Slide 1 - Chris Snijders

Van Moleculaire naar Modulaire Biologie
Tom de Greef
Overzicht college
• Definitie complex systeem
• De levende cel als complex systeem
• De moleculaire vs. systeem biologie approach
• Netwerk theorie
• Topologie analyse van cellulaire netwerken
Wat is een complex systeem?
Simon (1981):
A complex system is seen as a hierarchic system, i.e. a system
composed by subsystems that in turn have their own subsystems, and
so on...
H.A. Simon, The Sciences of the Artificial, MIT Press
Mitchell (2009):
A system in which large networks of components with no central control
and simple rules of operation give rise to complex collective behavior,
sophisticated information processing, and adaptation via learning or
evolution.
M. Mitchell, Complexity A Guided Tour, Oxford Press
Wat is een complex systeem?
• Geen uniforme definitie:
Internet, levende cel, aandelen koers, turbulentie in vloeistoffen
•Karakteristieke kenmerken complexe systemen
 Groot aantal componenten
 Veelvoud van interacties
 De interacties tussen de componenten zijn sterk niet-lineair
 Zelforganiserend
 Adaptief
 Robuust  Fragiel
Kenmerken Complexe Systemen (I)
Groot aantal componenten (actoren)
•Actoren zijn sterk heterogeen
De overheid (1)
Aandeelhouders (106)
Banken (30)
Kenmerken Complexe Systemen (II)
Veelvoud van interacties
• Zwakke en sterke interacties
• Interacties zijn dynamisch, d.w.z. tijdsafhankelijk
• Geen relatie grootte interactie en effect op systeem
door sterke niet-lineariteit (bijv. amplificatie of negatieve feedback)
Financiële Crisis Azië 1997
Roepie
Thaise Bath
Pesos
Kenmerken Complexe Systemen (III)
Interacties zijn sterk niet-lineair
• Extreme gevoeligheid complex systeem t.o.v. begincondities
• (On)voorspelbaarheid
• Bifurcaties
Kenmerken Complexe Systemen (IV)
Zelforganisatie
• Interacties tussen de componenten op lokaal niveau zorgen voor het
ontstaan van orde (patroon) op globaal niveau.
• Geen centrale leider!
• Entropie, een maat voor de orde van een systeem, daalt.
• Energie dissipatie (ver buiten thermodynamisch evenwicht)
Convectie cel
Mierenspoor
Kenmerken Complexe Systemen (V)
Adaptief
• Componenten (actoren) kunnen zich aanpassen
• Feedback omgeving
• Evolutie door competitie en coöperatie
• Interacties met andere actoren veranderen
Kenmerken Complexe Systemen (VI)
Robuust  Fragiel
•Gelijkblijvende functie onder externe verstoringen
•Interacties componenten veranderen door externe verstoring
•Geoptimaliseerd op algemene externe verstoringen
•Fragiel t.o.v. zeldzame externe verstoringen
-Robuust: Atmosferische drukschommelingen
- Fragiel: Elektronische verstoringen
De levende cel als complex systeem (I)
•Groot aantal componenten: 109 en heterogeen (DNA, metabolieten, eiwitten)
•Interacties tussen de componenten: eiwit-eiwit, DNA-eiwit interacties
•Niet-lineair: v 
V [ A]
Michaelis-Menten
K m  [ A]
De levende cel als complex systeem (II)
• Adaptief: Cel past zich aan aan zijn omgeving
Signalen  interactie moleculen
•Robuust: Regelsystemen in cel houden concentratie, pH en temperatuur
constant.
•Zelforganisatie: Geen gecentraliseerd bestuur??
De moleculaire biologie
• Ontstaan in de jaren vijftig van de vorige eeuw
• Functie van de moleculen staat centraal
- DNA
- Eiwitten
- Metabolieten
• Reductionistische wetenschap
Levende cel
Isolatie & Studie
Integratie
DNA
Deoxyribonucleic acid
• Functie: dragen van genetische informatie
• Dubbele helix, 4 basenparen (A, T, G, C)
• Sequentie: volgorde basenparen
• Gen: DNA sequentie die codeert voor een eiwit
• Transcriptie: het proces waarbij DNA wordt gelezen en vertaald naar eiwit
Eiwitten
Functie:- Communicatie
- Transport
- Structuur
- Chemische omzetting (katalysator)
Metabolieten
Functie: - Energiebron
- Opbouw van de cel
- Signaal moleculen
Suiker (glucose)
ATP
vetzuren
Centrale dogma van de moleculaire biologie
• Francis Crick (1958)
• Lineaire stroom van informatie
• Complexiteit cel: hoeveelheid DNA!
•1:1 relatie gen en ziektebeeld
Van functie naar interacties
• Humaan genoom project
• Complete DNA sequentie in kaart gebracht
• Interactie tussen de moleculen niet bekend
• Systeem biologie: interacties i.p.v. functie
?
?
?
Systeem biologie
• Ongeveer 10 jaar oud
• Interacties tussen de moleculen staat centraal
• Geen lineaire stroom van informatie
• Holistische wetenschap
De levende cel als netwerk
Interactie
=
Grafentheorie
• Verzameling punten (knopen) verbonden door kanten (edges)
• Het aantal knopen wordt de orde (N) van een graaf genoemd
• Het aantal kanten wordt de grootte (M) van een graaf genoemd
N=6
M = 10
Grafentheorie (II)
Ongerichte graaf
Gerichte graaf
Aangrenzendheids matrix
• Graaf kan als matrix, A, worden weergegeven
• Matrix: m rijen en n kolommen (m x n matrix)
• Matrix heeft elementen aij
• Het element aij is gelijk aan 1 als er een kant tussen knoop i en j is
a21
Aangrenzendheids matrix
• Graaf kan als matrix, A, worden weergegeven
• Matrix: m rijen en n kolommen (m x n matrix)
• Matrix heeft elementen aij
• Het element aij is gelijk aan 1 als er een kant tussen knoop i en j is
Ongerichte graaf
Symmetrische matrix
a12
a21
Aangrenzendheids matrix
• Graaf kan als matrix, A, worden weergegeven
• Matrix: m rijen en n kolommen (m x n matrix)
• Matrix heeft elementen aij
• Het element aij is gelijk aan 1 als er een kant tussen knoop i en j is
Gerichte graaf
niet symmetrische matrix
1
Grafentheorie (III)
• Simpele graaf: - Geen kant die een knoop met zichzelf verbindt
- Maximaal 1 kant tussen twee knopen
simpel
niet-simpel
niet-simpel
• Volledige graaf: Simpele graaf waarin alle knopen met
elkaar verbonden zijn
Grafentheorie (IV)
• Het maximaal aantal kanten, Mmax, in een volledige graaf met N knopen:
N(N  1 )
M max =
2
 Elke knoop heeft een kant met de N-1 andere knopen
 Het totale aantal kanten is dan N(N-1)
 Dubbeltelling: N(N-1)/2
Voorbeeld N = 3
M max =
2
222 6
 3
2
2
2
2
Grafentheorie (V)
Graad: De graad ki van knoop i is het aantal kanten die deze knoop heeft
Ongerichte
Gerichte graaf
graaf
Gemiddelde graad:
1 i=N
< k >=  ki
N i=1
Voor een ongerichte graaf: < k >=
2M
N
Grafentheorie (VI)
Gradenverdeling,
P(k): Pc(k):
Cumulatieve
gradenverdeling
Functie die
geeft
datdat
eeneen
willekeurig
gekozen
knoopknoop
een graad
groter
Functie
diede
dekans
kans
geeft
willekeurig
gekozen
graad
k heeft
dan k heeft
- Tel aantal knopen met k = 1, 2, 3.....kmax
- Delen door N (totaal aantal knopen)
Grafentheorie (VII)
Clustering: knoop A verbonden met knoop B en knoop C met B
dan verhoogde kans dat knoop A met C is verbonden
C
A
B
Clusteringcoëfficiënt C van knoop i:
M ii Met Mi = het aantal kanten tussen de ni buren van knoop i
2M
CCi =
i =
niM
(nimax
-1)
Mmax = het maximaal aantal kanten tussen de n buren van i
ni (ni  1 )
M max =
2
Grafentheorie (VII)
Voorbeeld
CA = 1/10
MA
CA =
M max
5( 5  1 )
M max =
 10
2
MA = 1
Grafentheorie (VII)
Gemiddelde clusteringcoëfficiënt <C>:
1 N
< C >=  Ci
N i=1
N = totaal aantal knopen netwerk
Modulair netwerk <C> = 1
Grafentheorie (VII)
Gemiddelde clusteringcoëfficiënt <C>:
1 N
< C >=  Ci
N i=1
Clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie, C(k):
Gemiddelde clusteringcoëfficiënt van alle knopen met graad k
Sterk geclusterde knopen
met lage graad
Netwerkmodellen
• Verschillende soorten netwerken (grafen) mogelijk:
 Random netwerken
 Schaalvrije netwerken
 Hiërarchisch schaalvrije netwerken
• Karakterisatie verschillende modellen door gradenverdeling, P(k) en
clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)
Random netwerken
• Erdös-Rényi (1960)
• Start met N knopen
• Kies twee knopen
• Kant tussen twee knopen met kans p
Voorbeeld N = 10, Mmax = 45
<M>=0.15*45
<M>=0.1*45
=4.5
=6.75
Random netwerken (II)
Gradenverdeling: binomiaalverdeling, in de limiet van grote N Poissonverdeling
• Gemiddelde graad <k>
• Homogene gradenverdeling
• 67% binnen standaarddeviatie
clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)
Schaalvrije netwerken
• Inhomogene gradenverdeling
• Meeste knopen lage graad, enkele knopen hoge graad (hubs)
• Barabási & Albert (1999)
• Groei door preferentiële aanhechting:
- Elk tijdstip nieuwe knoop
- Nieuwe knoop wordt verbonden met oude knopen via m kanten
- Kans van nieuwe kant is afhankelijk van de graad van de oude knoop
Schaalvrije netwerken (II)
Gradenverdeling:
P(k )
k 
met  =3
Hub
clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)
Robuustheid knoopverstoring
• Complexe systemen: robuust en fragiel t.o.v. verstoringen
• Mogelijke verstoring netwerk: verwijderen van knopen
• Resultaat: fragmentatie netwerk
• Maat voor fragmentatie netwerk: S, fractie knopen in de grootste cluster
S = 7/19
Robuustheid knoopverstoring
Modulair Schaalvrije Netwerken
• Biologische netwerken: schaalvrij karakter maar ook modulair!
• Schaalvrij netwerk Barabási & Albert: niet modulair
• Modulair Schaalvrij netwerk: Barabási & Jeong (2000)
Schaalvrij
Modulair
Modulair Schaalvrije Netwerken
a) Start met een klein netwerk van N sterk geclusterde knopen
b) Kopieer dit netwerk Y maal
c) Verbind buitenste knopen replica’s met centrale knoop origineel
d) Verbind centrale knoop replica’s met
elkaar
e) Herhaal stap a, b, c
Modulair Schaalvrije Netwerken (II)
Gradenverdeling:
P(k )
k 
met  =2-3 (afhankelijk van N en Y)
clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)
C (k )
k 1
Topologie Analyse van Biologische Netwerken
Worden de moleculaire netwerken die gevormd wordt door
moleculen in de levende cel het beste beschreven door een
random, schaalvrij of modulair schaalvrij netwerk?
-Eiwit-eiwit interactie netwerk
- Metabole netwerken
Eiwit-eiwit interactie netwerk
• Eiwit = knoop
• Kant = interactie tussen twee eiwitten
• Ongericht netwerk
=
• Y2H methode (yeast two hybrid)
3000 eiwitten
4000 interacties
C. elegans
Eiwit-eiwit interactie netwerk (II)
Biergist
- Schaalvrij
Dataset
Aantal
eiwitten
Aantal
interacties
Graden
Exponent
()
MIPS
6745
5434
2.34
DIP
5798
20098
2.50
Uetz
2115
4480
2.32
Ito
3280
8868
2.44
Eiwit-eiwit interactie netwerk (III)
Schaalvrij: netwerk gevormd door preferentiële aanhechting
Oorzaak: genduplicatie
Genduplicatie: gen dubbel gekopieerd tijdens celdeling
Connectiviteit vs. evolutionaire leeftijd
• Oudste eiwitten = meeste interacties
•Suggereert preferentiële aanhechting
Metabole netwerken
Voorbeeld: citroenzuur cyclus
Functie: omzetten suikers in energie (ATP, GTP)
Metabole netwerken (II)
Gradenverdeling, P(k)
Clusteringcoëfficiënt-graden
correlatiefunctie, C(k)
Modulair!
Modulair ontwerp van de cel
Modules
-Specifiek taak
-Verhogen robuustheid
-Evolutionair voordeel
evolutie
Aanbevolen materiaal