FRAX - Domus Medica

Geneesmiddelen bij osteoporose
NOVEMBER 2012
Vzw Farmaka asbl – Onafhankelijk centrum voor geneesmiddeleninformatie
Onafhankelijke artsenbezoekers
Lic. Baitar Abdelbari
Dr. Evens Bart
Apr. Goyen Josée
Apr. D'Hooghe Beatrijs
Dr. Apr. Lobeau Marieke
Lic. Muylle Birgit
Dr. Ir. Van Den Maagdenberg
Karijn
Ph. De Ruyck Isabelle
Dr. de Schaetzen Sybille
Dr. Devillers Catherine
Dr. Lacroix Sophie
Biol. Leroy Thérèse
Ph. Nonneman Annick
Ph. Pinckaers Nathalie
Ph. Vanvolsem Clarisse
Dr. Verhaeghen Myriam
Dr. Veys Catherine
Systematisch literatuuronderzoek
Consensusvergadering RIZIV
WZC-formularium: www.formularium.be
Geneesmiddelenbrief
Transparantiefiches BCFI
Inleiding
Keuze van het thema
– Demografisch: ↗ levensverwachting, ↗ aandeel ouderen in de bevolking
– Fractuur: morbiditeit en mortaliteit
– Studies beschikbaar, ook voor de nieuwere molecules
Inhoud
–
–
Doel
–
–
Preventie broosheidsfracturen
Vooral medicamenteuze aanpak
Risico/ baten verhouding
Interactief
vooral bij vrouwen
EBM
Evidence Based Medicine
Clinical Expertise
EBM
Best research evidence
Patient values and circumstances
Evidence-based medicine (EBM) requires the integration of the best research evidence
with our clinical expertise and our patient’s unique values and circumstances
Methodologie
•
Basis
– Transparantiefiche BCFI ‘Geneesmiddelen bij osteoporose’ (2008) (update april 2011)
– KCE rapport, 159A: ‘Geneesmiddelen ter preventie van osteoporotische fracturen’ (2011)
•
Methodologie Transparantiefiche
– Cochrane library + Clinical Evidence
– ISDB bronnen
– Laatste vijf jaar van de 6 grote tijdschriften (NEJM, Lancet, JAMA, BMJ, An. Int. Med., Arch. Int. Med.)
– Laatste vijf jaar van tijdschriften die studieresultaten kritisch becommentariëren (Folia
Pharmacotherapeutica, Evidence Based Medicine, ACP Journal Club, Minerva, …)
– Controle van informatie via klinische praktijkrichtlijnen
– Advies van Belgische experten
Osteoporose - inhoudstafel
Screening met
botdichtheidsmeting?
Wie behandelen?
Waarom
behandelen?
Hoe lang
behandelen?
Niet
medicamenteuze
aanpak
Medicamenteuze
aanpak
Ca-vit D
bisfosfonaten
Andere
geneesmiddelen
ANNEX
Screening met botdichtheidsmeting?
Geen systematische screening aanbevolen
Case finding in functie van risicofactoren
•
•
•
Expert opinion
Geen consensus tussen verschillende richtlijnen
Geen richtlijnen voor België
•
Meeste Europese richtlijnen:
– Bepaal botmineraaldensiteit (BMD) indien risicofactoren
– BMD-meting niet steeds aanbevolen indien doorgemaakte broosheidsfractuur
•
Hulpmiddelen:
FRAX
RISICOFACTOREN
Compston 2009, KCE 2011, Kanis 2008
Wie behandelen?
• Voorgeschiedenis van broosheidsfractuur
• ‘Hoog risico van fractuur’
•
Richtlijnen: geen consensus
•
Bestudeerde populatie in klinische studies:
– Voorgeschiedenis van fractuur (meestal vertebraal) en/of
– Lage BMD
→Beide risicogroepen niet apart onderzocht
•
Populaties geselecteerd door globale risico-evaluatie: geen studies
KCE 2011
Doel van behandeling
Vermijden van fractuur → niet-vertebraal, waarvan belangrijkste: heup
•
Lage botmineraaldichtheid (BMD)?
– = één van de risicofactoren (RF) voor ontstaan broosheidsfractuur
– Geen eenvoudige relatie tussen BMD en fractuurrisico
 Studies: belang van een klinisch relevant eindpunt→ fractuur
Maar: Alle fracturen hebben niet dezelfde klinische impact
– Vertebraal : 50 - 70% asymptomatisch
– Heup : morbiditeit, mortaliteit
BCFI 2011, BCFI 2004
Niet-medicamenteuze aanpak
Eerder zwakke onderbouwing
Risico-batenprofiel op algemene gezondheid gunstig
•
•
Lichaamsbeweging met gewichtsdragende oefeningen
– ↗ BMD, statistisch significant verschil
– ↘ heupfractuur, statistisch significant verschil
Aanbevelingen:
•
•
•
•
•
•
Lichaamsbeweging
Calciumrijke voeding
Blootstelling aan zonlicht
Rookstop
Beperking alcoholgebruik
Valpreventie
2MA (N=25 & N=18)
1 RCT
AANBEVELING
DETAILS
CBO 2011, Howe 2011, Korpelainen 2010, Kanis 2008, BCFI 2007, Elders 2005
Medicatie
1e keuze : bisfosfonaten + calcium + vitamine D
Calcium + vitamine D
Bisfosfonaten
Andere geneesmiddelen?
→
Beperkte werkzaamheid in globale oudere populatie
•
•
•
•
Meest/best bestudeerde medicatie - Langste ervaring
Werkzaam bij personen met hoog risico van fractuur
Positieve risico-batenverhouding
Studies: altijd + Ca/Vit D
Raloxifen (SERM)
Teriparatide
Strontiumranelaat
Denosumab
Juiste plaats is onduidelijk
Mogelijk alternatief voor bisfosfonaten
Calcium + Vitamine D (alleen)
Te overwegen bij geïnstitutionaliseerde ouderen
R/ CALCIUM
CV RISICO?
Studies Ca+vit D
1MA (N=7 n=68517)
• Werkzaam bij globale oudere populatie? Beperkt effect NNT=213/3j (fractuur)
– Niet significante resultaten in niet-geïnstitutionaliseerde populatie
– Werkzaamheid aangetoond in geïnstitutionaliseerde populatie (menopauzale ♀ en ♂≥65j)
↘heupfracturen en niet-vertebrale fracturen
2MA (N=8 n=46658, N=11, n=52915)
Richtlijnen (geen consensus):
•
Bij uitbreiding, te overwegen bij hoogbejaarden en personen met hoog risico van vitamine D tekort
SCREENING
VIT D ?
1000 tot 1200 mg Ca + 800 IE Vit D /dag
VIT D ?
Avenell 2009, BCFI 2007, RECORD 2005, DIPART 2010, Chung 2011
Welk bisfosfonaat ?
Alendronaat, risedronaat, zoledronaat:
Werkzaamheid aangetoond op niet-vertebrale fracturen
Bisfosfonaat
meestal + Ca/Vit D
Vertebrale fracturen
Niet-vertebrale fracturen
Heupfracturen
SS
SS
SS
SS
SS (pols)
SS
NS
SS
SS
SS
SS
Alendronaat/d
Risedronaat/d
Ibandronaat*
Zoledronaat/jaar
*vormen in deze studies niet beschikbaar in België
SS = statistisch significant effect vs placebo
NS = statistisch niet significant effect vs placebo
Geen rechtstreeks vergelijkend onderzoek
Wekelijkse toediening alendronaat-risedronaat: geen studies met fractuuruitkomsten
DETAILS
VEILIGHEID
Wells 2008, Crandall 2012, Lyles 2007, Black 2007, BCFI 2007
Bisfosfonaat: behandelingsduur ?
Onderwerp van discussie – Risico-batenverhouding onduidelijk
Studies:
• FLEX extension (5+5 jaar) – HORIZON-PVT extension (3+3 jaar)
– Geen statistisch significant verschil alle klinische fracturen en heupfractuur
– Statistisch significant effect op BMD en vertebrale fracturen (inconsistentie tussen studies*)
• Beperkte gegevens over veiligheid op lange termijn
Richtlijn (geen consensus):
• 5 jaar behandelen
• Globale herevaluatie van het risico na 5 jaar
*Flex (alendronaat): SS verschil klinische vertebrale fracturen, NS morfometrische vertebrale fracturen
Horizon (zoledronaat): SS verschil morfometrische vertebrale fracturen, NS klinische vertebrale fracturen
Black 2006, Black 2012, Vestergaard 2012, AMB 2007, Bailly 2007
Andere geneesmiddelen?
Raloxifen (SERM)
Teriparatide
Strontiumranelaat
Plaats onduidelijk, mogelijke alternatieven voor bisfosfonaten
TABEL
Denosumab
Hormonale
substitutietherapie
Afgeraden: globaal ongunstige risico-batenverhouding
Calcitonine
Fluor
Vitamine K
Afgeraden
Annex
Annex - inhoudstafel
Risicofactoren
Calcium
Vitamine D
Bronnen
Screening?
NOGG
Supplementen
Werkzaamheid?
België
CV risico?
FRAX
Niet medicamenteus richtlijnen
Bisfosfonaten
Andere
Mannen
Werkzaamheid
Werkzaamheid
Glucocorticoïden
Veiligheid
Raloxifen
Alendronaat
Teriparatide
Risedronaat
Strontiumranelaat
Ibandronaat
Denosumab
Zoledronaat
Hormonale substitutie
Lijst geneesmiddelen
Osteoporose – Risicofactoren
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Leeftijd
Geslacht
gewicht (<60kg) – Body Mass Index (<18-20)
Persoonlijk antecedent van fractuur
Familiaal antecedent (ouders) van heupfractuur
Roken
Alcohol (≥ 3 eenheden/d)
Glucocorticoïden (>3 maand; ≥7,5 mg/dag)
Reumatoïde artritis
Secundaire osteoporose
Botmineraaldichtheid
Valrisico
screen
• Type1 diabetes
• Onbehandelde hyperthyroïdie, overgesubtitueerde
hypothyroidie
• Hyperparathyroïde
• Hypogonadisme (chirurgisch ,medicamenteus), anorexia
nervosa, hypopituitarisme), vroegtijdige menopauze
• Chronische inflammatoire darmziekten (Crohn, colitis
ulcerosa ), malnutritie / chronische malabsorpie,
coeliackie
• COPD, Cushing
• Chronische leveraandoeningen
• Systeemziekten: (spondylartritis ankylosans , systemische
lupus erythematosus)
• Geneesmiddelen: aluminium-bevattende antacida, PPI,
SSRI, glitazones, anti-epileptica (phenytoïne,
phenobarbital), heparine, lithium,
medroxyprogesteronacetaat, tamoxifen (vóór
menopauze)
Kanis 2008, CBO 2011, KCE 2011, National Osteoporosis Foundation
FRAX- Fracture Risk Assessment Tool - WHO
screen
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=18
Kanis 2008
FRAX
screen
Fracture Risk Assessment tool - WHO
•
•
Fracture Risk Assessment tool - WHO
Hulpmiddel voor berekening fractuurrisico - België
– http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=18
•
Wat is een ‘hoog’ risico? Vanaf welk risico behandelen?
– Geen consensus
– Voorbeelden
• Groot Brittanië NOGG (National Osteoporosis Guideline Group)
• Belgische publicatie 2010
Kanis 2008, NOGG 2009, Neuprez 2009, Johansson 2010
Behandelen in functie van FRAX risico-score?
UK (NOGG)
screen
10 year fracture probability of major osteoporotic fracture (%)
Assessment without BMD
Assessment with BMD
Treat
Treat
Measure BMD
No treatment
No treatment
Geen studies over populaties door FRAX® geselecteerd of die deze drempelwaarden valideren
NOGG 2009
Behandelen in functie van FRAX risico-score?
screen
België
Geen studies over
populaties door FRAX®
geselecteerd
Geen studies die deze
drempelwaarden
valideren
Neuprez 2009, Johansson 2010
Niet-medicamenteus – Richtlijnen
Lichaamsbeweging
Gewichtsdragende oefeningen, wandelen, aerobics,
weerstandstraining
Calciumrijke voeding
1000 – 1200 mg/d
Blootstelling aan
zonlicht
In open lucht, minimum 15 minuten per dag, minimum
handen en gezicht onbedekt
VOEDINGSBRONNEN
Rookstop
Beperking
alcoholgebruik
Valpreventie
KCE 2011, SIGN, Gezondheidsraad 2008, Prodigy
Calcium – Voedingsbronnen
•
•
•
Rijkste bronnen: melk, yoghurt, harde kaassoorten
Andere goede bronnen: wit brood, sardines, calciumverrijkte sojamelk
Bronnen arm aan calcium: boter, room, zachte kazen
200 ml melk
240mg Ca
4 sneetjes wit brood
200 mg Ca
200 ml sojamelk verrijkt met Ca
180mg Ca
60g tofu (gestoomd)
300 mg Ca
125g yoghurt (1 pot)
250mg Ca
90g spinazie (gekookt)
130 mg Ca
30 g harde kaas (1 sneetje)
225mg Ca
150g gekookte boontjes
80 mg Ca
60 g sardines in olie
60g vispasta
60g zalm (blik)
300mg Ca
170mg Ca
50mg Ca
30g sesampasta(tahin)
200 mg Ca
30g amandelen
70 mg Ca
1 sinaasappel
70 mg Ca
Prodigy, SIGN
Calcium – Supplementen
1 g elementair calcium = 2,5 g calciumcarbonaat of 4,74 g calciumcitraat
1,2g elementair calcium = 3g calciumcarbonaat of 5,69 g calcium citraat
•
Resorptie calciumcarbonaat (niet citraat) afhankelijk pH van de maag
→ best tijdens of na de maaltijd
→ bij achloorhydrie en mogelijk bij PPI-behandeling: voorkeur citraat
•
Interval van enkele uren nodig tussen calcium en bisfosfonaten (calcium vermindert resorptie).
Calciuminname meestal aanbevolen ‘s avonds
Folia 2004 , Micromedex 2012
Calcium (+/- Vit D) verhoogd CV risico ?
Controversieel onderwerp
•
•
•
Statistisch significant verhoogd risico myocardinfarct
Controversiële resultaten (methodologie)
Aanbeveling rond supplementen:
Patiënten met osteoporosemedicatie of geïnstitutionaliseerde ouderen
Bolland et al. 2010
Design Population
MA
Intervention
77% postmenopausal ♀ Ca++ supplements ≥500 mg/d
Mean age 75 y
vs placebo
N/n
15/
20072
Duration Outcomes
Myocardial infarction
2-4 y
Results
HR=1.31 (95% CI 1.02-1.67)
Stroke
Mortality
NS
NS
Myocardial infarction
RR=1.21 (95% CI 1.01-1.44)
Stroke
RR=1.10 (95% CI 1.00-1.43)
Bolland et al. 2011
MA
Postmenopausal ♀
Ca (1 g/d) + vit D (400 IU)
vs placebo
3/
6y
>20000
Abrahamsen & Sahota 2011, Ensrud 2010, Bolland 2010, Bolland 2011
Vitamine D – Screening ?
Geen routinematige screening
Geen consensus over de risicogroepen die moeten gescreend worden
•
•
•
•
25-hydroxyvitamine D algemeen beschouwd als marker
Afwezigheid van een referentietest
– Variabiliteit van resultaten tussen verschillende tests
– Variabiliteit van de resultaten met eenzelfde test
Geen universeel aanvaarde normaalwaarden
Geen studies over het nut van een behandeling gebaseerd op serumdosage
NPS 2011, OHTAC 2010, UK 2010, Barake 2012
Vitamine D
Fractuur
• Associatie [Calcium + Vitamine D]
– Werkzaam bij globale oudere populatie? Beperkt effect NNT=213/3j (fractuur)
• Niet significante resultaten in niet-geïnstitutionaliseerde populatie
1MA (N=7 n=68517)
• Werkzaamheid aangetoond in geïnstitutionaliseerde populatie (menopauzale ♀ en ♂≥65j)
↘heupfracturen en niet-vertebrale fracturen
• Vitamine D alleen
2MA (N=8 n=46658, N=11 n=52915)
– Niet-convergente resultaten
Vallen ?
• ↘ vallen bij geïnstitutionaliseerde populatie
1MA (N=5, n=5095)
Andere effecten?
• Geen betrouwbare of significante gegevens
Avenell 2009, BCFI 2007, RECORD 2005, DIPART 2010, Chung 2011, Cameron 2010
Bisfosfonaten – Werkzaamheid
Vertebrale fracturen
(N/n)
Non-vertebrale
fracturen (N/n)
Heupfractuur
(N/n)
NNT=20 - 42
Lage NNT bij hoog risico
NNT=22 - 100
Lage NNT bij hoog risico
(4/2785)
Pols
NNT=69
(4/5153)
SS
SS
SS
(4/12143)
NS
(1/2946)
(3/11786)
Ibandronaat*
1-3 j
(3/2812)
SS (symptomatisch)
(1/2946)
Zoledronaat*
SS (symptomatisch)
SS
SS
3 jaar
NNT=47
NNT=37
NNT=91
1/7765
1,9 jaar
NNT=47
NNT=33
NS
1/2127
Bisfosfonaten
meestal + Ca/Vit D
Alendronaat 10mg/d*
1-3 jaar
Risedronaat 5mg/d*
2-3 j
N/n
(5/5376)
5/12143
3/4919
*vormen niet beschikbaar in België
Wells 2008, Crandall 2012, Lyles 2007, Black 2007
Veiligheid bisfosfonaten
Ongewenste effecten
Vaak (1-10%):
• Per os: diarree, dyspepsie,
buikpijn
• IV: infuusreacties (koorts, pijn,
artralgie)
Zelden maar ernstig:
• Slokdarmulcera
• Kaakbeennecrose
• Voorkamerfibrillatie
• Bot- en spierpijn
• Atypische fracturen
• Zoledroninezuur: na IV
toediening↘ nierfunctie tot
acute nierinsufficiëntie
Contra-indicaties/Voorzorgen
Contra-indicaties
• Hypocalcemie
• Ernstige nierinsufficiëntie
• factoren die de lediging van de
oesofagus kunnen vertragen
• Zoledroninezuur CI indien GFR<30
ml/min of ernstig vitamine D-tekort.
Voorzorgen
• Per os: min 100 ml (niet bruisend)
water, wacht 1 u of tot na eten om te
gaan liggen
• Zoledroninezuur: patiënt vooraf goed
hydrateren, nierfunctie controleren
• Tandzorg met behandeling indien
nodig, goede mondhygiëne tijdens
behandeling, conservatieve tandzorg
basis
Interacties
↘ absorptie (per os) mogelijk door
• inname samen met voedsel
• Middelen die aluminium, calcium,
ijzer of magnesium bevatten
waaronder antacida, minerale
supplementen en sommige
osmotische laxativa
Mogelijke ↗ ongewenste gastrointestinale en renale effecten door
NSAID
Zoledronaat geëlimineerd via nieren
→ opgelet indien gebruik met
geneesmiddelen die belangrijke
invloed hebben op nierfunctie
BCFI 2012, EMA
Alendronaat
basis
detail
Wells 2008
Design Population
MA
- postmenopausal ♀
- moderate to high # risk
- T-score ≤ -2 or previous
vertebral #
Intervention
N/n
Duration Outcomes
Results
Vit D + Ca
alendronate 10 mg/d
vs.
placebo
N= 4
n=2785
1-3 y
Vertebral #
RR= 0.55 (95% CI 0.43-0.69)
NNT 20-42 (lower in higher risk
groups)
N=5
n=5.376
1-3 y
Hip #
RR= 0.47 (95% CI 0.26-0.85)
NNT 22-100 (lower in higher risk
groups)
N=4
n=5153
1-3 y
Wrist #
RR= 0.50 (95% CI 0.34-0.73)
NNT= 69
Risedronaat
basis
detail
Wells 2008
Design
Population
Intervention
N/n
Duration
Outcomes
Results
MA
- postmenopausal ♀
- T-score ≤ -2 or
previous vertebral #
Vit D 500 IU (N=3) + Ca 1g
(N=4)
risedronate 5 mg/d
vs.
placebo
N=5
n=12.143
2-3 y
vertebral #
RR= 0.61 (95% CI 0.50-0.76)
non-vertebral #
RR= 0.80 (95% CI 0.72-0.90)
hip #
RR= 0.74 (95% CI 0.59-0.94)
wrist #
NS
Ibandronaat
basis
detail
Crandall 2012
Design
Population
Intervention
N/n
Duration
Outcomes
Results
RCT
-postmenopausal ♀
- low fracture risk
Vit D + Ca
ibandronate
(different doses)
vs.
placebo
180
1y
vertebral #
NS
non vertebral #
not reported
hip #
not reported
Vit D + Ca
ibandronate
(any dose)
vs.
placebo
N= 3
n=4.919
vertebral #
RR= 0.70 (95% CI 0.54-0.91) in
favour of ibandronate
non vertebral #
NS
hip #
not reported
SR
-postmenopausal ♀
- T-score ≤-2 and
previous #
= high fracture risk
1-3 y
Zoledronaat
basis
detail
HORIZON Recurrent Fracture Trial
Design Population
Intervention
RCT
Vit D + Ca
2.127
zoledronic acid iv
1x/year
vs.
placebo
- mostly
postmenopausal ♀
(25% men)
- mean age 74.5 y
- hip # in previous 3
m
N/n
Duration
Outcomes
Results
1.9 y
any new clinical #
(= primary endpoint)
zol= 8.6% vs pla= 13.9%
HR= 0.65 (95% CI 0.50-0.84)
clinical vertebral #
zol= 1.7% vs pla= 3.8%
HR= 0.54 (95% CI 0.32-0.92)
non vertebral #
zol= 7.6% vs pla= 10.7%
HR= 0.73 (95% CI 0.55-0.98)
hip #
NS
mortality
zol= 9.6% vs pla= 13.3%
RR= 0.72 (95% CI 0.56-0.93)
post-infusion syndrome
zol= 6.8% vs pla= 0.7% SS
Decreased after several infusions
atrial fibrilllation
NS
transient ↑ serum creatinine
NS
Zoledronaat
basis
detail
HORIZON Pivotal Fracture Trial
Design
Population
Intervention
N/n
Duration Outcomes
RCT
-postmenopausal ♀
- mean age 73 y
- T-score <-2.5 or
radiologic evidence
of vertebral #
Vit D + Ca
zoledronic acid i.v.
1x/y
vs.
placebo
7.765 3 y
Results
vertebral # (RX) (primary
endpoint)
zol= 3.3% vs pla= 10.9%
RR= 0.30 (95% CI 0.24-0.38)
clinical vertebral #
zol= 0.5% vs pla= 2.6%
RR= 0.23 (95% CI 0.14-0.37)
non vertebral #
zol= 8% vs pla= 10.7%
RR= 0.75 (95% CI 0.64-0.87)
hip # (primary endpoint)
zol= 1.4% vs pla= 2.5%
RR= 0.59 (95% CI 0.42-0.83)
any clinical #
zol= 8.4% vs pla= 12.8%
RR= 0.67 (95% CI 0.58-0.77)
atrial fibrillation
zol= 2.4% vs pla= 1.9% SS
Postinfusion syndrome
zol= 31.6% vs pla= 6.2% SS
Decreased after several infusions
transient ↑ serum creatinine
zol= 1.2% vs pla= 0.4% SS
Andere geneesmiddelen
Basis
Plaats onduidelijk
R/ + Ca/vitD
Raloxifen
Vertebrale #
SS
NS
SS
Resultaten niet
eenduidig
Teriparatide
Strontiumranelaat
Niet-vertebrale # Heup #
Veiligheid
VTE
Fataal CVA?
CI: (voorgesch) VTE, immobilisatie
Allergische reacties
Hypercalcemie
Arthralgie, myalgie
CI: hypercalcemie, andere
botaandoening
R/ MAX 18 maand
SS ♀>74j, T-score<-3, Neurologische aandoeningen
SS
SS
voorgesch vert.#
(post-hoc)
NNT=50/3j
Denosumab
SS
SS
SS
NNT=227/ 3j
VTE
Ernstige huidreacties
CI: (voorgesch) VTE, immobilisatie
EMA-evaluatie CV risico
Cellulitis die hospitalisatie vereist
Kaakbeennecrose
CI: Hypocalcemie
Hypocalcemie
Infecties ? Kanker ?
Vestergaard 2012, Barrett-Connor 2006, Neer 2001, Gallagher 2005, O'Donnell 2006, Cummings 2009
Raloxifen
Basis
Tabel
Plaats onduidelijk
Werkzaamheid
• ↘ vertebrale # (klinische)
• ↘ borstkanker
Vergoedingsvoorwaarden 1/10/2012
-♀ menopauze
• antecedent wervel# of
• T-score<-2.5 LWZ of heup
Veiligheid
• ↗ VTE
• Randsignificante ↗ fataal CVA
CI: (Voorgesch) VTE
Immobilisatie
Vestergaard 2012, Barrett-Connor 2006, BCFI 2012
Raloxifen
Basis
Tabel
Plaats onduidelijk
Vestergaard et al. 2012
Design Population
MA
Postmenop. ♀
Mean age 67
37% previous #
T-score ≤-2.5
Intervention
N/n
Duration
Raloxifen 60/120 mg
vs placebo
+ Ca/Vit D
in both groups
5/8282
3y
Outcomes
Vertebral #
Non-vertebral #
Hip #
Results
6.6% / 5.4% vs 10.1%
RR=0.6-0.7 (dose depending)
NS
NS
Barrett-Connor et al. 2006
Design Population
RCT
Postmenop. ♀
Mean age 67 y
CHD or multiple
risk factors for
CHD
Mean BMI=29
Intervention
Raloxifen 60 mg
vs placebo
+ Ca/Vit D
in both groups
n
Duration Outcomes
Coronary events (I)
10101 5.6 y
Invasive breast cancer (I)
Fatal stroke
VTE
Clinical vertebral #
Results
NS
40 vs 70 events HR=0.56 (95% CI 0.38-0.83)
59 vs 39 events HR=1.49 (95% CI 1-2.24)
103 vs 71 events HR=1.44 (95% CI 1.06-1.95)
64 vs 97 events HR=0.65 (95% CI 0.47-0.89)
Teriparatide
Basis
Tabel
Plaats onduidelijk
Werkzaamheid
• ↘ vertebrale #
• ↘ niet-vertebrale #
– 1 RCT statistisch significante ↘
– 1 RCT randsignificante ↘
Veiligheid
• Niet significante ↗ risico van ernstige infectie
Vergoedingsvoorwaarden 1/12/2012
-♀ menopauze of ♂ of >6m cortico (7.5mg/d pred.)
• ≥12 m bisfosfonaat (of SERM:♀) en
• T-score<-2.5 LWZ of heup en
• Doorgemaakte wervel#
• ≥2# (geen cortico) waarvan ≥ 1# na
12m bisfosfonaat (of SERM: ♀)
• ≥1# (cortico)
• Aanvraag door specialist
CI: hypercalcemie, andere botaandoening
R/ MAX 18 maand
Neer 2001, Gallagher 2005, BCFI 2012
Teriparatide
Basis
Tabel
Plaats onduidelijk
Neer et al. 2001
Design Population
RCT
Intervention
Postmenop. ♀
Teriparatide 20 µg s.c.
History of 2 vertebral # vs placebo
n
Duration Outcomes
Vertebral #
1085 21 m
Non vertebral #
+ Ca/Vit D in both groups
Hip #
Wrist #
Humerus #
Serious infections
Results
5% vs 14%
RR= 0.35 (95% CI 0.22-0.55) NNT= 11
3% vs 6%
RR= 0.65 (95% CI 0.43-0.98) NNT= 33
NS
NS
NS
3.4% vs 2.8% NS
Gallagher et al. 2005
Design Population
RCT
Postmenop. ♀
Previous mean 2.5 #
Intervention
n
Teriparatide 20 µg s.c.
vs placebo
+ Ca/Vit D in both groups
931
Duration Outcomes
Vertebral # (I)
21 m
Non vertebral #
Results
OR= 0.34 (95% CI 0.22-0.54)
OR= 0.63 (95% CI 0.39-1)
Strontiumranelaat
Basis
Tabel
Plaats onduidelijk
Werkzaamheid
• ↘ (klinische) vertebrale en niet-vertebrale #
Vergoedingsvoorwaarden 1/10/2012
-♀ ≥80j
• antecedent wervel# of
• T-score<-2.5 LWZ of heup
↘ # heup ?
Niet significante daling in globale populatie (voorgesch # en/of T-Score ≤ -2,5)
Significante daling >74 j, T-score <-3 en voorgesch vertebrale # (post-hoc analyse)
Veiligheid
CI: (Voorgesch) VTE
• ↗ VTE
Immobilisatie
• ↗ longembool
EMA-evaluatie CV risico
• Ernstige huidreakties (overgevoeligheidssyndromen): zeer zeldzaam
O'Donnell 2006, BCFI 2012
Strontiumranelaat
Basis
Tabel
Plaats onduidelijk
O'Donnell et al. 2006
Design Population
Intervention
MA
Strontium ranelate 3/5254
2g/d
vs placebo
+ Ca/Vit D
N=1
in both groups
2/6572
Postmenop.
♀
Mostly
previous
vertebral #
T-score <-2.5
N/n
1/1977
Duration Outcomes
24-36 m Vertebral # (RX)
36 m
Results
RR=0.63 (95% CI 0.56-0.71)
NNT=13/3y
Subgroup analysis in 80+ (n=1.488) showed
efficacy
Symptomatic vertebral # RR=0.62 (95% CI 0.47-0.83)
Non-vertebral #
RR=0.86 (95% CI 0.75-0.98)
NNT=58
Hip #
NS in total group
Post-hoc subgroup of >74 y, T-score <-3 and
vertebral # : RR=0.64 (95% CI 0.41-0.99)
Serious AE or mortality
NS
VTE
2.2% vs 1.5% SS
Lung embolism
0.8% vs 0.4% SS
Denosumab
Basis
Tabel
Plaats onduidelijk
Werkzaamheid
• ↘ vertebrale # (radiologische)
• ↘ niet-vertebrale #
• ↘heup #
• Geen statistisch significant verschil versus alendronaat
(fractuur)
Veiligheid
• Niet significante ↗ risico van ernstige infectie en kanker
Vergoedingsvoorwaarden 1/10/2012
-♀ menopauze
• antecedent wervel# of
• T-score<-2.5 LWZ of heup
-♂ prostaatCA, hormoonablatie
• antecedent wervel#
• T-score <-2.5 LWZ of <-1 heup
CI: Hypocalcemie
Cummings 2009, BCFI 2012
Denosumab
Basis
Tabel
Plaats onduidelijk
Cummings et al. 2009
Design Population
RCT
FREEDOM
Intervention
n
Duration Outcomes
Vertebral # (RX) (I)
♀ 60-90 y
Denosumab s.c. 2x/year 7868 3 y
-4.0 < T-score <-2.5
vs placebo
Non vertebral #
25% previous vertebral #
No previous serious #
+ Ca≥1000mg/Vit D
Hip #
in both groups
Results
2.3% vs 7.2%
RR=0,32 (95% CI 0,26-0,41) NNT=22
6.5% vs 8%
HR=0,80 (95% CI 0,67-0,95) NNT=72
0.7% vs 1.2%
HR=0,60 (95% CI 0,37-0,97) NNT=227
Total adverse events NS
Cancer
7.8% vs 7.1% NS
Serious infections
3.4% vs 2.8% NS
Denosumab vs alendronaat: # - geen statistisch significant verschil (niet primair eindpunt) (N=2 n=1693)
DTB 2012, Prescrire 2011, Bijl 2011, Cummings 2009
Hormonale substitutietherapie
Basis
Afgeraden: ongunstige risico-batenverhouding
Geconjugeerd oestrogeen +/- medroxyprogesteronacetaat
• Statistisch significante ↘ fracturen (vertebraal en niet-vertebraal)
• Statistisch significante ↗ cardiovasculaire incidenten, VTE
• Niet statistisch significante ↗ borstkanker
1 RCT, n= 16608 (E+P) en 10739 (E)
1 RCT
Tibolon: Toegenomen risico cerebrovasculaire incidenten
Fyto-oestrogenen: - Resultaten niet eenduidig
- Slechte methodologische kwaliteit
Drospirenon + estradiol: enkel studies met BMD, geen info over fractuur
WHI 2004, Cummings 2008, Michiels 2009, Levis 2011, DTB 2009
Osteoporose bij mannen
•
Zeer weinig interventiestudies
– Lichaamsbeweging: lager risico fractuur, waaronder heup
– Studies met geneesmiddelen: te schaars, vaak BMD als uitkomstmaat
Geneesmiddel
Alendronaat 10mg/d
Vertebraal
SS (RX)
NS (symptomatisch)
Niet-vertebraal
Risedronaat 2.5mg/d
Voorgesch CVA
Zoledronaat 5mg/j
1 cohort, n=2205
Heup
n
241
SS
NNT=16
280
NS
1199
Primaire osteoporose of door
hypogonadisme
SS (Rx)
NS
Teriparatide 20 or 40µg/d
SS (serious)
NS (total)
SS
NS
335
NS (any fracture)
1468
Denosumab 60mg sc 2x/y
(prostaatCA)
Michaëlson 2007, Ebeling 2008, Boonen 2012, Orwoll 2000, Crandall 2012, Smith 2009
Osteoporose door glucocorticoïden
Risico dosisafhankelijk
• Substantieel botverlies met ≥ 7,5 (5) mg prednisolone/d per os (>3 m)
Studies
• Heterogeen (populatie-aandoeningen)
• Meerderheid BMD
• ↘ vertebrale # enkel aangetoond voor risedronaat 5 mg/d
Aanbeveling (CBO – NL)
• Behandel met bisfosfonaat indien R/prednisolon (of equivalent) voorzien >3m
– > 15mg/d (of antecedent van fractuur)
– 7,5 tot 15mg/d bij menopauzale vrouw of man> 70 j
• BMD-bepaling indien 7,5 tot 15mg/d bij niet-menopauzale vrouw of man < 70 j
Kanis 2007, Kerremans 2007, BCFI 2008, CBO 2011
Geneesmiddelen
Geneesmiddel
Bisfosfonaten
Merknaam
Dosering
Toedieningswijze
Alendronaat
Fosamax® en generieken
10mg/d
70mg/w
Per os
Risedronaat
Actonel® en generieken
5mg/d
35mg/w
Per os
Ibandronaat
Bonviva® en generieken
150mg /m
Per os
3mg /3m
I.v.
Zoledronaat
Aclasta®
5mg/j
I.v.
Raloxifen
Evista®
60mg/d
Per os
Teriparatide
Forsteo®
20µg/d
S.c.
Strontiumranelaat
Protelos®
2g/d
Per os
Denosumab
Prolia®
60mg/6m
S.c.
SERM
BCFI 2012
Referenties
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Abrahamsen, B. & Sahota, O., 2011. Do calcium plus vitamin D supplements increase cardiovascular risk?. BMJ, 342, p.d2080.
AMB, 2007. Osteoporosetherapie mit Alendronat über das fünfte Jahr hinaus meist nicht wirksamer als Plazebo.
Arzneimittelbrief, 41, p.19b.
Avenell, A., Gillespie, W. & Gillespie, L., 2009. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with
involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews, (CD000227).
Bailly, C., 2007. Continuing alendronate for an additional 5 years maintained bone mineral density in postmenopausal women.
ACP Journal Club, 146, p.64.
Barake, M., Daher, R. & Salti, I., 2012. 25-hydroxyvitamin D assay variations and impact on clinical decision making. J Clin
Endocrinol Metab, 97, 99.835-43.
Black, D., Delmas, P. & Eastell, R., 2007. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporis. N Engl J Med,
356, pp.1809-22.
Black, D. & Schwartz, A.E.K.,2006. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture
Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA, 296, pp.2927-38.
Bolland, M., Avenell, A. & Baron, J., 2010. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular
events: meta-analysis. BMJ, 341, p.c3691.
Bolland, M., Grey, A. & Avenell, A., 2011. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events:
reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ, 342, p.d2040.
Boonen, S., Reginster, J.Y., Kaufman J.M., et al. Fracture Risk and Zoledronic Acid Therapy in Men with Osteoporosis. N Engl J
Med, 367, pp. 1714-23
Cameron, I., Murray, G. & Gillespie, L., 2010. Interventions for preventing falls in older people in nursing care facilities and
hospitals. Cochrane Database of Systematic Revieuws, (2), p.CD005465.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
BCFI, 2004. Preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose. Folia Pharmacotherapeutica, 31, pp.64-70.
BCFI, 2007. Preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose. Folia Pharmacotherapeutica, 34, pp.55-9.
BCFI, 2008. Osteoporose door corticosteroïden. Folia Pharmacotherapeutica, 35, p.13.
BCFI, 2011. Geneesmiddelen bij osteoporose. Transparantiefiche 2008, Update 2011.
BCFI, 2012. Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium.
CBO, 2011. Richtlijn osteoporose en fractuurpreventie. Derde herziening.
Chung, M., Lee, J. & Terasawa, T., 2011. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and
fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med, 155, pp.827-38.
Compston, J., A, C. & Cooper, C., 2009. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal
women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas, 62, pp.105-8.
Crandall, C., Newberry, S. & Gellad, W., 2012. Treatment to prevent fractures in men and women with low bone density or
osteoporosis: update of a 2007 report.
Cummings, S., Ettinger, B. & Delmas, P., 2008. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med, 359,
pp.697-708.
Cummings, S., San Martin, J. & McClung, M., 2009. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with
osteoporosis. N Engl J Med, 361, pp.756-65.
DIPART, 2010. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe.
BMJ, 340, p.b5463.
DTB, 2009. Drospirenone in HRT? Drug Ther Bull, 47, pp.41-4.
DTB, 2012. Denosumab for postmenopausal osteoporosis?. 50, pp.6-8.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ebeling, P., 2008. Osteoporosis in men. N Engl J Med, 358, pp.1474-82.
Elders, P., Leusinck, G. & Graafmans, W., 2005. NHG-Standaard osteoporose. Huisarts Wet, 48, pp.559-70.
EMA, 2011. EMA concludes class review of bisphosphonates and atypical fractures. (www.ema.europe.eu)
Ensrud, K., 2010. Revieuw: calcium supplements increase risk for myocardial infarction but not mortality or stroke in adults.
ACP Journal Club, 153, pp.JC5-7.
Hoogervorst, E., 2008. Testosterone supplementation did not prevent cognitive decline or increase bone mineral density in
older men. ACP Journal Club, 148, pp.JC 3-4.
Jamal, S., 2006. Calcium did not prevent fractures in elderly women. Evid Based Med, 11, p.149.
Johansson, H., Kanis, J.A. & McCloskey, E.V., 2011. FRAX® model for the assessment of fracture probability in Belgium.
Osteoporos Int 22:453-461. DOI 10.1007/s00198-010-1218-1
Kanis, A., Burlet, N. & Cooper, C., 2008. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in
postmenopausal women. Osteoporosis Int, 19, pp.399-428.
Kanis, J., Johnell, O. & Oden, A., 2008. FRAXTM and the assessment of fracture probability in men and women from the UK.
Osteoporosis Int, 19, pp.385-97.
Kanis, J., Stevenson, M. & McCloskey, E., 2007. Glucocorticoid-induced osteoporosis: a systematic review and cost-utility
analysis. Health Technol Assess, 11.
KCE, 2011. Geneesmiddelen ter preventie van osteoporosische fracturen. KCE Reports, 159A.
Kerremans, A., 2007. Medicamenteuze behandeling van osteoporose. Geneesmiddelenbulletin, 41, pp.25-33.
Korpelainen, R., Keinanan-Kiukaanniemi, S. & Nieminen, P. 2010. Long-term outcomes of exercise: follow-up of a randomized
trial in older women with osteopenia. Arch Int Med, 170, pp.1548-56.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Levis, S., Strickman-Stein, N. & Ganjei-Azar, P., 2011. Soy isoflavones in the prevention of menopausal bone loss and
menopausal symptoms. Arch Int Med, 171, pp.1363-9.
Lyles, K., Colon-Emeric, C. & Magaziner, J., 2007. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J
Med, 357, pp. 1799-809.
Michaëlsson, K., Olofsson, H. & Je, s.K., 2007. Leisure physical activity and the risk of fracture in men. PLoS Med, 4(6), p.e199.
Michiels, B., 2008. Tibolon voor oudere menopauzale vrouwen? Minerva, 7, pp.146-147.
Mok, C., Ying, K. & To, C., 2011. Raloxifen for prevention of glucocorticoid-induced bone loss: a 12-month randomized doubleblinded placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 70, pp.778-84.
MRS, f., 2012.
Neer, R., Arnaud, C. & Zanchetta, J., 2001. Effect of paratyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in
postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 344, pp.1434-41.
Nelson, H., Haney, E. & Dana, T., 2010. Screening for osteoporosis: an update from the U.S. Preventive Services Task Force. Ann
Int Med, 153, pp.99-111.
Neuprez, A., Johansson, H., Kanis J.A. 2009. Rationalisation du remboursement des médicaments de l’ostéoporose: de la
mesure isolée de la densité osseuse à l’intégration des facteurs cliniques de risque fracturaire. Validation de l’algorithme
FRAX®. Rev Med Liège; 64:12:612-619.
NOGG 2009. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis. London, UK: National Osteoporosis Guideline
Group.
NPS, 2011. Testing and treating vitamin D deficiency. NPS News, (72).
OHTAC, 2010. Clinical utility of vitamin D testing.
Orwoll, E. Ettinger, M. & Weiss, S., 2000. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med, 343, pp/604-10.
•
•
•
•
•
•
•
Prodigy.
(http://prodigy.clarity.co.uk/osteoporosis_prevention_of_fragility_fractures/management/scenario_management/self_care_an
d_lifestyle_advice/calcium_and_vitamin_d#-488721)
SIGN. (http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/71/annex4/html)
Smith, M., Egerdie, B. & Hernandez, N., 2009. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer.
N Engl J Med, 361, pp.745-55.
UK, C., 2010. Consensus vitamin D position statement.
Vestergaard, P., Mosekilde, L. & Langdahl, B., 2012. Fracture prevention in postmenopausal women. BMJ Clinical Evidence.
Wells, G., Cranney, A. & Peterson, J., 2008. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in
postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews, CD001155.
WHI, 2004. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative
randomized controlled trial. JAMA, 291, pp.1701-12.