Statinegeïnduceerde myopathie

FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2014-2015
Statinegeïnduceerde myopathie
Saveyn Thiebault
Promotor: Boel De Paepe
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Lijst met gebruikte afkortingen
AUC: Area Under the Curve
BMI: Body Mass Index
CK: Creatine-kinase
CYP 450: Cytochroom-P450-enzymsysteem
ELISA: Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay
FDA: Food and Drug Administration
F-PP: Farnseyl pyrofosfaat
G-PP: Geranylgeranyl pyrofosfaat
GTP: Guanosinetrifosfaat
HLA: Human leukocyte antigen
HMGCR: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzyme A reductase
HTR: 5α-hydroxtryptamine receptor
IIM: Idiopathische inflammatoire myopathieën
LDLC: Low-density lipoprotein cholesterol
MAP: Mitogen-activated protein
MHC: Major histocompatibility complex
OATP: Organic anion transporting polypeptide
RER: Respiratory exchange ratio
SNP: Single nucleotide polymorphism
SRP: Signal recognition peptide
ULN: Upper limit of normal
VEGF1: Vascular endothelial growth factor 1
VLDL: Very-low-density lipoprotein
VO2max: Maximale zuurstofopname
Inhoudstafel
1. Abstract ............................................................................................................................................... 1
2. Inleiding ............................................................................................................................................... 1
3. Methodologie ...................................................................................................................................... 2
4. Schetsing van het probleem ................................................................................................................ 3
4.1 Statinegebruik ............................................................................................................................... 3
4.2 Incidentie en prevalentie............................................................................................................... 4
4.3 Klachten ......................................................................................................................................... 6
4.4 Verschillende statines ................................................................................................................... 6
5. Pathways ............................................................................................................................................. 8
6. Risicofactoren op myopathie ............................................................................................................ 11
6.2 Endogene risicofactoren.............................................................................................................. 12
6.2.1 Genetische predisposities .................................................................................................... 13
6.2.1.1 Genetische varianten in de farmacokinetische pathways van statines ........................ 14
6.2.1.1.1 Genetische varianten in SLCO1B1 .......................................................................... 14
6.2.1.1.2 Genetische varianten in het CYP-systeem.............................................................. 15
6.2.1.2 Genetische predispositie door onderliggende spieraandoeningen .............................. 16
6.2.1.3 Andere genen ................................................................................................................ 16
6.2.1.3.2 Genetische varianten die de pijnperceptie aantasten ........................................... 17
6.2.1.3.3 Polymorfismen in de vasculaire receptorgenen..................................................... 17
7. Diagnose en beleid ............................................................................................................................ 18
7.1 Wanneer is er structurele spierschade?...................................................................................... 18
7.2 Bepaling van creatinekinase. ....................................................................................................... 19
7.3 Hoe aanpakken? .......................................................................................................................... 20
7.4 Behandeling en beleid ................................................................................................................. 21
7.4.1 Herstarten van therapie ....................................................................................................... 22
7.4.2 Alternatieve cholesterolverlagende therapie ...................................................................... 22
8. De relatie tussen statinegebruik en fysieke inspanningen ................................................................ 23
8.1 De effecten van statines op spiersterkte en het aerobe inspanningsvermogen. ....................... 23
8.1.2 Effecten op het aerobe inspanningsvermogen .................................................................... 24
8.2 Statinegerelateerde spierklachten verergerend door fysieke inspanningen .............................. 26
9. Statinegeïnduceerde auto-immune myopathie ................................................................................ 27
9.1 Kadering binnen de immuungemedieerde myopathieën ........................................................... 27
9.2 Epidemiologie .............................................................................................................................. 29
9.3 Risicofactoren .............................................................................................................................. 30
9.4 Pathofysiologie ............................................................................................................................ 30
9.5 Klinische symptomen .................................................................................................................. 31
9.6 Diagnose ...................................................................................................................................... 31
9.6.1 Anamnese ............................................................................................................................. 31
9.6.2 Klinisch onderzoek................................................................................................................ 32
9.6.3 Bepaling van anti-HMGCR-antilichamen .............................................................................. 32
9.6.4 Spierbiopsie .......................................................................................................................... 33
9.7 Behandeling ................................................................................................................................. 34
9.7.1 Onderdrukking van het afweersysteem ............................................................................... 34
9.7.2 Alternatieven voor statines .................................................................................................. 35
10. Rhabdomyolyse ............................................................................................................................... 37
10.1 Definitie ..................................................................................................................................... 37
10.2 Incidentie ................................................................................................................................... 37
10.3 Klachten ..................................................................................................................................... 38
10.4 Behandeling ............................................................................................................................... 39
11. Discussie .......................................................................................................................................... 40
12. Conclusie ......................................................................................................................................... 42
13. Referenties ...................................................................................................................................... 43
1. Abstract
Statines vormen een effectieve behandeling voor de preventie van cardiovasculaire
aandoeningen en worden dan ook wereldwijd veel voorgeschreven. Statinegeïnduceerde
myopathie is echter een vaak voorkomende bijwerking en vormt een grote barrière om een
maximale reductie van het cardiovasculaire risico te verkrijgen met statines. Het klinische
spectrum van statinegeïnduceerde myopathie is zeer variërend, gaande van asymptomatische
stijging van creatine-kinaseniveaus tot fulminante rhabdomyolyse. Bij sommige patiënten
zorgt het stoppen van de statinebehandeling er niet voor dat de spierklachten verdwijnen of de
creatine-kinaseniveaus normaliseren. Hierdoor stijgt de kans op statinegeïnduceerde autoimmune myopathie. Deze literatuurstudie geeft dan ook een overzicht van de huidige stand
van zaken en bespreekt alle aspecten van de verschillende subtypes. Hierbij wordt de nadruk
gelegd op de reeds gekende risicofactoren en pathways. Hieromtrent is nog echter veel
onderzoek nodig aangezien reeds vele theorieën geformuleerd werden, maar de mate waarin
ze bijdragen tot de myopathie vaak niet gekend is. Een meerderheid van de theorieën wordt in
deze review opgesomd. Een beter inzicht in de pathofysiologie en de risicofactoren kan er
voor zorgen dat men myopathische bijwerkingen van statines kan reduceren of vermijden en
zo de ‘effectiveness’ kan verhogen. Ook duidelijke richtlijnen voor de diagnose en
behandeling van statinegeïnduceerde myopathie kan de herkenning, prognose en morbiditeit
verbeteren. Een zorgvuldige anamnese en klinisch onderzoek aangevuld door specifieke
onderzoeken
zoals
creatine-kinasemeting,
anti-HMGCR-antilichaamopsporing
en
spierbiopsieën vormen de basis voor de diagnose van de verschillende subtypes. De
behandeling van statinegeïnduceerde myopathie bestaat uit statinestop, aanpassing van de
statinetherapie, het gebruik van alternatieve cholesterolverlagende therapie en, in het geval
van auto-immune myopathie door statines, gebruik van immunosuppressieve medicatie.
2. Inleiding
Tot op heden blijken 3-Hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A (HMGCoA)-reductaseinhibitors of statines de meest effectieve medicatie te zijn tegen hypercholesterolemie.
Daarenboven worden statines geacht goed verdragen te worden en veilig te zijn in gebruik. Ze
behoren
dan
ook
tot
de
meest
voorgeschreven
medicatiegroepen
aangezien
hypercholesterolemie frequent voorkomt en een belangrijk aandeel heeft in het ontstaan van
een verhoogd cardiovasculair risico. Het gebruik van statines bleek dan ook in studies
Pagina | 1
positieve resultaten te geven bij de primaire en secundaire preventie van coronaire hartziekten
(1). Toch blijkt dat in de praktijk de myotoxiciteit van statines op de skeletspieren vaker
voorkomt en een groter probleem lijkt dan eerst werd gedacht. Het beeld van de patiënt die bij
de dokter komt vanwege van spierpijn, spierstijfheid of spierkrampen door het gebruik van
statines is reeds gekend en komt vrij frequent voor (9-20% van de statinegebruikers krijgt
hiermee te maken) (2). Men spreekt dan van een milde vorm van statinegeïnduceerde
myopathie. De symptomen zijn vaak gespreid over het lichaam en verergeren bij inspanning.
Dit leidt allemaal tot minder therapietrouw bij de patiënten en heeft een belangrijke impact op
de levenskwaliteit (3). De ernstige vorm van myotoxiciteit met een fulminant verloop en
levensbedreigende rhabdomyolyse is dan eerder zeldzaam met een geschat voorkomen van
0,4 per 10.000 patiëntjaren (3). De mechanismen, risicofactoren en genetische factoren voor
dit fenomeen zijn nog slechts gedeeltelijk gekend. Hierna volgt een overzicht van de huidige
stand van zaken.
Een steeds vaker herkende en ernstige vorm van myotoxiciteit is een immuungemedieerde
necrotiserende myopathie die uitgelokt wordt door het statinegebruik. Hierbij is er sprake van
een auto-immuun reactie. In 2010 werden voor het eerst de auto-antilichamen beschreven die
gericht zijn tegen 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzyme A reductase (HMGCR), het enzym
dat het doelwit is van statines, waardoor een verband met het statinegebruik wordt
verondersteld. In tegenstelling tot de andere goed gekende vormen van statinegeïnduceerde
myopathie zullen de symptomen van de myopathie na het stoppen van de statine-inname
meestal aanwezig blijven of zelfs verergeren (4). Het probleem van deze bijwerking kan dus
niet onderschat worden en verreist nog verder onderzoek. Bij de bespreking van de
statinegeïnduceerde myopathieën hieronder wordt dit dan ook apart behandeld wegens de
afwijkende mechanismen en kenmerken.
3. Methodologie
De gevonden wetenschappelijke artikels werden opgezocht via PubMed en Google Scholar.
Via PubMed werd vooral gezocht via de termen: ‘statin’ AND ‘myopathy’, ‘statin induced
myopathy’, ‘statin’ AND ‘autoimmune myopathy’, ‘statin’ AND ‘myopathy’ AND ‘risk
factors’. Hierbij werd ook gebruik gemaakt van filters: om recente artikels te behouden (vaak
met de optie: niet ouder dan 5 jaar) aangezien het noodzakelijk is dat een huidige stand van
zaken wordt bekomen, ‘full text available’ en enkel Nederlands- of Engelstalige artikels. De
Pagina | 2
bekomen selectie van artikels werd vervolgens gesorteerd met de optie ‘sort by relevance’.
Meestal bleef het aantal gevonden artikels beperkt tot een honderd- tot tweehonderdtal
waardoor het niet nodig was om extra trefwoorden of filters in te voeren. De selectie werd dan
ook vervolgens doorgelezen en bij interessante titels of auteurs werd het abstract
doorgenomen. Indien ook de abstract wees op een interessant artikel werd dat artikel
grondiger doorgenomen door de ‘full text’ op te vragen en snel door te lezen. Zo werd een
lijst verkregen waarbij sterk overeenkomende artikels soms werden weggelaten en het beste
artikel bleef behouden.
Ook bij Google Scholar werd ongeveer dezelfde methode uitgevoerd. Gebruikte trefwoorden
waren onder meer ‘statin induced myopathy’, ‘statin induced autoimmune myopathy’, ‘statin
induced myopathy and risk factors’, ‘statin myopathy and exercise’, ‘statin myopathy and
antibodies’. Hierbij werd ook gezocht naar artikels van bepaalde auteurs door die bij de
trefwoorden bij te voegen zoals Mammen, Needham, Christopher-Stine etc.
4. Schetsing van het probleem
4.1 Statinegebruik
3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzym A (HMG-CoA)-reductase-inhibitoren of statines zijn
een effectief geneesmiddel om hypercholesterolemie tegen te gaan. Dit gebeurt doordat
statines de werking van HMG-CoA reductase inhiberen, het snelheidscontrolerende enzym
van de mevalonaatpathway die zorgt voor de productie van cholesterol en andere
isoprenoiden. Statines zijn dan ook een van de meest efficiënte geneesmiddelen voor de
primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire ziekten (3). Dit heeft geleid tot hun
enorme populariteit. In veel landen waaronder België zijn statines al sinds jaren de meest
gebruikte geneesmiddelen. Momenteel gebruiken ongeveer 1,5 miljoen Belgen statines, wat
13% van de Belgische populatie is. Binnen de leeftijdscategorie 70-79 jaar is dit zelfs bijna de
helft. In grafiek 4.1 zien we onder meer een overzicht van het statinegebruik in België met
een indrukwekkende stijging tussen 2003 en 2013 (5).
Pagina | 3
Grafiek 4.1 Evolutie van het statinegebruik in België (5)
Statines worden daarenboven algemeen goed verdragen. Nevenwerkingen van statines
omvatten onder andere gastro-intestinale klachten (dyspepsie, flatulentie en constipatie),
verhoogde transaminaseniveaus, hoofdpijn en stoornissen aan het centrale zenuwstelsel. De
voornaamste ernstige klacht bij het statinegebruik zijn echter de spierklachten en die
myotoxiciteit vormt een duidelijke barrière voor het optimaliseren van de reductie van het
cardiovasculaire risico. Men komt patiënten tegen met milde tot ernstige spierpijn en
spierzwakheid met vaak verhoogde creatinine-kinaseniveaus. De spiersymptomen die aan
statinegebruik gerelateerd worden variëren dan ook sterk, gaande van relatief vaak
voorkomende niet-specifieke myalgieën tot recent beschreven necrotiserende myositis tot
zeldzame fulminante rhabdomyolyse. In 2010 werden antilichamen gevonden tegen het
200/100 kDa-proteïnecomplex (anti-HMGCR) bij sommige patiënten met necrotiserende
myositis, waarvan de meeste patiënten statines innamen. Hierdoor ontstond een nieuw
pathologisch beeld dat nu wordt omschreven als statinegeïnduceerde auto-immune myopathie
(6). Dit probleem wordt later uitgebreid besproken.
4.2 Incidentie en prevalentie
Volgens een meta-analyse van 21 klinische studies van de ‘US National Lipid Association
Statin Safety Assessment Task Force’ komt men milde myopathie tegen bij 5
patiënten/100.000 persoonjaren wanneer men het aantal gevallen bekijkt met spiersymptomen
en creatinine-kinaseniveaus (CK-niveaus) die hoger liggen dan 10 maal de normale waarde
Pagina | 4
(7). Minder vaak vindt men de statinegeïnduceerde necrotiserende myositis (1,6
patiënten/100.000 persoonsjaren volgens dezelfde meta-analyse (7)) met sterk verhoogde CKserumwaarden (vaak meer dan 50 maal de normale waarde).
Statistieken met incidentiecijfers verschillen echter veelal door de verschillende definities met
verschillende CK-niveaus die gebruikt worden om de effecten op de skeletspieren te
beschrijven. Het is dan ook niet eenvoudig om een duidelijk beeld te scheppen van de ernst
van dit probleem. Vaak spreekt men van myalgie in studies hoewel daarvoor geen objectieve
metingen bestaan en die klachten door de patiënt zelf worden gerapporteerd. De definitie voor
myopathie die wordt gebruikt in klinische studies verschilt ook vaak en varieert van benigne
spierklachten tot CK-niveaus die hoger liggen dan 10 maal de normale niveaus (ULN of
‘upper limit of normal’) met of zonder spiersymptomen. Ook het begrip myositis wordt vaak
gebruikt voor spiersymptomen die worden waargenomen met bijkomende verhoogde CKniveaus. Die term impliceert dat er sprake is van een inflammatoire reactie in de spieren die
voor de symptomen zorgt. Toch vindt men in het vroege stadium van statinegeïnduceerde
myopathie geen inflammatoire infiltraten en wordt de inflammatie gelinkt aan het
genezingsproces. Rhabdomyolyse wordt, theoretisch gezien, iedere keer waargenomen bij
bewijs van spierschade, zoals licht verhoogde CK-niveaus. Bij het klinisch gebruik van de
term rhabdomyolyse is er echter pas sprake van bij ernstige spierschade die vaak geassocieerd
wordt met renale dysfunctie. Door het gebruik van die verschillende definities in studies is het
dus moeilijk om incidentiecijfers te formuleren en is er nood aan een herziening van die
termen (8).
Wanneer men gewoon kijkt naar milde statinegeïnduceerde myopathie (ook bij CK-elevaties)
vindt men dit bij ongeveer 10% van de statinegebruikers (9). De prevalentie van de
myotoxiciteit zonder gestegen CK-niveaus is ongeveer 0,1-0,5% in het geval van
monotherapie met statines en 0,5-2,5% in het geval van combinatietherapie. Bij de
gerandomiseerde studies met controlegroep vindt men echter incidentiecijfers van 1,5-5%
voor combinatietherapie (1). Een studie met 45 patiënten die het tijdstip voor het ontstaan van
de myotoxische symptomen onderzocht, vond daarenboven dat de milde symptomen
gemiddeld 6,3 maanden na het opstarten van de therapie ontstaan. Daarbij bleven ze
gemiddeld tot 2,3 maanden na het stoppen van de therapie persisteren (10) .
Pagina | 5
4.3 Klachten
De patiënten met statinegeïnduceerde myopathie die bij de arts langskomen vertonen allerlei
combinaties van myalgie, spierstijfheid of spierzwakheid (1). Men beschrijft een pijnlijk of
krampachtig gevoel in de spieren, pijn aan de pezen of nachtelijke krampen in de benen.
Typerend is ook het verergeren en verspreiden van de klachten bij fysieke inspanningen. De
spierzwakheid bevindt zich daarenboven vooral proximaal waardoor het moeilijk is om
trappen op te gaan of om op te staan uit een zittende positie. Sommige patiënten ondervinden
echter ook moeite om bokalen te openen of met de vingers te knipperen. Een grote studie die
hieromtrent werd uitgevoerd is de ‘Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions
study’ of kortweg PRIMO-studie. In die Franse observationele studie werden 7924 random
geselecteerde patiënten bestudeerd die hoge dosissen statines innamen tegen hyperlipidemie.
Tijdens de studie kregen 832 patiënten (10,5%) te maken met spiergerelateerde symptomen,
wat wel zeker tweemaal zo hoog is dan in andere klinische studies met statines. Bij de
patiënten vond men een zwaar gevoel, stijfheid en krampen bij 57,9%. Spierzwakte en
krachtsvermindering bij inspanningen werd dan weer waargenomen door 26,6% van de
patiënten. De hoofdklacht was echter veralgemeende pijn (bij 60,1%). Die pijn was wel
hoofdzakelijk aanwezig in de onderste ledematen, waaronder het dijbeen en de kuit (11).
4.4 Verschillende statines
In het algemeen kan worden gesteld dat de werking van alle statines dosis-dependent is,
waarbij men denkt aan de ‘regel van 7’. Die regel houdt in dat men bij iedere verdubbeling
van de statinedosis een daling van 7% mag verwachten van low-density lipoprotein
cholesterol (LDLC). De effectiviteit en toxiciteit van statines zijn echter wel verschillend
voor ieder statine, ook al beschrijft men de myopathische nevenwerkingen bij alle soorten
verkrijgbare statines en kan men het beschouwen als een klasse-effect (8). Zo is er de ervaring
met de reeds uit de markt teruggetrokken cerivastatine die bewijst dat statines zelf variëren in
hun mate van myotoxiciteit. Cerivastatine werd immers van de markt gehaald door een
abnormaal hoog aantal gevallen van rhabdomyolyse met acuut nierfalen bij patiënten die
cerivastatine innamen (12). Pravastatine en rosuvastatine zijn de meest hydrofiele statines,
fluvastatine en atorvastatine zijn gemiddeld lipofiel, terwijl lovastatine, simvastatine en
privastatine de meest lipofiele zijn. Hydrofiele statines hebben minder de neiging om niethepatische cellen binnen te dringen zoals myocyten en kunnen daardoor theoretisch gezien
minder myotoxisch zijn. Veel studies wijzen dan ook op de betere resultaten van de hydrofiele
Pagina | 6
statines zoals rosuvastatine. Sommige auteurs geloven echter niet dat hiervoor reeds exclusief
bewijs is geleverd, ook aangezien lipofiele statines even gemakkelijk uit de cellen weer
kunnen treden zoals ze binnengaan (9).
De verschillen in spiertoxiciteit tussen de statines werden ook onderzocht in de PRIMOstudie. Hierbij kon men de verschillen in spiertoxiciteit tussen de verschillende statines
aantonen. Zo kregen de patiënten met simvastatine het vaakst symptomen van spiertoxiciteit
(18,2%), gevolgd door diegene met atorvastatine (14,9%), pravastatine (10,9%) en
uiteindelijk fluvastatine (5,1%) (1). Ook andere studies wijzen op de goede resultaten van
fluvastatine, waarbij men ziet dat het bij statinegebruik het minst aantal keer in verband wordt
gebracht met rhabdomyolyse (1,6% van de 3339 casussen) (13). Daarenboven tonen recente
studies aan dat rosuvastatine, de meest hydrofiele statine, vaak goed getolereerd wordt bij
patiënten die andere statines niet goed verdragen. Toch zijn hierover nog niet zo veel studies
uitgevoerd. Het moet worden genoteerd dat atorvastatine een halfwaardetijd heeft van
minstens 15 uur, wat veel langer is dan fluvastatine dat een halfwaardetijd heeft van 0,5 tot
2,3 uur. Dit suggereert dat verschillen in farmacokinetische en farmacodynamische profielen
van de statines een factor kunnen spelen bij de verschillen in myotoxiciteit (9).
Hoe het dan echter komt dat alle statines tot myopathie kunnen leiden is echter niet helemaal
gekend. Zo werd er gedacht aan de gemeenschappelijke pathway van de cholesteroldaling. Er
worden namelijk gevallen beschreven van myopathie bij andere soorten lipide-verlagende
agentia, zoals bij niacine, fibraten en zelfs ezetimibe in monotherapie. Hierdoor is de
mogelijkheid groter dat de spiertoxiciteit bij statinetherapie te maken heeft met de reductie
van de lipideniveaus, echter, de frequentie van die problemen is aanzienlijk lager dan bij
statines (behalve bij de fibraten) (8). Andere gerandomiseerde studies die de statinetoxiciteit
op spieren onderzochten aan de hand van CK-elevaties en rhabdomyolyse vonden ook dat de
myopathie dosisgerelateerd was, maar niet gerelateerd aan de mate van LDLC-daling (13). De
andere mogelijke pathways worden verderop besproken.
Pagina | 7
5. Pathways
Er zijn heel wat mogelijke hypotheses die de myotoxiciteit door statinegebruik kunnen
verklaren (meer dan hieronder worden opgesomd). Momenteel is het echter nog niet gelukt
om een theorie voorop te stellen die een algemene verklaring geeft. Vele pathways kunnen
namelijk samen synergistische effecten veroorzaken. Er zijn ook vele risicofactoren ontdekt
die aanleiding kunnen geven tot de myotoxiciteit, maar dan elk via hun eigen mogelijke
pathways. Het is dan ook nog niet bekend in welke mate die verschillende pathways bijdragen
tot de uiteindelijke bijwerking van de statines.
Figuur 5.1 Overzicht van de hypothetische pathways van statinegeïnduceerde myopathie (3).
Het snelheidsbepalend enzym in de biosynthese van cholesterol is 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR of HMG-CoA Reductase). Statines inhiberen de activiteit
van dit enzym. Het is reeds aangetoond in meerdere studies dat genetische varianten van het
HMGCR-gen belangrijke determinanten zijn voor de effectiviteit van statines (14). Hoewel
het aannemelijk is dat die polymorfismen ook het risico op statinetoxiciteit zouden
beïnvloeden, werd dit bij een studie door ‘Frudakis et al.’ niet bewezen. Bij die studie, een
case-control-studie met 263 testpersonen, werd geen verband aangetoond tussen HMGCRvarianten en statinegeïnduceerde myopathie. Hieruit kan men afleiden dat veranderingen in de
biosynthese van cholesterol op zich niet genoeg zijn om myopathie te induceren (14). Door de
Pagina | 8
inhibitie van HMGCR worden naast de productie van cholesterol nog vele andere
isoprenoïden beïnvloed. HMGCR catalyseert immers de vorming van mevalonaat.
Mevalonaat is een belangrijke precursor van cholesterol, maar ook van ubiquinone, dolichol
en isopentenyl adenosine. Aldus kunnen deficiënties van die producten de functie van de
myocyten aantasten. Een mogelijke verklaring voor de myotoxiciteit is dan ook de verlaagde
synthese van de isoprenoïde cometabolieten farnseyl-pyrofosfaat (F-PP)
en geranyl-
pyrofosfaat (G-PP). Na de productie van mevalonaat, produceert de pathway immers in
volgende volgorde: geranyl-pyrofosfaat (10 C-atomen), farnesyl-pyrofosfaat (15 C-atomen)
en geranylgeranyl-pyrofosfaat (20 C-atomen). De isoprenoïde zijketens van die intermediaire
structuren kunnen farnesyl of geranyl binden aan C-eindigende cysteïnes van doelwiteiwitten
door middel van ‘eiwit-prenylatie’. Door een verlaagde productie van die intermediairen
krijgt men een verlaagde prenylatie van bepaalde kleine GTPase proteïnen (zoals Rho, Ras en
Rac) die betrokken zijn bij de celgroei en het celonderhoud. Een in-vitro studie bevestigde die
theorie. Hierbij werd substitutietherapie met F-PP en G-PP uitgevoerd op muizen en zo
verbeterde men de neveneffecten van statines op de morfologie en proteïne synthese van de
skeletspiercellen. Verder ondervond men ook dat dat effect concentratiedependent was (15).
Een ander bewijs voor de pathway is dat men geen myotoxiciteit waarneemt bij het gebruik
van squaleen-synthase-inhibitors tegen de cholesterolsynthese.
Het is daarenboven ook gekend dat de GTP-bindende signalisatiepathways worden
geactiveerd door beweging, vooral dan de ‘mitogen-activated protein’ kinases of MAPkinases. Die zijn immers belangrijk voor de homeostase van de spier gedurende fysieke
inspanningen. De inhibitie van deze pathway kan dan ook de verhoogde creatine kinaseniveaus bij atleten met statinegebruik helpen verklaren (9).
De verminderde productie van F-PP zorgt ook voor een verminderde synthese van ubiquinone
(Co-enzym Q10). Prenylatie, waarvoor F-PP nodig is, is immers cruciaal voor de synthese
van de zijketen van ubiquinone. Co-enzym Q10 heeft verschillende functies waaronder:
bescherming tegen de oxidatieve stress door vrije zuurstofradicalen, participatie in de
electronentransport gedurende de oxidatieve fosforylatie en regeling van de mitochondriale
permeabiliteit. Hierdoor is het mogelijk dat de functie van de mitochondriën wordt aangetast
en men als gevolg een verlaagde energieproductie krijgt. De theorie wordt gesterkt door
sommige studies waarbij supplementen van co-enzym Q10 bij een deel van de patiënten een
duidelijke verbetering geven van de klachten (16). De rol van de mitochondriale dysfunctie
bij de pathogenese van statinegeïnduceerde myopathie wordt vooral ondersteund door
Pagina | 9
uitgebreid pathologisch bewijs. Zo hebben ‘Vladutiu et al.’ aangetoond dat 52% van de
spierbiopsieën van patiënten met statinegerelateerde myalgie afwijkingen toonden van de
mitochondria (14).
Daarbij zorgen statines ook voor een constante verhoging van de intracellulaire
calciumniveaus. De normale regulering van het binnen- en buitenpompen van calcium in de
spiervezels is cruciaal voor de normale koppeling van excitatie en contractie in skeletspieren.
De initiële verhoging van het intracellulaire calcium (Ca2+), een gevolg van de actiepotentiaal,
wordt gemedieerd door L-type calciumkanalen. Door de verhoging van het intracellulaire
calciumniveau worden de ryanodinereceptoren (RYR1) geopend die in het sarcoplasmatisch
reticulum liggen. Hierdoor komt een hoge concentratie van calcium vrij uit het
sarcoplasmatisch reticulum en wordt de spiercontractie geïnitieerd. Het calcium wordt
uiteindelijk via Ca2+-ATPase terug in het sarcoplasmatisch reticulum gepompt om de
spiercontractie te beëindigen. De verstoring van de calciumhuishouding kan daarbij dus
zorgen voor een verstoorde spierfunctie. Studies wezen reeds uit dat simvastatine en
cerivastatine ervoor zorgen dat er een grotere lading calcium vrijkomt uit het sarcoplasmatisch
reticulum in gekweekte myoblasten, skeletspiervezels van muizen en ratten en
spiervezelpreparaten (17). Verder zag men dat bij lovastatine er een verminderde
Na+K+ATPase-densiteit was in het sarcolemma bij skeletspieren en hartspierweefsels.
Hierdoor krijgt men een overmatige intracellulair natriumconcentratie en de activatie van
Na+/Ca2+-uitwisselaars in het celmembraan zorgen voor een nog grotere stijging van
intracellulair calcium. In dierenstudies zag men dat door die transiënte verhoging van
intracellulair calcium door statines er sprake was van membranolyse bij de myocyten (17).
Een andere studie wees op de verhoogde expressie van ryanodine receptor-3 (RyR-3)-mRNA
die gevonden werd bij patiënten met structurele spierschade. Normaal gezien is bij volwassen
personen RyR-1 de dominante receptor in het sarcoplasmatisch reticulum van de
skeletspiercellen (16).
Een andere theorie stelt dat door de blokkering van de cholesterolsynthese de
cholesterolcomponent van de skeletspiercelmembranen vermindert en daardoor het membraan
onstabiel wordt. Er bestaat immers een evenredig verband tussen de intracellulaire lipiden en
de lipiden in het bloedplasma. De lagere intracellulaire niveaus van cholesterol kunnen dan
vermoedelijk zorgen voor een verstoord evenwicht van lipiden in het celmembraan. Men
Pagina | 10
krijgt daardoor veranderde fysische eigenschappen van het membraan met lyse van de
myocyten als gevolg en verminderde celproliferaliteit (9).
6. Risicofactoren op myopathie
In tabel 6.1 worden de patiënt-gerelateerde risicofactoren opgesomd die tot een verhoogd
risico op statinegeïnduceerde myotoxiciteit leiden.
Tabel 6.1 (18)
Patiënt-gerelateerde factoren die het risico op statinegeïnduceerde myotoxiciteit verhogen
Endogene risicofactoren
- Hoge leeftijd (>65 jaar oud)
- Vrouwelijke geslacht
- Een laag BMI
- Aziatische herkomst
- Hypothyroïdie
- Verminderde renale en hepatische functies
- Biliaire kanaalobstructies
- Familiale geschiedenis van statinegeïnduceerde myotoxiciteit
- Voorgeschiedenis van statinegeïnduceerde myotoxiciteit
- Metabolische spierziekten
- Genetische vatbaarheid
Exogene risicofactoren
- Hoge dosissen van statines
- Geneesmiddelen die het cytochroom P450-systeem beïnvloeden (o.a.: cyclosporine, fibraten,
amiodarone, colchicine...)
- Bepaalde diëten (overmatig gebruik van pompelmoes- of veenbessensap)
- Lipofiele statines
- Zware inspanningen
- Vetrijke maaltijden
- Operaties met hoge metabolische eisen
- Vitamine D-deficiëntie
6.1 Exogene risicofactoren
Het verhoogde risico erop door zware inspanningen wordt verderop uitgebreid besproken.
Eerder werd het verhoogde risico door toediening van hoge dosissen statines en meer lipofiele
statines besproken.
Alle statines (weliswaar in verschillende mate), behalve pravastatine, ondergaan een fase Imetabolisatie door het CYP450-enzymsysteem in de lever. CYP3A4 is verantwoordelijk voor
de eliminatie van simvastatine, lovastatine en atorvastatine. Wanneer men bij patiënten die
simvastatine, lovastatine of atorvastatine innemen, medicatie of
voeding toedient die
CYP3A4 inhibeert of een substraat zijn ervan, verhoogt de systemische beschikbaarheid van
statines. Het hepatische ‘first pass’-metabolisme wordt dan immers geïnhibeerd. Wanneer dit
Pagina | 11
gebeurt, ziet men vaak dat die farmacokinetische interactie ervoor zorgt dat men een verhoogt
risico krijgt op statinegeïnduceerde myopathie. Die risicoverhoging ziet men vooral bij
genetisch vatbare personen (zie verder) (18).
Hoewel men in de tabel kan zien dat chirurgische ingrepen met hoge metabolische eisen ook
een risicofactor vormen, hebben verscheidene niet-gerandomiseerde studies aangetoond dat
perioperatieve statines bij vasculaire ingrepen geassocieerd zijn met lagere perioperatieve
morbiditeit en mortaliteit. Bij het tijdelijk stoppen van de behandeling daarentegen ziet men
meer perioperatieve complicaties (18).
Voeding is een andere mogelijke beïnvloedende factor. Een vetrijke maaltijd induceert een
tijdelijke hyperlipidemie die wordt gekenmerkt door verhoogde triglyceride lipoproteïnen in
het plasma (vooral chylomicronen en VLDL). Zeer lipofiele bestanddelen kunnen in de
systemische circulatie geraken door aan triglyceriderijke lipoproteïnen te binden die worden
gevormd door de enterocyten waarna ze worden getransporteerd door lymfevaten naar de
systemische circulatie. Hierbij is het mogelijk dat die verbinding farmacokinetische en
farmacodynamische gevolgen heeft. Het is namelijk mogelijk dat zo de beschikbare vrije
fractie statines in het plasma en de statineklaring beïnvloed wordt. Bepaalde lipoproteïnefracties kunnen namelijk als een transporter dienen naar bepaalde weefsels via de
verscheidene lipoproteïne-receptoren die verspreid in het lichaam zitten. Onderzoek naar die
theorie werd uitgevoerd door ‘Sugatani et al.’ door het effect van verschillende diëten te
beoordelen op fluvastatine-geïnduceerde myopathie bij mannelijke Wistar-ratten. Om dit te
onderzoeken werden de CK-activiteit in het serum en de plasmaconcentratie van fluvastatine
gemeten en werden de skeletspieren van de achterste poten histologisch onderzocht. Bij dit
onderzoek vond men dat de toediening van 8mg/kg fluvastatine aan ratten met een vetrijk
dieet gedurende 8 dagen resulteerde in een opmerkelijke verhoging van CK-activiteit en
spierschade. Die spierschade werd gekenmerkt door myofibrillaire necrose, infiltraten in de
cellen en interstitieel oedeem. Die bevindingen werden bovendien gekoppeld aan hoge
plasmaniveaus van fluvastatine door de veranderde hepatische opname en verwijdering
waardoor de studie de theorie ondersteunt (18).
6.2 Endogene risicofactoren
De leeftijd is ook een belangrijke factor bij de inschatting van het individuele risico op
myopathie. Door het bestuderen van medische dossiers van meer dan 250.000 patiënten
Pagina | 12
hebben ‘Schech et al.’ ondermeer gerapporteerd dat statinegebruikers boven de 65 jaar een
vier keer verhoogd risico hebben op hospitalisatie wegens rhabdomyolyse dan jongere
statinegebruikers (14). Die ernstige vorm van myopathie wordt verder nog besproken. Die
verschillen
door
leeftijd
kunnen
gedeeltelijk
worden
toegeschreven
aan
de
leeftijdsgerelateerde veranderingen in de lichaamssamenstelling (afname van spiermassa) en
een toename van relevante comorbiditeiten (zoals chronisch leverlijden of chronisch
nierlijden).
Verder schat men dat vrouwen een dubbel zo hoog risico hebben op statinegeïnduceerde
myopathie dan mannen (14). Vermoedelijk komt dit door de kleinere vasculaire volumes en
spiermassas, waardoor per statinedosis er in verhouding meer blootstelling is ter hoogte van
het spierweefsel.
Een hoger risico op statinegerelateerde myotoxiciteit kan eveneens worden vastgesteld bij
personen met een Japanse of Chinese afkomst. Onderzoek hiernaar werd reeds uitgevoerd. Zo
was er een studie die vond dat Chinese personen hogere concentraties van statines in het bloed
hadden en het risico op myopathie door statines 7 maal hoger lag dan bij Kaukasische
personen (19). Een andere studie vond dan weer dat Chinese, Maleisische en Indische
patiënten hogere AUC-waarden (Area Under the Curve) en plasmaconcentraties van
rosuvastatine hadden in vergelijking met Europese patiënten die gelijkaardige dosissen kregen
toegediend (20). De lagere BMI’s bij Aziaten werd reeds voorgesteld als een onderliggende
oorzaak voor de variabiliteit in geneesmiddelresponsen bij verscheidene studies. Toch wordt
voor de verhoogde respons op statines bij Aziaten eerder gedacht aan de genetische
variabiliteit van statinemetaboliserende enzymen en statinetransporters als onderliggende
oorzaak. Als gevolg van de verhoogde gevoeligheid voor statines bij Aziaten, zoals in die
studies en gelijkaardige studies werd bewezen, werden door de FDA (Food and Drug
Administration) dan ook aanbevolen statinedosissen vastgelegd die gebaseerd zijn op de
continentale rassen. In onder meer Japan is de aanbevolen maximale statinedosis niet hoger
dan de helft van de maximale aanbevolen statinedosis in de Verenigde Staten (18).
6.2.1 Genetische predisposities
Er werd aangetoond dat een
familiale
en
persoonlijke
voorgeschiedenis
van
statinegeïnduceerde myotoxiciteit het risico significant verhogen (18). De genetische
Pagina | 13
predisposities die tot een verhoogd risico leiden op statinegeïnduceerde myopathie worden
nog steeds druk bestudeerd. Een manier om dit te onderzoeken is om de afgelegde weg van
statines in het lichaam te bestuderen. Na de inname en opname van statines gaat een groot
deel van de concentratie reeds verloren door het ‘first-pass’ effect in de lever. Daarnaast
worden de bloedspiegels van de statines mede bepaald door de mate van het
statinekatabolisme. Hoewel de bloedspiegels van statines niet helemaal de mate van
statinegeïnduceerde myopathie voorspellen, ziet men toch een stijging van de myopathische
neveneffecten naarmate de concentraties stijgen. Daaruit kan men afleiden dat, naast de
toegediende dosissen statines, ook genetische factoren die de statineconcentraties in het bloed
beïnvloeden ook een invloed zullen hebben op de frequentie van myopathie (17).
6.2.1.1 Genetische varianten in de farmacokinetische pathways van statines
6.2.1.1.1 Genetische varianten in SLCO1B1
De duidelijkste correlatie tussen de myopathie en genetische factoren vindt men bij de genen
die de hepatische opname van statines beïnvloeden. Statines worden immers getransporteerd
in de hepatocyten aan de hand van ‘organic anion transporting polypeptide C’ (OATP1B1).
Dat kanaal wordt gecodeerd door het gen SLCO1B1 (18). Pravastatine, atorvastatine,
rosuvastatine, simvastatine en lovastatine worden allen getransporteerd door dit mechanisme.
Fluvastatine vormt hierop de uitzondering en wordt niet door OATP1B1 getransporteerd.
Vele studies toonden het verband reeds aan tussen polymorfismen van het SLCO1B1-gen en
myotoxiciteit. Zo voerde de samenwerkende SEARCH-groep (Study of the Effectiveness of
Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) een genoomwijde associatiestudie
uit. Hierbij werd gebruik gemaakt van 300.000 merkers bij 85 patiënten met myopathie door
statines en bij een controlegroep van 90 patiënten die statines wel tolereren. Aan beide
groepen werd een dagelijkse dosis simvastatine gegeven van 80mg. Uit de resultaten bleek dat
het rs4363657 enkelvoudige nucleotide polymorfisme (SNP) op intron 11 van het SLCO1B1gen (chromosoom 12) geassocieerd was met een 4,3-voudig verhoogd risico op
statinegeïnduceerde myopathie bij de heterozygote dragers. Bij de homozygote dragers zag
men daarenboven een 17,4-voudige stijging van het risico (18). Verder zag men dat het
rs3139056-SNP de locatie van de kanalen in het celmembraan van de hepatocyten verandert.
Het verwachte 5-jaars cumulatieve risico op statinegeïnduceerde myopathie bij mensen
zonder die enkelvoudige nucleotide polymorfisme is 0,6%. Bij personen met het rs3139056SNP op 1 of 2 allelen is dat echter respectievelijk 3 en 18% (17). Aangezien er verschillen
zijn in farmacokinetische eigenschappen en afhankelijkheid van geneesmiddeltransporters
Pagina | 14
tussen de verschillende statines, kan de genetische voorspellende waarde op nevenwerkingen
zoals myopathie anders zijn voor elk type van statine (21).
6.2.1.1.2 Genetische varianten in het CYP-systeem
Het cytochroom P-enzymsysteem (CYP), met meer dan 30 gekende iso-enzymen, is het
belangrijkste enzymsysteem dat betrokken is bij de eerste fase van de metabolisering van
verscheidene statines. CYP3A4 en CYP2D6 cataliseren het grootste gedeelte van het CYPgemedieerde geneesmiddelenmetabolisatie. CYP3A4/5, CYP2D6 en CYP2C9 hebben
bovendien meerdere genetische varianten, die de snelheid van het metabolisme aantasten.
CYP2D6, waarvan meer dan 50 mutaties reeds gekend zijn, speelt vooral een belangrijke rol
bij de metabolisatie van simvastatine. Op basis van die mutaties kan men de patiënten indelen
in trage, gewone en snelle metaboliseerders. Trage metaboliseerders zullen in theorie dan ook
hogere plasmaniveaus van statines hebben met aldus meer risico op bijwerkingen. Men ziet
echter wel een groot interraciaal verschil in de prevalentiecijfers van de verschillende
categorieën. 5-10% van de personen van het Kaukasische ras zouden trage metaboliseerders
zijn, terwijl bij mensen van het zwarte ras dit maar 2% is. Het laagste prevalentiecijfer (<1%)
ziet men bij de Aziatische bevolking (17).
Een studie bij 88 patiënten met hypercholesterolemie, waarbij men behandeld werd met
simvastatine, vond 34 patiënten (38,6%) met een of meerdere gemuteerde CYP2D6-allelen.
Van die patiënten waren er 5 (15%) homozygoten van defecte varianten van CYP2D6 en 28
heterozygoten (82%). De homozygote groep met een verminderde enzymactiviteit had de
grootste incidentie van intolerantie voor simvastatine, waarbij men te maken kreeg met
spierpijn en verhoogde creatinefosfokinase-niveaus (>3 keer boven de UNL). Toch vond men
geen verschil in de frequentie van CYP2D6-mutaties tussen 18 patiënten met myopathie en 12
patiënten zonder myopathie (17).
Een andere studie toonde geen verband aan tussen de CYP-polymorfismen en de eventueel
verhoogde bijwerkingen van de statines (18). Een mogelijke verklaring zijn de twee factoren
die het aandeel van CYP bij de statinegeïnduceerde myopathie kunnen doen dalen. De
metabolisatie van statines via het CYP-werkingsmechanisme is immers vooral belangrijk
indien de patiënt gelijktijdig andere medicatie inneemt die volgens hetzelfde CYP-isoenzym
wordt gemetaboliseerd als het statine. Hierdoor zou het statinemetabolisme kunnen vertraagd
worden. Daarenboven worden statines ook gemetaboliseerd door glucuronidering waarbij er
geen gebruik wordt gemaakt van het CYP-systeem.
Pagina | 15
6.2.1.2 Genetische predispositie door onderliggende spieraandoeningen
Er zijn reeds een aantal studies die aangeven dat personen met genetische spierziekten of zelfs
asymtomatische dragers van genmutaties meer vatbaar zijn voor de toxische effecten van
statines (3). Zo is het mogelijk dat mitochondriale mutaties aanleiding kunnen geven tot
statinegeïnduceerde myopathie door veranderingen in de mitochondriën en de daling van coenzym Q10-niveaus (zie ook mogelijke pathways van myopathie). Rond die mitochondriale
mutaties zijn tot op heden nog niet veel specifieke studies gebeurd op grote schaal. ‘Oh and
colleagues’ hebben wel gezocht naar mutaties in het COQ2-gen dat belangrijk is voor de
synthese van co-enzym Q10. 133 patiënten die statinegeïnduceerde myopathie hadden
ontwikkeld, werden vergeleken met een controlegroep van 158 even oude personen die na
statinegebruik geen spiersymptomen ontwikkeld hadden. Er werd verondersteld dat,
aangezien statines het co-enzym Q10-gehalte verlagen en co-enzym Q10 reeds gekoppeld kan
worden aan spierziekten, de genetische varianten van COQ2 kunnen geassocieerd worden met
de variabiliteit in statinetolerantie binnen de populatie. Ze vonden inderdaad een significant
verband tussen de genomische varianten (twee SNP’s in exon 5 en intron 4) en statineintolerantie (3).
6.2.1.3 Andere genen
6.2.1.3.1 Genen die leiden tot statinegeïnduceerde myalgie
‘Ruano and colleagues’ voerden een fysiogenomische studie uit omtrent statinegeïnduceerde
myalgie met een multigenetisch panel bij 793 patiënten, waarvan 377 personen last hadden
van myalgie en 416 personen geen symptomen vertoonden. Dit is de grootste genetische
verbandstudie die tot nu toe werd uitgevoerd binnen het domein van de statinegeïnduceerde
myalgie. In de studie werden 31 kandidaatgenen onderzocht. Men bevestigde in de studie het
verband tussen de myalgie en COQ2. Men vond ook een verband met ATP2B1 dat codeert
voor het calcium-transporterende ATPase 1 in het plasmamembraan. Dit enzym pompt
calciumionen weg uit het sarcoplasma van de myocyten en speelt aldus een cruciale rol in de
intracellulaire calciumhomeostase. Die bevinding is consistent met de studie door ‘Mohaupt
and colleagues’ waarbij beide studies suggereren dat een intracellulair calciumlek een rol
speelt in de pathogenese van statinegeïnduceerde myopathie (3).
Pagina | 16
6.2.1.3.2 Genetische varianten die de pijnperceptie aantasten
Myalgie is het voornaamste symptoom van de statinegeïnduceerde myopathie. Sommige
patiënten hebben echter asymptomatische verhoogde CK-waarden, wat mogelijk wijst op een
verschil in pijnperceptie tussen individuen. Zo is er de neurotransmitter serotonine die de
pijnperceptie beïnvloedt en die vermoedelijk meespeelt in de pathogenese van pijnsyndromen.
Zo werd eerder al de link gelegd met rheumatische ziektebeelden, waarbij spierzwakte en
spierpijn op de voorgrond staan.
Een studie waarbij 195 patiënten werden bestudeerd onderzocht de relatie tussen varianten
van de 5α-hydroxytryptamine receptor (HTR) en het serotonine-transportergen (LDC6A4).
De patiënten werden tijdens de studie behandeld met atorvastatine, simvastatine of
pravastatine. Vervolgens werd de mate van myalgie bepaald door een score toe te kennen van
0, 0.5 of 1 respectievelijk voor geen myalgie, waarschijnlijke myalgie en duidelijke myalgie.
Verder werden 14 SNP’s uit de familie van de 5-HT-receptorgenen en de serotoninetransportergenen geselecteerd voor onderzoek. Uit het onderzoek bleek dat de SNP’s in het
HTR3B- en HTR7-gen, respectievelijk rs2276307 en rs1935349, significant waren gelinkt
met de myalgiescores. Hieruit kon worden besloten dat varianten in de genen van het
serotonerge systeem gedeeltelijk kunnen verantwoordelijk zijn voor de individuele verschillen
binnen de statinegeïnduceerde myalgie bij patiënten (17).
6.2.1.3.3 Polymorfismen in de vasculaire receptorgenen.
‘Ruano and colleagues’ hebben ook een ander genetisch aspect onderzocht. Zo onderzochten
ze de frequentie van 19 SNP’s bij 10 mogelijk genen die betrokken zijn bij de vasculaire
endotheliale homeostase en vergeleken die met de CK-serumniveaus. Zo onderzochten ze 102
patiënten die onder een statinebehandeling stonden. Er werd zo een sterk verband gevonden
tussen de CK-niveaus enerzijds en de SNP’s in de ‘Angiotensine II Type 1
Receptor(AGTR1)’- en de ‘Nitric Oxide Synthase 3’-genen anderzijds. Beide genen zijn
betrokken bij de gladde spierfunctie van het vasculaire weefsel. Verder werden minder
duidelijke verbanden gevonden bij de ANGPT1-, OXT- en FLT1-genen. Het ANGPT1-gen
codeert voor angiopoietine 1, een eiwit dat belangrijk is voor de vasculaire ontwikkeling en
angiogenese. Het FLT1-gen codeert dan weer voor VEGF1 (vascular endothelial growth
factor 1), betrokken bij de vasculogenesis en angiogenesis. Het OXT-gen codeert voor een
precursor-eiwit waaruit het oxytocine-hormoon in de hypofyse wordt geproduceerd die een
functie heeft bij cardiovasculaire functies. Uit de studie kan men aldus afleiden dat statines
Pagina | 17
eventueel de spieren kunnen beïnvloeden door veranderingen in de vasculaire functies aan de
hand van die genetische variabiliteiten (3).
7. Diagnose en beleid
7.1 Wanneer is er structurele spierschade?
Momenteel wordt in de praktijk steeds een bloedafname verricht bij patiënten die bij de
dokter komen met spiersymptomen tijdens hun statinegebruik. Hierbij worden hun CKniveaus bepaald. Indien dat niveau binnen de normale grenzen ligt of licht is verhoogd
(momenteel wordt de limiet gelegd op 1950 U/L, wat 10 maal de normale waarde is) is er
vaak sprake van gewone myalgie. Daarbij wordt aan de patiënten verteld om hun
statinetherapie gewoon verder te zetten. Bij die methode wordt dus aangenomen dat bij
‘normale’ CK-niveaus er geen sprake is van onderliggende spierschade, ook al is er last van
spierpijn. Toch dient men voorzichtig te zijn. Zo is er een Canadese studie door ‘Markus G. et
al.’die aantoonde dat normale of licht gestegen CK-niveaus statinegeassocieerde myopathie
niet kunnen uitsluiten (22). Bij die studie werden spierbiopsieën afgenomen bij 83 patiënten,
waarvan 44 patiënten klinisch waren gediagnosticeerd met statinegerelateerde myopathie, 19
patiënten statines namen zonder klachten en 20 patiënten nooit statines hadden gebruikt. Er
werd van spierschade gesproken wanneer bij onderzoek met licht-en electronenmicroscopie
meer dan 2% van de spiervezels tekenen toonden van schade. Spierschade, gekenmerkt door
vacuolisatie van het T-tubulair systeem met een intact sarcolemma, werd vervolgens
opgemerkt bij 25 van de 44 patiënten met myopathie en bij 1 patiënt zonder myopathie. Van
die patiënten met spierschade was er echter slechts 1 met een CK-niveau dat hoger lag dan
1950 U/L. Een gebrek aan verhoogde CK-niveaus sluit dus geen structurele spierschade uit
(22). Die bevindingen bevestigen de case-reports waarbij een gebrek aan correlatie wordt
gevonden tussen de klinische symptomen van de myopathie en de circulerende CK-niveaus
(23). Ook het omgekeerde geval geldt, dat een verhoogd niveau van CK vaak wijst op
spierschade, zelfs indien andere symptomen (spierpijn, spierzwakte...) niet gevonden worden.
Er zijn momenteel echter te weinig indicaties om een spierbiopsie, om de ernst en soort van
structurele spierschade te onderzoeken, bij verhoogde CK-niveaus te verantwoorden. Bij
patiënten met persisterende myopathie en CK-stijgingen na een statinestop, kan een
spierbiopsie eventueel verantwoord zijn afhankelijk van de klinische omstandigheden en in
samenspraak met een specialist (8).
Pagina | 18
De spierpathologie bij statinegeïnduceerde myotoxiciteit is niet specifiek, waarbij men
necrose, degeneratie en regeneratie van de spiervezels ziet en infiltratie van fagocyten. In
sommige gevallen ziet men lipidengevulde vacuolen, accumulaties onder het sarcolemma en
cyclo-oxygenase negatieve vezels. Structurele veranderingen in de myocyten omvatten de
degeneratie van T-tubulaire membranen en fissuren in het sarcolemma, waarbij de
myofilamenten gescheiden worden van het plasmamembraan, maar het plasmamembraan zelf
intact blijft. Al die veranderingen kunnen zich eveneens voordoen bij asymptomatische
statinegebruikers (9).
7.2 Bepaling van creatinekinase.
Toch blijft de bepaling van het CK-niveau nuttig bij spiersymptomen en geeft het informatie
over de ernst van de myopathie of om een onderscheid te maken met ernstige
statinegeïnduceerde myopathie (waarbij men vaak CK-niveaus ziet hoger dan 10.000U/L) (6).
Een routinematige controle van CK zonder symptomen geeft echter geen medische voordelen
voor de patiënt aangezien aanzienlijke, belangrijke CK-stijgingen zonder symptomen
zeldzaam zijn (24). Daarenboven variëren CK-niveaus tussen verschillende subgroepen in een
populatie. Zo zijn CK-niveaus hoger bij mensen met een donkere huid. Een andere oorzaak
hiervoor is ‘Idiopathische hyperCKemie’, een conditie waarbij CK-stijgingen worden
waargenomen zonder klinische of histologisch bewijs van een neuromusculaire aandoening.
Het is een genetisch heterogene toestand die in alle etnische populaties wordt gezien en die
meer voorkomt bij mannen. Hoge CK-niveaus worden ook gezien bij matige tot zware fysieke
inspanningen, vooral bij ongetraine individuen. Andere mogelijke oorzaken voor de
subklinische verhoogde CK-waarden zijn hypothyroïdie, alcoholabusus, inflammatoire
myopathieën, metabole myopathieën, musculaire dystrofieën en mitochondriale myopathieën
(18).
Basiswaarden voor de CK-niveaus (CK-waarden op bloed afgenomen voor de start van het
statinegebruik) kunnen ook helpen om een onderscheid te maken tussen verhoogde waarden
door statines of door andere oorzaken. Dit kan echter ook onderzocht worden door het staken
van de statinetherapie en CK-basiswaarden voor de start van de statinetherapie laten bepalen
is dus niet echt nodig (8).
Pagina | 19
7.3 Hoe aanpakken?
Momenteel is een goede klinische aanpak dus de beste keuze voor de diagnose, waarbij een
eventuele pauze in het statinegebruik en een goede observatie van de symptomen en evolutie
van de CK-niveaus belangrijk zijn. Bij het eventueel heropstarten van de therapie moet men
dan ook beducht zijn op het heroptreden van de symptomen (8). Een goed klinisch onderzoek
is belangrijk om andere vaak voorkomende oorzaken uit te sluiten zoals bursitis,
spierscheuren, osteoarthritis, radiculopathie, tendinitis... (9).
Bij symptomatische patiënten is een onderzoek naar de schildklierfunctie en andere
uitlokkende factoren ook interessant. Het statinekatabolisme kan immers aangetast worden
door hypothyroïdie en door de inname van bepaalde medicatie en bepaalde voedingswaren.
Zo kan bij grote inname van pompelmoessap er myopathie worden uitgelokt door de
verhindering van het statinekatabolisme. Ook rode rijst, dat lovastatine bevat, kan myopathie
uitlokken. Hypothyroïdie zorgt ook voor een verlaagde afbraak van statines en moet zeker
worden onderzocht aangezien hypothyroïdie vaak aanleiding geeft tot hypercholesterolemie
en aldus vaak leidt tot statine-inname. Andere mogelijke uitlokkende factoren waarop men
moet bedacht zijn, zijn onder andere: overdreven fysieke inspanningen, alcoholabusus en
cocaïnegebruik (9).
CK-niveaus moeten, zoals eerder gezegd, worden bepaald om te helpen om de ernst van de
spierschade in te schatten en een beslissing te kunnen maken om al dan niet de therapie te
stoppen, ook al sluiten normale niveaus niets uit. Sommige studies raden aan om 25hydroxyvitamine D ook te laten bepalen bij het bloedonderzoek aangezien vitamine D is
geassocieerd met statinegeïnduceerde myotoxiciteit (9).
Indien de urine van de patiënt bruin is of de CK-niveaus zijn duidelijk verhoogd, moet de
renale functie worden gecontroleerd en het myoglobuline in de urine worden bepaald op
verdenking van rhabdomyolyse. Een overzicht van de aanpak is te vinden op figuur 7.1.
Pagina | 20
Figuur 7.1 Overzicht van de aanpak van statinegeïnduceerde myopathie (9)
7.4 Behandeling en beleid
Eens de diagnose wordt gesteld moet het cardiovasculair risico worden herberekend van de
patiënt aan de hand van het SCORE-systeem. Zo moeten de LDL-doelconcentraties worden
herbekeken. Sommige patiënten met statinegeïnduceerde myopathie worden immers
agressiever behandeld dan wordt aangeraden volgens de richtlijnen. De eerste stap bij die
patiënten is dan ook om de onnodig hoge dosis van statines te reduceren of te stoppen met de
behandeling, zelfs indien er geen duidelijk bewijs is van toxiciteit. Voor de andere patiënten
moet worden afgewogen of het stoppen van de statinetherapie opweegt tegen de geschatte
cardiovasculaire risicoreductie die wordt gelinkt aan statinegebruik (13).
Wanneer de symptomen te verdragen zijn en het CK-niveau niet verhoogd is of lager ligt dan
10 maal de ULN, kan het statinegebruik worden verdergezet indien de patiënt frequent op
controle komt om de symptomen en het CK-niveau op te volgen. Het is hierbij belangrijk dat
de symptomen niet mogen verergeren. Indien de spiersymptomen niet te verdragen zijn of als
Pagina | 21
het CK-niveau boven de grens van 10 maal de ULN ligt, moet de therapie worden gestaakt tot
de symptomen verdwijnen of het CK-niveau normaliseert. Soms worden aan de patiënten
supplementen gegeven onder de vorm van co-enzym Q10 en visolie. De effectiviteit hiervan
is twijfelachtig, maar de risico’s op neveneffecten zijn minimaal (25).
Indien de neuromusculaire symptomen (myalgie en spierzwakte) niet verbeteren binnen
enkele maanden wordt er aangeraden om een neurologisch onderzoek uit te voeren om een
onderliggende neurologische aandoening uit te sluiten. Statinetherapie kan immers de
symptomen uitlokken hoewel de aandoening onafhankelijk is van de statinetherapie. In
sommige gevallen kan een voorafbestaande asymptomatische neurologische aandoening
symptomatisch worden door statinetherapie en vervolgens symptomatisch blijven ondanks het
stoppen van de therapie (13).
7.4.1 Herstarten van therapie
Eens de myopathische symptomen onder controle zijn kan men trachten om de therapie te
herstarten indien het risicoprofiel van de patiënt dit toelaat. Hierbij moet echter rekening
gehouden worden met alle statines die de patiënt reeds genomen heeft en alle medicatie die
interfereert met het cytochroom P450(CYP)-metabolisme. Op die manier kan getracht te
worden om een verdraagbare statinetherapie op te stellen. Langwerkende statines zoals
fluvastatine of een statine dat minder CYP-afhankelijk is zoals pravastatine kunnen soms
gegeven worden met succes (26). Indien dit niet helpt kan getracht worden om statine-inname
te beperken tot eenmaal om de 2 of 3 dagen (‘alternate day therapy’), wat vaak beter wordt
getolereerd. Die manier van therapie kan reducties geven van de cholesterolniveaus, maar
heeft nog geen bewezen effect op cardiovasculaire eindpunten (13).
7.4.2 Alternatieve cholesterolverlagende therapie
Indien patiënten myopathische bijwerkingen blijven ondervinden, zelfs met ‘alternate day
therapy’, moet overgeschakeld worden op alternatieve cholesterolverlagende therapie.
Hoewel sommigen geloven dat ezetimibe hier een oplossing biedt, ziet men vaak
gelijkaardige spiersymptomen bij de patiënten die reeds gevoelig zijn voor statinetherapie.
Ezetimibe heeft echter ook geen bewezen effect op de cardiovasculaire harde eindpunten (18).
Ook rode gistrijst is geen compleet veilig alternatief voor die patiënten, aangezien
spiersymptomen en verhoogde CK-niveaus vaak opnieuw ontstaan door een laag gehalte aan
lovastatine-equivalent dat erin aanwezig is, namelijk ‘monacoline K’. Een studie toonde aan
dat men daarenboven een grote variabiliteit vindt in de concentratie van lovastatine in de rode
Pagina | 22
gistrijst die wordt verkocht, waarbij de mediaan op 6mg lag en de maximale dosis op 14,5mg
(27). Galzuurbindende harsen zoals colestyramine en colesevelam kunnen ook worden
voorgeschreven aangezien die vaak goed worden verdragen door patiënten met recurrerende
statinegeïnduceerde
myopathie
(13).
Toch
kunnen
die
zorgen
voor
verhoogde
triglyceridenniveaus in het plasma (18).
Er
moet
aldus
een
evenwicht
gezocht
worden
tussen
de
ideale
LDL-
cholesteroldoelconcentratie en de LDL-cholesterolconcentratie die kan bereikt worden met
die alternatieve therapie, waarbij veel aandacht moet worden besteed aan een nietfarmacologische behandeling aan de hand van beweging en een dieet met een laag vetgehalte.
8. De relatie tussen statinegebruik en fysieke inspanningen
8.1 De effecten van statines op spiersterkte en het aerobe
inspanningsvermogen.
8.1.1 Effecten op spiersterkte
Bij statinegebruikers krijgt men, zoals eerder gezegd, vaak de klacht van spierpijn, soms
gepaard met spierzwakte. De data hieromtrent, waarbij de spiersterkte wordt gemeten bij
statinegebruikers, zijn echter beperkt en vormen soms inconsistente conclusies. Een van de
eerste studies hieromtrent werd uitgevoerd door Phillips et al. waarbij het verband tussen
statines en spiersterkte werd onderzocht bij 4 personen (2 vrouwen, 76 en 66 jaar oud en 2
mannen, 66 en 62 jaar oud) met symptomen van statinegeïnduceerde myopathie ondanks
normale CK-niveaus. Die resultaten toonden een vermindering van de sterkte van de
heupabductoren van 10-40% (28). Ook Scott et al. vonden in een prospectieve cohortstudie
gelijkaardige resultaten bij het onderzoek naar het effect van statine-inname op spierfunctie,
spiermassa en risico op valongevallen bij 774 personen tussen de 50 en 79 jaar (28).
Statinegebruikers werden hierbij 2,6 jaar lang gevolgd en hadden, gemiddeld genomen,
significant minder spierkracht en spierkwaliteit in de benen dan de niet-gebruikers tijdens de
follow-up. De spierzwakte en spierkwaliteit lagen gemiddeld tevens significant lager bij de
patiënten die statines doornamen tijdens de studie dan bij diegene die de therapie staakten,
hoewel die groep klein was (n=11). Die resultaten bevestigen de hypothese dat statines de
spiersterkte bij oudere symptomatische personen kunnen verminderen en dat dit neveneffect
Pagina | 23
reversibel is door de therapie te staken (afgezien van de auto-immune myopathie bij
statinegebruik) (28).
Andere studies spreken dit echter soms tegen. Zo is er een grote cross-sectioneel onderzoek
dat statinegebruikers met niet-gebruikers vergeleek op basis van het rechtop staan vanuit
zitstand ( meting van de proximale spiersterkte). Licht verbeterde resultaten werden echter
verkregen bij asymptomatische gebruikers van lage dosissen statines. Andere studies konden
dit resultaat echter niet bevestigen (29). Statines leiden dus bij asymptomatische gebruikers
niet tot spierzwakte. Dit werd onder meer bevestigd in een studie door Parker et al., die bij
een dubbel-blind gecontroleerde studie op 420 gezonde personen, die geen statines innamen,
het effect van hoge dosissen atorvastatine (80mg per dag) onderzochten gedurende 6
maanden. Daaruit kwam het resultaat dat de hoge dosissen atorvastatine geen negatief effect
hadden op de spiersterkte of op het inspanningsvermogen van de gezonde onderzochte
personen zonder spiersymptomen (30).
8.1.2 Effecten op het aerobe inspanningsvermogen
Philips et al. evalueerden het inspanningsvermogen en de gasuitwisseling tijdens
inspanningen bij 11 patiënten (tussen de 53 en 77 jaar) met statinegeassocieerde myopathie
(rhabdomyolyse of myositis) en 16 patiënten (tussen de 47 en 67 jaar) die statinetherapie goed
tolereren (29). Aan de controlegroep werd dagelijks 20mg atorvastatine gegeven gedurende 6
weken. Aan myopathische patiënten werden verschillende statines toegediend (lovastatine,
cerivastatine, simvastatine, pravastatine en atorvastatine) met variërende dosissen. De
maximale zuurstofopname (VO2max), een maat voor het inspanningsvermogen, neigde lager
te zijn bij de groep met spiersymptomen in vergelijking met de controlegroep, hoewel dit
verschil niet significant bleek (20,6±9,6 tegenover 31±11 bij de controlegroep, P<0,05) . Dit
kan onder meer te wijten zijn aan een verminderde fysieke conditie door de spiersymptomen.
De ‘respiratory exchange ratio’ (RER), ofwel de productie van CO2 gedeeld door de
consumptie van O2, was verhoogd in beide groepen gedurende de toediening van statines en
bij de myopathische groep zonder statinegebruik. RER geeft een schatting van de
‘metabolische brandstof’ die gebruikt wordt door het lichaam, waarbij hogere waarden
(>0,85) een verandering van vetverbranding naar koolhydraatverbranding aangeven. De
auteurs van de studie stelden dat statinetherapie kan interfereren met de oxidatie van vet,
waardoor het koolhydraatmetabolisme verhoogt. De anaerobe grens, ofwel het begin van
Pagina | 24
lactaatopstapeling, wordt gemeten aan de hand van het buigpunt in de lineaire curve van de
CO2-productie. Die grens lag significant lager in de myopathische groep in vergelijking met
de controlegroep, maar er was geen significant verschil te merken in de anaerobe grens van de
controlegroep gedurende statinegebruik en zonder statinegebruik (29).
In contrast met die studie zijn reeds andere studies die geen effect vonden van statines op het
aerobe inspanningsvermogen. Zo is er een studie door Traustadottir et al. waarbij de VO2max en de RER niet veranderden bij 10 patiënten (9 mannen en 1 vrouw tussen de 55 en 76
jaar) na 12 weken inname van simvastatine (80mg/dag) (31). Die resultaten suggereren dat de
inname van hoge dosissen statines op korte termijn het aerobe inspanningsvermogen niet
veranderen.
Wanneer men dan weer kijkt naar patiënten met perifeer vaatlijden ziet men echter een
verbetering van het fysiek inspanningsvermogen. Een gerandomiseerde dubbelblind placebogecontroleerde studie werd door Mondillo et al. uitgevoerd om de effecten van therapie met
simvastatine (40mg/dag) op het fysieke inspanningsvermogen te onderzoeken bij 86 patiënten
(62 mannen en 24 vrouwen, gemiddeld 67 jaar) met perifeer vaatlijden (32). Na 6 maanden
therapie vond men dat de gemiddelde pijnvrije wandelafstand met 90 meter was verhoogd bij
de simvastatinegroep in vergelijking met de placebogroep. Verder verhoogden de totale
wandelafstand (gemiddeld 126 meter), de enkel-arm-index in rust (gemiddeld 0,09) en na
fysieke inspanning (0,19) bij de simvastatinegroep. De auteurs concludeerden dat die
positieve resultaten mogelijks toegeschreven kunnen worden aan functionele effecten zoals
plaquestabilisatie en mogelijks verbeterde endotheliale functie.
De verbeterde inspanningscapaciteit die beschreven wordt bij patiënten met claudicatie
suggereert aldus dat statines de endotheliale functie kunnen verbeteren, wat ook uit resultaten
van studies blijkt (33). Die functie is vaak abnormaal bij patiënten met een verhoogd
cardiovasculair risico. Het is dan ook mogelijk dat statines op die manier de
inspanningscapaciteit kunnen verhogen. De mogelijkheid dat er zo een verbetering van de
endotheliale
functie
bereikt
wordt
zodat
bij
asymptomatische
patiënten
de
inspanningscapaciteit verhoogd wordt is echter niet voldoende onderzocht (29). Men kan
aldus besluiten dat voor het effect van statines op spiersterkte en het aerobe
inspanningsvermogen er vaak tegenstrijdige resultaten worden gevonden. Hierdoor zijn die
effecten, ondanks de gedocumenteerde myopathische effecten, nog onduidelijk en kan verder
onderzoek meer duidelijkheid scheppen.
Pagina | 25
8.2 Statinegerelateerde spierklachten verergerend door fysieke
inspanningen
Verscheidene studies rapporteren dat atleten en fysiek actieve individuen een hoger risico op
intolerantie voor statinetherapie hebben en de spiersymptomen bij statinetherapie aldus
verergeren door fysieke inspanningen. Een studie door Sinzinger en O’Grady uit 2004
onderzocht de bijwerkingen op de spieren bij 22 professionele atleten met familiale
hypercholesterolemie en daarom statines innamen. Uit de verzamelde data bleek dat slechts
20% van die topatleten uiteindelijk de therapie verdroeg, de anderen vertoonden
myopathische symptomen ondanks het feit dat meerdere soorten statines werden geprobeerd
(34). Gelijkaardige bevindingen werden gevonden door Bruckert et al. die meer
statinegeïnduceerde spiersymptomen vonden bij fysiek actieve personen dan bij personen met
een sedentaire levensstijl. De incidentie van spierpijn steeg immers naarmate het niveau van
fysieke activiteit steeg, gaande van 10,8% bij diegene die matige fysieke inspanningen deden
tijdens hun vrije tijd tot 14,7% bij diegene die regelmatig zware fysieke inspanningen deden.
Die resultaten suggereren dat statinegeassocieerde spiersymptomen kunnen uitgelokt worden
door fysieke activiteit (28).
Een studie door Thompson et al. onderzocht die hypothese aan de hand van een dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde studie bij 59 gezonde mannen tussen de 18 en 65 jaar oud met LDLcholesterolniveaus hoger dan 130mg/dL (35). Aan de patiënten werd er willekeurig gekozen
lovastatine (40mg/d) of een placebo gegeven gedurende 5 weken. Na 4 weken therapie werd
Grafiek 8.1
De CK-niveaus in het
serum (U/L) van
mannen die behandeld
werden met 40mg
lovastatine per dag
(n=22) of met een
placebo (n=27), voor
de behandeling
(screen), na 4 weken
behandeling (preexercise on med.) en
dagelijks gedurende de
4 dagen na de
loopbandproef (34).
Pagina | 26
vervolgens aan de patiënten gevraagd om gedurende 45 minuten op een loopband te lopen aan
65% van hun vooraf vooropgestelde maximale hartritme. Hun CK-niveaus werden hierbij
gemeten voor de inspanning en dagelijks gedurende de 4 dagen hierop volgend. Uit de
resultaten bleek dat de CK-niveaus bij de groep patiënten die lovastatine kreeg respectievelijk
62% en 77% hoger lagen 24 en 48 uur na de inspanning dan bij de controlegroep die een
placebo kreeg. Hierbij werd eveneens rekening gehouden met eventuele initiële CKniveauverschillen tussen de groepen voor de inspanning. Die resultaten ondersteunen de
hypothese dat statines de spierschade door fysieke inspanningen verergeren.
Er moet rekening worden gehouden met het feit dat sommige studies die stijging van CKniveaus na fysieke inspanningen gedurende statinetherapie niet kunnen bevestigen (28).
Mogelijke verklaringen hiervoor zijn een beperkte studiegroep, de toelating van cross-overs
tijdens de studie of herhaalde korte periodes van fysieke inspanning. Het is namelijk bekend
dat één enkele sessie van fysieke inspanning spieren kan beschermen tegen daaropvolgende
schade over een periode van verscheidene maanden. Hierdoor kunnen cross-overs en/of
herhaalde korte periodes van fysieke inspanning het neveneffect van statinetherapie
verdoezelen. Deze hypothese wordt ondersteund door een studie van Meador en Huey die
aantoont dat 2 weken van looptraining alvorens de inname van cerivastatine, de cerivastatinegeassocieerde spierzwakte en verhoogde vermoeibaarheid bij muizen vermindert (28).
9. Statinegeïnduceerde auto-immune myopathie
9.1 Kadering binnen de immuungemedieerde myopathieën
Bij een klein aantal patiënten met statinegeïnduceerde myopathie ziet men dat de symptomen
en resultaten van het labo persisteren en zelfs vaak nog progresseren ondanks het stoppen van
statinetherapie (39). In 2010 werd door Christopher-Stine et al. een antilichaam tegen het
200/100 kDa-eiwitcomplex geïdentificeerd bij 16 van de 25 patiënten met necrotiserende
myositis waarbij geen specifieke diagnose of andere gekende antilichamen konden worden
vastgesteld.
Pagina | 27
Figuur 9.1 De
immunoprecipitatie
van 200/100kDaeiwitcomplexen uit
serums van
patiënten met een
necrotiserende
myopathie (4).
Daarbij werd een opmerkelijke associatie gevonden met voorafgaand statinegebruik: namelijk
bij 63% van de patiënten werd dit verband vastgesteld, wat beduidend meer is dan bij de
andere spierpathologieën: 15,2% bij dermatomyositis, 18,4% bij polymyositis en 35,5% bij
inclusion body myositis (4). Dit verband kwam zelfs meer tot uiting wanneer men enkel de
patiënten boven de 50 jaar beschouwde. Na verder onderzoek door onder meer Mammen et al.
bleek dan ook dat het 100kDa-onderdeel van het 200/100 kDa-eiwitcomplex, waartegen
antilichamen worden gevormd, HMGCR betreft (2).
Hierdoor werd de theorie vooropgesteld van statinegeïnduceerde auto-immuun gemedieerde
necrotiserende myopathie. De inflammatoire celinfiltraten die soms, echter zelden, worden
gevonden bij histologisch onderzoek van de spierweefsels en de aanwezigheid van antiHMGCR-antilichamen wijzen op het auto-immune aspect van die vorm van myositis.
Momenteel is een belangrijk doel van het onderzoek naar die statinegeïnduceerde myositis
het opstellen van een correcte definitie hiervoor om vervolgens statistische gegevens en de
impact beter te kunnen inschatten (40). Aangezien statinegeïnduceerde necrotiserende
myopathie een uitgebreid begrip is met variërende ernst, symptomen en pathofysiologieën, is
het dan ook moeilijke om de juiste diagnostische grenzen voor dit fenomeen te vinden.
Door de vondst van auto-antilichamen bij statinegeïnduceerde necrotiserende myopathie moet
dit aanzien worden als een immuungemedieerde necrotiserende myopathie. Andere vormen
hiervan bestaan uit myopathie in aanwezigheid van antilichamen tegen het ‘signal recognition
peptide’ (anti-SRP) en paraneoplastische necrotiserende myositis. Een deel van de klinische
symptomen bij de anti-SRP-positieve en paraneoplastisch geassocieerde necrotiserende
Pagina | 28
myopathieën zien we ook bij de statinegeïnduceerde auto-immune myositis. Die bestaan uit
significant verhoogde CK-niveaus in het bloed (meestal meer dan 3000 IU) en een plots
ontstaan van spierzwakte en dysfagie door de ernstige spieraantasting. Op die symptomen
moet men dan ook beducht zijn bij een aantal soorten carcinomen die meer geassocieerd zijn
met dit paraneoplastisch fenomeen. Zo ziet men dit meer bij myeloma, gastro-intestinale
carcinomen, pancreascarcinomen, adenocarcinomen van de galblaas, kleincellige en nietkleincellige longcarcinomen, borst-, prostaat en transitionele celcarcinomen. Net zoals bij
statinegeïnduceerde auto-immune myositis, merkt men op dat andere orgaansystemen niet
worden aangetast bij de paraneoplastische gevallen. Zo ziet men geen pulmonaire fibrose,
huidlaesies, gewrichtsaantastingen en dergelijke (40). Het anti-HMGCR-antilichaam werd tot
op heden nog niet beschreven in andere myopathieën dan de statinegeïnduceerde autoimmune myositis, waardoor de detectie van dit antilichaam specifiek is voor die auto-immune
myositis. Hierdoor zou men dit kunnen beschouwen als een aparte inflammatoire
myopathische subklasse (40).
9.2 Epidemiologie
Auto-immune myositis is zeldzaam. Men schat de prevalentie hiervan op 22 per 100.000
personen. De statinegeïnduceerde auto-immune myositis is echter nog zeldzamer met een
geschatte prevalentie van 1 op 100.000 statinegebruikers. Men ziet dit beeld frequenter bij het
vrouwelijk geslacht en ontwikkelt zich meestal na de leeftijd van 50 jaar. De patiënten die op
jongere leeftijd de symptomen ontwikkelen kan men beschouwen als een aparte subklasse.
Hoewel ze klinisch gezien gelijkaardige symptomen ontwikkelen als bij statinegeïnduceerde
auto-immune myositis en er ook HMGCR-antilichamen kunnen worden aangetroffen, kan in
hun medische geschiedenis statinegebruik soms ontbreken. In tegenstelling tot de patiënten
met een verleden van statinegebruik, ziet men dit klinisch beeld vooral bij patiënten van AfroAmerikaanse origine, met hogere CK-niveaus in het bloed en een slechtere respons op de
behandeling (40). Er zijn reeds patiënten gerapporteerd die auto-immune myopathie
ontwikkelden na gebruik van atorvastatine, pravastatine en simvastatine. Er is echter nog
onvoldoende data om te kunnen bepalen wat het relatieve risico is om statinegeïnduceerde
auto-immune myopathie te ontwikkelen na exposie aan de verschillende statines, waaronder
het verschil tussen de hydrofobe tegenover de hydrofiele statines (39).
Pagina | 29
9.3 Risicofactoren
Sommige ‘human leukocyte antigen’ (HLA) klasse I en II-antigenen hebben een reeds
bewezen correlatie met verschillende auto-immune aandoeningen. Sommige ervan worden
verondersteld deel te nemen aan de pathofysiologie door een overmatige immunologische
respons, terwijl andere geassocieerd kunnen worden met beschermende effecten. Bij de
patiënten met anti-HMGCR myopathie, werd HLA-DR11 sterk geassocieerd met het
ontwikkelen van de aandoening. Meer specifiek heeft het DRB1*11:01 allel, indien aanwezig,
een odds ratio van 24,5 bij personen van het blanke ras en 56,5 bij personen van het zwarte
ras om de ziekte te ontwikkelen in vergelijking met de normale populatie. Wanneer men kijkt
naar de HLA-allelen DQA1 en DQB6 vond men eerder een beschermend effect op de
ontwikkeling van de aandoening (41).
In
fel
contrast
met
de
zelflimiterende
statinegeïnduceerde
myopathie,
hebben
statinegeïnduceerde auto-immune myopathiepatiënten geen hogere prevalentie van het
SLC01B1-SNP dat wordt geassocieerd met de statine-intolerantie. Statinegebruik blijkt ook
de enige significante omgevingsfactor te zijn die aanleiding kan geven tot de
statinegeïnduceerde auto-immune myopathie (4).
9.4 Pathofysiologie
Op basis van de huidige beschikbare gegevens kan men een model voorstellen dat de hoge
prevalentie van statinegebruik bij die patiënten met onderliggende immunogenetische
risicofactoren voor anti-HMGCR myopathie omvat. Zo kan er worden gesteld dat
statinegebruik, dat de HMGCR-niveaus verhoogt, resulteert in overmatige HMGCRproteolytische processen. Dit leidt op zijn beurt tot de productie van peptiden die kunnen
worden gepresenteerd aan HLA-klasse II-moleculen (misschien het DRB1*11:01-allel zelf)
en daaropvolgend kan een auto-immune respons zich ontwikkelen bij aanhoudend
statinegebruik. Aangezien de zich herstellende spiervezels bij anti-HMGCR-positieve
patiënten een verhoogd niveau van HMGCR-proteïnen bevatten (zie verder bij spierbiopsie),
kan dit zorgen voor een aanhoudende bron van auto-antigenen waardoor de aandrijving van
de auto-immune respons zelfs na het stoppen van statine-inname wordt onderhouden (2). Dit
kan aldus resulteren in een zichzelf onderhoudende auto-immune respons tegen de
herstellende spiervezels. Hoewel dit model aannemelijk is, moet dit nog steeds worden
onderzocht aan de hand van studies (42).
Pagina | 30
9.5 Klinische symptomen
Het tijdstip van het ontstaan van de symptomen is niet evident om te bepalen. Vaak is er
sprake van niet-specifieke myalgie die insidieus start en patiënten gaan dan vaak niet direct
naar de huisarts met hun klacht. Hierdoor krijgt men vaak een gegevensbias doordat patiënten
zich het tijdstip van het ontstaan van de klachten niet goed kunnen herinneren. Binnen het
spectrum van statinegeïnduceerde myopathie is de benigne myalgie daarenboven veel vaker
voorkomend, waardoor huisartsen vaak eerst een pauze in het statinegebruik inlassen of een
ander statine voorschrijven alvorens er wordt doorverwezen naar een specialist met het
vermoeden van een ernstigere vorm van myopathie. Hierdoor is het moeilijk om een statine
aan te wijzen als oorzaak van de klachten en om het tijdstip van het ontstaan van de klachten
te bepalen (40).
De symptomen zijn vaak variabel en niet-specifiek myalgische symptomen kunnen vaak enige
tijd op de voorgrond treden alvorens later erger te worden, vaak nadat het statinegebruik reeds
werd gestopt. Een studie door Grable-Esposito et al. bevestigde dan ook dit fenomeen door
aan te tonen dat meer dan een derde van hun patiënten gestopt waren met de inname van
statines door CK-verhogingen en pas later spierzwakte en ergere symptomen ontwikkelden
(39). Als men statinegeïnduceerde auto-immune myositis vergelijkt met idiopathische
inflammatoire myopathieën (IIM), dan ziet men een agressiever fenotypisch beeld (soms tot
nood aan een rolstoel) met significante necrose van spiervezels, hoge CK-niveaus in het
serum en een prikkelbaar patroon bij electromyografisch onderzoek. De symptomen treden
echter vaak pas op bij de patiënten wanneer in het serum de CK-niveaus opmerkelijk gestegen
zijn (4). Hiervan kan spierpijn een onderdeel zijn, hoewel die vaak te verdragen is en
analgetica niet nodig zijn. Wanneer men vergelijkt met IIM, ziet men wel dat de proximale
spieren vaker aangetast zijn dan de distale. Bij een studie door Mohassel et al. zag men dat
CK-niveaus bij personen met statinegeïnduceerde auto-immune myositis varieerden van 958
tot 45.000 IU/L en dat het gemiddelde CK-niveau vaak tussen de 8.000 tot 10.000 IU/L ligt
(39).
9.6 Diagnose
9.6.1 Anamnese
Aangezien statines heel vaak worden voorgeschreven en statinegeïnduceerde auto-immune
myositis relatief zeldzaam is, is een voorgeschiedenis van statinegebruik niet voldoende om
Pagina | 31
de diagnose te stellen. Het uitsluiten van vaker voorkomende myopathieën die de symptomen
van het statinegebruik kunnen immiteren moet eerst worden onderzocht. Daarom moet tijdens
de anamnese bij de patiënt steeds worden gevraagd naar alcoholabusus, familiale geschiedenis
van erfelijke spier- en/of metabole aandoeningen, endocriene aandoeningen en infectieuse of
tropische ziekten (13). Een uitgebreide anamnese zal helpen om genetische aanwijzingen en
mogelijk myotoxische medicatie te vinden (zoals chemotherapeutica, anti-nucleoside
analogen, bisfosfonaten...). Daarbij mag men ook niet vergeten om de eventuele inname van
voedingssupplementen of kruiden na te vragen. Natuurlijk lovastatine is onder meer te vinden
in rode rijst-extracten (zie ook eerder). Geneesmiddelen die interfereren met de hepatische
cytochroom P450-pathway en overmatige inname van pompelmoessap (meer dan 1 liter per
dag) zijn dan ook geassocieerd met de vaak voorkomende milde statinegeïnduceerde
myopathie. Een verband met de statinegeïnduceerde auto-immune myositis is echter nog niet
vastgesteld (13).
9.6.2 Klinisch onderzoek
Ook het klinisch onderzoek helpt om vaker voorkomende spierpathologieën uit te sluiten. Zo
moet de spierkracht onderzocht worden bij de patiënt om de locatie(s) en het typische patroon
van spierzwakte bij statinegeïnduceerde auto-immune myopathie te vinden, namelijk een
proximale en symmetrische distributie. Distale spierzwakte met asymmetrische aspecten vindt
men vaker bij onder meer neurodegeneratieve aandoeningen en bij ‘inclusion body myositis’.
Vroeg optredende spieratrofie en fasciculaties worden niet in verband gebracht met
statinegeïnduceerde auto-immune myopathie, waardoor bij eventuele aanwezigheid ervan
eerder moet gedacht worden aan een chronisch degeneratieve etiologie. Ook bij de eventuele
aanwezigheid van huidlaesies moet eerder gedacht worden aan andere oorzaken (6).
9.6.3 Bepaling van anti-HMGCR-antilichamen
Eens vaker voorkomende medische aandoeningen uitgesloten zijn, kan getracht worden om
statinegeïnduceerde auto-immune myositis aan te tonen met behulp van de anti-HMGCRantilichamen. De eventuele vondst van de auto-antilichamen is wel suggestief voor de
diagnose, maar het is echter niet altijd mogelijk om direct een beroep te doen op de juiste
ELISA-test of faciliteiten die toegang verlenen tot immunoprecipitatie. In 2012 werd de
validiteit van de ELISA-test om dit auto-antilichaam aan te tonen gedemonstreerd waardoor
screening zonder dure en tijdrovende immunoprecipitatie mogelijk werd (41). Men bekwam
namelijk een sensitiviteit van 94,4% en een specificiteit van 99,3% voor die ELISA-test. Toch
Pagina | 32
heeft men te maken met een lage positief predictieve waarde van 0,001, waardoor in een
ongeselecteerde patiëntenpopulatie een bevestigende immunoprecipitatie nog steeds nodig
kan zijn. De negatief voorspellende waarde van de test in een ongeselecteerde populatie is
echter 0,999, waardoor een negatieve ELISA-test de aanwezigheid van dit auto-antilichaam
bijna geheel kan uitsluiten. Men mag echter ook niet vergeten dat anti-HMGCR-antilichamen
ook kunnen worden vastgesteld bij patiënten die nog nooit statines hebben ingenomen maar
toch vergelijkbare klinische symptomen vertonen. Toch mag men wel aannemen dat de kans
groot is dat een patiënt lijdt aan statinegeïnduceerde auto-immune myositis wanneer er sprake
is van statinegebruik met klachten als myalgie, (proximale) spierzwakte en verhoogde CKniveaus (vaak boven de 10.000 IU/L) en de test op anti-HMGCR-antilichamen positief is.
[oud7] Werner et al. toonde bovendien aan dat de initiële titers van anti-HMGCR positief zijn
gecorreleerd met de CK-niveaus in het serum en de ernst van de klinische symptomen bij de
patiënten met de aandoening. Een daling van die auto-antilichamen werd dan ook gevonden
bij merkbare klinische verbeteringen na behandeling (43).
9.6.4 Spierbiopsie
Wanneer men spierbiopsieën uitvoert bij patiënten die reeds positief testten voor antiHMGCR-antilichamen, ziet men voornamelijk spiervezelnecrose. In vergelijking met
polymyositis en dermatomyositis ziet men echter minder inflammatie en infiltratie van
lymfocyten ondanks de uitgebreide necrose. Vaak merkt men daarbij een afwezigheid van
CD8-positieve cytotoxische T-cellen op. De aanwezigheid ervan sluit de diagnose van
statinegeïnduceerde auto-immune myositis echter niet uit. Hoewel men vaak een opmerkelijk
verlaagde lymfocyteninfiltratie opmerkt, ziet men wel vaak een overwegend aantal
macrofagen en uitgebreide myofagocytosis. Wat bovendien opmerkelijk is, is het significant
gestegen aantal HMGCR-eiwitten die tot expressie komen bij het regenererende spierweefsel
bij dergelijke patiënten (40). MHC klasse I-aankleuring kan een extra aanwijzing geven om
immuun-gemedieerde myopathieën op te sporen bij dergelijke spierbiopsieën aangezien die
minder vaak voorkomt bij metabolische of genetische spieraandoeningen. Toch is dit heel
aspecifiek.
Die eigenschappen bieden zeker een meerwaarde aan de testen aangezien sommige nietinflammatoire spieraandoeningen zoals dysferlinopathieën en facioscapulohumerale dystrofie
ook inflammatie kunnen vertonen bij de spierbiopsieën (4).
Pagina | 33
Figuur 9.2
MHC klasse I-neerslag op niet-necrotische spiervezels van een spierbiopsie verkregen van anti200/100kDa auto-antilichaam-positieve patiënten.
A) MHC klasse I-kleuring van de endomysiale capillairen van een normale menselijke spier.(zie pijl)
B+C) MHC klasse I-kleuring van het sarcolemma van spiervezels bij 2 patiënten met anti200/100kDa auto-antilichamen(*). Het cytoplasma van een anti-200/100kDa-antilichaampositieve
regenererende spiervezel(**). (4)
Figuur 9.3
Spierbiopsie van een patiënt met
statinegeassocieerde auto-immuun
gemedieerde necrotiserende
myopathie en anti-HMGCRantilichamen (te zien met
hematoxyline-eosine-kleuring). De
biopsie vertoont uitgebreide
spiervezeldegeneratie en –necrose
zonder uitgebreide
lymfocytinfiltraten. (39)
9.7 Behandeling
9.7.1 Onderdrukking van het afweersysteem
Alle gepubliceerde artikels aangaande statinegeassocieerde auto-immune myopathie tot op
heden tonen aan dat de patiënten spierkracht terugwinnen en lagere CK-niveaus (soms
normaliserend) vertonen met immunosuppressieve therapie (39). Er wordt vaak eerst gebruik
gemaakt van corticosteroïden indien er nood is aan immunosuppressie waarop vervolgens
andere medicatie wordt toegevoegd voor de systemische immunosuppressie op lange termijn.
Pagina | 34
Aangezien statinegeïnduceerde auto-immune myopathie zeldzaam is en er nog geen optimale
behandeling werd vooropgesteld, wordt de keuze van de immunosuppressieve medicatie
normaal door een ervaren specialist genomen.
Toch ziet men vaak dat methotrexaat,
azathioprine en mycophenolaat hiervoor worden gebruikt (40). Bij dergelijke behandelingen
ziet men bij ongeveer 2 op de 3 patiënten een volledige of bijna volledige remissie van de
symptomen en bij bijna alle patiënten respons (43). Er lijkt ook een verband te zijn tussen het
niveau van de antilichamen en het niveau van de ziekteactiviteit, hoewel de niveaus van antiHMGCR-antilichamen niet steeds normaliseren (39). Vaak blijven de anti-HMGCRantilichamen verhoogd, ondanks volledige klinische remissie met normale spierkracht en
normale CK-niveaus. Dit staat in contrast met andere myositis-antilichamen (zoals anti-Jo-1
en anti-SRP), waarbij de antilichamen normaliseren wanneer de onderliggende ziekte kan
worden behandeld. Hoewel de anti-HMGCR-antlichamen dus kunnen correleren met de
ziekte-activiteit, kan het zijn dat ze niet direct pathogeen zijn (39). Op lange termijn kan de
medicatie worden afgebouwd, maar ondanks volledige stop van immunosuppressie keren de
symptomen meestal terug, zelfs indien er geen sprake meer is van statine-inname. De
opvolging van de patiënt met onder meer het bijhouden van de spierkracht kan helpen bij de
aanpassingen van de therapie voor de patiënt op lange termijn.
9.7.2 Alternatieven voor statines
De behandeling van hypercholesterolemie blijft een uitdaging voor patiënten die te maken
krijgen met statinegeïnduceerde auto-immune myopathie. Het is namelijk nog niet zeker of de
aandoening wordt geïnduceerd door het klasse-effect van statines of door individuele
geneesmiddeleffecten. Daarom is het aangewezen om alternatieve behandelingen aan de
patiënten voor te schrijven en om statines te vermijden. Zo kan men bijvoorbeeld proberen om
de levensstijl van de patiënt aan te passen (rookstop, gewichtsverlies, aanpassing van de
voeding) en om de bloeddruk onder controle te krijgen om het cardiovasculaire risico te doen
dalen. Fibraten worden ook soms voorgeschreven, maar de positieve effecten op lange termijn
zijn minder uitgesproken en gevalideerd in vergelijking met de statines. Daarenboven kunnen
fibraten ook een oorzaak zijn van myopathie (40). Andere alternatieven werden eerder
besproken.
Pagina | 35
Tabel 9.4 vat de belangrijkste verschillen tussen zelflimiterende statinegeïnduceerde
myopathie en statinegeïnduceerde auto-immune myopathie samen.
Tabel 9.4 Vergelijking tussen statinegeïnduceerde myopathie en statinegeïnduceerde
auto-immune myopathie
Statinegeïnduceerde myopathie
Symptomen
Maximum
creatine
kinase (IU/l)
Vaak myalgie; spierzwakte minder
frequent
Normaal (bij milde myopathie) tot
>100.000 (bij rhabdomyolyse)
Statinegeïnduceerde auto-immune myopathie
Vaak myalgie; vaak spierzwakte
1000–50.000 IU/I
Uitgebreide spiervezelnecrose en regeneratie
Spierbiopsie
Vacuolisatie, spiervezelnecrose en
met minimale inflammatie; MHC-opregulering;
regeneratie met minimale inflammatie
uitgebreide myofagocytosis; HMGCRoverexpressie bij regenererende spiervezels
Genetische
Voornamelijk verklaard door SNP in
risicofactoren SLCO1B1-gen
Anti-HMGCR
antilichamen
Afwezig
Klinische
verloop na
Verbetering
statinestop
Geschikte
therapie
Statinestop (of dosisvermindering)
HLA-DRB1_11:01
Aanwezig
Persisterende/progressieve spierzwakte en CKverhoging
Statinestop en immunosuppressieve therapie
Pagina | 36
10. Rhabdomyolyse
10.1 Definitie
Vaak wordt statinegeïnduceerde rhabdomyolyse omschreven als spiersymptomen die ontstaan
met een opmerkelijk verhoogde creatine kinase, hoger dan 10 maal de ULN, gepaard gaande
met pigmenteuse nefropathie en gewoonlijk met bruine urine met myoglobinurie. De vereiste
van een verhoogde creatine kinase van minimaal 10 maal de ULN is echter arbitrair en zorgt
ervoor dat sommige gevallen van ernstige spiertoxiciteit worden uitgesloten. Daarenboven is
het ook niet duidelijk waarom verminderde renale functie zou aanwezig moeten zijn voor de
diagnose van rhabdomyolyse (36).
10.2 Incidentie
De incidentie van statinegeïnduceerde rhabdomyolyse is laag in de gerandomiseerd
gecontroleerde studies waarbij hoog-risico patiënten vaak worden geëxcludeerd. Men ziet dan
ook een hoger aantal gevallen van rhabdomyolyse door statinegebruik buiten de klinische
studies. De ‘US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System’-database
toont dat statinegeïnduceerde rhabdomyolyse voorkomt bij 0,3 tot 13,5 gevallen per 1.000.000
statinegebruikers (37). Bij epidemiologische studies ziet men echter dat de rhabdomyolyse 12
maal vaker voorkwam wanneer statines werden gecombineerd met fibraten in vergelijking
met statine-monotherapie. Bij patiënten met statinegeïnduceerde myopathie ziet men dan ook
het vaakst fibraten als concomitante therapie (37). Wanneer men de verschillende statines
atorvastatine, pravastatine en simvastatine met elkaar vergelijkt op het vlak van
incidentiecijfers lijkt niet echt een verschil merkbaar. Toch is hieromtrent nog onvoldoende
bewijs (36). Verder ziet men dit fenomeen het vaakst bij mannen boven de 45 jaar (37).
Pagina | 37
10.3 Klachten
Rhabdomyolyse, onafhankelijk van het statinegebruik, presenteert zich slechts in 50% van de
gevallen met spiersymptomen (36). Hoewel statinegeïnduceerde rhabdomyolyse kan optreden
met het ontstaan van diffuse myalgie en spierzwakte over verscheidene dagen, is dit niet
steeds zo en is de presentatie variabel. Vaak ziet men bij dergelijke patiënten een subacute
progressie van lagerugpijn en pijn proximaal aan de onderste ledematen gedurende enkele
weken. Daarbij zag men in preklinische studies met rosuvastatine dat het meest voorkomende
symptoom een griepachtig syndroom was (36). Men moet dan ook bedacht zijn op
statinegeïnduceerde rhabdomyolyse bij patiënten met een verhoogd niveau van creatine
kinase aangezien de symptomen atypisch kunnen zijn. Een onderzoek bij 81 patiënten met
gediagnostiseerde statinegeïnduceerde rhabdomyolyse toonde aan dat inspanningsintolerantie
(74%) bijna even vaak voorkwam als spierpijn (88%) (38). Een review van 112 case-reports,
gepubliceerd tussen 1999 en 2013, bevestigde die trend van symptomen in volgend overzicht.
Tabel 10.1
Frequentie van symptomen gerapporteerd bij 112 patiënten met statinegeïnduceerde rhabdomyolyse
(37).
- flaccidity: verminderde spiertonus
-tenderness: gevoelige spieren
- nausea: misselijkheid
- shortness of breath: kortademigheid
- malaise: algehele staat van ongemak, vermoeidheid of ziekte
- fatigue: vermoeidheid
- dark urine: verkleurde urine
- inability to walk: niet kunnen stappen
- muscle pain: spierpijn
- muscle weakness: spierzwakte
Pagina | 38
De gemiddelde duur van statine-inname tot het ontstaan van de rhabdomyolyse is ongeveer 1
jaar, wat veronderstelt dat patiënten vaak gedurende een lange tijd de dosissen kunnen
tolereren vooraleer zich een reactie ontwikkelt. Wanneer echter fibraten aan de statinetherapie
worden toegevoegd, ziet men dat die gemiddelde tijd tot het ontstaan van de rhabdomyolyse
slechts 32 dagen bedraagt (36). Die tijden zijn echter zeer variabel, eveneens de tijd tot het
verdwijnen van de symptomen. Het is ook belangrijk om te beseffen dat patiënten die reeds
lange tijd stabiel bleven, door het plots aanpassen van de statinedosis, nieuwe medicatie
opstarten of plots veel fysieke inspanningen leveren plots rhabdomyolyse kunnen ontwikkelen
(37).
De pathways van de rhabdomyolyse en de risicofactoren werden reeds besproken aangezien
die gelijkaardig zijn aan de algemene statinegeïnduceerde myopathie. Het grootste risico op
het ontwikkelen van statinegeïnduceerde rhabdomyolyse wordt echter wel geassocieerd met
andere medicatie die interfereert met het statinemetabolisme waardoor eenzelfde statinedosis
sneller toxische waarden bereikt. Hierbij horen onder meer fibraten, macroliden en
fusidinezuur. Bij het voorschrijven van dergelijke medicatie hoort dan ook de nodige
voorzichtigheid. Toch komt veel informatie over statinegeïnduceerde rhabdomyolyse uit
individuele case-reports waardoor het moeilijk is om determinerende gemeenschappelijke
factoren te beschrijven specifiek voor dit subtype (37). De diagnosestelling werd eerder
besproken.
10.4 Behandeling
De standaardbehandeling voor rhabdomyolyse bestaat uit hydratatie, alkalinisatie van de urine
om de neerslag van myoglobine in de renale tubuli te minimaliseren en het stoppen van de
oorzakelijke medicatie of de oorzakelijke aandoening behandelen. Dit is ook bij de
statinegeïnduceerde rhabdomyolyse van toepassing. Er zijn echter weinig data omtrent
therapie voor patiënten met persisterende spierpijn en spierzwakte na statinegeïnduceerde
rhabdomyolyse. Daardoor wordt soms gebruik gemaakt van supplementen, zoals co-enzym
Q10, dat een verlichting van de symptomen zou kunnen geven en vaak wordt beschreven,
hoewel hiervoor nog geen duidelijk bewijs is geleverd (36).
Aangezien er niet veel studies reeds zijn uitgevoerd die de veiligheid van verschillende
cholesterolverlagende therapieën bestuderen bij patiënten met statinegeïnduceerde myopathie,
Pagina | 39
blijft het ook bij deze patiënten een uitdaging om een geschikt verder beleid op te stellen.
Artsen stellen soms voor om patiënten met statinegeïnduceerde rhabdomyolyse te behandelen
met een lager gedoseerde minder lipofiele statine, hoewel er geen bewezen verschil is tussen
lipofiele en hydrofiele statines (36).
Een dieet blijft de hoeksteen bij het cholesterolbeleid van patiënten met intolerantie voor
cholesterolverlagende medicatie, zeker indien er sprake is van primaire preventie.
Galzuurbindende harsen blijken een goed effect te hebben op LDL-cholesterolverlaging (1520% reductie) terwijl tot nu nog geen rhabdomyolyse werd toegeschreven aan monotherapie
hiermee. Galzuurbindende harsen zijn dan ook een goede keuze voor patiënten met een
intolerantie voor meerdere cholesterolverlagende therapieën bij secundaire preventie indien
een dieet en beweging niet de gewenste niveaus van LDL-cholesterol behaalt. Indien toch een
statine moet worden toegevoegd, moet dit in de laagst mogelijke dosis en moeten de CKniveaus van de patiënt regelmatig worden gecontroleerd. Verder moet de patiënt worden
geïnformeerd om te stoppen bij griepachtige symptomen en tijdens perioden van metabolische
stress zoals langdurende fysieke inspanningen, chirurgie etc. (36).
11. Discussie
Statines blijven de meest effectieve groep geneesmiddelen voor de behandeling van
hyperlipidemie en spelen dan ook een belangrijke rol in de behandeling/preventie van
atherosclerose en cardiovasculaire aandoeningen. Dit verklaart ook de populariteit
van
statines (in België alleen al zijn er ongeveer 1,5 miljoen statinegebruikers). Die populariteit
zorgt er echter voor dat de bijwerkingen van statines steeds belangrijker worden en steeds
meer onderzoek vergen om ze te voorkomen of efficiënt aan te pakken. Door het toenemend
voorkomen van statinegeïnduceerde myopathie vergt die bijwerking dan ook de nodige
aandacht. Om een mooi zicht te krijgen op de prevalentie van de statinegeïnduceerde
myopathie met zijn verschillende subtypes, is het vooral belangrijk om een internationale
definiëring van de verschillende subtypes op te stellen. Al te vaak gebruiken verschillende
(grootschalige) studies elk verschillende definities van de myopathische subtypes, waardoor
het moeilijk is om een concreet beeld op te stellen van de prevalentie en om die cijfers te
vergelijken tussen de verschillende studies/landen.
Pagina | 40
Hoewel in de meeste gevallen sprake is van milde myopathie die snel stopt na het staken van
de therapie, heeft dit toch een enorme invloed op de therapietrouw en aldus op de
‘effectiveness’ van statines. In de praktijk is er dus nood om statinetolerantie te verbeteren en
het risico op statinegeïnduceerde myopathie te minimaliseren om een maximale
cardiovasculaire risicoreductie te bereiken. De middelen om dit doel te bereiken zouden
moeten berusten op een gedetailleerde kennis over hoe statines net die myotoxische effecten
bereiken. Eens die gekend zijn, zal het gemakkelijker zijn om preventieve maatregelen op te
stellen of om nieuwe soorten cholesterolverlagende medicatie te ontwikkelen. Hoewel er dan
ook veel aandacht zal moeten worden besteed aan risicofactoren om die bijwerkingen te
vermijden, zijn sommige risicofactoren (voornamelijk genetische risicofactoren) echter wel
onvermijdbaar indien men statines wil toedienen. Het probleem hierin ligt momenteel dat er
reeds veel pathways en risicofactoren werden blootgelegd (waarvan het grootste deel werd
opgesomd), maar dat de mate waarin die bijdragen vaak niet gekend is. Het is dan ook
moeilijk om te bepalen welke risicofactoren de meeste aandacht vergen. Toch mag men
veronderstellen dat de meeste studies de statinedosis, overmatige fysieke inspanningen en het
concomitant gebruik van andere medicatie als grootste factoren zien. Artsen horen hier,
samen met de vele andere risicofactoren, dan ook de nodige aandacht aan te besteden.
Momenteel is een genotypering van alle patiënten alvorens het opstarten van de therapie niet
kostenefficiënt aangezien het risico op rhabdomyolyse of ernstige myopathische bijwerkingen
redelijk laag is. Die kosten kunnen echter wel verlagen in de toekomst, waardoor die situatie
kan veranderen en reeds op voorhand een beter risicoprofiel op statinegeïnduceerde
myopathische bijwerkingen zouden kunnen worden opgesteld. Op die manier kan getracht
worden het juiste statine voor te schrijven in de juiste dosis om een lagere kans te creëren op
statinegeïnduceerde myopathie of kunnen statines preventief worden vermeden.
Verder moeten de richtlijnen worden onderzocht om statinegeïnduceerde myopathie op te
sporen bij de statinegebruikers. Vaak worden de CK-niveaus in het serum van de patiënt
gebruikt als merker voor de statinegeïnduceerde spierschade hoewel dit niet steeds een
betrouwbare
methode
is.
Soms
ziet
men
immers,
zoals
vermeld,
(ernstige)
statinegeassocieerde spierschade met lage CK-niveaus. CK-niveaus kunnen echter ook enorm
verhoogd zijn bij asymptomatische patiënten waardoor de vraag moet worden gesteld of men
bij statinegebruikers routinematig CK-niveaus moet laten bepalen (zie rhabdomyolyse).
Ernstige rhabdomyolyse kan immers levensbedreigend worden. Het is dan ook belangrijk om
een betrouwbare, niet-invasieve diagnostische procedure te ontwikkelen die een vroege
Pagina | 41
detectie en monitoring toelaat van de myopathische veranderingen bij statinegebruikers. Op
die manier kan men het veiligheidsprofiel van statines verbeteren en het gebruik verder
uitbreiden om zo het cardiovasculair risico bij de bevolking te verlagen. Momenteel blijft de
bepaling van CK-niveaus in het serum van de symptomatische patiënt samen met een gerichte
anamnese en goed klinisch onderzoek het beste middel om statinegeïnduceerde myopathie op
te sporen. Verder zijn ook de ernst van de symptomen belangrijker dan de mate van CKstijgingen om het verdere beleid te richten aangezien vaak spiersymptomen zich ontwikkelen
zonder de aanwezigheid van CK-elevaties. Indien de patiënt aangeeft dat de spiersymptomen
onverdraagbaar zijn, is dit dan ook altijd een indicatie voor het stoppen van de therapie.
Statinegeïnduceerde auto-immune myopathie blijft een zeldzaam en recent ontdekt subtype
van het statinegeïnduceerde myopathiespectrum. Vele aspecten blijven momenteel dan ook
nog moeilijk om in te schatten. Zo zijn er weinig gekende risicofactoren, is er geen optimale
‘evidence based’ therapie gekend, is de prognose op lange termijn ongekend, zijn nog geen
pathofysiologische processen gekend en is ook de rol van anti-HMGCR-antilichamen hierin
onbekend. Verder onderzoek moet dan ook worden gericht op de pathofysiologie van dit
fenomeen aangezien nog geen uitgebreide studies hierop werden uitgevoerd. Een betere
kennis van de pathofysiologie zou echter heel wat risicofactoren en nieuwe inzichten in
therapieën kunnen blootleggen. Verder moet men meer onderzoek verrichten naar typerende
symptomen en een diagnostisch algoritme om zo een snelle diagnose mogelijk te maken en
andere vaker voorkomende genetische, endocriene en metabole myopathieën uit te sluiten.
Momenteel blijft de bepaling van anti-HMGCR-antilichamen echter de kern van het
diagnostisch stappenplan indien er sprake is van een geschikt klinisch verleden.
12. Conclusie
Statinetherapie kan aldus aanleiding geven tot myopathie die varieert van milde myalgie tot
ernstige rhabdomyolyse. Ondanks het feit dat de ernstige myopathische bijwerkingen relatief
zeldzaam zijn, winnen ze toch aan belang door de groeiende populariteit van statines voor de
behandeling van hypercholesterolemie. Vele risicofactoren, zowel endogene als exogene,
dragen bij aan de kans op het ontwikkelen van de spierklachten, waarbij momenteel het type
statine, statinedosis, fysieke inspanningen en concomitante medicatie als voornaamste nietgenetische factoren worden gezien. Toch moet hier meer onderzoek worden verricht om de
bijdrage van de verschillende risicofactoren en vooral de genetische predispositie beter in te
Pagina | 42
schatten en op die manier myopathie bij statinegebruikers zo veel mogelijk te vermijden. Een
beter inzicht in de pathofysiologie van alle subtypes kan hier aan de basis liggen. Duidelijke,
internationale richtlijnen omtrent de diagnose en behandeling van statinegeïnduceerde
myopathie kunnen ook zorgen voor een snellere herkenning, betere prognose en optimale
therapie.
13. Referenties
1.
Tomaszewski M, Stępień KM, Tomaszewska J, Czuczwar SJ. Statin-induced myopathies. Pharmacol
Rep. 2011;63(4):859–66.
2.
Mammen AL, Chung T, Christopher-Stine L, Rosen P, Rosen A, Doering KR, et al. Autoantibodies
against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase in patients with statin-associated autoimmune
myopathy. Arthritis Rheum. 2011;63(3):713–21.
3.
Needham M, Mastaglia FL. Statin myotoxicity: A review of genetic susceptibility factors. Neuromuscul
Disord. Elsevier B.V.; 2013 Sep 30;15–9.
4.
Christopher-Stine L, Casciola-Rosen L a., Hong G, Chung T, Corse AM, Mammen AL. A novel
autoantibody recognizing 200-kd and 100-kd proteins is associated with an immune-mediated
necrotizing myopathy. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2757–66.
5.
Cornelis K. Evolutie statinegebruik in België. 2014:16–22.
6.
Hamann PDH, Cooper RG, McHugh NJ, Chinoy H. Statin-induced necrotizing myositis - A discrete
autoimmune entity within the “statin-induced myopathy spectrum.” Autoimmun Rev. 2013;12:1177–81.
7.
Vladutiu GD, Simmons Z, Isackson PJ, Tarnopolsky M, Peltier WL, Barboi AC, et al. Genetic risk
factors associated with lipid-lowering drug-induced myopathies. Muscle and Nerve.
2006;34(August):153–62.
8.
Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS. An Assessment of Statin Safety by Muscle Experts. Am J
Cardiol. 2006;97:S69–76.
9.
Sathasivam S. Statin induced myotoxicity. Eur J Intern Med. European Federation of Internal Medicine.;
2012;23(4):317–24.
10.
Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH. Outcomes in 45 patients with statin-associated
myopathy. Arch Intern Med. 2013;165:2671–6.
11.
Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Bégaud B. Mild to moderate muscular symptoms with highdosage statin therapy in hyperlipidemic patients - The PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther.
2005;19:403–14.
12.
Desai CS, Martin SS, Blumenthal RS. Non-cardiovascular effects associated with statins.
2014;349:3743–3743.
Pagina | 43
13.
Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopathy: a common dilemma not reflected in
clinical trials. Cleve Clin J Med. 2011 Jun;78(6):393–403.
14.
Feng Q, Wilke RA, Baye TM. Individualized risk for statin-induced myopathy: current knowledge,
emerging challenges and potential solutions. Pharmacogenomics. 2012;579–94.
15.
Flint OP, Masters BA, Gregg RE, Durham SK. Inhibition of cholesterol synthesis by squalene synthase
inhibitors does not induce myotoxicity in vitro. Toxicol Appl Pharmacol. 1997;145:91–8.
16.
Vaklavas C, Chatzizisis YS, Ziakas A, Zamboulis C, Giannoglou GD. Molecular basis of statinassociated myopathy. Atherosclerosis. 2009;202:18–28.
17.
Ghatak A, Faheem O, Thompson PD. The genetics of statin-induced myopathy. Elsevier Ireland Ltd;
2010;210(2):337–43.
18.
Taha D a., De Moor CH, Barrett D a., Gershkovich P. Translational insight into statin-induced muscle
toxicity: From cell culture to clinical studies. Mosby, Inc; 2014;164:85–109.
19.
Hopewell JC, Offer A, Parish S, Haynes R, Li J, Jiang L, Lathrop M, Armitage J, Collins R, Grp H-TC.
Environmental and genetic risk factors for myopathy in Chinese participants from HPS2-THRIVE.
European Heart Journal. 2012;445.
20.
Lee E, Ryan S, Birmingham B, Zalikowski J, March R, Ambrose H, et al. Rosuvastatin
pharmacokinetics and pharmacogenetics in white and Asian subjects residing in the same environment.
Clin Pharmacol Ther. 2005;78:330–41.
21.
Peters BJ, Klungel OH, Visseren FL, de Boer A, Maitland-van der Zee A-H. Pharmacogenomic insights
into treatment and management of statin-induced myopathy. Genome Med. 2009;1:120.
22.
Mohaupt MG, Karas RH, Babiychuk EB, Sanchez-Freire V, Monastyrskaya K, Iyer L, et al. Association
between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage. CMAJ. 2009;181:11–8.
23.
Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ, et al. Statin-associated myopathy
with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med. 2002;137:581–5.
24.
Smith CC, Bernstein LI, Davis RB, Rind DM, Shmerling RH. Screening for statin-related toxicity: the
yield of transaminase and creatine kinase measurements in a primary care setting. Arch Intern Med.
2003;163:688–92.
25.
Joy TR, Hegele RA. Narrative review: Statin-related myopathy. Annals of Internal Medicine. 2009;858–
68.
26.
Stein E a., Ballantyne CM, Windler E, Sirnes PA, Sussekov A, Yigit Z, et al. Efficacy and Tolerability of
Fluvastatin XL 80 mg Alone, Ezetimibe Alone, and the Combination of Fluvastatin XL 80 mg With
Ezetimibe in Patients With a History of Muscle-Related Side Effects With Other Statins. Am J Cardiol.
2008;101:490–6.
27.
Gordon RY, Cooperman T, Obermeyer W, Becker DJ. Marked variability of monacolin levels in
commercial red yeast rice products: buyer beware! Arch Intern Med. 2010;170:1722–7.
28.
Parker BA, Thompson PD. Effect of Statins on Skeletal Muscle: Exercise, Myopathy, and Muscle
Outcomes. Exerc Sport Sci Rev. 2012. 2012;188–94.
29.
Krishnan GM, Thompson PD. The effects of statins on skeletal muscle strength and exercise
performance. Curr Opin Lipidol. 2010;21:324–8.
Pagina | 44
30.
Parker B a., Capizzi J a., Grimaldi AS, Clarkson PM, Cole SM, Keadle J, et al. Effect of statins on
skeletal muscle function. Circulation. 2013;127:96–103.
31.
Traustadóttir T, Stock AA, Harman SM. High-dose statin use does not impair aerobic capacity or
skeletal muscle function in older adults. Age (Dordr). 2008;30:283–91.
32.
Mondillo S, Ballo P, Barbati R, Guerrini F, Ammaturo T, Agricola E, et al. Effects of simvastatin on
walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with
peripheral vascular disease. Am J Med. 2003;114:359–64.
33.
Kinlay S, Plutzky J. Effect of lipid-lowering therapy on vasomotion and endothelial function. Curr
Cardiol Rep. 1999;1:238–43.
34.
Sinzinger H, O'Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely
tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol. 2004;57:525–8.
35.
Thompson PD, Zmuda JM, Domalik LJ, Zimet RJ, Staggers J, Guyton JR. Lovastatin increases exerciseinduced skeletal muscle injury. Metabolism. 1997;46:1206–10.
36.
Antons K a., Williams CD, Baker SK, Phillips PS. Clinical Perspectives of Statin-Induced
Rhabdomyolysis. Am J Med. 2006;119:400–9.
37.
Mendes P, Robles PG, Mathur S. Statin-induced rhabdomyolysis: a comprehensive review of case
reports. Physiother Can. 2014;66(2):124–32.
38.
Kordas K, Phillips P, Golomb B. Clinical characteristics of 1053 patients with statin associated muscle
complaints. Arter Thromb Vasc Biol. 2004;24(4):51–136.
39.
Mohassel P, Mammen AL. Statin-associated autoimmune myopathy and anti-HMGCR autoantibodies.
Muscle and Nerve. 2013;48(October):477–83.
40.
Hamann PDH, Cooper RG, McHugh NJ, Chinoy H. Statin-induced necrotizing myositis - A discrete
autoimmune entity within the “statin-induced myopathy spectrum.” Autoimmun Rev. Elsevier B.V.;
2013 Oct;12(12):1177–81.
41.
Mammen AL, Gaudet D, Brisson D, Christopher-Stine L, Lloyd TE, Leffell MS, et al. Increased
frequency of DRB1*11:01 in anti-hydroxymethylglutaryl- coenzyme a reductase-associated autoimmune
myopathy. Arthritis Care Res. 2012;64:1233–7.
42.
Mohassel P, Mammen AL. The spectrum of statin myopathy. Curr Opin Rheumatol. 2013;25:747–52.
43.
Werner JL, Christopher-Stine L, Ghazarian SR, Pak KS, Kus JE, Daya NR, et al. Antibody levels
correlate with creatine kinase levels and strength in anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A
reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum. 2012;64(12):4087–93.
Pagina | 45