Hoofdvragen farmacologie

Hoofdvragen farmacologie
2009
1. Bespreek de werkingsmechanismen van de verschillende anti-epileptica die werken via GABA
Medicijnen: Fenobarbital, benzodiazepines, tiagabine, gabapentine, pregabaline.
Fenobarbital: allosterische modulatie GABA-A receptor, directe agonistische werking op GABA-A
receptor, blokkeert ook Na+ kanalen. Dus breedspectrum anti-epilepticum. Plaats voor behandeling
epilepsie is beperkt volgens geneesmiddelen repertorium, maar toch nog gebruikt voor
koortsstuipen. De concentraties voor anti-epileptische werking zijn stuk lager dan voor de
hypnosedatieve werking.
Benzodiazepines: Dia- lora en clonazepam. Positieve allosterische modulatie van GABA-A
receptoren. Intermediaire werkingsduur maar snelle penetratie door BHB. Worden bijgevolg
gebruikt voor behandeling van status epilepticus, een toestand waarbij grand-mal aanvallen in rap
tempo elkaar opvolgen zonder dat de patiënt tussen de aanvallen zijn bewustzijn terug herwint.
Tiagabine, gabapentine en pregabaline: Tiagabine werkt als GABA re-uptake inhibitor (GAT-1
transporter). Wordt gebruikt als add-on therapie voor partiële epilepsie. Gabapentine en
pregabaline werken via een ongekend mechanisme, maar ze hebben geen invloed op GABA-A. Ze
worden gebruikt als add-on therapie bij de behandeling van partiële epilepsie.
1. ACEinhibitoren: effect op chronisch hartfalen
ACE-I inhiberen de omzetting van angiotensie I naar angiotensine II. Tevens inhiberen ze de
inactivatie van bradykinine (vasodilatator). Hartfalen houdt in dat de hartspier niet meer voldoende
werkt om de weefsels van O2 te voorzien, er treden compensatiemechanismen in:
orthosympathische tonus verhoogd (hogere pre- en afterload), RAS (water- en zoutretentie) en
myocardhypertrofie (lijkt gunstig, maar geeft aanleiding tot ischemie, verminderde vulling en
ritmestoornissen). Het dilaterende effect op arteriolen van ACE-I door een verminderde productie
van AII zorgt voor een verminderde nabelasting. Bij hartfalen resulteert dit in een verbeterde
cardiac output, wat weer een betere nierperfusie geeft met minder water- en zoutretentie tot
gevolg (extra effect door verminderde aldosterone werking). Deze lagere vochtbelasting reduceert
de oedemen en de voorbelasting van het hart, waardoor het minder wordt uitgezet en dus beter
functioneert. Tevens is aangetoond dat ACE-I linker ventrikelwand hypertrofie verminderen,
wat de hartfunctie ten goede komt. Er is ook verminderde orthosympathische activiteit omdat
er minder stimulatie is van de presynaptische AII-R.
1. nevenwerkingen glucocorticoiden
GC geven tal van neverwerkingen. Ze zijn immuunsuppressief en anti-inflammatoir, wat hun
voornaamste gewenste eigenschappen zijn, maar ook aanleiding geven tot nevenwerkingen.
Metabole nevenwerkingen:
- koolhydraten: meer gluconeogenese t.h.v. de lever en hogere gevoeligheid voor glucagon en
adrenaline. Gevolg = glucoseresistentie, hyperglycemie, ‘steroid diabetes’.
- eiwitten: minder synthese (vnl. t.h.v. spieren, niet t.h.v. lever!) en meer afbraak (spieren).
Gevolg: groeiretardatie bij kinderen, spierzwakte.
- vetten: meer lipolyse. Verhoogde FFA in bloed met redistributie van vet richting gezicht, borstkas
en abdomen: moon face/Cushing syndrome.
Nevenwerkingen op elektrolyten:
- Bij stoffen met mineralocorticoide nevenwerking: water- en zoutretentie, evt. bloeddruk gestegen
en K+ excretie verhoogd (hypokaliemische alkalose)
- Verminderde intestinale Ca++ absorbtie en verhoogde renale Ca++ excretie. Negatieve Ca++
balans met verhoogd risico op osteoporose.
Feedback effecten:
- verminderde CRF en ACTH secretie, waardoor bijnierschorsatrofie.
- ontstaat over een paar weken behandelen, en heeft maanden nodig om te regenereren.
- GC nooit plots stoppen! Addison crisis kan optreden
Effecten op cellen:
- daling fibroblasen: minder wondheling
- minder activiteit osteoblasen, meer activiteit osteoclasten: osteoporose
- minder activiteit chondrocyten, minder kraakbeen aanmaak/destructie
- striae op huid
- maagulcus, bestaand maagulcus bloedt makkelijker en geeft minder symptomen
- spierzwakte (eiwit katabool effect)
Anti-inflammatoir en immunosuppressief effect:
- verhoogde kans op infecties, heropflakkeren van bestaande latente infecties
- bij optreden infectie GC therapie doorzetten en zo goed mogelijke AB therapie instellen
CZS:
- euforie, rusteloosheid, agitatie, slapeloosheid, nervositas
- omwille van diurn patroon fysiologische GC secretie best ’s ochtends toedienen
Varia:
- cataract en glaucoom
- lokaal gebruik inhalatiecorticosteroiden (astma), heesheid en candida infecties
Uit voorgaande kun je de volgende risicopopulaties afleiden: post-menopauzale vrouwen
(osteoporose), infecties (TBC, herpex simplex), maagulcus, hypertensie, kinderen, psychosen,
diabetes mellitus, hartfalen, glaucoom.
1. Beschrijf schematisch werkingsmechanisme/effecten van de orale anti-diabetica bij patiënten
met DM II
Tekening p 65.
Voor DMII kan geen insuline gegeven worden omdat deze patiënten hier resistent aan zijn.
De orale antidiabetica zijn sterk eiwitgebonden in het plasma, en gaan makkelijk de placenta over
tijdens zwangerschap. Ze zijn dus tegenaagewezen tijdens zwangerschap (voor
zwangerschapsdiabetes wordt insuline gebruikt)
Biguaniden: Werking van deze stoffen is slecht begrepen, de verminderen de insulineresistentie die
typisch is voor patiënten met TIIDM. Ze verhogen de opname van glucose t.h.v. spieren en
verminderen de gluconeogenese t.h.v. de lever.
Sulfamiden: Blokkeren het Katp kanaal van beta-cellen in de pancreas, waardoor de voltagegevoelige Ca++ kanalen openen en insuline wordt vrijgesteld. Belangrijke bijwerkingen zijn
langdurige hypoglycemie en toename van de eetlust.
Gliniden: Zelfde mechanisme als de sulfamiden, alleen ze werken sneller en korter. Dit heeft als
voordeel dat ze goed de piek glucose spiegel kunnen opvangen na een maaltijd zonder dat ze
langdurige hypoglycemie veroorzaken. Ook geven ze minder aanleiding tot verhoogde eetlust.
Glitazonen: Binden aan PPARgamma (~fibraten!) die gentranscriptie van eiwitten m.b.t.
koolhydraten en lipiden metabolisme beinvloedt. Bijgevolg worden de perifere weefsels gevoeliger
voor insuline. Zogeheten ‘insulin sensitizers’. Nadeel is toename eetlust en vochtretentie. Geen
eerste keus geneesmiddelen meer.
Alfa-blucosidase inhibitoren: acarbose is een competitief inhibitor van disacharidasen in de
intestinale tractus. Minder hoge postprandiale hyperglycemie als gevolg. Nadeel: meer
disachariden ter hoogte van colon wat aanleiding geeft tot meteorisme, flatulentie, abdominale
pijn.
Gliptines: DPP-4 inhibitoren, voorkomen hierdoor afbraak van fysiologische incretines (GLP-1 en
GIP). Deze incretines zetten de pancreas aan tot aanmaak van insuline na de maaltijd.
(Incretinomimetica): Immiteren de incretines. Verhogen insuline secretie, vertragen maagledigin,
verhogen verzadigingsgevoel, vermindert gluconeogenese. Gemiddeld 5kg gewichtsreductie.
1. Werkingsmechanisme lokale anaesthetica
Lidocaine, bupivacaine benzocaine, cocaine
Lokale anesthetica zijn Na+-kanaal blokkers, ze werden aan de intracellulaire zijde en voorkomen
depolarisatie van de zenuwvezels, wat ontstaan en propagatie van de pijnprikkel onderdrukt. Het
zijn zwakke basen (pKa rond 8-9), bij fysiologische pH zijn ze 10-100x meer in geladen vorm dan
ongeladen vorm. Alleen de geïoniseerde vorm (BH+) is actief, maar alleen de ongeladen vorm (B)
kan de membraan oversteken. Dit gaat op 2 manieren:
- hydrofobe pathway: binnendringen in de membraan en vanuit daar naar het kanaal diffunderen
waar het opgeladen wordt en zijn werk doet. Deze pathway gebeurt onafhankelijk van de toestand
van het kanaal.
- hydrofiele pathway: diffusie door het Na+ kanaal (in de ongeladen vorm!), ionisatie in het
cytoplasma waarna het aan het kanaal bindt. Deze vorm van opnemen treedt sneller op naarmate
er meer kanalen open staan (dus bij meer pijn meer opname!)
De lokale anesthetica binden de Na+ kanalen preferentieel in zijn geïnactiveerde toestand,
bijgevolg duurt het langer voor dat een kanaal terug naar zijn exciteerbare ruststand toe gaat.
Daarbovenop duurt de switch van inactief naar rusttoestand langer omdat er een negatievere
potentiaal nodig is om de rusttoestand te bereiken.
Aan het lokale anestheticum wordt vaak een vasoconstrictor toegevoegd om de werkingsduur te
verlengen. Dit mag echter nooit t.h.v. vingers, tenen, oren en neus gebruikt worden omwille van
gevaar voor ischemie en necrose. De oplossing van lokale anesthetica bestaat uit hydrochloriden
(zure oplossing), meer en meer inspuiten zal dus niet resulteren in een hogere werking aangezien
het zuur de opname van het middel belet (dit treedt ook op bij abcessen, waar de pH lager is!).
Hoe hydrofober het middel hoe langer het werkt, maar ook des te trager de werking inzet!
Typen lokale anesthesie: zalf, infiltratie, zenuwblok, spinale en epidurale anesthesie.
Bijwerkingen bij systemische resorbtie: CZS (van agitatie naar depressie (AH!)), hart ((-)inotroop
en dromotroop), bloedvaten (vasodilatatie).
1. Bespreek de zuivere, zwakke opioïdagonisten
Zuivere zwakke opioidagonisten zijn: codeine, dextropropoxyfeen, dextramethorfan en tramadol
Codeine: Maximaal analgetisch effect is zwakker dan morfine, veroorzaakt geen euforie dus minder
kans op verslaving. Hoestwerend en remming van de motiliteit van GI-stelsel treden op bij lagere
concentraties dan het analgetische en sedatieve effect. Indicaties zijn: hoest, milde diarree en
milde pijn. Codeine wordt door CYP2D6 gemetaboliseerd tot morfine, fast metabolisers en slow
metabolisers!
Dextropropoxyfeen: Wordt afgeraden te gebruiken omwille van de fatale afloop bij overdosering
(convulsies en AH depressie) en het smalle therapeutische venster. Het kan gebruikt worden bij
milde pijntoestanden (acuut/chronisch).
Dextromethorfan: =GEEN OPIOID MAAR WORDT TOCH VERMELD IN BOEK OMWILLE VAN ANTIHOEST! Vertoont geen affiniteit voor opioid receptoren maar is toch hoestwerend (via een andere
receptor?). Gevaar voor serotoninesyndroom in combinatie met serotonerge medicatie.
Tramadol: Metaboliet van trazodon (atypisch antidepressivum). Zwakke zuivere agonist van mureceptor. Wordt gebruikt voor pijn, bijwerkingen zijn: droge mond, braken, nausea, duizeligheid en
sedatie.
1. Bespreek de geneesmiddelen bij astma
Kortwerkende beta-agonisten: De stoffen die hier gebruikt worden zijn beta2-agonisten
(salbutamol), in on-demand therapie. Veroorzaken bronchodilatatie, inhibitie vrijstelling histamine
door mastcellen en inhiberen te hoge vagale tonus. Bijwerkingen zijn o.a. tachycardie (via
residuele beta1 effecten) en tremor.
Langwerkende beta-agonisten: Deze worden vanaf stap 3 (cfr. infra) toegevoegd wanneer een
cortisteroid alleen niet genoeg is. Zelfde nevenwerkingen als kortwerkende beta2-agonisten. Bv.
Salmeterol).
Corticosteroiden: Vanaf stap 2 (cfr. infra) wanneer een on-demand therapie van alleen
kortwerkende beta2-agonisten niet voldoende is. (beclomethason). Ze induceren annexine-1 dat
PLA-2 inhibeert en bijgevolg ontstaan er minder inflammatoire mediatoren. Systemische toediening
is nuttig bij een zware astma aanval, inhalatiecortico’s mogen doorgezet worden tijden systemische
toediening. Inhalatie corticosterioden kunnen aanleiding geven tot systemische bijwerkingen, maar
geven geen aanleiding tot osteoporose.
Theofylline: adenosine-R blokker, geeft bronchodilatatie en (+)inotroop en (+)chronotroop. Heeft
een zeer nauwe therapeutische marge en zeer veel interacties, bijgevolg is het geen 1 e keus
medicijn. Kan gebruikt worden als add-on bij onvoldoende controle van symptomen of bij
nachtelijke symptomen.
Anticholinergica: ipratropiumbromide. Verhinderen de Ach geïnduceerde bronchoconstrictie. Zijn
zwakker vasodilaterend dan beta2-agonisten en worden meestal pas gebruikt wanneer er een
contra-indicatie tegen beta2-agonisten bestaat, of wanneer deze niet voldoende werken. Ze zijn in
het bijzonder bruikbaar bij astma veroorzaakt door inhalatie van irriterende stoffen (met een
vagale reflexgemedieerde bronchoconstrictie). Niet te gebruiken bij een zware astma-aanval omdat
deze stoffen de mucus indikken waardoor deze moeilijk kan worden opgehoest en verstikking kan
volgen. Bijwerkingen: droge mond en bittere smaak.
Natriumcromoglicaat: Werkt alleen preventief, verhindert de vrijstelling van mediatoren door de
mastcellen.
Leukotrieenreceptor antagonisten: montelukast. Blokkeren de pro-inflammatoire effecten van
leukotrienen t.h.v. de bronchi. Kunnen worden gebruikt als add-on indien cortiosteroiden als
onderhoudstherapie niet genoeg effect heeft.
Andere: omalizumab. Anti-IgE antilichaam dat kan worden gebruik in bewezen IgE gemedieerde
overgevoeligheid wanneer de symptomen met hoge dosis corticosteroiden en langwerkende beta2agonisten niet onder controle kunnen worden gebracht. Wanneer neutrofielen de oorzaak van
ernstige astma zijn kan een neomacrolide worden gebruikt.
Aandachtspunten:
- corticosteroiden NOOIT PLOTS STOPPEN, kan ernstige astma-aanval induceren
- beta-blokkers dienen vermeden te worden bij voorgeschiedenis van astma
- voorzichtigheid met hypnotica bij astmapatiënten gezien longventilatie en hoestreflex minder
goed werken.
2010
1. Geef schematisch de beschikbare geneesmiddelen tegen Diabetes Mellitus type II
(aangrijpingspunt, werkingsmechanisme, ...)
Zie boven.
1. Bespreek de farmaca die via inhalatie gegeven worden bij astma
Zie boven.
1. galenische??? (organische?) vormen van nitraten + hun klinisch gebruik
Ik ga er van uit dat hier gevraagd werd naar organische nitraten.
Hypertensie: nitroprusside dilateert arteriolen én venen, het wordt gebruikt in acute
hypertensieve situaties en acute hartdecompensatie om te bloeddruk te doen dalen. Oppassen met
verminderde nierfunctie omdat er in de RBC door deze stof cyanide vrijkomt die renaal geklaart
moet worden.
Angor: nitroglycerine en isosorbide dinitraat worden gebruikt voor de behandeling van acute
angor. Ze veroorzaken een vasodilatatie in de coronairen via vrijstelling van NO waardoor de O2
toevoer naar het myocard toeneemt. De verhoogde bevloeiing gebeurt zelfs preferentieel in
gebieden waar ischemie is. Bij lage concentratie voornamelijk daling van de diastolische druk, in
hogere concentraties daling van dia- en systolische bloeddruk met orthostatische hypotensie. Het
veroorzaakt reflextachycardie en water- en zoutretentie. Alleen gebruikt voor acute angor!
Combinatie met sildenafil (Viagra) kan aanleiding geven tot ernstige hypotensie.
1. Bespreek de bijwerkingen van anticholinergica
(tabel anticholinergica bijwerkingen en contra-indicaties p 19 deel I)
Oog: mydriase, minder accommodatie. CI: glaucoom
Speekselklieren en zweetklieren: minder secretie, droge mond evt. hyperthermie bij kinderen
Gastrointestinaal: hogere sfinctertonus, lagere motiliteit, secretie, transit met obstipatie en
vertraagde maaglediging tot gevolg. CI: obstipatie (relatief) en refluxoesophagitis.
Blaas: verhoogde sfinctertonus en verlaagde fundusspiercontratctie met moeilijke mictie tot
gevolg. CI: prostaathypertrofie
Longen: minder secretie, bronchodilatatie. CI: zware astma-aanval omdat indikken van de
secreties verstikking als gevaar heeft en het ophoesten bemoeilijkt
Hart: (+)chronotroop tot aan tachycardie/palpitaties
Genitaal: bemoeilijkte erectie, potentiestoornis.
CZS: agitatie tot aan hallucinaties. Scopolamine remt het braakcentrum en is daarvoor nuttig bij
reisziekte.
1. Nevenwerkingen van glucocorticoiden
Zie boven.
1. Lokale anaesthetica
Zie boven.
2011
1. NA synaps
P28 deel I. Tyrosine in de cel, omzetting tot DOPA (tyrosine hydroxylase)  DA (DOPA
decarboxylase)  in vesikel omgezet tot NA  vrijstelling in synaptische spleet. Presynaptische
uptake-1 (efficiënt), postsynaptisch uptake-2 (minder efficiënt, verspreid over hele lichaam).
Presynaptische AII-R en beta2-R verhogen NA vrijstelling. Presynaptische alfa2-R vermindert NA
vrijstelling. 60-70% van de vrijgestelde NA wordt gerecupereerd via uptake-1. Rest wordt via MAO
(presynaptisch) en COMT (postsynaptisch) afgebroken. Oa. TCA en cocaine verhinderen
heropname via uptake-1.
1. Bespreek de bijwerkingen van de neuroleptica en de receptoren die deze veroorzaken
De ‘normale’ neuroleptica verhinderen dopaminerge transmissie, het zijn D2 receptor
antagonisten. Atypische neuroleptica verhinderen met wisselende selectiviteit ook de transmissie
van andere neurotransmitters.
Cardio- en cerebrovasculair: orthostatische hypotensie, ritmestoornissen (QT verlenging, cave
associatie met TCA en anti-artimica en patiënten met hartproblematiek)
Neurologisch: 1e 4 snel en laatste 2 laattijdig.
- Acute dystonie: tonische contracties of spasmen nek, tong, hoofd en rug (anticholinergica
toedienen)
- Acathisie: gevoel van motorisch en innerlijke onrust (niet stil kunnen zitten, verholpen door
anticholinergica).
- (Pseudo)parkinsonisme: brady- en akinesie, rigiditeit, moeite met opstarten van bewegingen en
rusttremor. (hiervoor worden antimuscarinica toegedient)
- Maligne neuroleptisch syndroom: extreme rigiditeit, hyperthermie en gestegen creatine kinase.
10% loopt fataal af. Behandeling met dantroleen (spierverslapper)
- ‘Rabbit-syndrome’: peri-orale tremor (anticholinergica toedienen)
- Tardieve dyskinesie: onvrijwillige repetitieve stereotype bewegingen van mond, gezicht,
oogleden, extremiteiten of romp. Kan TOENEMEN bij dosisREDUCTIE en kan blijven zelfs na
stoppen van neurolepticum.
Metabool en endocrien: gewichtstoename, leidend tot metabool syndroom, verhoging prolactine
met gynecomastie, infertiliteit en potentiestoornissen tot gevolg.
Hematologisch: beenmergsupressie, vooral clozapine (atypisch).
Gastrointestinaal en hepatisch: leverfunctiestoornissen, clozapine kan aanleiding geven tot
hypersalivatie en paralytisch ileus. Soms droge mond, constipatie.
Varia: epilepsie, fotoallergie, huidreacties, depressie e.a.
Bijgevolg deze contra-indicaties en risicopopulaties:
- Zwangerschap, extrapyramidaal syndroom neonatus
- Oudere patiënten, gezien comorbiditeit en concomitante medicatie.
- Angst en slapeloosheid buiten context van psychose is GEEN indicatie voor neurolepticum.
1. bespreek antidiabetica bij type 2 patient
Zie boven.
1. Geef schematisch de antidiabetica op basis van hun aangrijpingsmechanisme
Zie boven.
1. bespreek de indicaties en contra-indicaties van B blokker
Indicaties voor hartproblemen en ‘andere indicaties’:
Hartproblemen:
- hypertensie
- angor pectoris (betere O2/arbeidskoppeling), niet voor acute angor!
- acuut myocardinfarct (werkt O2 sparend, verkleint infarctzone), cave: niet te gebruiken bij:
bradycardie, longoedeem, AV geleidingsstoornissen en hypotensie
- ritmestoornissen t.g.v. verhoogde orthosympathische stimulatie
- harfalen, bescherming tegen te hoge adrenerge tonus, lage dosis beginnen!
‘Andere indicaties’:
- anxiolyse, tachycardie en beven (beta2 effect t.h.v. spieren)
- tremor
- hyperthyroidie, verhoogt aantal beta-receptoren, beta-blokkers onderdrukken de tachycardie en
extrasystolen
- feochromocytoom, bescherming tegen tachycardie en extrasystolen (i.c.m. alfa-blokker)
- preventie migraine (mechanisme ongekend)
- open hoek glaucoom, timolol vermindert oogvocht productie
- obstructieve hypertrofie, septum hypertrofie t.h.v. ostium aortae waardoor debiet in aorta
vermindert. Beta-blokkers verminderen contractiliteit waardoor de obstructie afneemt
1. AE glucocorticoiden
Zie boven.