Regulatie van apoptose in oncogenese

O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Regulatie van apoptose in oncogenese
A u t e u rs
A.O. de Graaf en J.H. Jansen
Tre f w o o rd e n
apoptose, kanker, FAS, TNF-receptor, BCL-2-eiwitten, ‘inhibitors of apoptosis ’,
caspases, mitochondriën.
Samenvatting
Apoptose is een strikt gereguleerd celdoodproces dat het organisme beschermt door nietgewenste cellen op te ruimen. Verstoring van
apoptose speelt een belangrijke rol bij de maligne
transformatie van cellen en draagt bij tot resistentie tegen chemo- en radiotherapie.
Dit artikel geeft een overzicht van de belangrijkste mechanismen die apoptose controleren en de
groepen van eiwitten die hierbij betrokken zijn.
In verschillende soorten kanker worden afwijkingen gevonden in genen die apoptose reguleren,
zoals verstoring van BCL-2-expressie door de
t(14;18)-translocatie in folliculair non-Hodgkinlymfoom. Mutaties van p53 in kanker kunnen
eveneens leiden tot een verminderde gevoeligheid voor apoptose. Door direct in te grijpen
op apoptoseprocessen kunnen kankercellen op
specifieke en efficiënte wijze bestreden worden.
Op dit moment worden nieuwe soorten therapie
ontwikkeld die gericht zijn op eiwitten die een
rol spelen bij apoptose. De eerste therapieën
bevinden zich inmiddels in de fase van klinisch
onderzoek.
Inleiding
matie van cellen.5 Veel soorten chemotherapie, zoals
dexamethason en etoposide, zorgen voor beschadiging van kankercellen waardoor de cellen uiteindelijk
in apoptose gaan. Verstoorde apoptose in kankercellen kan daardoor bijdragen aan resistentie tegen
chemo- en radiotherapie.
Apoptose of geprogrammeerde celdood is een strikt
gereguleerd celdoodproces dat een essentiële rol
speelt bij verschillende biologische processen, zoals
embryonale ontwikkeling, regulatie van celaantallen
en weefselhomeostase.1 In het immuunsysteem worden de overleving van hematopoëtische stamcellen,
de selectie van lymfocyten met geschikte receptoren
als ook de activering en expansie van lymfocyten na
contact met een antigeen gereguleerd door apoptose.2
Daarnaast vindt apoptose plaats om beschadigde of
geïnfecteerde cellen uit de weg te ruimen. In de cel
zijn zowel pro- als antiapoptotische eiwitten aanwezig en de balans tussen deze eiwitten bepaalt de
gevoeligheid van een cel om in apoptose te gaan.
Verstoring van deze balans kan leiden tot ziekteprocessen.3,4 Een overdaad aan apoptose kan tot gevolg
hebben dat cellen die een belangrijke functie vervullen verloren gaan, zoals gebeurt met T-cellen bij
HIV-infectie. Als cellen daarentegen verminderd in
apoptose gaan, kan er een ophoping van potentieel
schadelijke cellen ontstaan zoals het geval is bij kanker.
Een verminderde gevoeligheid voor apoptose blijkt in
veel gevallen een vereiste te zijn voor maligne transfor-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
(Ned Tijdschr Hematol 2004;1(5):183-189)
Het proces
Apoptose zorgt voor een ordelijke ontmanteling van
de cel zonder het omliggende weefsel te beschadigen. Tijdens apoptose krimpen de cellen, het chromatine in de kern condenseert en het DNA wordt
afgebroken. Het celmembraan ondergaat veranderingen en membraanblaasjes gevuld met celresten
worden van de cel afgescheiden. De veranderingen
die cellen tijdens apoptose ondergaan kunnen op
verschillende manieren worden aangetoond. Door
microscopische analyse van de morfologie kunnen
apoptotische veranderingen in de cel, kern en celorganellen zichtbaar worden (zie Figuur 1A-D op
pagina 184). Figuur 1E toont de veranderingen in de
celmembraanstructuur aan door de analyse van
annexine-V-kleuring op de flowcytometer (veranderde verdeling van fosfatidylserines in het plasma-
H E M A T O L O G I E
NR.
5 - 2004
183
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
A. Hematoxyline-eosinekleuring van een diffuus grootcellig Bcellymfoom met verschillende apoptotische cellen met gecondenseerde en gefragmenteerde kernen (zie pijlpunten).
B. May-Grünwald-Giemsa-kleuring van een prolymfoïde B-cellijn
(FL5.12) na blootstelling aan een apoptosestimulus. Apoptotische
cellen zijn zichtbaar als gekrompen cellen met gecondenseerde en
gefragmenteerde kernen (zie pijlpunten).
E. Flowcytometrische analyse van apoptose door annexine-V en
propidiumiodide (PI). T-ALL-cellen werden op de flowcytometer
gemeten op tijdstip 0, 12, 24 en 48 uur na inductie van apoptose.
Apoptotische cellen ondergaan in een vroeg stadium veranderingen in hun plasmamembraan, die worden aangetoond met fluorescerend annexine-V (verlies van de asymmetrische verdeling van
fosfatidylserines). Laat apoptotische cellen kleuren ook aan met PI,
waardoor verlies van de integriteit van de plasmamembraan wordt
aantoont.
C. Elektronenmicroscopische opname van
een normale, nietapoptotische T-ALL-cel
(Jurkat-cellijn), met
niet-gecondenseerde
kern, normale mitochondriën en afwezigheid van vacuoles.
D. Elektronenmicroscopische
opname van een apoptotische T-ALL-cel. De kern is
in fragmenten uiteengevallen (N) en het chromatine is
gecondenseerd. De mitochondriële structuur is
ernstig verstoord (*).
Er zijn vacuoles ontstaan
en uitstulpingen van het
F. Apoptosedetectie door DNA-laddering. Apoptotische DNAmembraan gevormd ( ).
afbraak is zichtbaar als een ladderpatroon op een elektroferesegel,
zoals te zien is bij DNA afkomstig uit T-ALL-cellen na blootstelling
aan een apoptosestimulus.
Figuur 1. Verschillende verschijningsvormen van apoptose.
184
NR.
5 - 2004
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
H E M A T O L O G I E
het cytoplasma bevinden en geactiveerd moeten worden alvorens ze hun functie kunnen vervullen.
Er zijn verschillende soorten caspases.6 De initiatorcaspases worden al vroeg in het apoptoseproces geactiveerd door binding aan eiwitcomplexen (adaptors)
die gevormd worden in de celdoodsignaleringsroutes.
Initiatorcaspases werken vooral door andere caspases
te knippen, die daardoor op hun beurt worden geactiveerd. De caspases die door initiatorcaspases worden
geactiveerd zijn de effectorcaspases. Effectorcaspases
binden substraten die vervolgens geknipt worden en
hun functie verliezen. Substraten van effectorcaspases
zijn onder andere eiwitten van het cytoskelet, kerneiwitten en eiwitten die betrokken zijn bij reparatie
van beschadigd DNA.7 Het uitschakelen van veel van
dit soort eiwitten met belangrijke cellulaire functies
leidt uiteindelijk tot de ontmanteling van de cel en
vormt het eindstadium van apoptose.
Figuur 2. De extrinsieke apoptoseroute. De extrinsieke route
van apoptose-initiatie wordt ingeschakeld als celdoodreceptoren van de TNF-receptorsuperfamilie, zoals FAS en TNFreceptor-1, binden aan hun ligand. Dit leidt tot de vorming
van een eiwit- of adaptorcomplex aan het intracellulaire deel
van de receptor. Eén van de eiwitten in dit complex is ‘FASassociated death domain’ (FADD), dat kan binden aan inactieve caspase-8-moleculen. Hierdoor wordt deze initiatorcaspase geactiveerd wat tot celdood kan leiden. Ook kan
caspase-8 het apoptosestimulerende eiwit BID van de BCL-2familie activeren, zodat ook de intrinsieke apoptoseroute
wordt geactiveerd (zie Figuur 3 op pagina 186). Andere eiwitten in het adaptorcomplex kunnen signaaltransductieroutes
activeren die apoptoseremmende eiwitten tot expressie brengen, zoals eiwitten van de ‘inhibitors of apoptosis’ (IAP)familie die de werking van caspases blokkeren en op deze
manier apoptose voorkomen. Ook kunnen eiwitten van de
BCL-2-familie tot expressie worden gebracht die de intrinsieke apoptoseroute remmen (zie Figuur 3 op pagina 186).
membraan). DNA wordt tijdens apoptose op specifieke wijze geknipt, waardoor DNA-fragmenten van
ongeveer 180 baseparen en meervouden hiervan
ontstaan. Met gelelektroferese zijn deze zichtbaar als
een ladderpatroon (zie Figuur 1F).
De extrinsieke route
De extrinsieke of receptorgemedieerde apoptoseroute
wordt, als reactie op extracellulaire signalen aangeschakeld door membraangebonden receptoren van de
superfamilie van ‘tumor necrosis factor’ (TNF)-receptoren, ook wel celdoodreceptoren genoemd. Deze signalen zijn eiwitten die behoren tot de TNF-familie.
De eiwitten bevinden zich in het plasma of op andere
cellen en binden als ligand aan de TNF-receptoren.8
De bekendste celdoodreceptoren zijn de FAS-receptor
die FAS-ligand bindt en TNF-receptor-1 met TNF-α
als ligand. Na binding van hun ligand clusteren de celdoodreceptoren op het oppervlak van de cel, waardoor
de cytoplasmatische delen van de receptoren bijeen
komen. Aan geclusterde intracellulaire delen van de
receptoren binden vervolgens andere eiwitten en deze
eiwitten vormen samen een adaptorcomplex (zie
Figuur 2). Dit complex bindt initiatorcaspases die
hierdoor actief worden en andere (effector)caspases
kunnen activeren. Dit proces zorgt ervoor dat een cascade van caspaseactivering op gang wordt gebracht
waardoor apoptose optreedt. Het adaptorcomplex kan
ook andere signaleringsroutes activeren die celdood
juist kunnen remmen, waaronder de NF-κB-route,
zodat een negatieve terugkoppeling mogelijk is.
Caspases
Apoptose is een stapsgewijs proces dat als reactie op
een celdoodstimulus via biochemische routes in gang
kan worden gezet. Een cascade van enzymen leidt uiteindelijk tot activering van caspases. Caspases zijn proteolytische enzymen die zich in een inactieve vorm in
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
De intrinsieke route
De intrinsieke of mitochondriële apoptoseroute wordt
in gang gezet door verstoringen van processen in de cel
of cellulaire stress zoals DNA-schade, groeifactordeprivatie en bepaalde chemotherapeutica. Deze signalen
H E M A T O L O G I E
NR.
5 - 2004
185
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Figuur 3. De intrinsieke apoptoseroute. De intrinsieke route
van apoptose-initiatie wordt gecontroleerd door eiwitten van
de BCL-2-familie op het niveau van de mitochondriën. De
onderlinge balans van pro- en antiapoptotische eiwitten van
de BCL-2-familie bepaalt of eiwitten vanuit de mitochondriën worden afgegeven aan het cytoplasma. Apoptosestimulerende BCL-2-familieleden BAX en BAK zorgen ervoor dat deze
eiwitten vrijkomen uit de mitochondriën, terwijl apoptoseremmende BCL-2-eiwitten de afgifte juist tegengaan. BH3eiwitten fungeren als sensoren voor verstoringen binnen de
cel, zoals DNA-schade en cytotoxische stress. Het BH3-eiwit
BID kan door caspases in de extrinsieke apoptoseroute worden geactiveerd. BH3-eiwitten kunnen apoptose stimuleren
door interacties aan te gaan met apoptoseremmende BCL-2familieleden, zoals BCL-2 en BCL-xL. Het mitochondriële eiwit
cytochroom c wordt tijdens apoptose afgegeven aan het
cytoplasma, waar het kan binden aan eiwitten zoals APAF-1
en initiator caspase-9 in een eiwitcomplex (adaptor).
Hierdoor wordt caspase-9 geactiveerd en celdood in gang
gezet. Twee andere eiwitten die tijdens apoptose uit de mitochondriën vrijkomen zijn ‘second mitochondria-derived activator of caspases’ (SMAC) en OMI/HtrA2. Deze stoffen stimuleren de activiteit van caspases doordat ze caspaseremmende
eiwitten van de IAP-familie tegenwerken. Ook komen ‘apoptosis-inducing factor’ (AIF) en endonuclease G vrij uit de
mitochondriën die betrokken zijn bij de afbraak van DNA.
worden opgevangen door eiwitten die tot de BCL-2familie behoren en zich bevinden in de mitochondriën. De BCL-2-familie bestaat uit homologe eiwit-
186
NR.
5 - 2004
ten met een pro- of antiapoptotische functie, die uiteindelijk bepalen of stoffen vanuit de mitochondriën
worden afgegeven aan het cytoplasma en daar apoptose
in gang zetten (zie Figuur 3).9,10 Eén van deze stoffen is
cytochroom c dat in de mitochondriën betrokken is bij
de energievoorziening van de cel. Als cytochroom c
vrijkomt in het cytoplasma vormt het met andere
eiwitten een complex, ook wel apoptosoom genoemd.
Initiatorcaspases binden aan dit complex en worden
hierdoor geactiveerd. Dit leidt tot een cascade van caspaseactiviteit en apoptotische afbraak van de cel.
Apoptoseremmende eiwitten van de BCL-2-familie,
zoals BCL-2 en BCL-xL, zorgen ervoor dat proapoptotische stoffen niet vrijkomen vanuit de mitochondriën
(zie Figuur 3). Als BCL-2 of BCL-xL hoog tot expressie komen, is een cel minder geneigd om in apoptose te
gaan. Apoptosestimulerende eiwitten van de BCL-2familie, zoals BAX en BAK, bevorderen juist het vrijkomen van apoptotische stoffen uit de mitochondriën
en maken de cel gevoeliger om in apoptose te gaan.
Eiwitten van de BCL-2-familie uit de derde groep, die
wordt aangeduid als de BH3-groep (omdat deze eiwitten alleen in dit domein homologie vertonen met de
andere eiwitten van de BCL-2-familie), fungeren als
sensor voor verstoringen binnen de cel. De BH3-groep
bestaat onder andere uit BID, BAD en BIM.
Verschillende BH3-eiwitten vangen verschillende
signalen op, zoals glucose- of cytokinedeprivatie,
calciumflux en taxol.11,12 Eiwitten van deze groep
kunnen weer binden aan andere BCL-2-homologe
eiwitten. Hoewel de onderlinge interacties tussen de
verschillende soorten BCL-2-homologe eiwitten
nog niet helemaal duidelijk zijn, blijkt de balans tussen apoptoseremmende en apoptosestimulerende
BCL-2-familie- leden te bepalen of er voldoende
stimulus is om apoptose tot uitvoering te brengen of
juist tegen te gaan.
Regulatie door ‘inhibitors of apoptosis’
Recent is een nieuwe groep van eiwitten geïdentificeerd die apoptose reguleert. Deze groep bestaat uit
homologe eiwitten van de ‘inhibitor of apoptosis
protein’ (IAP)-familie waartoe onder andere c-IAP1,
c-IAP2, XIAP en Survivin behoren.13 IAP’s kunnen
zowel de extrinsieke als de intrinsieke apoptoseroute
reguleren doordat ze binden aan caspases en hun
proteolytische activiteit remmen (zie Figuur 2 op
pagina 185 en Figuur 3). Hierdoor controleren de
IAP’s een centraal punt in het apoptoseproces en zijn
ze mede bepalend voor de apoptotische balans in de
cel. De apoptoseremmende werking van IAP’s wordt
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
H E M A T O L O G I E
Tabel 1. Overzicht van de verschillende eiwitten die betrokken zijn bij apoptose.
Eiwitfamilie
Eiwit
Functie
BCL-2
BCL-2
BCL-xL
BAX
BAK
BID
BAD
BIM
betrokken bij de intrinsieke/
mitochondriële route van
apoptose-initiatie
+
+
+
+
+
TNF-receptor
FAS
TNF-receptor 1
TRAIL-receptor
betrokken bij de extrinsieke
route van apoptose-initiatie
+
+
+
IAP
c-IAP1
c-IAP2
XIAP
Survivin
remming van caspases
-
cytochroom c
activering van caspases
+
SMAC
remming IAP’s
+
OMI/HtrA2
remming IAP’s
+
caspase-9
caspase-8
caspase-10
caspase-3
caspase-7
initiatorcaspase
+
+
+
+
+
caspases
Pro- (+) of anti- (-)
apoptotisch effect
effectorcaspase
Deze tabel geeft een opsomming van eiwitten van de verschillende eiwitfamilies die een rol spelen bij apoptose.
Ook wordt aangegeven in welk apoptoseproces ze betrokken zijn en of ze een apoptosestimulerend (+) dan wel
-remmend (-) effect hebben.
versterkt doordat ze ook een rol spelen in signaleringsroutes die celdood tegengaan en zorgen voor de
afbraak van proapoptotische eiwitten (zie Figuur 2
op pagina 185). Bij apoptose-inductie via de intrinsieke route komen naast cytochroom c andere stoffen vrij uit de mitochondriën, zoals ‘second
mitochondria-derived activator of caspases’ (SMAC)
en OMI/HtrA2. Deze stoffen gaan de werking van
IAP’s tegen en zorgen ervoor dat apoptose tot uitvoering kan komen (zie Figuur 3). Een overzicht van
de eiwitten die bij apoptose betrokken zijn, wordt
gegeven in Tabel 1.
Apoptose en kanker
In verschillende lymfoproliferatieve ziekten zijn genetische afwijkingen gevonden in genen die coderen
voor apoptose-eiwitten. Het bekendste voorbeeld van
een apoptosestoornis is wellicht de t(14;18)-trans-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
locatie in folliculaire non-Hodgkin-lymfomen waarbij BCL-2 betrokken is.14 Deze translocatie zorgt voor
een verstoorde expressie van het BCL-2-eiwit, wat bij
kan dragen tot maligne transformatie van B-cellen.15
De t(14;18)-translocatie wordt ook gevonden bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en chronische lymfoïde leukemie (CLL).
In een ander type non-Hodgkin-lymfoom, het ‘mucosa-associated lymphoid tissue’ (MALT)-lymfoom,
wordt het gen voor c-IAP2 verstoord door een
t(11;18)-translocatie.16 Deze translocatie leidt tot
een c-IAP2-MLT-fusie, dat mogelijk een versterkte
apoptoseremmende werking heeft ten opzichte van
het normale c-IAP2-eiwit en zo kan bijdragen aan
het ontstaan van dit type lymfoom.
Ook veranderingen in de expressie van apoptosegenen kunnen betrokken zijn bij het ontstaan van
leukemie en lymfomen.11,17 De ratio tussen antiapoptotisch BCL-2 en proapoptotisch BAX heeft
H E M A T O L O G I E
NR.
5 - 2004
187
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Apoptose is een gereguleerd celdoodproces dat belangrijk is voor de ontwikkeling en homeostase van verschillende weefsels en functies, waaronder het immuunsysteem.
2. Verstoring van apoptose kan bijdragen tot het ontstaan van kanker en kan leiden tot resistentie tegen chemo- en radiotherapie.
3. De balans tussen verschillende apoptosestimulerende en -remmende eiwitten die in de cel
aanwezig zijn, bepaalt de gevoeligheid van een cel om in apoptose te gaan.
4. In verschillende lymfoproliferatieve ziekten zijn genetische afwijkingen gevonden die leiden
tot verstoring van apoptosegenen. Bijvoorbeeld BCL-2 in folliculair lymfoom met de t(14;18)translocatie en c-IAP2 in MALT-lymfoom met de t(11;18)-translocatie.
5. Er worden momenteel nieuwe therapieën ontwikkeld die specifiek ingrijpen op apoptoseprocessen om kanker te bestrijden en resistentie tegen chemo- en radiotherapie te verminderen.
bijvoorbeeld een prognostische waarde voor acute
myeloïde leukemie (AML).18 Daarnaast lijken verschillende lymfatische maligniteiten gekenmerkt te
worden door expressieprofielen van IAP-genen en in
mindere mate BCL-2-familiegenen.19
Veel oncogene veranderingen hebben gevolgen voor
de apoptosebalans van een cel. De expressie van een
aantal van de BCL-2-homologe eiwitten uit de
BH3-groep (PUMA, NOXA, BID) en ook BAX
wordt gereguleerd door de tumorsuppressor p53, die
bij veel soorten kanker gemuteerd is.20 In chronische
myeloïde leukemie (CML) worden p53-mutaties in
verband gebracht met de progressie naar blastencrisis.21 Wildtype p53 kan BAX ook direct activeren en
op die manier de afgifte van apoptosefactoren uit de
mitochondriën stimuleren.22,23 Daarnaast beïnvloedt
p53 de expressie van andere apoptose-eiwitten,
waaronder FAS, FAS-ligand en het IAP-eiwit
Survivin. Mutaties in p53 en p53-regulerende routes
zouden dus op verschillende manieren het apoptoseproces in cellen kunnen verstoren en zo bijdragen
aan maligne transformatie.20
Hoewel verschillende behandelmethoden voor kanker er op indirecte wijze voor zorgen dat de maligne
cellen uiteindelijk in apoptose gaan, kan direct
ingrijpen op apoptosemechanismen mogelijk leiden
tot efficiëntere en specifiekere opruiming van kankercellen. Therapie met apoptoseregulerende eiwitten als target kan wellicht ook nuttig zijn voor het
overwinnen van resistentie tegen chemo- en radiotherapie. Vandaar dat er veel studies worden opgezet
188
NR.
5 - 2004
om deze mogelijkheden te onderzoeken.24 Een begin
is gemaakt met het ontwikkelen van moleculaire
antagonisten die de expressie of werking van apoptoseremmende eiwitten tegengaan zoals BCL-2, BCLxL en de IAP-eiwitten XIAP en Survivin. De eerste
klinische trials met antisense-BCL-2 hebben laten
zien dat de cytotoxiciteit van chemotherapie bij
onder andere multipel myeloom, CLL en AML kan
worden verhoogd.25 Een andere benadering is het
stimuleren van proapoptotische eiwitten zoals BAX,
celdoodreceptoren en SMAC. In klinische studies
wordt de mogelijkheid onderzocht om met behulp
van adenovirale constructen de expressie van BAX
samen met p53 te induceren in kankercellen. Ook
zijn er fase-I-studies met antilichamen die de TRAILreceptor stimuleren om kankercellen in apoptose te
laten gaan. De waarde van deze benaderingen zal in
de nabije toekomst duidelijk moeten worden.
Conclusie
Resistentie tegen apoptose is een belangrijke stap in
de ontwikkeling van vele soorten kanker. Naast een
rol in maligne transformatie kan apoptoseresistentie
ook leiden tot ongevoeligheid voor chemo- en radiotherapie. De verdere ontrafeling van apoptosemechanismen en de identificatie van eiwitten die
hierbij een rol spelen, kunnen bijdragen tot een
beter inzicht in het ontstaan van kanker. Op basis
hiervan kunnen nieuwe therapieën worden ontwikkeld die direct ingrijpen op het apoptoseproces.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
H E M A T O L O G I E
Referenties
1. Vaux DL, Korsmeyer SJ. Cell death in development. Cell
1999;96:245-54.
2. Rathmell JC, Thompson CB. Pathways of apoptosis in lymphocyte development, homeostasis, and disease. Cell 2002;109
(Suppl):97-107.
3. Fadeel B, Orrenius S, Zhivotovsky B. Apoptosis in human
disease: a new skin for the old ceremony? Biochem Biophys
Res Commun 1999;266:699-717.
4. Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science 1995;267:1456-62.
5. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis
in cancer. Nature 2001;411:342-8.
6. Boatright KM, Salvesen GS. Mechanisms of caspase activation. Curr Opin Cell Biol 2003;15:725-31.
7. Stroh C, Schulze-Osthoff K. Death by a thousand cuts: an
ever increasing list of caspase substrates. Cell Death Differ
1998;5:997-1000.
8. Gaur U, Aggarwal BB. Regulation of proliferation, survival
and apoptosis by members of the TNF superfamily. Biochem
Pharmacol 2003;66:1403-8.
9. Cory S, Adams JM. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. Nat Rev Cancer 2002;2:647-56.
10. Van Loo G, Saelens X, Van Gurp M, MacFarlane M, Martin
SJ, Vandenabeele P. The role of mitochondrial factors in
apoptosis: a Russian roulette with more than one bullet. Cell
Death Differ 2002;9:1031-42.
11. Coultas L, Strasser A. The role of the Bcl-2 protein family
in cancer. Semin Cancer Biol 2003;13:115-23.
12. Danial NN, Gramm CF, Scorrano L, Zhang CY, Krauss S,
Ranger AM, et al. BAD and glucokinase reside in a mitochondrial complex that integrates glycolysis and apoptosis.
Nature 2003;424:952-6.
13. Liston P, Fong WG, Korneluk RG. The inhibitors of apoptosis:
there is more to life than Bcl2. Oncogene 2003;22:8568-80.
14. Tsujimoto Y, Cossman J, Jaffe E, Croce CM. Involvement of
the bcl-2 gene in human follicular lymphoma. Science
1985;228:1440-3.
15. Reed JC, Cuddy M, Slabiak T, Croce CM, Nowell PC.
Oncogenic potential of bcl-2 demonstrated by gene transfer.
Nature 1988;336:259-61.
16. Dierlamm J, Baens M, Wlodarska I, Stefanova-Ouzounova
M, Hernandez JM, Hossfeld DK, et al. The apoptosis inhibitor
gene API2 and a novel 18q gene, MLT, are recurrently rearranged in the t(11;18)(q21;q21)p6ssociated with mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. Blood 1999;93:3601-9.
17. LaCasse EC, Baird S, Korneluk RG, MacKenzie AE. The inhibitors of apoptosis (IAPs) and their emerging role in cancer.
Oncogene 1998;17:3247-59.
18. Del Poeta G, Venditti A, Del Principe MI, Maurillo L,
Buccisano F, Tamburini A, et al. Amount of spontaneous
apoptosis detected by Bax/Bcl-2 ratio predicts outcome in
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
acute myeloid leukemia (AML). Blood 2003;101:2125-31.
19. De Graaf AO, Van Krieken JHJM, Tönnissen E, Wissink W,
Van de Locht A, Overes I, et al. Expression of c-IAP1, c-IAP2
and Survivin discriminates different types of lymphoid malignancies. Submitted.
20. Fridman JS, Lowe SW. Control of apoptosis by p53.
Oncogene 2003;22:9030-40.
21. Calabretta B, Perrotti D. The Biology of CML Blast Crisis.
Blood 2004;103:4010-22.
22. Mihara M, Erster S, Zaika A, Petrenko O, Chittenden T,
Pancoska P, et al. p53 has a direct apoptogenic role at the
mitochondria. Mol Cell 2003;11:577-90.
23. Chipuk JE, Kuwana T, Bouchier-Hayes L, Droin NM,
Newmeyer DD, Schuler M, et al. Direct activation of Bax by
p53 mediates mitochondrial membrane permeabilization and
apoptosis. Science 2004;303:1010-4.
24. Reed JC. Apoptosis-targeted therapies for cancer. Cancer
Cell 2003;3:17-22.
25. Biroccio A, Leonetti C, Zupi G. The future of antisense therapy: combination with anticancer treatments. Oncogene
2003;22:6579-88.
Ontvangen 2 april 2004, geaccepteerd 19 augustus 2004.
Correspondentieadres
Mw. drs. A.O. de Graaf, medisch bioloog,
klinisch chemicus i.o.
VieCuri Medisch Centrum voor Noord-Limburg
Klinisch Chemisch en Hematologisch
Laboratorium
Postbus 1926
5900 BX Venlo
Dr. J.H. Jansen, moleculair bioloog
Universitair Medisch Centrum St Radboud
Centraal Hematologisch Laboratorium
Postbus 9101
6500 HB Nijmegen
Tel.: 024 361 03 72
Fax: 024 361 03 73
E-mail: [email protected]
Correspondentie graag richten aan de laatste
auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
H E M A T O L O G I E
NR.
5 - 2004
189