijn milde gastro-intestinale bijwerkingen, en deze treden
statistisch significant vaker op bij patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten
(gebaseerd op 12 RCT’s): misselijkheid (9-57%, gemiddeld 25% in GLP-1 receptor agonist
groep versus 1-9%, gemiddeld 3% in basaal insuline groep), braken (4-18%, gemiddeld
9% versus 0.4-9%, gemiddeld 2%), en diarree (7-19%, gemiddeld 11% versus 1-12%,
gemiddeld 4,5%). Een viertal RCT’s rapporteert daarnaast een hogere frequentie van
huidreacties bij de injectieplaats bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten: 8-35%
(gemiddeld 19%) in vergelijking met 2-2,5% (gemiddeld 1,1%) bij injectie van basaal
insuline. Verkoudheid lijkt vergelijkbaar vaak voor te komen in de behandelgroepen
(gemiddeld 13% in de GLP-1 receptor agonist groepen versus 14% in de basaal insuline
groepen).
Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale
bijwerkingen en huidreacties bij de injectieplaats bij behandeling met GLP-1 receptor
agonisten in vergelijking met basaal insuline. Door de stringente inclusie- en
exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen
betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of
lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met
basaal insuline. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in
een aparte uitgangsvraag m.b.t. de langetermijnveiligheid van GLP-1 receptor agonisten,
DPP4 remmers, en SGLT-2 remmers (zie analyse NHG; NHG 2017).
Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)
Alle RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met een GLP-1
receptor agonist (gemiddelde afname met 0,5-5,5 kg in 26±10 weken) en alle RCT’s
behalve Gurkan (2014) een toename bij behandeling met basaal insuline (gemiddelde
toename met 0,3-3,0 kg; zie appendix in Singh 2016). In alle RCT’s is er sprake van een
statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline tussen
patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten behandeld met
basaal insuline (zie Figuur 3). Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde groepsverschil
(MD): MD= -3,7 kg (95%BI= [-4,3; -3,0]; p< 0,000001; n= 6295 patiënten), statistisch
significant in het voordeel van de GLP-1 receptor agonisten. Bij het beoordelen van de
effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor
klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant
lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde
lichaamsgewicht op baseline (2,2 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 88 kg;
zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). Het gemiddelde
gewichtsvoordeel (na pooling) van 3,7 kg na 26±10 weken behandeling met een GLP-1
receptor agonist ten opzichte van basaal insuline ligt boven deze door de werkgroep
gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,2 kg, en de effectschattingen
(95% BI) in vrijwel alle RCT’s en na pooling overlappen niet met de grens voor klinische
besluitvorming. Behandeling met een GLP-1 receptor agonist voorkwam dus de
gewichtstoename die bij vergelijkbare verbetering van de glucoseregulatie met basaal
insuline werd gezien en leidde vaker tot afname van het lichaamsgewicht. Langere
27
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een vergelijkbaar beeld:
groepsverschillen voor gewichtsverandering na een jaar behandeling variëren tussen 3,3 en -5,3 kg (vier RCT’s; Bunck 2009, Gough 2014, Weissman 2014, Giorgino 2015), en
na drie jaar behandeling tussen -4,5 en -7,8 kg (twee RCT’s; Bunck 2009, Diamant 2014;
zie appendix in Singh 2016).
10
Samenvattend suggereren de resultaten een klinisch relevant voordeel voor behandeling
met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met basaal insuline, bij de regulatie van
het lichaamsgewicht en het vermijden van een gewichtstoename. Er kan geen uitspraak
worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.
GLP-1 agonist Bolus insulin
Study or Subgroup
Mean Difference
SE
Total
Mean Difference
Total Weight
Mean Difference
IV, Random, 95% CI
IV, Random, 95% CI
1.5.1 Short-acting GLP-1 agonist Lixisenatide
Rosenstock 2016 - Lix 20
-3.4 0.3606
Subtotal (95% CI)
233
466
7.5%
-3.40 [-4.11, -2.69]
233
466
7.5%
-3.40 [-4.11, -2.69]
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 9.43 (P < 0.00001)
1.5.2 Short-acting GLP-1 agonist Exenatide
Gurkan 2014 - Exe 10
-4.7 1.1225
17
17
4.2%
-4.70 [-6.90, -2.50]
Bunck 2009 - Exe 10
-3.78 0.7857
36
33
5.6%
-3.78 [-5.32, -2.24]
Davies 2009 - Exe 10
-5.71 0.4388
100
104
7.2%
-5.71 [-6.57, -4.85]
Barnett 2007 - Exe 10
-3 0.5663
68
70
6.6%
-3.00 [-4.11, -1.89]
-4.1 0.2806
282
267
7.8%
-4.10 [-4.65, -3.55]
503
491
31.5%
-4.27 [-5.24, -3.29]
Heine 2005 - Exe 10
Subtotal (95% CI)
Heterogeneity: Tau² = 0.85; Chi² = 16.67, df = 4 (P = 0.002); I² = 76%
Test for overall effect: Z = 8.57 (P < 0.00001)
1.5.3 Long-acting GLP-1 agonist Liraglutide
D'Alessio 2015 - Lir 1,8
0.25
470
474
7.9%
-5.00 [-5.49, -4.51]
Gough 2014 - Lir 1,8
-4.6 0.2602
-5
414
413
7.9%
-4.60 [-5.11, -4.09]
Russell-Jones 2009 - Lir 1,8
-3.4 0.4643
230
232
7.1%
-3.40 [-4.31, -2.49]
1114
1119
22.8%
-4.43 [-5.18, -3.67]
Subtotal (95% CI)
Heterogeneity: Tau² = 0.34; Chi² = 9.22, df = 2 (P = 0.010); I² = 78%
Test for overall effect: Z = 11.53 (P < 0.00001)
1.5.4 Long-acting GLP-1 agonist Exenatide-LAR
Davies 2013 - ExeL 2
-3.5 0.5051
111
105
6.9%
-3.50 [-4.49, -2.51]
Inagaki 2012 - ExeL 2
-2.01 0.2398
215
212
7.9%
-2.01 [-2.48, -1.54]
-4 0.2806
233
223
7.8%
-4.00 [-4.55, -3.45]
559
540
22.6%
-3.15 [-4.56, -1.74]
273
262
7.9%
-2.92 [-3.41, -2.43]
273
262
7.9%
-2.92 [-3.41, -2.43]
496
239
7.6%
-1.62 [-2.28, -0.96]
496
239
7.6%
-1.62 [-2.28, -0.96]
3117 100.0%
-3.66 [-4.31, -3.01]
Diamant 2010 - ExeL 2
Subtotal (95% CI)
Heterogeneity: Tau² = 1.43; Chi² = 30.53, df = 2 (P < 0.00001); I² = 93%
Test for overall effect: Z = 4.37 (P < 0.0001)
1.5.5 Long-acting GLP-1 agonist Dulaglutide
Giorgino 2015 - Dul 1,5
-2.92
0.25
Subtotal (95% CI)
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 11.68 (P < 0.00001)
1.5.6 Long-acting GLP-1 agonist Albiglutide
Weissman 2014 - Alb 30
-1.62 0.3367
Subtotal (95% CI)
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 4.81 (P < 0.00001)
Total (95% CI)
3178
Heterogeneity: Tau² = 1.33; Chi² = 163.07, df = 13 (P < 0.00001); I² = 92%
Test for overall effect: Z = 11.05 (P < 0.00001)
-4
-2
0
Favours GLP-1 agonist
Test for subgroup differences: Chi² = 37.96, df = 5 (P < 0.00001), I² = 86.8%
28
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
2
4
Favours bolus insulin
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Figuur 3. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in
vergelijking met basaal insuline op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van
baseline. Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26 (±
10) weken. Vergelijking van GLP-1 receptor agonisten met insuline glargine, behalve in
Davies (2013) en Gough (2014) waarin wordt vergeleken met respectievelijk insuline
detemir en insuline degludec. Patiënten aantallen ter illustratie. Vanwege de grote
statistische heterogeniteit moet de meta-analyse kritisch worden beschouwd (zie de
hoofdtekst). Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 92%).
Gebaseerd op Singh (2016) met modificaties (: pooling, random effects model, correctie
van betrouwbaarheidsinterval bij Rosenstock 2016). Afkortingen: Exe 10 (exenatide 10
µg 2x/dag), ExeL 2 (exenatide-LAR 2 mg 1x/week), Lir 1,8 (liraglutide 1,8 mg 1x/dag), Alb
30 (albiglutide 30 mg 1x/week), Dul 1,5 (dulaglutide 1,5 mg 1x/week), Lix 20 (lixisenatide
20 µg 1x/dag).
Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)
Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames als uitkomstmaat (Singh
(2016).
Cardiovasculair risico (Effect op bloeddruk en lipiden (belangrijke uitkomstmaat)
Effecten op bloeddruk worden vermeld in zeven van de vijftien RCT’s (Davies 2009;
Diamant 2010, 2014; Davies 2013; Russell-Jones 2009; Weissman 2014; Giorgino 2015;
Araki 2015). In alle gevallen is er sprake van een verandering van de systolische
bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist ten opzichte
van basaal insuline (groepsverschillen variëren tussen -0,3 en -4,5 mmHg, in zes van de
zeven RCT’s is het groepsverschil groter dan 2 mmHg). In drie van de zeven RCT’s is het
verschil ook statistisch significant (gemiddeld groepsverschil na 26 weken behandeling
tussen -3,6 en -4,5 mmHg; Davies 2009, Davies 2013, Russell-Jones 2009). De
betrouwbaarheidsintervallen rondom de gemiddelde groepsverschillen bevatten het
minimale klinische relevante verschil van 5 mmHg. In geen van de RCT’s wordt een
statistisch significant verschil in verandering van diastolische bloeddruk waargenomen
tussen behandeling met GLP-1 receptor agonist en behandeling met basaal insuline
(groepsverschillen variëren tussen -1,4 en 1,0 mmHg). Effecten op lipiden (cholesterol en
triglyceriden) worden eveneens gerapporteerd in zeven RCT’s (Davies 2009; Gurkan
2014; Diamant 2010, 2014; Inagaki 2012; Davies 2013; Weissman 2014; Giorgino 2015).
HDL cholesterol verandert nauwelijks, het gemiddelde groepsverschil varieert tussen 0,13 tot 0,03 mmol/l en is in alle gevallen statistisch niet significant. Er is sprake van een
lichte verbetering in LDL cholesterol in het voordeel van behandeling met GLP-1
receptor agonist (gemiddeld groepsverschil varieert tussen -0,04 en -0,2 mmol/l), maar
het groepsverschil bereikt slechts in twee RCT’s statistische significantie (Davies 2009;
Inagaki 2012). De verandering in concentratie triglyceriden is licht in het nadeel van
behandeling met GLP-1 receptor agonist, het gemiddelde groepsverschil varieert tussen
0,0 en 0,46 mmol/l maar bereikt in geen van de RCT’s statistische significantie.
Samenvattend suggereren deze resultaten dat behandeling met GLP-1 receptor agonist
leidt tot een lichte en mogelijk klinisch relevante daling in systolische bloeddruk in
vergelijking met behandeling met basaal insuline, terwijl er geen klinisch relevante
verschillen lijken te bestaan tussen de twee behandelopties in de effecten op
diastolische bloeddruk en het lipidenprofiel. In hoeverre de als klinisch relevant geachte
29
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
daling van de systolische bloeddruk zich vertaalt in daadwerkelijke cardiovasculaire
risicoreductie kan niet worden bepaald.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)
Slechts drie RCT’s rapporteren een maat voor kwaliteit van leven en/of
patiënttevredenheid (Diamant 2010, 2014; Davies 2013; Giorgino 2015, Yu 2016).
Diamant (2010) onderzoekt zowel kwaliteit van leven als patiënttevredenheid, met in
totaal vijf vragenlijsten (impact of weight on quality of life-lite, IWQOL-Lite; EuroQol
instrument, EQ-5D; binge eating scale, BES; en diabetes treatment satisfaction
questionnaire -status version, DTSQs), maar rapporteert hierover alleen in de tekst
(‘data not shown’). Er worden geen statistisch significante verschillen tussen de twee
behandelgroepen waargenomen in de totaal scores en vrijwel alle afzonderlijke
domeinen van genoemde instrumenten. Op een domein van de IWQOL-Lite (gevoel van
eigenwaarde; self-esteem), en op een domein van de EQ-5D (ADL activiteiten) worden
statistisch significant verschillen gerapporteerd, in beide gevallen in het voordeel van de
GLP-1 receptor agonist. Omdat effectgroottes niet worden vermeld kan niet worden
beoordeeld of het gaat om klinisch relevante verschillen. Davies (2013) onderzoekt de
effecten op kwaliteit van leven met twee vragenlijsten (Psychological General Well Being
index, PGWBI; en IWQOL-Lite), en vindt alleen een statistisch significant verschil in totaal
score op de IWQOL-Lite. Dit verschil is in het voordeel van behandeling met GLP-1
receptor agonist (gemiddeld groepsverschil, MD= 3,4 [0,7; 6,1]; p=0,015), maar het
groepsverschil is klein, en ook aanzienlijk kleiner dan een halve standaarddeviatie, de
GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het
onderdeel ‘relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). In de RCT van
Giorgino (2015) worden de effecten op kwaliteit van leven onderzocht met vier
vragenlijsten (Impact of Weight on Self-Perception, IW-SP; Ability to Perform Physical
Activities of Daily Living, APPADL; EQ-5D; Adult Low Blood Sugar Survey, ALBSS / HFS), en
de uitkomsten gerapporteerd in een vervolgpublicatie (Yu 2016). Bij een behandelduur
van 52 weken worden statistisch significante verschillen waargenomen op de APPADL
(gemiddeld groepsverschil, MD=5,5; p<0,05), EQ-5D (UK index; MD=0,05; p<0,05), ALBSS
(MD=-3,2; p<0,05) en ALBSS-subschalen (ALBSS-Worry en ALBSS-Behaviour,
respectievelijk MD=-1,8 en MD=-1,3; p-waarden <0,05). Er worden geen statistisch
significante verschillen waargenomen op IW-SP (MD=2,6) en EQ-5D (VAS; MD=2,1). In
alle gevallen zijn de groepsverschillen in het voordeel van behandeling met GLP-1
receptor agonist, maar de groepsverschillen zijn kleiner dan een halve standaarddeviatie
en daarmee waarschijnlijk klinisch niet relevant (zie voor aanvullende schattingen van
het minimaal klinisch relevant verschil ook Hayes 2012, Hayes 2015, Tsiplova 2016 en
Starqardt 2009).
Deze resultaten suggereren dat behandeling met GLP-1 receptor agonisten in het
algemeen een positieve invloed heeft op patiënttevredenheid en kwaliteit van leven, in
vergelijking met behandeling met basaal insuline, maar de verschillen zijn klein en
daarom waarschijnlijk niet klinisch relevant.
Kosten (belangrijke uitkomstmaat)
Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.
Bewijskracht van de literatuur
30
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De bewijskracht (GRADE methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering
verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:
1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau
verlaagd vanwege RoB (geen blindering van interventie, mogelijke invloed op
dosering insuline en daarmee op HbA1c). Omdat de effectschattingen (95% BI) in
het merendeel van de individuele RCT’s en na pooling niet overlappen met het
door de werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil is downgraden
vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote
statistische heterogeniteit: zie Figuur 1). De bewijskracht is MATIG.
2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van
interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en op optreden en
rapportage van hypoglykemische episodes, mede door onevenredigheid in het
aantal glucosemetingen). De bewijskracht is MATIG.
3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen en huidreacties): de
bewijskracht is niet verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid,
imprecisie of publicatiebias. Het ontbreken van blindering van de interventie
leidt mogelijk tot enige bias in rapportage van bijwerkingen, maar gezien het
grote risicoverschil tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting
van de werkgroep de zekerheid in de conclusie niet.. De bewijskracht is HOOG.
4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (grotendeels
ontbreken van hoog-risico patiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus
vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De
bewijskracht is ZEER LAAG.
5. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB
(geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en
daarmee op gewichtsverandering). Bij het beoordelen van imprecisie en
inconsistentie is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische
besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant
lichaamsgewicht (2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline oftewel
2,2 kg; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). Omdat de
effectschattingen (95% CI) in de meeste individuele RCT’s en na pooling de grens
voor klinische besluitvorming niet of nauwelijks overschrijden is downgraden
vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote
statistische heterogeniteit: zie Figuur 3). De bewijskracht is MATIG.
6. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2
niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met
hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden m.b.t. cardiovasculair
risicomanagement). De bewijskracht is LAAG.
7. Patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven: de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van
interventie, mogelijke invloed op de PRO’s voor patiënttevredenheid en kwaliteit
van leven), 1 niveau voor imprecisie (overlap met het minimaal klinisch relevant
effect), en 1 niveau vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van complexe
patiënten). De bewijskracht is ZEER LAAG.
Conclusies
31
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Matig1
GRADE
GLP-1 receptor agonisten en eenmaal daags (basaal) insuline hebben een
vergelijkbare effectiviteit in het reduceren van HbA1c bij behandeling
gedurende 26 (± 10) weken van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende
reageren
op
metformine
(met
of
zonder
sulfonylureumderivaat).
Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een
vergelijkbaar beeld (bij een studieduur tot drie jaar).
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
Behandeling met een GLP-1 receptor agonisten in plaats van eenmaal
daags (basaal) insuline leidt tot een lager risico op niet-ernstige
symptomatische hypoglykemie bij behandeling van personen met type 2
diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder
sulfonylureumderivaat).
Matig2
GRADE
Een eenduidige kwantitatieve uitspraak over de mate waarin een GLP-1
receptor agonist het risico op symptomatische hypoglykemie verlaagt, is
niet mogelijk vanwege grote verschillen tussen de RCT’s en een reëel
risico op vertekening door onevenredigheid in het aantal
glucosemetingen tussen de behandelarmen.
Een uitspraak over het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling
met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking tot basaal insuline is door
het te geringe aantal niet mogelijk.
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
De effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten, in vergelijking met eenmaal
daags (basaal) insuline, in het verlagen van micro- en macrovasculaire
morbiditeit en mortaliteit is onbekend.
Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende.
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
Hoog3
GRADE
Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van eenmaal daags
(basaal) insuline leidt tot een aanzienlijk hoger risico op gastro-intestinale
bijwerkingen en huidreacties bij behandeling van personen met type 2
diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder
sulfonylureumderivaat).
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
5
Zeer laag4
GRADE
Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige
bijwerkingen of complicaties bij inzet van GLP-1 receptor agonisten in
plaats van eenmaal daags (basaal) insuline bij behandeling van personen
32
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of
zonder sulfonylureumderivaat).
De stringente inclusie- en exclusiecriteria, geringe omvang en korte
looptijd van de RCT’s, laten geen betrouwbare uitspraak toe over het
risico op zeldzame (ernstige) bijwerkingen en/ of bijwerkingen op lange
termijn van behandeling met GLP-1 receptor agonisten.
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van eenmaal daags
(basaal) insuline leidt tot reductie in lichaamsgewicht bij behandeling
gedurende 26 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende
reageren op metformine (met of zonder sulfonylureumderivaat).
Matig5
GRADE
Behandeling met een GLP-1 receptor verlaagt de kans op
gewichtstoename en verhoogt de kans op gewichtsafname, in vergelijking
met eenmaal daags (basaal) insuline. Het gemiddelde gewichtsvoordeel
van 3,7 kg na 26 weken behandeling is relatief gering maar ligt boven de
door de werkgroep gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van
2,2 kg.
Langere termijn data zijn slechts beperkt beschikbaar maar geven een
vergelijkbaar beeld (bij een studieduur tot drie jaar).
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
Het effect van toevoeging van een GLP-1 receptor agonist in vergelijking
met toevoeging van eenmaal daags (basaal) insuline, op het aantal
ziekenhuisopnames is onbekend.
Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames.
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
Er zijn enige aanwijzingen dat 26 weken behandeling met een GLP-1
receptor agonist leidt tot een daling van de systolische bloeddruk bij
personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op metformine
(met of zonder sulfonylureumderivaat).
Laag6
GRADE
Effecten op de diastolische bloeddruk en het lipidenpatroon lijken gering
of afwezig en niet klinisch relevant.
Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk een
klasseneffect is of geneesmiddelspecifiek.
Bron: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
Zeer laag7
Er zijn enige aanwijzingen dat behandeling met een GLP-1 receptor
33
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
GRADE
agonist in plaats van eenmaal daags (basaal) insuline leidt tot een geringe
verbetering van patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit
van leven bij behandeling gedurende 26 weken van personen met type 2
diabetes die onvoldoende reageren op metformine (met of zonder
sulfonylureumderivaat).
De verschillen in patiënttevredenheid en kwaliteit van leven tussen
patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten
behandeld met eenmaal daags (basaal) insuline zijn veelal statistisch
significant in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten, maar gering en
waarschijnlijk niet klinisch relevant.
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met een GLP-1
receptor agonist in vergelijking met eenmaal daags (basaal) insuline zijn
onbekend.
Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.
Bronnen: Singh 2016 (en geïncludeerde RCT’s)
5
10
15
20
25
Overwegingen
Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale
glucoseverlagende medicatie worden behandeld hier op den duur niet (langer)
voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en
leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de
glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee toevoeging van
medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes,
NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’
en module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’). Bij patiënten met een BMI
>35 kg/m2 die jonger zijn dan 60 jaar dient daarnaast de mogelijkheid van bariatrische
chirurgie te worden besproken. Een dergelijke ingreep leidt vaak tot fors en duurzaam
gewichtsverlies, waarbij veel of soms alle glucoseverlagende medicatie kan of moet
worden gestaakt (Schauer 2014). Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap
het toevoegen van eenmaal daags (basaal) insuline. Een alternatief hiervoor is
toevoeging van een GLP-1 receptor agonist.
GLP-1 receptor agonisten zijn een relatief nieuwe groep medicijnen die ter beschikking
gekomen is voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Deze groep medicijnen is
onder meer geregistreerd voor patiënten die onvoldoende glykemische controle
bereiken op maximaal tolereerbare doses van metformine en SU-derivaten en voor wie
volgens de NHG standaard toevoeging van insuline de volgende stap is (NHG 2013).
Effectiviteit op micro- en macrovasculaire complicaties en sterfte is het hardste bewijs
om te beoordelen of GLP-1 receptor agonisten voordelen bieden ten opzichte van
insuline. Onderzoeken waarbij GLP-1 receptor agonisten zijn vergeleken met (basaal)
insuline richten zich echter voornamelijk op HbA1c, hypoglykemieën en gewicht, en niet
34
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
of onvoldoende op het effect van GLP-1 receptor agonisten op harde eindpunten. Drie
grote gecontroleerde studies hebben op dit gebied wel non-inferioriteit aangetoond van
GLP-1 receptor agonisten ten opzichte van placebo (Marso 2016a, 2016b; Pfeffer 2015).
Daarom gaat de werkgroep ervan uit dat het cardiovasculair voordeel van betere
glucoseregulatie (daling van het HbA1c) voor GLP-1 receptor agonisten en insuline gelijk
is. De werkgroep wil mensen met diabetes type 2 een middel dat in potentie beter is dan
de huidige middelen niet onthouden, maar kan alleen afgaan op de op dit moment
beschikbare data over deze nieuwe middelen en weegt ook bewezen
langetermijnveiligheid van insuline mee in haar aanbevelingen.
10
15
20
25
30
35
40
45
Voor patiënten die onvoldoende glykemische controle bereiken met metformine en/of
een SU-derivaat, lijkt behandeling gedurende 26 weken met langwerkende insuline of
GLP-1 receptor agonisten niet verschillend wat betreft het glucoseverlagende effect.
Enkele studies hebben een veel langere follow-up duur dan 26 weken, tot maximaal
ongeveer 3 jaar, maar ook dan lijkt er geen evident verschil in HbA1c verlaging tussen
GLP-1 receptor agonisten en eenmaal daags langwerkende insuline. Er is grote variatie
wat betreft het glucoseverlagende effect tussen de verschillende studies, maar er komt
geen eenduidig verschil naar boven tussen zogenaamde kort- en langwerkende GLP-1
receptor agonisten. Overigens dient opgemerkt te worden dat het onderscheid tussen
‘kortwerkende’ en ‘langwerkende’ GLP-1 receptor agonisten vanuit farmacologisch
oogpunt enigszins kunstmatig is. Door aanpassing in de doseringsfrequentie wordt
zoveel mogelijk een continue verhoogde GLP-1 spiegel beoogd en bereikt. Daarom is
ervoor gekozen om in de analyse geen onderscheid te maken op basis van werkingsduur.
Dat voor individuele preparaten de uitkomsten niet helemaal gelijk zijn leidt daarom niet
tot een specifieke voorkeur, mede gezien het geringe aantal studies per preparaat en
grotendeels ontbreken van direct vergelijkende studies.
Toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan metformine en/of SU preparaat verkleint
de kans op (niet-ernstige) hypoglykemieën, vergeleken met het toevoegen van eenmaal
daags langwerkende insuline. Indien tevens SU-derivaten worden gebruikt, lijkt dit
voordeel overigens minder uitgesproken. Het is bovendien belangrijk te vermelden dat
in de insuline-arm vaak intensievere glucose zelfcontrole werd verricht, waardoor de
‘pakkans’ van met name een niet symptomatische hypoglykemie werd vergroot. Dat zou
betekenen dat het gunstige resultaat van GLP-1 receptor agonisten op hypoglykemieën
wordt overschat. Daarnaast kwamen hypoglykemieën in de beschreven studies maar
weinig voor, niet alleen omdat hypoglykemieën bij diabetes type 2 een klinisch minder
relevant probleem zijn dan voor diabetes type 1, maar ook omdat hoog-risicopatiënten
werden uitgesloten van deelname aan de beschreven RCT’s. Ernstige hypoglykemieën
werden in de geanalyseerde studies niet tot nauwelijks geobserveerd. De analyse van
hypoglykemieën wordt verder beperkt door de verschillende definities die voor
hypoglykemie gehanteerd werden. In studies wordt soms een hogere
hypoglykemiegrens aangehouden dan die door deskundigen als klinisch relevant wordt
beschouwd (IHSG 2017). Al met al is de werkgroep van mening dat het lagere
hypoglykemierisico voor mensen voor wie het van groot belang is hypoglykemieën te
vermijden, bijvoorbeeld vanwege werk of hobby, een argument kan zijn om voor een
GLP-1 receptor agonist te kiezen boven eenmaal daags langwerkende insuline.
Toevoegen van GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met onvoldoende glykemische
controle met metformine en/of SU-derivaten leidt tot gewichtsreductie (gemiddelde
35
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
afname met 0,5-5,5 kg in ongeveer 26 weken), terwijl toevoegen van eenmaal daags
langwerkende insuline leidt tot lichte gewichtstoename (gemiddelde toename met 0,33,0 kg). Het gewichtsverlies is bij toevoegen van GLP-1 receptor agonisten in de eerste
26 weken het grootst, het gewicht neemt daarna nog iets af. Hoewel de gewichtsafname
niet erg indrukwekkend is duidt de werkgroep dit wel als klinisch relevant. Hierbij speelt
mee dat gewichtsbehoud (niet verder aankomen in gewicht) door patiënten belangrijk
wordt gevonden. Het ligt voor de hand GLP-1 receptor agonisten in plaats van insuline te
kiezen bij patiënten met type 2 diabetes bij wie overgewicht een klinisch relevant
probleem is. Er is geen goede bewijslast voor een BMI-afkapwaarde waarboven er
meerwaarde is van GLP-1 receptor agonisten boven eenmaal daags langwerkende
insuline. Pragmatisch kan gekozen worden voor een BMI-grens van >25 kg/m2, vanaf die
waarde stijgen de gezondheidsrisico’s (PON 2010). Echter, omdat de patiënten in de
geanalyseerde studies voor het overgrote deel een BMI van tenminste 28 kg/m2
hadden, en omdat verder verlagen van een gezond gewicht minder nuttig lijkt, stelt de
werkgroep dit als afkapwaarde voor. Wel is de werkgroep van mening dat patiënten die
behalve type 2 diabetes andere, objectiveerbare, complicaties hebben van overgewicht
(zoals slaapapnoe) ook bij een lager BMI in aanmerking komen voor het toevoegen van
een GLP-1 receptor agonist aan metformine en/of SU preparaten. De werkgroep is van
mening dat deze behandeling altijd moet plaatsvinden als onderdeel van de
gecombineerde leefstijlinterventie zoals vastgelegd in de zorgstandaard obesitas (PON
2010).
Behandeling met GLP-1 receptor agonisten leiden frequent tot gastro-intestinale
bijwerkingen. Deze bijwerkingen treden vooral in de eerste weken tot maanden van de
behandeling op, maar zijn voor een klein deel van de patiënten zo invaliderend dat zij
om die reden stoppen met de behandeling. Patiënten met bekende gastroparese zijn
daarom over het algemeen niet in studies met GLP-1 receptor agonisten geïncludeerd.
Ook huidreacties bij de injectieplaats kunnen zo invaliderend zijn dat patiënten de
behandeling staken. Over bijwerkingen op lange termijn is niet veel bekend. Dat wil
zeggen: in de tot op heden bekende gerandomiseerde studies zijn geen aanwijzingen
gevonden voor ernstige langetermijnbijwerkingen. Pancreatitis is als gevolg van GLP-1
receptor agonisten is beschreven, maar overtuigend bewijs dat deze bijwerking
significant vaker optreedt bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten ontbreekt. In de
literatuur is het effect van GLP-1 receptor agonisten als groeifactor op bestaande
premaligne laesies in de alvleesklier of in de schildklier beschreven. Het betreft
preklinische studies en een niet gecontroleerde post-mortem analyse van
pancreasweefsel van 7 patiënten (Butler 2016). De geanalyseerde RCT’s en twee andere
grote onderzoeken naar GLP-1 receptor agonisten tonen geen aanwijzingen voor een
verhoogde incidentie van deze of andere maligniteiten (Marso 2016a, 2016b). Het is
echter van belang te weten dat in deze studies patiënten met een voorgeschiedenis van
bijvoorbeeld pancreatitis, c-cel hyperplasie of medullair schildkliercarcinoom,
nierinsufficiëntie en leverproblematiek werden uitgesloten van deelname. Voor overige
gerapporteerde potentiele bijwerkingen wordt verwezen naar het Lareb (Lareb 2016).
Het is onwaarschijnlijk dat na toevoegen van GLP-1 receptor agonisten alleen, maar ook
basale insuline alleen aan metformine en of SU derivaten, bij alle patiënten langdurig tot
voldoende glykemische controle zal leiden. In onderzoeken met een langere followupduur had 13-30% van de patiënten na 1-1,5 jaar ‘rescue’ behandeling nodig naast de
GLP-1 receptor agonist (Giorgino 2015; Weissman 2014). Voor eenmaal daags
36
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
langwerkende insuline is dit waarschijnlijk in iets mindere mate het geval, vanwege de
verdergaande mogelijkheid tot titratie. Aannemende dat GLP-1 receptor agonisten de
progressie van bètacelfalen bij type 2 diabetes niet (kunnen) afremmen, is de
verwachting dat een groot deel van de patiënten die initieel met GLP-1 receptor
agonisten worden behandeld op termijn alsnog insuline nodig zullen hebben. Of
continueren van GLP-1 receptor agonisten in dat geval meerwaarde heeft, is niet
bekend. De werkgroep vindt daarom dat overwogen moet worden de GLP-1 receptor
agonist bij die patiënten te staken, eventueel voor een proefperiode van enkele
maanden. Er is (te) weinig ervaring met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met
leverinsufficiëntie, nierfalen (klaring <30 ml/min) of hartfalen. De werkgroep is van
mening dat men zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten moet zijn bij
patiënten bij wie de voorgeschiedenis melding maakt van pancreatitis, (voorstadia van)
pancreasmaligniteit, medullair schildkliercarcinoom of bekende (diabetische)
gastroparese. Patiënten bij wie deze aandoeningen optreden tijdens gebruik van GLP-1
receptor agonisten dient geadviseerd te worden hiermee te stoppen. Terughoudendheid
is ook geboden bij patiënten met een verminderde inname van voedsel (bijvoorbeeld
door bijkomende ziekte of ouderdom).
Patiënten hechten uiteraard belang aan effectiviteit, bijwerkingen en
langetermijnveiligheid. Daarnaast hechten patiënten aan gebruiksgemak. Op dit gebied
is het ontbreken van de noodzaak tot glucose zelfcontrole een voordeel van GLP-1
receptor agonisten ten opzichte van (basaal) insuline. Ook de vaste dosering van GLP-1
receptor agonisten kan als voordeel worden gezien, terwijl de dosering van (basaal)
insuline steeds moet worden ingesteld en soms wordt aangepast, hetgeen fouten kan
veroorzaken. Tot slot kan het gemak van maar een keer per week injecteren van
sommige GLP-1 receptor agonisten vergeleken met dagelijkse insuline-injecties als een
voordeel worden gezien. Ook voor patiënten die voor injectie van insuline of GLP-1
receptor agonisten afhankelijk zijn van een zorgverlener (bijv. thuiszorg of in een
verpleeghuis) kan het praktischer zijn om te kiezen voor een medicament met lage
toedieningsfrequentie en zonder noodzaak voor glucosecontrole. In dwingende gevallen
kan de werkgroep zich voorstellen dat op basis van dit criterium alleen gekozen wordt
voor GLP-1 receptor agonisten boven insuline. In overige gevallen kan het een extra
argument zijn om voor GLP-1 receptor agonisten te kiezen. Bij de behandeling van
diabetes mellitus type 2, een ‘zelfzorgziekte’, heeft gezamenlijke besluitvorming van
patiënt en arts een belangrijke plaats. Voor- en nadelen van GLP-1 receptor agonisten en
insuline dienen helder en open besproken te worden, zodat de patiënt goed
geïnformeerd en gemotiveerd de behandeling kan voortzetten.
Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar kosteneffectiviteit van behandeling met
GLP-1 receptor agonisten (Huetson 2015). Behandeling met deze middelen is
waarschijnlijk duurder dan behandeling met insuline, al hangt dit af van de benodigde
hoeveelheid insuline, het aantal injecties en (geadviseerde) momenten van zelfcontrole
en het insulinepreparaat. Daarnaast zijn er potentiële kosten van hypoglykemieën (Foos
2015), gewichtsverandering en bijwerkingen of complicaties, die een grote mate van
onzekerheid kennen. Het is belangrijk vast te stellen dat de meerkosten van GLP-1
receptor agonisten in absolute zin per patiënt beperkt zijn, zeker als het een bepaalde
periode betreft. Uiteraard draagt de beroepsgroep een verantwoordelijkheid bij het
beheersbaar houden van de zorgkosten. De werkgroep is daarom van mening dat bij
keuze uit verschillende effectieve behandelingen in principe moet worden uitgegaan van
37
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
de goedkoopst mogelijke optie, maar wil ervoor waken dat macro-economische
motieven de discussie tussen arts en patiënt over individuele behandeladviezen (zorg op
maat) vertroebelen.
5
10
15
20
Alles overwegende komt de werkgroep tot de volgende aanbevelingen. Bij patiënten
met type 2 diabetes die met maximaal te tolereren dosering van metformine en SUderivaten onvoldoende glykemische controle bereiken en een BMI ≥28 kg/m2 hebben,
kan een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist worden overwogen, in plaats
van starten met insuline. Een GLP-1 receptor agonist kan ook worden overwogen indien
het vermijden van hypoglykemieën van nadrukkelijk belang is, bijvoorbeeld bij
beroepsmatige verkeerdeelnemers of patiënten die vanwege beroep of andere redenen
niet of nauwelijks in staat zijn tot zelfcontrole. Vooraf dienen met de patiënt
behandeldoelen voor HbA1c- en gewichtsdaling te worden afgesproken om te
beoordelen of het zin heeft de behandeling nadien te continueren. De werkgroep stelt
dat van een effectieve behandeling kan worden gesproken indien na een half jaar een
HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol (0,5%) zonder gewichtstoename is bereikt of
een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het HbA1c. Hoewel de
optimale duur van de proefperiode niet is onderzocht, lijkt een behandelduur van 6
maanden te volstaan om het effect te kunnen beoordelen. Dit komt overeen met
adviezen uit andere richtlijnen (NICE). Tot slot stelt de werkgroep dat
insulinebehandeling de voorkeur geniet bij patiënten met een zeer slechte
glucoseregulatie (HbA1c > 86 mmol/mol).
25
Aanbeveling
Geef insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met GLP-1 receptor agonisten
bij patiënten met type 2 diabetes en een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c >86
mmol/mol).
Overweeg een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist bij patiënten met type
2 diabetes die met orale medicatie alleen onvoldoende glykemische controle bereiken
en:
1. een BMI ≥28 kg/m2 hebben; of
2. bij wie het vermijden van hypoglykemieën van nadrukkelijk belang is.
Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien het HbA1c na 6
maanden ten minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is.
30
Overweeg behandeling met GLP-1 receptor agonisten te stoppen bij patiënten met type
2 diabetes bij wie de glucoseregulatie dusdanig verslechtert dat insulinebehandeling
nodig is, of bij wie na 6 maanden het behandeldoel van HbA1c-daling van tenminste 5
mmol/mol zonder gewichtstoename of een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder
toename van het HbA1c niet is bereikt.
Start geen GLP-1 receptor agonist bij patiënten met pancreatitis of maligniteiten in
pancreas of schildklier in de voorgeschiedenis of een sterk verhoogd risico op deze
aandoeningen. Wees zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten
38
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
met bekende gastroparese, leverinsufficiëntie, nierfalen (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) of
hartfalen.
39
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module1
Regiehouder(s)2
Jaar
van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn3
GLP-1
receptor
agonist
versus
basaal
insuline
NIV
2017
2019
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit4
jaarlijks
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit5
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling6
[NIV of de
werkgroep]
lopend
onderzoek,
toekomstige
beschikbaarheid
van
nieuwe
middelen
1
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over
meerdere regiehouders)
3
Maximaal na vijf jaar
4
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
5
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep
die in stand blijft
6
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
2
40
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
Araki E, Inagaki N, Tanizawa Y, Oura T, Takeuchi M, Imaoka T. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide in
combination with sulphonylurea and/or biguanide compared with once-daily insulin glargine in Japanese patients
with type 2 diabetes: a randomized, open-label, phase III, non-inferiority study. Diabetes Obes Metab. 2015
Oct;17(10):994-1002. doi: 10.1111/dom.12540. PubMed PMID: 26179754.
Barnett AH, Burger J, Johns D, Brodows R, Kendall DM, Roberts A, Trautmann ME. Tolerability and efficacy of
exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with
metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial.
Clin Ther. 2007 Nov;29(11):2333-48. PubMed PMID: 18158075.
Bunck MC, Cornér A, Eliasson B, Heine RJ, Shaginian RM, Taskinen MR, Smith U, Yki-Järvinen H, Diamant M.
Effects of exenatide on measures of β-cell function after 3 years in metformin-treated patients with type 2
diabetes. Diabetes Care. 2011 Sep;34(9):2041-7. doi: 10.2337/dc11-0291. PubMed PMID: 21868779.
Bunck MC, Diamant M, Cornér A, Eliasson B, Malloy JL, Shaginian RM, Deng W, Kendall DM, Taskinen MR, Smith
U, Yki-Järvinen H, Heine RJ. One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, compared with
insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care.
2009 May;32(5):762-8. doi: 10.2337/dc08-1797. PubMed PMID: 19196887.
Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked expansion of exocrine
and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the
potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes. 2013 Jul;62(7):2595-604. doi: 10.2337/db121686. PubMed PMID: 23524641.
D'Alessio D, Häring HU, Charbonnel B, de Pablos-Velasco P, Candelas C, Dain MP, Vincent M, Pilorget V, YkiJärvinen H; EAGLE Investigators.. Comparison of insulin glargine and liraglutide added to oral agents in patients
with poorly controlled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015 Feb;17(2):170-8. doi: 10.1111/dom.12406.
PubMed PMID: 25359159.
Davies M, Heller S, Sreenan S, Sapin H, Adetunji O, Tahbaz A, Vora J. Once-weekly exenatide versus once- or
twice-daily insulin detemir: randomized, open-label, clinical trial of efficacy and safety in patients with type 2
diabetes treated with metformin alone or in combination with sulfonylureas. Diabetes Care. 2013
May;36(5):1368-76. doi: 10.2337/dc12-1333. PubMed PMID: 23275363.
Davies MJ, Donnelly R, Barnett AH, Jones S, Nicolay C, Kilcoyne A. Exenatide compared with long-acting insulin to
achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes: results of the Helping
Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin (HEELA) study. Diabetes Obes
Metab. 2009 Dec;11(12):1153-62. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01154.x. PubMed PMID: 19930005.
Diamant M, Van Gaal L, Guerci B, Stranks S, Han J, Malloy J, Boardman MK, Trautmann ME. Exenatide once
weekly versus insulin glargine for type 2 diabetes (DURATION-3): 3-year results of an open-label randomised trial.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jun;2(6):464-73. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70029-4. Erratum in: Lancet
Diabetes Endocrinol. 2014 Jun;2(6):e13. PubMed PMID: 24731672.
Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, Northrup J, Cao D, Taylor K, Trautmann M. Once weekly exenatide compared
with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label randomised
trial. Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2234-43. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60406-0. PubMed PMID: 20609969.
Foos V, Varol N, Curtis BH, Boye KS, Grant D, Palmer JL, McEwan P. Economic impact of severe and non-severe
hypoglycemia in patients with Type 1 and Type 2 diabetes in the United States. J Med Econ. 2015 Jun;18(6):42032. doi: 10.3111/13696998.2015.1006730. PubMed PMID: 25629654.
Giorgino F, Benroubi M, Sun JH, Zimmermann AG, Pechtner V. Efficacy and Safety of Once-Weekly Dulaglutide
Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD-2). Diabetes
41
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Care. 2015 Dec;38(12):2241-9. doi: 10.2337/dc14-1625. PubMed PMID: 26089386.
Gough SC, Bode B, Woo V, Rodbard HW, Linjawi S, Poulsen P, Damgaard LH, Buse JB; NN9068-3697 (DUAL-I) trial
investigators.. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira)
compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-totarget trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Nov;2(11):885-93. doi:
10.1016/S2213-8587(14)70174-3. PubMed PMID: 25190523.
Gough SC, Bode BW, Woo VC, Rodbard HW, Linjawi S, Zacho M, Reiter PD, Buse JB. One-year efficacy and safety
of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week
extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab. 2015 Oct;17(10):965-73. doi: 10.1111/dom.12498.
PubMed PMID: 25980900.
Gurkan E, Tarkun I, Sahin T, Cetinarslan B, Canturk Z. Evaluation of exenatide versus insulin glargine for the
impact on endothelial functions and cardiovascular risk markers. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Dec;106(3):56775. doi: 10.1016/j.diabres.2014.09.046. PubMed PMID: 25458329.
Hayes RP, DeLozier AM. Reliability, validity, and responsiveness of the Impact of Weight on Self-Perceptions
Questionnaire (IW-SP) in individuals with type 2 diabetes and obesity. Diabetes Technol Ther. 2015
Mar;17(3):210-4. doi: 10.1089/dia.2014.0142. PubMed PMID: 25353705.
Hayes RP, Schultz EM, Naegeli AN, Curtis BH. Test-retest, responsiveness, and minimal important change of the
ability to perform physical activities of daily living questionnaire in individuals with type 2 diabetes and obesity.
Diabetes Technol Ther. 2012 Dec;14(12):1118-25. doi: 10.1089/dia.2012.0123. PubMed PMID: 23016515.
Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG; GWAA Study Group.. Exenatide versus insulin
glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005 Oct
18;143(8):559-69. PubMed PMID: 16230722.
Huetson P, Palmer JL, Levorsen A, Fournier M, Germe M, McLeod E. Cost-effectiveness of once daily GLP-1
receptor agonist lixisenatide compared to bolus insulin both in combination with basal insulin for the treatment
of patients with type 2 diabetes in Norway. J Med Econ. 2015;18(8):573-85. doi:
10.3111/13696998.2015.1038271. PubMed PMID: 25853868.
IHGS, International Hypoglycaemia Study Group.. Glucose Concentrations of Less Than 3.0 mmol/L (54 mg/dL)
Should Be Reported in Clinical Trials: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association and the
European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2017 Jan;40(1):155-157. doi: 10.2337/dc16-2215.
Review. PubMed PMID: 27872155.
Inagaki N, Atsumi Y, Oura T, Saito H, Imaoka T. Efficacy and safety profile of exenatide once weekly compared
with insulin once daily in Japanese patients with type 2 diabetes treated with oral antidiabetes drug(s): results
from a 26-week, randomized, open-label, parallel-group, multicenter, noninferiority study. Clin Ther. 2012
Sep;34(9):1892-908.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.07.007. PubMed PMID: 22884767.
Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines.; Obesity Society.. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and
obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S102-38. doi:
10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PubMed
PMID: 24222017.
Lareb (2016). Update overview of reports on new antidiabetic drugs (version date 5-10-2016). Link:
http://databankws.lareb.nl/Downloads/Signals_2016_Update_overview_antidiabetic_website.pdf [geraadpleegd
januari 2017]
Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML,
Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators.. Semaglutide and Cardiovascular
42
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. PubMed PMID:
27633186. [2016b]
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR,
Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee.; LEADER
Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul
28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. PubMed PMID: 27295427 (2016a]
NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari
2017]
NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari
2017].
NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels
G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet
2013;56(10):512-525. [in herziening 2017]
NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering]
NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults:
management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28
Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni
AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators.. Lixisenatide in Patients
with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi:
10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143.
PON, Partnerschap Overgewicht Nederland. Zorgstandaard Obesitas. Amsterdam, november 2010. Link:
http://www.partnerschapovergewicht.nl/ [geraadpleegd januari 2017]
Rosenstock J, Guerci B, Hanefeld M, Gentile S, Aronson R, Tinahones FJ, Roy-Duval C, Souhami E, Wardecki M, Ye
J, Perfetti R, Heller S; GetGoal Duo-2 Trial Investigators. Prandial Options to Advance Basal Insulin Glargine
Therapy: Testing Lixisenatide Plus Basal Insulin Versus Insulin Glulisine Either as Basal-Plus or Basal-Bolus in Type
2 Diabetes: The GetGoal Duo-2 Trial. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1318-28. doi: 10.2337/dc16-0014. Epub 2016
May 23. PubMed PMID: 27222510.
Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, Sethi BK, Lalic N, Antic S, Zdravkovic M, Ravn GM, Simó R; Liraglutide Effect
and Action in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group.. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in
combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a
randomised controlled trial. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55. doi: 10.1007/s00125-009-1472-y. PubMed
PMID: 19688338.
Schauer PR, Bhatt DL, Kashyap SR. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes. N Engl J Med.
2014 Aug 14;371(7):682. doi: 10.1056/NEJMc1407393. PubMed PMID: 25119615
Singh S, Wright EE Jr, Kwan AY, Thompson JC, Syed IA, Korol EE, Waser NA, Yu MB, Juneja R. Glucagon-like
peptide-1 receptor agonists compared with basal insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a
systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016 Oct 7. doi: 10.1111/dom.12805. [Epub ahead
of print] PubMed PMID: 27717130.
Stargardt T, Gonder-Frederick L, Krobot KJ, Alexander CM. Fear of hypoglycaemia: defining a minimum clinically
important difference in patients with type 2 diabetes. Health Qual Life Outcomes. 2009 Oct 22;7:91. doi:
10.1186/1477-7525-7-91. PubMed PMID: 19849828
Tsiplova K, Pullenayegum E, Cooke T, Xie F. EQ-5D-derived health utilities and minimally important differences for
chronic health conditions: 2011 Commonwealth Fund Survey of Sicker Adults in Canada. Qual Life Res. 2016
43
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Dec;25(12):3009-3016. PubMed PMID: 27307010.
Wang Y, Li L, Yang M, Liu H, Boden G, Yang G. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists versus insulin in
inadequately controlled patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of clinical trials. Diabetes Obes
Metab. 2011 Nov;13(11):972-81. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01436.x. Review. Erratum in: Diabetes Obes
Metab. 2014 Mar;16(3):285. PubMed PMID: 21651690.
Weissman PN, Carr MC, Ye J, Cirkel DT, Stewart M, Perry C, Pratley R. HARMONY 4: randomised clinical trial
comparing once-weekly albiglutide and insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled
with metformin with or without sulfonylurea. Diabetologia. 2014 Dec;57(12):2475-84. doi: 10.1007/s00125-0143360-3. PubMed PMID: 25208756.
Yu M, Van Brunt K, Varnado OJ, Boye KS. Patient-reported outcome results in patients with type 2 diabetes
treated with once-weekly dulaglutide: data from the AWARD phase III clinical trial programme. Diabetes Obes
Metab. 2016 Apr;18(4):419-24. doi: 10.1111/dom.12624. PubMed PMID: 26691396.
44
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
5
Kennislacunes
Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met GLP-1 receptor agonisten op lange
termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan behandeling met basaal
insuline. Er zijn nog nauwelijks head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de
verschillende GLP-1 receptor agonisten. Ook over de ‘duurzaamheid’ van behandeling
met GLP-1 receptor agonisten is nog weinig bekend.
10
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al
voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard
Diabetes (NDF 2015b).
15
Implementatieplan
Aanbevel
ing
alle
aanbeveli
ngen
20
25
30
Tijdspad
voor
implemen
tatie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verwa
cht
effect
op
koste
n
Randvoorw
aarden voor
implementa
tie (binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières voor
implementatie1
Te
ondernem
en acties
voor
implemen
tatie2
Verantwoord
elijken voor
acties3
hoger
Vergoeding
door
zorgverzeke
ring
Huidige
vergoedingsvoor
waarden
zorgverzekerings
wet / Huidige
voorwaarden
opgeworpen
door
zorgverzekeraars
t.a.v.
voorschrijven
GLP-1 receptor
agonisten in 1e
lijn en ‘angst’
van 1e lijn
patiënten te
‘verliezen’
Overleg
met
Zorginstit
uut
Nederland
over
aanpassin
g huidige
voorwaar
den
NHG en NIV
Overige
opmerking
en
Momente
el (21
februari
2017)
vergoed
bij BMI>35
kg/m2 met
onvoldoen
de
glucosereg
ulatie op
maximaal
verdraagb
are
doseringe
n van
metformin
e en een
sulfonylur
eumderivaat
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het
ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het
land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende
faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines,
nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de
implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie,
publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders,
regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn
van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak
opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak
onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau
van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
45
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Evidencetabellen
5
Exclusietabel
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
Auteur en jaartal
Redenen van exclusie
(mogelijke) SR’s
Zhang 2016
verkeerde PICO; SR beperkt zich tot een GLP-1 receptor agonist
Maruthur 2016
verkeerde PICO
Lozano-Ortega 2016
brede SR, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Zhong 2015
SR tot juni 2014, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Thompson 2015
geen SR of origineel onderzoek; review beperkt tot een GLP-1 receptor agonist
Mearns 2015
brede SR, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Karagiannis 2015
SR tot dec 2014, beperkt tot GLP1ra 1 ds, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Downes 2015
brede SR, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Fournier 2014
SR tot okt 2012, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Ross 2013
SR tot juli 2013, lage kwaliteit, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Murphy 2012
SR tot jan 2012, lage kwaliteit, beperkt tot een GLP-1 receptor agonist, geen
meerwaarde t.o.v. Singh 2016
McIntosh 2012
brede SR, tot okt 2010, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Wang 2011
SR tot okt 2010, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Shyangdan 2011
geen SR of RCT (HTA rapport beperkt tot een GLP-1 receptor agonist)
McIntosh 2011
verkeerde PICO, SR tot okt 2009
Gross 2011
brede SR, tot dec 2010, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Bennett 2011
verkeerde PICO (relevante vergelijking ontbreekt)
Mikhail 2010
narrative review
Li 2010
SR tot april 2010, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Neumiller 2009
narrative review
Monami 2009
SR tot nov 2008, geen meerwaarde t.o.v. Singh 2016
Yoo 2006
SR to mei 2006, lage kwaliteit, beperkt tot een GLP-1 receptor agonist
Doggrell 2006
narrative review
(mogelijke) RCT’s
Lingvay 2016
verkeerde PICO
Yan 2015
in Chinees
Nomoto 2015
verkeerde PICO (verkeerde patiëntenpopulatie)
Ma 2015
verkeerde PICO (nieuw gediagnosticeerde patiënten)
Gough 2015
extensie van Gough 2014, maakt deel uit van SR van Singh 2016
Giorgino 2015
maakt deel uit van SR van Singh 2016
Deng 2015
geen SR of RCT (Chinese KEA m.b.t. exenatide 2 dd versus IGlar 1 dd)
D'Alessio 2015
maakt deel uit van SR van Singh 2016
Zhang 2014
geen SR of RCT (brede KEA m.b.t. 2e stap behandeling)
Weissman 2014
maakt deel uit van SR van Singh 2016
Rosenstock 2014
verkeerde PICO (verkeerde vergelijking, GLP-1 receptor agonist versus placebo)
Gough 2014
maakt deel uit van SR van Singh 2016
Diamant 2014a
maakt deel uit van SR van Singh 2016
Nauck 2013
betreft taspoglutide, teruggetrokken vanwege ernstige bijwerkingen
Matyjaszeksubgroepanalyse van Heine 2005 (Heine 2005 maakt deel uit van Singh 2016)
Matuszek 2013
Davies 2013
maakt deel uit van SR van Singh 2016
Diamant 2012
extensie van Diamant 2010 (Diamant 2010, 2014 maken deel uit van Singh 2016)
Gallwitz 2011
verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline)
Diamant 2010
maakt deel uit van SR van Singh 2016
Bunck 2010
verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaten)
Russell-Jones 2009
maakt deel uit van SR van Singh 2016
McCall 2009
verkeerde PICO (analyse van glykemische variabiliteit in data van Heine 2005)
Bunck 2009
maakt deel uit van SR van Singh 2016
Bergenstal 2009
verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline)
Woehl 2008
geen SR of RCT (relatief oude KEA)
46
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Glass 2008
Nauck 2007
Barnett 2007
Heine 2005
Willms 2000
geen SR of RCT (posthoc analyse van Nauck 2007 en Heine 2005)
verkeerde PICO (vergelijkt met menginsuline)
maakt deel uit van SR van Singh 2016
maakt deel uit van SR van Singh 2016
verkeerde PICO (korte termijn effect na 22 uur)
47
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
48
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Tabel Quality assessment of SRs
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
5
Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with metformin, with or without sulfonylurea, be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist or by adding basal insulin?
Study
Appropriate
clearly
question?1
and Comprehensive
and
focused systematic
literature
search?2
Description
of
included and excluded
studies?3
Description
of Appropriate adjustment for
relevant
potential
confounders
in
characteristics
of observational studies?5
4
included studies?
Yes/no/unclear
Yes*1
Yes/no/unclear
Yes
First author, year
Singh 2016
10
15
20
Yes/no/unclear
Yes
not applicable
Enough similarities
between studies to
make
combining
them reasonable?7
Yes/no/unclear
Yes/no/unclear
Yes*1
Yes*1
Potential risk of Potential conflicts of
publication
bias interest reported?9
taken
into
8
account?
Yes/no/unclear
Yes/no/unclear
No*1
Yes*1
*1 Clear discription of inclusion and exclusion criteria, but excluded studies not referenced with reasons; RoB assessed with Cochrane RoB tool but RoB and overall results reported, but not specified for individual
studies; only limited pooling of results because of high clinical heterogeneity; no assessment of publication bias; potential conflicts of interest reported for authors of the SR, but not assessed for the studies included;
PS. Singh 2016 has been used as a basis for the literature analysis, but pooling strategy and meta-analyses were modified and extended (see the guideline tekst)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
25
Yes/no/unclear/notapplicable
Yes/no/unclear
Yes
Assessment
of
scientific quality of
included studies?6
Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of
statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values
or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the
systematic review AND for each of the included studies.
Evidencetabel
30
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the
evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
49
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with metformin, with or without sulfonylurea, be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist or by adding basal insulin?
Singh 2016 Study
Interventions N
Age
Female White Duration HbA1c Weight BMI Background
Supplementary
information
(including
information
on
duration
mean
%
%
diabetes %
kg
therapy (%)
supplementary outcome measures: AEs, cardiovascular risk factors,
Included
(weeks)
(years)
(years)
QoL and patient satisfaction)
RCTs
PS. see Singh 2016 (including appendix) for additional information:
Prisma diagram, baseline characteristics, outcome data (Hb1Ac, body
weight, hypoglycemia), RoB of included studies, insulin titration
algorithms and FPG targets
Exenatide-LAR 10 µg twice daily
Bunck
52
Exenatide*
36
58.4
36.1
5.7
7.6
90.6
30.9 MET (100%)
*majority received 10 µg twice daily
2009, 2011
Glargine
33
58.3
33.3
4.0
7.4
92.4
30.1
NCT00097500; parallel, 2 arms, open-label, 52 weeks, 3 countries,
Sweden, Finland, NL; commercial (Amylin, Eli Lilly); prim
outcome=Beta-cell function (i.e. not powered on HbA1c); HbA1c,
weight, hypo, AEs; completed treatment period I/C=83/91%; PS. low
sample size (n=69); Bunck 2011 = at 3 years follow-up
At 52 weeks:
mortality=0/0
CV morbidity=0/0
% patients with AEs=not reported
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=14/0%
% patients with serious AEs=not reported
Serious morbidity (not CV)= pancreatitits (1/0)
Most frequent AEs (>5% frequency)= ‘more common in Exe: nausea
(47%) and GI AEs (vomiting, diarrhea, and abdominal distension);
influenza and gastroenteritis more common in insulin group’
Davies
26
Exenatide
98
56.8
29.7
9.0
8.7
101.4
34.6 MET±SU±TZD
not registered, HEELA trial; parallel, 2 arms, open-label, multicentre in
2009
Glargine
102 56.2
33.6
8.4
8.5
97.6
33.7
UK, commercial (Eli Lilly), at least 1 CV risk factor, 26 weeks, prim
outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, AEs; completed
treatment period I/C=84/89%
mortality=0/0
CV morbidity=0.8/0% (1 patient with acute MI)
% patients with AEs=90/81%
% patients with drug-related AEs=77/10%
% patients withdrawal for AE=5.9/3.4%
% patients with serious AEs=4.2/4.2% (0.8/0% poss rel to drug)
Serious morbidity (not CV)=0/0
Most frequent AEs (>5% frequency)=GI-AE 70/22%, nausea 48/3%,
diarrhoea 19/12%
SBP: MD= -3.6 mmHg; p< 0.05
DBP: MD= -1.4 mmHg; NS
HDL: MD= -0.01 mmol/l; NS
50
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Heine
2005
26
Exenatide
Glargine
275
260
59.8
58.0
45.0
43.4
80
81
9.9
9.2
8.2
8.3
87.5
88.3
31.4
31.3
MET+SU (100%)
Gurkan
2014
26
Exenatide
Glargine
17
17
52.2
53.1
70.0
58.8
-
6.9
7.6
8.0
8.1
94.3
90.5
35.9
33.2
MET (100%)
Barnett
2007
32
Exenatide
Glargine
68
70
54.5
55.3
51.5
54.3
-
6.6
8.3
8.9
9.0
85.6
84.0
31.3
30.9
MET (55%) or SU
(45%)
LDL: MD= -0.18 mmol/l; p=0.017
TAG: MD= 0.05 mmol/l; NS
NCT00082381, parallel, 2 arms, open-label, multicentre /
multinational (13 countries), commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks,
prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed
treatment period I/C=81/90%
mortality=0/0
CV morbidity=0/0
% patients with AEs=not reported
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=9.6/0.7%
% patients with serious AEs=not reported
Serious morbidity (not CV)=none?
Most frequent AEs (>5% frequency)= nausea 57/9%, vomitting 17/4%,
diarrhoea 8.5/3%,
not registered, parallel, 2 arms, open-label, Turkish, non-commercial,
26 weeks, prim outcome=endothelial function (i.e. not powered on
HbA1c); HbA1c, weight, lipids; completed treatment period I/C= not
reported; PS. low sample size (n=34)
mortality=0/0
CV morbidity=0/0
% patients with AEs=not reported
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=0/0
% patients with serious AEs=0/0 (drug-related)
Serious morbidity (not CV)=none?
Most frequent AEs (>5% frequency)=not reported
HDL: MD= -5 mg/dl (=-0.13 mmol/l); NS
LDL: MD= -6.3 mg/dl (=-0.16 mmol/l); NS
TAG: MD= 40.9 mg/dl (= 0.46 mmol/l); NS
NCT00099619, cross-over (2 periods of 16 weeks), non-inferiority
(HbA1c), open-label, multicentre / multinational (6 countries,
Australia, Greece, Hungary, Italy, Mexico, and Poland), commercial
(Amylin, Eli Lilly), 16 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight,
hypo, AEs; completed treatment period I/C=85/98%
mortality=0/0
CV morbidity=0/0
% patients with AEs=65/53%
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=5.6/0.5% (mainly because of GI AEs)
% patients with serious AEs (not CV)=not reported
Serious morbidity=1 adenocarcinoma pancreas in insulin group
51
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Most frequent AEs (>5% frequency)= nausea 43/3%, vomitting
9.6/3.1%
Exenatide-LAR 2 mg once weekly
Diamant
156
Exenatide2010, 2014
LAR
Glargine
228
220
58.0
58.0
48.0
45.0
82
85
8.0
7.8
8.3
8.3
91.2
90.6
32.3
32.3
MET (70%)
Inagaki
2012
215
212
57.1
56.4
34.0
30.2
0*
0*
8.9
9.2
8.5
8.5
70.0
71.0
26.1
26.2
MET
(67%),
BG+TZD (33%)**
62
ExenatideLAR
Glargine
NCT00641056, DURATION-3 trial; parallel, 2 arms, superiority, openlabel, multicentre / multinational (USA, EU, Russia, Australia, Korea,
Taiwan, Mexico), commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks, prim
outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, QoL (IWQOL-Lite;
EQ-5D; BES), patient satisfaction (DTSQs), AEs; completed treatment
period I/C=90/94%. PS. Diamant 2014 = at final 3 year follow-up; QoL
outcome measures are not registered
At 26 weeks:
mortality=0/0
CV morbidity=3/1.3% (7/3 patients)
% patients with AEs=not reported
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=5/1% (incl 1 CVA and 1 pancreatitis in
Exe)
% patients with serious AEs=4.7/4.5% (11/10 patients)
Serious morbidity (not CV)= anaemia 0/1, bile duct stone 0/1, …
Most frequent AEs (>5% frequency)=nasopharyngitis 13/17%,
headache 10/7%, injection-site reaction 13/2%, nausea 13/1%,
diarrhoea 9/4%, vomitting 4/1%
SBP: MD= -2 [-4;1]; NS (at 26 weeks)
DBP: MD= 0 [–2; 1]; NS (at 26 weeks)
HDL: MD= –0·02 mmol/l (–0·05 to 0·02); NS (at 26 weeks)
LDL: MD= –0·09 mmol/l (–0·21 to 0·03); NS (at 26 weeks)
TAG: MD= not reported
QoL and patient satisfaction: IWQOL-Lite; EQ-5D; BES; DTSQs
(discussed in the text as ‘data not shown’)
*Japanese population **BG=biguanine
NCT00935532, parallel, 2 arms, non-inferiority, open-label, Japanese
multicentre, commercial (Amylin, Eli Lilly), 26 weeks, prim
outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, lipids, AE; completed
treatment period I/C=90/95%.
mortality=0.5/0 patients (1 cardiac failure, judged not rel to drug)
CV morbidity=none
% patients with AEs=87/62%
% patients with drug-related AEs=59/11%
% patients withdrawal for AE=5.1/2.8% (incl 1 cardiac fail in Exe)
% patients with serious AEs=2.8/2.4% (1 card fail Exe; others not rel
drug)
Serious morbidity= no pancreatitis
52
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Davies
2013
30
ExenatideLAR
Detemir
Liraglutide 1.8 mg once daily
D’Alessio
24
Liraglutide
2015
Glargine
111
105
59.0
58.0
36.0
31.0
94
97
8.0
7.0
8.4
8.4
96.7
97.9
33.7
33.7
MET (100%) + SU
(70%)
470
474
57.4
57.1
44.0
47.3
-
-
9.1
9.0
90.1
90.8
31.8
32.0
MET+SU*
Most frequent AEs (>5% frequency)=injection site induration 35/0%,
nausea 12.6/1.4%, constipation 11/3, diarrhea 8.8/2.4%, vomiting
8/2%, inject site pruritis 6/0%, abdom discomfort 5/1%, decrease
appetite 5/0%
HDL: MD= -0.28 mg/dl (-1.64 to 1.09) (MD=-0.007 mmol/l); NS
LDL: MD= -7.00 mg/dl (-10.78 to -3.23)(MD= -0.18 mmol/l) p<0.001
TAG: MD= 0.00 mg/dl (-0.94 to 1.06) (MD= 0.00 mmol/l); NS
NCT01003184, parallel, 2 arms, open-label, multicentre (UK, Ireland),
commercial (Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=%[HbA1c≤7+weight
loss≥1kg]; HbA1c, weight, hypo, lipids, BP, QoL (Psychological General
Well-Being questionnaire; IWQOL-Lite), AEs; completed treatment
period I/C=83/94%. PS. QoL outcome measures are not registered
mortality=0/0
CV morbidity=none?
% patients with AEs=93/82%
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=11/5% (inject site rel and GI AEs)
% patients with serious AEs=5/6%
Serious morbidity=no pancreatitis reported
Most frequent AEs (>5% frequency)= nasopharyngitis 21/30%,
headache 21/14%, injection-site nodule 20/0%, nausea 18/2%,
diarrhoea 17/11%, vomitting 14/9%, inject site pruritis 11/1%,
constipation 9/3%, dyspepsia 6/1%
SBP: MD= -4.4 [-7.9; -1.0]; p<0.05
DBP: MD= -0,1 [-2,4; 2,2]; NS
HDL: MD= -0.01 mmol/l (-0.05 to 0.02); NS
LDL: MD= -0.2 mmol/l (-0.3 to 0.0); NS
TAG: MD= +0.1 mmol/l (-0.1 to 0.3); NS
QoL: PGWBI, IWQOL-Lite
PGWBI: MD= 2.4; NS
IWQOL-Lite: MD= 3.4 [0.7; 6.1]; p=0.015
*SU taken by ~60% of patients at baseline, and reduced to ~50% of
patients at 24 weeks (at discretion of investigators)
NCT01117350, EAGLE trial; parallel, 2 arms, superiority, open-label,
multicentre / multinational (USA, Australia, Brazil, Canada, EU,
Mexico, Russia, Turkey), commercial (Sanofi), 24 weeks, prim
outcome=%[HbA1c<7]; HbA1c, weight, hypo, AEs; completed
treatment period I/C=85/91%
mortality=0/0
CV morbidity= cardiac disorders <1/0% (1 patient in Lira)
% patients with AEs=66/50%
53
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
RussellJones 2009
26
Liraglutide
Glargine
230
232
57.6
57.5
43.0
40.0
-
9.2
9.7
8.3
8.2
85.5
85.0
30.4
30.3
MET+SU (95%)
Gough
2014, 2015
52
Liraglutide
Degludec
414
413
55.0
54.9
50.0
52.0
62
62
7.2
7.0
8.3
8.3
87.4
87.4
31.3
31.2
MET
(82%%),
MET+TZD (18%)
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=7.1/2.1% (mainly because of GI AEs)
% patients with serious AEs=3.1/2.3% (incl 1 pancreatitis in Lira)
Serious morbidity= neoplasms <1/<1% (3/3 patients; 1/1 pancr carc),
..
Most frequent AEs (>5% frequency)=nausea 30/3%, diarrhoea 13/4%,
vomiting 10/2%, constipation 5.4/1.2%, decreased appetite 9.4/0.2%
NCT00331851, parallel, placebo-controlled, 3 arms (incl placebo),
non-inferiority, double blind, multicentre / multinational (Argentina,
EU, UK, Philippines, Russia, South Africa), commercial (Novo Nordisk),
26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, BP, AEs;
completed treatment period I/C=89/94%; PS. BP outcome measures
are not registered
mortality=0/0
CV morbidity= none?
% patients with AEs=66/55%
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=4.8/2.2%
% patients with serious AEs=4/7%
Serious morbidity= no pancreatitis
Most frequent AEs (>5% frequency)= GI-AEs 38/8%, Nausea 13.9/1.3,
Diarrhoea 10.0/1.3%, Dyspepsia 6.5/1.7%, Vomiting 6.5/0.4%,
Nasopharyngitis 9.1/11.2%, Headache 9.6/5.6%
SBP: MD= −4.5 mmHg [−6.8; -2.2; p=0.0001]
DBP: stat not sign
NCT01336023; parallel, 3 arms (incl arm with combination Lira+Deg),
non-inferiority/superiority, open-label, multicentre / multinational
(USA, EU, Australia, Canada, and others), commercial (Novo Nordisk),
26 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight, hypo, AEs;
completed treatment period I/C=83/89%. PS. Gough 2015 = at 1 year
follow-up
At 26 weeks:
mortality=0/0
CV morbidity= MI 1/1 (judged poss rel to drug in Lira)
% patients with AEs=73/60%
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=5.8/1.9%
% patients with serious AEs=3/2%
Serious morbidity= incl 1 confirmed acute pancreatitis in Lira; no
medullary thyroid carcinomas or thyroid neoplasms
Most frequent AEs (>5% frequency)= Nausea 20/4, Diarrhoea 13/5%,
Vomiting 8/1%, Nasopharyngitis 9/9%, Headache 12/9%, decreased
54
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
appetite 7/<1%
Albiglutide 30 mg once weekly
Weissman
156
Albiglutide
2014
Glargine
496
239
55.8
54.7
43.3
45.2
69
66
8.9
8.4
8.3
8.4
95.1
94.6
33.2
33.0
MET+SU (82%)
NCT00838916, HARMONY 4 trial; parallel, 2 arms, non-inferiority,
open-label, multicentre / multinational (USA, Russia, South Africa,
UK), commercial (GlaxoSmithKline), 26 weeks, prim outcome=HbA1c;
HbA1c, weight, lipids, BP, hypo, AEs; completed treatment period
I/C=78/84%; PS. lipids and BP outcome measures not registered
mortality=0/0
CV morbidity= not reported
% patients with AEs=82/75%
% patients with drug-related AEs=28/13%
% patients withdrawal for AE=6.9/2.5%
% patients with serious AEs=8.3/8.3%
Serious morbidity=1 suspected ‘judged not likely’ pancreatitis in
insulin group; no thyroid cancer
Most frequent AEs (>5% frequency)= Nausea 9.9/3.7%, injection site
reaction 8.5/2.5%, Diarrhoea 7.5/4.1%, Nasopharyngitis 6.3/4.1%,
Headache 6.2/7.1%
SBP: MD= -1.7 [NS?]
DBP: MD= 1.0 [NS?]
HDL: MD= 0,2 mg/dl (0.005 mmol/l) [NS?]
LDL: MD= -1.5 mg/dl (-0.04 mmol/l; [NS?]
TAG 3.4 mg/dl (0.04 mmol/l) [NS?]
Dulaglutide once weekly (0.75 or 1.5 mg)
Giorgino
78
Dula 0.75 mg
272
2015
Dula 1.5 mg
273
[Yu 2016]
Glargine
262
57.0
56.0
57.0
50.0
47.0
49.0
71
71
70
9.0
9.0
9.0
8.2
8.1
8.2
86.0
85.0
88.0
32.0
31.0
32.0
MET+SU (65%)
NCT01075282, AWARD-2 trial; parallel, 3 arms, non-inferiority, openlabel, multicentre / multinational (USA, Russia, South Africa, UK),
commercial (Eli Lilly), 52 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c,
weight, BMI, lipids, BP, QoL (IWADL/APPADL; IW-SP; EQ-5D), hypo,
AEs; completed treatment period [52 w] I/I/C=93/91/92%; PS. prim
endpoint 52 weeks, final endpoint 78 weeks; lipid outcome measures
not registered; PROMs reported in separate publication (Yu 2016)
At 52 weeks Dula-1.5/Glar:
mortality=0/0.8% (1 resp failure, 1 sudden death)
CV morbidity= not reported
% patients with AEs=69/67%
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=3.3/1.9%
% patients with serious AEs=8.8/10.7%
Serious morbidity=2 cases of pancreatitis in Dula 1.5
Most frequent AEs (>5% frequency)= Diarrhea 10.6/3.8%, Nausea
14.3/1.5%, Dyspepsia 6.6/2.3%, Vomiting 6.2/1.1%, Abdominal pain
4.8/0.8%, headache 7.7/3.8%, nasopharyngitis 5.5/8.8%
55
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Araki 2015
34
Dula 0.75 mg
Glargine
Lixisenatide 20 µg once daily
Rosenstock 30
Lixisenatide
2016
Glargine
181
180
57.5
56.1
31.0
26.0
0*
0*
8.9
8.8
8.1
8.0
70.9
71.1
26.1
25.9
MET±SU
233
466
58.7
58.3
43.2
49.3
92.3
90.1
8.9
8.7
8.1
8.1
90.8
89.8
32.0
31.7
MET
SBP: MD=-0.34; NS
DBP: MD= 0.67; NS
HDL: MD= 0.03 mmol/l; NS
LDL: MD= -0.08 mmol/l; NS
TAG: MD=0.05 mmol/l; NS
QoL and patient satisfaction: IW-SP; APPADL; EQ-5D; ALBSS (= HFS?)
IW-SP: MD=2.6 NS
APPADL: MD=5.5; p<0.05
EQ-5D UK Index: MD=0.0; p<0.05
EQ-5D VAS: MD=2.1; NS
ALBSS: MD=-3.2; p<0.05
ALBSS-Worry: MD=-1.8; p<0.05
ALBSS-Behaviour: MD=-1.3; p<0.05
*Japanese population
NCT01584232; parallel, 2 arms, non-inferiority, open-label, Japanese
multicentre, commercial (Eli Lilly), 26 weeks, prim outcome=HbA1c;
HbA1c, weight, BP, hypo, AEs; completed treatment period
I/C=95/98%; PS. BP outcome measures not registered
mortality=0/0
CV morbidity=2.8/1.1%
% patients with AEs=75/62%
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=2/1%
% patients with serious AEs=5/2%
Serious morbidity= no confirmed pancreatitis / thyroid neoplasm
Most frequent AEs (>5% frequency)= Nasopharyngitis 27/26%, GI-AEs
34/14%, Diarrhoea 12/2%, Nausea 9/1, Constipation 9/3%, Vomiting
5/1%
SBP: MD= −2.3 mmHg; p=0,05 (NS)
DBP: MD= 0; NS
NCT02058147, LixiLan-O trial; parallel, 3 arms (incl combination
Lix+IGlar), non-inferiority, open-label, multicentre / multinational
(USA, Australia, EU, Canada, Chili, Mexico, Russia, South Africa, UK),
commercial (Sanofi), 30 weeks, prim outcome=HbA1c; HbA1c, weight,
hypo, AEs; completed treatment period I/C=88/94%
mortality= AE leading to death 0.4/0.6% (1/3 deaths)
CV morbidity=0.9/1.5% (2/7 cases; incl CV deaths)
% patients with AEs=67/49%
% patients with drug-related AEs=not reported
% patients withdrawal for AE=9/1.9%
% patients with serious AEs=3.9/4.1%
56
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Serious morbidity=no pancreatitis, low % major CVD
Most frequent AEs (>5% frequency)= GI-AEs 37/13%, nausea 24/3.6%,
vomiting 6.4/1.5%, diarrhea 9.0/4.3%
Abbreviations: AEs= adverse events; NS= statistically not significant
57
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Zoekverantwoording
gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal
insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus
insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline)
5
Database
Medline
(OVID)
zoekdatum
04-05-2016
Zoektermen
1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24038)
2
((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or
DM2).ti,ab,kf. (99549)
Annotation: NHG:ook DM2
3
((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or
diabetic*)).ti,ab,kf. (2487)
4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf.
(622)
5
((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3
(diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11565)
6 NIDDM.ti,ab,kf. (6833)
7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (118677)
Annotation: Zoekstrategie NICE
8 Glucagon-Like Peptide 1/ or Glucagon-Like Peptide-1 Receptor/ag or
Receptors, Glucagon/ag (6145)
9 (Glucagon* adj Like adj Peptide adj "1").ti,ab,kf. (6955)
10 (GLP* adj "1").ti,ab,kf. (6907)
11 (Exenatide* or Byetta* or Bydureon*).ti,ab,kf. (1285)
12 (Liraglutide* or Victoza*).ti,ab,kf. or liraglutide/ (1286)
13 (Lixisenatide* or Lyxumia*).ti,ab,kf. (132)
14 (albiglutide or dulaglutide).ti,ab,kf. (140)
15
((incretin* adj2 mimetic*).ti,ab. or Incretins/tu) and (ag.fs. or
agonist*.ti,ab.) (256)
16 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 (10570)
17 7 and 16 (4830)
18 limit 17 to yr="2000 -Current" (4674)
19 limit 18 to english language (4394)
20 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. or (standard adj2 (treatment or
regimen)).ti,ab. 39569
21 18 and 20 (839)
22
exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or
(Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or
analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject*
or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or
needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act*
or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or
Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or
Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3
(suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or
(Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard*
or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (159897)
23 21 and 22 (293)
24 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw.
or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj
overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or
cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or
(cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data
extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or
(animals/ not humans/)) (267422)
25 23 and 24 (37)
26
(randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as
topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind
Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$
or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or
randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/
not humans/) (625511)
27 23 and 26 (110)
28 27 not 25 (86)
Totaal
364
+12
58
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Embase
(Elsevier)
zoekdatum
04-05-2016
1,'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type*
NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3
(diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*)
NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin'
OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti
OR niddm:ab,ti
AND ('glucagon like peptide 1 receptor agonist'/exp/mj OR 'glucagon*
like peptide 1':ab,ti OR (glp* NEAR/1 '1'):ab,ti OR exenatide*:ab,ti OR
byetta*:ab,ti OR bydureon*:ab,ti OR liraglutide*:ab,ti OR victoza*:ab,ti
OR lixisenatide*:ab,ti OR lyxumia*:ab,ti OR albiglutide:ab,ti OR
dulaglutide:ab,ti)
AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti)
AND [embase]/lim AND [2000-2016]/py
AND ('insulin treatment'/exp OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin*
NEAR/3 (treat* OR therap* OR administrat* OR dos* OR human* OR
analogue* OR biphasic* OR basal* OR protamine* OR isophane* OR
inject* OR pen* OR deliver* OR device* OR system* OR pump* OR
syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin* NEAR/3 (intermediate* OR
shortact* OR 'short acting' OR 'short acting' OR longact* OR 'long acting'
OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR
aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR
lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3 zinc* NEAR/3
(suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti
OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR
isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR
insuman*:ab,ti OR novomix*:ab,ti)
AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab
OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR
overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR
'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de)) (70) – 44
uniek
Cochrane
(Wiley)
zoekdatum
04-05-2016
AND ('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double
blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR
rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised
controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR
placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (259) – 188 uniek
#1
(type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3
onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or
stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non
insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti
#2
('glucagon* like peptide 1':ab,ti or (glp* near/1 '1'):ab,ti or
exenatide*:ab,ti or byetta*:ab,ti or bydureon*:ab,ti or liraglutide*:ab,ti
or victoza*:ab,ti or lixisenatide*:ab,ti or lyxumia*:ab,ti or
albiglutide:ab,ti or dulaglutide:ab,ti)
#3
metformin*:ab,ti
#4
((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or
human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane*
or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or
syringe* or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or
shortact* or 'short acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or
ultralong*)):ab,ti or actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or
novorapid*:ab,ti or glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or
humalog*:ab,ti or (insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or
protamine*)):ab,ti or detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti
or lantus*:ab,ti or degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti
or humulin*:ab,ti or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti)
#5
#1 and #2 and #3 and #4 Publication Year from 2000 to 2016
1 Cochrane review, niet relevant over DM1, 73 trials (not conference
abstracts), 1 EE – 5 uniek
59
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
PubMed
As supplied
by
publisher
actualisatie
dd. 02-112016
systematic[sb] AND (((((((2' OR ii OR two) AND (diabete* OR diabetic*))
OR ((maturit* OR adult* OR slow*) AND onset* AND (diabete* OR
diabetic*)) OR ((ketosis resistant* OR stable*) AND (diabete* OR
diabetic*)) OR ((non insulin* OR non insulin* OR noninsulin*) AND
depend* AND (diabete* OR diabetic*)) OR niddm) AND (('glucagon* AND
like peptide 1' OR (glp*1) OR exenatide* OR byetta* OR bydureon* OR
liraglutide* OR victoza* OR lixisenatide* OR lyxumia* OR albiglutide OR
dulaglutide)) AND (((insulin OR insulins OR actrapid* OR hypurin* OR
aspart* OR novorapid* OR glulisine* OR apidra* OR lispro* OR humalog*
OR detemir* OR levemir* OR glargine* OR lantus* OR degludec* OR
isophane* OR insulatard* OR humulin* OR insuman* OR novomix*))))
AND (publisher[sb])) AND (("2016/05/01"[PDat] : "2016/11/02"[PDat]))))
> 2 SR’s
((Therapy/Broad[filter]) AND (((((((2' OR ii OR two) AND (diabete* OR
diabetic*)) OR ((maturit* OR adult* OR slow*) AND onset* AND
(diabete* OR diabetic*)) OR ((ketosis resistant* OR stable*) AND
(diabete* OR diabetic*)) OR ((non insulin* OR non insulin* OR
noninsulin*) AND depend* AND (diabete* OR diabetic*)) OR niddm)
AND (('glucagon* AND like peptide 1' OR (glp*1) OR exenatide* OR
byetta* OR bydureon* OR liraglutide* OR victoza* OR lixisenatide* OR
lyxumia* OR albiglutide OR dulaglutide)) AND (((insulin OR insulins OR
actrapid* OR hypurin* OR aspart* OR novorapid* OR glulisine* OR
apidra* OR lispro* OR humalog* OR detemir* OR levemir* OR glargine*
OR lantus* OR degludec* OR isophane* OR insulatard* OR humulin* OR
insuman*
OR
novomix*))))
AND
(publisher[sb]))
AND
(("2016/05/01"[PDat] : "2016/11/02"[PDat]))))) > 10 RCT’s
Algemene gegevens
5
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
Volledige titel (max 100 tekens)
GLP-1 receptor agonist versus
basaal insuline
Toevoeging GLP-1 receptor
agonist of basaal insuline bij
onvoldoende resultaat met
metformine
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1
module op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Referentie stijl
Taal
(nederlands/engelse
vertaling/engels Nederlands
geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
evidence
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, behandeling
prognose, screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
60
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Aandoening (volgend ICD10)
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal
twee)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de
huidige richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag
juiste naam en volgorde doorgeven)
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag
juiste naam en volgorde doorgeven)
Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel)
internist, huisarts
Denk
aan
indicatoren,
kennishiaten
Denk
aan
www.kennisinstituut.nl,
link
naar patiëntenorganisatie
Denk aan stroomschema
61
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3.2 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal)
insuline: toevoeging van een DPP4-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus)
insuline?
5
10
15
20
25
30
35
Inleiding
Volgens de NHG standaard (NHG 2013) is stap 4 bij het niet halen van de individuele
streefwaarde onder een combinatie van metformine met een SU-derivaat plus 1x/dag
langwerkend insuline (NPH, insuline glargine, insuline detemir of insuline degludec), het
overgaan op een 4x/dag insulineschema dan wel een mix-insuline. Metformine kan
hierbij gecontinueerd worden, het SU-derivaat eventueel ook.
Het zou echter ook een optie kunnen zijn om in plaats van intensiveren van de
insulinetherapie een derde oraal middel toe te voegen, zoals een DPP-4-remmer. De
vraag is welke strategie de voorkeur heeft met betrekking tot HbA1c, hypoglykemieën,
gewichtstoename en optreden van aan diabetes gerelateerde (cardiovasculaire)
complicaties.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse
verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij
behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een
combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline (met of zonder
sulfonylurea), van de toevoeging van een DPP-4-remmer, in vergelijking tot toevoeging
van kortwerkend (bolus) insuline (of overschakelen van basaal insuline naar meermalen
daags bifasisch of mix-insuline)?
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische
hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en
macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele
disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de
besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën
(totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; nietsymptomatische
hypoglykemieën),
verandering
in
lichaamsgewicht,
patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), en
ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet
kritieke) uitkomstmaten.
40
De veiligheid van DPP-4-remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een
aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
45
De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting
bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische
hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp
van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.
62
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar
waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie
bevestigde hypoglykemie gerekend.
5
Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue
uitkomstmaat, en als percentage responders (proportie met HbA1c ≤ 7% [53,0
mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten
HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.
10
Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working
group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in
relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve
standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn
'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5
mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor
verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming
gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De
werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest
worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook
gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de
glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het
bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie
waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie
waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een
gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een
verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4
tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische
besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was
van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant
bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming
gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg
bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in
beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische
besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.
15
20
25
30
35
40
45
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library
(via Wiley) is op 30 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1946
naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van DPP-4-remmers
analyseren bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende
reageren op insuline. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad
Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 368 treffers op. Studies werden
geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2
diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine en basaal insuline
(glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van
een DPP-4-remmer met het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline of overstappen
naar meermalen daags bifasisch of mix-insuline, een door de werkgroep als relevant
benoemde uitkomstmaat (zie eerder in de tekst onder ‘relevante uitkomstmaten’).
63
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 8 studies voorgeselecteerd. Na
raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie
exclusietabel onder het tabblad Verantwoording).
5
10
15
20
Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen.
Samenvatting literatuur
Er zijn geen onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen een DPP-4remmer en een relevante intensivering van insulinebehandeling (toevoeging van
kortwerkend insuline) bij patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van
metformine en eenmaal daags (basaal) insuline.
Door het ontbreken van RCT’s met een directe (head-to-head) vergelijking kan alleen
een netwerk meta-analyse enig (indirect) inzicht bieden in de uitgangsvraag. Omdat de
beschikbare netwerk meta-analyses ook niet voldeden aan de PICO van de
uitgangsvraag, zijn de aanbevelingen gebaseerd op overwegingen van de werkgroep (zie
Overwegingen).
Conclusies
Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. De
aanbevelingen bij de uitgangsvraag zijn gebaseerd op overwegingen van de werkgroep
(zie Overwegingen).
25
30
35
40
45
Overwegingen
Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale
glucoseverlagende medicatie en eenmaal daags (basaal) insuline worden behandeld hier
op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan
aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het
dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee
toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDFvoedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module ‘Workup bij
verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’).
Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap vaak het toevoegen van
kortwerkend (bolus) insuline bij de maaltijden. Alternatieven voor intensivering van de
insulinebehandeling zijn toevoeging van een DPP4-remmer, een SGLT2-remmer of een
GLP-1 receptor agonist. Het toevoegen van een SGLT2-remmer of GLP-1 receptor
agonist wordt elders besproken (zie modules ‘SGLT-2 remmer versus bolus insuline’ en
‘GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het
toevoegen van een DPP4-remmer aan eenmaal daags (basaal) insuline zinvol kan zijn.
Een literatuursamenvatting en literatuurconclusies ontbreken omdat de systematische
zoekactie geen studies opleverde die aan de inclusiecriteria voldeden. Er zijn geen
onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen het toevoegen van een DPP4-remmer en intensivering van insulinebehandeling, bij patiënten met type 2 diabetes
mellitus die de individueel gestelde streefwaarde niet behalen op een combinatie van
metformine en eenmaal daags basaal insuline (al dan niet in combinatie met een SUderivaat).
64
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
Recent is er een uitgebreide systematische review met netwerk meta-analyse
beschikbaar gekomen naar de glucose verlagende behandeling van type 2 diabetes
(Palmer 2016). Deze review is van hoge kwaliteit en bevat een netwerk meta-analyse
voor triple therapie bij patiënten die niet goed glykemisch zijn gereguleerd op een
combinatietherapie van metformine en een SU-derivaat. Hierbij worden toevoegingen
van een DPP-4-remmer, SGLT-2 remmer, thiazolidinedione derivaat, GLP-1 receptor
agonist of basaal insuline aan metformine en SU-derivaat en basaal-bolus
insulinebehandeling onderling met elkaar vergeleken. Deze netwerk meta-analyse
voldoet niet geheel aan de PICO van de uitgangsvraag die uitgaat van patiënten die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en basaal insuline, maar
bevat wel een vergelijking tussen basaal-bolusregime en DPP-4-remmers die enig
(indirect) houvast biedt bij het beantwoorden van de uitgangsvraag. De belangrijkste
bevindingen in deze netwerk meta-analyse zijn dat deze behandelingen niet statistisch
significant van elkaar verschillen met betrekking tot het HbA1c, optreden van
hypoglykemieën, lichaamsgewicht of cardiovasculaire sterfte. Het is belangrijk te
benadrukken dat het geanalyseerde netwerk onvoldoende statistische power heeft door
de beperkte omvang (vijf RCT’s met 3.267 patiënten en 37.223 patiëntmaanden followup) en het ontbreken van RCT’s waarin een directe vergelijking tussen behandeling met
insuline en DPP-4-remmers wordt gemaakt.
20
25
30
35
40
Twee vrijwel identieke meta-analyses (Kim 2016; Min 2016) en een onderzoek onder
Koreaanse patiënten met type 2 diabetes (Hing 2012) zijn niet meegenomen, omdat zij
toevoeging van een DPP-4-remmer aan (meestal basaal) insuline vergeleken met
placebo of ophogen van basale insulinedosis en niet met intensivering van
insulinebehandeling, bijvoorbeeld door toevoeging van kortwerkend insuline. Deze
meta-analyses beantwoorden dus niet de vraag of toevoeging van een DPP-4-remmer
beter of slechter is dan optimaliseren van insulinebehandeling.
Vanuit patiëntenperspectief heeft toevoeging van een DPP-4-remmer in plaats van
maaltijdinsuline aan basaal insuline het voordeel dat de patiënt niet vaker hoeft te
injecteren, niet vaker bloedglucosewaarden hoeft te controleren en minder zelfcontrole
hoeft toe te passen.
Of het toevoegen van een DPP-4-remmer in vergelijking met toevoeging van
maaltijdinsuline gunstiger is met betrekking op het effect op het lichaamsgewicht is
onduidelijk. In de review van Palmer wordt geen statistisch significant verschil in
gewichtsverandering gevonden. Het is echter aannemelijk dat in het beloop van
diabetes type 2, gezien de te verwachten verslechterende bètacelfunctie, hogere
doseringen (maaltijd)insuline nodig zullen zijn. In de review en meta-analyse van
Lasserson (2009) werd gevonden dat maaltijdinsuline een extra gewichtstoename van
1.9 kg (95% betrouwbaarheidsinterval, BI= [0,8; 2,9]; p=0,0006) gaf ten opzichte van
basaal insuline, al was er wel variatie in de gevonden gewichtstoename tussen de zes
studies (I2=85%). De werkgroep hecht groot belang aan behoud van een constant
lichaamsgewicht zowel uit oogpunt van gezondheidsrisico’s als kwaliteit van leven en
motivatie van de patiënt (therapietrouw).
45
Drie middelgrote (White 2013; n= 5.380 deelnemers) tot grote (Scirica 2013, n= 16.492;
Green 2015, n= 14.671) RCT’s hebben laten zien dat 1,5 tot 3 jaar behandeling met DPP4-remmers bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico geen verhoogd risico geeft
op ischemische cardiovasculaire aandoeningen/incidenten ten opzichte van de
65
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
placebobehandeling. Hoewel behandeling met DPP-4-remmers in het algemeen goed
wordt verdragen, zijn rapportages over hogere incidentie van hartfalen, pancreatitis en
pancreasmaligniteiten zorgelijk en reden voor verder onderzoek (zie analyse veiligheid
van DPP-4-remmers; NHG 2017). Bij patiënten met deze aandoeningen (in de
voorgeschiedenis) dient uiterste terughoudendheid te worden betracht bij het
voorschrijven van DPP-4-remmers. Dosisaanpassing is meestal nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie, uitzondering hierop vormt linagliptine.
Bij de afweging tussen een DPP-4-remmer of maaltijdinsuline als toevoeging aan basaal
insuline spelen HbA1c-streefwaarde, gewicht, leeftijd, (risico op) hypoglykemieën en
comorbiditeit allen een rol. Indien de HbA1c-streefwaarde ver af ligt van het huidige
HbA1c (slechte tot zeer slechte glucoseregulatie), zal er een voorkeur zijn voor insuline,
omdat het glucoseverlagende effect van een DPP-4-remmer (te) beperkt is. Het is van
belang hier op te merken dat de (individuele) streefwaarde afhangt van onder meer de
leeftijd, levensverwachting en comorbiditeit van de patiënt. Bij patiënten bij wie slechts
een beperkte verbetering van het HbA1c wordt nagestreefd, kan toevoeging van een
DPP-4-remmer worden overwogen, zeker als gewichtstoename en (hoger) risico op
hypoglykemieën zeer ongewenst zijn. Bij patiënten met obesitas of overgewicht gaat
dan echter de voorkeur uit naar behandeling met een GLP-1 receptor agonist dan wel
een SGLT-2 remmer, aangezien deze beide tot gewichtsdaling leiden, zonder verhoging
van het risico op hypoglykemieën (zie de modules ‘GLP-1 receptor agonist versus bolus
insuline’ en ‘SGLT-2-remmer versus bolus insuline’). De werkgroep beoordeelt
toevoeging van een DPP-4-remmer daarom als 3e keus en ziet met name een plaats voor
deze behandeling bij patiënten die geen GLP-1 receptor agonist of SGLT-2 remmer
verdragen of bij wie een dergelijke behandeling (relatief) gecontra-indiceerd is. Te
denken valt bijvoorbeeld aan ouderen met een valrisico (liever geen SGLT-2 remmer) of
met verminderde/onvoorspelbare voedselinname (liever geen GLP-1 receptor agonist of
maaltijdinsuline). Tot slot dienen ook de kosten in ogenschouw te worden genomen.
Deze zijn voor DPP-4-remmers in het algemeen hoger dan voor insuline (afhankelijk van
de dosis), lager dan voor GLP-1 receptor agonisten en vergelijkbaar tot iets lager dan
voor SGLT-2 remmers. Indien behandeling met een DPP-4-remmer niet binnen 6
maanden het gewenste (HbA1c-) resultaat heeft behaald, dient de behandeling te
worden gestaakt.
35
Aanbeveling
Geef intensivering van insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met DPP-4remmers bij patiënten met type 2 diabetes en een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c
>86 mmol/mol of >15 mmol/mol boven de streefwaarde) ondanks metformine (en een
SU-derivaat) en basaal insuline.
Overweeg alleen een proefbehandeling met een DPP-4-remmer bij patiënten met type 2
diabetes die met eenmaal daags (langwerkend) insuline onvoldoende glykemische
controle bereiken als het HbA1c maximaal 15 mmol/mol boven de (individuele)
streefwaarde is, en:
-
behandeling met GLP-1 receptor agonist of SGLT-2 remmer niet mogelijk is, of
basaal-bolusregime niet uitvoerbaar is wegens patiëntkenmerken (zoals leeftijd,
66
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
comorbiditeit en complicaties, of het niet kunnen omgaan met een 4x daags
insulineschema)
Stop de proefbehandeling met een DPP-4-remmer indien na 6 maanden de individuele
HbA1c-streefwaarde niet wordt bereikt.
Stop de proefbehandeling met een DPP-4-remmer indien na 6 maanden het HbA1c ten
minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is.
Stop de proefbehandeling met een DPP-4-remmer indien na 6 maanden geen HbA1cdaling van tenminste 5 mmol/mol is bereikt.
5
67
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
5
Module7
Regiehouder(s)8
Jaar
van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn9
DPP-4remmer
versus
bolus
insuline
NIV
2017
2019
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit10
jaarlijks
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit11
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling12
[NIV of de
werkgroep]
lopend
onderzoek,
toekomstige
beschikbaarheid
van
nieuwe
middelen
Er zijn diverse studies gaande die het toevoegen van een DPP-4-remmer aan basaal
insuline onderzoeken maar niet in vergelijking met het intensiveren van de
insulinetherapie
met
een
basaal-bolusschema.
7
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over
meerdere regiehouders)
9
Maximaal na vijf jaar
10
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
11
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep
die in stand blijft
12
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
8
68
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
Craddy P, Palin HJ, Johnson KI. Comparative effectiveness of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a
systematic review and mixed treatment comparison. Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):1-41. doi: 10.1007/s13300014-0061-3. PubMed PMID: 24664619.
Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM,
McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study
Group.. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jul
16;373(3):232-42. doi: 10.1056/NEJMoa1501352. Erratum in: N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):586. PubMed
PMID: 26052984.
Hong ES, Khang AR, Yoon JW, Kang SM, Choi SH, Park KS, Jang HC, Shin H, Walford GA, Lim S. Comparison
between sitagliptin as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase therapy in uncontrolled Korean type 2
diabetes: CSI study. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01600.x.
PubMed PMID: 22443183.
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R,
Matthews DR. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a
position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-9. doi: 10.2337/dc14-2441. PubMed PMID: 25538310.
Kim YG, Min SH, Hahn S, Oh TJ, Park KS, Cho YM. Efficacy and safety of the addition of a dipeptidyl peptidase-4
inhibitor to insulin therapy in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res
Clin Pract. 2016 Jun;116:86-95. doi: 10.1016/j.diabres.2016.03.011. PubMed PMID: 27321321.
Lasserson DS, Glasziou P, Perera R, Holman RR, Farmer AJ. Optimal insulin regimens in type 2 diabetes mellitus:
systematic review and meta-analyses. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):1990-2000. doi: 10.1007/s00125-009-14687. Review. PubMed PMID: 19644668.
Min SH, Yoon JH, Hahn S, Cho YM. Comparison between SGLT2 Inhibitors and DPP4 Inhibitors Added to Insulin
Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Review with Indirect Comparison Meta-analysis. Diabetes Metab Res
Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2818. PubMed PMID: 27155214.
NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari
2017]
NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari
2017].
NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels
G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet
2013;56(10):512-525. [in herziening 2017]
NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering]
NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults:
management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28
Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, Maggo J, Gray V, De Berardis G, Ruospo M,
Natale P, Saglimbene V, Badve SV, Cho Y, Nadeau-Fredette AC, Burke M, Faruque L, Lloyd A, Ahmad N, Liu Y, Tiv
S, Wiebe N, Strippoli GF. Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering
Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi:
10.1001/jama.2016.9400. PubMed PMID: 27434443.
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman
EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering
69
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Committee and Investigators.. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus.
N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26. doi: 10.1056/NEJMoa1307684. PubMed PMID: 23992601.
Vos RC, van Avendonk MJ, Jansen H, Goudswaard AN, van den Donk M, Gorter K, Kerssen A, Rutten GE. Insulin
monotherapy compared with the addition of oral glucose-lowering agents to insulin for people with type 2
diabetes already on insulin therapy and inadequate glycaemic control. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep
18;9:CD006992. Review. PubMed PMID: 27640062.
White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S,
Wilson C, Cushman WC, Zannad F; EXAMINE Investigators.. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients
with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35. doi: 10.1056/NEJMoa1305889. PubMed PMID:
23992602.
70
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
10
Kennislacunes
Het is onvoldoende onderzocht of toevoeging van een DPP-4-remmer aan basaal insuline
beter is dan intensivering van insulinebehandeling met betrekking tot glucoseregulatie
(HbA1c), incidentie van hypoglykemieën en gewicht. Ook is onduidelijk of er een
kostenvoordeel is van DPP-4-remmers ten opzichte van intensievere insulinebehandeling
en welke uitgangskarakteristieken van patiënten eventueel succes van een dergelijke
toevoeging bepalen.
15
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al
voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard
Diabetes (NDF 2015b).
5
Implementatieplan
Aanbevel
ing
alle
aanbeveli
ngen
20
25
30
Tijdspad
voor
implemen
tatie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verw
acht
effect
op
koste
n
Randvoorw
aarden voor
implementa
tie (binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières voor
implementatie1
Te
ondernem
en acties
voor
implemen
tatie2
Verantwoord
elijken voor
acties3
geen
Vergoeding
door
zorgverzeke
ring
Huidige
vergoedingsvoor
waarden
zorgverzekerings
wet
Geen
NIV
Overige
opmerking
en
Momentee
l alleen
onder
bepaalde
omstandig
heden
geadviseer
Vraagtekens bij
d;
veiligheid, m.n.
momentee
t.a.v.
l (21
pancreascarcino
februari
om, pancreatitis,
2017) niet
hartfalen
vergoed in
combinatie
met
insuline
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het
ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het
land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende
faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines,
nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de
implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie,
publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders,
regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn
van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak
opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak
onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau
van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
Evidencetabellen
71
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Exclusietabel
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
Auteur en jaartal
(mogelijke) SR’s
Tella 2014
Goldenberg 2014
Craddy 2014
Jarvis 2013
(mogelijke) RCT’s
Forst 2015
Gorter 2012
Doggrell 2015
Barnett 2013
5
Redenen van exclusie
narrative review (geen SR)
verkeerde PICO (geen vergelijking met relevante insuline-intensivering)
verkeerde PICO (geen vergelijking met relevante insuline-intensivering)
narrative review (geen SR)
verkeerde PICO (verkeerde patiëntpopulatie en vergelijking)
SR met verkeerde PICO
narrative review; verkeerde PICO
verkeerde PICO (geen vergelijking met relevante insuline-intensivering)
Tabel Quality assessment (RoB) of RCT’s
Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden.
Evidencetabel
Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden.
10
Zoekverantwoording
Database
Medline
(OVID)
1946-mei
2016
zoekdatum
30-052016
Zoektermen
1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24268)
2
((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or
DM2).ti,ab,kf. (100729)
Annotation: NHG:ook DM2
3
((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or
diabetic*)).ti,ab,kf. (2496)
4
((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf.
(624)
5
((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3
(diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11571)
6 NIDDM.ti,ab,kf. (6834)
7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (119898)
Annotation: Zoekstrategie NICE
8 Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors/ (2291)
9 (Dipeptidyl* adj2 Peptidase* adj2 ("4" or "iv") adj Inhibitor*).ti,ab,kf.
(1545)
10 (DPP* adj2 ("4" or "iv")).ti,ab,kf. (4054)
11 (Sitagliptin* or Januvia*).ti,ab,kf. (1360)
12 (Vildagliptin* or Galvus*).ti,ab,kf. (659)
13 (Linagliptin* or Trajenta*).ti,ab,kf. (357)
14 (Saxagliptin* or Onglyza*).ti,ab,kf. (386)
15 Alogliptin*.ti,ab,kf. (275)
16 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 (6128)
17 7 and 16 (3368)
18 limit 17 to english language (3160)
19 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. (13858)
20
exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or
(Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or
analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject*
or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or
needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act*
or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or
Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or
Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3
(suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or
(Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard*
or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (160623)
21 18 and 19 and 20 (223)
22 (standard adj2 (treatment or regimen)).ti,ab. (26177)
Totaal
368
72
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
23 18 and 22 (9)
24 21 or 23 (227)
25
(meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw.
or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj
overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or
cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or
(cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data
extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or
(animals/ not humans/)) (271011)
26 24 and 25 (34)
27
(randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as
topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind
Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$
or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or
randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/
not humans/) (629440)
28 24 and 27 (70)
29 28 not 26 (53)
Embase
(Elsevier)
'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type*
NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3
(diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3
(diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR
noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
niddm:ab,ti
AND ('dipeptidyl peptidase iv inhibitor'/exp/mj OR (dipeptidyl* NEAR/2
peptidase* NEAR/2 ('4' OR 'iv') NEAR/1 inhibitor*):ab,ti OR (dpp* NEAR/2
('4' OR 'iv')):ab,ti OR sitagliptin*:ab,ti OR januvia*:ab,ti OR
vildagliptin*:ab,ti OR galvus*:ab,ti OR linagliptin*:ab,ti OR trajenta*:ab,ti
OR saxagliptin*:ab,ti OR onglyza*:ab,ti OR alogliptin*:ab,ti)
AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti)
AND ('insulin treatment'/exp OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin*
NEAR/3 (treat* OR therap* OR administrat* OR dos* OR human* OR
analogue* OR biphasic* OR basal* OR protamine* OR isophane* OR
inject* OR pen* OR deliver* OR device* OR system* OR pump* OR
syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin* NEAR/3 (intermediate* OR
shortact* OR 'short acting' OR 'short acting' OR longact* OR 'long acting'
OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti
OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti
OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3 zinc* NEAR/3 (suspension* OR
protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti
OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR isophane*:ab,ti OR
insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti OR novomix*:ab,ti)
AND [english]/lim AND [embase]/lim
'meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR
cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR
overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR
'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de)) (73) – 49
uniek
AND ('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double
blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR
rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised
controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR
placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (263) – 224 uniek
Cochrane
(Wiley)
ID
Search
#1
(type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3
onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or
stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non
insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti
#2
(dipeptidyl* near/2 peptidase* near/2 ('4' or 'iv') near/1
inhibitor*):ab,ti or (dpp* near/2 ('4' or 'iv')):ab,ti or sitagliptin*:ab,ti or
januvia*:ab,ti or vildagliptin*:ab,ti or galvus*:ab,ti or linagliptin*:ab,ti or
73
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
trajenta*:ab,ti or saxagliptin*:ab,ti or onglyza*:ab,ti or alogliptin*:ab,ti
#3
metformin*:ab,ti
#4
((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or
human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane*
or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe*
or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or shortact* or 'short
acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or ultralong*)):ab,ti or
actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or novorapid*:ab,ti or
glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or humalog*:ab,ti or
(insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or protamine*)):ab,ti or
detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti or lantus*:ab,ti or
degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti or humulin*:ab,ti
or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti)
#5
#1 and #2 and (#3 and #4) Publication Year from 2000 to 2016
101 trials, 1 EE not conference abstracts > 54 > 8 uniek
Algemene gegevens
5
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
Volledige titel (max 100 tekens)
DPP-4-remmer versus bolus
insuline
Toevoeging DPP-4-remmer of
bolus insuline bij onvoldoende
resultaat met metformine en
basaal insuline
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1
module op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Referentie stijl
Taal
(nederlands/engelse
vertaling/engels Nederlands
geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
evidence
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, behandeling
prognose, screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
internist, huisarts
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal
twee)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de
huidige richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag Denk
aan
indicatoren,
74
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
juiste naam en volgorde doorgeven)
kennishiaten
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag Denk
juiste naam en volgorde doorgeven)
www.kennisinstituut.nl,
naar patiëntenorganisatie
Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel)
Denk aan stroomschema
aan
link
75
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3.3 Wat is de optimale behandeling van personen met type-2-diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal)
insuline: toevoeging van een SGLT2-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus)
insuline?
5
10
15
20
25
30
35
40
Inleiding
Bij de medicamenteuze therapie van type-2-diabetespatiënten wordt het stappenplan
uit de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG 2013) gevolgd bestaande uit
metformine (stap 1), SU-derivaat (stap 2) en basaal insuline (stap 3). Indien op
genoemde middelen de HbA1c streefwaarden niet worden gehaald, wordt een
kortwerkend insuline toegevoegd aan de bestaande medicatie (basaal-bolusregime) (of
wordt overgezet op mix-insuline). Deze handelwijze heeft als nadelen voor de patiënt
dat vaker insuline moet worden geïnjecteerd en dat er gewichtstoename is te
verwachten als gevolg van hogere doses insuline.
De vraag is hoe toevoeging van een SGLT-2-remmer aan de bestaande medicatie zich
verhoudt tot een basaal-bolusregime (of overzetten op mix-insuline) wat betreft
relevante uitkomstmaten (zie hieronder).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse
verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij
behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een
combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline (met of zonder
sulfonylurea), van de toevoeging van een SGLT-2-remmer, in vergelijking tot toevoeging
van kortwerkend (bolus) insuline (of overschakelen van basaal insuline naar meermalen
daags bifasisch of mix-insuline)?
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische
hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en
macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele
disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker, pancreatitis en risico op
ketoacidose) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico
(bloeddruk; lipiden), niet-ernstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van
AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en
niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht,
patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), en
ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet
kritieke) uitkomstmaten.
De veiligheid van SGLT-2 remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een
aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
45
De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting
bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische
hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp
van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.
76
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar
waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie
bevestigde hypoglykemie gerekend.
5
Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue
uitkomstmaat, als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7%
[53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten
HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.
10
Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working
group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in
relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve
standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn
'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5
mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor
verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming
gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De
werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest
worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook
gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de
glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het
bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie
waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie
waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een
gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een
verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4
tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische
besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was
van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant
bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming
gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg
bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in
beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische
besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.
15
20
25
30
35
40
45
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library
(via Wiley) is op 26 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1946
naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van SGLT-2-remmers
analyseren bij de behandeling van personen met type-2-diabetes die onvoldoende
reageren op insuline. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking
tussen SGLT-2-remmers en intensivering van insulinebehandeling (deze module) en de
vergelijking tussen SGLT-2-remmers en placebo als toevoeging aan intensieve
insulinebehandeling (zie module ‘Toevoeging SGLT-2-remmer aan basaal-bolus
insuline’). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.
De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond
van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende
resultaat bij behandeling met metformine en basaal insuline (glykemische
streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een SGLT-277
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
remmer met het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline of overstappen naar
meermalen daags bifasisch of mix-insuline, een minimale behandelduur van 12 weken
en een minimale studieomvang van 50 deelnemers per behandelarm, een door de
werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat (zie eerder in de tekst onder ‘relevante
uitkomstmaten’).
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 57 studies voorgeselecteerd. Na
raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie
exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Aan deze beoordeling is een
onderzoek verschenen net na de zoekperiode toegevoegd (Inagaki 2016), maar ook deze
studie werd na raadpleging van de volledige tekst geëxcludeerd.
Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen.
15
20
25
Samenvatting literatuur
Er zijn geen onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen een SGLT-2remmer en intensivering van insulinebehandeling bij patiënten die onvoldoende
reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline.
In twee RCT’s (Rosenstock 2015, Inagaki 2016; zie exclusietabel) worden weliswaar de
effecten van behandeling met een SGLT-2-remmer geanalyseerd bij patiënten die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal)
insuline, maar in vergelijking met placebo en niet in vergelijking met een relevante
intensivering van insulinebehandeling door toevoeging van kortwerkend insuline. Door
het ontbreken van RCT’s met een directe (head-to-head) vergelijking tussen SGLT-2remmers en intensivering van insulinetherapie, kan alleen een netwerk meta-analyse
enig (indirect) inzicht bieden in de uitgangsvraag. Omdat de beschikbare netwerk metaanalyses ook niet voldeden aan de PICO van de uitgangsvraag, zijn de aanbevelingen
gebaseerd op overwegingen van de werkgroep (zie Overwegingen).
30
Conclusies
Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. De
aanbevelingen bij de uitgangsvraag zijn gebaseerd op overwegingen van de werkgroep
(zie Overwegingen).
35
Overwegingen
40
45
Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale
glucoseverlagende medicatie en eenmaal daags (basaal) insuline worden behandeld hier
op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan
aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het
dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee
toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDFvoedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module ‘Workup bij
verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’).
Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap vaak het toevoegen van
kortwerkend (bolus) insuline bij de maaltijden. Alternatieven voor intensivering van de
78
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
insulinebehandeling zijn toevoeging van een SGLT2-remmer, een DPP4-remmer of een
GLP-1 receptor agonist. Het toevoegen van een DPP4-remmer of GLP-1 receptor agonist
wordt elders besproken (zie modules ‘DPP4-remmer versus bolus insuline’ en ‘GLP-1
receptor agonist versus bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het
toevoegen van een SGLT-2-remmer aan eenmaal daags (basaal) insuline zinvol kan zijn.
Een literatuursamenvatting en literatuurconclusies ontbreken omdat de systematische
zoekactie geen studies opleverde die aan de inclusiecriteria voldeden. Er zijn geen
onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen een SGLT-2-remmer en
intensivering van insulinebehandeling bij patiënten die onvoldoende reageren op een
combinatie van metformine en eenmaal daags basaal insuline.
Recent is er een zeer uitgebreide systematische review met netwerk meta-analyses
beschikbaar gekomen (Palmer 2016). Deze review is van hoge methodologische kwaliteit
en bevat een netwerk meta-analyse voor triple therapie bij patiënten die niet goed
glykemisch zijn gereguleerd op combinatietherapie van metformine en een SU-derivaat.
Deze netwerk meta-analyse voldoet niet geheel aan de PICO van de uitgangsvraag die
uitgaat van patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en
basaal insuline, maar bevat wel een vergelijking tussen basaal-bolusregime en SGLT-2remmers die enig (indirect) houvast biedt bij het beantwoorden van de uitgangsvraag.
De belangrijkste bevindingen in deze netwerk meta-analyse zijn dat deze behandelingen
niet statistisch significant van elkaar verschillen met betrekking tot HbA1c-daling,
optreden van hypoglykemieën, lichaamsgewicht, cardiovasculaire sterfte en sterfte door
alle oorzaken. Het is belangrijk te benadrukken dat het geanalyseerde netwerk
onvoldoende statistische power heeft door de beperkte omvang (vijf RCT’s met 3.267
patiënten en 37.223 patiëntmaanden follow-up), en geen RCT’s bevat waarin een directe
vergelijking tussen behandeling met insuline en SGLT-2-remmers wordt gemaakt.
Vanwege deze beperkingen kunnen geen eenduidige conclusies worden getrokken. De
review van Palmer (2016) bevat ook een analyse van de effecten van toevoeging van een
SGLT-2-remmer in vergelijking met toevoeging van basaal insuline bij patiënten die niet
goed glykemisch zijn gereguleerd op combinatietherapie van metformine en een SUderivaat. Deze vergelijking biedt echter nog minder houvast voor beantwoording van de
uitgangsvraag. In deze vergelijking werden evenmin statistisch significante verschillen
gevonden met betrekking tot HbA1c-daling, optreden van hypoglykemieën,
lichaamsgewicht, cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken.
In gerandomiseerd onderzoek (n=7.020; mediane follow-up 3,1 jaar) bij type 2
diabetespatiënten met hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen zijn de effecten
op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit onderzocht van 10 of 25 mg
empagliflozine (1x/dag) toegevoegd aan standaardbehandeling in vergelijking met
placebo (Zinman 2015). De standaardbehandeling bestaat bij een meerderheid van de
patiënten uit metformine (74%), terwijl de helft van de patiënten insuline gebruikt bij
aanvang van de studie (mediane dosis 52 IE). Weliswaar sluit deze studie (en ook de
hieronder genoemde studie met canagliflozine) slecht aan bij de uitgangsvraag, maar de
uitkomsten hiervan zijn relevant voor de aanbevelingen (zie de betreffende paragraaf).
De primaire uitkomstmaat, bestaande uit cardiovasculair overlijden, niet-fataal
hartinfarct of niet fataal herseninfarct, trad minder vaak op in de empagliflozinegroep
als geheel dan in de groep die met placebo werd behandeld (10,5% versus 12,1%),
hetgeen met name werd gedreven door statistisch significant minder sterfte door
cardiovasculaire oorzaken (3,7%, versus 5,9%). De sterfte door alle oorzaken was ook
lager in de met empagliflozine behandelde groepen (5,7% versus 8,3%). Er waren geen
79
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft het optreden van nietfataal myocardinfarct en niet-fataal herseninfarct. Uit dit onderzoek kan worden
geconcludeerd dat behandeling met een SGLT-2-remmer op deze uitkomsten nietinferieur is ten opzichte van placebo en daarom waarschijnlijk veilig is. Nader onderzoek
is nodig om het mogelijk gunstige effect van SGLT-2 remmers op de totale sterfte en
sterfte door cardiovasculaire oorzaken bij patiënten met type 2 diabetes en een hoog
cardiovasculair risico te bevestigen.
SGLT-2-remmers verhogen met name het risico op genitale (mycotische) infecties (zie de
module ‘Toevoeging SGLT2i aan basaal-bolus insuline’, en de veiligheidsanalyse van de
NHG, NHG 2017) en mogelijk het risico op urineweginfecties. SGLT-2 remmers verhogen
waarschijnlijk ook het risico op hypotensie, dehydratie en duizeligheid, maar
verminderen het risico op perifeer oedeem. Bijwerkingen zijn in de RCT’s zelden een
reden om de behandeling te staken. De nierfunctie daalt enigszins na het starten van de
behandeling, maar op langere termijn lijkt het effect op de nierfunctie juist gunstiger,
vergelijkbaar met het effect van ACE-remmers op de nierfunctie. Bij het gebruik van
SGLT-2 remmers is in zeldzame gevallen een verhoogd risico op ketoacidose gemeld;
meestal betreft het hier patiënten die (achteraf) type 1 diabetes blijken te hebben
(Peters 2015). Bij een nog lopend onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheid van
canagliflozine bij type 2 diabetespatiënten met hoog cardiovasculair risico (CANVAS trial;
Neal 2013) is onlangs een disbalans geconstateerd ten aanzien van het aantal voet- en
beenamputaties ten nadele van canagliflozine. De FDA en EMA hebben naar aanleiding
daarvan opgeroepen extra alert te zijn op diabetische voetproblematiek bij patiënten die
met canagliflozine worden behandeld (FDA 2016; EMA 2016). Vooralsnog zijn er geen
aanwijzingen voor soortgelijke disbalans bij onderzoek naar andere SGLT-2-remmers.
Voor de lange termijn kan er geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico
op deze of andere zeldzame (ernstige) bijwerkingen of langetermijnbijwerkingen van
SGLT-2-remmers individueel of als groep.
Vanuit patiëntperspectief heeft toevoeging van een SGLT-2-remmer in plaats van
maaltijdinsuline aan basaal insuline het voordeel dat de patiënt niet vaker hoeft te
injecteren, de insulinetherapie relatief eenvoudig blijft en er ook niet (vaker) aan
zelfcontrole en -regulatie hoeft te worden gedaan. Van toevoeging van een SGLT-2remmer mag in vergelijking met toevoeging van maaltijdinsuline worden verwacht dat
de effecten op het gewicht op termijn gunstiger zijn. In de review van Palmer (2016)
wordt echter geen statistisch significant verschil in gewichtsverandering gevonden. Het
is evenwel niet uitgesloten dat als in het beloop van de ziekte hogere doseringen
(maaltijd)insuline worden gegeven verdere gewichtstoename het gevolg kan zijn. De
werkgroep hecht groot belang aan behoud van een constant lichaamsgewicht zowel uit
oogpunt van gezondheidsrisico’s als kwaliteit van leven en motivatie van de patiënt
(therapietrouw).
Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar kosteneffectiviteit van behandeling met
SGLT-2-remmers (van Haalen 2014). Behandeling met deze middelen is waarschijnlijk
duurder dan behandeling met insuline, al hangt dit af van de benodigde hoeveelheid
insuline, het aantal injecties en (geadviseerde) momenten van zelfcontrole en het
insulinepreparaat. Daarnaast zijn er potentiële kosten van hypoglykemieën (Foos 2015),
gewichtsverandering en bijwerkingen of complicaties, die een grote mate van
onzekerheid kennen. Het is belangrijk vast te stellen dat de meerkosten van SGLT-280
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
remmers in absolute zin per patiënt beperkt zijn, zeker als het een bepaalde periode
betreft. Uiteraard draagt de beroepsgroep een verantwoordelijkheid bij het beheersbaar
houden van de zorgkosten. De werkgroep is daarom van mening dat bij keuze uit
verschillende effectieve behandelingen in principe moet worden uitgegaan van de
goedkoopst mogelijke optie, maar wil ervoor waken dat macro-economische motieven
de discussie tussen arts en patiënt over individuele behandeladviezen (zorg op maat)
vertroebelen.
Bij de keuze tussen een SGLT-2-remmer of maaltijdinsuline als toevoeging aan basaal
insuline spelen de volgende overwegingen een rol:
- glykemische regulatie: indien deze dermate ernstig is gestoord hoofdzakelijk als
gevolg van bètacel insufficiëntie dat op klinische gronden de noodzaak van
intensivering van de insulinetherapie (op korte termijn) moet worden verondersteld,
gaat de voorkeur uit naar maaltijdinsuline;
- gewicht: Overgewicht ondersteunt de keuze voor een SGLT-2-remmer omdat op
termijn gewichtsbehoud mogelijk beter haalbaar is bij gebruik van een SGLT-2remmer dan onder een basaal-bolusregime, alhoewel direct bewijs vooralsnog
ontbreekt;
- hypoglykemieën: heeft de patiënt frequent hypoglykemieën? Is er sprake van
verminderde awareness voor hypoglykemieën? Op grond van het
werkingsmechanisme is het waarschijnlijk dat toevoeging van een SGLT-2-remmer
aan basaal insuline gepaard gaat met een lager risico op hypoglykemie in vergelijking
met het toevoegen van bolus insuline.
- patiëntkenmerken: is de patiënt (of mantelzorger) in staat om adequaat een basaalbolusregime uit te voeren? Is de patiënt gemotiveerd voor een basaal-bolusregime?
- kosten.
Aanbeveling
30
Geef intensivering van insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met SGLT-2remmers bij patiënten met type 2 diabetes die onvoldoende glykemische controle
bereiken op metformine (en een SU-derivaat) en basaal insuline, indien er sprake is van:
- HbA1c-waarde ≥15 mmol/mol boven de streefwaarde;
- verminderde nierfunctie (eGFR <60ml/min);
- recidiverende genitale (mycotische) infecties.
Zie toe op een goede voetcontrole, mede in verband met een mogelijk verhoogd risico
op amputaties bij gebruik van canagliflozine.
Overweeg een proefbehandeling met een SGLT-2-remmer bij patiënten die onvoldoende
glykemische controle bereiken op metformine (en een SU-derivaat) en basaal insuline,
zeker indien er ook sprake is van:
- frequente bevestigde hypoglykemieën (> 2 per week);
- overgewicht of obesitas;
- cardiovasculaire gebeurtenis in de voorgeschiedenis;
- onuitvoerbaarheid van basaal-bolusregime wegens patiëntkenmerken.
Bespreek met de patiënt de risicofactoren en symptomen van ketoacidose en informeer
81
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT-2-remmer (tijdelijk) te staken bij
misselijkheid, braken, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep en om in deze
gevallen contact op te nemen met de behandelend arts.
Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden de individuele
HbA1c-streefwaarde niet wordt bereikt.
Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden het HbA1c ten
minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is.
Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden geen HbA1cdaling van tenminste 5 mmol/mol is bereikt.
5
Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer in geval van risicofactoren voor het
optreden van (diabetische) ketoacidose:
• plots sterk verhoogde insulinebehoefte (zoals bij ziekte, operatie of
alcoholmisbruik);
• beperkte voedselinname;
• kans op dehydratie.
10
82
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module13
Regiehouder(s)14
Jaar
van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn15
SGLT-2
remmer
versus
bolus
insuline
NIV
2017
2019
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit16
jaarlijks
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit17
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling18
[NIV of de
werkgroep]
lopend
onderzoek,
toekomstige
beschikbaarheid
van
nieuwe
middelen
5
13
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over
meerdere regiehouders)
15
Maximaal na vijf jaar
16
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
17
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep
die in stand blijft
18
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
14
83
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
EMA (2016). EMA reviews diabetes medicine canagliflozin. EMA/267042/2016 Rev.1 (8 July 2016) Link:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin
_20/Procedure_started/WC500204901.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017]
Inagaki N, Harashima S, Maruyama N, Kawaguchi Y, Goda M, Iijima H. Efficacy and safety of canagliflozin in
combination with insulin: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in Japanese patients with type 2
diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2016 Jun 18;15:89. doi: 10.1186/s12933-016-0407-4. PubMed PMID:
27316668.
Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines.; Obesity Society. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and
obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S102-38. doi:
10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PubMed
PMID: 24222017.
NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari
2017]
NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari
2017.
Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Stein P, Desai M, Shaw W, Jiang J, Vercruysse F,
Meininger G, Matthews D. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular
Assessment Study (CANVAS)--a randomized placebo-controlled trial. Am Heart J. 2013 Aug;166(2):217-223.e11.
doi: 10.1016/j.ahj.2013.05.007. PubMed PMID: 23895803.
NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels
G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet
2013;56(10):512-525. [in herziening 2017]
NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering]
NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults:
management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28
Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, Maggo J, Gray V, De Berardis G, Ruospo M,
Natale P, Saglimbene V, Badve SV, Cho Y, Nadeau-Fredette AC, Burke M, Faruque L, Lloyd A, Ahmad N, Liu Y, Tiv
S, Wiebe N, Strippoli GF. Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering
Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi:
10.1001/jama.2016.9400. PubMed PMID: 27434443.
Peters AL, Buschur EO, Buse JB, Cohan P, Diner JC, Hirsch IB. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Potential
Complication of Treatment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):168793. doi: 10.2337/dc15-0843. PubMed PMID: 26078479.
Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ; EMPA-REG BASALTM trial investigators. Impact of
empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2015 Oct;17(10):936-48. doi:
10.1111/dom.12503. Epub 2015 Jul 14. PubMed PMID: 26040302.
van Haalen HG, Pompen M, Bergenheim K, McEwan P, Townsend R, Roudaut M. Cost effectiveness of adding
84
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
dapagliflozin to insulin for the treatment of type 2 diabetes mellitus in the Netherlands. Clin Drug Investig. 2014
Feb;34(2):135-46.
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ,
Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators.. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and
Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.
PubMed PMID: 26378978.
FDA
(2016).
Safety
announcement
[5-18-2016].
Link:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM501749.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017]
85
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
5
Kennislacunes
Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met SGLT-2-remmers op lange termijn
(cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan toevoeging van kortwerkend insuline
aan basaal insuline bij patiënten die geen goede glucoseregulatie hebben op
combinatietherapie van basaal insuline en metformine (en een SU-derivaat). Er zijn nog
geen head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende SGLT-2-remmers.
10
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al
voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard
Diabetes (NDF 2015b).
15
Implementatieplan
Aanbeve
ling
alle
aanbevel
ingen
20
25
Tijdspad
voor
implement
atie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verwa
cht
effect
op
kosten
Randvoorwa
arden voor
implementat
ie (binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières voor
implementatie
geen
Vergoeding
door
zorgverzekeri
ng
Huidige
vergoedingsvo
orwaarden
zorgverzekerin
gswet
1
Te
onderne
men
acties
voor
implemen
tatie2
(bij)scholi
ng
Verantwoor
delijken
voor acties3
Overige
opmerkin
gen
NIV
Moment
eel (21
februari
2017)
niet
vergoed
in
Opheldering
combinat
veiligheid t.a.v.
ie met
herseninfarct
insuline;
en
wel een
amputatierisic
terugbeta
o bij
alregeling
canagliflozine
via de
fabrikant
en van
dapa- en
empaglifl
ozine
voor alle
combinat
ies met
insuline
bij type 2
diabetes
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het
ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het
land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende
faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines,
nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de
implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie,
publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders,
regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn
van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak
opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak
86
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau
van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
5
Evidencetabellen
Exclusietabel
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
Auteur en jaartal
(mogelijke) SR’s
Singh 2016
Shyangdan 2016
Schwartz 2016a
Parveen 2016
Lozano-Ortega
2016
Kuecker 2016
Kashiwagi 2016
Davis 2016
Yang 2016a
White 2016
Tran 2016
Taieb 2015a
Taieb 2015b
Mearns 2015a
Mearns 2015b
Jia 2015
Downes 2015
Charokopou 2015
Zhang 2014
Sun 2014
Ptaszynska 2014
Phung 2014
Kawalec 2014
Goring 2014
Aylsworth 2014
Vasilakou 2013
Sun 2013
Nigro 2013
Kleefstra 2013a
Kleefstra 2013b
Shah 2012
Musso 2012
Clar 2012
(mogelijke) RCT’s
Yang 2016b
Schwartz 2016b
Lu 2016
Scheen 201 5
Rosenstock 2015
Guthrie 2015
Fioretto 2015
Bode 2015
Ahmann 2015
Redenen van exclusie
narrative review
verkeerde PICO
narrative review
SR van lage kwaliteit
verkeerde PICO
narrative review; verkeerde PICO
verkeerde PICO
SR van lage kwaliteit
verkeerde PICO
SR van lage kwaliteit
narrative review
poster abstract
poster abstract
verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling)
verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling)
protocol voor SR
verkeerde PICO (geen onderscheid basaal en basaal-bolus)
verkeerde PICO; KEA
verkeerde PICO
verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling)
verkeerde PICO
verkeerde PICO
verkeerde PICO
verkeerde PICO
SR van lage kwaliteit
verkeerde PICO
protocol voor SR
SR van lage kwaliteit
verkeerde PICO
verkeerde PICO
SR van lage kwaliteit
verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s
verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s
verkeerde PICO
narrative review
verkeerde PICO
narrative review
verkeerde PICO (geen vergelijk met intensivering insulinebehandeling)
narrative review
narrative review
verkeerde PICO
commentaar
87
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
erratum
Wilding 2014
van Halen 2014
Rosenstock 2014
Plosker 2014a
Leiter 2014
Lajara 2014
Haalen 2014
Wilding 2013
Hines 2013
Aschner 2013
Wilding 2012
Plosker 2012
Devineni 2012
Wilding 2009
erratum
verkeerde PICO
verkeerde PICO; KEA
verkeerde PICO
narrative review
verkeerde PICO
narrative review
verkeerde PICO; KEA; gelijk aan van Halen 2014
niet de originele publicatie (zie Wilding 2012)
narrative review
narrative review
verkeerde PICO
narrative review
verkeerde PICO
verkeerde PICO; studieomvang <50 per interventie
Tabel Quality assessment (RoB) of RCTs
Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden.
5
Evidencetabel
Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden.
10
Zoekverantwoording
gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT2-remmers en kortwerkend
(bolus) insuline als toevoeging aan basaal insuline (deze module) en de vergelijking
tussen SGLT2-remmers en placebo als toevoeging aan basaal-bolus insuline (zie module
‘Toevoeging SGLT2-remmer aan basaal-bolus insuline’)
15
Database
Medline
(OVID)
1946-mei
2016
zoekdatum
26-052016
Zoektermen
1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24268)
2
((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or
DM2).ti,ab,kf. (100632)
Annotation: NHG:ook DM2
3
((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or
diabetic*)).ti,ab,kf. (2494)
4
((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf.
(624)
5
((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3
(diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11571)
6 NIDDM.ti,ab,kf. (6834)
7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (119801)
Annotation: Zoekstrategie NICE
8 Sodium-Glucose Transporter 2/ai [Antagonists & Inhibitors] (560)
9
((Sodium* adj3 Glucose* adj3 Transporter* adj3 "2") or (Sodium*
adj3 Glucose* adj3 (co-transporter* or cotransporter* or co transporter*)
adj3 "2") or SGLT* or (Canagliflozin* or Dapagliflozin* or Empagliflozin*
or ipragliflozin* or tofogliflozin* or remogliflozin* or etabonate* or
ertugliflozin*)).ti,ab,kf. (2587)
10 8 or 9 (2627)
11 7 and 10 (1083)
12 limit 11 to (dutch or english) (1009)
20 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. or (standard adj2 (treatment or
regimen)).ti,ab. (39966)
21
exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or
(Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or
analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject*
or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or
Totaal
360
88
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Embase
(Elsevier)
needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act*
or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or
Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or
Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3
(suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or
(Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard*
or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (160567)
22 20 or 21 (197768)
23 12 and 22 (318)
24
(meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw.
or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj
overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or
cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or
(cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data
extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or
(animals/ not humans/)) (270827)
25 23 and 24 (41)
26
(randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as
topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind
Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$
or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or
randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/
not humans/) (629364)
27 23 and 26 (136)
28 25 or 27 (156)
29 19 and 28 (4)
30 27 not 25 (115)
31 remove duplicates from 30 (113)
'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type*
NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3
(diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3
(diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR
noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
niddm:ab,ti
AND ((sodium* NEAR/3 glucose* NEAR/3 transporter* NEAR/3 '2'):ab,ti
OR (sodium* NEAR/3 glucose* NEAR/3 (cotransporter* OR 'co
transporter* or co-transporter*') NEAR/3 '2'):ab,ti OR sglt*:ab,ti OR
canagliflozin*:ab,ti OR dapagliflozin*:ab,ti OR empagliflozin*:ab,ti OR
ipragliflozin*:ab,ti OR tofogliflozin*:ab,ti OR remogliflozin*:ab,ti OR
etabonate*:ab,ti OR ertugliflozin*:ab,ti OR 'sodium glucose cotransporter
2 inhibitor'/exp/mj)
AND ([dutch]/lim OR [english]/lim)AND [embase]/lim
AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti OR 'insulin treatment'/exp
OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin* NEAR/3 (treat* OR therap* OR
administrat* OR dos* OR human* OR analogue* OR biphasic* OR basal*
OR protamine* OR isophane* OR inject* OR pen* OR deliver* OR device*
OR system* OR pump* OR syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin*
NEAR/3 (intermediate* OR shortact* OR 'short acting' OR 'short acting'
OR longact* OR 'long acting' OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR
hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR
apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3
zinc* NEAR/3 (suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR
levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR
isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti
OR novomix*:ab,ti)
'meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR
cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR
overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR
'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de NOT
('animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp
NOT 'human'/exp) (58)
('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind
procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR
rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised
89
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled
placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (271)
Cochrane
Wiley
trial'/exp
OR
#1
(type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3
onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or
stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non
insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti
#2
(sodium* near/3 glucose* near/3 transporter* near/3 '2'):ab,ti
or (sodium* near/3 glucose* near/3 (cotransporter* or 'co transporter*
or co-transporter*') near/3 '2'):ab,ti or sglt*:ab,ti or canagliflozin*:ab,ti or
dapagliflozin*:ab,ti or empagliflozin*:ab,ti or ipragliflozin*:ab,ti or
tofogliflozin*:ab,ti or remogliflozin*:ab,ti or etabonate*:ab,ti or
ertugliflozin*:ab,ti
#3
metformin*:ab,ti
#4
((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or
human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane*
or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe*
or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or shortact* or 'short
acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or ultralong*)):ab,ti or
actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or novorapid*:ab,ti or
glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or humalog*:ab,ti or
(insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or protamine*)):ab,ti or
detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti or lantus*:ab,ti or
degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti or humulin*:ab,ti
or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti)
#5
#1 and #2 and (#3 or #4) (2 SR2 (niet uniek). 217 trials (Register
plus EE)
not conference abstracts > 112 – 8 uniek
Algemene gegevens
5
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
Volledige titel (max 100 tekens)
SGLT2-remmer versus bolus
insuline.
Toevoeging SGLT-2-remmer of
bolus insuline bij onvoldoende
resultaat met metformine (en
SU-derivaat) en basaal insuline.
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1
module op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Referentie stijl
Taal
(nederlands/engelse
vertaling/engels Nederlands
geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
evidence
Autorisatiedatum
90
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling,
prognose, screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal
twee)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de
huidige richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag
juiste naam en volgorde doorgeven)
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag
juiste naam en volgorde doorgeven)
Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel)
Zie tabel onder Geldigheid en
Onderhoud
behandeling
internist, huisarts
Denk
aan
indicatoren,
kennishiaten
Denk
aan
www.kennisinstituut.nl,
link
naar patiëntenorganisatie
Denk aan stroomschema
91
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3.4 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal)
insuline: toevoeging van een GLP-1 receptor agonist of toevoeging van kortwerkend
(bolus) insuline?
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Inleiding
Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie en progressieve
achteruitgang van de bètacelfunctie en dientengevolge toenemende insulinedeficiëntie.
Een aanzienlijk deel van de patiënten met type 2 diabetes heeft daarom uiteindelijk
insulinebehandeling nodig voor goede glucoseregulatie. Aangeraden wordt om te
starten met eenmaal daags langwerkende insuline. Dit voorziet in de basale
insulinebehoefte en wordt aangepast op geleide van de nuchtere glucosespiegel, maar
heeft geen effect op de postprandiale glucosestijging. Daarvoor is kortwerkende insuline
nodig, die direct voor de maaltijd wordt gespoten. Nadelen hiervan zijn (verdere)
gewichtstoename en een verhoogd risico op hypoglykemieën. Bovendien is intensievere
zelfcontrole vereist. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonisten hebben
eenzelfde effect als humaan endogeen GLP-1, maar met een veel langere werkingsduur.
Het glucoseverlagende effect berust op glucose-afhankelijke stimulering van de insulineafgifte, remming van de glucagonafgifte, vertraging van de maaglediging en potentiëring
van het verzadigingsgevoel (na de maaltijd). Omdat de insuline-afgifte niet tijdens
nuchtere periodes wordt gestimuleerd, is er geen hoger risico op hypoglykemieën en
derhalve geen noodzaak voor extra zelfcontrole op de glucosespiegels. Toevoeging van
een GLP-1 receptor agonist aan eenmaal daags langwerkend insuline is eenvoudiger dan
een intensief (basaal-bolus) insulineschema. Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist
aan een basaal insulineschema zou wellicht tot vereenvoudiging van de behandeling
kunnen leiden indien hiermee de noodzaak voor bolusinsuline zou komen te vervallen,
en daarnaast de kans op hypoglykemie en gewichtstoename kunnen verminderen.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse
verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij
behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een
combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline (met of zonder
sulfonylureumderivaat), van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist, in
vergelijking tot toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline (of overschakelen van
basaal insuline naar bifasisch of menginsuline)?
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische
hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en
macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele
disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de
besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs a.g.v. AE’s), hypoglykemieën (totaal van
symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische
hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in
kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit) en ziekenhuisopname werden benoemd
als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.
92
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief
geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting
bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische
hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp
van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.
Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar
waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie
bevestigde hypoglykemie gerekend.
Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue
uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7%
[53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten
HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.
Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working
group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in
relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve
standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn
'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5
mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor
verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming
gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De
werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest
worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook
gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de
glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het
bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie
waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie
waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een
gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een
verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4
tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische
besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was
van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant
bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming
gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg
bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in
beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische
besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library
(via Wiley) is vanaf het jaar 2000 met relevante zoektermen gezocht naar systematische
reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van GLP-1 receptor agonisten vergelijken met
insuline bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren
op metformine. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking
93
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline (deze module) en de vergelijking
tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal insuline (zie module GLP-1 receptor agonist
versus basaal insuline). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad
Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 364 treffers op. Studies werden
geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2
diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine en basaal insuline
(glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van
een GLP-1 receptor agonist met het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline, een
door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat.
10
15
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na
raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 16 studies geëxcludeerd (zie
exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 3 studies definitief geselecteerd.
Aan deze selectie is een onderzoek verschenen net na de zoekperiode toegevoegd
(Rosenstock 2016).
20
Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste
studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De
beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias
tabellen.
25
30
35
Samenvatting literatuur
De literatuur zoekactie levert vier relevante RCT’s op (Mathieu 2014; Diamant 2014;
Rosenstock 2014; Rosenstock 2016). Het betreft open-label multinationale RCT’s (12-18
landen, 108-210 klinische locaties) met parallel design, gesponsord door de fabrikant
van de GLP-1 receptor agonist, en met een behandelduur van 26-30 weken. De RCT van
Mathieu (2014) valt op door het relatief grote aantal klinische locaties in verhouding tot
het aantal deelnemers: 177 deelnemers uit 119 klinische locaties in 12 landen. Drie
RCT’s zijn non-inferioriteits-RCT’s met afname in HbA1c als primaire uitkomstmaat
(inferioriteits drempel van 0,4%), in Mathieu (2014) ontbreekt een power berekening.
De studiegrootte varieert tussen 88 patiënten per arm in de RCT van Mathieu (Mathieu
2014) en 281-289 per arm in de overige drie RCT’s (Diamant 2014; Rosenstock 2014;
Rosenstock 2016).
De RCT’s zijn van redelijke kwaliteit (zie risk of bias tabel). Het ontbreken van blindering
van de interventie heeft mogelijk een effect op titratieschema en dosering van basaal
insuline en op rapportage van hypoglykemische episodes. Daarmee is er enige kans op
vertekening van resultaten (risk of bias) voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht,
hypoglykemische episodes, patiënttevredenheid en kwaliteit van leven.
40
45
De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren
volwassenen met type 2 diabetes, behandeld met metformine in combinatie met basaal
insuline, en een HbA1c > 7% (53 mmol/mol). Patiënten met een klinisch significante
voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen,
beroerte), kanker, nier, lever en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis)
worden uitgesloten. Rosenstock (2016) sluit ook patiënten uit met een hoge bloeddruk
(SBP> 180 mmHg of DBP> 95 mmHg). In drie RCT’s doorlopen de patiënten voorafgaand
aan randomisatie een run-in fase (4-12 weken) waarin de basale insuline behandeling
wordt geoptimaliseerd. In Mathieu (2014) is geen sprake van een run-in fase, maar wel
94
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
zijn deelnemers afkomstig uit een eerdere RCT waarin met basaal insuline werd
behandeld. Deelnemers zijn overwegend blank (kaukasisch; 87-94%; 62% in Rosenstock
2014), van middelbare leeftijd (55-61 jaar), met een diabetesduur van 11-13 jaar, een
BMI van 32 kg/m2 en een HbA1c tussen 7,7-8,5% op baseline (gemiddelde waardes; zie
evidencetabel voor details). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen
met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep. Een belangrijk aandachtspunt is
het grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige
comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een
hoog risico op hypoglykemische episodes.
10
15
20
25
30
35
40
45
In alle gevallen wordt toevoeging van een GLP-1 receptor agonist vergeleken met
intensivering van insulinetherapie door toevoeging van een kortwerkend insuline:
insuline aspart 1x/dag (Mathieu 2014), insuline lispro 3x/dag (Diamant 2014, Rosenstock
2014), insuline glulisine 1x/dag of 3x/dag (Rosenstock 2016). In Mathieu (2014) en een
van de armen in Rosenstock (2016) is dus slechts sprake van een beperkte intensivering
van insulinetherapie met een enkele bolus insuline (‘basaal-plus’). Er zijn geen studies
gevonden waarin toevoeging van GLP-1 receptor agonist wordt vergeleken met
intensivering van insulinetherapie door het overschakelen van basaal insuline op
menginsuline of bifasisch insuline. De RCT’s testen verschillende GLP-1 receptor
agonisten en toedieningsschema’s: subcutane injectie voor de twee grootste maaltijden
van een kortwerkende GLP-1 receptor agonist (exenatide 2x/dag, Diamant 2014) of een
wekelijkse of eenmaaldaagse subcutane injectie met een langwerkende GLP-1 receptor
agonist (liraglutide 1x/dag, Mathieu 2014; albiglutide 1x/week, Rosenstock 2014;
lixisenatide 1x/dag, Rosenstock 2016). Alle patiënten worden behandeld met basaal
insuline. De dosering van basaal Insuline wordt tenminste wekelijks bijgesteld aan de
hand van nuchtere glucose metingen waarbij gestreefd wordt naar een nuchtere
glucosewaarde van 4.0-4.9 mmol/l (Mathieu 2014), ≤ 5,6 mmol/l zonder hypoglykemie
(Diamant 2014; Rosenstock 2014), of 4,4-5,6 mmol/l (Rosenstock 2016). Bij de
interpretatie van de resultaten moet rekening worden gehouden met een (mogelijk)
verschil in dosering van basaal insuline tussen patiënten behandeld met GLP-1 receptor
agonisten en patiënten behandeld met kortwerkend (bolus) insuline.
Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)
De vier RCT’s geven een gering verschil in HbA1c-daling te zien tussen de
behandelgroepen, dat meestal in het voordeel is van behandeling met GLP-1 receptor
agonist (zie Figuur 1). In de RCT van Mathieu (2014) is er sprake van een statistisch
significant voordeel voor de GLP-1 receptor agonist. Rosenstock (2016) vinden een
statistisch significant voordeel voor de controlebehandeling als dit 3x/dag kortwerkend
insuline betreft, maar geen statistisch significant verschil bij vergelijking van GLP-1
receptor agonist met eenmaal daags bolus insuline. Na meta-analyse bedraagt het
gemiddelde groepsverschil (MD): MD= -0,06 (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [0,23; 0,11]; p= 0,48; n= 2140 patiënten), een klein en statistisch niet significant verschil
in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten. De effectschattingen (95% BI) in drie van
de vier RCT’s en na pooling overlappen niet met het door de werkgroep benoemde
minimaal klinisch relevant verschil (0,5%).
Eenzelfde beeld ontstaat bij vergelijking van het percentage responders (proportie
patiënten met HbA1c ≤ 7% bij studie einde). Het percentage responders in
respectievelijk interventiegroep (GLP-1 receptor agonist) en controlegroep (bolus
insuline) bedraagt: 58% en 45% (Mathieu 2014), 50% en 49% (Diamant 2014), 30% en
95
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
25% (Rosenstock 2014), 42% en 49% (Rosenstock 2016; basaal-bolus regime), 42% en
38% (Rosenstock 2016; basaal-plus regime); de verschillen in respons zijn overwegend
klein, en in alle gevallen statistisch niet significant.
5
10
15
Deze resultaten suggereren een vergelijkbare effectiviteit in termen van reductie van
HbA1c gedurende 26-30 weken, van GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline. Omdat
head-to-head vergelijking tussen individuele GLP-1 receptor agonisten ontbreken en
slechts een enkele RCT per individueel middel beschikbaar is voor de vergelijking met
bolus insuline, kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen tussen
kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten, of verschillen tussen
individuele GLP-1 receptor agonisten (exenatide 2x/dag, liraglutide 1x/dag, albiglutide
1x/week, lixisenatide 1x/dag). Er moet overigens worden opgemerkt dat het
onderscheid tussen kortwerkende en langwerkende GLP-1 receptor agonisten klinisch
met name relevant is voor de doseringsfrequentie en niet of veel minder voor het
nagestreefde effect dat uitgaat van continue verhoogde GLP-1 spiegels.
Mean Difference
Study or Subgroup
Mean Difference
SE Weight
IV, Random, 95% CI
Diamant 2014
-0.035
0.074
20.2%
-0.04 [-0.18, 0.11]
Mathieu 2014
-0.321 0.1046
17.5%
-0.32 [-0.53, -0.12]
Rosenstock 2014
-0.16 0.0816
19.5%
-0.16 [-0.32, -0.00]
Rosenstock 2016 (BB)
0.215 0.0587
21.4%
0.21 [0.10, 0.33]
Rosenstock 2016 (BP)
-0.055 0.0587
21.4%
-0.06 [-0.17, 0.06]
100.0%
-0.06 [-0.23, 0.11]
Total (95% CI)
Heterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 27.60, df = 4 (P < 0.0001); I² = 86%
Test for overall effect: Z = 0.71 (P = 0.48)
20
25
30
35
Mean Difference
IV, Random, 95% CI
-1
-0.5
Favours GLP-1 agonist
0
0.5
Favours bolus insulin
Figuur 1. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in
vergelijking met bolus insuline op HbA1c afname ten opzichte van baseline. Gemiddeld
groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26-30 weken. Vergelijking
met een enkele bolus insuline voor de grootste maaltijd (Mathieu 2014; BP [basaal-plus]
regime in Rosenstock 2014) of een bolus voor elke maaltijd (3x/dag; Diamant 2014,
Rosenstock 2014, BB [basaal-bolus] regime in Rosenstock 2016). Patiënten aantallen ter
illustratie. Random effects model (overall statistische heterogeniteit, I2 = 86%).
Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)
De RCT’s hanteren verschillende definities voor hypoglykemische episodes (zie
evidencetabel) en niet altijd is duidelijk of symptomatische hypoglykemie wordt bedoeld
(Mathieu 2014). Een bevestigde hypoglykemie is een hypoglykemie die is
gedocumenteerd
met
een
bloedglucosemeting
(lage
bloedsuikerwaarde,
drempelwaarden tussen 3,0-3,9 mmol/l worden gehanteerd) of waarbij sprake is van
een noodzaak voor hulp door anderen. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt
gesproken van een ernstige hypoglykemische episode. Rosenstock (2014) hanteert een
betrekkelijk hoge drempelwaarde van 3,9 mmol/l. Hierdoor ontstaat een overschatting
van het aantal hypoglykemieën, zeker als het gaat om episodes die alleen door een
glucosemeting zijn vastgelegd. In dit kader is het belangrijk op te merken dat in een
aantal RCT’s patiënten in de bolus insuline groep vaker werden geacht hun bloedglucose
te controleren dan patiënten in de GLP-1 receptor agonist groep. Hierdoor kan het beeld
96
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
van het aantal gerapporteerde hypoglykemieën vertekend zijn ten nadele van
behandeling met bolus insuline, met name voor de incidentie van ‘asymptomatische’
hypoglykemieën. De incidentie van hypoglykemische episodes in de RCT’s is
daarentegen beduidend lager dan in de klinische praktijk, waarschijnlijk doordat
patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes werden uitgesloten van
deelname.
Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk). Mathieu (2014)
rapporteert een gemiddelde van 1,0 (waarschijnlijk) symptomatische hypoglykemische
episodes per patiëntjaar in de GLP-1 receptor agonist groep, en 8,1 episodes in de bolus
insuline groep, statistisch significant in het voordeel van behandeling met de GLP-1
receptor agonist (relatief risico, RR; RR= 0,13; 95%BI= [0,08; 0,21]; p< 0,0001). Een
vergelijkbaar relatief risico wordt gevonden voor nachtelijke hypoglykemische episodes
(RR= 0,14 [0.05; 0.40]; p= 0.0002). Rosenstock (2014) vinden een met Mathieu (2014)
vergelijkbaar aantal symptomatische hypoglykemische episodes per patiëntjaar in de
GLP-1 receptor agonist groep (0,9 per patiëntjaar; 134 episodes), en dit aantal is
opnieuw statistisch significant lager dan in de bolus insuline groep (2,3 per patiëntjaar;
325 episodes). Het aantal hypoglykemische episodes in de bolus insuline groep is lager
dan in Mathieu (2014), waarschijnlijk als gevolg van een minder stringente insuline
titratie in Rosenstock (2014): na 26 weken behandeling is HbA1c 7,7%, in vergelijking
met 7,3% in Mathieu (2014). Nachtelijke hypoglykemie wordt niet gespecificeerd.
Diamant (2014) vermelden het percentage patiënten met tenminste een
hypoglykemische episode: 30% in de GLP-1 receptor agonist groep (332 episodes) en
41% (870 episodes) in de bolus insuline groep, een verschil van 11% in het voordeel van
de GLP-1 receptor agonist (p= 0,004); er wordt geen verschil waargenomen voor
nachtelijke hypoglykemische episodes (25% versus 27%; 232 versus 297 episodes).
Rosenstock (2016) vindt een met Diamant (2014) vergelijkbaar percentage patiënten
met tenminste een hypoglykemische episode in de GLP-1 receptor agonist groep (33%),
en eveneens hogere percentages in de bolus insuline groepen (39% en 45% in
respectievelijk de 1x/dag en 3x/dag bolus insuline groep). Het relatief risico op
symptomatische hypoglykemie is lager in de GLP-1 receptor agonist groep (RR= 0,75
[0,53; 1,06] en 0,49 [0,34; 0,69]), en dit geldt ook voor nachtelijke hypoglykemische
episodes (RR= 0,58 [0,37; 0,90] en 0,47 [0,30; 0,73]).
Ernstige hypoglykemie. Ernstige hypoglykemische episodes zijn zeldzaam, zowel in
patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist als patiënten behandeld met bolus
insuline: afwezig in Mathieu (2104), bij 0,6% versus 2,2% van de patiënten (3 versus 11
episodes) in Diamant (2014), 0 versus 0,7% (0 versus 2 episodes) in Rosenstock (2014),
en 0% versus 0,7% (basaal-plus) respectievelijk 0% (basaal-bolus) in Rosenstock (2016).
Deze resultaten suggereren een mogelijk lager risico op ernstige hypoglykemie bij
behandeling met GLP-1 receptor agonisten, maar door de te geringe studieomvang (te
laag aantal events, onvoldoende statistische power) is een betrouwbare uitspraak niet
mogelijk.
Deze resultaten laten een aanzienlijk lager risico zien op niet-ernstige symptomatische
hypoglykemie, en bevatten enige aanwijzingen voor een niet-significant verlaagd risico
op ernstige hypoglykemie, bij behandeling met een GLP-1 receptor agonist in
vergelijking tot bolus insuline. De verlaging, tenminste een halvering, van het risico op
niet-ernstige symptomatische hypoglykemie lijkt klinisch relevant, maar kan vertekend
zijn door onevenredigheid in het aantal glucosemetingen.
97
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)
Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het
reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en
vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties.
Doordat de RCT’s een korte looptijd hebben, stringente inclusie- en exclusiecriteria
hanteren en hoog-risicopatiënten uitsluiten, zijn micro- en macrovasculaire morbiditeit
en mortaliteit laag. In totaal overlijden in de geïncludeerde RCT’s vijf patiënten en is bij
zes patiënten sprake van cardiovasculaire morbiditeit (op een totaal van 2140
patiënten), waarbij de aantallen vrijwel gelijk verdeeld zijn over de behandelgroepen.
Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te kunnen doen
over de effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten in relatie tot micro- en
macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit.
De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief
geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)
Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van
medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 70-74% in de GLP-1 receptor
agonist groepen versus 55-80% in de bolus insuline groepen. In de GLP-1 receptor
agonist groepen zijn de AE’s vaker gerelateerd aan de medicatie: in Diamant (2014)
heeft 42% van de patiënten een mogelijk aan de medicatie gerelateerde AE versus 4% in
de bolus insuline groep. Een groter aantal patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege
een AE in de GLP-1 receptor agonist groepen: 5,0-5,7% versus 0,4-2,6% van de patiënten
in de bolus insuline groepen. Gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid en
braken zijn de meest voorkomende reden voor terugtrekking en komen met name voor
in de GLP-1 receptor agonist groepen (zie later in de tekst). Er lijkt geen verschil te
bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 3,7-7,4% in zowel
GLP-1 receptor agonist als bolus insuline groepen. Afgezien van micro- en
macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit (zie onder ‘Diabetes-gerelateerde
complicaties’) wordt nauwelijks andere morbiditeit gemeld: een patiënt met pancreatitis
in een bolus insuline groep (beoordeeld als niet gerelateerd aan de medicatie; Mathieu
2014) en in een GLP-1 receptor agonist groep (Rosenstock 2016), een patiënt met
alvleesklierkanker in een GLP-1 receptor agonist groep (Diamant 2014) en een patiënt
met schildklierkanker in een GLP-1 receptor agonist groep (Rosenstock 2014).
De meest voorkomende AE’s zijn milde gastro-intestinale bijwerkingen, en deze treden
statistisch significant vaker op bij patiënten behandeld met GLP-1 receptor agonisten:
misselijkheid (11-32% in GLP-1 receptor agonist groep versus 1-2% in bolus insuline
groep), braken (6-12% versus 1-2%), en diarree (7-13% versus 1-5%). Diamant (2014), de
enige RCT met een kortwerkende GLP-1 receptor agonist (exenatide), rapporteert
daarnaast indigestie, met name in de GLP-1 receptor agonist groep (6% versus 1%).
Verkoudheid lijkt vergelijkbaar vaak voor te komen in de behandelgroepen (6-12%
versus 6-13%).
Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale
bijwerkingen bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus
insuline. Met name deze gastro-intestinale bijwerkingen blijken een reden voor het
stoppen van de behandeling met GLP-1 receptor agonisten. Door de stringente inclusieen exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan geen
98
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of
lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met
bolus insuline. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief geanalyseerd in
een aparte uitgangsvraag m.b.t. de veiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP4
remmers, en SGLT-2 remmers (zie analyse NHG; NHG 2017).
Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)
De RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met een GLP-1
receptor agonist (gemiddelde afname met 0,6-2,8 kg in 26-30 weken) en een toename
bij behandeling met bolus insuline (gemiddelde toename met 0,8-2,1 kg). In alle RCT’s is
er sprake van een statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van
baseline tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en patiënten
behandeld met bolus insuline (zie Figuur 2). Na meta-analyse bedraagt het gemiddelde
groepsverschil (MD): MD= -2,7 kg (95%BI= [-3,9; -1,5]; p< 0,00001; n= 2140 patiënten),
statistisch significant in het voordeel van GLP-1 receptor agonisten. Bij het beoordelen
van de effectgrootte en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens
voor klinische besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant
lichaamsgewicht, en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde
lichaamsgewicht op baseline (2,3 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 90 kg;
zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). Het gemiddelde
gewichtsvoordeel (na pooling) van 2,7 kg na 26-30 weken behandeling met een GLP-1
receptor agonist ten opzichte van bolus insuline ligt boven deze door de werkgroep
gehanteerde grens voor klinische besluitvorming van 2,3 kg, maar de effectschatting
(95% BI) overlapt wel met de grens voor klinische besluitvorming. In de RCT van Diamant
(2014), met een gemiddeld groepsverschil van 4,6 kg, wordt de grens voor klinische
relevantie ruim overschreden maar dit hangt mede samen met de toename in gewicht in
de bolus insuline groep (met gemiddeld 2,1 kg), die aanzienlijk groter is dan in de
overige RCT’s (toename met 0,8-1,4 kg; Mathieu 2014, Rosenstock 2014, Rosenstock
2016).
30
35
40
Samenvattend suggereren de resultaten een mogelijk klinisch relevant voordeel voor
behandeling met een GLP-1 receptor agonist in vergelijking met bolus insuline, bij de
regulatie van het lichaamsgewicht en het vermijden van een gewichtstoename, bij een
vergelijkbare verbetering in glucoseregulatie. Er kan geen uitspraak worden gedaan over
eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten. De geïncludeerde
RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn een grotere
gewichtsreductie wordt bereikt. Omdat head-to-head vergelijking tussen individuele
GLP-1 receptor agonisten ontbreken en slechts een enkele RCT per individueel middel
beschikbaar is voor de vergelijking met bolus insuline, kan geen uitspraak worden
gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten
(exenatide 2x/dag, liraglutide 1x/dag, albiglutide 1x/week, lixisenatide 1x/dag).
99
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Mean Difference
Study or Subgroup
Mean Difference
SE Weight
IV, Random, 95% CI
Diamant 2014
-4.55 0.3316
20.1%
-4.55 [-5.20, -3.90]
Mathieu 2014
-3.745 0.4873
18.8%
-3.75 [-4.70, -2.79]
-1.55 0.2806
20.5%
-1.55 [-2.10, -1.00]
Rosenstock 2016 (BB)
-2 0.3061
20.3%
-2.00 [-2.60, -1.40]
Rosenstock 2016 (BP)
-1.7 0.3061
20.3%
-1.70 [-2.30, -1.10]
100.0%
-2.69 [-3.86, -1.52]
Rosenstock 2014
Total (95% CI)
Heterogeneity: Tau² = 1.66; Chi² = 65.62, df = 4 (P < 0.00001); I² = 94%
Test for overall effect: Z = 4.50 (P < 0.00001)
5
Mean Difference
IV, Random, 95% CI
-4
-2
Favours GLP-1 agonist
0
2
Figuur 2. Meta-analyse en forest plot van het effect van GLP-1 receptor agonisten in
vergelijking met bolus insuline op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van
baseline. Gemiddeld groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 26-30
weken. Vergelijking met een enkele bolus insuline voor de grootste maaltijd (Mathieu
2014; BP [basaal-plus] regime in Rosenstock 2014) of een bolus voor elke maaltijd
(3x/dag; Diamant 2014, Rosenstock 2014, BB [basaal-bolus] regime in Rosenstock 2016).
Patiënten aantallen ter illustratie. Random effects model (overall statistische
heterogeniteit, I2 = 94%).
10
Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)
Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames als uitkomstmaat.
15
20
25
30
35
Effect op bloeddruk en lipiden (belangrijke uitkomstmaat)
Alleen Diamant (2014) rapporteren het effect van behandeling op cardiovasculaire
risicofactoren, waaronder bloeddruk en lipiden. Er is sprake van een statistisch
significante en mogelijk klinisch relevante verandering van de systolische bloeddruk in
het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (exenatide) ten opzichte
van bolus insuline: gemiddeld groepsverschil MD= -4,5 mmHg [–7,0; –2,0]; p< 0,001;
betrouwbaarheidsinterval bevat het minimale klinische relevante verschil van 5 mmHg).
Er wordt geen verschil waargenomen in diastolische bloeddruk (gemiddeld
groepsverschil, MD= -0,5 mmHg [–2,1; 1,1]; statistisch niet significant). Het HDLcholesterol verandert statistisch significant, maar niet klinisch relevant, in het nadeel
van behandeling met de GLP-1 receptor agonist (gemiddeld groepsverschil, MD= -0,07
mmol/l [–0,10; –0,04]; p< 0,001), terwijl geen veranderingen worden waargenomen in
LDL cholesterol (MD= -0,1 mmol/l [–0,2; 0,0]; statistisch niet significant) en de
concentratie triglyceriden in het nadeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist
(MD= 0.11 mmol/l [–0.03; 0.24]; statistisch niet significant). In hoeverre de als klinisch
relevant geachte daling van de systolische bloeddruk en de geringe daling van het HDLcholesterol zich vertalen in daadwerkelijke cardiovasculaire risicoreductie kan niet
worden bepaald. Evenmin kan met zekerheid worden gezegd of het hier een klasseeffect of een geneesmiddel-specifiek effect van exenatide betreft.
Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)
Alleen Mathieu (2014) rapporteren patiënttevredenheid en kwaliteit van leven in hun
RCT naar het effect van behandeling met exenatide. Patiënttevredenheid wordt
gemeten met behulp van de DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire), een
gevalideerde vragenlijst met acht items (Likert schaal, score tussen 0-6; totaalscore op
basis van 6 items 0-36; hoger is beter). Op baseline is de patiënttevredenheid gemeten
100
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
4
Favours bolus insulin
5
10
15
20
25
30
35
40
45
met de DTSQ al relatief hoog en in beide behandelgroepen neemt deze verder toe:
DTSQ-totaalscore van 26,7 naar 28,9 in de GLP-1 receptor agonist groep en van 27,3
naar 28,7 in de bolus insuline groep. De verbetering in DTSQ-totaalscore en in subscores
is statistisch significant groter in de GLP-1 receptor agonist groep dan in de bolus
insuline groep (DTSQ totaal score, gemiddeld groepsverschil, MD= 0.80 [SD 5,0]; p<
0.01).
Kwaliteit van leven wordt gemeten met de IWQOL-Lite (verkorte vorm van de ‘Impact of
Weight on Quality of Life’ vragenlijst), een gevalideerde vragenlijst (Likert schaal; totaal
0-100; hoger is beter) specifiek voor personen met obesitas en gericht op het meten van
de invloed van ernstig overgewicht op kwaliteit van leven. In de GLP-1 receptor agonist
groep is er een grotere verbetering in IWQOL-Lite-totaalscore en in alle subscores dan in
de bolus insuline groep, statistisch significant voor totaalscore en drie van de vijf
subscores (totaalscore, gemiddeld groepsverschil, MD= 3,88 (SD 22,0) p< 0.01).
Deze resultaten laten een statistisch significante verbetering zien in patiënttevredenheid
en invloed van overgewicht op kwaliteit van leven, in het voordeel van behandeling met
de GLP-1 receptor agonist. In alle gevallen zijn de groepsverschillen echter klein, en ook
aanzienlijk kleiner dan een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor
klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel ‘relevante
uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). De waargenomen verschillen in
patiënttevredenheid en kwaliteit van leven tussen patiënten behandeld met de GLP-1
receptor agonist en patiënten behandeld met bolus insuline zijn daarom waarschijnlijk
niet klinisch relevant.
Kosten (belangrijke uitkomstmaat)
Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering
verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:
1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau
verlaagd vanwege risk of bias, (RoB; geen blindering van interventie, mogelijke
invloed op dosering insuline en daarmee op HbA1c). Omdat de effectschattingen
(95% BI) in de individuele RCT’s en na pooling niet overlappen met het door de
werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil is downgraden
vanwege imprecisie of vanwege inconsistentie niet nodig (ondanks de grote
statistische heterogeniteit: I2 van 86%; zie Figuur 1). De bewijskracht is MATIG.
2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van
interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en op optreden en
rapportage van hypoglykemische episodes). De bewijskracht is MATIG.
3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen): de bewijskracht is niet
verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias.
Het ontbreken van blindering van de interventie leidt mogelijk tot enige bias in
rapportage van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil tussen de
behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep de
zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG.
4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van
101
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
hoog-risicopatiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige
imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is
ZEER LAAG.
5. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB
(geen blindering van interventie, mogelijke invloed op dosering insuline en
daarmee op gewichtsverandering), en met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap
van de effectschatting [95%BI] met de grens voor klinische besluitvorming).
Omdat het gemiddelde groepsverschil in geen van de individuele RCT’s ver onder
de grens voor klinische besluitvorming ligt, heeft de werkgroep besloten niet te
downgraden voor inconsistentie (ondanks de grote statistische heterogeniteit: I2
van 94%; zie Figuur 2). De bewijskracht is LAAG.
6. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2
niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met
hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden m.b.t. cardiovasculair
risicomanagement), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT). De
bewijskracht is ZEER LAAG.
7. Patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven: de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (geen blindering van
interventie, mogelijke invloed op de PROMS voor patiënttevredenheid en
kwaliteit van leven), 1 niveau voor imprecisie (een enkele RCT) en 1 niveau
vanwege indirectheid (grotendeels ontbreken van complexe patiënten). De
bewijskracht is ZEER LAAG.
Conclusies
GLP-1 receptor agonisten en bolus insuline hebben een vergelijkbare
effectiviteit in het reduceren van HbA1c bij behandeling gedurende 26-30
weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op
een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline.
Matig1
GRADE
Omdat head-to-head vergelijkingen tussen individuele GLP-1 receptor
agonisten ontbreken en slechts een enkele RCT per individueel middel
beschikbaar is voor de vergelijking met bolus insuline, kan geen uitspraak
worden gedaan over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1
receptor agonisten.
Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock
2016
Matig2
Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van bolus insuline
leidt tot een aanzienlijk lager risico op niet-ernstige symptomatische
hypoglykemie bij behandeling gedurende 26-30 weken van personen met
type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van
metformine en eenmaal daags (basaal) insuline.
GRADE
De verlaging, tenminste een halvering, van het risico op niet-ernstige
symptomatische hypoglykemie is klinisch relevant.
102
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Er zijn geringe aanwijzingen voor een eveneens verlaagd risico op ernstige
hypoglykemie bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten, maar door
de te geringe studieomvang en studieduur van de beschikbare RCT’s is
een conclusie niet verantwoord.
Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock
2016
De effectiviteit van GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met bolus
insuline, in het verlagen van micro- en macrovasculaire morbiditeit en
mortaliteit is onbekend.
-
Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende.
Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock
2016
Hoog3
GRADE
Behandeling met een GLP-1 receptor agonist in plaats van bolus insuline
leidt tot een aanzienlijk hoger risico op gastro-intestinale bijwerkingen bij
behandeling gedurende 26-30 weken van personen met type 2 diabetes
die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en
eenmaal daags (basaal) insuline.
Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock
2016
Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige
bijwerkingen of complicaties bij inzet van GLP-1 receptor agonisten in
plaats van bolus insuline bij behandeling van personen met type 2
diabetes die al worden behandeld met (eenmaal daags basaal) insuline.
Zeer laag4
GRADE
De stringente inclusie- en exclusiecriteria, geringe omvang en korte
looptijd van de RCT’s, laten geen betrouwbare uitspraak toe over het
risico op zeldzame (ernstige) bijwerkingen en/ of bijwerkingen op lange
termijn van behandeling met GLP-1 receptor agonisten.
Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock
2016
Laag5
GRADE
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met een GLP-1 receptor agonist in
plaats van bolus insuline leidt tot reductie in lichaamsgewicht bij
behandeling gedurende 26-30 weken van personen met type 2 diabetes
die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en
eenmaal daags (basaal) insuline.
Het gemiddelde gewichtsvoordeel na 26-30 weken behandeling is relatief
gering maar ligt net boven de door de werkgroep gehanteerde grens voor
klinische besluitvorming van 2,3 kg.
103
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
De beschikbare RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de
langere termijn een grotere gewichtsreductie wordt bereikt.
Er kan geen uitspraak worden gedaan over verschillen tussen individuele
GLP-1 receptor agonisten.
Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock
2016
Het effect van toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve
(meermaal daagse) insulinetherapie op het aantal ziekenhuisopnames is
onbekend.
-
Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames.
Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock
2016
Er zijn enige aanwijzingen dat 26-30 weken behandeling met een GLP-1
receptor agonist leidt tot een daling van de systolische bloeddruk bij
personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een
combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline.
Zeer laag6
GRADE
Effecten op de diastolische bloeddruk en het lipidenpatroon lijken gering
of afwezig en niet klinisch relevant.
Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk een
klasseneffect is of geneesmiddelspecifiek.
Bron: Diamant 2014
Zeer laag7
GRADE
Er zijn enige aanwijzingen dat behandeling met een GLP-1 receptor
agonist in plaats van bolus insuline leidt tot een geringe verbetering van
patiënttevredenheid en (obesitas-gerelateerde) kwaliteit van leven bij
behandeling gedurende 26-30 weken van personen met type 2 diabetes
die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en
eenmaal daags (basaal) insuline.
De waargenomen verschillen in patiënttevredenheid en kwaliteit van
leven tussen patiënten behandeld met een GLP-1 receptor agonist en
patiënten behandeld met bolus insuline zijn statistisch significant in het
voordeel van GLP-1 receptor agonisten, maar gering en waarschijnlijk niet
klinisch relevant.
Bronnen: Diamant 2014
-
De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met een GLP-1
receptor agonist in vergelijking met bolus insuline zijn onbekend.
104
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.
Bronnen: Diamant 2014; Mathieu 2014; Rosenstock 2014; Rosenstock
2016
Overwegingen
5
10
15
20
25
30
35
40
Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale
glucoseverlagende medicatie en eenmaal daags (langwerkend) insuline worden
behandeld hier op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken.
Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen.
Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot
gewichtsreductie, waarmee toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie
hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes; NDF 2015a, module 4.2 ‘Wat is de optimale
‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn verwezen?’ en module 4.4
‘Wat is het optimale beleid voor patiënteneducatie ter bevordering van diabetes
zelfmanagement en leefstijl bij patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn?’). Bij
patiënten met een BMI>35 kg/m2 die jonger zijn dan 60 jaar dient daarnaast de
mogelijkheid van bariatrische chirurgie te worden besproken. Een dergelijke ingreep
leidt vaak tot fors en duurzaam gewichtsverlies, waarbij veel of soms alle
glucoseverlagende medicatie kan of moet worden gestaakt (Schauer 2014). Op
medicamenteus gebied betreft de volgende stap vaak het toevoegen van kortwerkend
(bolus) insuline bij de maaltijden. Alternatieven voor intensivering van de
insulinebehandeling zijn toevoeging van een GLP-1 receptor agonist, een DPP4-remmer
of een SGLT2-remmer. Het toevoegen van een DPP4- of SGLT2-remmer wordt elders
besproken (zie modules ‘DPP4-remmer versus bolus insuline’ en ‘SGLT-2 remmer versus
bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een GLP-1
receptor agonist aan intensieve insulinetherapie zinvol kan zijn.
Uit de vier uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken blijkt dat toevoeging van een
GLP-1 receptor agonist aan eenmaal daags (basaal) insuline dezelfde verbetering van de
glucoseregulatie (daling van het HbA1c) bewerkstelligt als toevoeging van kortwerkend
insuline voor de hoofdmaaltijd(en). Het verschil tussen GLP-1 receptor agonisten en
kortwerkend insuline zit vooral in de overige uitkomstmaten. Ten eerste is er een lager
risico op hypoglykemieën bij gebruik van GLP-1 receptor agonisten dan bij kortwerkend
insuline, zowel wat betreft het aantal patiënten dat tenminste één hypoglykemie
rapporteert als het aantal hypoglykemieën per patiënt per jaar, al kan enige vertekening
door verschillen in frequentie van zelfcontrole niet worden uitgesloten. Ernstige
hypoglykemieën hebben in de geanalyseerde studies een dermate lage frequentie dat
analyse niet mogelijk is. Alle deelnemende patiënten hadden op zijn minst overgewicht.
Gebruik van GLP-1 receptor agonisten leidde tot daling van het overgewicht, terwijl
patiënten die kortwerkend insuline kregen gemiddeld zwaarder werden. Na een half jaar
behandeling bedroeg het gewichtsverschil 2,7 kg tussen de twee interventies. GLP-1
receptor agonisten verbeteren patiënttevredenheid en kwaliteit van leven ten opzichte
van kortwerkend insuline, maar deze uitkomsten worden slechts in één onderzoek
gemeten en de verschillen zijn dermate klein, dat men vraagtekens kan zetten bij de
105
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
klinische relevantie. Het is niet uitgesloten dat de kwaliteit van leven bij aanvang te hoog
was om een klinisch relevant effect aan te tonen. Nader onderzoek op dit terrein is
noodzakelijk om hier een uitspraak over te doen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Gebruik van GLP-1 receptor agonisten leidt tot meer bijwerkingen, met name gastrointestinaal, en een ongeveer tweemaal zo groot percentage ‘uitvallers’ in vergelijking
met kortwerkend insuline. Patiënten met bekende gastroparese zijn daarom over het
algemeen niet in studies met GLP-1 receptor agonisten geïncludeerd. Ook huidreacties
bij de injectieplaats kunnen een reden zijn dat patiënten de behandeling staken.
Pancreatitis is als gevolg van behandeling met GLP-1 receptor agonisten beschreven,
maar overtuigend bewijs dat deze bijwerking significant vaker optreedt bij gebruik van
GLP-1 receptor agonisten ontbreekt. GLP-1 receptor agonisten zou als groeifactor een
ongunstig effect kunnen hebben op bestaande premaligne laesies in de alvleesklier of in
de schildklier (Butler 2013). De geanalyseerde RCT’s en twee andere grote onderzoeken
naar GLP-1 receptor agonisten tonen hier geen aanwijzingen voor (Marso 2016a,
2016b). Het is echter van belang dat patiënten met een voorgeschiedenis van
bijvoorbeeld pancreatitis, c-cel hyperplasie of medullair schildkliercarcinoom,
nierinsufficiëntie en leverproblematiek meestal van deelname aan klinische studies
werden uitgesloten. Voor overige gerapporteerde potentiele bijwerkingen wordt
verwezen naar het Lareb (Lareb 2016).
Geen van de onderzoeken beantwoordt de vraag of toevoeging van GLP-1 receptor
agonisten het risico op cardiovasculaire uitkomsten gunstiger beïnvloedt dan toevoeging
van kortwerkend insuline. Drie grote placebogecontroleerde eindpuntstudies hebben op
het gebied van cardiovasculaire veiligheid wel non-inferioriteit aangetoond van
behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van placebo bij patiënten met
type 2 diabetes en een verhoogd cardiovasculair risico (Marso 2016a, 2016b; Pfeffer
2015). De bestaande behandeling van patiënten in deze onderzoeken bestond uit alleen
orale glucoseverlagende medicatie (Pfeffer 2015) of een combinatie met insuline (Marso
2016a, 2016b). In de onderzoeken waaraan ook patiënten behandeld met insuline
meededen, bleek toevoeging van een (ultralange) GLP-1 receptor agonist gedurende 3-4
jaar geassocieerd te zijn met lagere incidentie van cardiovasculaire events en mortaliteit
ten opzichte van placebo (Marso 2016a, 2016b). In hoeverre dit resultaat het ‘positieve’
effect is van de GLP-1 receptor agonist of van de vermindering van het ‘negatieve’ effect
van de geïntensiveerde controlebehandeling (waaronder insuline) kan niet worden
bepaald. Ook kan niet met zekerheid worden gezegd of de resultaten van deze trials, die
werden uitgevoerd bij ‘hoog-risico’ patiënten ook van toepassing zijn op patiënten met
een (relatief) laag risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom gaat de werkgroep
ervan uit dat het cardiovasculair voordeel van betere glucoseregulatie (daling van het
HbA1c) voor GLP-1 receptor agonisten en insuline gelijk is.
Hoe kunnen de onderzoeksresultaten worden vertaald naar de dagelijkse praktijk voor
patiënten met type 2 diabetes die met basaal insuline alleen niet uitkomen? Daarbij zijn
twee uitgangspunten van belang. Ten eerste dat betere glykemische controle (gemeten
aan het HbA1c) van belang is om het risico op microvasculaire complicaties te
verminderen en mogelijk ook dat van macrovasculaire complicaties en sterfte. Het
tweede uitgangspunt is dat GLP-1 receptor agonisten op zijn minst veilig zijn op
cardiovasculair gebied. Dat betekent dat een HbA1c-daling op behandeling met een GLP1 receptor agonist tenminste zo effectief is als eenzelfde daling van het HbA1c met een
106
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
andere behandeling. Wat betekent in dat geval de daling van het lichaamsgewicht en
het geringere risico op (met name niet-ernstige) hypoglykemieën? Gemiddeld genomen
is de gezondheidswinst hiervan in engere zin waarschijnlijk beperkt, omdat de
gewichtsdaling lager is dan wat in het algemeen als klinisch relevant wordt beschouwd
en er geen sprake is van minder ernstige hypoglykemieën. Helaas benoemt geen van de
onderzoeken uitgangskarakteristieken die de kans op een positiever effect (op HbA1c,
gewicht of hypoglykemieën, alleen of in combinatie) van behandeling met een GLP-1
receptor agonist voorspellen.
Gewichtstoename en hypoglykemieën zijn demotiverende bijwerkingen; veel patiënten
zullen een behandeling verkiezen die deze bijwerkingen niet heeft, ook al is het effect
beperkt. Daarnaast is behandeling met een GLP-1 receptor agonist in veel opzichten
eenvoudiger dan behandeling met meermaal daags insuline, zeker als het om
verschillende soorten en verschillende doseringen gaat. GLP-1 receptor agonisten
hebben een vaste dosering en kunnen meestal onafhankelijk van de maaltijd worden
genomen; behandeling hiermee vergt geen extra glucosecontrole en er hoeft niet te
worden gerekend met koolhydraten of dosering van insuline. Dat betekent ook een
geringere kans op doseringsfouten, terwijl evenmin hoeft te worden gevreesd voor
verwisselingen van verschillende soorten insulinepreparaten. Ernstige hypoglykemieën
zijn vooral bij de oudere diabetespopulatie vaak het gevolg van doseringsfouten en
verwisselingen (Geller 2014). Patiënten die alleen met basaal insuline worden behandeld
hoeven ook niet altijd hun insulinepen en glucosemeter bij zich te hebben of bevreesd te
zijn voor ontregeling als zij die spullen vergeten mee te nemen.
Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid van GLP-1 receptor agonisten bij
patiënten met nierfalen (KDOQI stadium 4 of 5), ernstige leverproblematiek of hartfalen.
In kleine, ongecontroleerde patiëntenseries is behandeling met GLP-1 receptor
agonisten in verband gebracht met pancreatitis en (pre-) maligniteit van pancreas en
schildklier (Butler 2013; Elashoff 2011). Dit verband kon niet worden bevestigd in grote
eindpuntstudies, maar daar waren patiënten met deze aandoeningen van deelname
uitgesloten.
Op basis van de beschikbare gegevens en bovengenoemde overwegingen komt de
werkgroep tot de conclusie dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan eenmaal
daags basaal insuline op een aantal punten voordelen biedt ten opzichte van
intensivering van het insulineschema. Deze voordelen moeten echter worden afgezet
tegen de nadelen. Naast de al genoemde gastro-intestinale bijwerkingen zijn dat vooral
de hoge kosten. In hoeverre behandeling met een GLP-1 receptor agonist (op den duur)
kosteneffectief is ten opzichte van behandeling met kortwerkend insuline is nog niet
bekend. Een Noors onderzoek berekende op basis van een placebogecontroleerd
onderzoek dat toevoeging van lixisenatide kosteneffectief was bij insulinebehandelde
patiënten met type 2 diabetes (Huetson 2015). In afwachting van nader onderzoek op
dit gebied kan worden gesteld dat kosteneffectiviteit het gunstigst wordt beïnvloed als
behandeling met een GLP-1 receptor agonist wordt beperkt tot patiënten die goed
reageren en wordt gestopt bij onvoldoende effect.
45
De werkgroep komt daarom tot de aanbeveling om een proefbehandeling van 6
maanden met een GLP-1 receptor agonist aan te bieden aan patiënten met type 2
diabetes die met eenmaal daags (langwerkend) insuline al of niet in combinatie met
orale middelen onvoldoende glykemische controle bereiken, zeker als zij daarbij al
107
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
(ernstige) hypoglykemieën ervaren. Een behandelduur van 6 maanden is niet
onderzocht, maar lijkt te volstaan om het effect te beoordelen en komt overeen met
adviezen uit andere richtlijnen (NICE). Vooraf dienen met de patiënt behandeldoelen
voor HbA1c- en gewichtsdaling te worden afgesproken om te beoordelen of het zin
heeft de behandeling nadien te continueren. Op basis van de behaalde resultaten in de
besproken studies van in de praktijk makkelijk meetbare uitkomsten stelt de werkgroep
dat van effectieve behandeling kan worden gesproken indien na een half jaar een
HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol (0,5%) zonder gewichtstoename is bereikt of
een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het HbA1c. Indien hier
geen sprake van is dient sterk overwogen te worden de behandeling te staken.
Hoewel er geen goede bewijslast is voor een BMI-afkapwaarde waarboven GLP-1
receptor agonisten meerwaarde hebben boven intensivering van insulinetherapie, stelt
de werkgroep een afkapwaarde van 28 kg/m2 voor, omdat de BMI van patiënten in de
geanalyseerde studies tenminste zo hoog was. Wel is de werkgroep van mening dat
patiënten die behalve type 2 diabetes andere, objectiveerbare, complicaties hebben van
overgewicht (zoals slaapapnoe) ook bij een lager BMI in aanmerking komen voor het
toevoegen van een GLP-1 receptor agonist. Voorts stelt de werkgroep dat (intensivering
van de) insulinebehandeling de voorkeur geniet bij patiënten met een zeer slechte
glucoseregulatie (HbA1c > 86 mmol/mol). Indien het daarmee lukt de glucoseregulatie
aanmerkelijk te verbeteren, kan eventueel alsnog behandeling met een GLP-1 receptor
agonist worden overwogen; bij een deel van de patiënten lukt het dan om de
insulinebehandeling te versimpelen of zelfs te stoppen (de Wit 2014). Men dient zeer
terughoudend te zijn met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten met pancreatitis,
(voorstadia van) pancreasmaligniteit, medullair schildkliercarcinoom of bekende
(diabetische) gastroparese (in de voorgeschiedenis). Patiënten bij wie deze
aandoeningen optreden tijdens gebruik van GLP-1 receptor agonisten dienen hiermee te
stoppen. Terughoudendheid is ook geboden bij patiënten met een verminderde inname
van voedsel (bijvoorbeeld door bijkomende ziekte of ouderdom).
30
Aanbeveling
Geef intensivering van insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met GLP-1
receptor agonisten bij patiënten met type 2 diabetes en een zeer slechte
glucoseregulatie (HbA1c >86 mmol/mol).
35
Overweeg een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist bij patiënten met type
2 diabetes en een BMI ≥28 kg/m2 die met eenmaal daags (langwerkend) insuline
onvoldoende glykemische controle bereiken.
Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien na 6 maanden het
HbA1c ten minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is.
Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien na 6 maanden het
behandeldoel van HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol (0,5%) zonder
gewichtstoename of een gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het
HbA1c niet is bereikt.
108
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Overweeg behandeling met GLP-1 receptor agonisten te stoppen bij patiënten met type
2 diabetes bij wie de glucoseregulatie dusdanig verslechtert dat intensivering van
insulinebehandeling (toevoeging van kortwerkend insuline of overgang naar mix
insuline) nodig is
Start geen GLP-1 receptor agonist bij patiënten met pancreatitis of maligniteiten in
pancreas of schildklier in de voorgeschiedenis of een sterk verhoogd risico op deze
aandoeningen. Wees zeer terughoudend met GLP-1 receptor agonisten bij patiënten
met bekende gastroparese, leverinsufficiëntie, nierfalen (eGFR <30 ml/min) of hartfalen.
5
109
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module19
Regiehouder(s)20
Jaar
van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn21
GLP-1
receptor
agonist
versus
bolus
insuline
NIV
2017
2019
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit22
jaarlijks
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit23
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling24
[NIV of de
werkgroep]
lopend
onderzoek,
toekomstige
beschikbaarheid
van
nieuwe
middelen
19
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over
meerdere regiehouders)
21
Maximaal na vijf jaar
22
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
23
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep
die in stand blijft
24
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
20
110
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked expansion of exocrine
and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the
potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes. 2013 Jul;62(7):2595-604. doi: 10.2337/db121686. PubMed PMID: 23524641.
Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA. A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the
GLP-1 therapies safe? Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):2118-25. doi: 10.2337/dc12-2713. PubMed PMID: 23645885.
de Wit HM, Vervoort GM, Jansen HJ, de Grauw WJ, de Galan BE, Tack CJ. Liraglutide reverses pronounced insulinassociated weight gain, improves glycaemic control and decreases insulin dose in patients with type 2 diabetes: a
26 week, randomised clinical trial (ELEGANT). Diabetologia. 2014 Sep;57(9):1812-9. doi: 10.1007/s00125-0143302-0. PubMed PMID: 24947583.
Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, Malone JK, Cleall S, Reaney M, de Vries D, Hoogwerf BJ, MacConell L,
Wolffenbuttel BH; 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal
insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2763-73. doi: 10.2337/dc14-0876. Epub 2014 Jul 10.
PubMed PMID: 25011946.
Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with
glucagon-like
peptide-1-based
therapies.
Gastroenterology.
2011
Jul;141(1):150-6.
doi:
10.1053/j.gastro.2011.02.018. PubMed PMID: 21334333.
Geller AI, Shehab N, Lovegrove MC, Kegler SR, Weidenbach KN, Ryan GJ, Budnitz DS. National estimates of
insulin-related hypoglycemia and errors leading to emergency department visits and hospitalizations. JAMA
Intern Med. 2014 May;174(5):678-86. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.136. PubMed PMID: 24615164
Huetson P, Palmer JL, Levorsen A, Fournier M, Germe M, McLeod E. Cost-effectiveness of once daily GLP-1
receptor agonist lixisenatide compared to bolus insulin both in combination with basal insulin for the treatment
of patients with type 2 diabetes in Norway. J Med Econ. 2015;18(8):573-85. doi:
10.3111/13696998.2015.1038271. PubMed PMID: 25853868.
Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines.; Obesity Society.. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and
obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S102-38. doi:
10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PubMed
PMID: 24222017.
Lareb (2016). Update overview of reports on new antidiabetic drugs (version date 5-10-2016). Link:
http://databankws.lareb.nl/Downloads/Signals_2016_Update_overview_antidiabetic_website.pdf [geraadpleegd
januari 2017]
Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML,
Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators.. Semaglutide and Cardiovascular
Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. PubMed PMID:
27633186. [2016b]
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR,
Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee.; LEADER
Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul
28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. PubMed PMID: 27295427 (2016a]
Mathieu C, Rodbard HW, Cariou B, Handelsman Y, Philis-Tsimikas A, Ocampo Francisco AM, Rana A, Zinman B;
BEGIN: VICTOZA ADD-ON (NN1250-3948) study group. A comparison of adding liraglutide versus a single daily
111
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes (BEGIN: VICTOZA ADD-ON). Diabetes
Obes Metab. 2014 Jul;16(7):636-44. doi: 10.1111/dom.12262. Epub 2014 Feb 11. PubMed PMID: 24443830.
NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari
2017]
NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari
2017].
NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering]
NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults:
management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28
Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni
AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators.. Lixisenatide in Patients
with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi:
10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143.
Rosenstock J, Fonseca VA, Gross JL, Ratner RE, Ahrén B, Chow FC, Yang F, Miller D, Johnson SL, Stewart MW,
Leiter LA; Harmony 6 Study Group. Advancing basal insulin replacement in type 2 diabetes inadequately
controlled with insulin glargine plus oral agents: a comparison of adding albiglutide, a weekly GLP-1 receptor
agonist, versus thrice-daily prandial insulin lispro. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2317-25. doi: 10.2337/dc140001. Epub 2014 Jun 4. PubMed PMID: 24898300.
Rosenstock J, Guerci B, Hanefeld M, Gentile S, Aronson R, Tinahones FJ, Roy-Duval C, Souhami E, Wardecki M, Ye
J, Perfetti R, Heller S; GetGoal Duo-2 Trial Investigators. Prandial Options to Advance Basal Insulin Glargine
Therapy: Testing Lixisenatide Plus Basal Insulin Versus Insulin Glulisine Either as Basal-Plus or Basal-Bolus in Type
2 Diabetes: The GetGoal Duo-2 Trial. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1318-28. doi: 10.2337/dc16-0014. Epub 2016
May 23. PubMed PMID: 27222510.
Schauer PR, Bhatt DL, Kashyap SR. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes. N Engl J Med.
2014 Aug 14;371(7):682. doi: 10.1056/NEJMc1407393. PubMed PMID: 25119615
112
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
5
10
Kennislacunes
Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met GLP-1 receptor agonisten op lange
termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan toevoeging van kortwerkend
insuline aan basaal insuline. Er zijn nog geen head-to-head vergelijkingen beschikbaar
tussen de verschillende GLP-1 receptor agonisten als toevoeging aan basaal insuline. Ook
over de ‘duurzaamheid’ van behandeling met GLP-1 receptor agonisten is nog weinig
bekend. Nader onderzoek zou ook moeten uitwijzen welke patiëntkarakteristieken
geassocieerd zijn met een positieve(r) effect van toevoeging van GLP-1 receptor
agonisten aan insulinebehandeling.
15
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al
voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard
Diabetes (NDF 2015b).
20
Implementatieplan
Aanbevel
ing
alle
aanbeveli
ngen
25
Tijdspad
voor
implemen
tatie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verwa
cht
effect
op
koste
n
Randvoorw
aarden voor
implementa
tie (binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières voor
implementatie1
Te
ondernem
en acties
voor
implemen
tatie2
Verantwoord
elijken voor
acties3
hoger
Vergoeding
door
zorgverzeke
ring
Huidige
vergoedingsvoor
waarden
zorgverzekerings
wet / Huidige
voorwaarden
opgeworpen
door
zorgverzekeraars
t.a.v.
voorschrijven
GLP-1 receptor
agonisten in 1e
lijn en ‘angst’
van 1e lijn
patiënten te
‘verliezen’
Overleg
met
Zorginstit
uut
Nederland
over
huidige
voorwaar
den
NIV (en NHG)
Overige
opmerkin
gen
Momente
el (21
februari
2017)
alleen
vergoed
bij BMI>30
kg/m2
indien
toegevoeg
d aan >3
Evaluatie
maanden
nieuwe
behandeli
voorwaar
ng met
den t.a.v.
basaal
GLP-1 bij
insuline en
basaal
behalen
insuline
van
behandeld
oelen ten
aanzien
van HbA1c
en gewicht
binnen 6
maanden
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het
ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het
land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende
faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines,
nodige taakherschikking, etc.
113
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
2
5
Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de
implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie,
publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders,
regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn
van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak
opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak
onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau
van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
10
Evidencetabellen
Exclusietabel
15
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
Auteur en jaartal
Redenen van exclusie
Zhang 2016
verkeerde PICO; SR beperkt zich tot een GLP-1 receptor agonist
Maruthur 2016
verkeerde PICO
Thompson 2015
geen SR of origineel onderzoek; review beperkt tot een GLP-1 receptor agonist
Goldenberg 2014
overwegend verkeerde PICO; beperkte SR met alleen kwalitatieve synthese
Berlie 2012
verkeerde PICO; SR met alleen kwalitatieve synthese
Lingvay 2016
verkeerde PICO
Yan 2015
in Chinees
Investigators
F-ST verkeerde PICO; protocol
2015
Blonde 2015
verkeerde PICO
Ahmann 2015
verkeerde PICO
Lane 2014
verkeerde PICO
Distiller 2014
verkeerde PICO
de Wit 2014
verkeerde PICO
Buse 2014
verkeerde PICO (geen vergelijking met insuline escalatie)
Riddle 2013
verkeerde PICO
Buse 2011
verkeerde PICO
114
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
115
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Tabel Quality assessment (RoB) of RCT’s
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
5
Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with a combination of metformin and basal insulin (with or without sulfonylurea) be treated: by adding a GLP-1 receptor
agonist or by adding a short-acting insulin (or switching from basal to mixed insulins)?
Study
Describe method of
Bias due to inadequate
Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to selective
Bias due to loss to
Bias due to violation of
reference
randomisation1
concealment of
blinding of participants blinding of care
blinding of outcome
outcome reporting on
follow-up?5
intention to treat
allocation?2
to treatment
providers to treatment
assessors to treatment
basis of the results?4
analysis?6
(first author,
allocation?3
allocation?3
allocation?3
publication
year)
(unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear)
Mathieu 2014
Diamant
2014b
Rosenstock
2014b
Rosenstock
2016
10
15
not specified
block randomization
with computergenerated random
sequence
not specified
Unclear*1
Unlikely
Unclear*1
Unclear*2
Unclear*1
Unclear*2
Unlikely*1
Unlikely*2
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unclear*3
Unclear*3
Unclear*3
Unlikely*3
Unlikely
Unlikely
Unlikely
randomized by
interactive voice or
Web response
system
Unlikely
Unclear*4
Unclear*4
Unlikely*4
Unlikely
Unlikely
Unlikely
*1 method randomization not specified (paper; trial registry); open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight and hypoglycaemic
episodes, and likely for basal insulin use; note that SMBG was more frequent in the control group which may bias the relative risk of hypoglycemia (asymptomatic and symptomatic) in favour of GLP-1ra
*2 open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight, hypoglycaemic episodes, patient satisfaction and QoL, and likely for basal insulin use;
main analysis based on PP but identical results with ITT analysis
*3 method randomization not specified (paper; trial registry); open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight and hypoglycaemic
episodes, and likely for basal insulin use; note: for patients meeting hyperglycemia rescue criteria (22-24%), HbA1c and body weight at time of rescue were carried forward
*4 open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight, and hypoglycaemic episodes, and likely for basal insulin use
1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation,
according to case record number, date of birth or date of admission.
2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed
at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
116
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor
records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like
death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with
those whose results are reported.
5
5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not
reported, the risk of bias is unclear
6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in
the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis
10
Evidencetabel
15
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the
evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with a combination of metformin and basal insulin (with or without sulfonylurea) be treated: by adding a GLP-1 receptor
agonist or by adding a short-acting insulin (or switching from basal to mixed insulins)?
Study
Study
Patient
Intervention (I)
Comparison / control (C) 3
Follow-up
Outcome measures and
Comments
reference
characteristics
characteristics 2
effect size 4
Mathieu
2014
RCT, parallel,
open-label
‘BEGIN:
VICTOZA
ADD-ON’
NCT01388361
sept 2011 – July
2012
Setting:
multinational
(12 countries,
Inclusion criteria:
adults, DM2, using
insulin degludec
(IDeg) and
metformin ≥ 104
weeks, HbA1c ≥ 7%
Exclusion criteria:
taking IGlar or
DPP4i; calcitonin
>50 ng/l; history of
long-acting GLP1ra
liraglutide (OD)
n=88
+basal insulin (IDeg)
+metformin
short-acting insulin
insuline aspart (OD)
n=89
+basal insulin (IDeg)
+metformin
Lira 0.6 mg/d, increased to
1.2 mg/d after 1week; if,
at week 5, mean prebreakfast FPG ≥5.0
mmol/l, Lira increased to
IAsp (OD) 4U before
largest daily meal, titrated
(OW) based on mean premeal or bedtime SMBG
Length of follow-up:
26 weeks treatment
Loss-to-follow-up:
Intervention: 12 (14%) due
to
AE (6%), ineffective ther
(0%), non-compliance (0%),
other (8%)
Control: 14 (16%) due to
AE (1%), ineffective ther
HbA1c change (continuous;
dichotomous at HbA1c < 7%)
; weight change; change in
basal insulin dose;
hypoglycemia; adverse
events (AEs); 95% CI
Hypoglycemia: confirmed
hypoglycaemia (SMBG<3.1
mmol/l or severe episodes),
nocturnal confirmed
Authors conclude that Lira
(OD) improved long-term
glycaemic control, with
weight loss and less
hypoglycaemia versus
adding a single daily dose of
IAsp in patients with T2DM
inadequately controlled with
IDeg+metformin
Note: insulin intensification
117
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
119 sites);
Austria,
Belgium,
Canada, Czech
Republic,
Denmark,
Finland, France,
Germany,
Norway, Serbia,
Spain, United
States
Funding, COI:
commercial,
Novo Nordisk
(manufacturer
liraglutide);
several
potential COI
pancreatitis or
medullary thyroid
carcinoma or
multiple endocrine
neoplasia syndr
type 2; in earlier
trial (see below)
patients excluded
with Impaired liver
or kidney function,
proliferative
retinopathy, CVD
(stroke, MI, bypass
within 24 w of start)
patients completed
earlier 52-w RCT
and 52-w extension
comparing IDeg and
IGlar in background
of metformin +/DPP4i; patients on
IGlar or DPP4i were
excluded (see
exclusion criteria)
1.8 mg/day; from week 6
onward, if pre-breakfast
mean was ≥5.0 mmol/l,
either Lira increased to 1.8
mg/day (recommended)
or IDeg dose increased
(0%), non-compliance (2%),
other (12%)
‘Other’= randomized in
error, withdrawn consent,
lost to followup, or
withdrawn at investigators
discretion
IDeg (OD) with main
evening meal, titrated
(OW) based on mean 3
SMBG values according to
algorithm aiming for prebreakfast FPG of 4.0–4.9
mmol/l [note: in IDeg+Lira
arm, IDeg dose reduced by
20% at randomization
until week 6]
IDeg (OD) with main
evening meal, titrated
(OW) based on mean 3
SMBG values according to
algorithm aiming for prebreakfast FPG of 4.0–4.9
mmol/l
Metformin
dose not reported
Metformin
dose not reported
65.5% (57/87) ultimately
titrated up to 1.8 mg/day
of Lira; rest used 1.2
mg/day
At w-25, IAsp injected prebreakfast by 5%, pre-lunch
by 47% and pre-main
evening meal by 47% of
subjects; end-of-trial mean
IAsp dose was
0.21U/kg/day
N total at baseline:
177
Intervention: 88
Control: 89
Important
prognostic factors2:
For example
age ± SD:
I: 61.1 ± 9.5
C:60.9 ± 8.8
Sex:
I: 72% M
C: 60% M
Ethnic origin
White/Black/Asian
Incomplete outcome data:
not reported;missing values
imputed with LOCF
Data analysis: ANOVA (i.e.
correction for covariates)
hypoglycaemia (confirmed
hypo between 00:01 and
05:59), severe episodes
(episodes requiring
assistance from another
person)
by adding a single dose of
bolus insulin with the largest
daily meal (as a possible
initial strategy going from
OAD+basal to
OAD+basal+bolus)
Change in HbA1c (%)
primary outcome [but no
power calculation provided]
with respect to baseline
I: -0.74
C: -0.39
Diff= -0.32 [-0.53; -0.12]
p= 0.0024
Note: HbA1c was 7.7 at
baseline and inclusion and
exclusion criteria (including
those of the preceding trial)
indicate that the patients
require treatment
intensification but do not
(yet) have very severe or
complex DM2
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
I: 51/88 (58.0%)
C: 40/89 (44.9%)
Diff= 13.1%
p= NS
Change in weigth (kg)
with respect to baseline
I: -2.8
C: 0.9
Diff= -3.75 [-4.70; -2.79]
p< 0.0001
Change insulin dose (U/kg.d)
basal insulin IDeg (U/kg.day)
with respect to baseline
I: 0.08 [using 0.57 for
baseline]
C: -0.02
Diff= 0.10
p= not reported
Hypoglcycemia (events)
episodes/patient-year
confirmed (overall)
Note: in liraglutide group,
IDeg dose was initially
reduced by 20%, and Lira or
IDeg dose could be increased
at investigator’s discretion
>> outcome measure Insulin
dose has high RoB
Note: in the definition of
confirmed hypoglycemia it is
unclear whether only
symptomatic hypoglycemia
episodes are included; SMBG
is more frequent in IAsp
group increasing the chance
of detecting hypoglycemia
and increasing the difference
in hypoglycemia rate
between GLP-1ra and bolus
insulin group (high RoB)
Note: nocturnal
hypoglycaemia rates were
higher in subjects who
injected IAsp with main
118
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
I: 90/7/2%
C: 93/3/2
Weight
I: 95.4 ± 19.2 kg
C:91.3 ± 16.8
BMI
I: 32.5 ± 5.4
C: 32.0 ± 4.8
Duration Diab
I: 12.9 ± 6.4 yrs
C:11.8 ± 6.5
HbA1c %
I: 7.7 ± 0.6
C: 7.7 ± 0.8
Basal insulin dose
(U/kg.d)
I: 0.70*
C: 0.66
*0.57 at week-1
after 20% dose
reduction
Groups comparable
at baseline?
Yes, but not higher
weight in
intervention and
more female
subjects in control
I: 1.00
C: 8.15
ERR= 0.13 [0.08; 0.21]
p< 0.0001
confirmed nocturnal
I: 0.17
C: 1.11
ERR=0.14 [0.05; 0.40]
p= 0.0002
severe
I: 0
C: 0
Diff= 0
p= NS
Adverse events (other)
% patients with event(s)
[events per 100 patient
years]
Overall
I: 70.1% [517]
C: 54.7 [274]
Withdrawn due to AE
I: 5.7% (4/5 probably
related)
C: 1.1 (unlikely related)
elevated lipase, vomitting,
constipation and injectionsite rash probably related to
Lira
Serious AE (SAE)
I: 4.6% [10]
C: 5.8% [12]
none considered related to
trial products
mortality
I: 0
C: 0
cardiovascular morbidity
I: 1.1% (1 CAD; non-MACE)
C: 2.3% (1 MACE, 1 nonMACE)
evening meal (1.78/PYE)
than at lunch (0.38/PYE);
Overall confirmed
hypoglycaemia rates did not
differ
Note: no sample size (power)
calculation made; study is
underpowered for a noninferiority study (see power
calculation in Diamant
2014b)
NS statistically not significant
IDeg insulin degludec
IAsp insulin aspart
Lira liraglutide
ERR estimated rate ratio
COI conflicts of interest
LOCF last observation carried
forward
119
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Diamant
2014b
RCT, parallel,
open-label,
non-inferiority
‘4B study’
NCT00960661
Sept 2009 August 2012
Setting:
multinational
(17 countries,
108 sites);
Netherlands,
Argentina,
Belgium,
France,
Germany, Italy,
Inclusion criteria:
adults, DM2, using
insulin glargine
(IGlar) and
metformin +/- SU;
HbA1c 7-10%; BMI
25-45 kg/m2
Exclusion criteria:
use of other
glucose-lowering
agents; clinically
sign history of
cardiac disease;
clinically sign
hematologic,
oncologic, renal,
cardiac, hepatic or
short-acting GLP-1ra
exenatide (BID)
n=315
+basal insulin (IGlar)
+metformin
short-acting insulin
lispro (TID)
n=312
+basal insulin (IGlar)
+metformin
Exenatide (BID) injected
twice daily before 2
largest meals, 5 µg per
injection first 4 weeks, 10
µg thereafter; dose
reduction allowed based
on tolerability
Lispro (TID) before each
meal; titrated based on
self-monitored premeal
glucose values
IGlar (OD) initially reduced
10% in patients with
HbA1c ≤8.0%; thereafter,
IGlar titrated as before
IGlar (OD) reduced by 1/2
or 1/3, at investigator’s
discretion; reduced
amount replaced with 3
Length of follow-up:
30 weeks treatment
Loss-to-follow-up:
Intervention: 52 (17%) due
to subject decision (6%), AE
(5%), protocol violation (1%),
lack of efficacy (1%), lost to
fup (0%),
sponsor decision (<1%),
death (<1%)
Control: 46 (14%) due to
subject decision (9%), AE
(2%), protocol violation
(<1%), lack of efficacy (0%),
lost to fup (<1%), sponsor
decision (0%),
other (serious) morbidity
I: 0
C: 1.1% (1 pancreatitis)
unlikely related to trial
products (patient recovered)
AEs with ≥5% frequency:
Nausea
I: 21%
C: 0
Vommitting
I: 6%
C: 0
Diarrhea
I: 10%
C: 0
Nasopharingitis
I: 10%
C: 13
Lipase increased
I: 6.9%
C: 0
Pain in extremity
I: 5.7%
C: 0
HbA1c change (continuous;
dichotomous at HbA1c ≤ 7%
or 6.5%) ; weight change;
cardiovascular parameters
(lipds, blood pressure),
change in basal insulin dose;
patient satisfaction (DTSQ),
QoL (IWQOL), hypoglycemia;
adverse events (AEs); 95% CI
DTSQ: diabetes treatment
satisfaction questionnaire, 8
items (0-6), 6 items in total
score (0-36); higher = better
IWQOL-Lite: impact of
weigth on qualtiy of life, 31
items in 5 domains and total
Authors conclude that
adding exenatide to titrated
glargine with metformin
resulted in similar glycemic
control as adding lispro and
was well tolerated
‘Exenatide requires fewer
daily injections, there is less
need for glucose monitoring;
HbA1c reduction is similar
but with less nonnocturnal
hypoglycemia, more
weight loss, and improved
treatment satisfaction’
Note: HbA1c was 8.2 at
baseline i.e. higher than in
120
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Spain, UK,
Korea, Mexico,
Russian
Federation and
others
gastrointestinal
disease; history of
pancreatitis; active
or untreated
malignancy
(optimization phase)
doses lispro maintaining
same total insulin dose;
thereafter,
IGlar titrated as before
(optimization phase)
death (0%)
(0-100); higher = better
Incomplete outcome data:
not reported; LOCF
mentioned
Metformin 2g/day
Data analysis: mixed models
for repeated measures
(MMRM) and ANCOVA with
LOCF
Hypoglycemia: major (loss of
consciousness or seizure
with recovery after glucagon
or glucose, or documented
hypoglycemia BG <3.0
mmol/L requiring
assistance), minor (symptom
associated with hypo, selftreated or resolving on its
own and BG <3.0 mmol/L),
symptoms of hypo (reported
episode not fitting major or
minor hypo), nocturnal
(between bedtime and
waking), non-nocturnal
(between waking and
bedtime)
Metformin 2g/day
Funding, COI:
commercial,Eli
Lilly, Amylin,
AstraZeneca
(manufacturer
exenatide);
several
potential COI
basal insulin
optimization phase
(12 weeks): SU
discontinued;
bedtime IGlar
titrated to FPG ≤ 5.6
mmol/L without
hypo (glucose <3.0
mmol/L); based on
SMBG and dosing
aid; patients not
reaching HbA1c
≤7.0% were
randomized
at study end, 73%
administered 10 µg
exenatide per injection
and 11% 5 µg per
injection. On average 18.6
µg/day
652/917 with high
HbA1c, 637
randomized, 627
continued in study
N total at baseline:
627
Intervention: 315
Control: 312
Important
prognostic factors2:
For example
age ± SD:
I: 59.5 ± 9.6 yrs
C: 59.4 ± 9.3
Sex:
I: 52% M
C: 51% M
Ethnic origin
White/Black/Asian
Primary analysis (HbA1c)
based on PP population
(n=464; repeated for ITT
population); sec analyses in
PP population; AE analyis in
as-treated population
(randomized subjects taking
at least one dose of study
drug according to treatment
received)
Change in HbA1c (%)
primary outcome
with respect to baseline
I: -1.13
C: -1.10
Diff= -0.04 [-0.18; 0.11] (PP)
p= NS
Non-inferiority demonstrated
(confirmed in ITT population)
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
I: 49.6 [42.6; 55.4] %
C: 49.0 [42.9; 55.3]
Diff= 0.6%
p= NS
Responders (<6.5% HbA1c;
%)
I: 26.2 [20.6; 31.8] %
C: 25.5 [20.3; 31.2]
Diff= 0.7%
p= NS
Mathieu 2014, but inclusion
and exclusion criteria are as
stringent
Note: in both groups basal
insulin is initially reduced,
and dosing of insulin(s) is
subsequently optimized >>
outcome measure Insulin
dose has high RoB
Note: in Lispro group basal
insulin is reduced i.e.
procedure differs from more
recent ‘basal-plus’ method
(cf Rosenstock 2016)
Note: lower dosage of
glargine in the lispro group
at study end could have
affected
the primary outcome HbA1c
Note: non-inferiority
assessed at HbA1c margin of
0.4% and 0.3% (if upper limit
of 95%CI is below margin,
non-inferiority is
demonstrated)
Note: power calculation
(change HbA1c) indicates
580 patients required for
80% power to conclude noninferiority with a margin of
0.3%, assuming 20% of
randomized patients are
excluded from PP analysis
Note: 22% exenatide
patients tested positive for
anti-exenatide antibodies at
121
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
I: 90/<1/5%
C: 87/<1/5
Weight
I: 89.3 ± 16.6 kg
C: 90.1 ± 17.0
BMI
I: 32.7 ± 4.7
C: 32.3 ± 4.7
Duration Diab
I: 12 yrs (median)
C: 11
HbA1c (%)
I: 8.3 ± 1.0
C: 8.2 ± 0.9
Basal insulin dose
(E/d)
I: 61.5
C: 61.1
Groups comparable
at baseline?
Yes
Change in weigth (kg)
with respect to baseline
I: -2.5 kg
C: 2.1
Diff= -4.6 [-5.2; -3.9]
p< 0.001
study end; antibody
positivity was associated
with similar HbA1c changes
and incidences of treatment
emergent AEs adverse
events
Cardiovascular parameters
with respect to baseline
SBP (mm Hg)
I: -4.1 mm Hg
C: 0.4
Diff= -4.5 [–7.0; –2.0]
p< 0.001
DBP
Note: long-acting GLP-1
receptor agonists have less
impact on gastric emptying
delay and thus reduce
mealtime glucose less than
short-acting formulations
I: -0.6 mm Hg
C: -0.1
Diff= -0.5 [–2.1; 1.1]
p= NS
Cholesterol
Total
ITT intention to treat
PP per protocol
SE Standard Error
SD Standard Deviation
I: -0.1 mmol/L
C: -0.0
Diff= -0.1 [–0.2; 0.0]
p= NS
LDL
I: -0.1 mmol/L
C: -0.0
Diff=-0.1 [–0.2; 0.0]
p= NS
HDL
I: -0.04 mmol/L
C: 0.03
Diff= -0.07 [–0.10; –0.04]
p< 0.001
Triglycerides
I: 0.06 mmol/L
C: -0.05
Diff= 0.11 [–0.03; 0.24]
p= NS
122
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Change insulin dose (U/d)
basal insulin IGlar (U/day)
with respect to baseline
I: -4.6
C: -9.6
Diff= 5.3 [2.1; 8.5]
p= 0.001
Patient satisfaction
with respect to baseline
DTSQ total score
I: 2.19
C: 1.40
Diff= 0.80 (SE 0.23) [SD 5,0]
p< 0.01
total and all 8 items in favor
of exenatide (stat significant)
Qualtity of life
with respect to baseline
IWQOL-Lite total score
I: 4.40
C: 0.51
Diff= 3.88 (SE 1.02) [SD 22,0]
p< 0.01
total and all 5 items in favor
of exenatide (stat significant
for 3 items)
Hypoglcycemia (events)
% patients with event(s)
(total number events)
minor (confirmed)
I: 30% (332 events)
C:41 (870)
Diff= 11%
p= 0.004
nocturnal (confirmed)
I: 25% (232 events)
C:27% (297 events)
non-nocturnal (confirmed)
I: 15% (103 events)
123
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
C: 34% (584 events)
Diff= 19%
p< 0.001
major
I: 0.6% (3 events)
C: 2.2% (11 events)
Adverse events
treatment-emergent
total includes hypoglcycemia
% patients with event(s)
Overall
I: 72.4% (41.6% pos drug rel)
C: 56.1 (4.2)
p< 0.001 (p< 0.001)
Withdrawn due to AE
I: 5.4%
C: 2.6
mainly nausea in exenatide
group (n=9, 2.9%)
Serious AE (SAE)
I: 5.7%
C: 7.4%
mortality
I: 0.6% (1 stroke; 1 pan
cancer)
C: 0
cardiovascular morbidity
I: 0
C: 3 (2 MI, 1 bypass)
other (serious) morbidity
I: 0.3% (1 pancreatic cancer)
C: 0
no pancreatitis observed
AEs with ≥5% frequency:
% patients
Nausea
I: 32.4%
C: 1.6
Vommitting
I:12.4%
C: 1.0
124
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Rosenstock
2014b
“HARMONY6”
RCT, parallel,
open-label,
non-inferiority
NCT00976391
Sept 2009 – Oct
2011
Setting:
multinational
(14 countries,
210 sites); US,
Brazil, France,
Germany, Hong
Kong, India,
Korea, Mexico,
Peru,
Philippines,
South Africa,
Spain, Taiwan,
UK
Funding, COI:
commercial,
GlaxoSmithKline
(manufacturer
albiglutide);
several
potential COI
Inclusion criteria:
adults (18-75 yrs),
DM2, using insulin
glargine, detemir, or
NPH insulin, with or
without OAD for ≥6
months and <5 yrs;
HbA1c 7-10.5%; BMI
20-45 kg/m2
Exclusion criteria:
ongoing sympt
biliary disease; his
pancreatitis; lipase >
ULN; recent clin sign
cardiovascular or
cerebrovascular
disease, his or fam
his of medullary
carcinoma or
multiple endocrine
neoplasia type 2; his
of stroke
Run-in /
stabilization period
(4-8 weeks): all
patients switched to
IGlar, titrated
/stabilized over 8
weeks to FPG ≤ 5.6
mmol/L ; continued
current regimen of
long-acting GLP-1ra
albiglutide (OW)
n=285
+basal insulin (IGlar)
+/- metformin
+/- TZD
short-acting insulin
lispro (TID)
n=281
+basal insulin (IGlar)
+/- metformin
+/- TZD
75% used metformin
9% used TZD
23% used neither
[5% used SU]
75% used metformin
8% used TZD
24% used neither
[5% used SU]
Albiglutide (OW), 30 mg
weekly, could be
uptitrated to 50 mg if
HbA1c >8% in week 8-12
or HbA1c >7.5% in week
12-26
IGlar titrated to FPG <5.6
mmol/L according to
insulin titration scheme
provided, based on FPG
from preceding 2 days
(SBMG); dose decreased
Lispro (TID): preprandial,
based on SMBG data;
titrated at investigator’s
discretion to preprandial
glucose 4.4–7.2 mmol/L
and peak (1–2 h)
postprandial glucose of
<10 mmol/L based on
average of 2 previous
days’ home glucosemonitoring results (before
and 2 h after each meal
and at bedtime)
IGlar titrated to FPG <5.6
mmol/L according to
insulin titration scheme
provided, based on FPG
from preceding 2 days
(SBMG); dose decreased
Length of follow-up:
26 weeks treatment
(end of trial at 52 weeks)
Loss-to-follow-up:
Intervention:27/285 (9.5%)
due to AEs (5.3%), protocol
violation (0.4%), lost to fup
(0.7%), withdrew consent
(2.5%), other (0.7%)
Control: 17/281 (6.0%) due
to AEs (0.4%), protocol
violation (0.4%), lost to fup
(1.4%), withdrew consent
(3.9%), other (0%)
Incomplete outcome data:
Intervention: 3/285 (1%)
lacking HbA1c assessments
Control: none
>> ITT population, I/C =
282/281 patients
Diarrhea
I: 10.8%
C: 5.1%
Nasopharingitis
I: 11.7%
C: 6.4
Dyspepsia
I: 6.0%
C: 1.0
HbA1c change (continuous;
dichotomous at HbA1c ≤ 7%
or 6.5%) ; change in basal
insulin dose; hypoglycemia;
adverse events (AEs); 95% CI
Hypoglycemia: ADA criteria
(2005): severe (requiring
assistance), documented
symptomatic (BG <3.9
mmol/l), aymptomatic (BG
<3.9 mmol/l w/o symptoms),
probable symptomatic
(symptoms but BG not
measured), relative
(symptoms but BG>3.9
mmol/l))
Note: For patients meeting
rescue criteria before w26 or
discontinued study
participation, HbA1c at time
of rescue was carried
forward >> I: 61/282 (21.6%)
C: 66/281 (23.5%)
Change in HbA1c (%)
primary outcome
with respect to baseline
I: -0.82
C: -0.66
Diff= -0.16 [-0.32; 0.00]
p= NS (p value not reported)
Non-inferiority demonstrated
(p< 0.0001 for non-inferiority
margin of 0.4%)
Note: including postrescue
values in analysis results in
Diff= -0.06% [-0.22; 0.11]
Hyperglycemia rescue
Responders (<7.0% HbA1c;
Authors conclude that
weekly albiglutide is a
simpler therapeutic option
than thrice-daily lispro for
advancing basal insulin
glargine therapy, resulting in
comparable HbA1c reduction
with weight loss and lower
hypoglycemia risk
Note: almost 25% patients
did not use metformin, and
only 5% used SU; i.e. study
population only partially
corresponds to PICO of
research question
Note: HbA1c 7.7-7.8 at 26
weeks i.e. considerably
above target of 7.0%;
probably due to suboptimal
titration IGlar. Compare with
other RCTs where HbA1c is
close to target 7.0% at end
of trial (e.g. Mathieu 2014,
Diamant 2014b)
Note: HbA1c was 8.4 at
baseline i.e. higher than in
Mathieu 2014, but inclusion
and exclusion criteria are as
stringent
125
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
metformin,
pioglitazone, and
alpha-glucosidase
inhibitors; use of
SU, glinides, DPP-4i
discontinued (per
protocol)
by 10–15% in case of
severe hypoglycemia
+/- Metformin
dose not reported
+/- TZD
dose not reported
586 randomized,
566 received
treatment
51% uptitrated to 50 mg
albiglutide before week 26
N total at baseline:
566
Intervention: 285
Control: 281
Important
prognostic factors2:
For example
age ± SD:
I: 54.8 ± 9.1
C: 56.3 ± 8.9
Sex:
I: 46% M
C: 48% M
Ethnic origin
White/Black/Asian
I: 62/14/17%
C: 62/12/18
Weight
I: 92.5 ± 21.5
C: 91.6 ± 21.0
BMI
I: not reported
C: not reported
Duration Diab
I: 11 ± 7
C: 11 ± 6
HbA1c (%)
I: 8.5 ± 0.9
C: 8.4 ± 0.9
by 10–15% in case of
severe hypoglycemia
+/- Metformin
dose not reported
+/- TZD
dose not reported
criteria: after w4, patients
eligible to rescue medication
if not meeting prespecified
HbA1c goals (w4–12: 9.0%
and 0.5% change from
baseline; w12–16: 8.5%;
weeks 16–26: 8.0%) and had
not received a recent
titration. Choice rescue
medication determined by
investigator (more intensive
insulin titration or addition
of other glucose-lowering
medications; other GLP-1
analogs prohibited, DPP-4
inhibitor discouraged)
%)
I: 30%
C: 25
Responders (<6.5% HbA1c;
%)
I: 11%
C: 8
no statistics reported
Change in weigth (kg)
with respect to baseline
I: -0.73
C: 0.81
Diff= -1.5 [-2.1; -1.0]
p< 0.0001
Change insulin dose (U/d)
basal insulin IGlar (U/day)
with respect to baseline
I: 6.2
C: 7.2
Diff= 1.0
p= NS
Hypoglcycemia (events)
pre-rescue
events/patient-year
(total number of events)
Severe
I: 0 (no events)
C: 0.01 (2 events; 2 patients)
Documented symptomatic
I: 0.94 (134 events)
C: 2.33 (325)
Diff= 1.39
no statistics provided
Documented asymptomatic
I: 0.22 (31 events)
C: 0.31 (43)
nocturnal
not specified
Note: ~30% patients is noncaucasian (Black, Asian)
Note: 22-24% patients met
hyperglycemia rescue
criteria, and their values for
HbA1c, FPG, and body
weight are carried forward
to study end.
Note: power calculation
(change HbA1c) indicates
500 patients required to
conclude non-inferiority with
a margin of 0.4%, assuming
10% loss to follow-up
Note: longer-acting GLP1ra
are associated with less
gastric emptying and
apparently
lower rates of
gastrointestinal
AEs; lower rates of nausea
and vomiting may increase
adherence
Note: 3.3% albiglutide
patients tested positive for
anti-exenatide antibodies; all
were non-neutralizing
126
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Basal insulin dose
(U/d)
I: 47.0
C: 43.4
Groups comparable
at baseline? Yes
Rosenstock
RCT, parallel,
Inclusion criteria:
long-acting GLP-1ra (1
short-acting insulin (2
Length of follow-up:
Adverse events (other)
% patients
total includes hypoglcycemia
% patients with event(s)
Overall
I: 73.3%
C: 70.8
Withdrawn due to AE
I: 5.3%
C: 0.4
mainly GI events in
albiglutide group (1.4%)
Serious AE (SAE)
I: 7.4%
C: 6.8%
mortality
none
cardiovascular morbidity
none
other (serious) morbidity
I: 0.4% (1 medul thyroid
canc)
C: 0
no pancreatitis observed
AEs with ≥5% frequency:
% patients
Nausea
I: 11.2%
C: 1.4
Vommitting
I: 6.7%
C: 1.4
Diarrhea
I: 13.0%
C: 4.3
Nasopharingitis
I: 6.3%
C: 7.8
Urinary tract infection
I: 8.4%
C: 6.0
HbA1c change (continuous;
Authors conclude that short-
127
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
2016
‘GetGoal
Duo-2’
open-label,
non-inferiority,
3 arms
NCT01768559
Jan 2013 - Dec
2014
Setting:
multinational
(18 countries,
199 sites); US,
Canada, Chile,
Czech Republic,
Estonia, France,
Germany,
Hungary, Italy,
Latvia,
Lithuania,
Mexico, Poland,
Romania,
Russia, Ukraine,
UK
Funding, COI:
commercial,
Sanofi
(manufacturer
Lixisenatide);
several
potential COI
adults, DM2 for >1
yrs, using basal
insulin for ≥6
months with or
without OAD;
HbA1c 7.0-9.0%;
BMI 20-40 kg/m2
Exclusion criteria:
clin rel his GI
disease; his
unexplained/chronic
pancreatitis; his <6
months of MI,
stroke, or heart
failure requiring
hospitalization; his
or fam his of
medullary thyroid
carcinoma; SBP>
180 mmHg or DBP>
95 mmHg; amylase
and/or lipase > 3times ULN
Run-in (12 weeks):
all patients switched
to IGlar, titrated to
FPG btween 4.4-5.6
mmol/L while
avoiding hypo; all
OADs other than
metformin were
discontinued
if HbA1c remained
between 7-9% and
FPG was ≤140
mg/dL, patients
were randomized:
849 randomized
arm)
Lixisenatide (OD)
n=298
+basal insulin (IGlar)
+/- metformin
88% used metformin
Lixisenatide (OD), 10 µg
(OD) week 1-2, followed
by 20 µg (OD) for
remainder of study,
injected 30–60 min before
main meal
IGlar (OD) adjusted weekly
to FPG 4.4-5.6 mmol/L
except w1-4 when a stable
insulin dose was
maintained; If HbA1c was
≥7.0 and ≤8.0% at week
minus–1, insulin glargine
dose was reduced by 20%
+/- Metformin
≥ 1.5 g/day or max
tolerated dose
Lixisenatide at breakfast
(30% patients) or evening
meal (70%)
IGlar injected by 26% in
morning, 74% in evening
arms)
Glulisine:
C1: basal-plus: Glulisine
OD
C2: basal-bolus:
GlulisineTID
26 weeks treatment
n=298 / 298 for C1 and C2
+basal insulin (IGlar)
+/- metformin
C1: 17/298 (5.7%) due to AEs
(0.7%), lack of efficacy
(1.3%), poor protocol
compliance (1.0%), other
(2.7%)
C2: 12/298 (4.0%) due to AEs
(1.7%), lack of efficacy
(1.3%), poor protocol
compliance (0.7%), other
(1.7%)
87% used metformin
Glulisine: starting dose 3–
5 U OD (C1) or TID (before
each meal; C2) titrated by
investigator to SMPG 5.67.8 mmol/L while avoiding
hypoglycemia
IGlar (OD) adjusted weekly
to FPG 4.4-5.6 mmol/L
except w1-4 when a stable
insulin dose was
maintained; If HbA1c was
≥7.0 and ≤8.0% at week
minus–1, insulin glargine
dose was reduced by 20%
+/- Metformin
≥ 1.5 g/day or max
tolerated dose
C1: glulisine (OD) at
breakfast (30% patients)
or evening meal (70%)
IGlar injected by 26% in
morning, 74% in evening
Loss-to-follow-up:
Intervention:30/298 (10.1%)
due to AEs (5.0%), lack of
efficacy (2.0%), other (3%)
Incomplete outcome data:
not reported; LOCF used
Data analysis: ANCOVA with
LOCF; mITT (efficacy), safety
population (AEs; safety)
dichotomous at HbA1c ≤ 7%
or 6.5%) ; change in basal
insulin dose; hypoglycemia;
adverse events (AEs); 95% CI
Hypoglycemia: symptomatic
(typical hypo
signs/symptoms reported by
investigator [not
confirmed]), symptomatic
per protocol (idem but with
glucose <3.3 mmol/L or
associated with prompt
recovery with oral
carbohydrate); severe
hypoglycemia (requiring
assistance; plus glucose <2.0
mmol/L or prompt recovery
after oral carbohydrate, iv
glucose, or glucagon);
nocturnal (23:00-6:00)
acting GLP1ra as add-on to
basal insulin may become
preferred treatment
intensification option,
attaining meaningful
glycemic targets with fewer
hypoglycemic events without
weight gain versus basal-plus
or basal-bolus in
uncontrolled basal insulintreated type 2 diabetes
‘basal plus prandial insulin
being reserved for patients
who cannot tolerate GLP-1
RAs due to gastrointestinal
AEs’
Note: about 10% patients did
not use metformin (and all
other OADs were stopped)
Change in HbA1c (%)
with respect to baseline
I: -0.6
C1: -0.6
C2: -0.8
Diff-C1= -0.1 [–0.17; 0.06];
pNS
Diff-C2= 0.2 [0.10; 0.33]
Non-inferiority demonstrated
(non-inferiority margin of
0.4%)
Note: HbA1c 77.0-7.2 at 26
weeks i.e.close to target of
7.0%
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
42.1/38.4/49.2%
Diff-C1= 3.7 [–4.0; 11.5]%
Diff-C2= -7.3 [–15.1; 0.6]
Responders (<6.5% HbA1c;
%)
20.5/17.8/30.8%
Note: the HbA1c group
difference for the
comparison with basal-bolus
is statistically significant and
in favour of basal-bolus;
however this group
difference is not clinically
relevant and does also not
Note: HbA1c was 7.8 at
baseline after basal insulin
optimization (HbA1c was 8.5
at screening); inclusion and
exclusion criteria are
stringent (note DBP and SBP
exclusion criteria)
128
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
N total at baseline:
849
Intervention: 298
Controls: 298/298
Important
prognostic factors2:
For example
age ± SD:
I: 59.8 ± 8.6
C1: 60.2 ± 8.6
C2: 59.4 ± 9.5
Sex:
46/45/44% M
Ethnic origin
% White
93/94/91%
Weight
I: 90.1 ± 17.4 kg
C1: 88.4 ± 15.9
C2: 90.0 ± 17.2
BMI
I: 32.3 ± 4.6
C1: 31.9 ± 4.4
C2: 32.5 ± 4.6
Duration Diab
11.9/12.3/12.4 yrs
HbA1c (%)
I: 7.8 ± 0.6
C1: 7.7 ± 0.6
C2: 7.8 ± 0.6
Basal insulin dose
(U/d)
I: 67 ± 32
C1: 65 ± 32
C2: 65 ± 27
Groups comparable
at baseline? Yes
Diff-C1= 2.7 [–3.6; 9.0] %
Diff-C2= -10.5 [–17.3; –3.6]
Change in weigth (kg)
coprimary outcome
with respect to baseline
I: -0.6
C1: 1.0
C2: 1.4
Diff-C1= -1.7 [-2.3; -1.1]
Diff-C2= -2.0 [-2.6; -1.4]
superiority in comparison
with C2 demonstrated
(margin of 1 kg)
Change insulin dose (U/d)
basal insulin IGlar (U/day)
with respect to baseline
I: 0.7
C1: -0.1
C2: -3.1
Diff-C1= 0.8 [-1.4; 2.9]
Diff-C2= 3.8 [1.7; 6.0]
meet the common criterium
for superiority (margin at
0,3%)
Note: power calculation
(change HbA1c) indicates
285 patients per arm
required to conclude noninferiority with a margin of
0.4% (HbA1c) and 1 kg
(weight)
Note: no mention of antilixisenatide antibodies (in
earlier GetGoal-Mono study
60% patients developed
antibodies; safety and
efficacy do not seem to be
affected)
Hypoglcycemia (events)
% patients with event(s)
Symptomatic (not confirmed)
I: 35.9%
C1: 46.5
C2: 52.4
Diff-C1= 10.6% (p= 0.01)
Diff-C2= 16.5% (p= 0.0001)
Symptomatic per protocol
(PP)
I: 32.9%
C1: 38.9
C2: 44.9
Estimated rate ratio (ERR)
ERR-C1= 0.75 [0.53; 1.06]
ERR-C2= 0.49 [0.34; 0.69]
Nocturnal symptomatic PP
ERR-C1= 0.58 [0.37; 0.90]
129
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
ERR-C2= 0.47 [0.30; 0.73]
Severe
I: 0
C1: 0.7% (2 patients)
C2: 0
Adverse events
% patients with event(s)
treatment emergent
total includes hypoglcycemia
Overall
74.2/73.8/80.3%
Withdrawn due to AE
5.0/0.7/1.0%
mainly due to GI AEs in
lixisenatide arm (4%)
Serious AE (SAE)
3.7/3.7/4.8%
mortality
0.3/0.0/0.7% (1/0/2
patients)
none adjudicated to be
related to study medication;
pancreatic cancer (I), ulcer
bleeding / exarcebation
chronic HF (C2)
cardiovascular morbidity
not reported (none?)
other (serious) morbidity
0.3/0/0% (1/0/0 patients)
patient with mild
pancreatitis
AEs with ≥5% frequency:
% patients
Nausea
25.2/1.7/1.0%
Vommitting
8.7/1.7/2.0%
Diarrhea
6.7/3.3/1.4%
Total GI AEs
35.2/8.6/7.5%
130
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Nasopharingitis
not reported
131
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Zoekverantwoording
gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en bolus
insuline (deze module) en de vergelijking tussen GLP-1 receptor agonisten en basaal
insuline (zie module GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline)
5
Database
Medline
(OVID)
zoekdatum
04-052016
Zoektermen
1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24038)
2
((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or
DM2).ti,ab,kf. (99549)
Annotation: NHG:ook DM2
3
((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or
diabetic*)).ti,ab,kf. (2487)
4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf.
(622)
5
((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3
(diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11565)
6 NIDDM.ti,ab,kf. (6833)
7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (118677)
Annotation: Zoekstrategie NICE
8 Glucagon-Like Peptide 1/ or Glucagon-Like Peptide-1 Receptor/ag or
Receptors, Glucagon/ag (6145)
9 (Glucagon* adj Like adj Peptide adj "1").ti,ab,kf. (6955)
10 (GLP* adj "1").ti,ab,kf. (6907)
11 (Exenatide* or Byetta* or Bydureon*).ti,ab,kf. (1285)
12 (Liraglutide* or Victoza*).ti,ab,kf. or liraglutide/ (1286)
13 (Lixisenatide* or Lyxumia*).ti,ab,kf. (132)
14 (albiglutide or dulaglutide).ti,ab,kf. (140)
15
((incretin* adj2 mimetic*).ti,ab. or Incretins/tu) and (ag.fs. or
agonist*.ti,ab.) (256)
16 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 (10570)
17 7 and 16 (4830)
18 limit 17 to yr="2000 -Current" (4674)
19 limit 18 to english language (4394)
20 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. or (standard adj2 (treatment or
regimen)).ti,ab. 39569
21 18 and 20 (839)
22
exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or
(Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or
analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject*
or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or
needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act*
or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or
Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or
Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3
(suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or
(Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard*
or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (159897)
23 21 and 22 (293)
24 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw.
or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj
overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or
cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or
(cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data
extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or
(animals/ not humans/)) (267422)
25 23 and 24 (37)
26
(randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as
topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind
Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$
or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or
randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/
not humans/) (625511)
27 23 and 26 (110)
28 27 not 25 (86)
Totaal
364
132
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Embase
(Elsevier)
1,'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type*
NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3
(diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*)
NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin'
OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti
OR niddm:ab,ti
AND ('glucagon like peptide 1 receptor agonist'/exp/mj OR 'glucagon*
like peptide 1':ab,ti OR (glp* NEAR/1 '1'):ab,ti OR exenatide*:ab,ti OR
byetta*:ab,ti OR bydureon*:ab,ti OR liraglutide*:ab,ti OR victoza*:ab,ti
OR lixisenatide*:ab,ti OR lyxumia*:ab,ti OR albiglutide:ab,ti OR
dulaglutide:ab,ti)
AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti)
AND [embase]/lim AND [2000-2016]/py
AND ('insulin treatment'/exp OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin*
NEAR/3 (treat* OR therap* OR administrat* OR dos* OR human* OR
analogue* OR biphasic* OR basal* OR protamine* OR isophane* OR
inject* OR pen* OR deliver* OR device* OR system* OR pump* OR
syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin* NEAR/3 (intermediate* OR
shortact* OR 'short acting' OR 'short acting' OR longact* OR 'long acting'
OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR
aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR
lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3 zinc* NEAR/3
(suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti
OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR
isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR
insuman*:ab,ti OR novomix*:ab,ti)
AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab
OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR
overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR
'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de)) (70) – 44
uniek
Cochrane
(Wiley)
AND ('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double
blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR
rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised
controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR
placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (259) – 188 uniek
#1
(type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3
onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or
stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non
insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti
#2
('glucagon* like peptide 1':ab,ti or (glp* near/1 '1'):ab,ti or
exenatide*:ab,ti or byetta*:ab,ti or bydureon*:ab,ti or liraglutide*:ab,ti
or victoza*:ab,ti or lixisenatide*:ab,ti or lyxumia*:ab,ti or
albiglutide:ab,ti or dulaglutide:ab,ti)
#3
metformin*:ab,ti
#4
((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or
human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane*
or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or
syringe* or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or
shortact* or 'short acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or
ultralong*)):ab,ti or actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or
novorapid*:ab,ti or glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or
humalog*:ab,ti or (insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or
protamine*)):ab,ti or detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti
or lantus*:ab,ti or degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti
or humulin*:ab,ti or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti)
#5
#1 and #2 and #3 and #4 Publication Year from 2000 to 2016
1 Cochrane review, niet relevant over DM1, 73 trials (not conference
abstracts), 1 EE – 5 uniek
133
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
PubMed
As supplied
by
publisher
((((2' OR ii OR two) AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((maturit* OR
adult* OR slow*) AND onset* AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((ketosis
resistant* OR stable*) AND (diabete* OR diabetic*)) OR ((non insulin OR
non insulin OR noninsulin*) AND depend* AND (diabete* OR diabetic*))
OR niddm) AND and AND ('glucagon* AND like peptide 1' OR (glp*1) OR
exenatide* OR byetta* OR bydureon* OR liraglutide* OR victoza* OR
lixisenatide* OR lyxumia* OR albiglutide OR dulaglutide) AND and AND
(metformin*) AND and AND (insulin OR actrapid* OR hypurin* OR
aspart* OR novorapid* OR glulisine* OR apidra* OR lispro* OR humalog*
OR detemir* OR levemir* OR glargine* OR lantus* OR degludec* OR
isophane* OR insulatard* OR humulin* OR insuman* OR novomix*))
AND and AND (publisher[sb]) (14) – clinical queries SR en RCT, resp. 1
and 4, 4 uniek
Algemene gegevens
5
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
Volledige titel (max 100 tekens)
GLP-1 receptor agonist versus
bolus insuline
Toevoeging GLP-1 receptor
agonist of bolus insuline bij
onvoldoende resultaat met
metformine en basaal insuline
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1
module op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Referentie stijl
Taal
(nederlands/engelse
vertaling/engels Nederlands
geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
evidence
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, behandeling
prognose, screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
internist, huisarts
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal
twee)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de
huidige richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag Denk
aan
indicatoren,
134
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
juiste naam en volgorde doorgeven)
kennishiaten
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag Denk
juiste naam en volgorde doorgeven)
www.kennisinstituut.nl,
naar patiëntenorganisatie
Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel)
Denk aan stroomschema
aan
link
135
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3.5 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging
van een SGLT2-remmer?
5
10
15
20
Inleiding
Bij patiënten met T2DM die worden behandeld met een basaal-bolusregime (of
menginsuline) (stap 4) maar de streefwaarde HbA1C niet bereiken, voorziet de NHGStandaard (NHG 2013) niet in nader advies met betrekking tot toevoeging van een SGLT2 remmer aan dit regime. Toevoeging van een SGLT-2 remmer zou kunnen leiden tot
verdere optimalisatie van de diabetesregulatie en heeft op grond van het
werkingsmechanisme een gunstig effect op het gewicht.
De vraag is wat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan een basaal-bolusregime of
insuline-mix schema betekent voor relevante uitkomstmaten (HbA1c, cardiovasculair
risico, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit, microvasculaire en
macrovasculaire complicaties), adverse events, hypoglykemieën, verandering in
lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, kwaliteit van leven, kosten(effectiviteit).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse
verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij
behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve
(meermaal daagse) insulinetherapie (met of zonder metformine en/of sulfonylurea), van
de toevoeging van een SGLT2-remmer?
25
30
35
40
45
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische
hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en
macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele
disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de
besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs a.g.v. AE’s), hypoglykemieën (totaal van
symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische
hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in
kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), verandering in dosering insuline (basaal
insuline, maaltijdinsuline, totaal), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de
besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.
De veiligheid van SGLT-2 remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een
aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting
bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische
hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp
van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.
Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar
waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie
bevestigde hypoglykemie gerekend.
136
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue
uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7%
[53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten
HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working
group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in
relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve
standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn
'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5
mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor
verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming
gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De
werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest
worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook
gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de
glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het
bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie
waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie
waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een
gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een
verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4
tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische
besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was
van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant
bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming
gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg
bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in
beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische
besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library
(via Wiley) is op 26 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1946
naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van SGLT2-remmers
analyseren bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende
reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. De zoekactie is een
gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT2-remmers en intensivering
van insulinebehandeling (zie module ‘SGLT2-remmer versus bolus insuline’) en de
vergelijking tussen SGLT2-remmers en placebo als toevoeging aan intensieve (meermaal
daagse) insulinebehandeling (deze module). De zoekverantwoording is weergegeven
onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op.
Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen
met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met intensieve (meermaal
daagse) insulinetherapie (basaal-bolus insuline of meermaal daags menginsuline /
bifasisch insuline; glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het
toevoegen van een SGLT2-remmer met placebo of (verdere) intensivering van de
insulinetherapie, een minimale behandelduur van 12 weken en een minimale
137
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
studieomvang van 50 deelnemers per behandelarm, een door de werkgroep als relevant
benoemde uitkomstmaat (zie eerder in de tekst onder ‘relevante uitkomstmaten’).
5
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 41 studies voorgeselecteerd. Na
raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie
exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 5 publicaties (4 RCT’s) definitief
geselecteerd.
Er zijn vijf onderzoeken (vier RCT’s) gevonden die aan de selectiecriteria voldoen.
10
15
20
25
30
35
40
45
Samenvatting literatuur
De literatuur zoekactie levert vier relevante RCT’s op (Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock
2014; Wilding 2012, 2014). Er zijn geen studies gevonden naar toevoeging van SGLT-2
remmers aan een intensieve insulinetherapie op basis van menginsuline of bifasisch
insuline. De geïncludeerde RCT’s hebben een parallel design, zijn placebo-gecontroleerd,
en worden gesponsord door de fabrikant van de SGLT-2 remmer. Araki (2016) is een
Japanse multicenter RCT met een redelijke omvang (n=182; 122 patiënten in de
interventie-arm) en een behandelduur van 16 weken. De overige drie RCT’s zijn grote
internationale multicenter RCT’s (187-692 patiënten in de interventie-arm) met een
behandelduur tot 52 weken (Neal 2015, Rosenstock 2014) of 104 weken (Wilding 2014;
extensie van Wilding 2012).
De RCT’s zijn van hoge kwaliteit (laag risico op bias), met uitzondering van Araki (2016)
die wordt gekenmerkt door een onduidelijke rapportage van studiedetails en
uitkomsten (zie risk of bias tabel). Alle RCT’s zijn placebo-gecontroleerd met blindering
van zowel patiënt als zorgverlener en uitkomstbeoordelaar. Wel bestaat er, ondanks het
gebruik van een placebo-controle en blindering, de kans dat patiënten en zorgverleners
de groepstoekenning raden op basis van effecten op diurese of glucosurie.
De RCT’s verschillen in studieopzet, met name met betrekking tot de gebruikte SGLT-2
remmer, de patiëntenpopulatie, insuline-regime en aanpassingen in insulinedosering
tijdens behandeling.
De RCT’s analyseren de effecten van verschillende SGLT-2 remmers: dapagliflozine (Araki
2016; Wilding 2012, 2014), canagliflozine (Neal 2015), en empagliflozine (Rosenstock
2014).
De RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria, en includeren volwassenen
met type 2 diabetes die, ondanks (intensieve) insulinebehandeling, hun HbA1c
streefwaarde niet behalen. Opmerkelijk is dat in Neal (2015) al personen worden
geïncludeerd vanaf een HbA1c van 7,0% en dat personen met recente ernstige
hypoglykemische episodes worden uitgesloten. Neal (2015) includeert specifiek
patiënten met een hoog cardiovasculair ziekterisico, terwijl de overige RCT’s patiënten
met een klinisch significante voorgeschiedenis van (recente) hart- en vaatziekten
(myocardinfarct, hartfalen, beroerte) juist uitsluiten. Alle RCT’s sluiten patiënten uit met
een voorgeschiedenis van kanker, nier, en lever aandoeningen. Patiënten met
nierinsufficiëntie worden eveneens uitgesloten van deelname, maar de RCT’s hanteren
hierbij verschillende grenzen: eGFR <45 (Araki 2016), <30 (Neal 2015), <60 (Rosenstock
2014), <50 ml/min/1,73 m2 (Wilding 2012, 2014). Neal (2015) sluit hiermee alleen
patiënten uit met ernstige nierinsufficiëntie, terwijl Rosenstock (2014) ook alle patiënten
met een middelgradig nierfunctieverlies excludeert.
138
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
De RCT’s hanteren verschillende inclusiecriteria voor totale insulinedosering en insulineregime. Patiënten worden geïncludeerd vanaf een insulinedosering van 15 E/d (Araki
2016), 20 E/d (Neal 2015), 30 E/d (Wilding 2012, 2014), of 60 E/d (Rosenstock 2014). De
gemiddelde insulinedosering op baseline varieert daarmee aanzienlijk, tussen 40 E/d
(Neal 2015) en 92 E/d (Rosenstock 2014). Alleen de RCT van Rosenstock (2014) beperkt
zich tot patiënten met een basaal-bolus insuline-regime, terwijl in de overige RCT’s een
deel van de patiënten alleen basaal insuline of alleen kortwerkend insuline gebruikt
(respectievelijk 17-28% en 9-35% van de patiënten). Alle RCT’s hanteren een stabiele
insulinebehandeling in de eerste fase van behandeling tot 16 weken (eindpunt in Araki
2016), 18 weken (Neal 2015; Rosenstock 2014), of 24 weken (Wilding 2012, 2014). De
insulinedosering wijkt hierbij in principe niet meer dan 10-15% af van de dosering op
baseline. In de langerlopende RCT’s wordt deze fase gevolgd door aanpassingen in
insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar, hierbij wordt
alleen in Rosenstock (2014) een formele treat-to-target strategie gehanteerd op basis
van pre- en postprandiale bloedglucosemetingen. Tenslotte zijn er verschillen tussen de
RCT’s in achtergrond medicatie: geen metformine of sulfonylureumderivaten en 45%
gebruikt een DPP4 remmer (Araki 2016), 63% gebruikt metformine en 24% een
sulfonylureumderivaat (Neal 2015), 71% gebruikt metformine (Rosenstock 2014), en
40% gebruikt metformine (Wilding 2012, 2014).
20
25
30
Deelnemers zijn overwegend blank (m.u.v. de Aziatische patiëntenpopulatie in Raki
2016), van middelbare leeftijd (58-63 jaar), met een diabetesduur van 15 jaar, een BMI
van 26,5 kg/m2 (Araki 2016) tot 33-35 kg/m2 (Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding
2012), en een HbA1c van 8,4 op baseline (gemiddelde waardes; zie evidencetabel voor
details). Een belangrijk aandachtspunt is het grotendeels ontbreken van patiënten met
(een hoog risico op) ernstige comorbiditeit, met name cardiovasculaire aandoeningen,
en van patiënten met een hoog risico op hypoglykemische episodes. Een uitzondering
hierop is de RCT van Neal (2015), die specifiek patiënten includeert met een hoog
cardiovasculair ziekterisico. Als insuline-regime en insulinedosering worden
meegewogen komen alleen de deelnemers in Rosenstock (2014) vrijwel geheel overeen
met de voor de uitgangsvraag relevante patiëntengroep.
Vanwege de grote klinische heterogeniteit tussen de RCT’s moet pooling van de
resultaten kritisch worden beschouwd.
35
40
45
Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)
De primaire analyse richt zich op de eerste behandelperiode van 16-24 weken waarin
een stabiele insulinebehandeling is gehanteerd (maximale variatie in insulinedosering
van 10-15% t.o.v. baseline; zie eerder in de tekst) zodat de effecten van toevoeging van
de SGLT-2 remmer zo min mogelijk worden vertekend door veranderingen in
insulinebehandeling. Alle vier de RCT’s geven een statistisch significant verschil in
HbA1c-daling te zien tussen toevoeging van een SGLT-2 remmer aan de
insulinebehandeling en toevoeging van een placebo, dat in het voordeel is van de SGLT-2
remmer (Fig. 1). Het gemiddelde groepsverschil (mean difference, MD) varieert tussen 0,40% en -0,73% en is afhankelijk van de dosering van de SGLT-2 remmer (Fig. 1a). Na
meta-analyse van de effecten van SGLT-2 remmers bij de geadviseerde startdosering (5
mg dapagliflozine, 100 mg canagliflozine, 10 mg empagliflozine; Farmacotherapeutisch
Kompas 2016) bedraagt het gemiddelde groepsverschil (Fig. 1b): MD= -0,55% (95%
betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= [-0,64; -0,46]; p<0,00001; n= 2349 patiënten), een
139
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
statistisch significant en klinisch relevant verschil in het voordeel van de SGLT-2
remmers. De effectschattingen (95% betrouwbaarheidsinterval) in drie van de vier RCT’s
en na pooling overlappen echter met het door de werkgroep benoemde minimaal
klinisch relevant verschil (0,5%). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante
patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,44% [-0,59; -0,29] bij
gebruik van 10 mg empagliflozine, en MD= -0,52% [-0,67; -0,37] bij gebruik van 25 mg
empagliflozine. Alleen Neal (2015) rapporteert het percentage responders (proportie
patiënten met HbA1c ≤ 7%) in de eerste behandelperiode. Het percentage responders in
respectievelijk interventiegroep (100 mg canagliflozine gecombineerd met intensieve
insulinetherapie) en placebogroep (alleen intensieve insulinetherapie) bedraagt 20% en
8%, een groepsverschil van 12% in het voordeel van de SGLT-2 remmer (p<0,001).
In de langerlopende RCT’s (Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014) wordt de
fase met stabiele insulinebehandeling (18-24 weken) gevolgd door aanpassingen in
insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar waardoor er
aanzienlijke verschillen ontstaan in insulinebehandeling tussen interventie- en
placebogroep. De RCT’s geven ook bij deze langere behandelduur (48, 52, 104 weken)
een statistisch significant verschil in HbA1c-daling te zien tussen SGLT-2 remmer en
placebo, dat in het voordeel is van de SGLT-2 remmer. Het gemiddelde groepsverschil bij
de geadviseerde startdosering varieert tussen -0,38% en -0,58% (3 RCT’s bij 48-52 weken
behandeling; Neal 2015, Rosenstock 2014, Wilding 2012) en -0,39% (1 RCT bij 104 weken
behandeling; Wilding 2014). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante
patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil: MD= -0,38% [-0,59; -0,16] bij
gebruik van 10 mg empagliflozine, en MD= -0,46% [-0,67; -0,25] bij gebruik van 25 mg
empagliflozine. In alle gevallen overlapt het betrouwbaarheidsinterval met het door de
werkgroep benoemde minimaal klinisch relevant verschil (0,5%). Neal (2015) en
Rosenstock (2014) rapporteren het percentage responders (HbA1c ≤ 7%) bij 52 weken
behandeling en vinden een groepsverschil van 10-13% in het voordeel van de SGLT-2
remmer (bij geadviseerde startdosering; statistisch significant).
30
35
40
Deze resultaten suggereren een enigszins verhoogde effectiviteit van behandeling in
termen van reductie van HbA1c gedurende 18-104 weken, door toevoeging van een
SGLT-2 remmer aan intensieve insulinebehandeling. Doordat de effectschattingen
(betrouwbaarheidsintervallen) overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil is
er wel onzekerheid over de klinische relevantie van het effect van SGLT-2 remmers op
HbA1c, met name bij langere behandelduur in vergelijking met optimale
insulinetherapie. Vanwege de grote klinische heterogeniteit, en het ontbreken van headto-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2 remmers kan geen uitspraak worden
gedaan over verschillen tussen individuele SGLT-2 remmers (dapagliflozide,
canagliflozide, empagliflozide).
45
140
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
(a)
SGLT-2 inhibitor Placebo
Study or Subgroup
Mean Difference
Araki 2016 - Dapa 5
SE
Total
Total
Mean Difference
Mean Difference
IV, Random, 95% CI
-0.6 0.1071
122
60
-0.60 [-0.81, -0.39]
Neal 2015a - Cana 100
-0.615 0.0383
692
690
-0.61 [-0.69, -0.54]
Neal 2015b - Cana 300
-0.73 0.0408
690
690
-0.73 [-0.81, -0.65]
Rosenstock 2014a - Emp 10
-0.44 0.0765
187
189
-0.44 [-0.59, -0.29]
Rosenstock 2014b - Emp 25
-0.52 0.0765
190
189
-0.52 [-0.67, -0.37]
Wilding 2012a - Dapa 2.5
-0.395
0.074
202
197
-0.40 [-0.54, -0.25]
Wilding 2012b - Dapa 5
-0.491 0.0791
212
197
-0.49 [-0.65, -0.34]
Wilding 2012c - Dapa 10
-0.57 0.0765
196
197
-0.57 [-0.72, -0.42]
IV, Random, 95% CI
-1
-0.5
0
0.5
1
Favours SGLT-2 inhibitor Favours placebo
(b)
SGLT-2 inhibitor Placebo
Study or Subgroup
Araki 2016 - Dapa 5
Neal 2015a - Cana 100
Rosenstock 2014a - Emp 10
Wilding 2012b - Dapa 5
Mean Difference
SE
Total
Mean Difference
Total Weight
-0.6 0.1071
122
60
14.3%
-0.60 [-0.81, -0.39]
-0.615 0.0383
692
690
41.5%
-0.61 [-0.69, -0.54]
-0.44 0.0765
187
189
22.6%
-0.44 [-0.59, -0.29]
-0.491 0.0791
212
197
21.7%
-0.49 [-0.65, -0.34]
1136 100.0%
-0.55 [-0.64, -0.46]
Total (95% CI)
1213
Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 5.34, df = 3 (P = 0.15); I² = 44%
Test for overall effect: Z = 11.72 (P < 0.00001)
5
10
15
20
25
30
Mean Difference
IV, Random, 95% CI
IV, Random, 95% CI
-1
-0.5
0
Favours SGLT-2 inhibitor
Figuur 1. Meta-analyse en forest plot van het effect van SGLT-2 remmers in vergelijking
met placebo op HbA1c afname ten opzichte van baseline. Gemiddeld groepsverschil
(MD, mean difference) bij een studieduur van 16-24 weken. (a) overzicht van de effecten
van SGLT-2 remmers bij alle onderzochte doseringen van dapagliflozine (Dapa),
canagliflozine (Cana), en empagliflozine (Emp); (b) meta-analyse van de effecten van
SGLT-2 remmers bij de geadviseerde startdosering: 5 mg dapagliflozine, 100 mg
canagliflozine, 10 mg empagliflozine; random effects model (overall statistische
heterogeniteit, I2 = 44%). Patiënten aantallen ter illustratie.
Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)
In Araki (2016) ontbreekt elke definitie voor hypoglykemische episodes, terwijl in Neal
(2015) en Wilding (2012, 2014) geen onderscheid wordt gemaakt tussen (bevestigde)
symptomatische en niet-symptomatische hypoglykemie. Rosenstock (2014) hanteert de
gebruikelijke definitie voor bevestigde symptomatische hypoglykemie, maar gebruikt
een relatief hoge bloedglucose afkapwaarde van 3,9 mmol/l. Alle RCT’s rapporteren
ernstige hypoglykemische episodes (met noodzaak voor hulp door anderen).
Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk). Deze uitkomstmaat
wordt alleen gerapporteerd door Rosenstock (2014). Rosenstock (2014) vindt nauwelijks
verschil in het percentage patiënten met bevestigde symptomatische hypoglykemie:
37% in de placebogroep versus 40-41% in de empagliflozine groepen na 18 weken, en
58% in de placebogroep versus 51-58% in de empagliflozine groepen na 52 weken
behandeling. Nachtelijke hypoglykemie wordt niet gespecificeerd.
Ernstige hypoglykemie. Omvang en loopduur van de RCT’s zijn onvoldoende voor een
betrouwbare analyse van zeldzame uitkomsten zoals ernstige hypoglykemie. De RCT’s
rapporteren slechts een gering aantal patiënten met ernstige hypoglykemische
episode(s), variërend van geen enkele (Araki 2016), tot 1-3 per arm na 52 weken
(Rosenstock 2014) , en 2-4 per arm na 104 weken (Wilding 2014). Uitzondering is de RCT
van Neal (2015) die door de relatief grote studieomvang en de hogere incidentie van
141
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
0.5
Favours placebo
1
5
(ernstige) hypoglykemie, 27-38 patiënten met een ernstige hypoglykemische periode
vindt per arm na 52 weken. De relatief hoge incidentie van (ernstige) hypoglykemie is
mogelijk het gevolg van de inclusie van patiënten met een hoog (cardiovasculair)
risicoprofiel. Neal (2015) vindt nauwelijks verschil in het percentage patiënten met
ernstige hypoglykemie: 4% in de placebogroep versus 5-6% in de canagliflozine groepen.
Deze resultaten suggereren een vergelijkbaar risico op zowel niet-ernstige
symptomatische hypoglykemie als op ernstige hypoglykemie.
10
15
20
25
Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)
Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het
reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en
vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties.
Doordat de RCT’s gering van omvang zijn, een korte looptijd hebben, stringente inclusieen exclusiecriteria hanteren en overwegend hoog-risico patiënten uitsluiten, zijn microen macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit vrijwel afwezig. Er overlijden nauwelijks
deelnemers tijdens de loopduur van de RCT’s: geen (Araki 2016), een persoon
(empagliflozine groep, studieduur 52 weken; Rosenstock 2014), en drie personen
(dapagliflozine groepen, studieduur 104 weken; Wilding 2014). In de RCT van Neal
(2015; studieduur 52 weken) overlijden 23 personen: 1,4% in de placebogroep, en 0,91,0% in de canagliflozine groepen. Zelfs in deze patiëntenpopulatie met hoog
cardiovasculair risico wordt geen cardiovasculaire morbiditeit geconstateerd.
Deze resultaten laten geen conclusie toe met betrekking tot diabetes-gerelateerde
complicaties. Omvang en looptijd van de RCT’s zijn onvoldoende om een uitspraak te
kunnen doen over de effectiviteit van SGLT-2 remmers in relatie tot micro- en
macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit. De veiligheid van SGLT-2 remmers is ook in
een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG
2017).
30
35
40
45
Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)
Het percentage patiënten met adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van
medicatie, is vergelijkbaar tussen de behandelgroepen: 72-86% in de SGLT-2 remmer
groepen versus 73-90% in de placebogroepen (studieduur 48-52 weken; Neal 2015,
Rosenstock 2014, Wilding 2012). In de SGLT-2 remmer groepen zijn de AE’s vaker
gerelateerd aan de medicatie: in Neal (2015) heeft 34-39% van de patiënten een
mogelijk aan de medicatie gerelateerde AE versus 21% in de placebogroep, in
Rosenstock (2014) varieert het percentage met aan medicatie gerelateerde AE’s in de
SGLT-2 remmer groepen tussen 30-40% in vergelijking met 34% in de placebogroep. Een
vergelijkbaar deel van de patiënten trekt zich terug uit de RCT vanwege een AE: 4-7% in
de SGLT-2 remmer groepen versus 5% in de placebogroepen. Er lijkt geen verschil te
bestaan in frequentie van ernstige AE’s (SAE’s; kritieke uitkomstmaat): 9-15% in de
SGLT-2 remmer groepen in vergelijking met 12-17% in de placebogroepen (studieduur
48-52 weken). Wilding (2014; studieduur van 104 weken) rapporteert een vergelijkbare
frequentie van kwaadaardige tumoren: 2,0-3,6% in de dapagliflozine groepen versus
3,0% in de placebogroep; o.a. pancreascarcinoom (een in de placebo, een in een
dapagliflozine groep) en schildklierkanker (een in de placebogroep).
142
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Veelvoorkomende AE’s zijn o.a. verkoudheid, hoofd- en rugpijn, en diarree, maar deze
AE’s treden met een vergelijkbare frequentie op in SGLT-2 remmer en placebogroepen.
Urineweg infecties treden ook regelmatig op: vrijwel uitsluitend infecties van de lage
urinewegen en met name bij vrouwen. Wilding (2012) vindt een hogere incidentie van
urineweginfecties bij behandeling met SGLT-2 remmer: 8-11% versus 5% in de
placebogroep. Twee recentere RCT’s rapporteren echter geen verschil in het optreden
van urineweginfecties: 6% bij behandeling met SGLT-2 remmer versus 6% bij
placebobehandeling (Neal 2015), en 15-16% bij behandeling met SGLT-2 remmer versus
15% bij placebobehandeling (Rosenstock 2014). Alle RCT’s rapporteren genitale infecties
vaker bij behandeling met SGLT-2 remmers dan in de placebogroep. Het risico op
genitale infectie is statistisch significant verhoogd bij behandeling met SGLT-2 remmers:
4-13% bij behandeling met SGLT-2 remmer in vergelijking met 2-3% in de placebogroep.
Deze genitale infecties komen regelmatiger voor bij vrouwen dan mannen (8-18% in
vergelijking met 2-12% bij mannen). Het risico op luchtweginfecties (bovenste
luchtwegen) lijkt niet verhoogd (3-5% versus 6% in placebo; Wilding 2012).
SGLT-2 remmers kunnen leiden tot osmotische diurese en daarmee samenhangende
AE’s. Neal (2015) rapporteert een hogere frequentie aan osmotische diurese
gerelateerde AE’s (9-10% versus 2% bij placebobehandeling) en volume gerelateerde
AE’s (4-6% versus 2% bij placebobehandeling). Wilding (2012) combineert hypotensie,
dehydratie en hypovolemie in een uitkomstmaat, en vindt een verhoogde frequentie
van deze AE’s bij behandeling met SGLT-2 remmer (1,5-2,5% versus 1,0% bij
placebobehandeling). Rosenstock (2014) vindt een hogere incidentie van duizeligheid bij
behandeling met SGLT-2 remmer (3-7% versus 1% bij placebobehandeling). Perifeer
oedeem lijkt juist minder vaak voor te komen bij behandeling met SGLT-2 remmers (25% versus 8% bij placebobehandeling; Wilding 2012). Neal (2015) rapporteert renaal
gerelateerd AE’s en vindt geen aanwijzingen voor een verhoogd risico (1% versus 1%).
Wilding (2012) vindt geen aanwijzing voor een verhoogd risico op nierinsufficiëntie of
nierfalen (1,0-2,8% versus 1,5% bij placebobehandeling). De RCT’s rapporteren een
afname in nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid, eGFR) met gemiddeld 1,1-2,1
ml/min/1,73m2 in de patiënten behandeld met SGLT-2 remmers (studieduur 48-52
weken). Onduidelijk is echter of deze afname veroorzaakt wordt door behandeling met
SGLT-2 remmers: in Rosenstock (2014) is er geen sprake van een grotere afname in
nierfunctie in de SGLT-2 remmer groep dan in de placebogroep.
Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op genitale (mycotische)
infecties bij behandeling met SGLT-2 remmers in vergelijking met intensieve
insulinetherapie. Daarnaast zijn er bij behandeling met SGLT-2 remmers aanwijzingen
voor een verhoogd risico op osmotische diurese gerelateerde en volume gerelateerde
AE’s, zoals hypotensie, dehydratie en hypovolemie, en duizeligheid. Toevoeging van een
SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie lijkt het risico op perifeer oedeem te
verlagen. In de RCT’s zijn AE’s zelden een reden om de behandeling te staken. Door de
stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte
looptijd kan geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame
(ernstige) en/of lange termijn AE’s bij behandeling met SGLT-2 remmers in vergelijking
met intensieve insulinetherapie. De veiligheid van SGLT-2 remmers is ook in een breder
perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)
143
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De primaire analyse richt zich op de eerste behandelperiode van 16-24 weken waarin
een stabiele insulinebehandeling is gehanteerd (zie eerder in de tekst). De RCT’s laten
een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met SGLT-2 remmer (gemiddelde
afname met 0,6-1,6 kg in 16-24 weken) terwijl het gewicht in de controlegroep licht
toeneemt (gemiddelde toename met 0,3-0,7 kg). In alle RCT’s is er sprake van een
statistisch significant verschil in gewichtsverandering ten opzichte van baseline, tussen
patiënten behandeld met SGLT-2 remmer en patiënten in de placebogroep (zie Fig. 2).
Het gemiddelde groepsverschil varieert tussen -1,21 en -2,40 kg en is afhankelijk van de
dosering van de SGLT-2 remmer (Fig. 2a). Na meta-analyse van de effecten van SGLT-2
remmers bij de geadviseerde startdosering bedraagt het gemiddelde groepsverschil (Fig.
1b): MD= -1,5 kg [-1,9; -1,1]; p<0,00001; n= 2349 patiënten). In Rosenstock (2014), de
RCT met de meest relevante patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil:
MD= -1,3 kg [-1,8; -0,8] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en MD= -1,9 kg [-2,4; -1,4]
bij gebruik van 25 mg empagliflozine (p <0,001). Bij het beoordelen van de effectgrootte
en bewijskracht (GRADE) is de werkgroep uitgegaan van een grens voor klinische
besluitvorming mede gebaseerd op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht,
en is een grens gehanteerd van 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline
(2,4 kg uitgaande van het gemiddelde gewicht van 95 kg; zie ‘Relevante uitkomstmaten’
onder ‘Zoeken en selecteren’). Bij de geadviseerde startdosering overlappen de
effectschattingen (95%BI) in de RCT’s en na pooling niet met deze grens voor klinische
besluitvorming (Fig. 2b), bij hogere doseringen wordt de grens in twee van de drie RCT’s
net overschreden (Fig. 2a).
In de langerlopende RCT’s (Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014) wordt de
fase met stabiele insulinebehandeling (18-24 weken) gevolgd door aanpassingen in
insulinedosering op basis van het klinisch oordeel van de behandelaar. De RCT’s geven
ook bij deze langere behandelduur (48, 52, 104 weken) een statistisch significant verschil
in gewichtsverandering te zien tussen SGLT-2 remmer en placebo, dat in het voordeel is
van de SGLT-2 remmer. Het gemiddelde groepsverschil bij de geadviseerde startdosering
varieert tussen -1,8 en -2,8 kg bij behandeling gedurende 48-52 weken (3 RCT’s; Neal
2015, Rosenstock 2014, Wilding 2012) en is -2,9 kg bij behandeling gedurende 104
weken (1 RCT; Wilding 2014). In Rosenstock (2014), de RCT met de meest relevante
patiëntengroep, bedraagt het gemiddelde groepsverschil bij 52 weken behandeling:
MD= -2,4 kg [-3,4; -1,4] bij gebruik van 10 mg empagliflozine, en -2,5 kg [-3,5;-1,5] bij
gebruik van 25 mg empagliflozine (p<0,001). Deze effectschattingen (95%BI) overlappen
net met de grens voor klinische besluitvorming van 2,4 kg.
Deze resultaten laten een statistisch significante gewichtsverandering zien in het
voordeel van behandeling met SGLT-2 remmers. Het gemiddelde gewichtsvoordeel in de
meest relevante RCT (Rosenstock 2014) van 1,3 kg na 18 weken en 2,4 kg na 52 weken is
gering maar mogelijk net klinisch relevant. De geïncludeerde RCT’s geven geen uitsluitsel
over de vraag of op de langere termijn wel een grotere gewichtsreductie wordt bereikt.
Vanwege de grote klinische heterogeniteit, en het ontbreken van head-to-head
vergelijkingen tussen individuele SGLT-2 remmers kan geen uitspraak worden gedaan
over verschillen tussen individuele SGLT-2 remmers (dapagliflozine, canagliflozine,
empagliflozine).
(a)
144
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
SGLT-2 inhibitor Placebo
Study or Subgroup
Mean Difference
Araki 2016 - Dapa 5
SE
Total
Total
Mean Difference
Mean Difference
IV, Random, 95% CI
-1.213 0.2566
122
60
-1.21 [-1.72, -0.71]
Neal 2015a - Cana 100
-1.9 0.1531
692
690
-1.90 [-2.20, -1.60]
Neal 2015b - Cana 300
-2.4 0.1531
690
690
-2.40 [-2.70, -2.10]
Rosenstock 2014a - Emp 10
-1.31 0.2602
187
189
-1.31 [-1.82, -0.80]
Rosenstock 2014b - Emp 25
-1.88 0.2602
190
189
-1.88 [-2.39, -1.37]
Wilding 2012a - Dapa 2.5
-1.35 0.2806
202
197
-1.35 [-1.90, -0.80]
Wilding 2012b - Dapa 5
-1.423
0.277
212
197
-1.42 [-1.97, -0.88]
Wilding 2012c - Dapa 10
-2.039 0.2832
196
197
-2.04 [-2.59, -1.48]
IV, Random, 95% CI
-4
-2
0
2
4
Favours SGLT-2 inhibitor Favours placebo
(b)
SGLT-2 inhibitor Placebo
Study or Subgroup
Araki 2016 - Dapa 5
Mean Difference
Total
-1.213 0.2566
122
60
23.2%
-1.21 [-1.72, -0.71]
-1.9 0.1531
692
690
32.4%
-1.90 [-2.20, -1.60]
-1.31 0.2602
187
189
22.9%
-1.31 [-1.82, -0.80]
212
197
21.6%
-1.42 [-1.97, -0.88]
1136 100.0%
-1.50 [-1.87, -1.14]
Neal 2015a - Cana 100
Rosenstock 2014a - Emp 10
Wilding 2012b - Dapa 5
Mean Difference
SE
-1.423
0.277
Total (95% CI)
1213
Total Weight
Heterogeneity: Tau² = 0.08; Chi² = 7.76, df = 3 (P = 0.05); I² = 61%
Test for overall effect: Z = 8.09 (P < 0.00001)
5
10
15
20
25
30
Mean Difference
IV, Random, 95% CI
IV, Random, 95% CI
-4
-2
0
Favours SGLT-2 inhibitor
Figuur 2. Meta-analyse en forest plot van het effect van SGLT-2 remmers in vergelijking
met placebo op verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van baseline. Gemiddeld
groepsverschil (MD, mean difference) bij een studieduur van 16-24 weken. (a) overzicht
van de effecten van SGLT-2 remmers bij alle onderzochte doseringen van dapagliflozine
(Dapa), canagliflozine (Cana), en empagliflozine (Emp); (b) meta-analyse van de effecten
van SGLT-2 remmers bij de geadviseerde startdosering: 5 mg dapagliflozine, 100 mg
canagliflozine, 10 mg empagliflozine; random effects model (overall statistische
heterogeniteit, I2 = 61%). Patiënten aantallen ter illustratie.
Verandering in dosering insuline (belangrijke uitkomstmaat)
Vanwege de grote verschillen tussen de RCT’s in insulinedosering op baseline, is een
meta-analyse van de effecten van de toevoeging van een SGLT-2 remmer op
insulinedosering niet verantwoord.
In de eerste behandelperiode van 16-24 weken wordt een stabiele insulinebehandeling
gehanteerd waarbij de insulinedosering in principe niet meer dan 10-15% mag afwijken
van de dosering op baseline. De insulinedosering in de interventiegroep neemt in deze
periode af met 1-2% (Araki 2016; Wilding 2012), terwijl de insulinedosering in de
placebogroep gelijk blijft (Araki 2016) of toeneemt met 8% (Wilding 2012). Opmerkelijk
is dat in Neal (2015) en Rosenstock (2014) de gegevens over de insulinedosering in de
eerste behandelperiode ontbreken.
In de langerlopende RCT’s (Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014) wordt de
fase met stabiele insulinebehandeling gevolgd door aanpassingen in insulinedosering op
basis van het klinisch oordeel van de behandelaar. Alleen in Rosenstock (2014) wordt
hierbij een formele treat-to-target strategie gehanteerd op basis van pre- en
postprandiale bloedglucosemetingen (zie evidencetabel voor details). Na een totale
behandelduur van 48-52 weken is de insulinedosering in de SGLT-2 remmer groepen
vrijwel gelijk aan de dosering op baseline, terwijl de insulinedosering in de
placebogroepen aanzienlijk is toegenomen, met 4 units (7% van de dosering op baseline;
Neal 2015) tot 10 units (11-14% van de dosering op baseline; Rosenstock 2014, Wilding
145
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
2
Favours placebo
4
5
10
15
20
25
30
35
40
2012). Er is sprake van een statistisch significant lagere insulinedosering bij patiënten die
worden behandeld met SGLT-2 remmer dan in de placebogroepen: gemiddeld
groepsverschil bij geadviseerde startdosering van de SGLT-2 remmers, MD= -6,6 E/d
(Neal 2015; statistische analyse ontbreekt), -8,8 E/d (95%BI=[-14,8; -2,8]; p=0,004;
Rosenstock 2014), en -10,2 E/d (95%BI= [−14,3;−6,2]; p<0,001; Wilding 2012). Na een
behandelduur van 104 weken is het groepsverschil toegenomen tot MD= −16,8 E/d
(95%BI=[−23,1;−10,5]; p<0,0001; Wilding 2014).
Deze afname in insulinedosering met ongeveer 10-20% is groter dan een halve
standaarddeviatie, de GRADE default grens voor klinische relevantie bij continue
uitkomstmaten (zie het onderdeel ‘relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en
selecteren’) en daarmee klinisch relevant.
Deze resultaten suggereren een statistisch significante en klinisch relevante afname in
insulinedosering na toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie.
Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)
Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames.
Cardiovasculair risico (bloeddruk en lipiden; belangrijke uitkomstmaat)
Alle vier de RCT’s rapporteren cardiovasculaire parameters waaronder bloeddruk en
lipiden. Aan het einde van de eerste behandelperiode is de systolische bloeddruk 1,1-2,4
mmHg lager bij patiënten behandeld met SGLT-2 remmer bij de geadviseerde
startdosering. Het groepsverschil is statistisch significant in Neal (2015; groepsverschil
MD= -2,3 mmHg, 95%BI=[-3,7; -1,0]) en Rosenstock (2014; MD= -2,4 mmHg, 95%BI=[4,7; -0,2]). De diastolische bloeddruk is 1,0-1,2 mmHg lager bij patiënten behandeld met
SGLT-2 remmer, het groepsverschil is alleen statistisch significant in Neal (2015; MD= 1,0 mmHg, 95%BI=[-1,8; -0,2]). Effecten op lipiden in de eerste behandelperiode worden
alleen gerapporteerd in Araki (2016) en Neal (2015). HDL cholesterol is 1,1-6,9% hoger
bij patiënten behandeld met SGLT-2 remmer (Araki 2016; Neal 2015) en LDL cholesterol
5,5% hoger (Neal 2015), maar deze groepsverschillen zijn statistisch niet significant.
Triglyceriden worden alleen gerapporteerd in Neal (2015) en zijn 1,0% lager bij patiënten
behandeld met SGLT-2 remmer, maar ook dit groepsverschil is statistisch niet significant.
Rosenstock (2014) rapporteert effecten op lipiden bij een behandelduur van 52 weken
en vindt alleen voor LDL cholesterol een statistisch significant groepsverschil van 6,7%
(0,19 mmol/l) in het voordeel van de groep behandeld met SGLT-2 remmer.
Deze resultaten suggereren een gering en waarschijnlijk klinisch niet relevant voordeel
van de SGLT-2 remmer in relatie tot de systolische en diastolische bloeddruk, en een
klinisch niet relevant effect op het lipidenpatroon.
Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)
Geen van de RCT’s rapporteert patiënttevredenheid of kwaliteit van leven.
Kosten (belangrijke uitkomstmaat)
Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.
45
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht (GRADE methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering
verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:
146
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau
verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en
dosering overeen met de uitgangsvraag), en 1 niveau vanwege imprecisie
(effectschattingen overlappen met het minimaal klinisch relevant verschil). De
bewijskracht is LAAG.
2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT
komen insulineregime en dosering overeen met de uitgangsvraag), en 1 niveau
vanwege imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is LAAG.
3. Ernstige hypoglykemie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege
indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met
de uitgangsvraag), en 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (onvoldoende
studieomvang, onvoldoende statistische power voor zeldzame uitkomstmaat).
De bewijskracht is ZEER LAAG.
4. Frequente bijwerkingen (genitale infecties): de bewijskracht is niet verlaagd
vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias.
Indirectheid m.b.t. samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige
bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil
tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep
de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG.
5. Frequente bijwerkingen (gerelateerd aan osmotische diurese of volume): de
bewijskracht is verlaagd vanwege imprecisie (onvoldoende studieomvang).
Indirectheid m.b.t. samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige
bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil
tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep
de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is MATIG.
6. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van
hoog-risico patiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige
imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is
ZEER LAAG.
7. Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege
indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met
de uitgangsvraag) en met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap van de
effectschatting [95%BI] met de grens voor klinische besluitvorming). De
bewijskracht is LAAG.
8. Insulinedosering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid
(slechts in een RCT komen insulineregime en dosering overeen met de
uitgangsvraag). De bewijskracht is MATIG.
9. Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 1
niveaus verlaagd vanwege indirectheid (slechts in een RCT komen insulineregime
en dosering overeen met de uitgangsvraag), en met 2 niveaus vanwege ernstige
imprecisie (effectschattingen overlappen met minimaal klinisch relevant verschil
en regelmatig ook met het nul effect). De bewijskracht is ZEER LAAG.
45
Conclusies
Laag1
Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een iets grotere
147
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
GRADE
reductie in HbA1c bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen
met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal
daagse) insulinetherapie.
Omdat head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2 remmers
ontbreken, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele
verschillen tussen individuele SGLT-2 remmers.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
Laag2
GRADE
Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een
verandering in het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie
bij behandeling gedurende 52 weken van personen met type 2 diabetes
die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse)
insulinetherapie.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
Zeer laag3
GRADE
Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een
verandering in het risico op ernstige hypoglykemie bij behandeling van
personen met type 2 diabetes en een hoog cardiovasculair risico, die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.
Door de te geringe studieomvang en studieduur van de beschikbare RCT’s
is geen definitieve conclusie mogelijk over het risico op ernstige
hypoglykemie.
Bronnen: Neal 2015 (Araki 2016; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014)
De effectiviteit van de toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve
(meermaal daagse) insulinetherapie, in het verlagen van micro- en
macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend.
Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
Hoog4
GRADE
Toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse)
insulinetherapie leidt tot een aanzienlijk hoger risico op genitale
(mycotische) infecties bij behandeling gedurende 18-104 weken van
personen (mannen en vrouwen) met type 2 diabetes die onvoldoende
reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.
Onduidelijk is of SGLT-2
urineweginfecties verhogen.
remmers
ook
het
risico
op
(lage)
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
148
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Matig5
Toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse)
insulinetherapie leidt tot een hoger risico op osmotische-diuresegerelateerde en volume-gerelateerde bijwerkingen (hypotensie,
dehydratie, hypovolemie, duizeligheid) bij behandeling gedurende 18-104
weken van personen (mannen en vrouwen) met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.
GRADE
Perifeer oedeem lijkt juist minder vaak voor te komen bij behandeling
met SGLT-2 remmers.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige
bijwerkingen of complicaties bij inzet van SGLT-2 remmers als toevoeging
aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie bij behandeling
gedurende 18-104 weken van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.
Zeer laag6
GRADE
Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun
geringe omvang en korte looptijd kan echter geen betrouwbare uitspraak
worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn
AE’s bij toevoeging van SGLT-2 remmers aan intensieve (meermaal
daagse) insulinetherapie.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot enige reductie in
lichaamsgewicht bij behandeling gedurende 18-104 weken van personen
met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal
daagse) insulinetherapie.
Laag7
GRADE
Het gemiddelde gewichtsvoordeel na 18-104 weken behandeling is
relatief gering maar bereikt mogelijk net de door de werkgroep
gehanteerde grens voor klinische besluitvorming bij 2,5% van het
lichaamsgewicht op baseline (2,4 kg).
Omdat head-to-head vergelijkingen tussen individuele SGLT-2 remmers
ontbreken, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele
verschillen tussen individuele SGLT-2 remmers.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
Matig8
GRADE
Toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve (meermaal daagse)
insulinetherapie leidt tot een vermindering van insulinedosering (basaal
en/of maaltijd insuline) bij behandeling gedurende 18-104 weken van
personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op intensieve
(meermaal daagse) insulinetherapie.
149
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
Het effect van toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve
(meermaal daagse) insulinetherapie op het aantal ziekenhuisopnames is
onbekend.
Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
Zeer laag9
GRADE
Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een SGLT-2 remmer aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot enige daling van
de systolische en diastolische bloeddruk bij behandeling gedurende 18104 weken van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren
op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie.
Effecten op de bloeddruk en het lipidenpatroon (HDL, LDL en totaal
cholesterol, triglyceriden) lijken gering en niet klinisch relevant.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
De effecten op patiënttevredenheid, en de relatieve kosten en
kosteneffectiviteit van toevoeging van een SGLT-2 remmer aan intensieve
(meermaal daagse) insulinetherapie zijn onbekend.
-
Geen van de RCT’s rapporteert patiënttevredenheid, kosten of
kosteneffectiviteit.
Bronnen: Araki 2016; Neal 2015; Rosenstock 2014; Wilding 2012, 2014
5
Overwegingen
10
15
20
Intensieve insulinetherapie (al dan niet in combinatie met metformine en/of SU) is tot
heden veelal de ultieme stap in de behandeling van de patiënt met type 2 diabetes.
Wanneer deze stap eenmaal genomen is, is het onduidelijk wat behoudens het optimaal
doseren van de insuline van verder nut kan zijn bij onvoldoende glucoseregulatie.
Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen.
Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot
gewichtsreductie, waarmee optitratie van insuline soms kan worden voorkomen (zie
hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn,
module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie,
zelfmanagement en leefstijl’). Met de komst van de nieuwe klassen glucoseverlagende
middelen (GLP-1 receptor agonisten, DPP-4 remmers en SGLT-2 remmers) zijn er echter
nieuwe combinaties mogelijk. Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan
intensieve insulinetherapie wordt elders besproken (zie module ‘Toevoeging GLP-1
150
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
receptor agonist aan basaal-bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het
toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie zinvol kan zijn.
5
Er zijn geen studies gevonden naar toevoeging van SGLT-2 remmers aan intensieve
insulinetherapie op basis van menginsuline of bifasische insuline. Van de vijf
geïncludeerde onderzoeken (vier RCT’s) kwam slechts een RCT op basis van insulineregime (alleen basaal-bolusregime), insulinedosering (bij inclusie minimaal 60 E/dag) en
behandelstrategie (treat-to-target) vrijwel geheel overeen met de uitgangsvraag
(Rosenstock 2014).
10
15
20
Het toevoegen van een SGLT-2 remmer gaf een statistisch significant grotere reductie
van het HbA1c ten opzichte van placebo van rond de 0,5% (5 mmol/mol),
overeenkomend met het door de werkgroep vastgestelde minimaal klinisch relevante
verschil (0,5%). Daarnaast was het percentage patiënten dat door toevoegen van een
SGLT-2 remmer een HbA1c van 53 mmol/mol (7%) of lager haalde, ruim 10% hoger ten
opzichte van de placebogroep. Deze effecten zijn zowel in het eerste half jaar van de
behandeling gevonden, waarin een stabiele insulinebehandeling werd gehanteerd, als in
de vervolgperiode tot 2 jaar, waarin de behandelaars de insulinedosering konden
aanpassen op basis van de kliniek. Dit suggereert dat toevoegen van een SGLT-2 remmer
aan intensieve insulinebehandeling gedurende in elk geval de eerste 2 jaar effectief is bij
het verder verlagen van het HbA1c. Maar doordat de betrouwbaarheidsintervallen in
alle gevallen overlapten met het door de werkgroep vastgestelde minimaal klinisch
relevante verschil, is de klinische relevantie hiervan niet geheel duidelijk, met name bij
langere behandelduur in vergelijking met optimale insulinetherapie.
25
30
35
40
45
Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor toename van het risico op niet-ernstige en
ernstige hypoglykemie bij het gebruik van een SGLT-2 remmer samen met intensieve
insulinetherapie. Percentages bevestigde symptomatische hypoglykemie kwamen
overeen tussen behandelgroep en placebogroep (51-58% versus 58% na 1 jaar,
Rosenstock (2014)), terwijl in alle studies in beide groepen ernstige hypoglykemie
zeldzaam was en bij slechts enkele patiënten werd gerapporteerd.
Vanwege de beperkte omvang en looptijd van de geïncludeerde studies, is er geen
uitspraak te doen over het effect van het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan
intensieve insulinetherapie op langetermijn diabetes-gerelateerde complicaties.
Ernstige bijwerkingen, in het bijzonder de incidentie van kwaadaardige (pancreas- en
schildklier) tumoren, was laag en vergelijkbaar tussen SGLT-2-groep en placebogroep.
Toevoegen van een SGLT-2 remmer liet een aanzienlijk hoger risico op genitale
(mycotische) infecties zien (4-13% in de behandelgroep versus 2-3% in de
placebogroep), waarschijnlijk door het werkingsmechanisme (toename glucose-excretie
met de urine). Met betrekking tot urineweginfecties is dit risico echter niet eenduidig
aangetoond. Bij de behandeling met SGLT-2 remmers zijn er aanwijzingen gevonden
voor een verhoogd risico op osmotische-diurese gerelateerde en volume gerelateerde
bijwerkingen, zoals hypotensie, dehydratie en duizeligheid. Het risico op perifeer
oedeem daalde daarentegen. Er is geen eenduidig verschil gevonden tussen
nierfunctiedaling in de behandelgroep en de placebogroep. In de geïncludeerde studies
bleken bijwerkingen zelden een reden om de behandeling met een SGLT-2 remmer te
staken. Bij het gebruik van SGLT-2 remmers is een verhoogd risico op ketoacidose
151
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
gemeld, maar in de geïncludeerde studies wordt dat niet als bijwerking gerapporteerd,
waarschijnlijk omdat bij reeds intensieve insulinetherapie ketoacidose zeldzaam is.
De resultaten van de huidige studies geven geen aanleiding tot ongerustheid over het
toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Een placebo-gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek onder 7.020 patiënten met type
2 diabetespatiënten en hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen heeft onlangs
laten zien dat 10 of 25 mg empagliflozine non-inferieur is aan placebo wat betreft
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en mogelijk superieur wat betreft sterfte aan
cardiovasculair oorzaken en sterfte aan alle oorzaken (Zinman 2015). De helft van de
patiënten gebruikte insuline bij aanvang van de studie (mediane dosis 52 IE), maar hoe
vaak per dag is niet gerapporteerd. Daarmee sluit deze RCT slecht aan bij de
uitgangsvraag. Bij een nog lopend onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheid van
canagliflozine bij type 2 diabetespatiënten met hoog cardiovasculair risico (CANVAS trial;
Neal 2013) is onlangs een disbalans geconstateerd ten aanzien van het aantal voet- en
beenamputaties ten nadele van canagliflozine. De FDA en EMA hebben naar aanleiding
daarvan opgeroepen extra alert te zijn op diabetische voetproblematiek bij patiënten die
met canagliflozine worden behandeld (FDA 2016; EMA 2016). Vooralsnog zijn er geen
aanwijzingen voor soortgelijke disbalans bij onderzoek naar andere SGLT-2-remmers.
Voor de lange termijn kan er geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico
op deze of andere zeldzame (ernstige) bijwerkingen of langetermijnbijwerkingen van
SGLT-2-remmers individueel of als groep.
Toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie
liet een statistisch significante gewichtsverandering zien in vergelijking met placebo:
gewichtsafname met 1,3 kg na 18 weken en 2,4 kg na 52 weken (Rosenstock, 2014). Dit
gewichtsvoordeel is betrekkelijk gering en haalt maar net de door de werkgroep
gehanteerde grens voor klinische besluitvorming bij 2,5% gewichtsverandering (2,4 kg
uitgaande van een gemiddeld gewicht van 95 kg). Over gewichtsverandering door het
toevoegen van een SGLT-2 remmer op lange termijn is op basis van de geïncludeerde
studies geen zekere uitspraak te doen.
Door het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve insulinetherapie kon in de
geïncludeerde studies de insulinedosering met 10-20% worden verlaagd, wat zowel een
statistisch significante als klinisch relevante afname bleek. Het is voorstelbaar dat in
incidentele gevallen kan worden overgestapt naar een minder complex insulineschema,
maar dat wordt uit de studies niet duidelijk. Dit zou een argument kunnen zijn om een
proefbehandeling met een SGLT-2 remmer bij intensieve insulinetherapie te overwegen,
als behandeldoelen (waaronder het verminderen van hypoglykemieën) niet worden
gehaald.
Concluderend zijn er geen harde argumenten om toevoeging van een SGLT-2 remmer
aan intensieve meermaal daagse insulinetherapie standaard aan te bevelen. Starten als
proefbehandeling valt te overwegen bij falen van maximale (te verdragen)
insulinetherapie, waarbij dan na een half jaar op basis van het effect op het HbA1c,
(vermindering van) hypoglykemieën, het gewicht en complexiteit van
insulinebehandeling besloten moet worden tot al dan niet voortzetting van de
behandeling met een SGLT-2 remmer.
152
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Aanbeveling
Overweeg bij patiënten met type 2 diabetes en meermaal daagse insulinetherapie alleen
een proefbehandeling met een SGLT-2 remmer, als ondanks intensieve insulinetherapie
met optimale titratie, het HbA1c 15 mmol/mol of meer boven de streefwaarde blijft.
Wees terughoudend met het SGLT-2 remmers bij patiënten met recidiverende genitale
(mycotische) infecties of een verminderde nierfunctie (eGFR <60 ml/min).
Zie toe op een goede voetcontrole, mede in verband met een mogelijk verhoogd risico
op amputaties bij gebruik van canagliflozine.
Bespreek met de patiënt de risicofactoren en symptomen van ketoacidose en informeer
de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT-2-remmer (tijdelijk) te staken bij
misselijkheid, braken, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep en om in deze
gevallen contact op te nemen met de behandelend arts.
5
Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer in geval van risicofactoren voor het
optreden van (diabetische) ketoacidose:
• plots sterk verhoogde insulinebehoefte (zoals bij ziekte, operatie of
alcoholmisbruik);
• beperkte voedselinname;
• kans op dehydratie.
Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden de individuele
HbA1c-streefwaarde niet wordt bereikt.
Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden het HbA1c ten
minste 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is.
Stop de proefbehandeling met een SGLT-2-remmer indien na 6 maanden geen HbA1cdaling van tenminste 5 mmol/mol is bereikt.
10
153
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module25
Regiehouder(s)26
Jaar van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn27
Toevoeging
SGLT2i aan
basaalbolus
insuline
NIV
2017
2019
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit28
jaarlijks
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit29
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling30
[NIV of de
werkgroep]
lopend
onderzoek,
toekomstige
beschikbaarheid
van
nieuwe
middelen
25
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over
meerdere regiehouders)
27
Maximaal na vijf jaar
28
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
29
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep
die in stand blijft
30
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
26
154
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
Araki E, Onishi Y, Asano M, Kim H, Ekholm E, Johnsson E, Yajima T. Efficacy and safety of dapagliflozin in addition
to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: Results of the interim analysis of 16-week doubleblind treatment period. J Diabetes Investig. 2016 Jul;7(4):555-64. doi: 10.1111/jdi.12453. Epub 2016 Jan 22.
PubMed PMID: 27181422
EMA (2016). EMA reviews diabetes medicine canagliflozin. EMA/267042/2016 Rev.1 (8 July 2016) Link:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin
_20/Procedure_started/WC500204901.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017]
Farmacotherapeutisch Kompas (2016). Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ [geraadpleegd
oktober 2016]
FDA
(2016).
Safety
announcement
[5-18-2016].
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM501749.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017]
Link:
NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari
2017]
NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari
2017].
Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Ways K, Desai M, Shaw W, Capuano G, Alba M, Jiang J,
Vercruysse F, Meininger G, Matthews D; CANVAS Trial Collaborative Group. Efficacy and safety of canagliflozin,
an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with
type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015 Mar;38(3):403-11. doi: 10.2337/dc14-1237. Epub 2014 Dec 2. PubMed
PMID: 25468945.
NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels
G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet
2013;56(10):512-525. [in herziening 2017]
NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering]
NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults:
management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28
Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG MDI Trial Investigators.
Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with
empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2
diabetes. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1815-23. doi: 10.2337/dc13-3055. Epub 2014 Jun 14. PubMed PMID:
24929430.
Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, Sugg J, Parikh S; Dapagliflozin 006 Study Group. Dapagliflozin in patients with
type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab. 2014
Feb;16(2):124-36. doi: 10.1111/dom.12187. Epub 2013 Aug 29. PubMed PMID: 23911013.
Wilding JP, Woo V, Soler NG, Pahor A, Sugg J, Rohwedder K, Parikh S; Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term
efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized
trial. Ann Intern Med. 2012 Mar 20;156(6):405-15. doi: 10.7326/0003-4819-156-6-201203200-00003. PubMed
PMID: 22431673.
155
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
5
Kennislacunes
Het is niet voldoende onderzocht of toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve
meermaaldaagse insulinetherapie op lange termijn veilig is en diabetesgerelateerde
complicaties verlaagt. Er zijn nog geen head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de
verschillende SGLT-2 remmers. Er is nog geen onderzoek gedaan naar de effecten van het
toevoegen van een SGLT-2 remmer aan menginsuline of bifasische insuline.
10
15
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al
voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard
Diabetes (NDF 2015b).
Implementatieplan
Aanbevel
ing
alle
aanbeveli
ngen
20
25
Tijdspad
voor
implemen
tatie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verw
acht
effect
op
koste
n
Randvoorw
aarden voor
implementa
tie (binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières voor
implementatie1
Gelijk
tot
hoger
Vergoeding
door
zorgverzeke
raar
Huidige
vergoedingsvoor
waarden
zorgverzekering
swet
onvoldoende
optimalisatie
van
insulinetherapie
Te
onderne
men
acties
voor
implemen
tatie2
Geen
[toevoege
n SGLT-2remmer
wordt niet
aanbevole
n]
Verantwoor
delijken voor
acties3
Overige
opmerkinge
n
NIV
Momenteel
alleen onder
bepaalde
omstandigh
eden
geadviseerd;
momenteel
niet vergoed
in
combinatie
met
insuline; wel
een
terugbetaalr
egeling via
de
fabrikanten
van dapa- en
empagliflozi
ne voor alle
combinaties
met insuline
bij type 2
diabetes
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het
ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het
land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende
faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines,
nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de
implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie,
publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders,
regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
156
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3
5
Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn
van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak
opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak
onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau
van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
Evidencetabellen
10
Exclusietabel
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
Auteur en jaartal
(mogelijke) SR’s
Singh 2016
Schwartz 2016a
Parveen 2016
Lozano-Ortega
2016
Davis 2016
White 2016
Tran 2016
Downes 2015
Sun 2014
Ptaszynska 2014
Phung 2014
Aylsworth 2014
Vasilakou 2013
Sun 2013
Nigro 2013
Shah 2012
Musso 2012
Clar 2012
(mogelijke) RCT’s
Scheen 201 5
Rosenstock 2015
Guthrie 2015
Fioretto 2015
Bode 2015
Ahmann 2015
erratum
van Halen 2014
Plosker 2014a
Leiter 2014
Lajara 2014
Haalen 2014
Wilding 2013
Hines 2013
Aschner 2013
Plosker 2012
Devineni 2012
Wilding 2009
Redenen van exclusie
narrative review
narrative review
SR van lage kwaliteit
verkeerde PICO
SR van lage kwaliteit
SR van lage kwaliteit
narrative review
verkeerde PICO (geen onderscheid basaal en basaal-bolus)
verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling)
verkeerde PICO
verkeerde PICO
SR van lage kwaliteit
verkeerde PICO
protocol voor SR
SR van lage kwaliteit
SR van lage kwaliteit
verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s
verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s
narrative review
verkeerde PICO
narrative review
narrative review
verkeerde PICO
commentaar
erratum
verkeerde PICO; KEA
narrative review
verkeerde PICO
narrative review
verkeerde PICO; KEA; gelijk aan van Halen 2014
niet de originele publicatie (zie Wilding 2012)
narrative review
narrative review
narrative review
verkeerde PICO
verkeerde PICO; studieomvang <50 per interventie
157
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Tabel Quality assessment (RoB) of RCTs
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a SGLT-2 inhibitor?
Study
Describe method of
Bias due to inadequate
Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to selective
Bias due to loss to
Bias due to violation of
reference
randomisation1
concealment of
blinding of participants blinding of care
blinding of outcome
outcome reporting on
follow-up?5
intention to treat
allocation?2
to treatment
providers to treatment
assessors to treatment
basis of the results?4
analysis?6
(first author,
allocation?3
allocation?3
allocation?3
publication
year)
(unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear)
Araki 2016
Neal 2015
Rosenstock
2014
Wilding
2012, 2014
5
10
‘randomized’*1
centrally, computergenerated
randomization
randomization using
web-response
system
computer-generated
randomization code
Unclear*1
Unlikely
Unlikely
Unlikely*2
Unlikely
Unlikely*2
Unlikely
Unlikely
Unclear
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely*3
Unlikely*3
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely*4
Unlikely*4
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unlikely
*1 method randomization not specified (paper; trial registry); placebo-controlled and double-blinded (without any details); trial details and outcomes are poorly reported; Note: only 43% patients on basal-bolus
insulin, and 45% also uses DPP4 inhibitor
*2 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: hypoglycemia poorly
analyzed, a measure for confirmed symptomatic hypoglycemia is lacking; only 63% patients on basal-bolus insulin
*3 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: all patients on basalbolus (MDI) insulin
*4 high methodological quality, placebo-controlled and double-blinded, but some patients (and care providers) may have been unblinded because of effects on diuresis or glucosuria; Note: only 48% patients on
basal-bolus insulin
15
7. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation,
according to case record number, date of birth or date of admission.
8. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed
at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
9. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor
20records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like
death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
158
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
10.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared
with those whose results are reported.
11.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are
not reported, the risk of bias is unclear
5
12.
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are
kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis
Evidencetabel
10
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the
evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
15
Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a SGLT-2 inhibitor?
Study
Study
Patient
Intervention (I)
Comparison / control (C) 3
Follow-up
Outcome measures and
Comments
reference
characteristics
characteristics 2
effect size 4
Araki 2016
RCT, parallel,
double-blind, 2
arms
NCT02157298
Jun 2014– Feb
2015
Setting:
multicentre
(outpatients of
13 hospitals?);
Japan
Inclusion criteria:
adults >20 yrs,
DM2, using insulin
at least last 8
weeks; insulin dose
≥15 IU/day; HbA1c
7.2-11.0%; eGFR >
45 mL/min/1.73 m2
Exclusion criteria:
history CVD (acute
coronary syndrome,
unstable angina or
acute
MI/stroke/TIA) or
Dapagliflozin (OD)
n=122
+basal and/or bolus insulin
+/- DPP4i
placebo
n=60
+basal and/or bolus insulin
+/- DPP4i
DAPA: dapagliflozin; 5 mg
(OD)
Insulin: 28% on basal only,
29% on short acting insulin
only, and 43% on basalbolus [stated to be similar
in intervention and
control]
Insulin: idem (see
intervention)
DPP4i: idem (see
Length of follow-up:
16 weeks treatment
[followed by 36-week open
extension period: results not
yet reported]
Loss-to-follow-up:
Intervention: 4 (3%);
1 lost (2%), 1 withdrawals
due to AE (1%), 1 withdrew
consent (1%), 1 no longer
met study criteria (1%), 1
(1%) reason not reported
Control: 5 (8%);
HbA1c change (continuous);
weight change;
cardiovascular parameters
(lipds, blood pressure),
change in total insulin dose;
hypoglycemia; adverse
events (AEs); 95% CI
Authors conclude that
Dapagliflozin added to
insulin therapy showed
significantly greater
reduction of HbA1c, FPG and
body weight without severe
hypoglycemia compared
with placebo
Hypoglycemia: not defined
Change in HbA1c (%)
primary outcome
with respect to baseline
I: -0.55
C: 0.05
Note: all OADs except DPP4i
were stopped i.e. patients do
not use metformin or SU;
almost 50% patients also
uses DPP4i; only 43%
patients is on basal-bolus
159
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Funding, COI:
supported by
AstraZeneca;
several
potential COI
(co-authors
work at
AstraZeneca)
diab ketoacidosis or
unstable renal
disease; severe
hepatic
insufficiency or
abnormal liver
function; history
malignancy <5 yrs
prior to enrolment;
treatment with TZD
Note: use of DPP4i
was allowed and
continued (45%
patients); other
OADs were stopped
followed by 8-week
washout period
Insulin: 28% on
basal, 29% on short
acting insulin
and 43% on basalbolus
N total at baseline:
182
Intervention: 60
Control: 122
DPP4i: 45% also on DPP-4i
Washout and run-in: 8week washout for patients
on OADs other then DPP4i;
2-week single-blind
placebo run-in for all
patients
Rescue treatment:: ‘fixed
insulin dose regimen
applied unless obvious
clinical indication for
titration’: down-titration
when (i) hypo symptom
with SMBG <70 mg/dL or
hypo judged by
investigator; or (ii) 2
consecutive SMBG<80
mg/dL and judged at high
risk of hypo; up-titration
when (i) 2 consecutive
occasions FPG>240mg/dL
with SMBG; or (ii) 1
FPG>240 mg/dL at the
center. Range of insulin
dose was decided by
investigators
Important
prognostic factors2:
age ± SD:
I: 58.3 ± 9.8 yrs
C: 57.6 ± 9.9
Sex:
I: 73% M
C: 67% M
Ethnic origin
Asian (Japanese)
I: 100%
C: 100
intervention)
Washout and lead in: idem
(see intervention)
2 lost (3%), 2 no longer met
study criteria (3%), 1 (2%)
reason not reported
Incomplete outcome data:
LOCF
Note: idem (see
intervention)
Data analysis: mixed model
with repeated measures
including e.g treatment,
week, DPP4i, and baseline
HbA1c
HbA1c data obtained after
insulin uptitration of 10% or
more were excluded
Primary analysis (HbA1c)
based on population with ≥1
dose of study drug, nonmissing baseline, and ≥1
follow-up measurement =
‘ITT population’
(118+55=173)
Diff= -0.60 [-0.81;-0.39]
p<0.0001
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
not reported
Change in weigth (kg)
with respect to baseline
I: -0.55 [-0.86; -0.24]
C: 0.66 [0.23; 1.10]
Diff= -1.21 [-1.72; -0.71]
p< 0.0001
Cardiovascular parameters
with respect to baseline
SBP (mm Hg)
I: not reported
C: not reported
Diff= -1.1 [-4.6; 2.4]
p=0.53 (NS)
DBP
I: not reported
C: not reported
Diff= -1.0 [-3.4; 1.3]
p= 0.38 (NS)
Cholesterol
Total
not reported
LDL
not reported
HDL (% change)
I: 6.17%
C: -0.72%
Diff= 6.89
NS (p not reported)
Triglycerides
not reported
Change insulin dose (U/d)
with respect to baseline
Total insulin
I: -0.74 [-1.21; -0.27]
regimen (28% is on basal
only, and 29% is on shortacting insulin only); 37%
patients is not overweight
(bmi ≤25); only 16 weeks of
treatment
Note: Japanese i.e. Asian
population, average age 58
yrs, average diabetes
duration is 15 yrs, average
HbA1c is 8.3% at baseline,
weight ~74 kg en bmi ~27,
insulin dose of ~40 U/d >>
mostly (63%) overweight
patients with longstanding
and poorly controlled type 2
diabetes, but with relatively
low insulin dose and
generally not morbid obese
(cf. Wilding 2012, 2014); also
note stringent inclusion and
exclusion criteria (e.g. with
respect to eGFR)
Note: ‘fixed insulin dose
regimen applied’ but it is
unclear how this regimen
was determined (e.g.
whether dose was reduced
for some patients at start of
trial); authors state ‘a fixed
insulin dose regimen was
used to evaluate the efficacy
of
dapagliflozin accurately by
minimizing the insulin dose
bias on changes in HbA1c
compared with Wilding
(2012, 2014)’ [however,
Wilding also did not reduce
insulin doses before starting
160
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Weight
I: 73.9± 15.7 kg
C: 71.9 ± 13.4
BMI
I: 26.9 ± 4.9
C: 26.1 ± 3.5
[overall 63% with
bmi≥25; 42% with
bmi≥27]
Duration Diab
I: 15.3 yrs
C: 14.2
HbA1c (%)
I: 8.3 ± 0.8
C: 8.5 ± 0.9
Insulin dose (IU/d)
Total
I: 37.9 ± 18.0
C: 40.6 ± 16.8
[basal +/- bolus; not
reported
separately]
Duration ins treatm
I: 6.0 ± 4.7 yrs
C: 8.3 ± 7.5
eGFR
(mL/min/1.73m2)
overall (n=182)
<60= 18%
≥60–<90= 54%
≥90= 28%
Groups comparable
at baseline?
Yes [but note
difference in
duration of insulin
treatment]
C: -0.02 [-0.68; 0.64]
Diff= -0.72 [-1.51; 0.07]
p= 0.07 (NS)
Hypoglcycemia (events)
% patients with at least 1
‘hypoglycemia’ [not defined]
I: 19.5%
C: 23.3
NS (p not reported)
hypo leading to withdrawal
I: 0
C: 0
Adverse events
% patients with event(s)
Withdrawn due to AE
I: 0
C: 0
Serious AE (SAE)
I: 2.4%
C: 0
SAEs (cholelithiasis, hand
fracture, osteochondrosis)
judged not related to study
medication
SAE leading to withdrawal
I: 0
C: 0
mortality
none
cardiovascular morbidity
I: 0
C: 0
other (serious) morbidity
none; no pancreatitis,
pancreas or thyroidal
medullary cancer observed
AEs with ≥5% frequency:
% patients
Nasopharyngitis
I: 10.6%
the trial ..]
Note: insulin titration was
not defined or enforced by
an independent insulin
titration monitoring
committee
Note: authors claim
superiority for DAPA on
HbA1c decrease, but 95%CI
overlaps with the superiority
criterium of 0.5% i.e.
superiority is not formally
proven
Note: hypoglycemia is not a
formal secondary outcome,
and there is no definition of
hypoglycemia reported
Note: power calculation
based on group difference
HbA1c of 0.5%, SD 0.9%;
total 180 assuming 10%
drop-out
Note: trial details and
outcomes are poorly
reported in the publication
ITT intention to treat
PP per protocol
SE Standard Error
SD Standard Deviation
NS Not statistically
Significant
161
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Neal 2015
CANVAS
RCT, parallel,
double-blind, 3
arms
NCT01032629
[sub-study
using insuline ≥
20 IU/d]
Dec 2009 –
March 2011
Setting:
international,
multicentre
(outpatients of
386 centers; 24
countries); USA,
Argentina,
Australia,
Belgium,
Canada,
Colombia,
Czech Rep,
Estonia, France,
Germany,
Hungary, India,
Israel,
Luxembourg,
Mexico,
Netherlands,
Inclusion criteria:
adults >30 yrs,
DM2, using insuline
≥ 20 IU/d, high CV
risk (: ≥ 30 yrs with
history of CV event,
or ≥ 50 yrs with
high risk of CV
events), HbA1c 7.010.5%
Canagliflozin (OD)
I1: 100 mg (OD); n= 692
I2: 300 mg (OD); n= 690
+ basal and/or bolus
insulin
+/- other OADs
high risk of CV
events = 2 or more
of risk factors ( ≥10
yrs diab, SBP>140
mmHg with treatm,
current smoking,
albuminuria, HDL
chol <1 mmol/L.)
Insulin: 27% on basal, 10%
on bolus and 63% on
basal-bolus (pump not
excluded)
Exclusion criteria:
history of diab
ketoacidosis, DM1,
pancreas or betacell transplantation;
diabetes sec to
pancreatitis or
pancreatectomy;
History of severe
hypoglycemic
Placebo
n=690
+ basal and/or bolus
insulin
+/- other OADs
CANA: Canagliflozin; 100
mg or 300 mg (OD before
1st meal)
OADs: 63% on metformin,
24% on SU [other OADs
are not reported]
Run-in period: screening
followed by a 2-week,
singleblind, placebo run-in
‘to exclude, prior to
randomization, individuals
unlikely to adhere to longterm treatment and
follow-up regimen’
Rescue treatment:
participants on stable
Insulin: idem (see
intervention)
Length of follow-up:
18 weeks treatment
52 weeks treatment
Loss-to-follow-up or
incomplete outcome data:
18 weeks/52 weeks ; for
HbA1c
I1: 71 (10%) / 113 (16%)
I2: 69 (10%) / 115 (17%)
C: 113 (16%) / 153 (22%)
reasons not detailed
Data analysis: ANCOVA with
LOCF
OADs: idem (see
intervention)
Run-in period: idem (see
intervention)
Rescue treatment: idem
(see intervention)
Primary analysis (HbA1c at
18 weeks) based on
population with ≥1 dose of
study drug = ‘modified ITT
population’; for HbA1c data
were censored after
inititiation of rescue therapy;
repeated without censoring
with similar results
Rescue treatment (18
weeks):
Number of patients (%)
I1: 31 (4%)
I2: 30 (4%)
C: 11.7
Pollakiuria
I: 8.9%
C: 5.0%
Thirst
I: 4.9%
C: 0
Infection
I: 3 (2.5%; 2 genital, 1
urinary)
C: 0
HbA1c change (continuous;
dichotomous at HbA1c ≤ 7%);
weight change;
cardiovascular parameters
(lipds, blood pressure),
change in total insulin dose;
hypoglycemia; adverse
events (AEs); 95% CI
Hypoglycemia: severe
(requiring assistance or
resulting in seizure
or loss of consciousness),
biochemically documented
‘irrespective of symptoms’
(BG <3.9 mmol/l)
Change in HbA1c (%)
primary outcome
with respect to baseline
At 18 weeks
Diff I1= -0.62 [-0.69; -0.54]
p<0.001
Diiff I2= -0.73 [-0.81; -0.65]
p<0.001
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
I1: 19.8%
I2: 25.8
C: 8.3
Diff I1= 11.5 [7.6; 15.4]
Authors conclude that
Canagliflozin added to insulin
improved glycemic control
and decreased body weight.
There was a greater
frequency of several
anticipated side effects,
although few led to
discontinuation of treatment
Note: hypoglycemia is poorly
analyzed; there is no
outcome measure for
confirmed symptomatic
hypoglycemia; ‘biochemically
documented’ hypoglycemia
(irrespective of symptoms) is
reported but uses a high cutoff (BG 3.9 mmol/l)
Note: during first 18 weeks a
stable background (insulin)
treatment used, after that
glycemic management at
discretion of investigators =
treated-to-target (but not
formalized)
Note: insulin titration was
not defined or enforced by
an independent insulin
162
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
New Zealand,
Norway,
Poland, Russian
Fed, Spain,
Sweden,
Ukraine, UK
Funding, COI:
supported by
Janssen
(manufacturer
Canagliflozin);
several
potential COI
episode within 6
months before
screening; eGFR
<30 mL/min/1.73
m2
65% has any
arthrosclerotic
vascular disease at
baseline:
Microvasc disease
%
Ret/Nephr/Neurop
overall: 29/20/41
Arthero vasc dis %
Coron/Cereb/Periph
overall: 53/16/18
N total at baseline:
2,072
Intervention, I1/I2:
692/690
Control: 690
glucose-lowering therapy
for >8 weeks before
screening; continued for
first 18 weeks after
randomization ('constant
background therapy': no
change in type(s) and no
change of >15% in total
daily dose) unless rescue
treatment criteria were
met based on FBG (>270
mg/dl week 1-6; >240
week 6-12; >200 week 1218)
After week 18, glycemic
management was at
discretion of responsible
investigator, in line with
local guidelines
Important
prognostic factors2:
age ± SD:
I1/I2: 62/63 yrs
C: 63
Sex:
I1/I2: 67/65% M
C: 66% M
Ethnic origin
White/Black/Asian
I1,2: 76/3/15%
C: 75/3/18
Weight
I1/I2: 94.4/94.8
C: 94.8
BMI
I1/I2: 33.0/33.3
C: 33.1
C: 54 (8%)
p<0.001
Diff I2= 17.4 [13.3; 21.5]
p<0.001
At 52 weeks
Diff I1= -0.58 [-0.68; -0.48]
stat sign (p not reported)
Diiff I2= -0.73 [-0.83; -0.63]
stat sign (p not reported)
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
I1: 23.2%
I2: 28.6
C: 9.9
Diff I1= 13.3 [9.3; 17.4]
stat sign (p not reported)
Diff I2= 18.7 [14.5; 23.0]
stat sign (p not reported)
Change in weigth (kg)
with respect to baseline
[only group differences
reported]
At 18 weeks
Diff I1= -1.9 [-2.2; -1.6]
p<0.001
Diiff I2= -2.4 [-2.7; -2.1]
p<0.001
At 52 weeks
Diff I1= -2.8 [-3.3; -2.4]
stat sign (p not reported)
Diff I2= -3.5 [-3.9;-3.0]
stat sign (p not reported)
Cardiovascular parameters
with respect to baseline
At 18 weeks
SBP (mm Hg)
Diff I1= -2.3 [-3.7; -1.0]
stat sign (p not reported)
Diiff I2= -4.1 [-5.5; -2.8]
stat sign (p not reported)
DBP (mm Hg)
titration monitoring
committee
Note: mainly white
population with a history of
CVD or at high DV risk,
average age 62 yrs, average
diabetes duration is 16 yrs,
average HbA1c is 8.3% at
baseline, weight ~95 kg en
bmi ~33, insulin dose of ~60
U/d >> mostly obese patients
with longstanding and poorly
controlled type 2 diabetes
and at high CVD risk; also
note stringent inclusion and
exclusion criteria (e.g. with
respect to eGFR)
Note: many subgroup
analyses performed e.g.
based on insulin regime
(basal-bolus vs basal vs
bolus) >> see suppl data online
Note: CANA raised HDL
cholesterol (NS) but also LDL
cholesterol (NS), their ratio
did not change
Note: no power calculation
provided (but sufficient
power for main outcomes)
NS Not statistically
Significant
163
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Duration Diab
I1/I2: 16.4/16.3 yrs
C: 16.0
HbA1c (%)
I1/I2: 8.3/8.3
C: 8.3
Insulin dose (IU/d)
total dose, median
I1/I2: 60/60
C: 60
Insuline therapy
Basal-bolus (%)
I1/I2: 64/62
C: 62
Basal alone (%)
I1/I2: 27/26
C: 26
Bolus alone (%)
I1/I2: 7/10
C: 11
eGFR
(mL/min/1.73m2)
I1/I2: 76.2/73.7
C: 74.9
eGFR < 60 (%)
I1/I2: 19/22
C: 20
Groups comparable
at baseline?
Yes
Diff I1= -1.0 [-1.8; -0.2]
stat sign (p not reported)
Diiff I2= -1.7 [-2.5; -0.9]
stat sign (p not reported)
Cholesterol (%)
Total
Diff I1= 1.1 [-0.7; 3.0] (NS)
Diiff I2= 2.8 [0.9; 4.7]
stat sign (p not reported)
LDL
Diff I1= 5.5 [-0.9; 11.9] (NS)
Diiff I2= 4.9 [-1.5; 11.3] (NS)
HDL
Diff I1= 1.1 [-0.8; 3.0] (NS)
Diiff I2= 4.5 [-0.6; 6.4] (NS)
Triglycerides (%)
Diff I1= -1.0 [-5.5; 3.4] (NS)
Diiff I2= -2.7 [-7.1; 1.8] (NS)
At 52 weeks
in general similar results (see
paper for details)
Change insulin dose (U/d)
only reported for 52 weeks
with respect to baseline
Total daily dose
I1: -2.0
I2: -4.3
C: 4.4
Diff I1= -6.6
Diff I2= -8.7
stat sign (p not reported)
Hypoglcycemia (events)
During 52 weeks
n (%) patients with hypo(s)
severe
I1: 31 (5%)
I2: 38 (6%)
C: 27 (4%)
NS (p not reported)
documented (BG <3.9)
164
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
I1: 409 (59%)
I2: 396 (57%)
C: 333 (48%)
stated NS (p not reported)
[Note: ‘documented hypo’
includes symptomatic and
asymptomatic events]
Adverse events (MedDRA)
% patients with event(s)
no statistics reported
Overall
I1: 540 (78%)
I2: 558 (81%)
C: 533 (77%)
Overall related to study drug
I1: 233 (34%)
I2: 267 (39%)
C: 144 (21%)
Withdrawn due to AE
I1: 29 (4%)
I2: 48 (7%)
C: 34 (5%)
stated stat sign (p not
reported)
Serious AE (SAE)
I1: 94 (14%)
I2: 104 (15%)
C: 115 (17%)
mortality
I1: 6 (1%)
I2: 7 (1%)
C: 10 (1%)
cardiovascular morbidity
not specified
other (serious) morbidity
not specified
AEs with ≥5% frequency:
% patients with event(s)
mycotic infections
in women
I1: 41 (18%)
165
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Rosenstock
2014
EMPA-REG
MDI
RCT, parallel,
double-blind, 3
arms
NCT01306214
March 2011-
Inclusion criteria:
adults, DM2, BMI
≥30 and ≤45, HbA1c
≥7.5 to ≤10%,, MDI
insulin (total daily
dose >60 IU), +/metformin (≥ 1,500
Empagliflozin (OD)
I1: 10 mg (OD); n= 187
I2: 25 mg (OD); n=190
+ basal/ bolus insulin
(MDI)
+/- metformin
Placebo
n= 189
+ basal/ bolus insulin
(MDI)
+/- metformin
Length of follow-up:
18 weeks treatment
52 weeks treatment
Loss-to-follow-up:
at 52 weeks; n (%)
I1: 32 (17%)
I2: 32 (13%)
C: 7 (3%)
stated stat sign (p not
reported)
in men
I1: 35 (8%)
I2: 55 (12%)
C: 7 (2%)
stated stat sign (p not
reported)
urinary tract infections
upper
I1: 4 (1%)
I2: 0 (0%)
C: 4 (1%)
stated NS
lower
I1: 36 (5%)
I2: 42 (6%)
C: 36 (5%)
stated NS
Osm diuresis rel AEs
I1: 59 (9%)
I2: 69 (10%)
C: 17 (2%)
Volume rel AEs
I1: 25 (4%)
I2: 42 (6%)
C: 14 (2%)
stated stat sign (p not
reported)
Renal rel AEs
I1: 5 (1%)
I2: 7 (1%)
C: 6 (1%)
HbA1c change (continuous;
dichotomous at HbA1c ≤ 7%);
weight change;
cardiovascular parameters
(lipds, blood pressure),
change in total insulin dose;
hypoglycemia; adverse
Authors conclude that in
obese, difficult-to-treat
patients with T2DM
inadequately controlled on
high MDI insulin doses,
empagliflozin improved
glycemic control and
166
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
April 2013
Setting:
international,
multicentre
(outpatients of
104 centers; 14
countries); USA,
Belgium,
Bulgaria,
Colombia,
Czech Republic,
Finland, France,
Germany,
Guatemala,
Mexico, Peru,
Russian Fed,
Spain, Ukraine
Funding, COI:
supported by
Boehringer and
Eli Lilly
(manufacturer
Empagliflozin);
several
potential COI
mg/day, max tol
dose, or max to
local label)
EMPA: Empagliflozin; 10
mg or 25 mg (OD)
Insulin: 100% MDI
Exclusion criteria:
uncontrolled
hyperglycemia
(fasting glucose
>13.3 mmol/L);
acute coronary
syndrome, stroke,
or TIA within 3
months; indication
of liver disease;
history of cancer
within 5 years;
treatment with
antiobesity drugs
within 3 months;
impaired renal
function (eGFR<60
mL/min/1.73 m2)
N total at baseline:
566
Intervention, I1/I2:
187/190
Control: 189
Important
prognostic factors2:
age ± SD:
I1/I2:57/58 yrs
C: 55
Sex:
I1/I2: 52/44% M
C: 40% M
Ethnic origin
White/Black/Other
I1,2: 95/3/2%
C: 93/4/3
Metformin: 71% on
metformin; dose
unchanged
All patients received diet
and exercise counseling
Run-in period: screening
followed by a 2-week,
open-label, placebo run-in
Rescue treatment:
participants on stable
glucose-lowering therapy
for >12 weeks before
screening; continued for
first 18 weeks after
randomization ('constant
background therapy': total
dose within 10% of initial)
unless rescue treatment
criteria were met based on
FBG (>240 mg/dl week 112; >200 week 18-24; >180
or HbA1c >8% week 2452); choice and dosage of
rescue medication at
discretion of investigator;
changes in insulin dose
after week-18 not
considered rescue
treatment
Treat-to-target:
in week 19-40 insulin dose
adjusted to preprandial
I2: 27 (14%)
C: 32 (17%)
for similar reasons
Insulin: idem (see
intervention)
Metformin: idem (see
intervention)
All patients received diet
and exercise counseling
Run-in period: idem (see
intervention)
Rescue treatment: idem
(see intervention)
Data analysis: ANCOVA with
LOCF
Primary analysis (HbA1c at
18 weeks) based on
population with ≥1 dose of
study drug and baseline
HbA1c = ‘modified ITT
population’; for HbA1c data
were censored after
inititiation of rescue therapy
(analysed at 2-sided alpha
0.025)
Rescue treatment (18
weeks):
Number of patients (%)
I1: 3 (1.6%)
I2: 5 (2.6%)
C: 15 (8%)
events (AEs); 95% CI
Hypoglycemia: severe
(confirmed BG <3.9 mmol/l,
symptomatic and requiring
assistance), confirmed
symptomatic (BG <3.9
mmol/l and symptomatic, or
requiring assistance)
Change in HbA1c (%)
primary outcome
with respect to baseline
At 18 weeks
I1: -0.94
I2: -1.02
C: -0.50
Diff I1= -0.44 [-0.59; -0.29]
p<0.001
Diiff I2= -0.52 [-0.67; -0.37]
p<0.001
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
data not reported
At 52 weeks
I1: -1.18
I2: -1.27
C: -0.81
Diff I1= -0.38 [-0.59; -0.16]
p<0.001
Diiff I2= -0.46 [-0.67; -0.25]
p<0.001
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
I1: 31.4%
I2: 41.7
C: 21.0
Diff I1= 10.4%
Diff I2= 20.7%
stat sign (p reported for OR)
Change in weigth (kg)
reduced weight without
increasing the risk of
hypoglycemia and with lower
insulin requirements
Note: in contrast to Araki
2016, Neal 2015, and Wilding
2012/2014, the RCT of
Rosenstock only included
patients on basal-bolus
(MDI) insuline
Note: during first 18 weeks a
stable background (insulin)
treatment used, after that a
treat-to-target period upto
week-40, followed by stable
until end follow-up (week52)
Note: insulin titration was
not defined or enforced by
an independent insulin
titration monitoring
committee
Note: authors note that
change in HbA1c in placebo
group at week-18 was more
pronounced than previously
observed, and speculate that
this may be due to changes
in diet and lifestyle due to
participation in a dedicated
MDI insulin trial
Note: mainly white
population, average age 57
yrs, majority with diabetes
duration of more than 10 yrs,
average HbA1c is 8.3% at
baseline, weight ~96 kg en
167
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Weight
I1/I2: 96.7/95.9
C: 95.5
BMI
I1/I2: 34.7/35.0
C: 34.7
Duration Diab
>10 yrs (%)
I1/I2: 65/74%
C: 69
HbA1c (%)
I1/I2: 8.4/8.3
C: 8.3
Insulin dose (IU/d)
total
I1/I2: 90/93
C: 93
basal
I1/I2: 49/51
C: 53
bolus
I1/I2: 40/41
C: 40
eGFR
(mL/min/1.73m2)
I1/I2: 84.1/84.4
C: 83.4
glucose target of <5.5
mmol/L and postprandial
<7.8 mmol/L; during
weeks 41-52, total insulin
within 10% of that at week
40
Groups comparable
at baseline?
Yes
with respect to baseline
At 18 weeks
I1: -0.97
I2: -1.54
C: 0.34
Diff I1= -1.31 [-1.82; -0.80]
p<0.001
Diiff I2= -1.88 [-2.39; -1.37]
p<0.001
At 52 weeks
I1: -1.95
I2: -2.04
C: 0.44
Diff I1= -2.39 [-3.40; -1.39]
p<0.001
Diff I2= -2.48 [-3.48;-1.47]
p<0.001
bmi ~35, insulin dose of ~92
U/d >> mostly obese patients
with longstanding and poorly
controlled type 2 diabetes on
MDI insulin; also note
stringent inclusion and
exclusion criteria (e.g. with
respect to eGFR)
Note: power calculation lacks
details; MID not indicated
NS Not statistically
Significant
Cardiovascular parameters
with respect to baseline
Blood pressure (BP)
At 18 weeks
SBP (mm Hg)
Diff I1= -2.4 [-4.7; -0.2]
p=0.04
Diiff I2= -1.7 [-3.9; 0.6] (NS)
DBP (mm Hg)
Diff I1= -1.0 [-2.4; 0.4] (NS)
Diiff I2= -0.7 [-2.1; 0.7] (NS)
[at week 52, a stat sign
difference only observed for
25mg empa on DBP]
Lipids
Only reported for 52 weeks
Cholesterol (mmol/l)
Total
Diff I1= -0.05 ± 0.08 (NS)
Diiff I2= -0.04 ± 0.08 (NS)
LDL
Diff I1= -0.18 ± 0.07
p=0.01
Diiff I2= -0.06 ± 0.07 (NS)
168
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
HDL
Diff I1= 0.03 ± 0.02 (NS)
Diiff I2= 0.03 ± 0.02 (NS)
Triglycerides (mmol/l)
Diff I1= 0.19 ± 0.14 (NS)
Diiff I2= - -0.04 ± 0.14 (NS)
Change insulin dose (U/d)
At 52 weeks
with respect to baseline
Total daily dose
I1: 1.3
I2: -1.1
C: 10.2
Diff I1= -8.8 [-14.8; -2.8]
p=0.004
Diff I2= -11.2 [-17.2; -5.2]
p<0.001
Hypoglcycemia (events)
At 18 weeks [only rep in text]
n (%) patients with hypo(s)
no statistics reported
severe
I1: 1 (0.5%)
I2: 1 (0.5%)
C: 1 (0.5%)
confirmed symptomatic
I1: 74 (40%)
I2: 78 (41%)
C: 70 (37%)
At 52 weeks
no statistics reported
severe
I1: 3 (1.6%)
I2: 1 (0.5%)
C: 3 (1.6%)
confirmed symptomatic
I1: 95 (51%)
I2: 109 (58%)
C: 109 (58%)
169
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Adverse events (MedDRA)
At 52 weeks
% patients with event(s)
no statistics reported
Overall
I1: 160 (86%)
I2: 160 (85%)
C: 169 (90%)
Overall related to study drug
I1: 56 (30%)
I2: 76 (40%)
C: 64 (34%)
Withdrawn due to AE
I1: 10 (5%)
I2: 9 (5%)
C: 9 (5%)
Serious AE (SAE)
I1: 20 (11%)
I2: 22 (12%)
C: 22 (12%)
mortality
I1: 0 (0%)
I2: 1 (0.5%) [lung cancer]
C: 0 (0%)
cardiovascular morbidity
not specified
other (serious) morbidity
not specified
AEs with ≥5% frequency:
% patients with event(s)
Dizziness
I1: 5 (3%)
I2: 13 (7%)
C: 2 (1%)
genital infections
in women
I1: 7 (8%)
I2: 11 (11%)
C: 2 (2%)
in men
I1: 1 (1%)
I2: 7 (8%)
170
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Wilding
2012, 2014
RCT, parallel,
double-blind, 4
arms
NCT00673231
April 2008 - Nov
2009
Setting:
international,
multicentre
(outpatients of
126 centers; 14
countries);
Europe and
North America
Funding, COI:
supported by
AstraZeneca
and BristolMyers Squibb
(manufacturer
Dapagliflozin);
several
potential COI
Inclusion criteria:
18-80 yrs, DM2,
BMI≤45, HbA1c
7.5%-10.5%, stable
insulin regimen ≥30
U/d for ≥8 weeks;
stable doses of up
to 2 OADs allowed
(≥1500 mg daily or
max tol dose
metformin, or ≥ half
daily max dose of
other OADs for ≥8
weeks)
Exclusion criteria:
DM1; uncontrolled
hyperglycemia
(fasting glucose
>13.3 mmol/L);
acute coronary
syndrome, stroke,
or TIA within 3
months; eGFR<50
mL/min/1.73 m2;
creatinine >177
mol/L or, if
receiving
metformin, > 133
for men and ≥124
for women
Dapagliflozin (OD)
I1: 2.5 mg (OD); n= 202
I2: 5 mg (OD); n=212
I3: 10 mg (OD); n=196
Placebo
n= 197
+ basal and/or bolus
insulin
+/- upto 2 OADs
+ basal and/or bolus
insulin
+/- upto 2 OADs
DAPA: Dapagliflozin; 2.5,
5, 10 mg (OD)
Insulin: 17% basal insulin,
35% bolus, 48% basalbolus
OADs: 40% on metformin
(6% on metformin + SU);
~3% on other OADs; doses
kept constant
All patients received diet
and exercise counseling
Rescue treatment and
insulin titration: No dose
modifications of study
medication or OADs
allowed during treatment
phase; insulin doses kept
constant (within 10% of
Insulin: idem (see
intervention)
OADs: idem (see
intervention)
All patients received diet
and exercise counseling
Rescue treatment: idem
(see intervention)
Length of follow-up:
24 weeks treatment
+24 = 48 weeks treatment
+ 56 = 104 weeks treatment
(104 weeks = Wilding 2014)
Loss-to-follow-up:
at week 24/48/104 (%)
I1: 11/13/34%
I2: 12/18/39%
I3: 9 /13/28%
C: 15/20/45%
for similar reasons
Data analysis: mixed model;
missing at random
assumption (verified in
senstivity analysis)
Primary analysis (HbA1c at
24 weeks) based on
population with ≥1 dose of
study drug, baseline HbA1c,
and ≥1 postbaseline value =
‘modified ITT population’
Rescue treatment (%):
not reported?
C: 1 (1%)
urinary tract infections
in women
I1: 24 (27%)
I2: 26 (25%)
C: 29 (26%)
in men
I1: 5 (5%)
I2: 3 (4%)
C: 0 (0%)
HbA1c change (continuous);
weight change;
cardiovascular parameters
(lipds, blood pressure),
change in total insulin dose;
hypoglycemia; adverse
events (AEs); 95% CI
Hypoglycemia: Major
[severe] (symptomatic
requiring assistance, BPG<3.0
mmol/L, prompt recovery
after glucose or glucagon);
Minor (symptomatic or
asymptomatic, BPG<3.5
mmol/L)
Change in HbA1c (%)
primary outcome (at 24
weeks)
with respect to baseline
At 24 weeks
I: -0.79/-0.89/-0.96
C: -0.39
Diff I1= −0.40 [−0.54;−0.25]
Diiff I2= −0.49 [−0.65;−0.34]
Diff I3= −0.57 [−0.72;−0.42]
all p<0.001
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
data not reported
At 48 weeks
Authors conclude that Dapa
improves glycemic control,
stabilizes insulin dosing, and
reduces weight without
increasing major
hypoglycemic
episodes in patients with
inadequately controlled type
2
diabetes mellitus
Note: during first 24 weeks a
stable background (insulin)
treatment used, after that
insulin was up/down
titrated; insulin doses were
not ‘titrated to target’ (cf.
Rosenstock 2014)
Note: hypoglycemia is poorly
analyzed; there is no
outcome measure for
confirmed symptomatic
hypoglycemia
Note: DAPA has a favourable
effect on body weight in
comparison to placebo, but
note that at the highest
DAPA dose and 2 years of
treatment, the difference is
only ~3 kg i.e. <3% of total
171
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
N total at baseline:
808
intervent: I1/I2/I3
202/212/196
Control: 197
Important
prognostic factors2:
age ± SD:
I:60/59/59 yrs
C: 59
Sex:
I: 50/48/45% M
C: 49% M
Ethnic origin
White/Black/Asian
I: 95/2/2%
C: 96/3/0
Weight
I: 93/93/95
C: 95
BMI
I: 33/33/33
C: 33
Duration Diab
I: 14/13/14 yrs
C: 14
HbA1c (%)
I: 8.5/8.6/8.6
C: 8.5
Insulin dose (IU/d)
total
I: 80/77/78
C: 74
Insuline therapy
Basal-bolus (%)
I: 46/49/50
C: 46
Basal alone (%)
I: 14/15/17
C: 23
Bolus alone (%)
baseline) unless changes
needed for 'patients’
wellbeing': Up-titration (>5
U daily dose and >10%
from baseline dose)
permitted if FBG>13.3
mmol/L (weeks 0-12),
>12.2 mmol/L (week 1224), >9.9 mmol/L or HbA1c
>8% (week 25-48),
HbA1c >7.5% (week 5265),
HbA1c >7% (week 78-104);
Insulin could be downtitrated if 2 or more SMBG
<4.4 mmol/L (day 0-7) or
<3.8 mmol/L (after day-7)
I: -0.79/-0.96/-1.01
C:-0.47
Diff I1= −0.32 [−0.48;−0.16]
Diiff I2= −0.49 [−0.65;−0.33]
Diff I3= −0.54 [−0.70;−0.38]
all p<0.001
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
data not reported
At 104 weeks
I:-0.64/-0.82/-0.78
C: -0.43
Diff I1= −0.21 [−0.41;−0.01]
p=0.043
Diiff I2= −0.39 [−0.59;−0.18]
p=0.0002
Diff I3= −0.35 [−0.55;−0.15]
p=0.0007
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
data not reported
Change in weigth (kg)
At 24 weeks
I: -0.92/-1.00/-1.61
C: 0.43
Diff I1= −1.35 [−1.90;−0.80]
Diiff I2= −1.42 [−1.97;−0.88]
Diff I3= −2.04 [−2.59;−1.48]
all p<0.001
At 48 weeks
I: -0.96/-1.00/-1.61
C: 0.82
Diff I1= −1.78 [−2.53;−1.03]
Diiff I2= −1.82 [−2.56;−1.07]
Diff I3= −2.43 [−3.18;−1.68]
all p<0.001
At 104 weeks
I: -0.99/-1.03/-1.50
C: 1.83
Diff I1= −2.81 [−3.87;−1.75]
Diiff I2= −2.86 [−3.92;−1.80]
body weight
Note: higher incidence of
genital infections in Dapa as
compared to placebo treated
patients: at week-48, Diff=
6.5 [1.2; 12.4]%; UTI also
increased in Dapa groups but
not stat sign: at week-48,
Diff= 4.6 [-1.3;11.1]%
Note: more minor
hypoglycemic episodes in
Dapa than in placebo group
and a higher proportion of
patients who received Dapa
required insulin downtitration of more than 10%;
an increase in hypoglycemia
is commonly
observed when agents with a
low intrinsic hypoglycemic
propensity are added to
insulin
Note: mainly white
population, average age 59
yrs, majority with diabetes
duration of 14 yrs, average
HbA1c is 8.5% at baseline,
weight ~94 kg en bmi ~33,
insulin dose of ~78 U/d >>
mostly obese patients with
longstanding and poorly
controlled type 2 diabetes on
insulin; also note stringent
inclusion and exclusion
criteria (e.g. with respect to
eGFR)
Note: power calculation
based on difference of 0.5%
172
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
I: 40/36/34
C: 31
eGFR
(mL/min/1.73m2)
I: 79/76/79
C: 80
history CVD (%)
Coron art dis
I: 20/17/22%
C: 17
Periph vasc dis
I: 11/8/13%
C: 10
Groups comparable
at baseline?
Yes [but note
differences in
insulin therapy]
Diff I3= −3.33 [−4.38;−2.27]
all p<0.0001
Cardiovascular parameters
with respect to baseline
Blood pressure (BP)
At 24 weeks
SBP (mm Hg)
Diff I1= -0.66 [-3.32;2.00]
(NS)
Diff I2= -2.37 [-5.01;0.26]
(NS)
Diff I3= -0.11 [-5.79;-0.43]
DBP (mm Hg)
Diff I1= -0.25 [-1.77;1.26]
(NS)
Diff I2= -1.18 [-2.68;0.32]
(NS)
Diff I3= -0.84 [-2.36;0.69]
(NS)
[at week 52, similar results
for SBP and DBP]
Lipids
not reported
at 2-sided sign level of 0.019
between dapagliflozin versus
placebo for changes in
HbA1c (assuming SD of
1.2%), 153 patients per
group were needed to
provide 90% power (161
assuming 5% drop-out)
NS Not statistically
Significant
Change insulin dose (U/d)
with respect to baseline
Total daily dose
At 24 weeks
I: -1.95/-0.63/-1.18
C: 5.65
Diff I1= −7.60 [−10.32;−4.87]
Diiff I2= −6.28 [−8.99;−3.58]
Diff I3= −6.82 [−9.56;−4.09]
all p<0.001
At 48 weeks
I: -0.92/0.30/-0.70
C: 10.54
Diff I1= −11.46
[−15.51;−7.41]
Diiff I2= −10.24
[−14.27;−6.22]
173
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Diff I3= −11.25
[−15.32;−7.18]
all p<0.001
At 104 weeks
I: 4.1/1.6/-0.8
C: 18.3
Diff I1= −14.3 [−20.5;−8.0]
Diiff I2= −16.8 [−23.1;−10.5]
Diff I3= −19.2 [−25.5;−12.9]
all p<0.0001
Hypoglcycemia (events)
% patients with hypo(s)
At 48 weeks
Major [severe]
I: 1.5/0.9/1.5%
C: 1%
Minor [BG<3.5 mmol/l]
I: 58/53/51%
C: 50%
At 104 weeks
Major [severe]
I: 2.0/1.4/1.5%
C: 1.0%
Minor [BG<3.5 mmol/l]
I: 67/59/59%
C: 60%
Adverse events (MedDRA)
% patients with event(s)
At 48 weeks {104 weeks}
Overall
I: 76/72/74% {80/78/60%}
C: 73% {78%}
Overall related to study drug
I: 21/29/29% {23/33/32%}
C: 21% {22%}
Withdrawn due to AE
I: 4/7/5% {5/9/6%}
C: 5% {7%}
Serious AE (SAE)
I: 13/9/12% {19/15/18%}
174
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
C: 13 {20%}
mortality
I: 0/0.9/0% {0/0.9/0.5%}
C: 0% {0%}
[cardiogenic shock after
aortic valve replacement;
acute MI]
cardiovascular morbidity
not specified
other (serious) morbidity
{ neoplasms: 2.0/1.9/3.6% in
Dapa vs 3.0% in placebo}
AEs with ≥5% frequency:
% patients with event(s)
genital infections
in women
I: 8/17/12% {10/21/15%}
C: 5% {6%}
in men
I: 5/2/9% {5/3/14%}
C: 0% {0%}
urinary tract infections
in women
I: 10/16/14% {10/19/19%}
C: 7% {7%}
in men
I: 6/5/6% {7/7/7%}
C: 3% {4%}
175
concept richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
Zoekverantwoording
gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT2-remmers en kortwerkend
(bolus) insuline als toevoeging aan basaal insuline (zie module ‘SGLT2-remmer versus
bolus insuline’) en de vergelijking tussen SGLT2-remmers en placebo als toevoeging aan
basaal-bolus insuline (deze module).
Database
Medline
(OVID)
1946-mei
2016
zoekdatum
26-052016
Zoektermen
1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24268)
2
((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or
DM2).ti,ab,kf. (100632)
Annotation: NHG:ook DM2
3
((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or
diabetic*)).ti,ab,kf. (2494)
4
((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf.
(624)
5
((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3
(diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (11571)
6 NIDDM.ti,ab,kf. (6834)
7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (119801)
Annotation: Zoekstrategie NICE
8 Sodium-Glucose Transporter 2/ai [Antagonists & Inhibitors] (560)
9
((Sodium* adj3 Glucose* adj3 Transporter* adj3 "2") or (Sodium*
adj3 Glucose* adj3 (co-transporter* or cotransporter* or co transporter*)
adj3 "2") or SGLT* or (Canagliflozin* or Dapagliflozin* or Empagliflozin*
or ipragliflozin* or tofogliflozin* or remogliflozin* or etabonate* or
ertugliflozin*)).ti,ab,kf. (2587)
10 8 or 9 (2627)
11 7 and 10 (1083)
12 limit 11 to (dutch or english) (1009)
20 Metformin/ or Metformin*.ti,ab,kf. or (standard adj2 (treatment or
regimen)).ti,ab. (39966)
21
exp Insulins/tu or exp Insulin/ad or Insulin Infusion Systems/ or
(Insulin* adj3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or human* or
analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane* or inject*
or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe* or
needle*)).tw. or (Insulin* adj3 (Intermediate* or shortact* or short-act*
or short act* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or ultralong* or ultra long*)).tw. or (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or
Hypurin*).tw. or (Aspart* or Novorapid*).tw. or (Glulisine* or
Apidra*).tw. or (Lispro* or Humalog*).tw. or (Insulin* adj3 zinc* adj3
(suspension* or protamine*)).tw. or (Detemir* or Levemir*).tw. or
(Glargine* or Lantus*).tw. or Degludec*.tw. or (Isophane* or Insulatard*
or Humulin* or Insuman* or Novomix*).tw. (160567)
22 20 or 21 (197768)
23 12 and 22 (318)
24
(meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw.
or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj
overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or
cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or
(cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data
extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or
(animals/ not humans/)) (270827)
25 23 and 24 (41)
26
(randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as
topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind
Method/ or randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$
or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or
randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/
not humans/) (629364)
27 23 and 26 (136)
28 25 or 27 (156)
29 19 and 28 (4)
30 27 not 25 (115)
31 remove duplicates from 30 (113)
Totaal
360
176
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Embase
(Elsevier)
'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type*
NEAR/3 ('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
dm2:ab,ti OR ((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3
(diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3
(diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR
noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
niddm:ab,ti
AND ((sodium* NEAR/3 glucose* NEAR/3 transporter* NEAR/3 '2'):ab,ti
OR (sodium* NEAR/3 glucose* NEAR/3 (cotransporter* OR 'co
transporter* or co-transporter*') NEAR/3 '2'):ab,ti OR sglt*:ab,ti OR
canagliflozin*:ab,ti OR dapagliflozin*:ab,ti OR empagliflozin*:ab,ti OR
ipragliflozin*:ab,ti OR tofogliflozin*:ab,ti OR remogliflozin*:ab,ti OR
etabonate*:ab,ti OR ertugliflozin*:ab,ti OR 'sodium glucose cotransporter
2 inhibitor'/exp/mj)
AND ([dutch]/lim OR [english]/lim)AND [embase]/lim
AND ('metformin'/exp/mj OR metformin*:ab,ti OR 'insulin treatment'/exp
OR 'insulin derivative'/exp OR (insulin* NEAR/3 (treat* OR therap* OR
administrat* OR dos* OR human* OR analogue* OR biphasic* OR basal*
OR protamine* OR isophane* OR inject* OR pen* OR deliver* OR device*
OR system* OR pump* OR syringe* OR needle*)):ab,ti OR (insulin*
NEAR/3 (intermediate* OR shortact* OR 'short acting' OR 'short acting'
OR longact* OR 'long acting' OR ultralong*)):ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR
hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR glulisine*:ab,ti OR
apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti OR (insulin* NEAR/3
zinc* NEAR/3 (suspension* OR protamine*)):ab,ti OR detemir*:ab,ti OR
levemir*:ab,ti OR glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti OR
isophane*:ab,ti OR insulatard*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR insuman*:ab,ti
OR novomix*:ab,ti)
'meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR
cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR
overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR
'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de NOT
('animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp
NOT 'human'/exp) (58)
('randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind
procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR
rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised
controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR
placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (271)
Cochrane
Wiley
#1
(type* near/3 ('2' or 'ii' or two*) near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or dm2:ab,ti or ((maturit* or adult* or slow*) near/3
onset* near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('ketosis resistant*' or
stable*) near/3 (diabete* or diabetic*)):ab,ti or (('non insulins' or 'non
insulin' or noninsulin*) near/3 depend* near/3 (diabete* or
diabetic*)):ab,ti or niddm:ab,ti
#2
(sodium* near/3 glucose* near/3 transporter* near/3 '2'):ab,ti
or (sodium* near/3 glucose* near/3 (cotransporter* or 'co transporter*
or co-transporter*') near/3 '2'):ab,ti or sglt*:ab,ti or canagliflozin*:ab,ti or
dapagliflozin*:ab,ti or empagliflozin*:ab,ti or ipragliflozin*:ab,ti or
tofogliflozin*:ab,ti or remogliflozin*:ab,ti or etabonate*:ab,ti or
ertugliflozin*:ab,ti
#3
metformin*:ab,ti
#4
((insulin* near/3 (treat* or therap* or administrat* or dos* or
human* or analogue* or biphasic* or basal* or protamine* or isophane*
or inject* or pen* or deliver* or device* or system* or pump* or syringe*
or needle*)):ab,ti or (insulin* near/3 (intermediate* or shortact* or 'short
acting' or 'short acting' or longact* or 'long acting' or ultralong*)):ab,ti or
actrapid*:ab,ti or hypurin*:ab,ti or aspart*:ab,ti or novorapid*:ab,ti or
glulisine*:ab,ti or apidra*:ab,ti or lispro*:ab,ti or humalog*:ab,ti or
(insulin* near/3 zinc* near/3 (suspension* or protamine*)):ab,ti or
detemir*:ab,ti or levemir*:ab,ti or glargine*:ab,ti or lantus*:ab,ti or
degludec*:ab,ti or isophane*:ab,ti or insulatard*:ab,ti or humulin*:ab,ti
or insuman*:ab,ti or novomix*:ab,ti)
#5
#1 and #2 and (#3 or #4) (2 SR2 (niet uniek). 217 trials (Register
plus EE)
177
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
not conference abstracts > 112 – 8 uniek
Algemene gegevens
5
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
Volledige titel (max 100 tekens)
Toevoeging SGLT2i aan basaalbolus insuline
Toevoeging SGLT2-remmer aan
basaal-bolus
insuline
bij
onvoldoende resultaat met
basaal-bolus insuline
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1
module op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Referentie stijl
Taal
(nederlands/engelse
vertaling/engels Nederlands
geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
evidence
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, behandeling
prognose, screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
internist, huisarts
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal
twee)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de
huidige richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag Denk
aan
indicatoren,
juiste naam en volgorde doorgeven)
kennishiaten
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag Denk
aan
juiste naam en volgorde doorgeven)
www.kennisinstituut.nl,
link
naar patiëntenorganisatie
Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel)
Denk aan stroomschema
178
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3.6 Wat is de optimale behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie: toevoeging
van een GLP-1 receptor agonist?
5
10
15
20
25
30
35
40
Inleiding
Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie en progressieve
achteruitgang van de bètacelfunctie en dientengevolge toenemende insulinedeficiëntie.
Een aanzienlijk deel van de patiënten met type 2 diabetes heeft daarom uiteindelijk
intensieve insulinetherapie met meermaal daags insuline injecties (tweemaal daags
mixinsuline of basaal bolus therapie) of insuline pomptherapie (Continue Subcutane
Insuline Infusie, CSII) nodig voor goede glucoseregulatie. Nadelen van intensieve
insulinetherapie zijn (verdere) gewichtstoename en een verhoogd risico op
hypoglykemieën. Bovendien is intensievere zelfcontrole vereist.
Het glucoseverlagende effect van glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonisten
berust op glucose-afhankelijke stimulering van de insuline-afgifte, remming van de
glucagonafgifte, vertraging van de maaglediging en potentiëring van het
verzadigingsgevoel (na de maaltijd). GLP-1 receptor agonisten lijken met name effectief
in het verlagen van de postprandiale glucosestijging en lijken niet geassocieerd met
hypoglykemieën en of gewichtstoename. Bij monotherapie is extra zelfcontrole op de
glucosespiegels is niet nodig. Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan meermaal
daagse insulinetherapie zou wellicht tot vereenvoudiging van de behandeling kunnen
leiden met een geringer risico op hypoglykemieën en een lager gewicht.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse
verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij
behandeling van personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op
insulinetherapie (tweemaal daags mixinsuline, basaal-bolus insulinetherapie of
insulinepomptherapie), al dan niet in combinatie met metformine en/of sulfonylureum
derivaten, van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist?
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische
hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en
macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele
disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker en pancreatitis) voor de
besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), nieternstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs a.g.v. AE’s), hypoglykemieën (totaal van
symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische
hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in
kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), verandering in dosering insuline (basaal
insuline, maaltijdinsuline, totaal), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de
besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.
45
De veiligheid van GLP-1 receptor agonisten is ook in een breder perspectief
geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).
179
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting
bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische
hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp
van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.
Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar
waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie
bevestigde hypoglykemie gerekend.
Verandering in HbA1c is geanalyseerd t.o.v. baseline (groepsverschil) als een continue
uitkomstmaat, en als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤ 7%
[53,0 mmol/mol] Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten
HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.
Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working
group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in
relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve
standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE richtlijn
'Type 2 diabetes in adults: management' (NICE 2015) definieerde de werkgroep 5
mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor
verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming
gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De
werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest
worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook
gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de
glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het
bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie
waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie
waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een
gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een
verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4
tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische
besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was
van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant
bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming
gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg
bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in
beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische
besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 11 mei 2016 met
relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar systematische reviews (SR’s) en
RCT’s die de waarde van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan bestaande
insulinetherapie analyseren bij de behandeling van personen met type 2 diabetes die
onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie. De
zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De
literatuurzoekactie leverde 318 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van
de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat
bij behandeling met intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie (tweemaal daagse
180
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
mixinsuline, basaal-bolus insuline; glykemische streefwaarden worden niet gehaald),
vergelijking van het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist met placebo of
intensivering van de insulinetherapie, een door de werkgroep als relevant benoemde
uitkomstmaat.
5
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 26 studies voorgeselecteerd. Na
raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 24 studies geëxcludeerd (zie
exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd.
10
Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste
studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De
beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias
tabel.
15
Samenvatting literatuur
De literatuur zoekactie levert twee relevante RCT’s op (Lind 2015; Lane 2014). Deze
RCT’s verschillen aanzienlijk in studieopzet, studieomvang en kwaliteit. Lind (2015) is
een Zweedse multicenter RCT, placebo-gecontroleerd, dubbelblind en met parallel
design. De RCT heeft een redelijke omvang (n=124), is ‘onderzoeker geïnitieerd’ maar
wel ondersteund door de fabrikant van de GLP-1 receptor agonist, en heeft een
behandelduur van 24 weken. Lane is een kleine Noord-Amerikaanse single-center RCT
(n=37) zonder commerciële sponsor en eveneens met parallel design en een looptijd van
24 weken, maar niet placebo-gecontroleerd. In de controle-arm werd naar zeggen de
insulinetherapie geoptimaliseerd .
20
25
30
35
40
45
De RCT van Lind (2015) is van hoge kwaliteit (zie risk of bias tabel). Wel bestaat er,
ondanks het gebruik van een placebo-controle en blindering, de kans dat patiënten en
zorgverleners de groepstoekenning raadden op basis van de gastro-intestinale
bijwerkingen die optreden bij bijna de helft van de deelnemers in de GLP-1 receptor
agonist groep.
De RCT van Lane (2014) is van lage kwaliteit door het volledig ontbreken van blindering.
Kennis over de groepstoekenning beïnvloedt vrijwel zeker het titratieschema en de
dosering van basaal en maaltijd insuline, waardoor een groot risico op bias ontstaat in
de resultaten voor verandering in HbA1c en lichaamsgewicht, en de frequentie van
hypoglykemische episodes. In Lane (2014) wordt het risico op bias voor de uitkomstmaat
insulinedosering verder vergroot doordat de insulinedosering in de GLP-1 receptor
agonist groep wordt verlaagd bij aanvang van de studie terwijl deze aanpassing in
insulinedosering achterwege blijft in de controlegroep.
Beide RCT’s hanteren stringente inclusie- en exclusiecriteria. De studies includeren
volwassenen met type 2 diabetes die, ondanks intensieve insulinebehandeling, hun
HbA1c streefwaarde niet behalen. Opmerkelijk is dat in Lane (2014) al personen worden
geïncludeerd vanaf een HbA1c van 6,5% (48 mmol/mol) (7,5% [58 mmol/mol] in Lind
2015; zie later in de tekst). Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van
(recente) hart- en vaatziekten (myocardinfarct, hartfalen, beroerte), kanker, nier, lever
en gastro-intestinale aandoeningen (inclusief pancreatitis) worden uitgesloten. Lind
(2015) sluit ook patiënten uit met een hoge bloeddruk (SBP> 160 mmHg of DBP> 100
mmHg).
181
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
Deelnemers zijn overwegend blank, van middelbare leeftijd (59-64 jaar), met een
diabetesduur van 17 jaar, een BMI van 34 kg/m2 (Lind 2015) tot 41 kg/m2 (Lane 2014),
en een HbA1c van 9,0% (75 mmol/mol) (Lind 2015) respectievelijk 7,8% (62 mmol/mol)
(Lane 2014) op baseline (gemiddelde waardes; zie evidencetabel voor details). De totale
insulinedosering bedraagt gemiddeld 106 EH/dag in Lind (2015) en 187 EH/dag in Lane
(2014). Deelnemers in de RCT’s komen daarmee redelijk overeen met de voor de
uitgangsvraag relevante patiëntengroep, waarbij wel de slechte glykemische controle bij
de deelnemers in Lind (2015) opvalt in vergelijking met de gering verhoogde HbA1cwaardes bij de deelnemers in Lane (2014). Een belangrijk aandachtspunt is het
grotendeels ontbreken van patiënten met (een hoog risico op) ernstige comorbiditeit,
met name cardiovasculaire aandoeningen, en van patiënten met een hoog risico op
hypoglykemische episodes.
In Lind (2015) doorlopen de patiënten voorafgaand aan randomisatie een run-in fase
(maximaal acht weken) waarin de glucosewaarden werden gemeten met het oog op
eventuele insulinedosisvermindering bij de start van de RCT. In beide RCT’s wordt de
langwerkende GLP-1 receptor agonist liraglutide toegevoegd aan intensieve
insulinetherapie. In Lind (2015) bestaat de insulinetherapie uit een basaal-bolus regime,
in Lane (2014) gebruikt de helft van de deelnemers een insulinepomp (CSII). Er zijn geen
studies gevonden naar toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan een intensieve
insulinetherapie die alleen bestond uit menginsuline of bifasisch insuline. In zowel
interventie- als controlegroep krijgen de deelnemers de opdracht om dagelijks 3-4
glucosemetingen uit te voeren. In de studie van Lind kon een initieel verlaagde
insulinedosering opgehoogd worden tot maximaal de baseline hoeveelheid voor
randomisatie, tenzij er extreme hyperglykemie optrad (nuchter glucose > 13,5 mmol/l).
Dit gaf mogelijk een bias ten nadele van de controlegroep die minder ruimte had om de
insulinedosering te verhogen. In de studie van Lane (2014) bestond de mogelijkheid de
insulinedosering aan te passen bij de drie follow-up bezoeken, op basis van de American
Diabetes Association (ADA) richtlijn (glucose streefwaarden 3,9-10 mmol/l en HbA1c
<7%) maar in de praktijk bleek de insulinedosering in de controlegroep nauwelijks
verhoogd te zijn ondanks het feit dat deze 32% van de tijd hyperglykemisch was.
Vanwege het open karakter van de studie is er twijfel of insuline voldoende getitreerd
werd. In beide RCT’s werd de bloedglucose tijdens de studie tevens gemeten met behulp
van continue glucose monitoring (geblindeerde CGM).
35
Vanwege de grote methodologische en klinische heterogeniteit tussen de RCT’s is
pooling van de resultaten niet verantwoord.
40
45
Glykemische controle (HbA1c; kritieke uitkomstmaat)
De twee RCT’s geven een verschil in HbA1c-daling te zien tussen de behandelgroepen,
dat in het voordeel is van behandeling met de GLP-1 receptor agonist liraglutide. De RCT
van Lind (2015) laat een gemiddeld groepsverschil zien van -1,13% (95%
betrouwbaarheidsinterval (95%BI)=[-1,45; -0,81]; p<0,001; n= 124 patiënten) bij een
baseline HbA1c van gemiddeld 9%: een klinisch relevant en statistisch significant verschil
in het voordeel van de GLP-1 receptor agonist groep in vergelijking met placebo. De
kleine RCT van Lane (2014) is van lagere kwaliteit en laat eveneens een statistisch
significant voordeel zien van behandeling met GLP-1 receptor agonist (Gemiddeld
groepsverschil= -0,26%; p<0,05) uitgaande van een baseline HbA1c van gemiddeld 7,8%.
182
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
Dit groepsverschil is echter kleiner dan het door de werkgroep benoemde minimaal
klinisch relevant verschil (0,5%), en daarmee waarschijnlijk klinisch niet relevant.
Het percentage responders (proportie patiënten met HbA1c ≤ 7% bij studie einde) in
respectievelijk interventiegroep (GLP-1 receptor agonist gecombineerd met intensieve
insulinetherapie) en controlegroep (alleen intensieve insulinetherapie) bedraagt 43% en
5% in de RCT van Lind (2015; p<0,001), en 43% en 31% in de RCT van Lane (2014).
Bij de interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met het
verschil in uitgangs-HbA1c: in het algemeen zal bij een lager HbA1c ook minder daling
bewerkstelligd kunnen worden.
10
15
20
25
30
35
40
Deze resultaten suggereren een enigszins verhoogde effectiviteit van behandeling in
termen van reductie van het HbA1c gedurende 24 weken, door toevoeging van een GLP1 receptor agonist aan intensieve insulinebehandeling. Omdat alleen data beschikbaar
zijn voor de GLP-1 receptor agonist liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan
over eventuele verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.
Hypoglykemie (bevestigde symptomatische hypoglykemie- kritieke uitkomstmaat)
Lind (2015) hanteert definities voor symptomatische, asymptomatische en ernstige
hypoglykemische episode, en twee glucosedrempelwaardes van 4,0 resp. 3,0 mmol/l
voor bevestigde hypoglykemie. Bij noodzaak voor hulp door anderen wordt gesproken
van een ernstige hypoglykemische episode. Lane (2014) vergelijkt de tijdsduur van
hypoglykemie gemeten met CGM, bij een relatief hoge afkapwaarde (BG <3,9 mmol/l),
en rapporteert daarnaast alleen ernstige hypoglykemische episodes.
Bevestigde symptomatische hypoglykemie (totaal, nachtelijk).
Lind (2014) vindt geen verschil in het totaal aantal bevestigde symptomatische
hypoglykemische episodes: 1,29 en 1,24 episodes per patiënt gedurende de follow-up
van 24 weken bij een grenswaarde van <4,0 mmol/l (p=0,96) en 0,37 en 0,25 episodes
per patiënt gedurende de follow-up bij een grenswaarde van <3,0 mmol/l in
respectievelijk GLP-1 receptor agonist- en controlegroep (p=0,59). Nachtelijke
hypoglykemie wordt niet gespecificeerd. Lane (2014) rapporteert de uitkomstmaat
bevestigde symptomatische hypoglykemie niet. Het percentage tijd doorgebracht in
hypoglykemie gemeten met CGM (BG <3,9 mmol/l) wordt wel vermeld en laat geen
statistisch significant verschil zien tussen beide groepen (2,8% in de liraglutidegroep
versus 1,6% in de controlegroep).
Ernstige hypoglykemie. In geen van beide RCT’s worden ernstige hypoglykemische
episodes waargenomen.
Deze resultaten suggereren een vergelijkbaar risico op niet-ernstige symptomatische
hypoglykemie. In beide studies valt op dat hypoglykemie ondanks de gevorderde duur
van diabetes en intensieve insulinetherapie zeldzaam is (omgerekend minder dan 3
hypoglykemieën per patiënt per jaar bij hantering van de ‘breedste’ definitie). In de
studie van Lind (2015) wordt dit mede veroorzaakt doordat patiënten met een verhoogd
risico op hypoglykemie werden uitgesloten van deelname.
45
Diabetes-gerelateerde complicaties (kritieke uitkomstmaat)
Naast het verhogen van de kwaliteit van leven, is hoofddoel van behandeling het
reduceren van micro- en macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit, met name hart- en
vaatziekten maar ook retinopathie, nefropathie, en bijvoorbeeld voetcomplicaties.
183
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
Doordat de RCT’s gering van omvang zijn, een korte looptijd hebben, stringente inclusieen exclusiecriteria hanteren en hoog-risico patiënten uitsluiten, zijn micro- en
macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit vrijwel afwezig. Er overlijden geen
deelnemers tijdens de loopduur van de RCT’s. In Lind (2015) wordt bij twee personen
(3%) cardiovasculaire morbiditeit (atrium fibrilleren, hartfalen) geconstateerd, beide in
de controlegroep. Er wordt geen pancreatitis, pancreascarcinoom, schildklierkanker of
andere ernstige morbiditeit waargenomen.
Deze resultaten laten geen conclusie toe met betrekking tot diabetes-gerelateerde
complicaties. Langetermijn diabetes-gerelateerde complicaties zijn daarom ook in een
breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag m.b.t. de
langetermijnveiligheid van GLP-1 receptor agonisten, DPP4-remmers, en SGLT2remmers (zie analyse NHG; NHG 2017).
15
20
25
30
35
Bijwerkingen (ernstige bijwerkingen – kritieke uitkomstmaat)
De rapportage van adverse events (AE’s), waaronder bijwerkingen van medicatie, is
beperkt in de geïncludeerde RCT’s en richt zich vooral op gastro-intestinale
bijwerkingen. Lind (2014) meldt gastro-intestinale bijwerkingen bij 49% van de
deelnemers in de GLP-1 receptor agonist groep en bij 13% in de controlegroep (p<0,05).
Hierbij gaat het vooral om misselijkheid (33% versus 2%) en diarree (8% versus 5%). Lane
rapporteert misselijkheid bij 24% in de GLP-1 receptor agonist groep (percentage in
controlegroep wordt niet vermeld). In Lind (2015) is sprake van ernstige AE’s bij 5% van
de GLP-1 receptor agonist groep en 7% van de controlegroep; 3% van de deelnemers in
de GLP-1 receptor agonist groep trekt zich terug uit de RCT vanwege (gastro-intestinale)
bijwerkingen en een zelfde percentage trekt zich terug uit de controlegroep vanwege
veiligheidsredenen (niet nader gespecificeerd). Lane (2014) maakt geen melding van
ernstige AE’s.
Deze resultaten laten een klinisch relevant hoger risico zien op gastro-intestinale
bijwerkingen bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met
intensieve insulinetherapie. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen een reden zijn voor
het stoppen van de behandeling met GLP-1 receptor agonisten. Door de stringente
inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun geringe omvang en korte looptijd kan
geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of
lange termijn AE’s bij behandeling met GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met
intensieve insulinetherapie. Bijwerkingen zijn daarom ook in een breder perspectief
geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag m.b.t. de veiligheid van GLP-1 receptor
agonisten, DPP4-remmers, en SGLT2-remmers (zie analyse NHG; NHG 2017).
40
45
Verandering in lichaamsgewicht (belangrijke uitkomstmaat)
De RCT’s laten een afname in lichaamsgewicht zien bij behandeling met de GLP-1
receptor agonist (gemiddelde afname met 3,8-5,3 kg in 24 weken) terwijl het gewicht in
de controlegroep vrijwel gelijk blijft (gemiddelde toename <0,4 kg). De RCT van Lind
(2015) is van hoge kwaliteit (laag risico op bias) en laat een gemiddeld groepsverschil
zien van -3,8 kg (95%BI= [-4,9; -2,8]; p< 0,001; n= 124 patiënten): statistisch significant in
het voordeel van de GLP-1 receptor agonist. De kleine RCT van Lane (2014) is van lagere
kwaliteit en laat een verschil van 5,6 kg in het voordeel van GLP-1 receptor agonist zien.
184
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
Gelet op het nadelig psychologisch effect van gewichtsstijging is de werkgroep van
mening dat de voorkeur dient uit te gaan naar een behandeling die leidt tot
gewichtsdaling indien het verschil in gewichtsverandering tenminste 2,5% bedraagt ten
opzichte van een behandeling zonder gewichtsdaling (d.w.z. gelijkblijvend of stijgend
gewicht; zie ‘Relevante uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’ ). Het gemiddelde
gewichtsvoordeel in de meest betrouwbare RCT (Lind 2015) van 3,8 kg na 24 weken
behandeling, bij een min of meer gelijkblijvend gewicht in de controlegroep wordt
derhalve als klinisch relevant beoordeeld.
De geïncludeerde RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de langere termijn wel
een grotere gewichtsreductie wordt bereikt. Omdat alleen data beschikbaar zijn voor de
GLP-1 receptor agonist liraglutide kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele
verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.
Verandering in dosering insuline (belangrijke uitkomstmaat)
Beide RCT’s rapporteren de verandering in insulinedosering als uitkomstmaat. De RCT
van Lane (2014) is echter niet placebogecontroleerd en niet geblindeerd, en de gegevens
met betrekking tot insulinedosering zijn onderhevig aan een hoog risico op bias. Omdat
de insulinedosering aanzienlijk wordt verlaagd in de GLP-1 receptor agonist groep bij
aanvang van de studie is er waarschijnlijk sprake van een vertekening van de resultaten
in het voordeel van behandeling met de GLP-1 receptor agonist. In de trial van Lind
(2015) wordt de insulinedosering in de liraglutidegroep bij randomisatie verlaagd maar
vervolgens gedurende de hele trial opgehoogd zonder dat er een plateau optreedt.
Tegelijkertijd kon door de aard van het protocol de insulinedosering in de placeboarm
feitelijk niet veranderen. De gerapporteerde verandering in insulinedosering in de GLP-1
receptor agonistgroep (-7 EH en -11 EH voor respectievelijk basaal en maaltijdinsuline)
en in de controlegroep (-0,5 EH en -2 EH) zijn derhalve moeilijk te interpreteren, net als
de gerapporteerde statistisch significant grotere afname in totale insulinedosering in de
GLP-1 receptor agonist groep (Gemiddeld groepsverschil= -15,8 EH/dag, 95%BI= [-23,1; 8,5]; p< 0,001; n=124). Het is echter zeer aannemelijk dat een ruimere
titratiemogelijkheid in de controle-arm tot een groter verschil in insulinedosering ten
faveure van de GLP-1 receptor agonist groep zou hebben geleid.
Gelet op de grootte van het effect suggereren beide studies een klinisch relevante
afname in insulinedosering na toevoeging van een GLP-1 receptor agonist.
35
Ziekenhuisopname (belangrijke uitkomstmaat)
Geen van de RCT’s rapporteert het aantal ziekenhuisopnames.
40
45
Cardiovasculair risico (bloeddruk en lipiden; belangrijke uitkomstmaat)
Alleen Lind (2015) rapporteert cardiovasculaire parameters waaronder bloeddruk en
lipiden. Er is sprake van een statistisch significante en mogelijk klinisch relevante
verandering van de systolische bloeddruk in het voordeel van behandeling met de GLP-1
receptor agonist: gemiddeld groepsverschil -5,5 mmHg [–9,9; –1,1]; p< 0,05; n=124). Er
wordt geen verschil waargenomen in diastolische bloeddruk (gemiddeld groepsverschil
0,25 [–3,0; 3,6]; statistisch niet significant). Er worden slecht geringe verschillen in
lipiden (totaal cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglyceriden)
waargenomen, alle groepsverschillen zijn statistisch niet significant.
185
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
Deze resultaten suggereren een mogelijk klinisch relevant voordeel van behandeling met
de GLP-1 receptor agonist (liraglutide) in relatie tot de systolische bloeddruk, en een
klinisch niet relevant effect op het lipidenpatroon. Onduidelijk is of het gunstige effect
op de systolische bloeddruk ook waarde heeft in de klinische praktijk waarin gerichte
bloeddrukmedicatie wordt ingezet in het kader van intensief cardiovasculair
risicomanagement.
Patiënttevredenheid en kwaliteit van leven (belangrijke uitkomstmaten)
Lind (2015) rapporteert patiënttevredenheid gemeten met behulp van de DTSQ
(Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire), een gevalideerde vragenlijst met acht
items (Likert schaal, score tussen 0-6; totaal score op basis van 6 items 0-36; hoger is
beter). De patiënttevredenheid neemt in beide behandelgroepen sterk toe met
respectievelijk gemiddeld 13,8 en 10,0 in GLP-1 receptor agonist en controlegroep: in de
GLP-1 receptor agonist groep is er een statistisch significant grotere verbetering in DTSQ
totaal score dan in de bolus insuline groep (gemiddeld groepsverschil= 3.80 [SD 8,1]; p<
0.001).
Deze resultaten laten een statistisch significante verbetering zien in
patiënttevredenheid, in het voordeel van behandeling met GLP-1 receptor agonist. Het
groepsverschil benadert een halve standaarddeviatie, de GRADE default grens voor
klinische relevantie bij continue uitkomstmaten (zie het onderdeel ‘relevante
uitkomstmaten’ onder ‘Zoeken en selecteren’). De verschillen in patiënttevredenheid
tussen patiënten behandeld met een combinatie van GLP-1 receptor agonist en
intensieve insulinetherapie en patiënten behandeld met alleen intensieve
insulinetherapie zijn daarom mogelijk klinisch relevant.
Kosten (belangrijke uitkomstmaat)
Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.
30
35
40
45
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering
verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:
1. Glykemische controle (verandering in HbA1c): de bewijskracht is met 1 niveau
verlaagd vanwege indirectheid (zeer hoge HbA1c op baseline in de enige RCT
met lage RoB; suboptimale insulinetherapie), en 1 niveau vanwege imprecisie
(een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is LAAG.
2. Symptomatische hypoglykemie (niet-ernstige symptomatische hypoglykemie): de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (zeer hoge HbA1c op
baseline in de enige RCT met lage RoB), en 1 niveau vanwege imprecisie (een
enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is LAAG.
3. Frequente bijwerkingen (gastro-intestinale bijwerkingen): de bewijskracht is niet
verlaagd vanwege RoB, inconsistentie, indirectheid, imprecisie of publicatiebias.
Indirectheid m.b.t. samenstelling van de studiepopulaties leidt mogelijk tot enige
bias in de frequentie van bijwerkingen, maar gezien het grote risicoverschil
tussen de behandelgroepen, beïnvloedt dit naar inschatting van de werkgroep
de zekerheid in de conclusie niet. De bewijskracht is HOOG.
4. Zeldzame (ernstige) en/of lange termijn bijwerkingen en complicaties: de
bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (ontbreken van
186
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5.
5
6.
7.
10
8.
15
hoog-risico patiënten in studiepopulatie) en met 2 niveaus vanwege ernstige
imprecisie (te geringe studieomvang, te korte studieduur). De bewijskracht is
ZEER LAAG.
Gewichtsverandering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege
imprecisie (een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is MATIG.
Insulinedosering: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie
(een enkele RCT met lage RoB). De bewijskracht is MATIG.
Cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, lipiden): de bewijskracht is met 2
niveaus verlaagd vanwege ernstige indirectheid (ontbreken van patiënten met
hoog cardiovasculair risico; onduidelijkheden m.b.t. cardiovasculair
risicomanagement), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT niet
afgestemd op de uitkomstmaat; lage power). De bewijskracht is ZEER LAAG.
Patiënttevredenheid: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege
indirectheid (niet representatieve patiëntenpopulatie; ontbreken van hoog-risico
patiënten), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele studie;
effectschatting overlapt met de grens voor klinische relevantie). De bewijskracht
is LAAG.
Conclusies
Laag1
GRADE
Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een reductie in
HbA1c bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2
diabetes die de HbA1c streefwaarde nog niet hebben bereikt, zonder dat
de incidentie van hypoglykemieën toeneemt.
Omdat alleen data beschikbaar zijn voor GLP-1 receptor agonist
liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele
verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
20
Laag2
GRADE
Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie niet leidt tot een
verandering in het risico op niet-ernstige symptomatische hypoglykemie
bij behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes
die onvoldoende reageren op intensieve (meermaal daagse)
insulinetherapie.
De beschikbare data laten geen conclusie toe over het risico op ernstige
hypoglykemie. Door de te geringe studieomvang en studieduur van de
beschikbare RCT’s is het aantal ernstige hypoglykemieën te gering voor
een verantwoorde conclusie.
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
-
De effectiviteit van de toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie, in het verlagen van microen macrovasculaire morbiditeit en mortaliteit is onbekend.
187
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Omvang en looptijd van de beschikbare RCT’s zijn onvoldoende.
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
Hoog3
GRADE
Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal
daagse) insulinetherapie leidt tot een aanzienlijk hoger risico op gastrointestinale bijwerkingen bij behandeling gedurende 24 weken van
personen met type 2 diabetes.
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op ernstige
bijwerkingen of complicaties bij inzet van GLP-1 receptor agonisten als
toevoeging aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie bij
behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes
Zeer laag4
GRADE
Door de stringente inclusie- en exclusiecriteria van de RCT’s, en hun
geringe omvang en korte looptijd kan echter geen betrouwbare uitspraak
worden gedaan over het risico op zeldzame (ernstige) en/of lange termijn
AE’s bij toevoeging van GLP-1 receptor agonisten aan intensieve
(meermaal daagse) insulinetherapie.
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal
daagse) insulinetherapie leidt tot enige reductie in lichaamsgewicht bij
behandeling gedurende 24 weken van personen met type 2 diabetes die
de HbA1c streefwaarde nog niet hebben bereikt.
Matig5
GRADE
Het gemiddelde gewichtsvoordeel na 24 weken behandeling is relatief
gering, maar voldoet aan de door de commissie gestelde norm voor
relevantie van 2,5% verschil ten opzichte van de in gewicht
gelijkblijvende/licht stijgende controlearm
De beschikbare RCT’s geven geen uitsluitsel over de vraag of op de
langere termijn wel een klinisch relevante gewichtsreductie wordt
bereikt.
Omdat alleen data beschikbaar zijn voor de langwerkende GLP-1 receptor
agonist liraglutide, kan er geen uitspraak worden gedaan over eventuele
verschillen tussen individuele GLP-1 receptor agonisten.
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
Matig6
GRADE
Toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve (meermaal
daagse) insulinetherapie leidt tot een vermindering van insulinedosering
(basaal en maaltijd insuline) bij behandeling gedurende 24 weken van
personen met type 2 diabetes
188
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
Het effect van toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan intensieve
(meermaal daagse) insulinetherapie op het aantal ziekenhuisopnames is
onbekend.
Geen van de RCT’s rapporteert ziekenhuisopnames.
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
Er zijn enige aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist
aan intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een daling
van de systolische bloeddruk bij behandeling gedurende 24 weken van
personen met type 2 diabetes
Zeer laag7
GRADE
Effecten op de diastolische bloeddruk en het lipidenpatroon (HDL, LDL en
totaal cholesterol, triglyceriden) lijken gering en niet klinisch relevant.
Onduidelijk is of het gunstige effect op de systolische bloeddruk ook
waarde heeft in de klinische praktijk waarin gerichte bloeddrukmedicatie
wordt ingezet in het kader van intensief cardiovasculair
risicomanagement.
Bronnen: Lind 2015
Laag8
GRADE
Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan
intensieve (meermaal daagse) insulinetherapie leidt tot een additionele
toename in patiënttevredenheid bij behandeling gedurende 24 weken
van personen met type 2 diabetes die de HbA1c streefwaarde nog niet
hebben bereikt
Bronnen: Lind 2015
De relatieve kosten en kosteneffectiviteit van behandeling met een GLP-1
receptor agonist in vergelijking met bolus insuline zijn onbekend.
-
Geen van de RCT’s rapporteert kosten of kosteneffectiviteit.
Bronnen: Lind 2015; Lane 2014
5
Overwegingen
10
Intensieve insulinetherapie (al dan niet in combinatie met metformine en/of SU) is tot
heden veelal de ultieme stap in de behandeling van de patiënt met type 2 diabetes.
Wanneer deze stap eenmaal genomen is, is het onduidelijk wat behoudens het optimaal
doseren van de insuline van verder nut kan zijn bij onvoldoende glucoseregulatie.
Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen.
189
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot
gewichtsreductie, waarmee optitratie van insuline soms kan worden voorkomen (zie
hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn,
module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’ en module ‘patiënteneducatie,
zelfmanagement en leefstijl’). Met de komst van de nieuwe klassen glucoseverlagende
middelen (GLP-1 receptor agonisten, DPP-4 remmers en SGLT-2 remmers) zijn er echter
nieuwe combinaties mogelijk. Het toevoegen van een SGLT-2 remmer aan intensieve
insulinetherapie wordt elders besproken (zie module ‘Toevoeging SGLT-2 remmer aan
basaal-bolus insuline’). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een GLP-1
receptor agonist aan intensieve insulinetherapie zinvol kan zijn.
Er zijn slechts twee onderzoeken gevonden die specifiek deze vraag pogen te
beantwoorden. Een belangrijk bezwaar van beide onderzoeken is echter dat zowel bij de
uitgangssituatie als gedurende het onderzoek twijfel bestaat over de optimalisatie van
de insulinetherapie. De facto wordt in beide studies het toevoegen van een GLP-1
receptor agonist bij een niet-optimaal ingestelde patiënt vergeleken met placebo of
continueren van de ingezette insulinebehandeling. De vraag of de gevonden positieve
effecten ook bewerkstelligd hadden kunnen worden door betere begeleiding en titratie
van de insulinetherapie (of door een andere interventie) blijft onvoldoende beantwoord.
Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist gaf in beide studies een daling van het
HbA1c te zien, die – zoals bijna altijd bij glucoseverlagende interventies – groter was in
de studie met het hoogste uitgangs-HbA1c (Lind 2015). Het percentage patiënten dat
door toevoegen van een GLP-1 receptor agonist een HbA1c onder de 7% (53 mmol/mol)
haalde was in beide gevallen gelijk, rond de 40%. Studies met SGLT2-remmers in een
vergelijkbare patiëntengroep met intensieve insulinetherapie waarbij de controlearm
beter getitreerd werd, suggereren dat betere titratie ook tot een beter HbA1c in de
controlearm geleid zou kunnen hebben en daarmee een geringer verschil met de
interventiearm (Rosenstock 2014).
Het toevoegen van een GLP-1 receptor agonist ging niet gepaard met een toename of
afname van het aantal hypoglykemieën. Het aantal hypoglykemieën was echter bij beide
studies opvallend laag in beide onderzoeksarmen. Het is niet onaannemelijk dat,
wanneer de insulinetherapie in de controlearmen verder geïntensiveerd zou worden,
het verschil in HbA1c tussen de behandelingen zou afnemen terwijl het verschil in
hypoglykemie zou toenemen ten faveure van de GLP-1 receptor agonist. Over het effect
van toevoegen van een GLP-1 receptor agonist op harde eindpunten valt op grond van
deze twee studies niets te zeggen. Drie grote placebogecontroleerde eindpuntstudies
hebben op het gebied van cardiovasculaire veiligheid wel non-inferioriteit aangetoond
van behandeling met een GLP-1 receptor agonist ten opzichte van placebo bij patiënten
met type 2 diabetes en een verhoogd cardiovasculair risico (Marso 2016a, 2016b; Pfeffer
2015). De bestaande behandeling van patiënten in deze onderzoeken bestond uit alleen
orale glucoseverlagende medicatie (Pfeffer 2015) of een combinatie met insuline (Marso
2016a, 2016b). In de onderzoeken waaraan ook patiënten behandeld met insuline
meededen, bleek toevoeging van een (ultralange) GLP-1 receptor agonist gedurende 3-4
jaar geassocieerd te zijn met lagere incidentie van cardiovasculaire events en mortaliteit
ten opzichte van placebo (Marso 2016a, 2016b). In hoeverre dit resultaat het ‘positieve’
effect is van de GLP-1 receptor agonist of van de vermindering van het ‘negatieve’ effect
van de geïntensiveerde controlebehandeling (waaronder insuline) kan niet worden
bepaald. Ook kan niet met zekerheid worden gezegd of de resultaten van deze trials, die
werden uitgevoerd bij ‘hoog-risico’ patiënten ook van toepassing zijn op patiënten met
190
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
een (relatief) laag risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom gaat de werkgroep
ervan uit dat het cardiovasculair voordeel van betere glucoseregulatie (daling van het
HbA1c) voor GLP-1 receptor agonisten en insuline gelijk is.
De belangrijkste bijwerkingen op de korte termijn zijn misselijkheid en braken, zoals ook
uit allerlei andere studies naar voren komt (Buse 2009). Dit lijkt veelal van voorbijgaande
aard. Over ernstige bijwerkingen op lange termijn kan op grond van deze twee studies
niet veel gezegd worden, maar de resultaten van diverse grote studies geven tot heden
geen aanleiding voor ongerustheid (Marso 2016a, 2016b; Pfeffer 2015).
De gewichtsdaling in de studies van Lind (2015) en Lane (2014) komt redelijk overeen
met de elders in de literatuur gemelde effecten van GLP-1 receptor agonisten (Vilsbøll
2012). Deze gewichtsdaling komt vermoedelijk vooral tot stand door het intrinsiek
eetlustremmende effect van de GLP-1 receptor agonisten.
De insulinedosering kan gereduceerd worden wanneer een GLP-1 receptor agonist
toegevoegd wordt aan intensieve insulinetherapie, terwijl het op grond van andere
studies (Rosenstock 2014) aannemelijk lijkt dat intensivering van insulinetherapie met
een (sterke) toename van de insulinedoses gepaard zou gaan. Hoewel op grond van de
studies van Lind (2015) en Lane (2014) geen zuivere uitspraak gedaan kan worden lijkt
de gerapporteerde effectgrootte voor insulinedosering dus eerder een onderschatting
dan een overschatting.
20
25
30
Samengevat is de werkgroep van oordeel dat toevoeging van een GLP-1 receptor agonist
aan meermaal daags of intensive insulinetherapie te weinig voordelen biedt voor de
patiënt om dit te adviseren, mede gelet op het feit dat het een extra injectie betreft. De
mate van HbA1c-en gewichtsdaling wegen hier volgens de werkgroep niet voldoende
tegenop. Hoewel er geen kosteneffectiviteitsonderzoek beschikbaar is, acht de
commissie het onwaarschijnlijk dat toevoegen van een GLP-1 receptor agonist
kosteneffectief is. Alleen in uitzonderingsgevallen, waarbij sprake is van slechte
glykemische controle (HbA1c >15 mmol/mol boven de streefwaarde) en waarbij
(ernstige) hypoglykemieën of te verwachten gewichtstoename verdere intensivering van
de insulinebehandeling niet toestaan, zou een proefbehandeling van 6 maanden kunnen
worden overwogen.
Aanbeveling
35
Voeg geen GLP-1 receptor agonist toe als adjunct bij meermaal daags insulinetherapie
maar intensiveer de insulinebehandeling, tenzij ernstige hypoglykemieën of
gewichtstoename intensivering van insuline verhinderen.
Overweeg alleen een proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist bij patiënten
met type 2 diabetes en een BMI ≥ 28 kg/m2 die ondanks intensieve insulinetherapie met
optimale titratie van de insuline een HbA1c houden dat ≥ 15mmol/mol boven de
streefwaarde blijft.
Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien het tevoren
afgesproken behandeldoel voor het HbA1c na 6 maanden niet is bereikt.
Stop de proefbehandeling met een GLP-1 receptor agonist indien het HbA1c ten minste
15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde is na 6 maanden.
191
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Overweeg behandeling met GLP-1 receptor agonisten te stoppen indien na 6 maanden
geen HbA1c-daling van tenminste 5 mmol/mol zonder gewichtstoename of een
gewichtsafname van tenminste 2,5% zonder toename van het HbA1c is bereikt.
192
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module31
Regiehouder(s)32
Jaar van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn33
Toevoeging
GLP-1
receptor
agonist aan
basaalbolus
insuline
NIV
2017
2019
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit34
jaarlijks
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit35
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling36
[NIV of de
werkgroep]
lopend
onderzoek,
toekomstige
beschikbaarheid
van
nieuwe
middelen
31
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over
meerdere regiehouders)
33
Maximaal na vijf jaar
34
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
35
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep
die in stand blijft
36
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
32
193
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, Zychma M, Blonde L; LEAD-6 Study Group..
Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group,
multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009 Jul 4;374(9683):39-47. doi: 10.1016/S0140-6736(09)606590. PubMed PMID: 19515413.
Lane W, Weinrib S, Rappaport J, Hale C. The effect of addition of liraglutide to high-dose intensive insulin
therapy: a randomized prospective trial. Diabetes Obes Metab. 2014 Sep;16(9):827-32. doi: 10.1111/dom.12286.
Epub 2014 Mar 25. PubMed PMID: 24589127.
Lind M, Hirsch IB, Tuomilehto J, Dahlqvist S, Ahrén B, Torffvit O, Attvall S, Ekelund M, Filipsson K, Tengmark BO,
Sjöberg S, Pehrsson NG. Liraglutide in people treated for type 2 diabetes with multiple daily insulin injections:
randomised clinical trial (MDI Liraglutide trial). BMJ. 2015 Oct 28;351:h5364. doi: 10.1136/bmj.h5364. PubMed
PMID: 26512041.
Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML,
Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators.. Semaglutide and Cardiovascular
Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016b Sep 15. PubMed PMID: 27633186.
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR,
Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee.; LEADER
Trial Investigators.. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016a Jul
28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. PubMed PMID: 27295427
NDF (2015a). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari
2017]
NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari
2017.
NHG (2017). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). [in uitvoering]
NICE (2015). National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults:
management. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28
Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni
AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators.. Lixisenatide in Patients
with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi:
10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143.
Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG MDI Trial Investigators..
Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with
empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2
diabetes. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1815-23. doi: 10.2337/dc13-3055. PubMed PMID: 24929430.
Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on
weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2012 Jan 10;344:d7771.
doi: 10.1136/bmj.d7771. Review. PubMed PMID: 22236411
194
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
5
10
15
Kennislacunes
Het is niet voldoende onderzocht of toevoeging van een GLP-1 receptor agonist aan
tweemaal daags mix insuline of basaal-bolus insulineregimes leidt tot klinisch relevante
versimpeling van de glucoseverlagende behandeling, bijvoorbeeld doordat over kan
worden gegaan naar éénmaal daags langwerkend insuline of stoppen van de
insulinebehandeling. Het is niet bekend of toevoegen van een GLP-1 receptor agonist aan
dergelijke insulineregimes het risico op ernstige hypoglykemieën vermindert,
cardiovasculaire schade beperkt of kosteneffectief is. Daarnaast is er onvoldoende
onderzoek gedaan naar verschil in effectiviteit tussen verschillende GLP-1 receptor
agonisten in deze setting.
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al
voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard
Diabetes (NDF 2015b).
20
Implementatieplan
Aanbeveli
ng
alle
aanbeveli
ngen
25
30
Tijdspad
voor
implement
atie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verwa
cht
effect
op
kosten
Randvoorwa
arden voor
implementat
ie (binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières
voor
implement
atie1
Te
ondernem
en acties
voor
implement
atie2
Verantwoord
elijken voor
acties3
hoger
Vergoeding
door
zorgverzeker
aar
onvoldoen
de
optimalisat
ie van
insulinethe
rapie
Geen
[toevoegen
GLP-1
receptor
agonist
wordt niet
aanbevole
n]
NIV
Overige
opmerking
en
Momenteel
alleen
onder
bepaalde
omstandigh
eden
geadviseerd
;
momenteel
niet
vergoed in
combinatie
met
meermaal
daags
insuline
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het
ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het
land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende
faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines,
nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de
implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie,
publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders,
regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn
van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak
opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak
195
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau
van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
5
Evidencetabellen
Exclusietabel
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
Auteur en jaartal
Redenen van exclusie
Zhang 2016
verkeerde PICO; SR beperkt zich tot een GLP-1 receptor agonist
Terauchi 2016
verkeerde PICO; subgroep meta-analyse (geen SR)
Kim 2016
verkeerde PICO
Ferdinand 2016
verkeerde PICO
Thompson 2015
geen SR (geen RoB beoordeling; geen meta-analyse)
Potts 2015
verkeerde PICO
Fisher 2015
verkeerde PICO
Monami 2014a
verkeerde PICO
Monami 2014b
verkeerde PICO
Katout 2014
verkeerde PICO
Goldenberg 2014
verkeerde PICO
Scott 2013
verkeerde PICO
Alves 2012
verkeerde PICO
Salari 2011
verkeerde PICO
Monami 2011
verkeerde PICO
Waugh 2010
verkeerde PICO; verouderde HTA t.b.v. inmiddels gereviseerde NICE richtlijn
Tzefos 2010
narrative review (geen SR)
Amori 2007
verkeerde PICO
Vilsbøll 2016
verkeerde PICO
Seino 2016
verkeerde PICO (40% gebruikt alleen basaal insuline)
Blonde 2015
verkeerde PICO (GLP1ra + bolus insuline versus basaal + bolus insuline)
de Wit 2014
verkeerde PICO (helft gebruikt alleen basaal insuline)
MacConell 2012
verkeerde PICO
Li 2012
verkeerde PICO (meerderheid gebruikt alleen basaal insuline)
10
196
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Tabel Quality assessment (RoB) of RCTs
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
5
Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist?
Study
Describe method of
Bias due to inadequate
Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to inadequate Bias due to selective
Bias due to loss to
Bias due to violation of
reference
randomisation1
concealment of
blinding of participants blinding of care
blinding of outcome
outcome reporting on
follow-up?5
intention to treat
allocation?2
to treatment
providers to treatment
assessors to treatment
basis of the results?4
analysis?6
(first author,
allocation?3
allocation?3
allocation?3
publication
year)
(unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear) (unlikely/likely/unclear)
Lind 2015
Lane 2014
10
block randomization
using minimisation*1
‘randomized’
Unlikely
Unlikely*1
Unlikely*1
Unlikely*1
Unlikely
Unlikely
Unlikely
Unclear*2
Unclear*2
Unclear*2
Unlikely*2
Unclear*2
Unlikely
Unlikely
*1 uses minimization to balance treatment arms on age, sex, weight, HbA1c, and total daily insulin dose; placebo-controlled and double-blinded, but patients and care providers possibly guess intervention because
of relatively high incidence of gastrointestinal side effects when using the intervention
*2 method randomization not specified (paper; trial registry); open-label i.e. intervention not blinded which may e.g. influence dosing of insulin and affect outcome: RoB unclear for HbA1c, weight and
hypoglycaemic episodes, and high for insulin use (total dose); outcome measures are poorly reported; Note: insulin dose was reduced upon initiation of liraglutide treatment versus only slight uptitration of insulin in
control group
13.
Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by
alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
15
14.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation
(performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
15.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome
assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome
measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
20
16.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared
with those whose results are reported.
17.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are
not reported, the risk of bias is unclear
18.
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are
25kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis
197
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Evidencetabel
5
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the
evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
Research question: How should patients with T2DM who are inadequately controlled with multiple daily injections of insulin (with or without metformin) be treated: by adding a GLP-1 receptor agonist?
Study
Study
Patient
Intervention (I)
Comparison / control (C) 3
Follow-up
Outcome measures and
Comments
reference
characteristics
characteristics 2
effect size 4
Lind 2015
RCT, parallel,
double-blind
EudraCT 2012001941-42
Feb 2013 – Feb
2014
Setting:
multicentre
(outpatients of
13 hospitals, 1
prim care unit);
Sweden
Funding, COI:
supported by
Novo Nordisk
(manufacturer
liraglutide) and
InfuCare;
several
potential COI
Inclusion criteria:
adults <80 yrs,
DM2, using MDI at
least last 6 months;
HbA1c 7.5-11.5%;
BMI 27.5-45 kg/m2
long-acting GLP1ra
liraglutide (OD)
n=64
+basal insulin
+bolus insulin (≥2 dd)
+/- metformin
placebo
Exclusion criteria:
fasting glucose <6
or >15 mmol/l;
unstable CVD,
heart failure, new
symptoms CVD,
acute coronary
syndrome, stroke,
cor artery
intervention or MI
in prev 6 months,
prol diab retinop,
clin sign macula
oedema, creatinine
>150 mmol/l, liver
transaminases >
2*normal; other
OAD than
metformin during
prev 3 months,
Run-in period: max 8
weeks to measure glucose
values as basis for possible
insulin adjustments (see
Note) and to perform CGM
before randomisation;
masked CGM used during
trial
Run-in period: idem
Lira: 0.6 mg dd 1st week,
1.2mg 2nd week, 1.8 mg
3rd week etc, upto max
tolerable dose
Note: no general reduction
insulin doses made when
initiating lira/placebo;
However, glucose profiles
during run-in judged by
clinician: (1) if mean
n=60
+basal insulin
+bolus insulin (≥2 dd)
+/- metformin
Length of follow-up:
24 weeks treatment
Loss-to-follow-up:
Intervention: 3 (5%), 1 lost
(2%), 2 withdrawals due to
gastrointest AE (3%)
Control: 3 (5%), 1 lost (2%), 2
withdrawals for ‘safety
reasons’ (3%)
Incomplete outcome data:
LOCF
Placebo: 0.6 mg dd 1st
week, 1.2mg 2nd week,
1.8 mg 3rd week etc, upto
max tolerable dose
Note: idem (see
intervention)
Data analysis: ANCOVA with
LOCF
Primary analysis (HbA1c)
based on population with ≥1
dose of study drug en ≥1
follow-up measurement =
‘ITT population’
(n=63+59=122); repeated for
total and PP population with
identical results
HbA1c change (continuous;
dichotomous at HbA1c ≤ 7%);
weight change;
cardiovascular parameters
(lipds, blood pressure),
change in total / basal /
mealtime insulin dose;
patient satisfaction (DTSQ),
hypoglycemia; adverse
events (AEs); 95% CI
DTSQ: diabetes treatment
satisfaction questionnaire, 8
items (0-6), 6 items in total
score (0-36); higher = better
Hypoglycemia: severe
(requiring assistance),
documented symptomatic
(BG <3.0 mmol/l),
aymptomatic (BG <3.0
mmol/l w/o symptoms) [also
analyzed at cut-off 4.0
mmol/l]
Change in HbA1c (%)
primary outcome
Authors conclude that
adding liraglutide to MDI
insulin
improves glycaemic control
without an increased risk of
hypoglycaemia, reduces
body weight, and enables
patients to lower their
insulin doses
Note: average diabetes
duration is 17 yrs (longer
than in most trials), average
HbA1c is 9.0% at baseline,
weight ~100 kg en bmi ~33.5
>> obese patients with
longstanding and poorly
controlled type 2 diabetes;
also note stringent inclusion
and exclusion criteria
Note: inclusion/exclusion
criteria were slightly changed
during recruitment e.g.
HbA1c cut-off was lowered
from 8.0% to 7.5%, and
upper age limit from 75 to 80
198
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
non-severe hypo
>2*/week, any
severe hypo in prev
month, hypo
unawareness,
current cancer or
diagn cancer in
prev 5 yrs, BP >
160/100 mmHg,
history of
pancreatitis
MDI: separate
basal and at least 2
dd mealtime
insulin (patients
using premixed
insulin excluded)
N total at baseline:
124
Intervention: 64
Control: 60
Important
prognostic factors2:
age ± SD:
I: 63.7 ± 8.2 yrs
C: 63.5 ± 7.7
Sex:
I: 63% M
C: 67% M
Ethnic origin
White/Black/Asian
I: 98/0/0%
C: 100/0/0
Weight
I: 98.9 ± 14.0 kg
C: 100.0 ± 14.8
BMI
I: 33.7 ± 4.3
C: 33.5 ± 4.0
glucose <8.5 mmol/l, total
insulin reduced by 10–20%
when adding lira/placebo
0.6mg; (2) if glucose
before certain meal wellcontrolled (<7 mmol/l)
meal-time insulin reduced
at prev meal 10–20%; (3) if
daytime hypo occurred,
>20% reduction in insulin
at prev meal was
considered; (4) if fasting
glucose 5.0–7.0 mmol/l,
basal insulin reduced 20–
30%; (5) if fasting glucose
<5mmol/l or nocturnal
hypo, basal insulin
reduced 20–40%
with respect to baseline
I: -1.54
C: -0.42
Diff= -1.13 [-1.45; -0.81]
p<0.001
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
I: 42.9 %
C: 5.1
Diff= 37.8%
p<0.001
After titration phase
participants advised to
adjust insulin doses as
performed before trial,
based on 3-4 glucose
values each day before
meals and at bedtime
according to clinical
guidelines for potentially
adjusting insulin doses,
diet, or physical activity
Cardiovascular parameters
with respect to baseline
SBP (mm Hg)
I: -4.6 mm Hg
C: 0.9
Diff= -5.5 [–9.9; –1.1]
p=0.015
DBP
I: 0.6 mm Hg
C: 0.3
Diff= 0.25 [–3.0; 3.6]
p= 0.88 (NS)
Cholesterol
Total
Rescue treatment: If
fasting SMBG on 3 days or
any fasting PG analysed in
central lab >15.5 mmol/L
(w0-12) or >13.5 (w12-24),
participant contacted for
rescue treatment =
investigator assisting in
increasing insulin doses >>
1 patient in liraglutide
group
Change in weigth (kg)
with respect to baseline
I: -3.8 kg
C: 0.05
Diff= -3.8 [-4.9; -2.8]
p< 0.001
Rescue treatment: idem
(see intervention) >> 2
patients in placebo group
years
Note: power calculation
based on group difference
HbA1c of 0.7%, SD 1.2%; 60
per group assuming 5% dropout [note that 0.7% is larger
than the MCID, or the
inferiority / superiority
margins used in other RCTs,
i.e. study is underpowered
based on MCID for Hb1Ac]
Note: identical results using
PP or complete randomized
population
Note: non-serious AEs are
poorly reported in the
publication
ITT intention to treat
PP per protocol
SE Standard Error
SD Standard Deviation
NS Not statistically
Significant
I: -0.08 mmol/L
C: 0.05
Diff= -0.13 [–0.36; 0.10]
p= 0.27 (NS)
LDL
Metformin: 73% users at
I: -0.12 mmol/L
C: -0.07
Diff= -0.05 [–0.23; 0.14]
199
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Duration Diab
I: 17 yrs
C: 17
HbA1c (%)
I: 9.0 ± 1.0
C: 9.0 ± 1.1
Insulin dose (E/d)
basal
I: 57.4
C: 58.9
mealtime
I: 47.9
C: 46.8
Total insulin dose
I: 105.3
C: 105.7
baseline
Metformin: 69% users at
baseline
at study end, 89%
administered 1.8 mg
liraglutide dd, 5% 1.2 mg,
and 6% 0.6 mg
Groups
comparable at
baseline?
Yes
at study end all patients
administered 1.8 mg
placebo
p= 0.60 (NS)
HDL
I: 0.04 mmol/L
C: 0.03
Diff= 0.02 [–0.04; 0.07]
p=0.56 (NS)
Triglycerides
I: 0.14 mmol/L
C: 0.39
Diff= -0.26 [–1.27; 0.75]
p= 0.61 (NS)
Change insulin dose (U/d)
with respect to baseline
basal insulin (U/day)
I: -6.8
C: -0.5
Diff= -6.3
p= not reported
Mealtime insulin
I: -11.2
C: -1.9
Diff= -9.3
p= not reported
Total insulin (basal+MT)
I: -18.1
C: -2.3
Diff= -15.8 [-23.1; -8.5]
p< 0.001
Patient satisfaction
with respect to baseline
DTSQ status scale total score
I: 13.8 (SD 4.5)
C: 10.0 (SD 6.8)
Diff= 3.8 [SD 8.1]
p=0.0006
[note: results of DTSQs and
DTSQc are interchanged in
the table of the publication]
Hypoglcycemia (events)
200
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
total events during fup
per patient
severe
I: 0
C: 0
p= 1.0 (NS)
sympt non-severe (BG <3.0)
I: 0.37 (SD 0.92)
C: 0.25 (SD 0.96)
p=0.59 (NS)
asympt (BG <3.0)
I: 0
C: 0
p= 1.0 (NS)
Adverse events
% patients with event(s)
Withdrawn due to AE
I: 3% for GI AEs
C: 3% for ‘safety reasons’
Serious AE (SAE)
I: 5%
C: 7%
mortality
none
cardiovascular morbidity
I: 0
C: 3% (1 atrial fib, 1 HF)
other (serious) morbidity
none; no pancreatitis,
pancreas or thyroidal
medullary cancer observed
AEs with ≥5% frequency:
% patients
Nausea
I: 32.8%
C: 1.7 [abstract reports 7.8%]
Diarrhea
I: 7.8%
C: 5.0%
Total GI AEs
I: 46.9%
201
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Lane 2014
RCT, parallel,
open-label
NCT01654120
Dec 2011 – Dec
2012
Setting: singlecentre,
outpatients;
USA
Funding, COI:
noncommercial;
several
potential COI
Inclusion criteria:
adults <80 yrs,
DM2, using MDI or
CSII, (including U500) with >100 U
insulin, for at least
last 3 months;
HbA1c 6.5-11.5%
Exclusion criteria:
Use GLP-1ra, DPP-4
i or oral insulin
secretagogues
within prev 3
months; personal
or fam hist of
thyroid medul
carcinoma or MEN2; chronic renal
disease, hepatic, GI
or other illness
(pancreatitis or
active CVD)
N total at baseline:
40; 3 lost to fup
37 included in
analysis
Intervention: 21
Control: 16
Important
prognostic factors2:
age ± SD:
I: 59.0 ± 11.8 yrs
C: 60.8 ± 9.7
Sex:
I: 29% M
C: 69% M
Ethnic origin
not reported
long-acting GLP1ra
liraglutide (OD)
n=21
+basal insulin
+bolus insulin or CSII
+/- metformin
no GLP1ra
‘intensification of insulin’
n=16
+basal insulin
+bolus insulin or CSII
+/- metformin
Lira: 0.6 mg dd 1st week,
1.2mg 2nd week,
increased to 1.8 mg and
adjusted to balance
efficacy and tolerability
based on clinical judgment
of investigator
no Lira
Insulin: reduced upon
initiation of liraglutide
based on initial HbA1c;
HbA1c<7.0%: 50%
reduction in mt insulin and
25% reduction in basal
insulin; HbA1c 7.1–8.0%:
25% reduction in mt and
basal insulin; HbA1c
>8.0%: no reduction
insulin
Metformin: % users and
dosage not reported
Loss-to-follow-up:
total = 3; not specified; ‘for
personal reasons’ (not
specified)
Incomplete outcome data:
not reported
Data analysis: ANOVA
Insulin: no insulin
reduction at
randomization; standard
insulin uptitration; active
insulin titration at each
study visit according to
current ADA standard of
care (target BG 70–180
mg/dl and HbA1c <7%)
Metformin: % users and
dosage not reported
at study end 24% on 1.2
mg liraglutide, and 67% on
1.8 mg per day
Subjects instructed to
monitor glucose readings
4-times daily
Length of follow-up:
24 weeks treatment
Subjects instructed to
monitor glucose readings
4-times daily
Primary analysis (HbA1c)
based on population with
follow-up data at 24 weeks
C: 13.3%
HbA1c change (continuous;
dichotomous at HbA1c ≤ 7%);
weight change; change in
total / basal / mealtime
insulin dose; adverse events
(AEs); 95% CI [note:
hypoglycemia only reported
as % time spent in
hypoglycemia as assessed by
CGM]
Change in HbA1c (%)
primary outcome
with respect to baseline
I: -0.65
C: -0.39
Diff= -0.26
p<0.047 (stat significant)
Responders (<7.0% HbA1c;
%)
I: 43 %
C: 31
Diff= 12%
p not reported (NS?)
Change in weigth (kg)
with respect to baseline
I: -5.27 kg
C: 0.37
Diff= --5.64
p not reported (but <0.05)
Hypoglycemia
only assessed by CGM: time
spent with BG< 70mg/dl
‘minor’ hypoglycemia
with respect to baseline
I: -1.38%
C: -0.55
Diff= -0.8
Authors conclude that
addition of liraglutide to
high-dose basal-bolus insulin
was superior to insulin uptitration alone in improving
overall glycaemic control in
patients with DM2 requiring
>100 units insulin dd, with
additional benefits of weight
loss and reduced glycemic
variation, and w/o increase
in hypoglycaemia
Note: relatively young (60
yrs), morbid obese (bmi 41),
very long diabetes duration
(17 yrs), very high insulin
dose (cf Lind 2015); low
threshold Hb1Ac for
inclusion (>6.5%): HbA1c is
rather low (mean 7.8%) at
baseline (cf. 9.0% in Lind
2015) >> severe or morbid
obese patients with
longstanding but relatively
well controlled type 2
diabetes; also note stringent
inclusion and exclusion
criteria
Note: large reduction in
insulin dose upon initiation
of liraglutide treatment
versus only slight uptitration
of insulin in control group;
high RoB for outcome
measure total insuline dose
Note: small sample size;
small study size (n=37),
underpowered (power
202
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Weight
I: 111.9 ± 24.7 kg
C: 130.6 ± 16.0
BMI
I: 39.6 ± 6.4
C: 42.6 ± 6.0
Duration Diab
I: 17.7 ± 7.1 yrs
C: 16.4 ± 7.2
HbA1c (%)
I: 7.8 ± 0.7
C:7.8 ± 0.7
Insulin dose (E/d)
basal
not reported
mealtime
not reported
Total insulin dose
I: 199.0 ± 149.0
C: 171.2 ± 61.9
U500/CSII (n pers)
I: 10/8
C: 7/7
Time hypo (CGM %
time with
BG<70mg/l)
I: 4.2%
C: 2.2
Groups
comparable at
baseline?
No: imbalance
with respect to
sex, weight, insulin
dose
statistically not signficant
severe hypoglycemia
‘no episodes of assisted
hypoglycaemia in any
subjects throughout the
study duration’
Change insulin dose (U/d)
with respect to baseline
Total insulin (basal+MT)
I: -68
C: 7
Diff= -75
p not reported (but <0.05)
calculation seems incorrect;
e.g. assumes very low SD of
0.7%)
Note: groups not balanced
(probably as a result of the
small sample size); hypo
events not reported (only
CGM data reported)
Adverse events
% patients with event(s)
Withdrawn due to AE=nausea
I: 0
C: 0
Serious AE (SAE)
none?
mortality
none?
cardiovascular morbidity
none?
AEs with ≥5% frequency:
% patients
Nausea
I: 24%
C: not reported
Vomitting
I: 5%
C: 0
Diarrhea
none?
203
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Zoekverantwoording
Database
Medline
(OVID)
zoekdatum
11-052016
Zoektermen
1 exp Diabetes Mellitus, Type 2/dt (24139)
2
((Type* adj3 ("2" or "II" or two*) adj3 (diabete* or diabetic*)) or
DM2).ti,ab,kf. (100043)
Annotation: NHG:ook DM2
3
((Maturit* or adult* or slow*) adj3 onset* adj3 (diabete* or
diabetic*)).ti,ab,kf. (2494)
4 ((Ketosis-resistant* or stable*) adj3 (diabete* or diabetic*)).ti,ab,kf. (622)
5 ((Non-insulin* or Non insulin* or Noninsulin*) adj3 depend* adj3 (diabete* or
diabetic*)).ti,ab,kf. (11569)
6 NIDDM.ti,ab,kf. (6833)
7 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 (119189)
Annotation: Zoekstrategie NICE
8
Glucagon-Like Peptide 1/ or Glucagon-Like Peptide-1 Receptor/ag or
Receptors, Glucagon/ag (6190)
9 (Glucagon* adj Like adj Peptide adj "1").ti,ab,kf. (7006)
10 (GLP* adj "1").ti,ab,kf. (6960)
11 (Exenatide* or Byetta* or Bydureon*).ti,ab,kf. (1293)
12 (Liraglutide* or Victoza*).ti,ab,kf. or liraglutide/ (1293)
13 (Lixisenatide* or Lyxumia*).ti,ab,kf. (134)
14 (albiglutide or dulaglutide).ti,ab,kf. (140)
15 ((incretin* adj2 mimetic*).ti,ab. or Incretins/tu) and (ag.fs. or agonist*.ti,ab.)
(258)
16 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 (10644)
17 7 and 16 (4865)
18 limit 17 to yr="2000 -Current" (4709)
19 limit 18 to english language (4425)
20 exp insulin, long-acting/ (3196)
21 (Detemir* or Levemir* or Glargine* or Lantus* or Degludec*).ti,ab,kf. (2226)
22
(Insulin* adj6 (basal* or longact* or longact* or long act* or ultralong* or
ultra-long* or ultra long*)).ti,ab,kf. (9522)
23 20 or 21 or 22 (12027)
24 exp insulin, short-acting/ (1278)
25
((Insulin* adj6 (shortact* or ((short or rapid or fast) adj act*))) or
bolus).ti,ab,kf. (47044)
26 (Actrapid* or Humulin* or Insuman* or Hypurin*).ti,ab,kf. (332)
27
(Aspart* or Novorapid* or Glulisine* or Apidra* or Lispro* or
Humalog*).ti,ab,kf. (87678)
28 24 or 25 or 26 or 27 (134206)
29 biphasic insulins/ or *"Insulin"/ad, tu or Insulin*.ti. (136095)
30 ((Insulin* adj3 (biphasic* or lispro or aspart or Novomix* or mix*)) or ((lispro
or aspart) adj3 protamine)).ti,ab,kf. (2600)
31 (basal* adj10 bolus*).ti,ab,kf. (1060)
32 29 or 30 or 31 (136880)
33 23 and 28 (2049)
34 32 or 33 (137006)
35 7 and 19 and 34 (802)
36
(meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or
((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw.
or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or
embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or
cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not
(Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (269141)
37 35 and 36 (31)
38
(randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or
Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or
randomized controlled trial.pt. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3
or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or
(allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (627241)
39 35 and 38 (171)
43 39 not 37 (155) – 154 uniek
Totaal
318
204
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Embase
(Elsevier)
'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3 ('2'
OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR ((maturit*
OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR
(('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR (('non
insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3 depend* NEAR/3 (diabete* OR
diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti
AND ('glucagon like peptide 1 receptor agonist'/exp/mj OR 'glucagon* like peptide
1':ab,ti OR (glp* NEAR/1 '1'):ab,ti OR exenatide*:ab,ti OR byetta*:ab,ti OR
bydureon*:ab,ti OR liraglutide*:ab,ti OR victoza*:ab,ti OR lixisenatide*:ab,ti OR
lyxumia*:ab,ti OR albiglutide:ab,ti OR dulaglutide:ab,ti)
AND [english]/lim AND [embase]/lim AND [2000-2016]/py NOT 'conference
abstract':it
AND ('short acting insulin'/exp OR 'insulin aspart'/exp OR 'insulin glulisine'/exp OR
'insulin lispro'/exp OR (insulin* NEAR/6 (shortact* OR 'short acting' OR 'short
acting')):ab,ti OR bolus*:ab,ti OR actrapid*:ab,ti OR humulin*:ab,ti OR
insuman*:ab,ti OR hypurin*:ab,ti OR aspart*:ab,ti OR novorapid*:ab,ti OR
glulisine*:ab,ti OR apidra*:ab,ti OR lispro*:ab,ti OR humalog*:ab,ti
AND ('long acting insulin'/exp OR 'insulin degludec'/exp OR 'insulin detemir'/exp
OR 'insulin glargine'/exp OR (insulin* NEAR/6 (longact* OR 'long acting' OR
ultralong*)):ab,ti OR basal*:ab,ti OR detemir*:ab,ti OR levemir*:ab,ti OR
glargine*:ab,ti OR lantus*:ab,ti OR degludec*:ab,ti)
OR 'biphasic insulin'/exp OR (insulin* NEAR/3 (biphasic* OR lispro OR novomix*
OR mix*)):ab,ti OR ((lispro OR aspart) NEAR/3 protamine):ab,ti)
OR 'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj/dm_dt OR (type* NEAR/3
('2' OR 'ii' OR two*) NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR dm2:ab,ti OR
((maturit* OR adult* OR slow*) NEAR/3 onset* NEAR/3 (diabete* OR
diabetic*)):ab,ti OR (('ketosis resistant*' OR stable*) NEAR/3 (diabete* OR
diabetic*)):ab,ti OR (('non insulins' OR 'non insulin' OR noninsulin*) NEAR/3
depend* NEAR/3 (diabete* OR diabetic*)):ab,ti OR niddm:ab,ti
AND ('glucagon like peptide 1 receptor agonist'/exp/mj OR 'glucagon* like peptide
1':ab,ti OR (glp* NEAR/1 '1'):ab,ti OR exenatide*:ab,ti OR byetta*:ab,ti OR
bydureon*:ab,ti OR liraglutide*:ab,ti OR victoza*:ab,ti OR lixisenatide*:ab,ti OR
lyxumia*:ab,ti OR albiglutide:ab,ti OR dulaglutide:ab,ti) AND [english]/lim
AND [embase]/lim AND [2000-2016]/py NOT 'conference abstract':it
AND ('insulin treatment'/mj OR 'insulin derivative'/mj OR insulin*:ti)
AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psycinfo:ab OR
cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR
(meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR
cochrane:jt OR 'systematic review'/de) (47) – 30 uniek
AND 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind
procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR rct:ab,ti OR
random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR
'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti NOT 'conference abstract':it
(178) – 103 uniek
Algemene gegevens
5
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
GLP-1
receptor
agonist
toevoeging aan basaal-bolus
205
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Volledige titel (max 100 tekens)
Toevoeging
GLP-1
receptor
agonist bij onvoldoende resultaat
met basaal-bolus insuline
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande module 1
op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Referentie stijl
Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd)
Nederlands
Methode (evidence/consensus)
evidence
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, behandeling
screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
internist, huisarts
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal twee)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige
richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Denk
aan
indicatoren,
naam en volgorde doorgeven)
kennishiaten
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste Denk aan www.kennisinstituut.nl,
naam en volgorde doorgeven)
link naar patiëntenorganisatie
Bijlagen als bestand (bijvoorbeeld Word of Excel)
Denk aan stroomschema
5
206
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Hoofdstuk 4 Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
5
10
15
Leeswijzer:
Onderstaande tekst wordt na het doorlopen van de commentaar- en autorisatiefase opgenomen
in de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl). Verwijzingen naar ‘aanverwante
producten’ zijn in de huidige versie van de richtlijntekst terug te vinden als afzonderlijke
hoofdstukken (zie inhoudsopgave bij de richtlijn).
Uitgangsvragen
4.1 Hoe moet het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn worden
vormgegeven?
4.2 Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn verwezen?
4.3 Hoe kan de adviesfunctie (consultatie) richting eerste lijn het beste worden vormgegeven?
4.4 Wat is het optimale beleid voor patiënteneducatie ter bevordering van diabetes
zelfmanagement en leefstijl bij patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn?
207
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
4.1 Hoe moet het doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn worden
vormgegeven?
5
10
15
Inleiding
Het merendeel van de type-2-diabetespatiënten in Nederland wordt behandeld in de eerste lijn
volgens de aanbevelingen uit de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG 2013). Indien de
HbA1c-streefwaarden niet worden bereikt en/of in geval van complexe problematiek overweegt
de huisarts verwijzing naar de tweede lijn. De huisarts is eindverantwoordelijk voor patiënten
met type-2-diabetes zonder, en de internist voor type-2-diabetespatiënten met, complexe
diabeteszorg.
De Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes mellitus type 2 geeft aanbevelingen voor het
doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste lijn en tweede lijn (LTA 2012). Desalniettemin is
het doorverwijs- en terugverwijsbeleid niet altijd eenduidig, als gevolg van zowel de
heterogeniteit van het ziektebeeld als regionale verschillen in samenwerkingsafspraken.
Zoeken en selecteren
Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de
uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is.
20
25
30
35
Samenvatting literatuur
Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de
uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. De
aanbevelingen zijn gebaseerd op de Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes mellitus type 2
(LTA 2012) en overige overwegingen, en geformuleerd op basis van consensus in de werkgroep.
Overwegingen
De
huisarts
behandelt
en
begeleidt
in
samenwerking
met
de
POHsomatiek/diabetesverpleegkundige en indien geïndiceerd diëtist patiënten met type-2-diabetes
volgens de aanbevelingen uit de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG 2013). Belangrijk
is dat aan de randvoorwaarden voor het leveren van adequate eerstelijnsdiabeteszorg is
voldaan. In het bijzonder geldt dit voor bepaalde behandelstrategieën (instellen op insuline
en/of instellen op basaalbolusschema). De huisarts stelt in samenspraak met de patiënt een
individueel behandelplan op waarbij de zorgvraag van de patiënt centraal staat. Jaarlijks vindt
een herevaluatie plaats van de individuele streefwaarden. De meeste huisartsen nemen deel aan
een zorggroep. De diabeteszorg binnen de zorggroep wordt geleverd door verschillende
disciplines die structureel samenwerken met de deelnemende huisartsenpraktijken. Dit gebeurt
op basis van een zorgprogramma dat door de zorggroep multidisciplinair op basis van vigerende
richtlijnen wordt vastgesteld en toegepast op de lokale situatie.
40
45
Op indicatie verwijst de huisarts de type-2-diabetespatiënt naar de tweede lijn. Bij verwijzen
gaat het om de volgende deelgebieden:
- diagnostiek: aanwijzingen voor een ander type diabetes dan type 2;
- glykemische instelling: niet bereiken van de glykemische streefwaarden, recidiverende
(ernstige) hypoglykemieën, behandelstrategieën waarvoor randvoorwaarden ontbreken;
- cardiovasculaire risicofactoren: problemen bij de regulatie van bloeddruk en lipiden,
(morbide) obesitas met sterk verhoogd gewichts-gerelateerd gezondheidsrisico;
208
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
-
complicaties en comorbiditeiten: nierschade, cardiovasculair lijden, neuropathie, diabetisch
voetulcus;
zwangerschap(swens);
overig: specifieke beroepen (piloot, chauffeur).
5
10
15
20
25
Bij verwijzing formuleert de huisarts een duidelijke vraag aan de internist en verstrekt relevante
gegevens met betrekking tot ziektebeloop, medische voorgeschiedenis, comorbiditeit,
medicatie, aanwezigheid van microvasculaire complicaties zoals retinopathie, nefropathie en
neuropathie, cardiovasculaire risicofactoren, sociale omstandigheden, uitslagen van
laboratoriumonderzoek en toegepaste behandeling.
De internist (met zijn/haar eigen multidisciplinair behandelteam) neemt de zorg voor type-2diabetespatiënten over van de huisarts voor nadere diagnostiek, verbetering van de glykemische
instelling, aanpak van therapieresistente cardiovasculaire risicofactoren, behandeling van
complicaties en bij actuele zwangerschap(swens). In het laatste geval verwijst de huisarts ook
naar de gynaecoloog voor preconceptionele counseling (NVOG richtlijn Diabetes mellitus en
zwangerschap, NVOG 2010; NHG-Standaard Preconceptiezorg, NHG 2011). De internist past
samen met de diëtist dieetinterventies toe, waaronder het zeer laag calorische dieet en het laag
koolhydraat dieet, bij mensen met type 2 diabetes en overgewicht. Voorts begeleidt de internist
diabetespatiënten die niet primair vanwege de diabetes in het ziekenhuis zijn opgenomen. Bij
terugverwijzing naar de eerste lijn vindt schriftelijke rapportage door de internist plaats. Indien
de patiënt onder controle blijft in de tweede lijn wordt aanbevolen dat de internist jaarlijks, en
bij nieuw beleid tussentijds, de huisarts informeert.
30
Bij de beslissing van (terug)verwijzen houden huisarts en internist rekening met specifieke
patiëntkenmerken zoals leefsituatie, levensverwachting, het effect van de interventie op de
lange termijn, complicaties en comorbiditeit. Het is meestal niet mogelijk dat de huisarts en de
internist in hetzelfde informatiesysteem werken. Geadviseerd wordt regionaal afspraken te
maken welke informatie wanneer wordt uitgewisseld, hoe dit moet gebeuren, hoe
bereikbaarheid gegarandeerd is voor overleg en hoe de zorg onderling afgestemd wordt.
35
Zowel huisarts als internist kunnen bij diabetes-gerelateerde complicaties doorverwijzen naar
andere disciplines in de tweede lijn (bijvoorbeeld oogarts, neuroloog, chirurg). In deze paragraaf
zijn de verwijsindicaties die de huisarts hanteert voor dergelijke doorverwijzingen eveneens
opgenomen.
40
45
Voor de onderbouwing van de aanbevelingen voor de (terug)verwijsindicaties zijn de bij
‘Literatuur’ vermelde richtlijnen gebruikt.
Uitgangspunt bij (de aanbevelingen voor) verwijzen en terugverwijzen is dat de huisarts
eindverantwoordelijk is voor patiënten zonder, en de internist voor patiënten met, complexe
diabeteszorg. Consultatie van of verwijzing naar de tweede lijn is aangewezen bij twijfel over de
diagnose, problemen bij de glykemische instelling, problemen bij de behandeling van
risicofactoren, het binnen de eerste lijn onvoldoende onder controle krijgen van de gevolgen van
complicaties en zwangerschap(swens). Terugverwijzing naar de eerste lijn vindt plaats indien de
vraag van de huisarts is beantwoord, de gevraagde diagnostiek is afgerond, de individuele
streefwaarden van de patiënt voor zover mogelijk zijn bereikt en de comorbiditeit optimaal is
behandeld. Terugverwijzing vindt alleen plaats als de vereiste zorg in de huisartspraktijk kan
worden geleverd.
209
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
De werkgroep adviseert de hieronder gegeven aanbevelingen regionaal (door huisartsen en
internisten) nader in te vullen en hierover werkafspraken te maken.
Aanbeveling
5
Doorverwijsbeleid naar de tweede lijn
Verwijs naar de internist:
 indien twijfel bestaat over de diagnose type 2 diabetes c.q. er verdenking bestaat op
een andere vorm van diabetes zoals type 1 diabetes, LADA, MODY of een andere
primaire oorzaak van diabetes (medicatie, hypercortisolisme, acromegalie, erfelijk
insulineresistentiesyndroom).
Verwijs naar de internist:
 indien de HbA1c-streefwaarden niet worden bereikt ondanks maximaal haalbare of
maximaal toegestane dosis van combinatietherapie volgens het stappenplan van de
NHG-Standaard;
 bij onvoldoende correctie van postprandiale waarden bij gebruik van insuline,
bevestigd door een te hoog HbA1c;
 bij ernstige hyperglykemie met klinische symptomen verdacht voor hyperosmolaire of
ketotische ontregeling (sufheid of coma, snelle en/of diepe ademhaling, dehydratie of
braken);
 bij onvoldoende herstel uit hypoglykemisch coma of bij ernstige hypoglykemie onder
gebruik van langwerkende bloedsuikerverlagende medicatie (indien adequate controle
op recidief thuis niet mogelijk is);
 bij recidiverende hypoglykemie of gestoorde awareness voor hypoglykemieën;
 voor (initiëren van) basaal-bolusschema indien er onvoldoende ervaring is met
insulinetherapie;
 voor indicatiestelling voor en start prescriptie van een GLP-1-receptor agonist.
Verwijs naar de internist:
 bij problemen bij de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren:
- therapieresistente hypertensie (systolische bloeddruk ondanks triple therapie >
140 mmHg bij mensen < 80 jaar; > 160 mmHg bij mensen > 80 jaar);
- persisterend LDL > 2,5 mmol/l bij hoogrisicoprofiel (> 20%);
- TC > 8 mmol/l, TC/HDL-ratio > 8, LDL > 5 mmol/l;
- triglyceriden > 6 mmol/l.
10
Verwijs naar de internist (in een centrum met mogelijkheid van bariatrische chirurgie):
 voor beoordeling indicatie bariatrische chirurgie bij BMI > 35 kg/m2 én geen of
onvoldoende effect op gangbare niet-chirurgische behandelingen.
Verwijs naar de nefroloog of internist met nefrologische belangstelling:
 bij macroalbuminurie (proteïnurie) ongeacht de hoogte van de eGFR;
 bij leeftijd < 65 jaar en eGFR < 45 ml/min/1,73m2;
 bij leeftijd > 65 jaar en eGFR < 30 ml/min/1,73m2;
210
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn

bij vermoeden van een onderliggende nierziekte.
Verwijs vanwege een diabetisch voetulcus naar het voetenteam:
 zie richtlijn Diabetische voet (NIV 2017), module Randvoorwaarden
Verwijs vanwege afwijkingen gevonden bij digitale fundusfotografie naar de oogarts:
 zie richtlijn Diabetische retinopathie (NIV 2017), module Screening op diabetische
retinopathie
Verwijs naar de neuroloog:
 bij (verdenking op) een mononeuropathie (van met name de hersenzenuwen);
 bij alarmsymptomen die wijzen op mogelijke andere oorzaak voor de polyneuropathie:
acuut begin, asymmetrie, veel pijn, een voornamelijk proximale aandoening,
overwegend motorische klachten of snelle progressie van motorische klachten.
Verwijs naar de internist (en naar gynaecoloog voor preconceptuele counseling):
 bij actuele zwangerschapswens of reeds aanwezige zwangerschap.
5
Verwijs naar de internist:
 bij specifieke patiëntkenmerken (piloot, chauffeur).
Terugverwijsbeleid naar de eerste lijn
10
Redenen om terug te verwijzen naar de huisarts
Hierbij is de aanname dat de huisarts in staat is de vereiste zorg te leveren.
Verwijs terug naar de huisarts:
 als vraag van de huisarts is beantwoord;
 als de gevraagde diagnostiek is afgerond.
Verwijs terug naar de huisarts:
 bij stabiele glucoseregulatie: individuele HbA1c-streefwaarden gehaald of dalend onder
therapie of niet beter haalbaar;
 indien bloeddruk gereguleerd of niet beter haalbaar;
 indien dyslipidemie gereguleerd, dalend onder therapie of niet beter haalbaar.
 als complicaties en comorbiditeit optimaal zijn behandeld;
 na zwangerschap mits geen nieuwe zwangerschapswens op korte termijn.
Verwijs terug naar de huisarts:
 bij (uitdrukkelijke) voorkeur of wens van de patiënt tenzij er omstandigheden of
patiëntkenmerken aanwezig zijn die maken dat de vereiste zorg niet in de eerste lijn kan
worden geleverd.
15
Redenen om niet terug te verwijzen naar de huisarts
Specifieke omstandigheden en patiëntkenmerken kunnen redenen zijn de patiënt niet terug te
verwijzen naar de huisarts omdat in de eerste-lijn de vereiste zorg niet geleverd kan worden.
211
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Verwijs niet terug naar de huisarts:
 als in de huisartspraktijk niet wordt voldaan aan de randvoorwaarden voor het leveren van
adequate eerstelijnsdiabeteszorg:
- protocollaire opzet;
- sluitend afspraak- en oproepsysteem;
- registratie in het Huisarts Informatie Systeem resp. Ketenzorg Informatie Systeem;
- structurele samenwerking met praktijkondersteuner, diabetesverpleegkundige,
diëtist en internist/kaderhuisarts;
- afstemming van de zorg met andere hulpverleners, zoals internist-nefroloog,
podotherapeut en apotheker.
Verwijs niet terug naar de huisarts:
 bij behandeling met insulinepomp en/of continue glucosesensor;
 bij progressieve (micro)albuminurie of progressieve achteruitgang van de nierfunctie of bij
eGFR < 30 ml/min/1,73m2;
 bij proliferatieve retinopathie in het afgelopen jaar combinatie met ontregeling diabetes ;
 bij cardiovasculaire gebeurtenis in het afgelopen jaar in combinatie met ontregeling
diabetes;
 bij diabetisch ulcus in het afgelopen jaar in combinatie met ontregeling diabetes;
 bij ernstige comorbiditeit waarvoor behandeling van de internist noodzakelijk blijft;
 bij complicaties die continue begeleiding van de internist behoeven (bijvoorbeeld recidief
voetulcera, ernstige autonome neuropathie);
 bij complexiteit van zorg (dialyse, frequente operaties) die maakt dat de begeleiding beter
in de tweede lijn geregeld kan worden.
Verwijs niet terug naar de huisarts:
 als na verwijzing onderstaande diagnosen zijn gesteld in de tweede lijn:
- diabetes mellitus type 1;
- LADA;
- MODY-3;
- KPD.
5
10
212
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module37
Regiehouder(s)38
Jaar van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn39
Doorverwijs- en
terugverwijsbeleid
NIV
2017
2020
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit40
eens in de
twee jaar
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit41
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling42
[NIV of de
werkgroep]
wijzigingen in
onderliggende
en/of
overlappende
richtlijnen
37
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere
regiehouders)
39
Maximaal na vijf jaar
40
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
41
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in
stand blijft
42
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
38
213
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
LTA (2012). Sluiter AC, Van Wijland JJ, Arntzenius AB, Bots AFE, Dijkhorst-Oei LT, Van der Does FEE, Palmen JVH, Potter
van Loon BJ, Schaper NC, Van Balen JAM. Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes mellitus type 2. Huisarts Wet
2012;55(1):S1-12. Link: http://www.kwaliteitskoepel.nl/assets/structuredfiles/2012/LTA_2012_%20Diabetes%20mellitus%20type%202.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017]
NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].
NHG (2011). De Jong-Potjer LC, Beentjes M, Bogchelman M, Jaspar AHJ, Van Asselt KM. NHG-Standaard
Preconceptiezorg. Huisarts Wet 2011;54:310-2. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaardpreconceptiezorg [geraadpleegd op 20 januari 2017]
NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G,
Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512525. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2 [geraadpleegd 30 juni
2016] [in herziening 2017]
NIV (2017). Richtlijn Diabetische retinopathie. [conceptversie; start commentaarfase februari 2017]
NIV (2017). Richtlijn Diabetische voet. [conceptversie; start autorisatiefase februari 2017]
NVOG (2010). Diabetes mellitus en zwangerschap (2010). Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Link:
http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/richtlijnen/diabetes_mellitus_en_zwangerschap.html
[geraadpleegd op 20 januari 2017]
5
214
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
Kennislacunes
De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd.
5
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende
indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015).
10
Implementatieplan
Aanbeveli
ng
alle
aanbevelin
gen
15
20
Tijdspad
voor
implement
atie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verwa
cht
effect
op
kosten
Randvoorwaa
rden voor
implementati
e (binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières
voor
implement
atie1
Te
onderneme
n acties
voor
implement
atie2
Verantwoorde
lijken voor
acties3
geen
geen
bijzondere of
aanvullende
randvoorwaar
den
geen grote
barrières
(bij)scholin
g
NIV en NHG
Overige
opmerkingen
Regionaal zijn er
verschillen in
transmurale
samenwerkingsafs
praken met
betrekking tot het
doorverwijs- en
terugverwijsbeleid
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of
op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot
de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige
concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te
bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn,
ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een
bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het
niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden
door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de
ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen,
zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
25
Evidencetabellen
Niet van toepassing.
30
Exclusietabel
Niet van toepassing.
35
Zoekverantwoording
Niet van toepassing.
Algemene gegevens
Algemene gegevens
215
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Korte titel (max 40 tekens)
Verwijsbeleid tussen eerste en tweede lijn
Doorverwijsterugverwijsbeleid
en
Volledige titel (max 100 tekens)
Doorverwijsen
Doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen eerste en terugverwijsbeleid tussen eerste
tweede lijn
lijn en tweede lijn
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande module 1
op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Randvoorwaarden
Referentie stijl
Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose, Organisatie van zorg: preventie,
screening, nazorg)
diagnostiek,
behandeling,
prognose, screening, nazorg
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
E11
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige Randvoorwaarden (door- en
richtlijn zijn)
terugverwijzen)
richtlijn
Diabetische voet (NIV 2017);
Screening richtlijn Diabetische
retinopathie (NIV 2017)
Gerelateerde richtlijnen
Diabetische
Voet
(2017),
Diabetische Retinopathie (2017),
Pijnlijke diabetische Neuropathie
(2017)
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Denk
aan
indicatoren,
naam en volgorde doorgeven)
kennishiaten
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste Denk aan www.kennisinstituut.nl,
naam en volgorde doorgeven)
link naar patiëntenorganisatie
Bijlagen als bestand (bijv. word of excel)
Denk aan stroomschema
5
216
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
4.2 Wat is de optimale ‘workup’ bij patiënten die naar de tweede lijn (internist) zijn verwezen?
5
10
Inleiding
Type 2 diabetes is een zeer heterogeen ziektebeeld, met een grote variatie in behandelwijzen,
comorbiditeit en in het optreden van complicaties. Daarnaast is het bij uitstek een
‘zelfzorgziekte’ waarbij de door patiënt gewenste en gevolgde leefstijl sterk mee bepalend is
voor het nut van mogelijke interventies. Om uit de mogelijk interventies de meest geschikte
keuze te maken is het nodig dat de internist zich eerst vergewist van een aantal essentiële
gegevens.
Zoeken en selecteren
Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de
uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is.
15
20
Samenvatting literatuur
Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de
uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. De
aanbevelingen zijn gebaseerd op overwegingen en geformuleerd op basis van consensus in de
werkgroep.
Overwegingen
25
30
35
40
45
De hulpvraag: Door de hulpvraag te verhelderen wordt duidelijk in hoeverre de medische
doelen overeenstemmen met de doelen van de patiënt. Ook wordt hierdoor vaak duidelijk hoe
het staat met de motivatie en kennis van de patiënt ten aanzien van zijn behandeling en of hierin
nog optimalisatie mogelijk is; dit bepaalt ook welke behandelstrategieën haalbaar zijn. Zo zal een
patiënt die vanwege spuitangst geen insuline wil gebruiken ook geen goede kandidaat zijn voor
de (eveneens geïnjecteerde) GLP-1 receptor agonisten. Analoog zal bij een patiënt die voor
gewichtsreductie een medicatie-aanpassing wil, nagegaan moeten worden of optimale
dieetbehandeling reeds geboden is en of bariatrische chirurgie een optie is.
Classificatie: Diabetes mellitus type 2 is een zeer heterogeen ziektebeeld, met verschillende
gradaties van insulinedeficiëntie en insulineresistentie. De internist wordt aangeraden op het
moment van verwijzing te verifiëren of de classificatie van de diabetes mellitus als type 2 wel
klopt. In de eerste plaats omdat de verwijzing in zichzelf soms een uiting is van een atypisch
beloop, zelfs al is dat niet expliciet zo verwoord. In de tweede plaats omdat een misclassificatie
belangrijke therapeutische consequenties kan hebben. Een patiënt met type 1 diabetes die ten
onrechte geclassificeerd is als type 2 diabetes loopt bij vervanging van insuline door een GLP-1
analoog een hoog risico op ketoacidose (Gooderick 2011). Als uiting van een verhoogde autoimmuniteit zal het stellen van de diagnose diabetes type 1 bovendien leiden tot een verhoogde
alertheid op frequent voorkomende andere auto-immuunziekten (Jaeger 2001). Het stellen van
de diagnose Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) kan eveneens belangrijke implicaties
voor de prognose en behandeling van de patiënt hebben. Patiënten met MODY type 2 hebben
waarschijnlijk geen verhoogd risico op vasculaire complicaties (Steele 2014), en behoeven
derhalve geen (intensieve) behandeling. Voor patiënten met MODY type 1 en type 3 geldt dat zij
extreem gevoelig zijn voor sulfonylureumderivaten en dat deze de eerste keus behandeling zijn
(Pearson 2000).
217
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Bij de overweging Type 2 diabetes mellitus dienen ook secundaire varianten van diabetes en
andere insulineresistentiesyndromen zoals PCOS en lipodystrofie overwogen te worden. Een
hulpmiddel voor het correct classificeren bij verdenking op genetische vormen van diabetes is
het schema van Owen (2013; Figuur) .
5
Bij diagnose jonger dan 6
maanden
Genetisch testen: neonatale DM
Ja
Nee
Doofheid of andere neurologie
Nee
Klinische kenmerken o.a.:
Insuline-afhankelijkheid bij
diagnose
Keto-acidose
Auto-antistoffen
Genetisch testen: MIDD
Ja
Waarschijnlijk DM1
Ja
Nee
Persisterend C-peptide > 0,2
nmol/l na 3 jaar honeymoon
Geen auto-antistoffen
Klinische kenmerken o.a.:
30 jaar bij diagnose
Geen insuline-resistentie
Hs-CRP <0,5 g/l
2 generaties met DM 45 jaar
Nee
Ja
Ja
Nee
Overweeg genetisch testen:
MODY
Waarschijnlijk DM2
10
15
20
Leefstijl: Dieet en fysieke activiteit vormen ook in de medisch specialistische zorg voor patiënten
met DM 2 nog steeds de hoeksteen van de behandeling. Hoewel intensieve leefstijlverbetering
in trials niet aantoonbaar tot minder hart- en vaatziekten leidt (Look AHEAD Research Group
2013), wordt de glucoseregulatie sterk beïnvloed door diverse leefstijlfactoren. Dieetadvies door
geregistreerde diëtisten verlaagt het HbA1c van mensen met type 2 diabetes met 0.5-2% (UKPDS
1998; Wolf 2004; Coppell 2010). In de NDF Voedingsrichtlijn bij diabetes (NDF 2015a) staan deze
dieetadviezen inhoudelijk uitgewerkt. Belangrijk in deze is dat elk lid van het diabetesteam
globaal kennis heeft van de voedingsrichtlijnen en de implementatie ervan ondersteunt. Een
belangrijke boodschap uit de Voedingsrichtlijn bij diabetes is dat de focus meer zou moeten
liggen op gezonde eetpatronen met kwalitatief hoogwaardige producten, zoals bijvoorbeeld een
Mediterraan eetpatroon, dan op specifieke voedingsstoffen. Bij mensen met diabetes type 2 en
overgewicht is het van belang te streven naar een reëel gewichtsverlies van 5-10%. Dit kan in
een deel van de patiënten leiden tot diabetes remissie en het uitstellen van (intensivering van)
medicatie (Esposito 2009, 2014). Voor bovenstaande dieetadviezen en educatie over de juiste
afstemming van koolhydraatinname en bloedglucoseverlagende medicatie dient de patiënt naar
de diëtist in het behandelteam verwezen te worden. Overmatige hoeveelheden alcohol kunnen
218
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
door remming van de gluconeogenese mogelijk het risico op hypoglykemie vergroten bij
patiënten die insuline of SU-derivaten gebruiken, hoewel systematisch onderzoek hiernaar bij
type 2 DM schaars is (Pietraszek 2010).
Roken is de belangrijkste risicofactor voor macrovasculaire ziekte en elke patiënt met diabetes
dient advies en hulp te krijgen bij het stoppen met roken.
Voor sommige Werkzaamheden (en in mindere mate hobby’s) kan het hebben van diabetes, en
in het bijzonder het gebruik van geneesmiddelen met risico op hypoglykemie een dermate grote
belemmering zijn dat het verdere uitoefening onmogelijk maakt of in belangrijke mate beperkt.
Het gaat hier o.a. om piloten, vrachtwagen- en buschauffeurs, diepzeeduikers en mensen die
tijdens hun werkzaamheden geen glucosemeting kunnen uitvoeren (Manual of Civil Aviation
Medicine, ICAO 2012). Onregelmatige diensten kunnen een stabiele glucoseregulatie
verhinderen, en kunnen van invloed zijn op de therapievoorkeur.
Vooral bij patiënten met een verhoogd risico op ernstige hypoglykemie, bijvoorbeeld bij
hypoglykemie unawareness, dient de afwezigheid van een huisgenoot of partner die hulp kan
verlenen meegewogen te worden bij het inschatten van het risico op een ongewenste uitkomst
en daarmee bij de keuze voor het glucosedoel en therapeutische modaliteit.
Welke glucoseverlagende therapie is/wordt gebruikt? De commissie is van mening dat bij de
initiële behandeling van diabetes mellitus type 2 het stappenplan van de meest recente NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 dient te worden gevolgd. De NIV-richtlijn is bedoeld om
hierop aan te sluiten bij gevorderde ziekte, dan wel uitkomst te bieden bij een afwijkend beloop
of uitzonderlijke situaties. Omdat het overgrote deel van de patiënten de eerste jaren van de
ziekte goed en kosteneffectief behandeld kan worden met de middelen beschreven in het NHGstappenplan zal dus altijd de vraag gesteld moeten worden of de NHG-standaard gevolgd is en,
indien dit niet het geval is, wat hiervoor de reden was. Indien er geen bijwerkingen of contraindicaties bestaan dient metformine gecontinueerd te worden in maximaal te tolereren dosis,
ongeacht of de glucoseverlagende behandeling wordt uitgebreid of niet. Hoewel gebruik van
sulfonylureumderivaten aanvankelijk is geassocieerd met een relatief laag risico op
hypoglykemie, met name in de eerste jaren van de ziekte (Schopman 2014; Landman 2014; van
Dalem 2016), wordt de combinatie met kortwerkend insuline en gemixte insuline vanwege het
verhoogde hypoglykemierisico afgeraden. Ook voor NPH insuline is het hypoglykemierisico voor
het merendeel van de patiënten initieel beperkt. Bij de evaluatie van de insulinetherapie dient
altijd nagegaan te worden op welk tijdstip, waar op de huid (buik, billen, bovenbenen, armen) en
met welke naaldlengte de insuline ingespoten wordt, aangezien dit van invloed kan zijn op het
werkingsprofiel. Ook de mogelijke aanwezigheid van spuitinfiltraten -die tot verminderde of
sterk wisselende insulineopname kunnen leiden- dient geëvalueerd te worden door nauwkeurig
inspectie van de huid. Bij gebruik van NPH insuline dient tevens nagegaan te worden of patiënt
bekend is dat de insulinesuspensie gehomogeniseerd dient te worden door rollen/zwenken. Alle
patiënten dienen daarom te worden verwezen naar een ter zake deskundige
diabetesverpleegkundige.
40
45
Zelfcontrole en zelfmanagement
Hoewel bij het gebruik van alleen orale middelen het nut van zelfcontrole niet is aangetoond, is
het bij gebruik van insuline een belangrijke bron van informatie om tot adequate
dosisaanpassing te komen. De bereidheid van patiënt om aan (regelmatige) zelfcontrole te doen
en de mate waarin patiënt zelf in staat is om zijn insulinedosering aan te passen aan de
omstandigheden en de gevonden glucosewaarden kan meewegen in de keuze voor, en het
succes van, eventuele insulinetherapie. Exploreer welke barrières (spuitangst, misconcepties) de
219
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
patiënt hinderen en exploreer of er sprake is van depressieve kenmerken. Verwijs patiënt zo
nodig naar een psycholoog voor begeleiding.
5
10
15
Actuele glucoseregulatie
De actuele glucoseregulatie is in hoge mate bepalend voor de farmacotherapeutische keuze.
Hierbij dienen zowel de gemiddelde glucoseregulatie (HbA1c) als nuchter glucose en
glucosedagcurves in ogenschouw genomen te worden. Patiënten die ondanks behandeling
ernstig ontregeld zijn, met HbA1c-waarden boven de 75 mmol/mol, zullen in het algemeen
alleen met behulp van insulinetherapie onder controle te krijgen zijn. Het nuchter glucose en de
dagcurves kunnen ook inzicht geven in de invloed van maaltijden en helpen de juiste
therapeutische interventie te bepalen. Uiteraard dient ook nadrukkelijk gevraagd te worden
naar frequentie en tijdstip van hypoglykemieën en dient nagegaan te worden in hoeverre de
patiënt zijn hypoglykemieën opmerkt en adequate behandeling toepast. Het optreden van
onverwachte of onbegrepen ernstige hypoglykemie is reden voor snelle aanpassing van de
therapie waarbij het strikt vermijden van hypoglykemieën prevaleert boven het bereiken of
behouden van een scherpe glucoseregulatie. Indien verminderde awareness voor
hypoglykemieën de voornaamste reden voor een ernstige hypoglykemie was, kan die periode
worden beperkt tot 2-3 weken, omdat dat voldoende is om de awareness te verbeteren
(Dagogo-Jack 1994).
20
25
30
35
Vasculaire risicofactoren en complicaties
Het risico op macrovasculaire complicaties wordt sterker bepaald door de andere aanwezige
risicofactoren (dyslipidemie, hypertensie, roken) dan door de mate van hyperglykemie. Bij elke
patiënt dient dus nagegaan te worden of er sprake is van adequate cardiovasculair
risicomanagement. De macro- en microvasculaire complicatiestatus van patiënt dient
gedocumenteerd te worden alsmede het moment van laatste controle. In het algemeen dient de
complicatiestatus jaarlijks gecontroleerd te zijn. De aanwezigheid van complicaties en hun
behandeling kan invloed hebben op de (keuze van) bloedglucoseverlagende therapie, denk
bijvoorbeeld aan dosisreductie van metformine bij een verminderde nierfunctie en aan een
verminderd aanvoelen van hypoglykemie bij gebruik van niet-selectieve bètablokkers.
Comorbiditeit
De aanwezigheid van comorbiditeit kan ook grote invloed hebben op de beslissingen ten aanzien
van behandeling. Diverse geneesmiddelen, met name corticosteroïden, verstoren de
glucoseregulatie. Daarnaast kan de aanwezigheid van comorbiditeit, zoals bijvoorbeeld
nierinsufficiëntie, van invloed zijn op de keuze voor een bepaald glucoseverlagend middel. Soms
blijkt plotse dysregulatie een uiting van een nog niet ontdekt onderliggend probleem zoals
infectie of maligniteit. En ten slotte zullen bij een terminale ziekte de streefwaarden voor de
glucoseregulatie veelal minder stringent gehanteerd worden.
40
Aanbeveling
Stel vast wat de hulpvraag is van de patiënt en diens verwijzer
 Zorg dat patiënt geïnformeerd is over eventuele terugverwijsafspraak
Verifieer of de classificatie van de diabetes mellitus klopt en of patiënt daadwerkelijk type 2
diabetes heeft
 Overweeg nadere diagnostiek bij verdenking op andere vorm van diabetes dan type 2
220
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
diabetes, zoals het bepalen van anti-GAD-antistoffen of genetische diagnostiek naar
MODY of MIDD.
Stel vast welke leefstijl de patiënt heeft. Vraag specifiek naar:
 Het gevolgde dieet en het gebruik van koolhydraatrijke voedingsmiddelen/dranken
 Het gebruik van alcohol, tabak en drugs
 Het lichamelijk activiteitenpatroon
 Werkzaamheden en bijzondere hobby’s
 De woonvorm van patiënt (al dan niet alleenwonend)
Stel vast welke glucoseverlagende medicatie en welke dosis patiënt in het verleden heeft gebruikt
en actueel gebruikt. Vraag specifiek naar:
 Het gebruik van middelen uit het NHG Stappenplan en eventuele redenen om hier van af
te wijken:
o Metformine en bewijs voor eventuele intolerantie
o Sulfonylureumderivaten en het al dan niet optreden van hypoglykemie hierbij
o NPH insuline en het al dan niet optreden van hypoglykemie hierbij
 De wijze van gebruik van insuline (spuitlocatie, spuitplekken, tijdstip, resuspensie NPH)
 Bijwerkingen van (eerder gebruikte) glucoseverlagende medicatie
Stel vast of patiënt aan zelfcontrole van glucosewaarden doet en in staat is tot adequaat
zelfmanagement. Vraag specifiek naar:
 Bereidheid tot zelfcontrole en zelfmanagement
 Frequentie van glucosecontrole
 Zelfmanagement van insulinedoseringen
 Ervaren obstakels bij zelfmanagement (bijvoorbeeld spuitangst)
 Depressieve symptomen
Stel vast wat de actuele glucoseregulatie is. Vraag specifiek naar:
 Actuele nuchtere glucose en/of glucosedagcurves
 Recent HbA1c
 De frequentie, ernst en timing van hypoglykemieën
 De mate waarin patiënt zijn hypoglykemieën waarneemt (hypoglykemie-awareness) en er
naar handelt
5
Stel vast welke vasculaire risicofactoren en complicaties patiënt heeft. Vraag specifiek naar:
 Familiaire belasting
 Dyslipidemie en eventuele behandeling hiervoor
 Hypertensie en eventuele behandeling hiervoor
 Macrovasculaire ziekten
 Diabetische retinopathie en de laatste controle hiervoor.
 Diabetische nefropathie /microalbuminurie en de laatste controle hiervoor.
 Diabetische neuropathie
o Overweeg voetonderzoek (SW monofilament, perifere pulsaties)
Verwijs patiënt naar een diabetesverpleegkundige voor (re)educatie en begeleiding
221
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Verwijs patiënt naar een diëtist gespecialiseerd in diabetes, wanneer er sprake is van o.a.
 mogelijke problemen op het gebied van voeding in relatie tot diabetesregulatie of medicatie
 een specifieke voedingsgerelateerde hulpvraag
 instelling op een basaal-bolusschema voor uitleg over de relatie tussen
koolhydraatinname en insulinedosering
 de aanwezigheid van complicaties waarbij voeding een onderdeel vormt van de
behandeling (o.a. chronische nierinsufficiëntie, gastroparese)
5
222
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module43
Regiehouder(s)44
Jaar van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn45
Workup
bij
verwijzing
naar
tweedelijn
NIV
2017
2020
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit46
eens in de
twee jaar
Wie houdt er
toezicht op
actualiteit47
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling48
[NIV of de
werkgroep]
lopend
onderzoek,
wijziging in
transmurale
afspraken of
onderliggende
richtlijnen
43
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere
regiehouders)
45
Maximaal na vijf jaar
46
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
47
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in
stand blijft
48
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
44
223
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
Coppell KJ, Kataoka M, Williams SM, Chisholm AW, Vorgers SM, Mann JI. Nutritional intervention in patients with type 2
diabetes who are hyperglycaemic despite optimised drug treatment--Lifestyle Over and Above Drugs in Diabetes (LOADD)
study: randomised controlled trial. BMJ. 2010 Jul 20;341:c3337. doi: 10.1136/bmj.c3337. PubMed PMID: 20647285;
PubMed Central PMCID: PMC2907481.
Dagogo-Jack S, Rattarasarn C, Cryer PE. Reversal of hypoglycemia unawareness, but not defective glucose
counterregulation, in IDDM. Diabetes. 1994 Dec;43(12):1426-34. PubMed PMID: 7958494.
Esposito K, Maiorino MI, Ciotola M, Di Palo C, Scognamiglio P, Gicchino M, Petrizzo M, Saccomanno F, Beneduce F, Ceriello
A, Giugliano D. Effects of a Mediterranean-style diet on the need for antihyperglycemic drug therapy in patients with
newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009 Sep 1;151(5):306-14. Erratum in: Ann Intern
Med. 2009 Oct 20;151(8):591. PubMed PMID: 19721018.
Esposito K, Maiorino MI, Petrizzo M, Bellastella G, Giugliano D. The effects of a Mediterranean diet on the need for
diabetes drugs and remission of newly diagnosed type 2 diabetes: follow-up of a randomized trial. Diabetes Care. 2014
Jul;37(7):1824-30. doi: 10.2337/dc13-2899. PubMed PMID: 24722497.
Gooderick D, Dashora U, Kumar S. Ketoacidosis in type 2 diabetes--is it type 1 and 1/2 diabetes? BMJ Case Rep. 2011 Aug
11;2011. pii: bcr0720114460. doi: 10.1136/bcr.07.2011.4460. PubMed PMID: 22688490.
ICAO (2012). International Civil Aviation Organization. Manual of Civil Aviation Medicine (3rd edition). Link:
http://www.icao.int/publications/documents/8984_cons_en.pdf.
Jaeger C, Hatziagelaki E, Petzoldt R, Bretzel RG. Comparative analysis of organ-specific autoantibodies and celiac disease-associated antibodies in type 1 diabetic patients, their first-degree relatives, and healthy control subjects. Diabetes Care.
2001 Jan;24(1):27-32. PubMed PMID: 11194235.
Landman GW, de Bock GH, van Hateren KJ, van Dijk PR, Groenier KH, Gans RO, Houweling ST, Bilo HJ, Kleefstra N. Safety
and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials.
PLoS One. 2014 Feb 12;9(2):e82880. doi: 10.1371/journal.pone.0082880. Review. PubMed PMID: 24533045; PubMed
Central PMCID: PMC3922704.
Look AHEAD Research Group., Wing RR, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, Crow RS, Curtis JM, Egan CM,
Espeland MA, Evans M, Foreyt JP, Ghazarian S, Gregg EW, Harrison B, Hazuda HP, Hill JO, Horton ES, Hubbard VS, Jakicic
JM, Jeffery RW, Johnson KC, Kahn SE, Kitabchi AE, Knowler WC, Lewis CE, Maschak-Carey BJ, Montez MG, Murillo A,
Nathan DM, Patricio J, Peters A, Pi-Sunyer X, Pownall H, Reboussin D, Regensteiner JG, Rickman AD, Ryan DH, Safford M,
Wadden TA, Wagenknecht LE, West DS, Williamson DF, Yanovski SZ. Cardiovascular effects of intensive lifestyle
intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):145-54. doi: 10.1056/NEJMoa1212914. Erratum in: N Engl
J Med. 2014 May 8;370(19):1866. PubMed PMID: 23796131.
NDF (2015a). NDF Voedingsrichtlijn Diabetes 2015. Nederlandse Diabetes Federatie, Amersfoort. Versie 1.3 (mei 2015).
NDF (2015b). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].
Owen KR. Monogenic diabetes: old and new approaches to diagnosis. Clin Med (Lond). 2013 Jun;13(3):278-81. doi:
10.7861/clinmedicine.13-3-278. PubMed PMID: 23760703.
Pearson ER, Liddell WG, Shepherd M, Corrall RJ, Hattersley AT. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte
nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med. 2000 Jul;17(7):543-5.
PubMed PMID: 10972586.
Pietraszek A, Gregersen S, Hermansen K. Alcohol and type 2 diabetes. A review. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010
224
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Jun;20(5):366-75. Review. PubMed PMID: 20556883.
Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj,
Janssen PGH. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56:512-525. Link:
https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2 [geraadpleegd 30 juni 2016] [in
herziening 2017]
Schopman JE, Simon AC, Hoefnagel SJ, Hoekstra JB, Scholten RJ, Holleman F. The incidence of mild and severe
hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis.
Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jan;30(1):11-22. doi: 10.1002/dmrr.2470. Review. PubMed PMID: 24030920.
Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley AT. Prevalence of vascular complications among
patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA. 2014 Jan 15;311(3):279-86. doi:
10.1001/jama.2013.283980. PubMed PMID: 24430320.
UKPDS (1998). Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type
2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. Erratum in:
Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1558. PubMed PMID: 9742977.
van Dalem J, Brouwers MC, Stehouwer CD, Krings A, Leufkens HG, Driessen JH, de Vries F, Burden AM. Risk of
hypoglycaemia in users of sulphonylureas compared with metformin in relation to renal function and sulphonylurea
metabolite group: population based cohort study. BMJ. 2016 Jul 13;354:i3625. doi: 10.1136/bmj.i3625. PubMed PMID:
27413017; PubMed Central PMCID: PMC4948031.
Wolf AM, Conaway MR, Crowther JQ, Hazen KY, L Nadler J, Oneida B, Bovbjerg VE; Improving Control with Activity and
Nutrition (ICAN) Study.. Translating lifestyle intervention to practice in obese patients with type 2 diabetes: Improving
Control with Activity and Nutrition (ICAN) study. Diabetes Care. 2004 Jul;27(7):1570-6. PubMed PMID: 15220230.
225
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
Kennislacunes
De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd.
5
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende
indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015b).
10
Implementatieplan
Aanbeveling
alle
aanbeveling
en
Tijdspad
voor
implementat
ie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verwac
ht
effect
op
kosten
Randvoorwaar
den voor
implementatie
(binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières
voor
implementat
ie1
Te
ondernemen
acties voor
implementat
ie2
Verantwoordelij
ken voor acties3
geen
geen
bijzondere of
aanvullende
randvoorwaard
en
geen grote
barrières
(bij)scholing
NIV en NHG
Overige
opmerking
en
1
15
20
25
30
Barriëres kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op
het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling,
onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg,
kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te
bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn,
ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een
bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau
waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de
beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de
ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals
de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
Evidencetabellen
Niet van toepassing
Exclusietabel
Niet van toepassing
35
Zoekverantwoording
Niet van toepassing
Algemene gegevens
40
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Workup
bij
verwijzing
naar
226
Volledige titel (max 100 tekens)
tweedelijn
Optimale workup bij verwijzing
naar tweedelijn (internist)
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande module 1
op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Randvoorwaarden
Referentie stijl
Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose,
screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
E11
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige
richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Denk
aan
indicatoren,
naam en volgorde doorgeven)
kennishiaten
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste Denk aan www.kennisinstituut.nl,
naam en volgorde doorgeven)
link naar patiëntenorganisatie
Bijlagen als bestand (bijv. word of excel)
Denk aan stroomschema
5
227
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
4.3 Hoe kan de adviesfunctie (consultatie) richting eerste lijn het beste worden vormgegeven?
5
10
Inleiding
Het merendeel van de patiënten met type 2 diabetes wordt in Nederland in de eerste lijn
behandeld (NHG 2013). Een klein gedeelte wordt vanwege lastige instelling op
glucoseverlagende medicatie of vanwege ernstige diabetische complicaties langdurig in de
tweede lijn behandeld. Bij patiënten die in de eerste lijn behandeld worden kan bij de huisarts
en/ of de patiënt soms behoefte zijn aan een eenmalig of kortdurend consult in de tweede lijn.
Hoe kan deze adviesfunctie het beste worden vormgegeven?
Zoeken en selecteren
Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de
uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is.
15
20
Samenvatting literatuur
Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd, omdat de
uitgangsvraag specifiek is voor de Nederlandse situatie en nauwelijks onderzoekbaar is. De
aanbevelingen zijn gebaseerd op overwegingen en geformuleerd op basis van consensus in de
werkgroep.
25
Overwegingen
Aanbevelingen over verwijzen en consultatie zijn samengevat in de Landelijke Transmurale
Afspraak Diabetes Mellitus type 2 (LTA 2012). Op basis van de LTA worden regionaal concrete
afspraken gemaakt tussen eerste en tweede lijn.
30
35
Op indicatie verwijst de huisarts de type-2-diabetespatiënt naar de tweede lijn. Bij verwijzen
gaat het om de volgende deelgebieden: diagnostiek, glykemische instelling, cardiovasculaire
risicofactoren, complicaties en comorbiditeiten, zwangerschap(swens), of overige redenen. In
deze gevallen is vaak langduriger begeleiding door het diabetesteam in de tweede lijn
noodzakelijk. Dit is verder uitgewerkt in de module ‘Doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen
eerste lijn en tweede lijn’. De huidige module richt zich niet op het doorverwijs- en
terugverwijsbeleid maar op de mogelijkheid van de huisarts om een internist te consulteren.
De huisarts zal over het algemeen als eerste de zorggroep of een diabetes kaderhuisarts
consulteren. De huisarts kan in de volgende gevallen ook kiezen voor consultatie van een
internist. Bij consultatie is van belang dat de huisarts de vraag duidelijk formuleert en voldoende
informatie geeft. In de LTA (LTA 2012,Tabel 2) staan per vraag de gegevens benoemd die voor de
internist van belang zijn bij het beantwoorden van de vraag.
40
45
In de volgende gevallen kan de huisarts een internist consulteren:
 advies over diagnostiek naar de oorzaak van diabetes
 het eenmalig toetsen van een behandelplan
 een eenmalig behandeladvies bij kwetsbare ouderen.
 een eenmalig behandeladvies bij het starten van langdurige of intermitterende
behandeling met glucocorticoïden of andere met glucoseregulatie interfererende
medicatie.
 diabetesbehandeling in de laatste levensfase
228
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn


5
10
15
een eenmalig behandeladvies over behandeling van cardiale risicofactoren anders dan
diabetes: dyslipidemie of hypertensie.
Diagnostisch en behandeladvies bij milde nierfunctiestoornissen (patiënten < 65 jaar en
eGFR 45 tot 60 ml/min; patiënten > 65 jaar en eGFR 30 tot 45 ml/min), of bij toename
microalbuminurie
Verantwoordelijkheid
Bij een consultatie is het van belang dat zowel patiënt als huisarts als internist weten dat het om
advies op afstand gaat. Indien de patiënt niet door de internist in persoon gezien wordt, blijft het
hoofdbehandelaarschap in de eerste lijn, met de internist in consult.
Voor alle partijen (voor de patiënt, het eerstelijns behandelteam en het tweedelijns
behandelteam) is het belangrijk te weten wie welke verantwoordelijkheid draagt voor de
diabetesbehandeling. In 2012 heeft de werkgroep Landelijke transmurale afspraken diabetes
mellitus type 2 over consultatie het volgende geformuleerd (LTA 2012):
Bij consultatie door de huisarts van de internist blijft de huisarts verantwoordelijk voor de
diabeteszorg. Hierbij ontstaan er juridisch gezien wel twee behandelovereenkomsten voor de
patiënten: de behandelovereenkomst met de huisarts en een met de internist. Daarom is het
belangrijk dat de huisarts adequate informatie levert bij de consultatie en de internist zich
ervan verzekert dat hij voldoende informatie heeft om een goed advies te kunnen geven.
20
25
30
35
Organisatie en bekostiging
Mogelijkheden om de consultatieve functie op te zetten zijn:
1. Tele-diabetes: Een tweedelijns consulent geeft een advies op basis van door de eerste lijn
aangeleverde gegevens via digitale communicatie.
2. Transmurale casuïstiek bijeenkomsten.
Het is meestal niet mogelijk dat de huisarts en de internist in hetzelfde informatiesysteem
werken. Geadviseerd wordt regionaal afspraken te maken welke informatie wanneer wordt
uitgewisseld, hoe dit moet gebeuren, hoe bereikbaarheid gegarandeerd is voor overleg en hoe
de zorg onderling afgestemd wordt (zie module ‘Doorverwijs- en terugverwijsbeleid tussen
eerste lijn en tweede lijn’). De bekostiging van consultatie is momenteel niet centraal geregeld.
In veel regio’s maken eerste en tweedelijns partijen individuele afspraken, bijvoorbeeld door een
‘lumpsum’ af te spreken.
Aanbeveling
Consultatie van een internist door een huisarts is mogelijk bij
 advies over diagnostiek naar de oorzaak van diabetes
 het eenmalig toetsen van een behandelplan
 een eenmalig behandeladvies bij kwetsbare ouderen.
 een eenmalig behandeladvies bij het starten van langdurige of intermitterende
behandeling met glucocorticoïden of andere met glucoseregulatie interfererende
medicatie.
 diabetesbehandeling in de laatste levensfase
 een eenmalig behandeladvies over behandeling van cardiale risicofactoren anders dan
diabetes: dyslipidemie of hypertensie.
 Diagnostisch en behandeladvies bij milde nierfunctiestoornissen (patiënten < 65 jaar en
229
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
eGFR 45 tot 60 ml/min; patiënten > 65 jaar en eGFR 30 tot 45 ml/min), of bij toename
microalbuminurie
Maak regionale afspraken tussen eerste en tweede lijn over organisatie en bekostiging van
consultatie
230
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module49
Regiehouder(s)50
Jaar
van
autorisatie
Eerstvolgende
beoordeling
actualiteit
richtlijn51
Adviesfunctie
tweedelijn
NIV
2017
2020
Frequentie
van
beoordeling
op
actualiteit52
eens in de
twee jaar
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit53
Relevante
factoren voor
wijzigingen in
aanbeveling54
[NIV of de
werkgroep]
wijzigingen in
onderliggende
en/of
overlappende
richtlijnen
5
49
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere
regiehouders)
51
Maximaal na vijf jaar
52
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
53
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in
stand blijft
54
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
50
231
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
LTA (2012). Sluiter AC, Van Wijland JJ, Arntzenius AB, Bots AFE, Dijkhorst-Oei LT, Van der Does FEE, Palmen JVH, Potter van
Loon BJ, Schaper NC, Van Balen JAM. Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes mellitus type 2. Huisarts Wet
2012;55(1):S1-12.
Link:
http://www.kwaliteitskoepel.nl/assets/structuredfiles/2012/LTA_2012_%20Diabetes%20mellitus%20type%202.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017]
NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].
NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G,
Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet 2013;56(10):512525. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2 [geraadpleegd 30 juni
2016] [in herziening 2017]
232
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
Kennislacunes
De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd.
5
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende
indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015).
10
Implementatie
Aanbevelin
g
alle
aanbevelin
gen
Tijdspad
voor
implementa
tie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verwac
ht
effect
op
kosten
Randvoorwaar
den voor
implementatie
(binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières voor
implementatie1
Te
onderneme
n acties
voor
implementa
tie2
Verantwoordeli
jken voor
acties3
Overige
opmerkin
gen
lager
geen
bijzondere of
aanvullende
randvoorwaar
den
Bekostiging
consultatie niet
centraal
geregeld;
afwezigheid van
declaratietitel
consultatie
vormt
belemmering
voor substitutie;
de verschillende
bekostigingssyste
men van
huisartsenzorg
en
ziekenhuiszorg
vormen een
belemmering
voor substitutie
(NZA Advies
Substitutie 2012)
(bij)scholing
NIV en NHG
In veel
regio’s
maken
eerste en
tweedelijn
s partijen
individuel
e
afspraken,
bijvoorbe
eld door
een
‘lumpsum’
af te
spreken
1
15
20
25
Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op
het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling,
onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg,
kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te
bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn,
ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een
bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau
waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de
beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de
ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals
de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
233
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Evidencetabellen
Niet van toepassing
5
Exclusietabel
Niet van toepassing
Zoekverantwoording
Niet van toepassing
Algemene gegevens
10
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
Volledige titel (max 100 tekens)
Adviesfunctie tweedelijn
Adviesfunctie en consultatie
tweedelijn
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande module 1
op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Randvoorwaarden
Referentie stijl
Taal (nederlands/engelse vertaling/engels geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling, prognose,
screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
E11
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige
richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Denk
aan
indicatoren,
naam en volgorde doorgeven)
kennishiaten
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag juiste Denk aan www.kennisinstituut.nl,
naam en volgorde doorgeven)
link naar patiëntenorganisatie
Bijlagen als bestand (bijv. word of excel)
Denk aan stroomschema
15
234
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
4.4 Wat is het optimale beleid voor patiënteneducatie ter bevordering van diabetes
zelfmanagement en leefstijl bij patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn?
5
10
15
Inleiding
Een optimale behandeling van diabetes type 2 stelt hoge eisen aan het
zelfmanagementvermogen van de patiënt. Dit geldt vooral voor patiënten die met intensieve
insulinebehandeling onder begeleiding staan of komen van het diabetesteam in de tweede lijn.
Te denken valt aan het monitoren van de bloedglucose, het maken van goede voedingskeuzes,
het aanpassen van insuline op voeding, bloedglucose en activiteit, voetverzorging, het inpassen
van beweging en sport, etc. Bij de ontwikkeling en bevordering van zelfmanagement speelt
patiënteneducatie een belangrijke rol. Traditioneel zijn diabetesverpleegkundigen, diëtisten en
gespecialiseerde medisch psychologen betrokken bij het verstrekken van educatie aan patiënten
met diabetes. Om ervoor te zorgen dat patiënten met type 2 diabetes optimaal profiteren dient
er duidelijkheid te zijn over de meest effectieve wijze om educatie toe te passen.
Zoeken en selecteren
Voor deze uitgangsvraag is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd omdat er recente
valide richtlijnen beschikbaar zijn.
20
25
30
35
40
45
Samenvatting literatuur
Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd. De werkgroep
heeft zich gebaseerd op (inter-)nationale richtlijnen: NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2
(NHG 2013), NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015a; zie voor implementatie van
zelfmanagement(-ondersteuning) NDF 2017), NDF Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3; NDF
2015b), NICE richtlijn Type 2 diabetes bij volwassenen (NICE 2015), en de ADA/AADE (American
Diabetes Association/ American Association of Diabetes Educators) richtlijn voor Diabetes
zelfmanagement educatie en ondersteuning (Haas 2014). Daarnaast heeft de werkgroep zich
gebaseerd op een positie statement (Powers 2015) van ADA, AADE en AND (Academy of
Nutrition and Dietetics), NDF Competentieprofiel Zelfmanagementeducatie bij diabetes (NDF
2014a), en NDF Competentiescan Zelfmanagement-educatie bij diabetes (NDF 2014b).
Overwegingen
Zowel nationale als internationale richtlijnen zijn unaniem overtuigd van het nut van
patiënteducatie als integraal onderdeel van goede diabeteszorg en essentieel middel om die
zorg te verbeteren (NDF 2015a; NHG 2013; NICE 2015; ADA/AADE, Haas 2014). Ook in de recent
verschenen NDF Voedingsrichtlijn diabetes (NDF 2015b) wordt het belang van educatie, in dit
geval op het gebied van voeding en voedingsvoorlichting, onderstreept. Eén van de
kernboodschappen is dat elke patiënt met type 2 diabetes regelmatig educatie en
leefstijladviezen moet krijgen. Educatie bestaat uit het bijbrengen van kennis, inzichten en
vaardigheden. In het geval van diabetes dient educatie de patiënt inzicht te geven in welke
bijdrage hij zelf aan de behandeling kan leveren en hoeveel verantwoordelijkheid hij kan nemen,
zodat hij in staat wordt gesteld zijn zelfmanagement te ontwikkelen en in te zetten. Elementen
bij diabeteseducatie omvatten gezond eten, actief zijn, monitoring, het innemen van medicijnen,
het oplossen van problemen, het verminderen van risico’s, en adequate coping (AADE 2017). In
de Nederlandse praktijk hebben zowel de diabetesverpleegkundige als de diëtist een rol bij
educatie van patiënten met type 2 diabetes (NDF 2015b). De educatie vindt veelal individueel
plaats en vaak in aanwezigheid van – of zelfs primair gericht op – partners of mantelzorgers,
235
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
15
20
25
30
35
40
45
maar kan ook groepsgericht of in een combinatie van verschillende vormen aangeboden
worden.
De diabeteseducatie moet aansluiten op de individuele behoeften, mogelijkheden en gewoonten
van de patiënt. Door het zelf formuleren van heldere, haalbare doelen door de patiënt kan
educatie meer effect opleveren. In het bereiken van die doelen hebben de betrokken
zorgverleners een ondersteunende rol; een goede taakverdeling en afstemming tussen
betrokken zorgverleners draagt bij aan het voorkomen van tegenstrijdige adviezen.
Om optimale behandelingsuitkomsten te bereiken stelt de Engelse NICE richtlijn (NICE 2015) dat
het belangrijk is dat de patiënt inzicht in zijn diabetes heeft, geïnformeerde keuzes kan maken
over behandelingsmogelijkheden en vaardigheden beheerst die relevant zijn voor het succesvol
toepassen van zelfmanagement. Volgens NICE is dit vooral haalbaar binnen gestructureerde
educatieprogramma’s die ontwikkeld zijn om de kennis en inzicht van patiënten te vergroten
maar ook om patiënten te stimuleren om zelf effectief hun diabetes te managen. De NICE
richtlijn adviseert gestructureerde educatie aan te bieden aan patiënten met type 2 diabetes
en/of hun familie of mantelzorgers na het stellen van de diagnose. Het effect dient minstens
jaarlijks te worden geëvalueerd, waarbij zo nodig de educatie herhaald moet worden. Er worden
meerdere aanbevelingen gedaan over de gewenste opzet van gestructureerde
educatieprogramma’s waarbij een voorkeur wordt uitgesproken voor groepsvoorlichting. Het
belang van goed getrainde diabeteszorgverleners in het geven van educatie wordt ook
onderstreept.
Er zijn verschillende meta-analyses gedaan naar het effect van gestructureerde
educatieprogramma’s, waaronder individuele educatie, groepseducatie of een combinatie van
die twee. Deze analyses laten goede effectiviteit zien van deze programma’s voor verbetering
van glucose zelfcontrole, dieetaanpassing en algehele kennis rondom diabetes (Norris 2001;
Heinrich 2010). Een van de meta-analyses concludeert dat dieetgedrag met educatie gericht op
zelfmanagement vrij eenvoudig is te veranderen, terwijl groepseducatie met name effectief is
voor verbetering van glucoseregulatie (Heinrich 2010). Over de invloed op lichamelijke
inspanning en klinische parameters (zoals bloeddruk en lipiden) zijn de resultaten niet eenduidig,
terwijl educatie geen effect lijkt te hebben op cardiovasculaire aandoeningen of mortaliteit
(Norris 2001).
Een recent onderzochte vorm van educatie, die veel overeenkomsten vertoont met de educatie
die in de Nederlandse ziekenhuizen wordt aangeboden, is de gezamenlijk richtlijn over “Diabetes
Self-Management Education and Support (DSME/S)”van de American Diabetes Association
(ADA), American Association of Diabetes Educators (AADE) en Academy of Nutrition and
Dietetics (AND) uit 2015 (Powers 2015). DSME/S heeft als doel patiënten met type 2 diabetes te
leren omgaan met het grote aantal dagelijks benodigde zelfzorgactiviteiten en besluiten rondom
hun zelfmanagement te nemen. Volgens de Amerikaanse richtlijn dienen patiënten met type 2
diabetes in elk geval educatie te krijgen bij diagnose en jaarlijks nadien ter evaluatie van
opgedane kennis, alsmede wanneer complicerende factoren zelfmanagement beïnvloeden of er
transitie van diabeteszorg plaatsvindt. Kernwoord bij deze vorm van educatie is
patiëntgerichtheid met betrokkenheid, kennisoverdracht, psychosociale en gedragsmatige
ondersteuning, integratie met andere behandelingen en gecoördineerde zorg als kernbeginselen
(ref). Indien gegeven door een gecertificeerde ‘diabetes educator’, verbeterde DSME/S de
glucoseregulatie, kwaliteit van leven en aspecten van zelfmanagement en verminderde het de
progressie van diabetescomplicaties en diabetes gerelateerde stress en depressie. Tot slot zou
236
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
DSME/S kosteneffectief zijn door het verminderen van ziekenhuisopnames en door een lager
risico op complicaties.
5
10
15
20
25
30
35
40
In Nederland zijn enkele gestructureerde educatieprogramma’s onderzocht, zoals PRISMA (Proactieve Interdisciplinaire Self-MAnagement) en DIEP (Diabetes Interactief Educatie Programma).
PRISMA is een zelfmanagement educatieprogramma in groepsverband voor mensen met
diabetes type 2, gericht op ‘patient empowerment’, met name op het gebied van leefstijl en
omgang met ziekte. PRISMA is de vertaling van het Engelse DESMOND (van Vugt 2016).
Gerandomiseerde studies naar DESMOND bij recent gediagnostiseerde patiënten met type 2
diabetes (Davies 2008; Khunti 2012; Gillett 2010) en een pilotonderzoek naar PRISMA bij
patiënten met type 2 diabetes in de 2e lijn (Leibbrandt 2010) laten vooral gunstige uitkomsten
zien rondom dieetaanpassingen, gewichtsverlies, stoppen met roken en opvattingen over
diabetes. De meeste effecten zijn 3 jaar na het eenmalig aanbieden van de educatie weer
verdwenen (Khunti 2012). DIEP is een online hulpmiddel bij zelfmanagement educatie voor
mensen met type 2 diabetes en hun zorgverleners, dat het kennisniveau van de deelnemers
verbetert, maar slechts door een minderheid van de patiënten wordt gebruikt (Heinrich 2012).
Er bestaat geen twijfel dat een optimale behandeling van diabetes type 2, vooral van de
complexere patiënt, niet haalbaar is zonder een groot beroep te doen op het
zelfmanagementvermogen van de patiënt. Goede diabeteseducatie speelt een belangrijke rol in
de ontwikkeling en bevordering van het zelfmanagementvermogen van de patiënt en is mede
daarom onlosmakelijk verbonden met goede diabeteszorg. De werkgroep baseert haar conclusie
op verschillende meta-analyses, alsmede de recent verschenen NICE-richtlijn (NICE 2015) en het
gecombineerde standpunt van Amerikaanse beroepsverenigingen over diabetes
zelfmanagementeducatie (Powers 2015). Onderzoek uit Amerika heeft laten zien dat goed
uitgevoerde educatie aan patiënten met type 2 diabetes effectief is op belangrijke
patiëntspecifieke en klinische uitkomsten en tevens kostenbesparend werkt. Dergelijk onderzoek
ontbreekt in Nederland, maar veel van de aspecten die in het Amerikaanse educatieprogramma
worden genoemd, komen ook aan bod bij de educatie die in Nederland door
diabetesverpleegkundigen en ziekenhuisdiëtisten wordt aangeboden aan patiënten met type 2
diabetes. Op basis hiervan adviseert de werkgroep gestructureerde educatie aan te bieden aan
alle patiënten met type 2 diabetes bij het stellen van de diagnose, bij transitie van zorg (zoals
verwijzing naar de tweede lijn) en bij belangrijke veranderingen in de (medicamenteuze)
behandeling of optreden van complicaties die zelfmanagement beïnvloeden. De educatie dient
tenminste een maal per jaar te worden geëvalueerd en – waar nodig – opgefrist. De werkgroep
zou van harte willen aanbevelen om het effect van gestructureerde educatieprogramma in
Nederland wetenschappelijk te toetsen en zo nodig verder te ontwikkelen.
Aanbevelingen
Geef bij voorkeur diabetes zelfmanagementeducatie en ondersteuning m.b.v. een gestructureerd
educatieprogramma, waarbij:
 Het curriculum een theoretisch kader heeft, evidence-based is, effectief gebruikmaakt van
middelen, ondersteunend materiaal heeft, en schriftelijk is vastgelegd,
 Het programma duidelijke doelen en leerdoelen heeft ter ondersteuning van de patiënt en
familieleden/mantelzorgers in het ontwikkelen van attitudes, overtuigingen, kennis en
vaardigheden rondom diabetes,
237
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn

Er een systeem is om regelmatig de uitkomsten van het programma te evalueren en te
verbeteren.
Betrek alle leden van het diabetesteam bij zelfmanagementeducatie en ondersteuning, zorg voor
een goede taakverdeling en afstemming binnen het diabetesteam.
Geef diabetes zelfmanagementeducatie en ondersteuning tenminste:
1. Bij diagnose,
2. Jaarlijks nadien ter evaluatie van opgedane kennis en voor re-educatie
3. Bij nieuwe ‘complicerende’ factoren die zelfmanagement beïnvloeden*
4. In geval van transitie van zorg.
*Factoren die zelfmanagement beïnvloeden en vragen om re- of aangepaste educatie zijn onder
meer: veranderingen in medicatie (met name start insuline of GLP-1 receptor agonist),
lichamelijke activiteit of voedingsinname, gewichtsproblematiek, slechte glucoseregulatie,
ernstige hypo- of hyperglykemische ontregeling, zwangerschap of zwangerschapswens, nieuwe
levensomstandigheden, lichamelijke beperkingen of achteruitgang in gezondheidstoestand
(visusstoornissen, complicaties, kanker), psychologische problematiek, cognitieve stoornissen,
financiële problematiek
Geef bij de diagnose, zelfmanagementeducatie en ondersteuning met betrekking tot:
 Type 2 diabetes
 Gezond gewicht
 Voeding
 Beweging
 Medicatie
 Insulinegebruik (indien van toepassing)
 Zelfcontrole bloedglucose
 Acute en chronische complicaties
 Cardiovasculair Risico verlaging
 Persoonlijke strategieën voor het omgaan met psychosociale problemen en zorgen
 Persoonlijke strategieën ter bevordering van gezondheid en gezond gedrag
5
238
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Geldigheid en Onderhoud
Module55
Regiehouder(s)
56
Jaar van
autorisati
e
Eerstvolgend
e
beoordeling
actualiteit
richtlijn57
Frequentie
van
beoordelin
g op
actualiteit
Wie houdt
er toezicht
op
actualiteit
59
58
Relevante
factoren
voor
wijzigingen
in
aanbeveling
60
patiënteneducatie
, zelfmanagement
en leefstijl
NIV
2017
2020
eens in de
twee jaar
[NIV of de
werkgroep]
wijzigingen in
onderliggende
en/of
overlappende
richtlijnen
55
Naam van de module
Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere
regiehouders)
57
Maximaal na vijf jaar
58
(half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
59
regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in
stand blijft
60
Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
56
239
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Literatuur
AADE (2017). AADE7 Self-Care Behaviors. Patient resources. Link: https://www.diabeteseducator.org/patientresources/aade7-self-care-behaviors [geraadpleegd op 20 januari 2017]
Davies MJ, Heller S, Skinner TC, Campbell MJ, Carey ME, Cradock S, Dallosso HM, Daly H, Doherty Y, Eaton S, Fox
C, Oliver L, Rantell K, Rayman G, Khunti K; Diabetes Education and Self Management for Ongoing and Newly
Diagnosed Collaborative.. Effectiveness of the diabetes education and self management for ongoing and newly
diagnosed (DESMOND) programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes: cluster randomised
controlled trial. BMJ. 2008 Mar 1;336(7642):491-5. doi: 10.1136/bmj.39474.922025.BE. Erratum in: BMJ. 2008
Apr 19;336(7649):doi:10.1136/bmj.39553.528299.AD. PubMed PMID: 18276664
Gillett M, Dallosso HM, Dixon S, Brennan A, Carey ME, Campbell MJ, Heller S, Khunti K, Skinner TC, Davies MJ.
Delivering the diabetes education and self management for ongoing and newly diagnosed (DESMOND)
programme for people with newly diagnosed type 2 diabetes: cost effectiveness analysis. BMJ. 2010 Aug
20;341:c4093. doi: 10.1136/bmj.c4093. PubMed PMID: 20729270
Haas L, Maryniuk M, Beck J, Cox CE, Duker P, Edwards L, Fisher EB, Hanson L, Kent D, Kolb L, McLaughlin S, Orzeck
E, Piette JD, Rhinehart AS, Rothman R, Sklaroff S, Tomky D, Youssef G; 2012 Standards Revision Task Force..
National standards for diabetes self-management education and support. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl
1:S144-53. doi: 10.2337/dc14-S144. PubMed PMID: 24357210.
Heinrich E, de Nooijer J, Schaper NC, Schoonus-Spit MH, Janssen MA, de Vries NK. Evaluation of the web-based
Diabetes Interactive Education Programme (DIEP) for patients with type 2 diabetes. Patient Educ Couns. 2012
Feb;86(2):172-8. doi: 10.1016/j.pec.2011.04.032. PubMed PMID: 21616626.
Heinrich, E., Schaper, N.C., and De Vries, N.K. Self-management interventions for type 2 diabetes: a systematic
review. Eur Diabetes Nurs. 2010; 7: 71–76
Khunti K, Gray LJ, Skinner T, Carey ME, Realf K, Dallosso H, Fisher H, Campbell M, Heller S, Davies MJ.
Effectiveness of a diabetes education and self management programme (DESMOND) for people with newly
diagnosed type 2 diabetes mellitus: three year follow-up of a cluster randomised controlled trial in primary care.
BMJ. 2012 Apr 26;344:e2333. doi: 10.1136/bmj.e2333. PubMed PMID: 22539172
Leibbrandt AJ, Kiefte-de Jong JC, Hogenelst MH, Snoek FJ, Weijs PJ. Effects of the PRo-active Interdisciplinary SelfMAnagement (PRISMA, Dutch DESMOND) program on dietary intake in type 2 diabetes outpatients: a pilot study.
Clin Nutr. 2010 Apr;29(2):199-205. doi: 10.1016/j.clnu.2009.08.009. PubMed PMID: 19729232.
NDF (2014a). Competentieprofiel Zelfmanagementeducatie bij diabetes. Link:
http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wp-content/uploads/2014/08/2014-08-04-NDF-CompetentieprofielZelfmanagement-educatie-DEFINITIEF.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017]
NDF (2014b). Competentiescan Zelfmanagement-educatie bij diabetes. Link:
http://scanzelfmanagementeducatie.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017]
NDF (2015a). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari
2017]
NDF (2015b). Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wpcontent/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari
2017]
NDF (2017). Zelfmanagement en Zelfmanagementondersteuning als integraal onderdeel van de diabeteszorg.
Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wp-content/uploads/2017/01/zm-versie-30-januari-2017definitief.pdf [geraadpleegd op 21 februari 2017]
NHG (2013). NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels
G, Houweling ST, Van de Laar FA, Bilo HJ, Holleman F, Burgers JS, Wiersma Tj, Janssen PGH. Huisarts Wet
2013;56(10):512-525. Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2
[geraadpleegd 30 juni 2016] [in herziening 2017]
NICE (2015). Type 2 diabetes in adults: management. NICE guideline NG28. Link:
https://www.nice.org.uk/guidance/ng28 [geraadpleegd op 20 januari 2017]
Norris SL, Engelgau MM, Narayan KM. Effectiveness of self-management training in type 2 diabetes: a systematic
review of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2001 Mar;24(3):561-87. Review. PubMed PMID:
11289485.
Powers MA, Bardsley J, Cypress M, Duker P, Funnell MM, Fischl AH, Maryniuk MD, Siminerio L, Vivian E. Diabetes
Self-Management Education and Support in Type 2 Diabetes: A Joint Position Statement of the American
Diabetes Association, the American Association of Diabetes Educators, and the Academy of Nutrition and
240
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Dietetics. J Acad Nutr Diet. 2015 Aug;115(8):1323-34. doi: 10.1016/j.jand.2015.05.012. PubMed PMID: 26054423.
van Vugt M, de Wit M, Bader S, Snoek FJ. Does low well-being modify the effects of PRISMA (Dutch DESMOND), a
structured self-management-education program for people with type 2 diabetes? Prim Care Diabetes. 2016
Apr;10(2):103-10. doi: 10.1016/j.pcd.2015.06.008. PubMed PMID: 26186886.
241
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
BIJLAGEN
5
10
Kennislacunes
Hoewel het belang van goede educatie voor de behandeling van patiënten met type 2
diabetes in de tweede lijn breed wordt ondersteund, is er weinig wetenschappelijke
onderbouwing van de aanpak in de Nederlandse ziekenhuizen, met name waar het
farmacotherapie betreft, in het bijzonder insulinebehandeling. Er wordt wel onderzoek
gedaan in Nederland naar het effect van educatie, maar dat betreft vaak een specifiek
onderdeel of een bepaalde populatie die niet representatief is voor de patiënten met
type 2 diabetes in de tweede lijn. Onderzoek zou duidelijk moeten maken welke vorm
van educatie (bijvoorbeeld groeps- of individuele educatie) voor welke
patiënt/patiëntengroep het meest effectief is. Verder is onderzoek nodig naar de beste
‘trainingsmethode’ om diabetesverpleegkundigen en diëtisten, die het merendeel van de
educatie verzorgen, hierin op te leiden.
15
20
Indicatoren
Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al
voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard
Diabetes (NDF 2015a).
Implementatie
Aanbeveli
ng
alle
aanbevelin
gen
Tijdspad
voor
implement
atie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
>3 jaar
<1 jaar
Verwa
cht
effect
op
kosten
Randvoorwaa
rden voor
implementati
e (binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke
barrières
voor
implement
atie1
Te
onderneme
n acties
voor
implement
atie2
Verantwoordel
ijken voor
acties3
geen
geen
bijzondere of
aanvullende
randvoorwaa
rden
geen grote
barrières
(bij)scholin
g
NIV, EADV en
NVD/DNO
Overige
opmerkin
gen
1
25
30
35
40
Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het
ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het
land m.b.t. de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of
personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige
taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de
implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie,
publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen
van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van
het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost
moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder
verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het
systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
Evidencetabellen
Niet van toepassing
Exclusietabel
242
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Niet van toepassing
Zoekverantwoording
Niet van toepassing
5
Algemene gegevens
Algemene gegevens
Korte titel (max 40 tekens)
Volledige titel (max 100 tekens)
patiënteneducatie,
zelfmanagement en leefstijl
patiënteneducatie
ter
bevordering
van
diabetes
zelfmanagement en leefstijl
10
Algemene gegevens
Versie (eerste versie of herziening van bestaande 1
module op de richtlijnendatabase)
Submodule van: (indien van toepassing)
Randvoorwaarden
Referentie stijl
Taal
(nederlands/engelse
vertaling/engels
geautoriseerd)
Methode (evidence/consensus)
Autorisatiedatum
Zie tabel onder Geldigheid en
Aanbevolen termijn voor herbeoordeling (jaartal)
Onderhoud
Tags:
Zorgproces (Preventie, diagnostiek, behandeling,
prognose, screening, nazorg)
Symptomen (volgens ICPC)
Aandoening (volgend ICD10)
Specialisme (relevant voor welke specialismen)
Trefwoorden (overige relevante termen, maximaal 2)
Koppelingen andere aanbevelingen
Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de
huidige richtlijn zijn)
Gerelateerde richtlijnen
Bijlagen
HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag Denk
aan
indicatoren,
juiste naam en volgorde doorgeven)
kennishiaten
Hyperlinks (welke hyperlinks wilt u relateren, graag Denk
aan
juiste naam en volgorde doorgeven)
www.kennisinstituut.nl,
link
naar patiëntenorganisatie
Bijlagen als bestand (bijv. word of excel)
Denk aan stroomschema
243
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
244
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Bijlage 1 – Implementatieplan
Aanbeveling
Farmacotherapie
Module ‘GLP-1
agonist versus
basaal insuline’
Module ‘DPP-4remmer versus
bolus insuline’
Module ‘SGLT2remmer versus
bolus insuline’
Tijdspad voor
implementatie:
<1 jaar,
1-3 jaar of
3-5 jaar
Verwacht
effect op
kosten
Randvoorwaarden
voor
implementatie
(binnen
aangegeven
tijdspad)
Mogelijke barrières voor
implementatie1
Te
ondernemen
acties voor
implementatie2
Verantwoordelijken
voor acties3
Overige opmerkingen
<1 jaar
hoger
Vergoeding door
zorgverzekering
Overleg met
Zorginstituut
Nederland over
aanpassing
huidige
voorwaarden
NHG en NIV
Momenteel (21 februari
2017) vergoed bij BMI>35
kg/m2 met onvoldoende
glucoseregulatie op
maximaal verdraagbare
doseringen van
metformine en een
sulfonylureum-derivaat
<1 jaar
geen
Vergoeding door
zorgverzekering
Huidige
vergoedingsvoorwaarden
zorgverzekeringswet /
Huidige voorwaarden
opgeworpen door
zorgverzekeraars t.a.v.
voorschrijven GLP-1
receptor agonisten in 1e
lijn en ‘angst’ van 1e lijn
patiënten te ‘verliezen’
Huidige
vergoedingsvoorwaarden
zorgverzekeringswet
Geen
NIV
Momenteel alleen onder
bepaalde omstandigheden
geadviseerd; momenteel
(21 februari 2017) niet
vergoed in combinatie
met insuline
(bij)scholing
NIV
Momenteel (21 februari
2017) niet vergoed in
combinatie met insuline;
wel een
terugbetaalregeling via de
fabrikanten van dapa- en
<1 jaar
geen
Vergoeding door
zorgverzekering
Vraagtekens bij veiligheid,
m.n. t.a.v.
pancreascarcinoom,
pancreatitis, hartfalen
Huidige
vergoedingsvoorwaarden
zorgverzekeringswet
Opheldering veiligheid
245
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Module ‘GLP-1
agonist versus
bolus insuline’
<1 jaar
hoger
Vergoeding door
zorgverzekering
t.a.v. herseninfarct en
amputatierisico bij
canagliflozine
Huidige
vergoedingsvoorwaarden
zorgverzekeringswet /
Huidige voorwaarden
opgeworpen door
zorgverzekeraars t.a.v.
voorschrijven GLP-1
receptor agonisten in 1e
lijn en ‘angst’ van 1e lijn
patiënten te ‘verliezen’
Overleg met
Zorginstituut
Nederland over
huidige
voorwaarden
Evaluatie
nieuwe
voorwaarden
t.a.v. GLP-1 bij
basaal insuline
Geen
[toevoegen
SGLT-2-remmer
wordt niet
aanbevolen]
NIV (en NHG)
Module
‘Toevoeging SGLT2i
aan basaal-bolus
insuline’
<1 jaar
Gelijk tot
hoger
Vergoeding door
zorgverzekeraar
Huidige
vergoedingsvoorwaarden
zorgverzekeringswet
onvoldoende optimalisatie
van insulinetherapie
Module ‘GLP-1
receptor agonist
toevoeging aan
basaal-bolus’
<1 jaar
hoger
Vergoeding door
zorgverzekeraar
onvoldoende optimalisatie
van insulinetherapie
Geen
[toevoegen
GLP-1 receptor
agonist wordt
niet
aanbevolen]
NIV
<1 jaar
geen
geen bijzondere of
geen grote barrières
(bij)scholing
NIV en NHG
Randvoorwaarden
Module
NIV
empagliflozine voor alle
combinaties met insuline
bij type 2 diabetes
Momenteel (21 februari
2017) alleen vergoed bij
BMI>30 kg/m2 indien
toegevoegd aan >3
maanden behandeling
met basaal insuline en
behalen van
behandeldoelen ten
aanzien van HbA1c en
gewicht binnen 6
maanden
Momenteel alleen onder
bepaalde omstandigheden
geadviseerd; momenteel
niet vergoed in
combinatie met insuline;
wel een
terugbetaalregeling via de
fabrikanten van dapa- en
empagliflozine voor alle
combinaties met insuline
bij type 2 diabetes
Momenteel alleen onder
bepaalde omstandigheden
geadviseerd; momenteel
niet vergoed in
combinatie met meermaal
daags insuline
Regionaal zijn er
246
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
‘Doorverwijs- en
terugverwijsbeleid’
aanvullende
randvoorwaarden
Module ‘Workup
bij verwijzing naar
tweedelijn’
Module
‘Adviesfunctie
tweedelijn’
<1 jaar
geen
<1 jaar
lager
Module
‘Patiënteneducatie,
zelfmanagement
en leefstijl’
<1 jaar
geen
geen bijzondere of
aanvullende
randvoorwaarden
geen bijzondere of
aanvullende
randvoorwaarden
geen bijzondere of
aanvullende
randvoorwaarden
verschillen in transmurale
samenwerkingsafspraken
met betrekking tot het
doorverwijs- en
terugverwijsbeleid
geen grote barrières
(bij)scholing
NIV en NHG
Bekostiging consultatie
niet centraal geregeld;
afwezigheid van
declaratietitel consultatie
vormt belemmering voor
substitutie; de
verschillende
bekostigingssystemen van
huisartsenzorg en
ziekenhuiszorg vormen
een belemmering voor
substitutie (NZA Advies
Substitutie 2012)
geen grote barrières
(bij)scholing
NIV en NHG
(bij)scholing
NIV, EADV en
NVD/DNO
In veel regio’s maken
eerste en tweedelijns
partijen individuele
afspraken, bijvoorbeeld
door een ‘lumpsum’ af te
spreken
1
Barriëres kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk
bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten,
slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc.
5
2
Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens
kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling,
maken van samenwerkingsafspraken.
247
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
3
Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de
professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de
ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
248
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
249
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Bijlage 2 - Kennislacunes
5
10
Inleiding
Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn is
systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het
beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de
uitgangsvragen is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, een groot
deel echter niet. Door gebruik te maken van de evidence-based methodiek (EBRO) is
duidelijk geworden dat op het terrein van de behandeling van Diabetes mellitus type 2 in
de tweede lijn nog belangrijke lacunes in de beschikbare kennis bestaan. De werkgroep
is van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is, om in de toekomst een duidelijker
antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk. Om deze reden heeft de werkgroep
de belangrijkste lacunes in kennis geïdentificeerd per module en vervolgens
geprioriteerd.
15
De werkgroep ‘Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn’ heeft de volgende top drie van
lacunes in kennis geprioriteerd, waarvoor nader onderzoek het meest dringend is:
20
25
30
1. Onvoldoende kennis over de lange termijn effectiviteit, duurzaamheid, veiligheid
en kosteneffectiviteit van GLP-1 receptor agonisten, SGLT-2-remmers en DPP-4remmers als toevoeging aan (eenmaal daags) insuline in vergelijking met
intensivering van insulinebehandeling
Grote, langlopende (meerdere jaren), vergelijkende trials bij patiënten met type 2
diabetes die eenmaal daags insuline gebruiken zijn nodig om de plaats van nieuwe
glucoseverlagende medicatie bij deze patiëntengroep te kunnen bepalen. Uit dergelijke
onderzoeken kan ook een indruk worden gekregen van patiëntenkarakteristieken die
bepalend zijn voor succes (effectiviteit) of falen (bijwerkingen) van deze behandelingen.
2. Onvoldoende direct vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid
van (verschillende) GLP-1 receptor agonisten in vergelijking met (verschillende)
DPP-4-remmers en (verschillende) SGLT-2-remmers, zowel bij insuline-naïeve
type 2 diabetes patiënten als bij patiënten die al (eenmaal daags) insuline
gebruiken.
35
40
45
Er is specifieke behoefte aan vergelijkende gegevens ten aanzien van het effect van
dergelijke behandeling, om de plaats van deze middelen in het stroomdiagram van de
glucoseverlagende behandeling van type 2 diabetes te bepalen ten opzichte van
‘traditionele(re)’ behandeling/behandelingsstrategieën. Dergelijk onderzoek dient ook
duidelijk te maken welke patiëntkarakteristieken van invloed zijn op het al dan niet
succesvol zijn van dergelijke behandelingen.
3. Er is onvoldoende kennis over de effectiviteit en veiligheid van het continueren
van DPP-4 remmers, GLP-1 receptor agonisten en SGLT-2 remmers naast
behandeling met insuline, wanneer voorafgestelde behandeldoelen niet (meer)
worden gehaald.
Op rationele gronden zijn in de huidige richtlijn stopcriteria opgenomen indien het
voorafgestelde behandeldoel niet wordt gehaald binnen een half jaar. Gezien het
250
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
progressieve karakter van type 2 diabetes zal op den duur vrijwel altijd intensivering van
de glucoseverlagende behandeling nodig zijn. Indien het intensivering met
(kortwerkend) insuline betreft is momenteel niet duidelijk of nieuwe glucoseverlagende
medicatie dan het beste kan worden gestopt of gecontinueerd. Langlopend onderzoek
met cardiovasculaire eindpunten zal hierin duidelijkheid moeten brengen.
Overzicht van kennislacunes per uitgangsvraag (module)
10
15
Farmacotherapie
 Module ‘GLP-1 agonist versus basaal insuline’
o Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met GLP-1 receptor
agonisten op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever
is dan behandeling met basaal insuline. Er zijn nog nauwelijks head-tohead vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende GLP-1 receptor
agonisten. Ook over de ‘duurzaamheid’ van behandeling met GLP-1
receptor agonisten is nog weinig bekend.

Module ‘DPP-4-remmer versus bolus insuline’
o Het is onvoldoende onderzocht of toevoeging van een DPP-4-remmer
aan basaal insuline beter is dan intensivering van insulinebehandeling
met betrekking tot glucoseregulatie (HbA1c), incidentie van (ernstige)
hypoglykemieën en gewicht. Ook is onduidelijk of er een kostenvoordeel
is van DPP-4-remmers ten opzichte van intensievere insulinebehandeling
en welke uitgangskarakteristieken van patiënten eventueel succes van
een dergelijke toevoeging bepalen.

Module ‘SGLT2-remmer versus bolus insuline’
o Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met SGLT-2-remmers
op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever is dan
toevoeging van kortwerkend insuline aan basaal insuline bij patiënten die
geen goede glucoseregulatie hebben op combinatietherapie van basaal
insuline en metformine (en een SU-derivaat). Er zijn nog geen head-tohead vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende SGLT-2remmers.

Module ‘GLP-1 agonist versus bolus insuline’
o Het is niet voldoende onderzocht of behandeling met GLP-1 receptor
agonisten op lange termijn (cardiovasculair) veiliger en kosteneffectiever
is dan toevoeging van kortwerkend insuline aan basaal insuline. Er zijn
nog geen head-to-head vergelijkingen beschikbaar tussen de
verschillende GLP-1 receptor agonisten als toevoeging aan basaal
insuline. Ook over de ‘duurzaamheid’ van behandeling met GLP-1
receptor agonisten is nog weinig bekend. Nader onderzoek zou ook
20
25
30
35
40
251
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
moeten uitwijzen welke patiëntkarakteristieken geassocieerd zijn met
een positieve(r) effect van toevoeging van GLP-1 receptor agonisten aan
insulinebehandeling.
5

Module ‘Toevoeging SGLT2i aan basaal-bolus insuline’
o Het is niet voldoende onderzocht of toevoegen van een SGLT-2 remmer
aan intensieve meermaaldaagse insulinetherapie op lange termijn veilig
is en diabetesgerelateerde complicaties verlaagt. Er zijn nog geen headto-head vergelijkingen beschikbaar tussen de verschillende SGLT-2
remmers. Er is nog geen onderzoek gedaan naar de effecten van het
toevoegen van een SGLT-2 remmer aan menginsuline of bifasische
insuline.

Module ‘GLP-1 receptor agonist toevoeging aan basaal-bolus’
o Het is niet voldoende onderzocht of toevoeging van een GLP-1 receptor
agonist aan tweemaal daags mix insuline of basaal-bolus insulineregimes
leidt tot klinisch relevante versimpeling van de glucoseverlagende
behandeling, bijvoorbeeld doordat over kan worden gegaan naar
éénmaal daags langwerkend insuline of stoppen van de
insulinebehandeling. Het is niet bekend of toevoegen van een GLP-1
receptor agonist aan dergelijke insulineregimes het risico op ernstige
hypoglykemieën vermindert, cardiovasculaire schade beperkt of
kosteneffectief is. Daarnaast is er onvoldoende onderzoek gedaan naar
verschil in effectiviteit tussen verschillende GLP-1 receptor agonisten in
deze setting.
10
15
20
25
Randvoorwaarden (organisatie van de zorg; module: Randvoorwaarden)
 Module ‘Doorverwijs- en terugverwijsbeleid’
o De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd
30

Module ‘Workup bij verwijzing naar tweedelijn’
o De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd.

Module ‘Adviesfunctie tweedelijn’
o De werkgroep heeft geen relevante kennislacunes geïdentificeerd.

Module ‘Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl’
o Hoewel het belang van goede educatie voor de behandeling van
patiënten met type 2 diabetes in de tweede lijn breed wordt
ondersteund, is er weinig wetenschappelijke onderbouwing van de
aanpak in de Nederlandse ziekenhuizen, met name waar het
farmacotherapie betreft, in het bijzonder insulinebehandeling. Er wordt
wel onderzoek gedaan in Nederland naar het effect van educatie, maar
35
40
252
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
dat betreft vaak een specifiek onderdeel of een bepaalde populatie die
niet representatief is voor de patiënten met type 2 diabetes in de tweede
lijn. Onderzoek zou duidelijk moeten maken welke vorm van educatie
(bijvoorbeeld groeps- of individuele educatie) voor welke
patiënt/patiëntengroep het meest effectief is. Verder is onderzoek nodig
naar de beste ‘trainingsmethode’ om diabetesverpleegkundigen en
diëtisten, die het merendeel van de educatie verzorgen, hierin op te
leiden.
253
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Bijlage 3 - Verslag invitational conference
5
10
15
Datum:
8
dec
2015
Tijd:
18.00-20.00 uur
Aanwezigen: E. Barents (DVN; werkgroeplid); A.H.G. Muller (Lareb); H.M. Gaasbeek Janzen
(ZiNL); M van Haren-Loermans (KNMP); A. Ravenhorst-Tammer (DNO;
netwerkgroep NVD); J. Oltvoort (Nefarma); J. Huismans (MSD; Nefarma); E.
Kaat (EADV); R. Painter (NVOG); F. van Vlaardingen (ZiNL); I. IJgosse (V&VN);
H. van Dis (NVGZP); E. Serné (NIV; diabeteskamer, Ronde Tafel
Diabeteszorg); Bastiaan de Galan (NIV; voorzitter werkgroep); K. Burger
(Kennisinstituut van Medisch Specialisten; adviseur richtlijnontwikkeling); M.
van Leeuwen (NIV; beleid- en projectondersteuner); Ingrid Jazet (NIV;
werkgroeplid); Frits Holleman (NIV; werkgroeplid)
Verhinderd: R. Posthuma (NVZA); J. v/d Linden (NIV; werkgroeplid); P. Janssen (NHG;
werkgroeplid); Titia Vriesendorp (NIV; werkgroeplid)
Onderwerpen die tijdens invitational conference als ‘blinde vlekken’ of aandachtspunten
geïdentificeerd zijn:
20
Organisatie van zorg
‒ Door en terugverwijzen
25
o
Aandacht nodig voor criteria voor doorverwijzen van 1e naar 2e lijn
o
Ook aandacht nodig voor
centraal/academisch ziekenhuis
o
Bij terugverwijzen van 2e naar 1e lijn schiet de voorlichting vaak tekort
(bijvoorbeeld over medicatie)
o
Aansluiting tussen NHG-standaard en NIV-richtlijn is essentieel
o
Belangrijk om goede afspraken te maken met zorgverzekeraars, ook bij
terugverwijzen: sommige verzekeraars (VGZ) vragen om substitutie naar 1e lijns
middelen bij terugverwijzing vanuit de 2e lijn (met mogelijk ontregeling als
gevolg); iets vergelijkbaars kan zich voordoen bij glucosemeters (soms moeten
patiënten wisselen bij terugverwijzing van 2e naar 1e lijn)
30
35
doorverwijscriteria
van
perifeer
naar
Reactie werkgroep: adviezen over door- en terugverwijzen en patiënteducatie/informatie
zullen worden opgenomen in de richtlijn (uitgangsvraag R1 en R7 in het definitieve
raamwerk [= modules ‘ Doorverwijs- en terugverwijsbeleid’ en ‘patiënteneducatie,
zelfmanagement en leefstijl’ in de conceptrichtlijn); uitgangsvragen zijn afgestemd met de
NHG, de NHG is vertegenwoordigd in de werkgroep; er wordt aandacht besteed aan
implementatie (problemen en oplossingen).
40
‒
Subgroepen en patiëntprofielen
o
Kwetsbare patiënten kunnen minder gemakkelijk naar de 2e lijn: de 2e lijn ‘moet
naar deze patiënten toekomen’
254
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
o
Bij vrouwen met diabetes en een kinderwens moet de richtlijn aansluiten bij de
geldende NVOG richtlijn: vrouwen moeten worden doorverwezen naar de
gynaecoloog voor een preconceptie consult
o
Knelpunt is dat bij patiënten met comorbiditeit de focus (begeleiding /
behandeling) vaak te veel op de comorbiditeit komt te liggen, en er daardoor te
weinig aandacht is voor de primaire aandoening (diabetes)
o
Bij comorbiditeit en met name bij multimorbiditeit is aandacht nodig voor
consequenties van behandeling (glucoseregulatie) voor de aanwezige
comorbiditeit(en); aandacht nodig voor patiënt met cardiovasculaire
comorbiditeit
o
Bij multimorbiditeit wordt de behandeling complexer: multidisciplinair overleg is
essentieel
o
Geriatrische patiënt behoeft aandacht: andere glycemische instelling, aandacht
voor diabetische voet; voetzorg in 2e lijn is niet altijd optimaal en er zijn
regelmatig problemen rondom verzekerde zorg (voetzorg niet altijd in
basispakket)
5
10
15
20
25
Reactie werkgroep: er zal aandacht worden besteed aan het patiëntenperspectief, met o.a.
aandacht voor kwetsbare patiënten (kwetsbare ouderen, comorbiditeit, multimorbiditeit);
zie uitgangsvraag R6 en R7 in het definitieve raamwerk [= module ‘patiënteneducatie,
zelfmanagement
en
leefstijl’
in
conceptrichtlijn];
een
professioneel
patiëntvertegenwoordiger (DVN) neemt deel aan de werkgroep; er wordt aansluiting
gezocht bij bestaande richtlijnen (o.a. NVOG)
‒
Diagnostiek en workup
o
30
35
40
‒
Bij multidisciplinair assessment moet aandacht zijn voor de vele behandelopties
inclusief voeding (diëten) en lifestyle; medicamenteuze behandeling staat niet
alleen
Geïntegreerd beleid (1e, 1 ½ , 2e, 3e lijn)
o
Keuzevrijheid van patiënt is belangrijk, maar consequentie kan zijn dat patiënten
in 2e lijn zitten/blijven terwijl ze in 1e lijn ‘thuis horen’; een goed stappenplan en
goede voorlichting (en een patiëntenversie) zijn belangrijk
o
Bij multidisciplinair overleg in 2e lijn ontbreekt (onterecht) regelmatig een diëtist
o
Aandachtspunt bij 1 ½ lijns zorg: welke richtlijn geldt, NHG-standaard of NIVrichtlijn? [toelichting van F. Holleman, internist, werkgroeplid: bij 1 ½ lijns zorg
vindt multidisciplinair overleg plaats tussen 1e en 2e lijn, waarbij de meerderheid
van de patiënten in de 1e lijn blijven]
Reactie werkgroep: workup en geïntegreerd beleid (inclusief voeding en lifestyle) komen aan
bod in uitgangsvragen R2 en R6 (zie definitief raamwerk [= modules onder
‘Randvoorwaarden’ in de conceptrichtlijn); de Nederlandse Vereniging van Diëtisten is
vertegenwoordigd in de werkgroep
255
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
Medicamenteuze behandeling (nieuwe middelen, insuline)
‒ Bij nieuwe middelen (glucoseregulatie) is extra aandacht voor bijwerkingen belangrijk;
belangrijk dat melding wordt gedaan bij Lareb; meldingen nemen de laatste jaren toe bij
patiënten maar af bij medisch specialisten: belangrijk dat de behandelaar blijft melden
vanuit het medisch specialistisch perspectief
‒
Dringend behoefte aan (analyse van) evidence voor nieuwe middelen
‒
Mogelijkheid tot snelle update van richtlijn is essentieel [toelichting K. Burger, adviseur
werkgroep: eindproduct is een modulair opgebouwde richtlijn die wordt opgenomen in
de Richtlijnendatabase, de richtlijn wordt modulair, m.a.w. per uitgangsvraag,
onderhouden waardoor snel op nieuwe ontwikkelingen, nieuwe evidence, kan worden
ingespeeld]
‒
Urgentie farmacotherapie modules is hoog [toelichting K. Burger, adviseur werkgroep:
richtlijnontwikkeling zal starten met de farmacotherapie modules; overwogen kan
worden om deze modules versneld in commentaar te laten gaan]
10
15
20
25
Reactie werkgroep: de farmacotherapie en nieuwe middelen staan centraal en zal
systematisch worden geanalyseerd waarbij de GRADE methodiek wordt gevolgd met
expliciete aandacht voor benefits en harms (inclusief bijwerkingen); er wordt een modulaire
richtlijn opgeleverd die in de Richtlijnendatabase zal worden opgenomen, geschikt voor
regelmatige (modulaire) update
Patiënten perspectief (inclusief therapietrouw, informatievoorziening en voorlichting,
bijzondere groepen)
‒ Belangrijk dat er een patiëntenversie van de richtlijn wordt ontwikkeld; patiënten
informatie bij overgang van 1e naar 2e lijn is belangrijk
‒
Uit patiëntraadpleging (o.a. TNS Nipo i.s.m. NDV) blijkt dat de grootste zorg van
patiënten m.b.t. behandeling van type 2 diabetes het risico op complicaties is, angst
voor gewichtstoename staat op 2e positie
30
‒
Een probleem in de 1e lijn is dat 25% van de patiënten alleen de POH-er ziet, het is
belangrijk dat alle patiënten regelmatig de huisarts zien
35
Reactie werkgroep: er wordt patiënteninformatie ontwikkeld; een professioneel
patiëntvertegenwoordiger (DVN) maakt deel uit van de werkgroep; bij het benoemen en
prioriteren van uitkomstmaten wordt het patiëntperspectief meegenomen; er is aandacht
voor organisatie van zorg (o.a. uitgangsvraag R6 [= modules onder ‘Randvoorwaarden’ in de
conceptrichtlijn])
40
45
Proces en samenstelling werkgroep:
‒ KNMP heeft eerder een verzoek ingediend om deel te nemen aan de werkgroep.
Verzoeken voor deelname komen aan de orde bij de eerstvolgende
werkgroepvergadering van 28 jan 2016.
Reactie werkgroep: een vertegenwoordiger van de KNMP neemt inmiddels deel aan de
werkgroep
256
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
5
10
Aansluiting bij parallelle initiatieven:
‒ Belangrijk om aan te sluiten bij de Ronde Tafel Diabeteszorg: gestart door NDF en ZiN,
een samenwerking tussen zorgverleners, zorgvragers, zorgverzekeraars, industrie en
overheid; doel is diabeteszorg verbeteren door bundeling van krachten; er is met name
een gebrek aan eenduidige aanbevelingen over de toepassing van (combinaties) van
nieuwe glucose regulerende middelen bij specifieke patiënten (subgroepen, profielen);
strategie van de Ronde Tafel Diabeteszorg is het in kaart brengen van de evidence die
beschikbaar is, en het vervolgens toetsen van de beschikbare evidence aan eisen voor
gesegmenteerde toelating (pakketbeslissingen), een zogenaamde GAP analyse; de
Ronde Tafel zoekt nadrukkelijk aansluiting / samenwerking bij de richtlijn; voorgesteld
startpunt is het analyseren van de evidence voor basaal insuline + maaltijd insuline
versus basaal insuline + GLP-1 receptor agonist
20
Reactie werkgroep: de richtlijncommissie en de Ronde Tafel diabeteszorg houden elkaar op
de hoogte van de ontwikkelingen/voortgang maar om de onafhankelijkheid van de
richtlijnontwikkeling zoveel mogelijk te waarborgen zal er over en weer geen aanwezigheid
zijn bij elkaars bijeenkomsten. Wel is er nauw overleg met de NHG-commissie (update van
de NHG-standaard); NHG en NIV zijn vertegenwoordigd in de richtlijnwerkgroep en NHGcommissie, uitgangsvragen en werkwijze/methodiek worden afgestemd en waar mogelijk
wordt er samengewerkt
25
Prioritering: op basis van een snelle inventarisatie bij de aanwezigen, bovenstaande
discussies en de lijst knelpunten uit het conceptraamwerk
‒ Nieuwe middelen, verwijscriteria en patiënt subgroepen (comorbiditeit,
multimorbiditeit, kwetsbare ouderen) hebben hoge prioriteit
15
‒
30
35
40
45
Veel organisatie van zorg aspecten hebben hoge prioriteit: organisatie van zorg rondom
de nieuwe middelen, stappenplan / geïntegreerd beleid (medicamenteus en nietmedicamenteus), bekostiging (verzekerde zorg), patiëntenvoorlichting
Reactie werkgroep: knelpunten en prioritering zijn verwerkt in de definitieve uitgangsvragen
(zie definitief raamwerk)
Vervolgprocedure
Alle aanwezigen bij de invitational conference en overige deelnemers aan de
knelpuntanalyse ontvangen het definitieve raamwerk en een korte motivatie voor de door
de werkgroep gemaakte keuzes (: het huidige document).
Als de conceptrichtlijn gereed is zal deze ter commentaar aan alle genodigden voor de
invitational conference worden verstuurd. Binnengekomen commentaar wordt besproken in
de werkgroep en van een reactie voorzien (commentaartabel met reactie werkgroep), en
verwerkt in een voor autorisatie geschikte richtlijn. Commentaartabel en definitieve richtlijn
worden vervolgens ter autorisatie aangeboden aan de wetenschappelijke verenigingen die
deel uit maken van de werkgroep. Andere deelnemende partijen krijgen de richtlijn ter
informatie, bestuurlijke goedkeuring of autorisatie (procedures hiervoor verschillen per
organisatie).
257
conceptrichtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn
Download