Ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen van het humane brein. II

Capita selecta
Ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen van het humane brein. II.
Ontwikkeling van de hersenschors en de grote baansystemen
h.j.ten donkelaar, p.wesseling, m.lammens, h.o.m.thijssen, w.o.renier en f.j.m.gabreëls
De ontwikkeling van de hersenschors wordt op praktische gronden wel verdeeld in een drietal fasen (figuur 1):
een vroege, embryonale periode, die begint rond de 40e
dag van de ontwikkeling (Carnegie-stadium 17) en waarin de zogenaamde preplaat wordt aangelegd; vervolgens
een intermediaire, foetale of migratieperiode, die rond
stadium 21 (circa 50 dagen ontwikkeling) begint en
waarin de corticale plaat wordt gevormd; tenslotte een
late, perinatale periode, die vanaf de 24e week van de
zwangerschap begint en waarin rijping en organisatie
van de corticale neuronen plaatsvinden.1 De ontwikkeling van de grote baansystemen van en naar de hersenschors begint laat-embryonaal. De myelinisatie van de
grote baansystemen begint in de perinatale periode en
eindigt 2-3 jaar na de geboorte.
De grens tussen de foetale en de perinatale periode
wordt rond de 24e week van de zwangerschap gelegd;1
dit is de ondergrens van de levensvatbaarheid van prematuur geboren kinderen. Met ‘perinatale schorsbeschadiging’ wordt bedoeld iedere verworven beschadiging van de zich ontwikkelende (neo)cortex die laat in
de zwangerschap (prenataal), rond de tijd van de geboorte (neonataal) en/of na de geboorte (postnataal)
optreedt.3 Bij jonge prematuren (22 tot 30 zwangerschapsweken) ontstaan gemakkelijk focale bloedingen
in de periventriculaire proliferatieve zone, terwijl bij
oudere prematuren (vanaf 30 zwangerschapsweken) de
witte stof van de grote hersenen in het bijzonder gevoelig is voor hypoxisch-ischemische beschadiging.3-5 In de
foetale periode treden vooral stoornissen in de proliferatie (bijvoorbeeld microcefalie) en de migratie van
neuronen (migratiestoornissen) op, terwijl voor de perinatale periode stoornissen in de maturatie (bijvoorbeeld
kleinere corticale dysplasieën) en de myelinisatie (dysmyelinisatie) en destructieve laesies (zoals porencefalie
en hydranencefalie, veelal met een vasculaire oorzaak)
karakteristiek zijn. In dit artikel geven wij enkele voorbeelden van dergelijke stoornissen.
Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.
Instituut voor Neurologie: dr.H.J.ten Donkelaar, arts-anatoom; dr.P.
Wesseling en dr.M.Lammens, neuropathologen (beiden tevens: Instituut voor Pathologie); prof.dr.W.O.Renier, kinderneuroloog (tevens:
Interdisciplinair Kinderneurologisch Centrum).
Instituut voor Radiologie: prof.dr.H.O.M.Thijssen, neuroradioloog.
Interdisciplinair Kinderneurologisch Centrum: prof.dr.F.J.M.Gabreëls,
kinderneuroloog.
Correspondentieadres: dr.H.J.ten Donkelaar (h.tendonkelaar@cz-zorlnm.
azn.nl).
Zie ook het artikel op bl. 410.
samenvatting
– De ontwikkeling van de humane hersenschors geschiedt in 2
fasen: (a) de vorming van de zogenaamde preplaat, een oppervlakkige laag die essentieel is voor de laminering van de hersenschors; (b) de vorming van de corticale plaat.
– De preplaat wordt door de corticale plaat gescheiden in een
oppervlakkige marginale zone (de toekomstige moleculaire
laag) en de subplaat. De tijdelijk aanwezige subplaat speelt een
belangrijke rol bij de vorming van thalamocorticale verbindingen.
– De meeste corticale neuronen ontstaan in de ventriculaire
zone van het pallium en bereiken langs radiaire gliacellen (radiaire migratie) de corticale plaat.
– De gamma-aminoboterzuur(GABA)-erge corticale interneuronen worden echter in de ganglionheuvels gevormd en bereiken via tangentiële migratie de hersenschors.
– De thalamocorticale verbindingen en de piramidebaan worden laat-embryonaal aangelegd, terwijl het corpus callosum pas
in de foetale periode ontstaat. Myelinisatie begint in het tweede trimester van de zwangerschap.
ontwikkeling van de hersenschors
De uitgroei van de grote hersenen en de aanmaak en migratie van neuronen van de hersenschors vindt voornamelijk plaats in de foetale periode. Elke hemisfeer groeit
eerst uit naar occipitaal, buigt dan om en groeit verder
naar ventraal en rostraal (figuur 2). Hierdoor ontstaat
de temporaalkwab. De nucleus caudatus en het laterale
ventrikel groeien op dezelfde wijze uit. Tijdens de foetale periode ontstaat het complexe patroon van groeven
en windingen. De sulcus lateralis en de sulcus centralis
zijn vanaf de 4e maand te herkennen. Door de ontwikkeling van de prefrontale schors schuift de sulcus centralis geleidelijk naar achteren.6
De wand van de neurale buis bestaat oorspronkelijk
uit een enkele laag neuro-epitheliale cellen. Na een aantal celdelingen kunnen in het zich ontwikkelende telencephalon de volgende, tijdelijk aanwezige lagen worden onderscheiden (figuur 3): (a) de ventriculaire zone,
waarin de celdelingen plaatsvinden; (b) de subventriculaire zone, een tweede compartiment voor celdeling; (c)
de intermediaire zone, waaruit uiteindelijk de witte stof
ontstaat; (d) de subplaat, die een belangrijke rol speelt
bij de vorming van thalamocorticale verbindingen; (e)
de corticale plaat, waaruit de meeste lagen van de hersenschors ontstaan; en (f) de preplaat, een oppervlakkige, celarme laag die een belangrijke rol speelt bij de
vorming van de corticale gelaagdheid. Uit stamcellen
ontstaan verschillende precursors voor neuronen en
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
401
30
23
insula
3000
lichaamsgewicht
22
capsula
interna
21
begin vascularisatie
hemisferen
20
1000
corticale
plaat
maturatie (in %)
500
19
plexus choroideus
thalamostriatale
18
vezels
primordiale
17
plexiforme laag
100
bulbus olfactorius
16
50
thalamus
15
primordium hippocampi
14
10
13
vorming hemisferen
12
5
8
9
10
11
sluiting neuroporus cranialis
3
4
5
embryonale periode
a
gewicht (in g)
grootste lengte (in mm)
20
6
7
hersengewicht
20
10
neurogenese
8
6
leeftijd (in weken)
b
7
migratie (in %)
8
12
16
foetale periode
20
24
28
32
perinatale periode
36
leeftijd (in weken)
figuur 1. Schema van de verschillende perioden die in de ontwikkeling van de hersenschors kunnen worden onderscheiden;1 (a)
voor de embryonale periode is een aantal belangrijke gebeurtenissen in de ontogenese van de grote hersenen aangegeven. De
nummers verwijzen naar de ontwikkelingsstadia, de 23 Carnegie-stadia, zoals die bij de mens in deze fase van de ontwikkeling
kunnen worden onderscheiden;2 (b) in de foetale periode wordt de corticale plaat gevormd, terwijl in de perinatale periode differentiatie en rijping van neuronen plaatsvindt. De grens tussen de foetale en perinatale periode komt overeen met de leeftijd
waarop prematuur geboren kinderen levensvatbaar zijn. De verticale lijnstukken bij de hersengewichtscurve geven de uitersten
aan.
gliacellen. De neuronen van de hersenschors ontstaan
vooral in de ventriculaire zone, terwijl gliacellen vooral
in de subventriculaire zone worden aangemaakt. Gliacellen spelen een belangrijke rol bij de migratie van
neuronen (radiaire migratie). Oorspronkelijk werd aangenomen dat alle zes lagen van de hersenschors volgens
het ‘inside-out’-principe worden aangelegd, waarbij de
binnenste laag (laag VI) het eerst wordt aangelegd en de
daarboven gelegen lagen steeds later. Onderzoek van
met name Marín-Padilla heeft echter aangetoond dat als
4e maand
6e maand
8e maand
eerste laag de zogenaamde preplaat wordt aangelegd.1 7
De preplaat of primordiale plexiforme laag wordt door
de vorming van de corticale plaat gesplitst in de marginale zone (de toekomstige schorslaag I, dat wil zeggen
de moleculaire laag) boven en de subplaat onder de corticale plaat (zie figuur 3). Uit de corticale plaat ontstaan
de schorslagen II-VI: de buitenste granulaire laag (laag
II), de buitenste piramidale laag (laag III), de binnenste
granulaire laag (laag IV), de binnenste piramidale laag
(laag V) en de multiforme laag VI. Uit de lagen II en III
neonaat
figuur 2. Laterale aanzichten van het zich ontwikkelende brein in de 4e, 6e en 8e maand van de zwangerschap6 en bij een pasgeborene.2 De pijltjes geven de sulcus centralis aan.
402
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
ontspringen de commissuurvezels van het corpus callosum. In laag IV eindigen de thalamocorticale vezels.
Deze laag is vooral in sensibele schorsarealen goed ontwikkeld. De piramidecellen van laag V zenden axonen
naar het striatum, de hersenstam en het ruggenmerg (de
piramidebaan), terwijl uit laag VI corticothalamische
vezels ontspringen.
De primordiale plexiforme laag of preplaat speelt een
belangrijke rol bij de vorming van de 6-lagige hersenschors. De preplaat kan in 6-7 weken oude embryonen
worden onderscheiden en bestaat uit een oppervlakkige
laag van Cajal-Retzius-cellen en een diepere laag van
precursors van subplaatneuronen.7 8 In de 8e tot 18e
week migreren neuroblasten vanuit de ventriculaire
zone naar de randzone en vormen hier de corticale plaat.
De preplaat wordt hierdoor gesplitst in de marginale
zone (laag I) met de Cajal-Retzius-cellen en de subplaat
onder de snel groter wordende corticale plaat (zie figuur
3). In de Cajal-Retzius-cellen komt het glycoproteïne
reeline tot expressie, dat een belangrijke rol speelt bij
deze splitsing en bij de beëindiging van de migratie van
neuronen van de corticale plaat. De meeste CajalRetzius-cellen verdwijnen aan het einde van de zwangerschap. De subplaat speelt een belangrijke rol bij de
geleiding van thalamocorticale en corticofugale vezels.
Oorspronkelijk werd aangenomen dat alle populaties
corticale neuronen via radiaire migratie vanuit de ventriculaire zone van het pallium hun eindbestemming in
de hersenschors bereiken.9 Latere onderzoeken hebben
echter aangetoond dat beide ganglionheuvels ook een
belangrijke bijdrage aan de vorming van schorsneuronen leveren.10 De piramidecellen ontstaan in de ventriculaire zone van het pallium, terwijl de gamma-aminoboterzuur(GABA)-erge interneuronen van de hersenschors in de ganglionheuvels worden gevormd en via
tangentiële migratie, dat wil zeggen min of meer evenwijdig aan de ventrikelwand, de hersenschors bereiken
(figuur 4). De ventriculaire zone van de mediale ganglionheuvel levert een substantieel deel van de GABAerge neuronen van de marginale zone en van de subplaat
en intermediaire zone. Deze neuronen bereiken via een
tangentiële migratieroute de hersenschors, bevatten de
inhiberende neurotransmitter GABA en het voor de
mediale ganglionheuvel karakteristieke gen Lhx-6. De
laterale ganglionheuvel levert de GABA-erge neuronen
voor de corticale plaat en de intermediaire zone, maar
niet voor de marginale zone. De migratie van deze neuronen is afhankelijk van de aanwezigheid van de Dlx-1en Dlx-2-genen.
De verschillende corticale gebieden vertonen een grote variabiliteit in dikte en samenstelling van de zes
schorslagen. Zo is bijvoorbeeld laag IV (de binnenste
granulaire laag), waar de thalamocorticale vezels eindigen, zeer goed ontwikkeld in de primaire sensibele
schorsgebieden (granulaire schors), maar is bijna niet
herkenbaar in de motorische schorsgebieden (agranulaire schors). De verschillen tussen de cortexarealen, zoals in 1909 door Brodmann beschreven, worden vooral
genetisch bepaald. Rakic postuleerde het ‘protomapmodel’, waarbij de hoofdrol wordt toegekend aan molecu-
I
II
III
IV
V
VI
MZ
corticale plaat
preplaat
subplaat
IZ
IZ
SVZ
VZ
VZ
neuro-epitheel
a
b
ependym
c
d
e
figuur 3. Ontwikkeling van de neocortex;2 (a-c) in de wand
van de neurale buis ontstaan uit het neuro-epitheel eerst drie
zones, de ventriculaire zone (VZ), de intermediaire zone (IZ)
en oppervlakkig in de randzone de preplaat; (d) in de 8e-18e
week migreren neuroblasten vanuit de ventriculaire zone en
vormen de corticale plaat. De preplaat wordt hierdoor gescheiden in de marginale zone (MZ) en de subplaat. Een tweede compartiment voor celdeling, de subventriculaire zone
(SVZ), speelt vooral een rol bij de vorming van gliacellen; (e)
uit de marginale zone ontstaat de moleculaire schorslaag (laag
I) en uit de corticale plaat ontstaan de lagen II-VI (II: de buitenste granulaire laag; III: de buitenste piramidale laag; IV: de
binnenste granulaire laag; V: de binnenste piramidale laag; VI:
de multiforme laag). De intermediaire zone vormt de subcorticale witte stof. De subplaat verdwijnt uiteindelijk. Van de compartimenten voor celdeling (VZ en SVZ) blijft het ependym
over.
laire factoren in de proliferatieve zone van de hersenschors.11 De toekomstige cytoarchitectonische gebieden
worden reeds vastgelegd in het neuro-epitheel en blijven
tijdens de radiaire migratie van neuronen van de ventriculaire zone naar de corticale plaat bestaan, waarbij proliferatieve eenheden zogenaamde ontogenetische kolommen produceren. Recentelijk is een aantal eiwitten
geïsoleerd die selectief zijn voor bepaalde schorsgebieden.
ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen
van de grote baansystemen van de
hersenschors
Vrij snel na het begin van de vorming van de corticale
plaat ontstaan de aan- en afvoerende vezelsystemen van
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
403
a
b
10
figuur 4. Radiaire en tangentiële migratie van corticale neuronen; (a) dwarsdoorsnede door een telencefaal hersenblaasje van
een muis met de proliferatieve compartimenten (de ventriculaire zone in groen en de subventriculaire zone (SVZ) in geel).
Postmitotische gamma-aminoboterzuur(GABA)-erge neuronen verlaten de laterale (lgh) en mediale (mgh) ganglionheuvels en
bereiken het striatum (Str) en via tangentiële migratie de marginale (MZ) en de intermediaire zone (IZ); CP = corticale plaat; (b)
vergroting van een deel van de hersenschors waarin behalve de radiaire migratie (A) van neuronen naar de CP (donkerblauw)
ook verschillende vormen van tangentiële migratie (B, C) binnen de hersenschors zelf zijn aangegeven; SP = subplaat (lichtblauw);
VZ = ventriculaire zone.
de hersenschors. Laat-embryonaal is er in humane embryonen al een duidelijke capsula interna te herkennen.2
Thalamocorticale vezels bereiken de capsula interna
laat-embryonaal en de subplaat vroeg-foetaal. De ontwikkeling van de piramidebaan begint ook laat-embryonaal, terwijl het corpus callosum pas in de foetale periode ontstaat. De laatste jaren wordt steeds duidelijker dat
een groot aantal genen betrokken is bij de ontwikkeling
van deze baansystemen. De ontwikkeling van lange vezelsystemen in het centrale zenuwstelsel verloopt in een
aantal fasen:12 (a) de vorming en vroege geleiding van
axonen; (b) de uitgroei van axonen naar hun doelgebieden; (c) de eliminatie van tijdelijke axonale projecties;
(d) de synaptogenese en (e) de myelinisatie. De ontwikkeling en enkele ontwikkelingsstoornissen van de thalamocorticale verbindingen, de piramidebaan en het corpus callosum worden beknopt besproken.
Stoornissen in de grote baansystemen van de hersenschors kunnen in alle fasen van de ontwikkeling ontstaan. De meest voorkomende oorzaak van hersenbeschadigingen en van de piramidebaan in het bijzonder in
de tweede helft van de zwangerschap is perinatale asfyxie. Bij jonge prematuren (22 tot 30 zwangerschaps404
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
weken) zijn de bloedvaten in de periventriculaire zone
bijzonder gevoelig voor perinatale asfyxie. Beschadiging
van deze vaten leidt gemakkelijk tot focale bloedingen
van de periventriculaire proliferatieve zone, waar in deze
periode vooral gliacellen worden geproduceerd.3 Bij
oudere prematuur geboren kinderen (30-34 zwangerschapsweken) is vooral de periventriculaire witte stof
kwetsbaar (periventriculaire leukomalacie), waarbij necrose en holtevorming kunnen optreden.4 5 Essentieel bij
periventriculaire leukomalacie is de beschadiging van
axonen van thalamocorticale, corticofugale en associatieve vezels. De nog matig gedifferentieerde hersenschors is door een betere en uitgebreidere vascularisatie
relatief beter bestand tegen hypoxie. Secundaire veranderingen in architectuur en verbindingen (verkregen
corticale dysplasie) zijn vermoedelijk verantwoordelijk
voor later optredende neurologische verschijnselen, zoals epilepsie en cognitieve stoornissen.5 Bij meer dan 34
zwangerschapsweken en vooral bij voldragen pasgeborenen manifesteert hypoxisch-ischemische hersenbeschadiging zich juist en vooral in de hersenschors en de
subcorticale witte stof, veelal in de relatief vaatarme gebieden (waterscheidingsgebieden) op de grens van de
stroomgebieden van de A. cerebri media en de A. cerebri anterior en posterior.13 Corticale en subcorticale
infarcering is het gevolg.
ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen
van thalamocorticale verbindingen
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat tijdelijk aanwezige celpopulaties een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van de grote vezelsystemen. Axonen
van de eerste preplaatneuronen lijken een soort steiger
te vormen waarlangs corticofugale axonen van de corticale plaat en thalamocorticale vezels naar de hersenschors hun weg vinden.14 Een belangrijke rol is hier niet
alleen weggelegd voor de subplaat (‘handshake’-hypothese; figuur 5), maar ook voor andere, grotendeels tijdelijke celgroepen in de capsula interna en de ventrale
thalamus. Bij de uitgroei van thalamocorticale en corticofugale vezels speelt de aanwezigheid van het geleidingsmolecuul netrine-1 in de ganglionheuvels een
belangrijke rol.15 Het belang van de subplaat bij de innervatie van de hersenschors is onder andere aangetoond met deletie-experimenten aan de visuele schors
bij de kat.16 Verwijdering van de subplaat voordat de
ingroei van thalamocorticale vezels vanuit het corpus
geniculatum laterale plaatsvindt, leidt ertoe dat deze
vezels niet in staat zijn de visuele schors als doelgebied
te selecteren. Thalamocorticale vezels blijven gedurende een ‘wachtperiode’ in de subplaat liggen en groeien
a
b
pas in de corticale plaat uit wanneer deze voldoende is
ontwikkeld.
ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen
van de piramidebaan
De eerste corticofugale vezels vinden hun weg door de
capsula interna op geleide van subplaatneuronen die
hierbij waarschijnlijk als pioniervezels fungeren, waarlangs de definitieve corticobulbaire en corticospinale vezels hun doel bereiken. Deze projecties ontstaan uitsluitend in laag V van de hersenschors. Dierexperimentele
onderzoeken hebben aangetoond dat axonen van de piramidecellen in deze schorslaag in zowel de motorische
als in de visuele schors eerst rechtstreeks uitgroeien naar
het ruggenmerg en pas in tweede instantie collaterale
takken afgeven naar subcorticale gebieden (figuur 6).12
Tijdelijke takken en delen van de corticofugale axonen
verdwijnen daarna, zodat de uiteindelijke verbindingen
ontstaan.
Adhesiemoleculen spelen een belangrijke rol bij de
uitgroei en de myelinisatie van de piramidebaan.17 Het
celadhesieglycoproteïne L1 is essentieel voor de ontwikkeling van grote baansystemen, zoals de piramidebaan en het corpus callosum.18 Bij L1-deficiënte muizen
zijn niet alleen de piramidebaan en het corpus callosum
gereduceerd, maar worden bovendien ontwikkelingsstoornissen in de hippocampus en vergrote ventrikels
gevonden.19 Bij de mens start de ontwikkeling van de
c
figuur 5. De ontwikkeling van de thalamocorticale innervatie afgebeeld in schematische doorsneden van een hemisfeer van de
rat ter hoogte van de capsula interna;14 (a) kort na de vorming van de preplaat (PP; oranje) sturen preplaatcellen axonen naar de
capsula interna (ci). Tegelijkertijd groeien vezels vanuit de thalamus (th; lichtblauw) naar de capsula interna; gh = ganglionheuvel; (b) beide vezelstromen benaderen elkaar en lijken elkaar te geleiden (de ‘handshake’-hypothese). Inmiddels is ook de corticale plaat (CP; groen) ontstaan, waardoor de preplaat wordt gescheiden in de marginale zone (MZ) en de subplaat (SP); (c) de
thalamocorticale vezels maken een wachtperiode door in de subplaat.
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
405
Cxvis
Cxmot
cs
cb
bo
a
ci
pons
tgmes
olijf
ncg
b
c
figuur 6. Drie fasen in de ontwikkeling van de subcorticale
projectieneuronen in laag IV van de hersenschors van de rat:12
primaire axonuitgroei, waarbij corticofugale vezels vanuit zowel de motorische schors (Cxmot) als vanuit de visuele schors
(Cxvis) naar het ruggenmerg uitgroeien; bo = bulbus olfactorius;
cb = cerebellum; ci = colliculus inferior; cs = colliculus superior (a); vorming van axoncollateralen in onder andere de colliculus superior, de colliculus inferior, het tegmentum mesencephalicum (tgmes), de pons, de onderste olijfkern (olijf) en
de achterstrengkernen, de nucleus cuneatus en nucleus gracilis
(ncg) (b); selectieve axoneliminatie, waarbij van de axonen uit
de visuele schors alleen de projecties naar de colliculus inferior en de pons overblijven (c); van de axonen afkomstig uit de
motorische schors verdwijnen de axoncollateralen naar de colliculi.
piramidebaan laat-embryonaal.20 21 De piramidebaan
bereikt het niveau van de kruising op de overgang van
hersenstam naar ruggenmerg aan het einde van de embryonale periode en daalt in het ruggenmerg af in de foetale periode. De myelinisatie van de piramidebaan begint in het derde trimester van de zwangerschap en is pas
rond de leeftijd van 2 jaar gereed. Met behulp van transcraniële magnetische stimulatie werd aangetoond dat
406
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
directe corticomotoneuronale verbindingen reeds in de
foetale periode worden aangelegd.22 Deze vroege corticospinale innervatie van het ruggenmerg maakt het mogelijk dat de hersenschors al in een vroeg stadium wordt
betrokken bij de sturing van spinale motorische centra.
Stoornissen in de ontwikkeling van de piramidebaan
kunnen in alle fasen van de embryonale en foetale ontwikkeling optreden. Bilaterale afwezigheid van de piramidebaan, te herkennen aan de afwezigheid van de
pyramis aan de ventrale zijde van het verlengde merg,
wordt gevonden bij anencefalie, holoprosencefalie, antenatale en perinatale destructieve laesies, bij X-gebonden hydrocefalus, bij microcefalie en bij verschillende
neuronale migratiestoornissen.23 24 Twee extreme gevallen worden in figuur 7 getoond: (a) een proliferatiestoornis met een ernstige, letaal verlopende vorm van
microcefalie; (b) een destructieve laesie, waarschijnlijk
ten gevolge van een stoornis in de vascularisatie, waarbij beiderzijds door necrose en holtevorming ter hoogte
van de sulcus centralis grote met liquor gevulde uitbreidingen van de laterale ventrikels ontstonden die aan de
buitenzijde door een vlies werden afgesloten (porencefalie). Minder ingrijpende aandoeningen van de piramidebaan ontstaan bij mutaties in het L1-gen. Deze leiden tot een recessieve, X-gebonden aandoening, het
CRASH-syndroom (acroniem voor corpus-callosumhypoplasie, mentale retardatie, adductie van de duimen,
spastische paraplegie en hydrocefalus).25 Perinatale laesies van het corticospinale systeem kunnen leiden tot infantiele encefalopathie.13 26 Spastische diplegie, een min
of meer symmetrische parese die zich het sterkst aan de
benen manifesteert, wordt vooral duidelijk wanneer het
kind gaat staan.26 De oorzaak wordt gezocht in circulatiestoornissen van de witte stof lateraal van de zijventrikels. Deze beschadiging van de periventriculaire witte
stof (periventriculaire leukomalacie) tussen 30 en 34
zwangerschapsweken leidt tot onderbreking van onder
andere corticospinale axonen, waarbij de piramidecellen
intact blijven en vervolgens aberrante intracorticale verbindingen vormen.4 5
ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen
van het corpus callosum
In tegenstelling tot de zich laat-embryonaal ontwikkelende corticospinale vezels ontstaan de commissuurvezels van het corpus callosum pas in de foetale periode
(figuur 8). Het corpus callosum is bij de mens te onderscheiden bij een zwangerschapsduur van circa 11-12 weken.27 28 Partiële of gehele afwezigheid van het corpus
callosum is bij de mens niet zeldzaam.23 29 30 Iedere aandoening die de ontwikkeling van de commissuurplaat
negatief beïnvloedt, leidt tot een stoornis in de vorming
van de verbindingen tussen de beide hemisferen. Dysgenesie van het corpus callosum treedt in circa 20% op
als een geïsoleerde afwijking, maar gaat in de overige
80% van de gevallen gepaard met andere congenitale afwijkingen van het brein.29 30 Geïsoleerde balkaplasie kan
asymptomatisch verlopen. Meestal houdt balkaplasie
echter verband met afwijkingen van de hersenschors die
gepaard gaan met epilepsie en mentale retardatie. De
a
b
c
d
figuur 7. Twee voorbeelden van aandoeningen waarbij beiderzijds de pyramis met de piramidebanen afwezig is: (a, b) bij een
ernstige, niet-X-gebonden vorm van microcefalie (hersengewicht 58,5 g bij een zwangerschapsduur van 39 weken; referentiewaarde: 250; SD: 60) werd aan de onderzijde beiderzijds geen pyramis gevonden.24 In plaats daarvan promineren de beide onderste olijfkernen naast de mediaanlijn; (c, d) een vergelijkbare situatie deed zich voor bij een ernstige vorm van porencefalie,
waarbij door onduidelijke oorzaak, mogelijk vasculair, bilateraal een groot deel van de hersenschors rondom de sulcus centralis
afwezig was. Ook hier afwezigheid van de piramiden en het paramediaan promineren van de onderste olijven.
oorzaak varieert van chromosomale afwijkingen (trisomie 8, 13 en 18), omgevingsfactoren, zoals het foetale alcoholsyndroom, metabole afwijkingen, zoals hyperglycinemie, tot veel gevallen zonder duidelijke oorzaak.
Vasculaire factoren en mechanische obstructie door bijvoorbeeld lipomen en cysten spelen ook een rol. De
niet-syndromale vormen zijn het frequentst. Daarnaast
komt balkaplasie voor bij een groot aantal syndromen.
Het is onderdeel van het Aicardi-syndroom en het
Andermann-syndroom en komt frequent voor bij aandoeningen zoals het Dandy-Walker-syndroom, het
Joubert-syndroom, lissencefalie en microcefalie.23 29-31 De
diagnose is gemakkelijk met behulp van MRI te stellen
(figuur 9). De afwezigheid van de gyrus cinguli en in
plaats daarvan een radiair aspect van de gyri aan de mediale zijde van de hemisfeer zijn ook kenmerkend.
myelinisatie
Myelinisatie is de laatste stap in de ontwikkeling van de
grote baansystemen. In het centrale zenuwstelsel wordt
myeline aangemaakt door oligodendrocyten. De myelinisatie van het brein vindt plaats in een bepaalde volgorde, meestal volgens een caudorostrale gradiënt.32 33
Sensibele baansystemen worden eerder gemyeliniseerd
dan motorische verbindingen. Aan het einde van het
tweede trimester begint de myelinisatie in de hersenstam en bij de geboorte zijn bijvoorbeeld het achterste
been van de capsula interna, een aantal sensibele thalamocorticale verbindingen en grote ascenderende vezelsystemen, zoals de lemniscus medialis, in belangrijke
mate gemyeliniseerd. Myelinisatie van de piramidebaan
begint aan het einde van het tweede trimester of aan het
begin van het derde trimester. Het corpus callosum is bij
de geboorte nog volledig ongemyeliniseerd. Myelinisatie van de balk begint 3 tot 4 maanden na de geboorte en
breidt zich van het splenium naar voren toe uit. Het myelinisatiepatroon zoals dat bij MRI-onderzoek wordt gevonden, loopt enkele weken achter bij de tijdschema’s
die op basis van histologisch onderzoek32 33 zijn opgesteld.34 35 In de foetale en perinatale perioden is myeline
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
407
gh
comm pl
ca
ccal
chipp
10
fM
spell
14
21
bolf
fnx
32 weken
figuur 8. De ontwikkeling van de commissurale verbindingen tussen de beide hemisferen.28 In de commissuurplaat (comm pl)
ontstaan achtereenvolgens de commissura anterior (ca; rood), het corpus callosum (ccal; geel) en de commissura hippocampi
(chipp; rood). De uitgroei van het corpus callosum begint vroeg-foetaal (10 weken) en zet zich voort tot laat in de zwangerschap;
(32 weken). Het septum pellucidum (spell) is in blauw weergegeven; gh = ganglionheuvel; fM = foramen interventriculare (foramen Monroi); bolf = bulbus olfactorius; fnx = fornix.
op een MRI zichtbaar in de hersenstam bij een zwangerschapsduur van 29 weken. Bij de geboorte is myeline
aanwezig in baansystemen in de pons (onder andere de
piramidebaan) en op het niveau van de basale ganglia,
waarbij het achterste been van de capsula interna is gemyeliniseerd. Gedurende de eerste maanden van de
zwangerschap breidt de myelinisatie van baansystemen
zich snel uit. Stoornissen in de ontwikkeling van de witte stof ontstaan door prenatale en perinatale destructieve aandoeningen,3-5 maar kunnen ook het gevolg zijn
van aangeboren afwijkingen van het myelinisatieproces
(figuur 10), zoals afwijkingen aan oligodendrocyten, ab-
figuur 9. Voorbeelden van balkagenesie bij een casus van het Joubert-syndroom:31 op (a) een sagittale, T1-gewogen MRI, en op
(b), een mediaal aanzicht van de hersenen, is de afwezigheid van het corpus callosum en van de gyrus cinguli te zien. De mediale hersenschors heeft een radiair patroon en de vermis van het cerebellum is afwezig.
408
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
a
b
figuur 10. De myelinisatie van grote vezelsystemen zoals zichtbaar op horizontale (axiale) MRI’s ter hoogte van de capsula interna van een 2-jarig kind wanneer de myelinisatie nagenoeg voltooid is (a) en van een kind met het Pelizaeus-Merzbacher-syndroom, een ernstige myelinisatiestoornis (b); in deze T2-gewogen beelden zijn de ventrikels en de subarachnoïdale ruimte in wit,
gemyeliniseerde vezelsystemen in zwart en grijze stof in grijstinten weergegeven.
normale synthese van myeline, een tekort aan myelineprecursors, peroxisoomaandoeningen, zoals het Zellweger-syndroom, en adrenoleukodystrofieën.34 35 De
meest voorkomende oorzaak van wittestofaandoeningen wordt echter gevormd door periventriculaire leukomalacie.
Mw.M.de Leeuw, medisch illustrator, hielp bij het vervaardigen van de illustraties.
– The thalamocortical projections and the pyramidal tract are
formed late in the embryonic period, whereas the corpus callosum only arises during the foetal period. Myelinization begins in the second trimester of pregnancy.
1
2
3
abstract
Development of the human brain and its disorders. II. Development of the cerebral cortex and the major tract systems
– In the development of the cerebral cortex, two phases can be
distinguished: (a) the formation of the preplate, a superficial
layer essential for a normal lamination of the cerebral cortex;
(b) the formation of the cortical plate.
– The cortical plate divides the preplate into a superficial marginal zone (the future layer I) and the subplate. The transient
subplate is important for the formation of thalamocortical projections.
– Most cortical neurons arise in the ventricular zone of the pallium and migrate along radial glial cells (radial migration) to
the cortical plate.
– The gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic cortical interneurons, however, originate from the ganglionic eminences
and reach the cerebral cortex through tangential migration.
4
5
6
7
8
9
10
literatuur
Marín-Padilla M. Origin, formation, and prenatal maturation of the
human cerebral cortex: an overview. J Craniofac Genet Dev Biol
1990;10:137-46.
O’Rahilly R, Müller F. The embryonic human brain. An atlas of developmental stages. 2nd ed. New York: Wiley; 1999.
Marín-Padilla M. Developmental neuropathology and impact of
perinatal brain damage. I: hemorrhagic lesions of neocortex. J
Neuropathol Exp Neurol 1996;55:758-73.
Marín-Padilla M. Developmental neuropathology and impact of
perinatal brain damage. II: white matter lesions of the neocortex. J
Neuropathol Exp Neurol 1997;56:219-35.
Marín-Padilla M. Developmental neuropathology and impact of
perinatal brain damage. III: gray matter lesions of the neocortex. J
Neuropathol Exp Neurol 1999;58:407-29.
Kahle W. Die Entwicklung der menschlichen Grosshirnhemispäre.
Schriftenreihe Neurologie. Band 1. Berlijn: Springer; 1969.
Marín-Padilla M. Cajal-Retzius cells and the development of the
neocortex. Trends Neurosci 1998;21:64-71.
Supèr H, Soriano E, Uylings HBM. The functions of the preplate in
development and evolution of the neocortex and hippocampus.
Brain Res Rev 1998;27:40-64.
Rakic P. Mode of cell migration to the superficial layers of fetal
monkey neocortex. J Comp Neurol 1972;145:61-83.
Pearlman AL, Faust PL, Hatten ME, Brunstrom JE. New directions
for neuronal migration. Curr Opin Neurobiol 1998;8:45-54.
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
409
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Rakic P. Specification of cerebral cortical areas. Science 1988;241:
170-6.
O’Leary DDM, Koester SE. Development of projection neuron
types, axon pathways, and patterned connections of the mammalian
cortex. Neuron 1993;10:991-1006.
Kollée LAA, Sauer PJJ. De pasgeborene. In: Brande JL van den,
Heymans HSA, Monnens LAH, redacteuren. Kindergeneeskunde.
Maarssen: Elsevier; 1998. p. 145-89.
Molnár Z, Blakemore C. How do thalamic axons find their way to
the cortex? Trends Neurosci 1995;18:389-97.
Métin C, Deléglise D, Serafini T, Kennedy TE, Tessier-Lavigne M.
A role for netrin-1 in the guidance of cortical efferents. Development 1997;124:5063-74.
Ghosh A, Shatz CJ. A role for subplate neurons in the patterning
of connections from thalamus to neocortex. Development 1993;117:
1031-47.
Brümmendorf T, Kenwrick S, Rathjen FG. Neural cell recognition
molecule L1: from cell biology to human hereditary brain malformations. Curr Opin Neurobiol 1998;8:87-97.
Joosten EAJ, Bär DPR. Axon guidance of outgrowing corticospinal
fibres in the rat. J Anat (Lond) 1999;194(Pt 1):15-32.
Dahme M, Bartsch U, Martini R, Anliker B, Schachner M, Mantei
N. Disruption of the mouse L1 gene leads to malformations of the
nervous system. Nat Genet 1997;17:346-9.
Humphrey T. The development of the pyramidal tracts in human fetuses, correlated with cortical differentiation. In: Tower DB, Schadé
JP, editors. Structure and function of the cerebral cortex. Amsterdam: Elsevier; 1960. p. 93-103.
Donkelaar HJ ten. Development and regenerative capacity of descending supraspinal pathways in tetrapods: a comparative approach. Adv Anat Embryol Cell Biol 2000;154:1-145.
Eyre JA, Miller S, Clowry GJ, Conway EA, Watts C. Functional corticospinal projections are established prenatally in the human foetus
permitting involvement in the development of spinal motor centres.
Brain 2000;123(Pt 1):51-64.
Norman MG, McGillivray BC, Kalousek DK, Hill A, Poskitt KJ.
Congenital malformations of the brain. Pathologic, embryologic,
clinical, radiologic and genetic aspects. New York: Oxford University Press; 1995.
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Donkelaar HJ ten, Wesseling P, Semmekrot BA, Liem KD,
Tuerlings J, Cruysberg JRM, et al. Severe, non X-linked congenital
microcephaly with absence of the pyramidal tracts in two siblings.
Acta Neuropathol (Berl) 1999;98:203-11.
Fransen E, Camp G van, Vits L, Willems PJ. L1-associated diseases:
clinical geneticists divide, molecular geneticists unite. Hum Mol
Genet 1997;6:1625-32.
Barth PG, Gabreëls FMJ. Ziekten van het zenuwstelsel. In: Brande
JL van den, Heymans HSA, Monnens LAH, redacteuren. Kindergeneeskunde. Maarssen: Elsevier; 1998. p. 575-604.
Rakic P, Yakovlev PI. Development of the corpus callosum and
cavum septi in man. J Comp Neurol 1968;132:45-72.
Donkelaar HJ ten, Lohman AHM, Keyser A, Thijssen HOM. Het
centrale zenuwstelsel. In: Lohman AHM, Donkelaar HJ ten, redacteuren. Klinische anatomie en embryologie. Utrecht: Bunge; 1997.
p. 901-1049.
Aicardi J. Malformations of the CNS. In: Aicardi J, editor. Diseases
of the nervous system in childhood. Clinics in developmental medicine. Nr 115-118. Londen: MacKeith Press; 1992. p. 108-202.
Kollias SS, Ball WS. Congenital malformations of the brain. In: Ball
WS, editor. Pediatric neuroradiology. Philadelphia: LippincottRaven; 1997. p. 91-174.
Donkelaar HJ ten, Hoevenaars F, Wesseling P. A case of Joubert’s
syndrome with extensive cerebral malformations. Clin Neuropathol
2000;19:85-93.
Yakovlev P, Lecours A. The myelogenetic cycles of regional maturation of the brain. In: Minkowski A, editor. Regional development
of the brain in early life. Oxford: Blackwell; 1967. p. 3-70.
Brody BA, Kinney HC, Kloman AS, Gilles FH. Sequence of central
nervous system myelination in human infancy. I. An autopsy study
of myelination. J Neuropathol Exp Neurol 1987;46:283-301.
Valk J, Knaap MS van der. Magnetic resonance of myelin, myelination, and myelin disorders. Berlijn: Springer; 1989.
Ruggieri PM. Metabolic and neurodegenerative disorders and disorders with abnormal myelination. In: Ball WS, editor. Pediatric
neuroradiology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 175-237.
Aanvaard op 2 oktober 2000
Capita selecta
Beeldvorming van de hersenontwikkeling bij te vroeg geborenen
g.van wezel-meijler en m.s.van der knaap
Zeer prematuur geboren kinderen verblijven de eerste,
kwetsbaarste periode van hun extra-uteriene bestaan in
een couveuse op een neonatale intensive-careafdeling.
Velen van hen zouden niet kunnen (over)leven zonder
intensieve ademhalings-, circulatie- en voedingsondersteuning. Prematuren met een zeer laag geboortegewicht die de neonatale periode overleven, hebben ondanks die intensieve zorg een verhoogd risico op een abnormale neurologische ontwikkeling in vergelijking met
voldragen kinderen.1 Sommigen van deze kinderen
hebben al antenataal te maken gehad met omstandigheden die ongunstig waren voor hun hersenontwikkeling.
Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Kindergeneeskunde,
Amsterdam.
Mw.dr.G.van Wezel-Meijler, kinderarts-neonatoloog (thans: Leids
Universitair Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 9600,
2300 RC Leiden); mw.prof.dr.M.S.van der Knaap, kinderneuroloog.
Correspondentieadres: mw.dr.G.van Wezel-Meijler (g.van_wezel-meijler
@lumc.nl).
410
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
Zie ook het artikel op bl. 401.
Samenvatting: zie volgende bladzijde.
Als gevolg van de prematuriteit kan tijdens de neonatale periode (verdere) hersenschade ontstaan.1 Dit risico
wordt nog vergroot, doordat de intensieve behandeling
die de meesten van deze kinderen nodig hebben, zoals
kunstmatige ventilatie en vaso-actieve medicatie, de cerebrale bloeddoorstroming in ongunstige zin kan beïnvloeden.
Moderne beeldvormingstechnieken maken het mogelijk hersenschade in een vroeg stadium op te sporen en
de lokalisatie en omvang daarvan vast te stellen. Herhaald schedelechografisch onderzoek behoort sinds enige decennia tot de routinematige zorg voor te vroeg geborenen en heeft veel inzicht verschaft in het verband