Jarenlange gewrichtsklachten gevolgd door ernstige diarree en

Jarenlange gewrichtsklachten gevolgd door
ernstige diarree en malabsorptie: een
zeldzame diagnose
J. Aalten, arts-assistent inwendige geneeskunde, dr. J.J. Keuning, internist, M.W.P.M. van Beek,
patholoog*, L.H.M. Verhoef, arts-microbioloog** en dr. J.M.J.I. Salemans, gastroenteroloog
Ziektegeschiedenis
In 2001 werd een 62-jarige man bij ons opgenomen
in verband met zes weken bestaande diarree en gewichtsverlies van 5 kg. De ontlasting was waterdun
en kwam om de twee uur. Er was geen bloed- of
slijmbijmenging. Loperamide had geen effect. Zijn
eetlust was duidelijk verminderd en hij was toenemend moe. Hij had geen koorts gehad. Wel had hij
dyspnoe d’effort en dikke enkels. Verder had hij een
pijnlijke rechter enkel en linker heup. Ook had hij
pijn in zijn lumbale wervelkolom. Overigens had hij
al jaren gewrichtsklachten. In 1983 werd reeds de
diagnose coxartrose beiderzijds gesteld en sinds november 2000 werd hij behandeld door de reumatoloog in verband met sero-negatieve arthritis. In november 2000 was hij al eens opgenomen geweest op
de afdeling inwendige geneeskunde in verband met
diarree en gewichtsverlies. Omdat de klachten toen
spontaan verdwenen, werden zij geduid als gastroenteritis. In verband met eenzaamheidsproblematiek
en zelfverwaarlozing werd hij achtereenvolgens opgenomen op de afdeling psychiatrie en in een verpleeghuis. De voorgeschiedenis vermeldt verder dat
hij in 2001 in verband met een ritmestoornis een
pacemaker kreeg. Bij opname gebruikte hij prednison
1dd 10mg, spironolacton 1dd 25mg, acenocoumarol,
loperamide 4dd 2mg, alendroninezuur 1dd 10mg, calciumcarbonaat 1dd 500mg en een multivitamine preparaat.
Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke,
zeer magere, man in een rolstoel. Zijn bloeddruk was
125/45 mmHg en hij had een pols van 88 per minuut,
regulair en equaal. Zijn gewicht was 51 kg. Hij had
geen koorts. Aan hoofd en hals werden geen afwijkingen gevonden. Over het hart waren er normale
tonen en geen souffles. Over de longen werd links
basaal een spoor crepiteren gehoord, verder waren er
geen afwijkingen. De buik was bol en gespannen. Bij
auscultatie was er levendige peristaltiek en bij palpatie was de buik diffuus drukpijnlijk zonder loslaatpijn, ook waren er geen abnormale weerstanden. Rectaal toucher leverde geen bijzonderheden op. Aan de
benen was er hyperpigmentatie beiderzijds. Er was
bewegingsbeperking van de lumbale wervelkolom en
de linker heup. Er waren geen tekenen van arthritis.
Het laboratoriumonderzoek toonde een bezinking van
26 mm na één uur en een CRP van 80 mg/l. Het hemoglobine was 6,4 mmol/l normocytair. Het aantal
leukocyten was 11,2 x 10^9/l en de trombocyten waren niet afwijkend. Het natrium, kalium en creatinine
waren normaal. Het albumine was 16,7 g/l duidelijk
verlaagd. De leverenzymen waren ongestoord. Feceskweken en parasitologisch onderzoek waren bij herhaling negatief. Onder de verdenking van de ziekte
van Crohn of colitis ulcerosa werd een sigmoïdoscopie verricht, waarbij normaal colonslijmvlies werd
gezien. Wel werden er multipele vetdruppeltjes in het
colon gezien (figuur 1). Deze bevinding wekte de
suggestie van malabsorptie, waarop er een vetbalans
bijgehouden werd. Patiënt bleek een sterk verhoogde
hoeveelheid vet (56 gram per dag, normaal < 7 gram
per dag) uit te scheiden. Het cholesterol (2,2 mmol/l)
en vitamine E (10,7 µmol/l) waren beide verlaagd. In
verband met de tekenen van malabsorptie werd gedacht aan coeliakie of aan een infectie met Giardia
Lamblia. Antistoffen tegen endomysium waren negatief. Bij gastroduodenoscopie werden in de bulbus en
het duodenum opvallend witte vlokken gezien (figuur
2). Biopten uit het duodenum toonden een zeer uitgebreide ophoping van macrofagen in de lamina propria
(figuur 3). Deze schuimcellen waren sterk periodic
acid Schiff (PAS)-positief (figuur 4). Ook werd er
PAS-positief materiaal gezien in de submucosa. De
Ziehl-Neelsen (ZN)-kleuring op zuurvaste staven was
negatief. Op grond hiervan kon het beeld alleen nog
maar passen bij Morbus Whipple. Deze diagnose
werd door middel van polymerase chain reaction
(PCR) bevestigd (VU medisch centrum). Hierop werd
er gestart met trimethoprim-sulfamethoxazol 2dd
160/800mg. De oogarts en de neuroloog vonden geen
afwijkingen die pasten bij de ziekte van Whipple.
* laboratorium voor pathologische anatomie, stichting PAMM
** laboratorium voor medische microbiologie, stichting PAMM
Figuur 1. Multipele vetdruppeltjes in het colon, suggestief voor
malabsorptie.
41
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 1
Figuur 2. Opvallende witte vlokken in de bulbus en het proximale
duodenum.
De ziekte van Whipple is een zeer zeldzame aandoening. Sinds 1907 zijn er naar schatting 1000 gevallen
beschreven. De ziekte komt met name bij blanke
mannen van middelbare leeftijd voor. Boeren lijken
in deze groep met 23% oververtegenwoordigd te zijn.
Verdere analyse van het voorkomen van ziektegevallen in tijd en plaats gaf weinig aanknopingspunten5.
Wel zijn er sinds kort aanwijzingen dat bepaalde afwijkingen in het immuunsysteem mogelijk een rol
spelen in het ontstaan van de ziekte van Whipple. Zo
toonden Marth et al. bij acht patiënten met de ziekte
van Whipple een sterk verminderde productie van
interleukine-12 en in samenhang daarmee verlaagde
spiegels van IgG2 en interferon-γ aan6. Een soortgelijk defect is beschreven bij familiaire, recidiverende
infecties met Mycobacterium avium-complex5. Er
zijn echter geen aanwijzingen dat patiënten met de
ziekte van Whipple een verhoogd risico op andere infecties hebben. Verder is het opmerkelijk dat bij één
derde van gezonde mensen DNA van de Tropheryma
whippelii in het speeksel aanwezig is7.
De ziekte van Whipple is een systeemziekte die zich
meestal presenteert als een malabsorptiesyndroom
met chronische diarree en buikpijn. Deze symptomen
worden vaak voorafgegaan door een periode van
maanden tot jaren met artralgieën van de grote gewrichten of soms met oligo- of polyarthritis. Andere
vaak voorkomende symptomen zijn lymfadenopathie,
koorts en hyperpigmentatie van de huid. Verder kunnen vele andere organen betrokken zijn waaronder
het hart (endocarditis, myocarditis, pericarditis), de
hersenen (o.a. dementie, verlamming van de oogspieren, myoclonus, epilepsie), de ogen (uveïtis), de
longen (chronisch hoesten) en de bloedvaten5.
De diagnose is meestal moeilijk te stellen. Dit komt
doordat de ziekte erg zeldzaam is en niet altijd gepaard gaat met gastro-intestinale verschijnselen.
Soms is er alleen sprake van uveïtis, neurologische
verschijnselen of een sarcoïdose-achtig beeld5. Naast
uitgebreid laboratoriumonderzoek, vooral gericht op
tekenen van malabsorptie, neemt gastroduodenoscopie een belangrijke plaats in. Vaak wordt er een specifiek macroscopisch beeld gezien met een wittige
verkleuring van de duodenummucosa. Ook wanneer
er geen macroscopische afwijkingen zijn, moeten er
bij klinische verdenking op de ziekte van Whipple
biopten worden genomen. Bij pathologisch onderzoek ziet men in de intestinale mucosa specifieke af-
Figuur 3. 100 x HE. Dunnedarmmucosa met sterk verbrede lamina
propria vol met macrofagen met een fijnkorrelige eosinofiele inhoud.
Figuur 4. 200 x PAS. De inhoud van de macrofagen is sterk PASpositief.
Enkele dagen nadat de trimethoprim-sulfamethoxazol
gestart was, verdween de diarree en knapte patiënt
op. Na tien dagen kon hij voor verdere revalidatie
worden overgeplaatst naar een verpleeghuis. Inmiddels gaat het patiënt veel beter, zijn gewicht is duidelijk toegenomen, hij woont inmiddels weer thuis en is
minder rolstoelafhankelijk.
Beschouwing
In 1907 beschreef G.H. Whipple de ziektegeschiedenis van een 36 jaar oude man die leed aan frequente
aanvallen van gewrichtspijn, later gevolgd door gewichtsverlies, hoesten, koorts en persisterende diarree
met steatorrhoea. Hij noemde de ziekte intestinale
lipodystrofie, omdat hij accumulatie van grote hoeveelheden vet in de lymfklieren waarnam1. Hoewel
Whipple al een infectieuze oorzaak van de ziekte vermoedde werd pas in 1961 de bacteriële origine van de
ziekte met behulp van elektronenmicroscopie bevestigd2. In 1992 werd met behulp van polymerase chain
reaction (PCR) het DNA van de bacterie, Tropheryma
whippelii, geïsoleerd. Op grond hiervan werd de bacterie ingedeeld in de Actinomycetes groep3. Pas in
1997 lukte het om de bacterie in gedeactiveerde humane macrofagen te kweken en in 2000 lukte het de
bacterie in een cellijn van humane fibroblasten te isoleren en te kweken. Ook konden specifieke antilichamen tegen de bacterie aangetoond worden en werden
er specifieke antilichamen gegenereerd die in de
toekomst voor immunodetectie kunnen worden gebruikt4.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 1
42
wijkingen. In de lamina propria ziet men multipele
macrofagen met in het cytoplasma granulair PASpositief materiaal. Ook zijn er veel extracellulaire
bacteriën aanwezig juist onder de epitheliale basale
membraan8. Het beeld van PAS-positieve macrofagen
in de lamina propria kan ook worden gezien bij Aidspatiënten met een Mycobacterium aviumcomplex
infectie. Deze intracellulaire bacteriën zijn, in tegenstelling tot de Tropheryma whippelii, aantoonbaar
met de Ziehl-Neelsen kleuring, welke de zuur-vaste
staafjes aantoont9. Tegenwoordig is het mogelijk door
middel van PCR de diagnose te bevestigen. Ook is
het met PCR mogelijk de diagnose te stellen bij
patiënten met een atypische presentatie. Zo werd bijvoorbeeld bij een patiënt met uveïtis, bij wie er geen
afwijkingen waren in het duodenumbiopt, het DNA
van de bacterie aangetoond in het glasvocht9. Ook
wordt er gewerkt aan de ontwikkeling van serologische tests, maar op dit moment zijn deze nog niet in
de praktijk toepasbaar4.
Zonder behandeling heeft de ziekte van Whipple een
fataal beloop. In het verleden zijn veel verschillinde
antibiotica geprobeerd, waarvan de meeste combinaties begonnen met een penicilline intraveneus. Ook
heeft men de ziekte lange tijd behandeld met tetracyclines. Op dit moment wordt geadviseerd om minimaal 1 jaar lang trimethoprim-sulfamethoxazol 2 dd
160-800 mg te geven. Bij kortere behandeling bleek
er een hoog aantal recidieven, van vooral cerebrale
lokalisaties op te treden. De reden om voor trimethoprim-sulfamethoxazol te kiezen is dan ook dat er een
goede passage door de bloed-hersenbarrière is10. Met
behulp van de PCR is het goed mogelijk het effect
van de therapie te vervolgen. Als de therapie aanslaat
en de patiënt opknapt hoort het DNA van de bacterie
niet meer in de duodenumbiopten aantoonbaar te
zijn11.
Door de snelle technologische vooruitgang zijn de
diagnostische mogelijkheden om de ziekte van Whipple aan te tonen enorm toegenomen. Met behulp van
DNA-technieken is het mogelijk de diagnose in een
eerder stadium en ook in atypische gevallen te stellen
en daardoor eerder een adequate behandeling in te
stellen. Ondanks de technische vooruitgang blijft het
natuurlijk van cruciaal belang dat de dokter aan dit
zeldzame ziektebeeld denkt.
43
Samenvatting
Bij een 62-jarige man met gewichtsverlies, diarree,
malabsorptie en enkele jaren bestaande gewrichtsklachten werd op grond van duodenumbiopten de
diagnose ziekte van Whipple gesteld. De ziekte van
Whipple is zeldzaam en wordt gekarakteriseerd door
gewrichtsklachten, diarree en malabsorptie. Cardiale,
neurologische of oogklachten kunnen echter ook op
de voorgrond staan. De aanwezigheid van het veroorzakende micro-organisme, Tropheryma whippelii,
kan worden aangetoond in duodenumbiopten met behulp van de polymerase chain reaction (PCR). In de
toekomst zal serologisch onderzoek waarschijnlijk
ook tot de mogelijkheden gaan behoren. De behandeling bestaat uit trimethoprim-sulfamethoxazol 2 dd
160-800mg en moet minimaal 1 jaar worden voortgezet, omdat er anders een grote kans is op vooral een
cerebraal recidief.
Literatuur
1. Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and
mesenteric lymphatic tissues. John Hopkins Hospital Bulletin
1907; 18: 382-391.
2. Chears WC Jr, Asworth CT. Electron microscopic study of the intestinal mucosa in Whipple’s disease: demonstration of encapsulated bacilliform bodies in the lesion. Gastroenterology1961; 41:
129-138.
3. Relman DA, Schmidt TM, MacDermott RP, Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of whipple’s disease. N Engl J Med
1992; 327: 293-301.
4. Raoult D, Birg ML, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H,
Roux V et al. Cultivation of the Bacillus of Whipple’s Disease. N
Engl J Med 2000; 342: 620-625.
5. Zaaijer HL, Savelkoul PHM, Vandenbroucke-Grauls CMJE. De
ziekte van Whipple. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 388-392.
6. Marth T, Neurath M, Cuccherini BA, Strober W. Defects of
monocyte interleukin 12 production and humoral immunity in
Whipple’s disease. Gastroenterology 1997; 113: 442-448.
7. Street S, Donoghue HD, Neild GH. Tropheryma whippelii DNA
in saliva of healthy people. The Lancet 1999; 354: 1178-1179.
8. Smit EG, Ferwerda J, Dekker W. Ziekte van Whipple bij een man
met gewichtsverlies en diarree. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143:
413-417.
9. Morton N, Swartz MD. Whipple’s disease – Past, Present, and
Future. N Engl J Med 2000; 342: 648-650.
10. MacDermott RP, Graeme-Cook FM. Case records of the masachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case
37-1997. A 59-year old man with anorexia, weight loss, and a
mediastinal mass. N Engl J Med 1997; 337: 1612-1619.
11. Ramzan NN, Loftus E jr, Burgart LJ, Rooney M, Batts KP, Wiesner RH, et al. Diagnosis and monitoring of Whipple’s disease by
polymerase chain reaction. Ann Intern Med 1997; 126: 520-527.
Medisch Journaal, jaargang 31, no. 1