De ziekte van Whipple: een zeldzame

4
De ziekte van Whipple:
een zeldzame multisysteemziekte
met diverse en eigenaardige
neurologische symptomen
Whipple’s disease: a rare multisystem disease with various and peculiar
neurological symptoms
R. Amir, A. Vercruyssen, G. Helsen
Samenvatting
De ziekte van Whipple is een zeldzame bacteriële infectieziekte die gewoonlijk diarree en
gewichtsverlies veroorzaakt. Naast de intestinale aantasting kunnen verscheidene andere
orgaansystemen betrokken raken. Neurologische manifestaties komen in ongeveer een derde
van de gevallen voor en zijn zeer divers; alleen myoritmieën zijn erg specifiek. De hoeksteen
in de diagnose is histologisch onderzoek van dunnedarmweefsel met periodieke acid-Schiffreactie en polymerase kettingreactie en/of immunohistochemie voor Tropheryma whipplei. De
therapie bestaat uit een langdurige antibioticakuur en er is een belangrijk risico op recidieven.
Tijdschr Neurol Neurochir 2012;113:203-08.
Summary
Whipple’s disease is a rare bacterial infectious disease usually causing diarrhea and weight
loss. In addition to the intestinal symptoms, many other organ systems can be involved.
Neurological manifestations occur in about one third of the cases and are very diverse;
only myorhythmia are very specific. Histological examination of the small intestine with
Periodic acid Schiff-staining and polymerase chain reaction and/or immunohistochemistry
for Tropheryma whipplei is the cornerstone in diagnosis. Whipple’s disease is treated with
long term antibiotics and relapses are not rare.
Inleiding
De ziekte van Whipple is een zeldzame multisysteemaandoening die veroorzaakt wordt door de grampo-
sitieve bacil Tropheryma whipplei. De ziekte werd
voor het eerst beschreven in 1907 door de Amerikaanse
patholoog George Hoyt Whipple (°1878-†1976).1,2
Auteurs: mw. dr. R. Amir, arts-assistent Neurologie, dhr. dr. A. Vercruyssen, neuroloog, Algemeen Ziekenhuis Nikolaas, Sint-Niklaas,
België, dhr. dr. G. Helsen, neuroloog, Algemeen Ziekenhuis Sint Elisabeth, Herentals, België.
Correspondentie graag richten aan: dhr. dr. G. Helsen, neuroloog, Algemeen Ziekenhuis Sint Elisabeth, Nederrij 133, 2200 Herentals,
België, e-mail: [email protected].
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: neurowhipple, ziekte van Whipple.
Keywords: neurowhipple, Whipple’s disease.
Ontvangen 20 oktober 2011, geaccepteerd 20 februari 2012.
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
2 03
Neurologische observatie
1
2
3
Video 1. Verticale blikparese. Video 2. Oculomasticatoire myoritmieën. Video 3. EMG myoritmieën m. masseter.
Video’s te bekijken via de webversie van dit artikel op www.ariez.nl
In 1961 werd de bacteriële oorzaak aangetoond door
middel van microscopie.3 De preferentiële aantasting
van het intestinale systeem leidt typisch tot diarree,
gewichtsverlies en malabsorptie. De infectie kan bovendien verschillende andere orgaansystemen aantasten
en soms ontbreekt zelfs de intestinale betrokkenheid
waardoor de diagnose zeer moeilijk is. Neurologische
manifestaties zijn de meest gevreesde complicaties
en prognostisch ongunstig.1,2
Ziektegeschiedenis
Een 54-jarige man presenteert zich op de afdeling
Inwendige Geneeskunde wegens vermagering en
diarree. Hij klaagt bovendien over koorts, vermoeidheid en zweten. De symptomen bestaan sinds een
tiental maanden. Zijn medische voorgeschiedenis
omvat hypogonadotroop hypogonadisme, psoriasis,
arteriële hypertensie en een barrettoesofagus (zonder
dysplasie op biopsie). Zijn onderhoudsmedicatie bestaat
uit pantoprazol 40 mg/d, aspirine 80 mg/d, nebivolol
2,5 mg/d en driewekelijkse testosteroninjecties. Een
gastro-duodenoscopie wordt uitgevoerd. Histologisch
onderzoek van duodenumweefsel toont een atrofe
mucosa met talrijke schuimige macrofagen in de
lamina propria die aankleuren bij een Periodic acid
Schiff (PAS)-kleuring. Op een CT-thorax worden
multipele kleine lymfadenopathieën gezien. De ziekte
van Whipple wordt gediagnosticeerd en bevestigd
door een aanvullende polymerase kettingreactie (polymerase chain reaction, PCR) op het duodenumbiopt.
De patiënt wordt behandeld met doxycycline 100 mg
2dd. De diarreeklachten verdwijnen volledig en zijn
gewicht normaliseert. Zeven maanden later wordt de
patiënt naar de afdeling Neurologie verwezen. Hij
heeft dan sinds een maand klachten van horizontaal
dubbelzien, articulatiemoeilijkheden, slaperigheid en
geheugenproblemen. Bij neurologisch onderzoek is
er een lichte bradyfrenie met perseveratie, een verticale
204
(supranucleaire) blikparese (zie Video 1, te bekijken
via de webversie van dit artikel op www.ariez.nl) en
zwakke peesreflexen. Er zijn ritmische convergentiebewegingen van de ogen die synchroon verlopen met
contracties van de kauwspieren (zie Video 2, www.
ariez.nl). Deze bijzondere bewegingen worden oculomasticatoire myoritmieën genoemd. De frequentie
van deze myoritmieën bedraagt 1-1,5 Hz en de burstduur 300-400 ms (onderzocht door middel van naaldEMG in de m. masseter) (zie Video 3, www.ariez.nl).
Een MRI-hersenen en analyse van cerebrospinaal
vocht (inclusief PCR voor T. whipplei) tonen geen
afwijkingen. De diagnose neurowhipple wordt gesteld.
De patiënt wordt gedurende twee weken behandeld
met intraveneus ceftriaxone 2 g 2dd gevolgd door een
per orale onderhoudsbehandeling met trimethoprimsulfamethoxazole (TMP-SMX) 160/800 mg 2dd.
Valproaat met gereguleerde afgifte wordt als symptomatische behandeling van de myoritmieën toegevoegd, 500 mg 2dd. Drie maanden later is de klinische
toestand nog onveranderd. De patiënt wordt dan
opnieuw met intraveneus ceftriaxone behandeld met
een zelfde dosis, ditmaal gedurende drie weken. De
onderhoudsdosis TMP-SMX wordt verhoogd naar
viermaal twee tabletten van 160/800 mg per dag en
na zes weken wordt de dosis verminderd naar driemaal een tablet per dag. Twee maanden later pas treedt
er verbetering op met bijna volledig verdwijnen van
de oculomasticatoire myoritmieën en een nog lichte
verticale blikparese.
Epidemiologie
De ziekte van Whipple is zeldzaam. De jaarlijkse
incidentie wordt geschat op minder dan 1/1.000.000.2
Bijna 90% van de patiënten zijn (overwegend blanke)
mannen en de gemiddelde leeftijd bij diagnose is
50 jaar.1-3 T. whipplei is wijd verspreid aanwezig in
de bodem en in rioolwater. Onderzoek door middel
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
4
Tabel 1. Niet-neurologische symptomen van de ziekte van Whipple
Gastro-intestinaal
%
frequent
Extra-intestinaal
%
frequent
• gewichtsverlies
80-90
• artralgie, artritis
70-90
• diarree
70-85
• anemie
75-90
• abdominale pijn
50-90
• lichte intermittente koorts
40-60
• lymfadenopathie
40-60
• hyperpigmentatie
40-60
minder frequent
• abdominale massa
15-25
• hematochezia
minder frequent
Cardiaal
35-65
• pleuraal wrijfgeruis
• hartgeruis
• aspecifieke ECG-afwijkingen
Pulmonaal
35-60
• chronische hoest (20%)
• pleuritis-type pijn
Oculair
5-15
• visusverlies
• uveïtis
• retinitis
splenomegalie
5-10
ascites
5-10
Vertaald en aangepast naar referentie 1 met toestemming van de uitgever American Society for Microbiology.
van PCR heeft aangetoond dat deze bacil ook in
een aanzienlijk aantal asymptomatische ‘carriers’
gedetecteerd werd in speeksel, faeces, maagvocht en
duodenumweefsel. Waarom slechts een klein aantal
personen de ziekte ontwikkelt is niet bekend.1,2
Kliniek
Tabel 1 toont een overzicht van de verschillende
symptomen met frequentie van voorkomen. Diarree,
gewichtsverlies en artropathie (artralgie en artritis)
zijn de frequentste symptomen van de ziekte van
Whipple. De diarree heeft gewoonlijk de kenmerken
van steatorree, maar bestaat soms ook uit frequente
waterige stoelgang. Het gewichtsverlies kan 10-15 kg
per jaar bedragen. De malabsorptie kan leiden
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
tot cachexie, anemie en vitaminedeficiënties. Soms
kunnen gewrichtsklachten de intestinale of systemische symptomatologie vele jaren voorafgaan en
aldus de diagnose bemoeilijken. Systemische klachten
zoals intermittente koorts, nachtzweten en lymfadenopathie komen vaak voor. Pulmonale symptomen
zoals chronische hoest en pleuritis met thoracale
pijn kunnen voorkomen en CT-opname toont soms
pleuravocht of longinfiltraten. De differentiaaldiagnose met sarcoïdose kan dan moeilijk zijn. De meest
frequente cardiale manifestatie is een infectieuze
endocarditis met negatieve hemoculturen. Hyperpigmentatie van de huid komt niet zelden voor.
Oculaire symptomen zoals uveïtis, vitritis, retinitis
of neurits optica zijn zeldzaam. De neurologische
complicaties worden onderstaand onder het kopje
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
205
Neurologische observatie
‘Neurowhipple’ beschreven. Zowel de intestinale als
extra-intestinale symptomen zijn zeer divers en
aspecifiek waardoor de diagnose moeilijk is. Het is
daarom belangrijk om als clinicus bedacht te zijn
op deze aandoening.1
Diagnostiek
Een gastro-duodenoscopie met (bij voorkeur meer
dan vijf) biopten uit de dunne darm gevolgd door
histologisch onderzoek is in de meeste gevallen
essentieel voor de diagnose. Wanneer er intestinale
aantasting is, zijn duodenum, jejunum en ileum bijna
altijd aangetast. Bij microscopisch onderzoek vindt
men in de dunnedarmmucosa een verlies van microvilli en grote schuimige macrofagen in de lamina
propria. Deze macrofagen bevatten PAS-positieve
partikels. Ofschoon deze PAS-positieve macrofagen
zeer suggestief zijn voor de ziekte van Whipple, wordt
aanvullend onderzoek aanbevolen met PCR en/of
immunohistochemie met specifieke antistoffen gericht
tegen T. whipplei.2 Het PAS-positieve materiaal in
de macrofagen komt overeen met het mucopolysachariden-bevattend kapsel van de bacterie.1 De
kenmerkende PAS-positieve macrofagen kunnen ook
gevonden worden in ander aangetast weefsel zoals de
hersenen, de lymfeklieren, de hartkleppen, de huid en
het synoviaal weefsel.2 PCR wordt ook gebruikt om
het ziekteverloop op te volgen na behandeling en is
in die indicatie beter dan de PAS-kleuring omdat
deze laatste gedurende jaren positief kan blijven.
Negativeren van de PCR gebeurt kort na de start
van de antibioticatherapie.2
Neurowhipple
Klinische aantasting van het centrale zenuwstelsel
(czs) wordt als de ernstigste manifestatie van de ziekte
van Whipple beschouwd. Zelfs in afwezigheid van
neurologische symptomen vertoont 50% van de
patiënten infectie van het czs bij PCR-analyse van
het cerebrospinaal vocht.2 Post-mortemonderzoek van
hersenen en ruggenmerg toont aan dat bij niet minder
dan 90% van de patiënten met de ziekte van Whipple
het czs aangetast is, al dan niet symptomatisch.1
Tijdens het verloop van de ziekte ontwikkelt 10-40%
van de patiënten neurologische symptomen.1,2,4 Een
overzicht van de neurologische symptomen van de
ziekte van Whipple wordt gegeven in Tabel 2 (naar
206
Panegyres). Patiënten met neurowhipple bij wie
systemische aantasting niet is vastgesteld lijden aan
primaire neurowhipple.5
De neurologische symptomen kunnen zeer variabel
zijn: cognitieve veranderingen, een supranucleaire blikverlamming en psychiatrische symptomen zouden het
meest frequent voorkomen.1,2,5 Ofschoon slechts bij
20% van de patiënten met neurowhipple aanwezig,
worden oculofacioskeletale en vooral oculomasticatoire myoritmieën als pathognostisch beschouwd.1,2,4
De diagnostische waarde daarvan is daarom gelijk
aan een positieve hersenbiopsie of PCR van het cerebrospinaal vocht.6 Oculomasticatoire myoritmieën
werden voor het eerst in 1963 beschreven door Van
Bogaert. Deze merkwaardige bewegingsstoornis bestaat uit een pendulaire nystagmus met continue
convergentie-divergentiebewegingen van de ogen die
synchroon verlopen met contracties van de kauwmusculatuur waarbij de mond open en dicht gaat.
De frequentie is 1-2 Hz.4 De myoritmieën blijven
aanwezig tijdens de slaap en worden niet beïnvloed
door externe stimuli. Ze zijn altijd geassocieerd met
een supranucleaire verticale blikparese. Bij oculofacioskeletale myoritmieën treedt de pendulaire nystagmus synchroon op met contracties van andere
lichaamsdelen. Bij <5% van de patiënten met de ziekte
van Whipple presenteert de aandoening zich als een
primaire infectie van het czs zonder systeemaantasting.4 Volgens Louis et al. kan de diagnose neurowhipple gesteld worden als een van de volgende
criteria aanwezig is: oculomasticatoire myoritmieën,
positief hersenweefselbiopt of positieve PCR-analyse
van cerebrospinaal vocht.7 In de literatuur worden
MRI-afwijkingen vooral beschreven als unilaterale
of bilaterale T2-hyperintense letsels, het duidelijkst
op FLAIR-sequenties, in de mediale temporaalkwab,
mesencefalon, hypothalamus en thalamus. Soms is
er aankleuring met contrastvloeistof. Geen van de
afwijkingen zijn pathognostisch voor neurowhipple.
MRI-opname van de hersenen kan ook zonder afwijkingen zijn.8 Pleiocytose en verhoogd eiwit in het
cerebrospinaal vocht komen weinig voor.1 De sensitiviteit van PCR in cerebrospinaal vocht voor neurowhipple bedraagt 80%.9 Zoals onder ‘Epidemiologie’
vermeld, wordt de specificiteit van PCR voor de
ziekte van Whipple soms ter discussie gesteld. Zeker
voor wat betreft primaire neurowhipple zijn er onvoldoende gegevens aangezien er geen grote groepen
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
4
Tabel 2. Symptomen van neurowhipple
Symptomen
% (van de patiënten met neurowhipple)
cognitieve veranderingen
71
supranucleaire oftalmoparese
51
psychiatrische symptomen (depressie, hypomanie, psychose)
44
tekenen van hogermotorneuronaantasting
37
hypothalamusmanifestaties (polydipsie, hyperfagie, amenorree)
31
craniale zenuwaantasting
25
myoclonus
25
epileptische aanvallen
23
oculomasticatoire of oculofacioskeletale myoritmieën
20
ataxie
20
sensibele stoornissen
12
Vertaald en aangepast naar referentie 5 met toestemming van de uitgever BMJ Publishing Group LTD.
patiënten door middel van deze methode onderzocht
werden.10 Een hersenbiopsie wordt uitgevoerd indien
de diagnose niet kan worden bevestigd met bovengenoemde minder invasieve methodes. Postmortemhistopathologisch onderzoek van de hersenen toont
een encefalitis met talrijke, voornamelijk perivasculair
gelegen noduli die bestaan uit histiocyten gevuld met
staafvormige PAS-positieve granules. Door middel
van electronenmicroscopie kunnen de bacillen zelf
ook aangetoond worden in de noduli.11
Behandeling en prognose
Zonder behandeling verloopt de ziekte van Whipple
steevast fataal. Zelfs met antibioticatherapie bedraagt
het risico op recidief 2-33% en gaat dan vaak gepaard
met neurologische symptomen met ongunstige prognose.12 De behandeling van de ziekte van Whipple
blijft empirisch vanwege de zeldzaamheid. Verschillende antibiotica zijn succesvol gebruikt, onder andere
penicilline, streptomycine, erytromycine, ampicilline,
chloramphenicol, tetracycline en trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX).1 Omdat het een zeer
zeldzame ziekte is, is het moeilijk om een optimaal
antibioticaschema en behandelingsduur in gecontroleerde studies te bepalen. Verschillende auteurs raden
voor de ziekte van Whipple (zonder neurologische
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
manifestaties) een behandeling aan met TMP-SMX
gedurende minstens een jaar.1,2,13 Intestinale en systemische symptomen zouden binnen twee weken na
start van de behandeling moeten verbeteren.2 Intestinale histologische remissie alleen sluit het risico
helaas niet uit dat de patiënt later cerebrale manifestaties zal ontwikkelen.1 TMP-SMX is effectiever dan
tetracyclines. Het aantal recidieven is veel lager en
bovendien passeert TMP-SMX, in tegenstelling tot
tetracyclines, de bloedhersenbarrière waardoor het
effectiever is in de preventie van neurowhipple.1,5
Om T. whipplei volledig uit het czs te elimineren,
bevelen sommige auteurs aan dat de primaire therapie
antibiotica moet bevatten die een hoge concentratie
bereiken in het cerebrospinaal vocht. Parenterale,
hooggedoseerde penicilline, derdegeneratiecefalosporines of carbapenems kunnen de eerste veertien
dagen van de behandeling gebruikt worden om dit
doel te bereiken (inductietherapie).2 Het doel van de
langdurige behandeling is preventie van recidieven
met aantasting van het centrale zenuwstelsel. Deze
hebben een slechte prognose en een hoge mortaliteit.1
Neurowhipple is moeilijker te behandelen en neurologische symptomen zijn vaak irreversibel.2 De prognose
van neurowhipple is somber; 25% van de patiënten
sterft binnnen vier jaar na de diagnose en 25% houdt
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
2 07
Neurologische observatie
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Bij onverklaarde centraal neurologische syndromen die gepaard gaan met intestinale symptomatologie zoals diarree en gewichtsverlies, dient de ziekte van Whipple overwogen te worden.
2.
Histologisch onderzoek van de dunne darm is de gouden standaard in de diagnostiek.
3.
Oculomasticatoire en oculofacioskeletale myoritmieën zijn pathognostisch voor neurowhipple.
4.
De aangewezen behandeling bestaat uit intraveneuze ceftriaxone of meropenem gevolgd door
een langdurige per orale onderhoudstherapie met trimethoprim/sulfamethoxazole.
ernstige neurologische restletsels.14 Een IV-inductieschema met ceftriaxone (2g/d) of meropenem (3x1g/d)
gedurende twee weken gevolgd door TMP-SMX (160/
800 mg, 2x2 tabletten per dag) gedurende minimaal
een jaar en volgens sommige auteurs zelfs levenslang,
is aangewezen.5 De oculomasticatoire en oculofacioskeletale myoritmieën verbeteren niet altijd na antibioticabehandeling.15,16 Als symptomatische behandeling
werden valproaat, baclofen, clonazepam en fenobarbital gebruikt, met wisselend resultaat.17
4. Simpson DA, Wishnow R, Gargulinski RB, et al. Oculofacial-skeletal
myorhythmia in central nervous system Whipple’s disease: additional case
and review of the literature. Mov Disord 1995;10:195-200.
5. Panegyres PK. Diagnosis and management of Whipple’s disease of
the brain. Pract Neurol 2008;8:311-7.
6. Lynch T, Odel J, Fredericks DN, et al. Polymerase chain reaction-based
detection of Tropheryma whipelii in central nervous system Whipple’s disease.
Ann Neurol 1997;42:120-4.
7. Louis ED, Lynch T, Kaufmann P, et al. Diagnostic guidelines in central
nervous system Whipple’s disease. Ann Neurol 1996;40:561-8.
8. Black DF, Aksamit AJ, Morris JM. MR imaging of central nervous system
Whipple disease: a 15-year review. AJNR Am J Neuroradiol. 2010;31:1493-7.
Conclusie
De ziekte van Whipple is een zeldzame bacteriële
infectie. Aantasting van het czs is nog zeldzamer en
treedt meestal in een secundair ziektestadium op.
Soms is er primaire aantasting van het czs zonder
systemische betrokkenheid. Vanwege de diversiteit
aan neurologische symptomatologie dient de diagnose
bij onbegrepen neurologische ziektebeelden overwogen
te worden, zeker als er ook gastro-intestinale sympomen
zijn zoals diarree en vermagering. Een duodenumbiopsie en PCR-onderzoek op cerebrospinaal vocht
kunnen de diagnose bevestigen. De behandeling
bestaat uit een langdurige antibioticatherapie en
recidieven zijn niet zeldzaam.
9. DeBiasi RL, Tyler KL. Polymerase chain reaction in the diagnosis
and management of central nervous system infections. Arch Neurol
1999;56:1215-9.
10. Castle J, Sakonju A, Dalmau J,et al. Anti-Ma2-associated encephalitis
with normal FDG-PET: a case of pseudo-Whipple’s disease. Nat Clin Pract
Neurol 2006;2:566-72.
11. Stoupel N, Monseu G, Pardoe A, et al. Encephalitis with myoclonus
in Whipple’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969;32:338-43.
12. Keinath RD, Merrell DE, Vlietstra R, et al. Antibiotic treatment and relapse
in Whipple’s disease. Long-term follo-up of 88 patients. Gastroenterology
1985;88:1867-73.
13. Feurle GE, Marth T. An evaluation of antimicrobial treatment for Whipple’s
disease. Tetracycline versus trimethoprim-sulfamethoxazole. Dig Dis Sci
1994;39:1642-8.
14. Schnider PJ, Reisinger EC, Gerschlager W, et al. Long-term follow-up
in cerebral Whipple’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:899-903.
Referenties
15. Grotta JC, Pettigrew LC, Schmidt WA, Friedman G, Snatic S. Oculo-
1. Dutly F, Altwegg M. Whipple’s disease and “Tropheryma whippelii’’. Clin
masticatory myorhythmia. Ann Neurol 1987;22:395-6.
Microbiol Rev 2001;14:561–83.
16. Adler CH, Galetta SI. Oculo-facial-skeletal myorhythmia in Whipple’s
2. Schneider T, Moos V, Loddenkemper C, et al. Whipple’s diseas: new
disease: treatment with ceftriaxone. Ann Intern Med 1990;112:467-9.
aspect of pathogenesis and treatment. Lancet Infect Dis. 2008;8:179-90.
17. Hausser-Hauw C, Roullet E, Robert R, et al. Oculo-facio-skeletal myo-
3. Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. Whipple’s disease. N Engl J Med
rhythmia as a cerebral complication of systemic Whipple’s disease. Mov
2007;356:55-66.
Disord 1988;3:179-84.
208
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
Supplement - nr. 4 - augustus 2012