1 - Medica

1. Geef een overzicht van de hormonen van het gastro-intestinaal stelsel.
 Gastrine
Naargelang het aantal AZ, spreekt men van gastrine 14, 17 en 34.
o G14 is biologisch actief.
o G17 wordt gesecreteerd door de mucosa van de maagpylorus (G-cellen).
o G34 wordt gesecreteerd door de mucosa van het proximaal deel van het GI-stelsel
(GI-cellen).
Preprogastrine bestaat uit 101 AZ.
De afscheiding van gastrine wordt uitgelokt door:
o mechanische uitzetting;
o vagale impulsen;
o secretagogen (peptiden, ethanol, caffeïne);
o histamine
anti-histaminica tegen te hoge maagsecretie (reisziekte)
De secretie wordt geïnhibeerd door:
o de zuurtegraad van de maag;
Wanneer de pH te laag wordt, stopt de gastrine-productie
= negatieve feedback.
o somatostatine.
Gastrine stimuleert:
o de secretie van het maagzuur en pepsine door de maagmucosa;
o de maagmotiliteit;
o de celproliferatie van de maagmucosa.
 Cholecystokinine (CCK)
CCK58, 39, 33, 8
PreproCCK bestaat uit 115 AZ.
Het carboxyterminaal uiteinde is identisch aan dat van gastrine, met als gevolg dat de effecten van
CCK en gastrine vrij gemeenschappelijk zijn.
Het aminoterminaal uiteinde is verantwoordelijk voor de specifieke eigenschappen van CCK.
Tyr33 is altijd gesulfateerd.
CCK wordt afgescheiden door intestinale mucosa (proximaal deel van dunnedarm; I-cellen):
o Producten van de vertering:
 peptiden;
 aminozuren;
 vetzuren.
CCK stimuleert:
o secretie van enzymen;
o secretie van HCO3- door pancreas;
o contractie van de galblaas.
Gezien het effect op de voedselvertering, grijpt er een positieve feedback plaats.
 Secretine
Secretine bestaat slechts onder 1 vorm, nl. die van 27 AZ.
Secretine wordt afgescheiden door:
o het slijmvlies van het duodenum (S-cellen);
Dit wordt uitgelokt door de doorgang van zure spijsbrij.
o het proximaal deel van de dunne darm.
Secretine stimuleert de secretie van een bicarbonaatrijke vloeistof door het pancreas.
pH↓ → secretine↑ → pancreas-activiteit↑ → HCO3-↑
HCO3- is basisch en neutraliseert dus het maagzuur → signaal valt weg.
 Gastric Inhibitory Peptide (GIP)
GIP wordt gesecreteerd door:
o De K-cellen van de mucosa van het duodenum;
o Het proximaal deel van de dunnedarm.
Het is een polypeptide bestaande uit 42 AZ waarvan de structuur gelijkt op die van glucagon en
secretine.
De secretie van GIP wordt gestimuleerd door intraluminale KH en lipiden.
GIP veroorzaakt een verhoogde glucose-geïnduceerde insulinereactie bij verhoogde plasmaspiegel, en
stimuleert aldus de secretie.
 Vasoactive Instestinal Polypeptide (VIP)
VIP is aanwezig in:
o neuronen van de dunnedarm;
o het CZS.
Het heeft:
o een vasodilaterende werking;
o een relaxerende werking op de gladde spieren en sfincters van het GI-stelsel;
o een stimulerend effect op de secretie van het pancreasvocht.
 Enteroglucagon
Het enteroglucagon wordt afgescheiden door:
o de speekselklieren;
o de maag;
o de dunnedarm;
o het colon;
o de hersenen.
De structuur is niet gekend, maar wordt afgeschreven van dezelfde genstructuur als het pancreatisch
glucagon.
De functie van het enteroglucagon is zwakker dan dat van glucagon.
Er zijn nog veel meer dan enkel deze hormonen.
Enkele voorbeelden: Neurotensine, Substance P, Motiline, Somatostatine, …
2. Hoe beïnvloedt insuline het glucosetransport?
In spier- en vetweefsel:
In spier- en vetweefsel-insuline wordt het verhoogd gebruik van glucose in de hand gewerkt door de
stimulatie van het transport van glucose.
De carrier-gemedieerde gefaciliteerde diffusie, wordt bewerkstelligd door het mobiliseren van
glucose-transporters (GLUT4) vanuit het Golgi-systeem in de plasmamembraan. Deze translokatie is
afhankelijk van de temperatuur en de energie, maar onafhankelijk van de proteinesynthese.
De intracellulaire glucose-concentratie is zeer laag, en de snelheid waarbij glucose wordt
gefosforyleerd en verder gemetaboliseerd, zal bij normale plasma-glucose- en -insuline-concentraties
bepaald worden door het glucose-transport doorheen de membraan. Bij hogere concentraties insuline
en glucose in het plasma is de fosforylatie van glucose de SBS.
In lever:
In de lever zal insuline de influx van glucose langs een concentratiegradiënt door diffusie
onrechtstreeks stimuleren door inductie van glucokinase. Door de verhoogde glucokinase-activiteit en
de omzetting van glucose-6-P wordt de intracellulaire concentratie glucose inderdaad zeer laag, en de
membraan is vrij permeabel voor glucose.
3. Wat verstaat men door het absoluut of relatief gebrek aan insuline; prediabetes
en diabetes?
Diabetes mellitus of suikerziekte is een tamelijk frequent voorkomende ziekte.
De ziekte is te wijten aan:
 Een absoluut gebrek aan insuline
= IDDM
= Insulin-Dependent Diabetes Mellitus, type I
10% van de gevallen
opm:
Een relatief tekort aan insuline is het resultaat als bijna alle β-cellen weg zijn.
 Een relatief gebrek aan insuline
= NIDDM
= Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus, type II
90% van de gevallen
Deze classificatie is gebaseerd op het feit of een patiënt al dan niet geïnjecteerd insuline nodig heeft
om te overleven.
De erfelijke overdracht is duidelijker bij type II dan bij type I diabetes, dat eerder veroorzaakt wordt
door een auto-immune vernietiging van de B-cel.
4. Bespreek hyperinsulinisme.
Deze toestand is gewoonlijk te wijten aan tumoren van de B-cellen en is gekenmerkt door een neiging
tot hypoglycemie.
Hyperinsulinisme veroorzaakt een gevoel van vermoeidheid en verwarring, dat verbetert na het
innemen van voedsel.
Deze afwijking evolueert naar een toestand gekenmerkt door verwardheid, angst, zweten,
spraakmoeilijkheden, tachycardie, duizeligheid, …
Glucose is het enige substraat dat vlug genoeg doorheen de bloed-hersen-barrière kan getransporteerd
worden als doeltreffende energiebron voor het centraal zenuwstelsel. Aangezien de kleine voorraad
glycogeen in de hersenen, zullen symptomen van hypoglycemie vlug hun uiting vinden ter hoogte van
het centraal zenuwstelsel.
5. Bespreek de synthese en secretie van insuline
De eigenlijke synthese van insuline verloopt over het prepro-insuline met een MG van 11500 kDa.
Door afsplitsing van de signaalpeptide (23 AZ) na doorgang in het ER, wordt prepro-insuline omgezet
in pro-insuline, dat op zijn beurt door verwijdering van het connecting peptide aanleiding geeft tot
insuline.
Het hormoon wordt gevormd ter hoogte van het ER als pro-insuline, omgezet tot insuline in het Golgiapparaat en opgestapeld, geassocieerd met 2 zinkatomen, als een hexameer door associatie van 3
dimeren, in de B-granulen.
Het pancreas bevat ongeveer 200E insuline (1 E = 40 μg).
De B-granulen, allen omgeven door een membraan, bewegen zich naar de celmembraan door
contractie van het microtubulair systeem, en hun inhoud wordt door exocytose in de extracellulaire
ruimte gestort (ongeveer 30-50E/d.), praktisch gezien ongeveer een vijfde van de opgestapelde
hoeveelheid.
De B-cellen van het pancreas secreteren dus insuline, pro-insuline en C-peptide (dit laatste in
equimolaire hoeveelheden als insuline).
Verschillende mechanismen bepalen de secretie van insuline:
 Glucose:
De synthese en secretie van insuline worden beide in sterke mate bepaald door de
extracellulaire glucose-concentratie.
De drempelwaarde van de glucose-concentratie voor de secretie van insuline is 80-100
mg/100 ml.
Ter hoogte van de membraan zijn glucose-receptoren die de flux van Ca2+ doorheen
de membraan bepalen, en intern Ca2+ vrijzetten.
Er gebeurt ook passieve diffusie (GLUT2) en glucose moet gekataboliseerd worden
om effectief te zijn.

Hormonen:
Secretine, CCK en glucagon zullen eveneens de secretie van insuline stimuleren.
Daarenboven kunnen CCK, gastrine en GIP de secretie van glucagon stimuleren.

Farmacologische derivaten:
Er wordt vooral gebruik gemaakt van sulfonylurea (vb: tolbutamide).
6. Bespreek de metabole effecten en werkingsmechanismen van insuline.
Metabole effecten:
 Effect op het koolhydratenmetabolisme
Bij normaal individu:
o 50% van intracellulaire glucose gebruikt in de glycolyse voor de productie van energie
o 10% van intracellulaire glucose omgezet in glycogeen;
o 30-40% van intracellulaire glucose wordt opgestapeld als vet.
De lever is de belangrijkste receptororgaan voor insuline dat:
o de glycolyse;
o de glycogeen-synthese;
o het glucose-transport
binnen enkele minuten beïnvloedt.
De verantwoordelijke reacties zijn fosforylatie/defosforylatie.
De lever zal dus o.i.v. insuline minder glucose afgeven.
 Effect op het vetmetabolisme
Insuline stimuleet de omzetting van koolhydraten in vetten, zowel in de lever als in de extrahepatische
weefsels.
Zowel de pyruvaat dehydrogenase- als de acetyl-CoA carboxylase-activiteit is gestegen,
respectievelijk door een verhoogde defosforylatie en fosforylatie.
De pentosecyclus is gestimuleerd door een verhoogde glucose-6-P-dehydrogenase-activiteit, en dit is
noodzakelijk voor de synthese van vetzuren.
Daarenboven is er een verminderde triglyceride-lipase-activiteit door de inwerking van lipolytische
hormonen zoals catecholaminen en glucagon.
Insuline heeft ook een gunstig effect op de cholesterolemie, door de vorming van VLDL en LDL te
beïnvloeden.
 Effect op het proteinemetabolisme
De mRNA-synthese, met als gevolg de aanmaak van specifieke proteïnen en enzymen, wordt
gestimuleerd op lange termijn.
Op korte termijn stimuleert insuline de proteine-synthese.
Een aantal ribosomale proteinen worden gefosforyleerd o.i.v. insuline.
De proteolyse vermindert o.i.v. insuline.
 Effect op de celproliferatie
Insuline stimuleert de celvermenigvuldiging.
Dit is mogelijk door de potentiatie van groeifactoren zoals FGF, PDGF, EGF, … en door de stimulatie
van de signaaltransductie-cascade geïnitieerd door de receptor tyrosine kinase (RPTK) gestimuleerd
door insuline.
Werkingsmechanisme:
Insuline regelt het metabolisme op 2 manieren:
 Het hormoon beïnvloedt het transport van substraten in de cel;
 Het hormoon regelt, door verandering van enzym-activiteit, de intracellulaire
modificatie van deze substraten.
De insuline-receptor is een transmembranair insuline-afhankelijke tyrosine kinase.
De receptor bestaat uit 4 subeenheden.
Het zijn glycoproteinen verbonden door disulfidebruggen.
Insuline bindt aan de 2 centrale α-subeenheden (125 kDa) die aan de buitenkant van de membraan
gelegen zijn.
Het cytoplasmatisch deel van de 2 daaraan gebonden β-subeenheden (95 kDa) vertonen tyrosinekinase-activiteit.
De insuline-gemedieerde autofosforylatie van tyrosine-residu’s op de β-subeenheid resulteert in de
productie van een actieve insuline-onafhankelijke RPTK.
Na de binding van insuline met de membraanreceptor is er een verhoogd transmembranair transport
van glucose.
Dit mechanisme is nog niet gekend.
Als gevolg van de binding van insuline aan zijn receptor, verandert de configuratie van de receptor,
die nu tyrosine-activiteit vertoont en autofosforyleert.
De receptoren associëren met elkaar, en er grijpt een internalisatie plaats waardoor de turnover en de
concentratie van de receptoren gecontroleerd wordt (= down-regulation).
Het signaal wordt doorgestuurd door de tyrosine-kinase-activiteit en het docking-effect.
De actieve receptor fosforyleert onder meer de insuline receptor substraat-1 (IRS-1) dat bindt aan de
SH2 domeinen van PI3-kinase, GRB2, …
Hierdoor worden Thr/Ser PK, zoals MEK, MAPkinase, … geactiveerd en dit resulteert in een
complexe regeling van enzymen.
Wanneer de concentratie van cAMP vooraf reeds gestegen is, veroorzaakt insuline een vermindering
van de concentratie cAMP.
Een groot aantal eiwitten worden in verhoogde mate aangemaakt door de regeling van mRNAtranscriptie.
Het effect van insuline op de gen-transcriptie ligt ook aan de basis van de embryogenese,
differentiatie, celgroei en proliferatie.
Daar waar in de lever de influx stijgt door diffusie langs de gradiënt veroorzaakt door de verhoogde
glucokinase-acitiviteit, zal het in de spier- en vetweefsel de carrier-gemedieerde gefaciliteerde diffusie
gestimuleerd worden.
7. Bespreek glucagon, zijn rol postprandiaal en in het geval van energienood.
Glucagon:
 Oorsprong:
Glucagon wordt afgescheiden door de A-cellen van het pancreas, en ook door A-cellen gevonden in de
maagfundus en dit in antwoord op dezelfde stimuli als van pancreatisch glucagon.
 Samenstelling:
Glucagon is een polypeptide samengesteld uit 29 AZ, zonder Cys-residu’s (+/- 4 kDa).
De precursor van glucagon: 9 kDa
Ongeveer een derde van het immunoreactief glucagon is biologisch actief en afkomstig van het
pancreas.
Glucagon wordt gevormd als: preproglucagon → proglucagon → glucagon.
 Secretie:
Verschillende AZ stimuleren de secretie van glucagon, ook na orale inname.
Stoffen die de secretie van glucagon stimuleren:
o catecholaminen met β-receptor activiteit;
o gastrine;
o CCK;
o cortisol;
o acetylcholine.
De secretie van glucagon vermindert bij:
o hyperglycemie
o hoge concentratie ketonen en vrije vetzuren
Bij vasten stijgt de secretie van glucagon gedurende de eerste dagen, om opnieuw te dalen waneer de
vetzuren en ketonlichamen een belangrijke vorm van energie worden.
Insuline inhibeert de secretie van glucagon, en gij lage insulinewaarden grijpt het omgekeerde plaats.
De secretie van glucagon wordt verhinderd door:
o secretine;
o catecholaminen met α-receptor activiteit;
o somatostatine.
Postprandiale rol van glucagon:
Glucagon zorgt voor een postprandiale amplificatie van de insuline-secretie door het feit dat onder
meer CCK en AZ de secretie van glucagon en dus deze van insuline stimuleren.
 Werking:
Glucagon stimuleert de secretie van insuline door de B-cel. Op de plasmamembraan van de B-cel is er
een specifieke receptor voor glucagon. Hierdoor wordt adenylaat-cyclase gestimuleerd, waardoor
insuline vrijgemaakt wordt. In dit geval wordt de verhoogde Ca2+ concentratie bekomen door de
intracellulaire translokatie van de ionen.
Rol van glucagon bij energienood:
Glucagon zorgt voor een mobilisatie van metaboliseerbare substraten door glycogenolyse,
gluconeogenese, lipolyse en ketogenese bij hoge energienood. De verhouding tussen de concentraties
van de insuline en glucagon is hierin zeer belangrijk.
 Werking:
Glucagon is agonist van een GPCR. Dit hormoon verwekt hyperglycemie door glycogenolyse in de
lever ten gevolge van de activatie van adenylaat-cyclase (van de lever, niet van de spier).
De activiteit van glycogeen-synthase in de lever is ook verminderd.
Glucagon stimuleert eveneens de lipolyse door een verhoogde lipase-activiteit.
De stimulatie van de ketogenese is ook een fysiologisch effect van glucagon.
8. Bespreek de structuurvereisten van de schildklierhormonen.
Voor thyromimetische activiteit is het absoluut noodzakelijk dat er een zijketen is met een
carboxylgroep, 2 aromatische ringen verbonden door een ether of thio-ethergroep, en een
fenolhydroxylgroep in para-positie op de tweede ring. Voor de activiteit zijn de jodiumatomen in
positie 3 en 5 noodzakelijk, maar vervanging door andere halogenen en zelfs door methylgroepen is
mogelijk. Deze substitutie fixeert inderdaad de houding van de tweede aromatische ring in een vlak
loodrecht op het vlak van de eerste ring. Aangezien de etherbrug een hoek maakt van 120° zijn de
posities 2’ en 3’ niet equivalent aan de posities 5’ en 6’.
Ogenschijnlijk is de sterische verhouding tussen de 2 ringen welke de posities 3 en 5 bepaalt
belangrijker dan de natuur van de substituties. Aldus is het 3’-isopropylderivaat meer actief dan
thyroxine. Bij substitutie in de 5’-positie vermindert de activiteit. Thyroxine is dus minder actief dan
3’,3, 5-trijodothyronine.
9. Bespreek de synthese en secretie van de schildklierhormonen. Hoe wordt de
secretie gecontroleerd?
Synthese van de schildklierhormonen:
 opname van jodium: de “Iodide trap”:
Bij een optimale jodium-opname van 150 tot 270 μg jodide met de voeding, wordt 10-40% van het
jodium uit de circulatie opgenomen door de schildklier.
Een zekere hoeveelheid I- wordt ook geconcentreerd door andere epitheliale structuren zoals speekselen melkklier en de maag- en darmmucosa.
Het I- wordt opgenomen in de schildklier door de I- pomp: de Iodide trap, een ATP gebruikend, actief
transportmechanisme dat simultaan de influx van K+ en efflux van Na+ beïnvloedt.
Een kleine hoeveelheid I- diffundeert door de membraan, en intracellulair I- dat geïncorporeerd wordt
in MIT of DIT kan op die manier de cel verlaten.
De Iodide trap wordt geïnhibeerd door cardiotonische glucosiden.
 synthese van de schildklierhormonen:
In de schildklierfollikel worden de jodide-ionen tot een “actieve” vorm geoxideerd, onder invloed van
thyroperoxidase, met H2O2 als elektronen-acceptor.
Dit H2O2 wordt gevormd uit O2 en NADPH dankzij een microsomale reductase.
Deze oxidatie wordt geïnhibeerd door thio-ureumderivaten (= antithyroïde geneesmiddelen).
“actief” jodide wordt binnen enkele seconden aan tyrosine gehecht.
Hierdoor wordt, dichtbij de apicale membraan, eerst monojodotyrosine (MIT) en vervolgens
dijodotyrosine (DIT) gevormd. Er bestaat geen tRNA voor MIT of DIT. De jodinatie van tyrosine
gebeurt slechts in het pre-thyroglobuline juist vóór de secretie in het lumen van de schildklierfollikel.
Vervolgens gebeurt een oxidatieve koppeling tussen 2 dijodotyrosines of tussen dijodotyrosine en
monojodotyrosine, terwijl deze steeds vastgehecht zijn in de peptideketen. Deze reacties worden ook
geïnhibeerd door thio-ureumderivaten.
MIT + DIT
DIT + DIT
→
→
T3
T4
De peroxidase speelt een belangrijke rol, zoniet de eigenlijke rol in de koppelingsreactie.
Mogelijk gebeurt de synthese van T3 en T4 in de follikelholte onder controle van enzymen die door de
schildkliercellen in het lumen gesynthetiseerd woden.
Anderzijds is de synthese van schildklierhormonen mogelijk in het foetaal weefsel, nog vóór de
vorming van de follikelholten.
De schildklierhormonen zijn vastgehecht in het thyroglobuline (660 kDa) dat zelf inactief is.
Secretie van de schildklierhormonen:
Schildklierhormonen worden vrijgemaakt uit thyroglobuline door proteolyse.
Thyreotroop stimulerend hormoon (TSH) stimuleert de endocytose ter hoogte van de apicale
membraan.
De opgenomen colloïddruppels versmelten met de lysosomen, waarna de proteolytische enzymen van
deze laatste het thyroglobuline hydrolyseren. De lysosomen zijn dus fagosomen geworden.
De hydrolyse van thyroglobuline wordt geïnhibeerd door I-.
Het jodium van het vrijgekomen MIT en DIT wordt onmiddellijk afgesplitst door microsomale
dehalogenasen die NADP+ gebruiken.
Het vrijgekomen thyroxine en trijodothyronine gaan over in het bloed door diffusie langsheen de
concentratiegradiënt.
Per dag wordt ongeveer 90 μg T4, 30 μg T3 en 30 μg rT3 gesecreteerd door de schildklier.
Controle van de secretie van de schildklierhormonen:
De synthese en secretie van thyroxine is alleen mogelijk in aanwezigheid van de hypofyse.
Het actief principe afgescheiden door de voorkwab van de hypofyse is het thyreotroop hormoon
(TSH: Thyroid Stimulating Hormone). De secretie van TSH is het resultaat van een fijne
feedback-controle, en wordt beïnvloed door het gehalte aan schildklierhormonen, vooral T4 ter
hoogte van de hypofyse en hypothalamus, en T3 ter hoogte van de hypofyse. De
schildklierhormonen inhiberen de secretie van TSH door een rechtstreekse inwerking op de
hypofyse-voorkwab, gedeeltelijk door een reductie van het aantal receptoren voor TRH (=
Thyrotropin Releasing Hormone) en misschien via de hypothalamus door inhibitie van de secretie
van TRH. Een verlaging van de temperatuur zou eveneens de thyroxine-secretie stimuleren langs
de hypothalamus. Het somatostatine inhibeert de TSH-secretie. TRH wordt vlug geïnactiveerd in
het plasma door een protease.
o.i.v. TSH worden talrijke metabole reacties in de schildklier versneld:
o productie van cAMP en IP3;
o activatie van fosforylase;
o transport van jodide;
o jodinatie van tyrosine in het pre-thyroglobuline;
o synthese van thyroxine;
o …
10. Bespreek het transport van T3 en T4 in het plasma en hun katabolisme.
Transport van T3 en T4 in plasma:
In het plasma komt slechts 0.03% van het thyroxine en 0.3% van het T3 onder vrije vorm voor.
Vrij schildklierhormoon staat in voor de controle van het celmetabolisme en de afscheiding van TSH.
De binding van T4 en T3 aan plasmaproteinen belet het verlies met de urine en kan ook beschouwd
worden als een buffermechanisme.
Feedback-mechanismen zorgen ervoor dat het gehalte aan vrije hormonen normaal zijn.
In het plasma worden de schildklierhormonen omkeerbaar gebonden aan 2 proteinen, specifiek voor
het transport van thyroxine:
o TBG :
thyroxine-binding-globulin
o TBPA :
thyroxin-binding-pre-albumin
Tenslotte is er nog een hoeveelheid thyroxine en T3 gebonden aan de albumine-fractie.
TBG: 50 kDa
glycoproteine
hoge bindingsaffiniteit
1 bindingsplaats voor thyroxine per molecule
TBPA: 55 kDa
hogere concentratie dan TBG
veel lagere affiniteit voor schildklierhormonen
door de hoge concentratie van albumine in plasma heeft een grote capaciteit
bindt ook MIT en DIT
trijodothyronine wordt veel minder gebonden aan proteinen van het plasma. Dit legt uit waarom T3
meer en vlugger werkzaam is dan thyroxine.
Om dezelfde reden wordt trijodothyronine sneller gekataboliseerd en uit het bloed verwijderd dan
thyroxine:
de T ½ van thyroxine = 6-7 dagen
de T ½ van T3 = < 2 dagen
Thyroxine gaat vrij gemakkelijk doorheen talrijke membranen, en wordt ook gemakkelijk
geabsorbeerd uit het darmkanaal.
Zeer weinig thyroxine gaat door de bloed-hersen-barrière.
Een factor zou die belangrijk zou zijn in de opname van thyroxine door de weefsels, is de
aanwezigheid van thyroxine-bindende proteinen in de cel.
Katabolisme van T3 en T4
In de weefsels worden de jodothyronines omgezet tot andere derivaten die ofwel inert zijn, ofwel
onder sommige omstandigheden meer actief. T3 wordt voor ongeveer 80% gevormd uit T4 buiten de
schildklier.
Thyroxine wordt:
o 45% omgezet in reverse trijodothyronine of rT3
o 35% omgezet in trijodothyronine of T3
o de rest:
 gedeamineerd tot TETRAC (3, 5, 3’, 5’ tetra-jodothyro-azijnzuur)
 gedecarboxyleerd
 difenyl-ethylether-brug verbroken
T3 kan door deaminatie omgezet worden in TRIAC (3, 5, 3’-tri-jodothyro-azijnzuur).
Verdere dejodinatie is mogelijk, alsook conjugatie met glucuronzuur of zwavelzuur ter hoogte van de
fenolgroep.
Deze conjugaten worden verwijderd langs de gal, maar kunnen in de darm opnieuw gehydrolyseerd
worden.
11. Bespreek de werking en het werkingsmechanisme van de schildklierhormonen.
Werking van schildklierhormonen:
T4 en T3 circuleren in het plasma en gaan door de plasmamembraan:
 door passieve diffusie;
 m.b.v. specifieke carriers.
T4 wordt in de cel omgezet in T3 door een dejodinase.
De T3-receptoren binden aan DNA ter hoogte van het T3-Response element (TRE) en beïnvloeden de
transcriptie op een positieve of negatieve manier.
o Basaal metabolisme en warmteproductie
Voor het effect van schildklierhormonen is de aanwezigheid van catecholaminen vereist.
Verhoging van zuurstofconsumptie: hartspier
Geen invloed op zuurstofconsumptie: hersenen, testes en uterus, long, huid, …
Vermindering van zuurstofconsumptie: voorkwab van de hypofyse.
Stimulatie van de mitochondriale ademhalingsketen door thyroxine.
o Metamorfose en ontwikkeling
Thyroxine is noodzakelijk voor de groei en ontwikkeling van de meeste weefsels, en dit in
samenwerking met de andere hormonen en groeifactoren. Daarbij is het schildklierhormoon absoluut
noodzakelijk voor de differentiatie en maturatie van de groeikraakbeenschijven.
In de ontwikkeling van het CZS zal een tekort aan het schildklierhormoon een misvorming eerder dan
een vertraagde groei veroorzaken.
Deze misvorming is gekenmerkt door een vertraagde myelinisatie en een minder uitgesproken
vertakking van de dendrieten.
De schade is irreversibel.
o Centraal zenuwstelsel
Hyperfunctie van de schildklier is gekenmerkt door verhoogde prikkelbaarheid, onrust en emotionele
instabiliteit.
Hypofunctie is gekenmerkt door een vertraagde verstandelijke activiteit, geheugenverlies en
slaperigheid.
o
Cardiovasculair stelsel
Thyroxine heeft een uitgesproken inotropisch en chronotropisch effect op de hartspier.
o Proteinemetabolisme
De schildklierhormonen bevorderen de synthese van enzymen en proteinen.
Bij hoge dosis thyroxine leidt tot stimulatie van het proteinekatabolisme t.h.v. spierweefsel.
o Koolhydratenmetabolisme
De schildklierhormonen verhogen de absorptie van glucose en galactose uit de darm.
De schildklierhormonen stimuleren het perifeer gebruik van glucose t.g.v. een verhoogd metabolisme,
alsook de glycogenolyse in lever, hart en spierweefsel.
o Vetmetabolisme
Thyroxine en trijodothyronine vertonen een uitgesproken lipolytische inwerking op de vetreserves.
o Water en ionenmetabolisme
Thyroxine heeft een uitgesproken diuretisch effect, met verwijdering van het weerhouden
extracellulair NaCl..
Werkingsmechanisme van de schildklierhormonen:
Het werkingsmechanisme van de schildklierhormonen is vrij complex en moeilijk te bestuderen.
Dit kan verklaard worden door de traagheid van hun effect, de moeilijke studie in geïsoleerde
systemen, enz.
Datt thyroxine zou werken langs een verhoogde proteinesynthese, zou uitleggen waarom het effect van
de schildklierhormonen met vertraging optreedt.
Het effect van T4 en T3 op het zuurstofverbruik en de warmteproductie kan ook verklaard worden
door het “permissief” effect waardoor de zwakke calorigene werking van andere hormonen kan tot
uiting komen.
De schildklierhormonen binden in het cytoplasma met een lage affiniteit aan plasmaproteinen, en met
een hoge affiniteit aan de T3-receptoren in de kern. De T3-receptoren binden aan een ThryoxinResponse-Element (TRE) aan het DNA.
12. Bespreek de structuur van de essentiële steroïdhormonen. Waarom hebben de
mineralocorticoïden praktisch geen glucocorticoïd werking?
Structuur van steroïdhormonen:
Deze hormonen zijn derivaten van cholesterol en zijn dus een gemodificeerde cyclopentaanperhydrofenantreen kern. Daarop zijn verschillende functionele groepen (-H, -CH3, -OH, =O)
vastgehecht boven (β) of onder (α) het vlak van de ringstructuur.
Men onderscheidt:
 de 21C steroïden met 2C vastgehecht aan C17 waaronder de glucocorticoïden, de
mineralocorticoïden en progesteron thuishoren;
 de 19C steroïden, welke de androgenen bevatten;
o C3 draagt een ketogroep;
o Een dubbele binding tussen C4 en C5;
o Hydroxyl- of ketogroep op C17.
 de 18C steroïden, welke de oestrogenen omvatten.
o De A-ring is aromatisch;
o C3 draagt een hydroxylgroep.
De belangrijkste steroïden (afgescheiden door de bijnierschors) zijn:
 Cortisol
 Corticosteron
 Deoxycorticosteron
 Aldosteron
Volgende hormonen worden enkel door de bijnier afgescheiden onder pathologische omstandigheden:
 Progesteron
 Testosteron
 Oestradiol
13. Waarin bestaat het fundamenteel syntheseschema van de steroïdhormonen?
Cholesterolesters worden omgezet door een esterase tot cholesterol (C27).
Het esterase wordt gecontroleerd door het ACTH (= AdrenoCorticoTroop Hormoon).
Cholesterol = precursor voor al deze steroïdhormonen.
In de mitochondria:
C6
C27
C21
C27: cholesterol
C21: pregnenolone
d.m.v.:
 20,22-lyase;
 desmolase;
 cyt P450 SCC (Site Chain Cleavage)
14. Hoe wordt de synthese en de secretie van de glucocorticoïden geregeld?
De secretie van coritsol en corticosteron door de bijnierschors wordt geregeld door de hypofyse bij
middel van ACTH (= AdrenoCorticoTroop Hormoon). De verhoogde secretie van glucocorticoïden
onder invloed van ACTH is het gevolg van een verhoogde aanmaak van deze hormonen. De simultane
vermindering van de concentratie cholesterol en ascorbinezuur in de bijnierschors is een maatstaf van
de ACTH-activiteit.
ACTH is een polypeptide van 39 AZ, met een MG van 4500. en wordt gevormd uit proopiomelanocortine (POMC) en wordt snel geïnactiveerd (T ½ = 10 min).
Glucocorticoïden inhiberen de secretie van ACTH.
Deze feedback-controle gebeurt ter hoogte van de hypofyse en hypothalamus.
De secretie van ACTH wordt bepaald door:
 concentratie glucocorticoïden in het plasma;
 stress
o anesthesie, hypoglycemie, schrik, pijn, emoties, …
 ADH
Schematisch kan dit voorgesteld worden als:
15. Bespreek het katabolisme van de glucocorticoïden.
Het katabolisme berust op Fase-I en/of Fase-II detoxificatiereacties
Oxidatie van de dubbele binding kan gebeuren in de lever en in extrahepatische weefsels.
De reductie van de 3-ketogroep tot een 3-hydroxylgroep gebeurt alleen in de lever.
Oxidatie van de 11- en 21-hydroxylgroep, reductie van de 20-ketogroep en oxidatie van de 17hydroxylgroep met verlies van een 2C-fragment, komen eveneens voor.
De metabolieten worden afgescheiden langs de urine als conjugaten met glucuronzuur of met
zwavelzuur.
Schematisch:
16. Bespreek de werking van de glucocorticoïden.
Het glucocorticoïd effect:

glucose-huishouding:
o verhoogde glucoseproductie ten koste van perifere eiwitten.
o stimulatie van glycogeensynthese (in de lever) door activatie van de glycogeensynthase-activiteit.
o Stimulatie van de lipolyse van acra en van de lipogenese ter hoogte van het aangezicht
en de romp.

regeling van ontsteking:
o anti-inflammatoir effect van glucocorticoïden door:
 reductie van aantal mastcellen;
 verminderde vrijstelling van histamine;
 gereduceerde fagocytose van leukocyten en monocyten
 …

dalende immuunrespons:
o onderdrukking van de immuunreactie. De glucocorticoïden veroorzaken een
specifieke lysis van lymfocyten.
17. Bespreek de werking van de mineralocorticoïden.
Het mineralocorticoïd effect:
De vlugge veranderingen in de Na+ uitwisseling ter hoogte van de distale tubulus en de
verzamelbuisjes van de nier zijn niet evenredig met veranderingen in de aldosteron-secretie;
aldosteron maakt het dus mogelijk voor de nier de elektrolietenbalans te regelen en Na+ te
weerhouden.
Aldosteron verwijdert ook K+, H+ en NH4+ langs de nier en beïnvloedt het ionentransport ter hoogte
van andere weefsels.
RNA- en eiwitsynthese zijn noodzakelijk vor het effect van aldosteron, dat kan gelokaliseerd worden
ter hoogte van de kern vooraleer een hormonaal effect waargenomen wordt.
Aldosteron moduleert de productie, de gentranscriptie en de synthese van mRNA.
18. Hoe wordt de synthese en de secretie van de mineralocorticoïden geregeld?
Alhoewel ACTH in ekere mate de productie van aldosteron kan stimuleren, blijft deze secretie relatief
onafhankelijk van de hypofyse.
Angiotensine II (octapeptide) wordt gevormd uit inactief angiotensine I (decapeptide) o.i.v. het ACE
(=Angiotensin Converting Enzym) dat aanwezig is in het plasma en talrijke weefsels: een hoge ACEactiviteit is gelokaliseerd in de longcirculatie.
Angiotensine II is een sterke vasoconstrictor.
Daarenboven stimuleert angiotensine II de secretie van aldosteron, dat de retentie van Na+ en H2O
bevordert. Hierdoor vermeerdert de extracellulaire vloeistof en tevens de arteriële druk. Angiotensine
II inhibeert de vrijmaking van renine, stimuleert de secretie en synthese van vasopressine.
Angiotensine II stimuleert ook de reseorptie van Na+ ter hoogte van de distale tubulus.
Angiotensine II wordt door een aminopeptidase omgezet tot angiotensine III, een selectieve stimulator
van de aldosteronsecretie.
De concentratie van angiotensine III is 4x lager dan de concentratie van angiotensine II. Vandaar dat
het effect van angiotensine II fysiologisch belangrijker is dan het angiotensine III, dat daarenboven
snel vernietigd wordt door angiotensinasen.
Schematisch kan dit als volgt voorgesteld worden:
19. Bespreek het transport en katabolisme van de steroïdhormonen.
Transport:
Cortisol is voor het grootste gedeelte (90%) gebonden aan transcortine of Corticosteroid Binding
Globulin (CBG) en in mindere mate aan albumine (bij lage plasma-concentratie die verzadigend zijn
voor transcortine).
Ook andere steroïdhormonen zijn gebonden aan plasmaproteinen.
Transcortine is een 52 kDa-globuline, met éénenkele bindingsplaats voor cortisol per molecule. Het
wordt in de lever gesynthetiseerd.
Aangezien het niet-gebonden cortisol actief is, en er slechts een kleine reserve aan cortisol bestaat ter
hoogte van de bijnierschors, vervult het transcortine-cortisol-complex een belangrijke bufferfunctie.
Katabolisme:
Het katabolisme berust op fase-I en/of fase-II detoxificatiereacties:
Alle gluco- en mineralocorticoïden hebben een dubbele binding tussen C4 en C5, en een ketogroep op
C3. oxidatie van de dubbele binding kan gebeuren in de lever en in de extrahepatische weefsels.
De reductie van de 3-ketogroep tot een 3-hydroxylgroep gebeurt alleen in de lever.
Voor het katabolisme van de glucocorticoïden: zie vraag 15.
Aldosteron wordt voor 50% in de lever gereduceer in de A-ringtot tetrahydro-aldosteron, dat
geconjugeerd wordt op C3 met glucuronzuur. Een ander gedeelte wordt zonder reductie gekoppeld aan
glucuronzuur.
De steroïdhormonen worden zeer vlug gekataboliseerd door de lever. Ze worden dan afgescheiden
langs de urine als conjugaten met glucuronzuur of zwavelzuur, die praktisch niet gebonden worden
aan plasmaproteinen, wat hun vlugge eliminatie verklaart.
De conjugatie van de steroïdhormonen-derivaten gebeurt vooral ter hoogte van C3 en C21.
De T ½ van cortisol: 50-90 min.
De T ½ van aldosteron: 15-25 min.
Androgenen worden geëxreteerd als 17-ketoderivaten (voorbeeld DHEA = dehydro-epiandrosteronsulfaat), androsteendion en de metabolieten ervan.
Testosteron is geen 17-ketoderivaat, maar wordt in de lever voor 50% omgezet in 17-ketoderivaten
androsteron en etiocholanolon.
20. Geef een kort overzicht van de bijnierschorspathologie.

Syndroom van Cushing
o Lokaal probleem t.h.v. de bijnier:
 Adenoom
 Hyperplasie van het bijnierweefsel
 Carcinoom
o Perifeer probleem:
 Te hoge ACTH van hypofyse (vb tumor van hypofyse)
 Perifere ACTH producerende tumoren
o Symptomen:
 Moonface (herverdeling vetweefsel)
 Onderhuidse bloeding
 Zwangerschapsstriemen
 Spieren worden dun en slap
 Lymfatisch weefsel is aangetast (risico op infecties)
 Hyperaldosteronisme
Primair hyperaldosteronisme (syndroom van Conn): adenoma van glomerulosacellen
Hypernatremie
Hypokaliëmie
Alkalose met afscheiding van zuur urine
Secundaire hyperaldosteronisme: extrarenale factoren liggen aan de oorsprong
Stenose van de nierarterie
Verminderde nierperfusie
Hyperplasie en hyperfunctie van juxtaglomerulaire cellen
Verhoogde concentraties van renine en angiotensine II
 Adrenogenitaal syndroom
Verschil van secundaire geslachtskenmerken (congenitaal of verworven).
De productie van cortisol daalt, waardoor de hypothalamus meer ACTH produceert.
Het effect is niet geweldig:
o Beperkte toename van cortisol
o Vooral toename van nevenproducten
De oorzaak is meestal een stoornis t.h.v. het 21-hydroxylase (in 90% van de gevallen).
Mascularisatie bij de man:
Symptomen:
o Vroege puberteit, maar pseudopuberteit
o Geen echte testikelgroe en –rijping
Mascularisatie bij de vrouw:
Symptomen:
o Snor, baardgroei, zware stem
o Ontwikkelen aminogeen
o Oorzaak: 11-hydroxylase + sterke hypertensie
 Acute bijnierinsufficiëntie
Gekenmerkt door (cfr. Ziekte van Addison):
o hypoglymie
o overgevoeligheid aan insuline
o intolerantie aan stress
o …
Verschil met ziekte van Addison: geen hyperpigmentatie
Oorzaak: abrupt stoppen van glucocorticoïd-therapie.
 Ziekte van Addison
Deze bijnierschorsinsufficiëntie wordt veroorzaakt door:
o Idiopatische atrofie
o Kanker
o Tuberculose
en ontwikkelt zich langzaam.
Gekenmerkt door:
o Asthenie
o Vermoeidheid
o Hypoglycemie
o Gele tot bronskleurige pigmentatie
o Gewichtsverlies
o GI-afwijkingen
o …
21. Bespreek de synthese en secretie van de bijniermerghormonen.
Synthese van de bijniermerghormonen:
De inwendige afscheiding van het bijniermerg bestaat uit adrenaline (epinefrine) en noradrenaline
(norepinefrine), samen gegroepeerd onder de benaming catecholaminen.
Adrenaline wordt bekomen door de methylatie van noradrenaline, dat het resultaat is van de volgende
metabole omzettingen:
Tyrosine → DOPA → dopamine → noradrenaline → adrenaline
Het gebrek aan specificiteit laat verschillende synthesemogelijkheden toe.
Tyrosine wordt onder meer gevormd ter hoogte van de lever uit fenylalanine en wordt opgenomen in
de cellen van het bijniermerg dakzij een actief transportmechanisme. Het eindproduct van de synthese
is in sommige weefsels (longen, darm, lever) dopamine, dat lokaal werkzaam is.
Hoge concentraties dopamine komen voor in het corpus striatum, waar deze amine een belangrijke
neurotransmitter is.
Tyrosine hydroxylase
De hydroxylatie van tyrosine met vorming van dihydroxyfenylalanine (DOPA) grjipt plaats in de
partikelfractie en in het cytosol, en is de snelheidsbeperkende stap.
Het enzym is een oxidoreductase dat tetrahydropteridine gebruikt als cofactor.
De catecholaminen regelen de enzymactiviteit door feedback-inhibitie.
In tegenstelling tot de catecholaminen, gaat L-DOPA (Levodopa) door de bloed-hersen-barrière, zodat
het kan gebruikt worden bij de defecte synthese van dopamine in de ziekte van Parkinson.
DOPA decarboxylase
DOPA wordt gedecarboxyleerd tot dopamine o.i.v. DOPA-decarboxylase in het cytoplasma.
Dopamine β-hydroxylase
Dopamine komt in de granulen waar de verdere omzetting tot noradrenaline geschiedt o.i.v. dopamineβ-hydroxylase.
Fenylethanolamine-N-methyltransferase
Noradrenaline verlaat op zijn beurt de granulen en wordt in het cytoplasma tot adrenaline
gemethyleerd door het fenylethanolamine-N-methyltransferase (PNMT)
De methylatie van noradrenaline gebeurt met S-adenosylmethionine als donor van de methylgroep.
Adrenaline wordt dan opnieuw opgenomen door een andere groep cellen.
Secretie van de bijniermerghormonen:
Wanneer de cellen secreteren, wordt de inhoud van de granulen afgescheiden door een
exocytoseproces. De secretie van de catecholaminen gebeurt o.i.v. Ca2+. Dit proces van exocytose
wordt gewoonlijk gestimuleerd door cholinergische en β-adrenergische agonisten, en geïnhibeerd door
α-adrenergische agonisten.
De secretie van adrenaline of noradrenaline wordt gestimuleerd door:
o fysische inspanning
o hartinfarct
o bloedverlies
o hypoglycemie
o stress
o …
22. Bespreek het katabolisme van de bijniermerghormonen.
Transport van catecholaminen:
Adrenaline in het plasma is voor het grootste gedeelte, maar zonder hoge affiniteit, gebonden
aan albumine. Noradrenaline is niet zozeer gebonden.
De T ½ van adrenaline en noradrenaline = 20 sec.
Katabolisme van de bijniermerghormonen:
Minder dan 5% adrenaline wordt met de urine verwijderd. Adrenaline, noradrenaline en dopamine
worden in de verschillende weefsels gemetaboliseerd door een catechol-O-methyltransferase (COMT)
en door een mono-amino-oxidase (MAO).
In de urine:
 2-5% catecholaminen komt ongewijzigd voor (grootste deel: noradrenaline);
 50% metanefrine;
 35% normetanefrine;
 30-50% 3-methoxy-4-hydroxymandelzuur.
23. Bespreek de structuurvereisten van de bijniermerghormonen.
De basisstructuur voor sympaticomimetische activiteit (β-fenylethanolamine) bestaat uit een
benzeenring en een ethanolamine zijketen. De hoogste sympaticomimetische activiteit wordt
vastgesteld wanneer de benzeenkern en de aminogroep gescheiden zijn door 2C, en een hydroxysubstitutie in positie 3 en 4 van de benzeenring.
Bij aanwezigheid van een alkylgroep op de N ziet men een vermeerdering van de β-receptoractiviteit
bij toename van de omvang van deze alkylgroep.
Daarentegen gaat de α-receptoractiviteit over een maximum bij aanwezigheid van de methylgroep.
Dus:
α-receptoractiviteit:
 Maximaal bij adrenaline;
 Minder bij noradrenaline;
 Praktisch afwezig bij isopropyl-noradrenaline
β-receptoractiviteit:
omgekeerd dan α-receptoractiviteit.
Bij afwezigheid van 1 of beide –OH-groepen van de catecholring vermindert zowel de α-als de βreceptoractiviteit, maar vooral de β-receptoractiviteit.
Hydroxylatie van de 3- en 5-posities op de catecholring zullen de β2-receptorspecificiteit in de hand
werken.
Een onaangetaste catecholkern is noodzakelijk voor de inwerking op het koolhydratenmetabolisme,
terwijl voor het vrijmaken van de vetzuren vooral de para-OH-groep noodzakelijk is.
Substituties op de aromatische ring verminderen de α-receptoractiviteit maar vooral de βreceptoractiviteit en kunnen zelfs β-receptoren blokkeren.
Bij vervanging van de benzeenring door een alifatische keten of door een gesatureerde ring vermindert
meestal de β-receptoractiviteit.
24. Geef een korte bespreking van de werking van de bijniermerghormonen.
De catecholaminen zijn niet alleen de neurotransmitters voor de adrenergische zenuwen, maar ze
hebben daarenboven duidelijke effecten op het metabolisme.
Ze worden aangemaakt ter hoogte van het bijniermerg en van het zenuwstelsel.
de synthese ervan wordt gestimuleerd ter hoogte van het Tyrosine hydroxylase (TH) door inductie en
door inwerking van cAMP-afhankelijke kinase (PKA), en ter hoogte van het dopamine-β-hydroxylase
(DBH) en van het fenylethanolamine-N-methyltransferase door inductie.
De aanpassing aan stress wordt bepaald door neuronale factoren (TH- en DBH-inductie) en door
endocriene factoren (PNMT-inductie).
 Bloedsomloop
Het toedienen van leine dosis adrenaline veroorzaakt vasodilatatie van de bloedvaten in spieren en
hart, terwijl noradrenaline vasoconstrictie verwekt in de bloedvaten van spieren, huid en ingewanden.
 Ademhalingsstelsel
Adrenaline verwekt relaxatie van de gladde spieren van de bronchi en vasoconstrictie in de mucosa,
wat leidt tot verdunning van de mucosa en vermindering van de secreties.
 Andere gladde spieren
De werking van adrenaline stemt hier overeen met deze van de orthosympatische bezenuwing:
o Relaxatie van gladde spieren van maag, darmen, bronchi, blaas;
o Constrictie van sfincter van blaas, ileocaecale sfincter en pylorus;
o Pupildilatatie en contractie van pilomotoren.
 Skeletspieren
Adrenaline verlengt de samentrekking van de spierr die tetanisch geprikkeld wordt.
Een vermoeide spier vertoont opnieuw sterkere contracties o.i.v. adrenaline.

Metabolisme
o Koolhydraten
 Stijging van glucosegehalte in bloed
 Glycogenolyse tengevolge van activering van fosforylase in spier en lever
 Gluconeogenese in lever
o Lipiden
 Verhoogde lipolyse in vetweefsel
o Proteinen
 Inhibitie van incorporatie van AZ in proteinen (spier, lever, vet)
o Totaal metabolisme en zuurstofverbruik
 Vlugge stijging van metabolisme
 Trage stijging van zuurstofverbruik
Veroorzaakt door oxidatie van melkzuur in lever.

Andere werking:
o Secretie van ACTH, TSH en gonadotrope hormonen wordt verwekt
o Speeksel-, traan- en zweetsecretie wordt versterkt
o …
De catecholaminereceptoren
De catecholaminereceptoren behoren tot de groep van de G-bindende proteinen.
 α1-receptor:
o postsynaptische membranen van gladde spier- en kliercellen.
o Zeer gevoelig voor fenylefrine (adrenaline = noradrenaline)
 α2-receptor:
o zenuwuiteinden
o even gevoelig voor adrenaline en noradrenaline (niet isoproterenol)
 β1-receptor:
o vooral in hart
o meest gevoelig aan isoproterenol (minder adrenaline en noradrenaline)
 β2-receptor:
o gladde spieren en kliercellen
o gevoelig voor isoproterenol en adrenaline (niet noradrenaline)
25. Geef een kort overzicht van de bijniermergpathologie.
 Hyperfunctie van de bijniermerg
Feochromocytoma is een zeldzaam kwaadaardige tumor van chromaffiene cellen, hetzij in
bijniermerg, hetzij in ander catecholamine-secreterend weefsel.
Deze tumoren secreteren grote hoeveelheden adrenaline en noradrenaline (gewoonlijk meer
noradrenaline).
Deze pathologie heeft een grote mortaliteitswaarde bij het onbehandeld blijven.
Symptomen:
o Overvloedig zweten
o Verhoogd basaal metabolisme
o Constipatie
o Gewichtsverlies
o Verhoogde bloeddruk
o …
 Hypofunctie van de bijniermerg
Klinisch kent men geen toestanden uitsluitend gekenmerkt door een hypofunctie van het bijniermerg.
26. Wat is POMC?
Een aantal verwante peptiden geïsoleerd uit de adenohypofyse en de pars intermedia van de hypofyse
komen voort uit een gemeenschappelijke lineaire peptide, het ‘big’ ACTH of het proopiomelanocortine (POMC), bestaande uit 134 AZ.
De precursor-POMC bestaat uit 285 AZ.
De expressie van het POMC-gen gebeurt zowel in het voorste als in het intermediair gedeelte van de
hypofyse.
Bij verschillende dieren is het amino-terminaal gedeelte het best geconserveerd.
POMC of verwante producten worden geproduceerd in meerdere weefsels, waronder de hersenen.
Het POMC-proteine wordt op een verschillende manier gemetaboliseerd in de pars intermedia dat in
het voorste en functioneel meer belangrijke gedeelte (pars distalis) van de adenohypofyse ligt.
In andere weefsels benadert de verwerking van POMC in de hormonen die van het pars intermedia.
De oorspronkelijke polypeptide, met inbegrip van de signaalpeptide, bestaat uit 265 AZ.
De proteolytische splitsing is mogelijk door de herkenning van de basische dipeptidestructuren door
proteasen.
Schematisch:
27. Bespreek de hormonen van de adenohypofyse en de regeling van hun secretie.
Bespreking van de hormonen van de adenohypofyse:

Peptiden afgeleid van POMC:
o ACTH:
ACTH bestaat uit 39 AZ.
De AZ 1 t.e.m. 13 omvatten het minimum noodzakelijke voor ACTH-activiteit.
ACTH kan aanleiding geven tot α-MSH en CLIP, dat trofische activiteit vertoont t.h.v. de β-cellen en
de secretie van insuline stimuleert in samenwerking met glucose.
o MSH:
α-MSH is een gedeelte (1-13) van ACTH dat geacetyleerd is; identisch van diersoorten.
β-MSH vindt zijn oorsprong in de eerste helft van POMC; verschillend van diersoorten.
Door de similariteit van de sequenties van α-MSH en β-MSH met dit van het aminoterminaal gedeelte
van ACTH kunnen receptoren voor MSH door ACTH gestimuleerd worden.
o Liptrofinen:
β-lipotrofine kan aanleiding geven tot:
 β-MSH
 α-, β- en γ-endorfine
 γ-lipotrofine
De hormonale rol van deze factoren wordt nog betwist.
o Endorfinen en enkefalinen
Enogene morfinen zijn peptiden die binden aan de opiaatreceptoren van de hersenen.
Deze peptiden in de hypofyse zijn geacetyleerd, en dus inactief in dit weefsel, i.t.t. de situatie in het
CZS en de neuronen waar zij optreden als neurotransmitters.

Glycoproteinehormonen:
o TSH:
28.3 kDa glycoproteine
Afgescheiden door basofiele cellen
Bestaat uit 2 polypeptideketens:
TSH-α: 89 AZ
TSH-β: 112 AZ
Bevat 11 disulfidebruggen (geenenkele tussen beide ketens)
Bevat 13% koolhydraten, maar geen siaalzuur.
o FSH:
32 kDa glycoproteine
Afgescheiden door basofiele cellen
Bestaat uit 2 polypeptideketens:
FSH-α: 89 AZ
FSH-β: 115 AZ
Bevat 18% koolhydraten, met relatief veel siaalzuur.
o LH:
30 kDa glycoproteine
afgescheiden door basofiele cellen
bestaat uit 2 polypeptideketens:
LH-α: 89 AZ
LH-β: 115 AZ
Bevat 16% koolhydraten
(wordt bij mannen ICSH genoemd = Interstitiële Cellen Stimulerend Hormoon)

Somatomammotrofinen:
o GH:
21.5 kDa
191 AZ
Lineaire polypeptide
Bevat 2 interne disulfidebruggen
Verschillende genen voor GH t.h.v. chromosoom 17
o PRL
22 kDa
191 AZ
Lineaire polypeptide
Bevat interne disulfidebruggen
Slechts 1 gen voor PRL t.h.v. chromosoom 6
28. Bespreek de hormonen van de neurohypofyse en de regeling van hun secretie.
Bespreking van de hormonen van de neurohypofyse:
De 2 hormonen van de neurohypofyse zin het antidiuretisch hormoon (ADH), ook vasopressine
genoemd, en het oxytocine.
Beide hormonen bezitten 9 AZ, en van deze 9 zijn er 7 gemeenschappelijk.
De hormonen van de neurohypofyse worden aangemaakt in de hypothalamus door de supra-optische
(vooral ADH) en paraventriculaire (vooral oxytocine) kernen.
De beweging van de secretoire granulen, die vasopressine en oxytocine bevatten, van het cellichaam in
de hypothalamus naar de neurohypofyse, duurt ongeveer 10u (axoplasmatische flow).
De hormonen zijn geassocieerd aan neurofysinen:
neurofysine I (19 kDa) aan oxytocine
neurofysine II (21 kDa) aan vasopressine
De precursormoleculen zijn als volgt samengesteld:
 prepro-vasopressine:
o NH3+
o Signaalpeptide
o ADH
o Neurofysine-II
o Glycoproteine-rest
o COO Prepro-oxytocine:
o NH3+
o Signaalpeptide
o Oxytocine
o Neurofysine-I
o Glycoproteine-rest
o COOStructuur:

Oxytocine:

Vasopressine:
Bespreking van de regeling van de secretie van de neurohypofyse:
 vasopressine:
Er zijn osmoreceptoren speciaal gevoelig aan veranderingen in de extracelullaire
elektrolytenconcentratie in de supra-optische kernen.
Cardiale baroreceptoren of volumereceptoren (stretch-receptoren) voor zowel de arteriële als de
veneuze druk in de grote bloedvaten zouden eveneens bijdragen tot de regeling van de secretie van
ADH, en stimulatie door psychische en fysische stress, pijn, farmaca (Ach, morfine, nicotine,
barbituraten) zijn ook effectief.
Zo wordt de secretie van ADH geregeld door een fijn feedback-mechanisme waarbij een verhoogde
osmotische druk van het plasma of een verminderd plasmavolume de secretie van het hormoon
stimuleert, met als gevolg een retentie van water, een verminderde osmotische druk en een verhoogd
plasmavolume.
ADH wordt ook rechtstreeks gestimuleerd door angiotensine-II.
O.i.v. alcohol of adrenaline vermindert de afscheiding van ADH.
 oxytocine:
De neuronale impulsen die het resultaat zijn van de prikkeling van de tepels zijn de primaire stimulus
voor het vrijmaken van oxytocine. De dilatatie van de vagina en uterus stimuleren ook, zij het in
mindere mate.
Estrogenen stimuleren ook de productie van oxytocine en neurofysine-I, terwijl progesteron hun
productie inhibeert.
PRL wordt ook vrijgemaakt o.i.v. dezelfde stimuli.
29. Bespreek de werking van GH.
 De groeihormoon-receptor
O.i.v. het GH vormt de 70 kDa transmembranaire receptorproteine een dimeer waardoor een
geassocieerde proteine-tyrosine-kinase (Janus-kinase2 = Jak2) geactiveerd wordt.
Zowel de receptor als Jak2 worden gefosforyleerd op tyrosineresidu’s.
Dit heeft voor gevolg dat een aantal signaaltransducties gestimuleerd worden, afhankelijk van het
specifiek weefsel.
Het biologisch effect zal dus afhankelijk zijn van een complexe weefselspecifieke cross-talk in de
signaaltransductie.
 Biologische effecten van GH
Alhoewel GH rechtstreekse effecten heeft op het metabolisme van de koolhydraten, lipiden, eiwitten
en beenvorming, moeten de anabole effecten van stimulatie van de celgroei toegeschreven worden aan
indirecte factoren, de somatomedinen of de IGFs (Insulin-like Growth Factors).
o
Productie van IGF-1 en IGF-2
Groeifactoren staan gedeeltelijk in voor de non-suppressible insulin like activity (NSILA), en de
structuren van insuine, IFG-1 en IGF2 zijn trouwens vrij analoog: hun aminozuursamenstelling is voor
een groot gedeelte gelijkaardig.
In het plasma zijn IGF-1 en IGF-2 gebonden aan specifieke bindingsproteinen (IGFBP) die een
modulerende activiteit uitoefenen op de werking van de IGFs.
De IGF-2 heeft meer insulin-like-activity dan IGF-1, maar IGF-1 is meer GH-afhankelijk en heeft
meer growth-factor-activiteit.
Schematisch:
o
Proteinemetabolisme
 bevordering van synthese van DNA, mRNA en tRNA
 verhoging van activiteit van ribosomen
 versnelling van transport van AZ doorheen membranen
o
Metabolisme van de koolhydraten
 De productie van glucose in de lever stijgt
 Het perifeer gebruik van glucose daalt
o
Metabolisme van de lipiden
 VVZ worden vrijgesteld uit vetdepots
 De VVZ-concentratie in het plasma stijgt
 Shift van glucose naar VVZ als energiebron
30. Waarom is somatotroop hormoon in feite een betere benaming voor GH?
Niet alleen blijkt dat de secretie van GH op een zeer precieze wijze geregeld wordt nadat het
groeiproces voltooid is, maar terzelfdertijd kan men alleen maar vaststellen dat GH zowel bij het kind
als bij de volwassene een brede waaier van functies vervult.
Niet zonder reden is het potentieel misbruik van GH een probleem, bv in de competitiesport en bij
obesitas, of in andere woorden bij poging om de spiermassa te verhogen en de hoeveelheid vet te
verminderen.
Medisch gezien mag GH slechts gebruikt worden onder nauwgezette supervisie en in een beperkt
aantal omstandigheden, zoals in geval van groei-achterstand door gebrek aan GH of bij behandeling
van het syndroom van Turner.
De mogelijke neveneffecten, die men trouwens kan terugvinden als acromegalie, kunnen duidelijk niet
genegeerd worden.
31. Wat zijn de growth factors 1 en 2 en bespreek hun receptoren?
Groeifactoren staan gedeeltelijk in voor de non-suppressible insulin like activity (NSILA), en de
structuren van insuine, IFG-1 en IGF2 zijn trouwens vrij analoog: hun aminozuursamenstelling is voor
een groot gedeelte gelijkaardig.
In het plasma zijn IGF-1 en IGF-2 gebonden aan specifieke bindingsproteinen (IGFBP) die een
modulerende activiteit uitoefenen op de werking van de IGFs.
De IGF-2 heeft meer insulin-like-activity dan IGF-1, maar IGF-1 is meer GH-afhankelijk en heeft
meer growth-factor-activiteit.
Schematisch:
32. Bespreek melatonine, erythropoietine en PAF.
Melatonine:
Melatonine wordt afgescheiden door de epifyse (pineaal orgaan).
Melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine) wordt gevormd uit serotonine door een acetylering o.i.v.
N-acetyltransferase, gevolgd door een methoxylering.
Hydroxy-indole-O-methyltransferase (HIOMT), hetenzym nodig voor deze laatste omzetting, bevindt
zich slechts in de epifyse.
Het grootste gedeelte van melatonine wordt geïnactiveerd door een hydroxylase, alhoewel ringopening
eveneens mogelijk is.
De geslachtsfuncties worden beïnvloed door het licht langs de epifyse om. De HIOMT-activiteit in de
epifyse vermindert o.i.v. het licht.
O.i.v. het licht verandert ook de concentratie aan serotonine (hoogst rond de middag).
Het tegenovergestelde grijpt plaats bij duisternis.
Pathologie:
Een overproductie veroorzaakt door tumoren zorgen voor het laattijdig optreden van de puberteit.
Destructie van het pineaal orgaan leidt tot het vroegtijdig optreden van de puberteit.
Melatonine wordt ook vaak gezien als wondermiddel om de jeugdige leeftijd te behouden (maar d.i.
irrealistisch…).
Erythropoietine (EPO):
Menselijk erythropoietine (EPO) is een 34 kDa glycoproteine bestaande uit 166 AZ. EPO is de
belangrijkste groeifactor in de erythropoiesis, en wordt vooral ter hoogte van de nier gevormd o.i.v.
zuurstofgebrek. EPO werkt in op een specifieke receptor (EPO-R) in het beenmerg, die gefosforyleerd
en geactiveerd wordt door PTK na de ligand-binding. EPO staat in voor een versnelde proliferatie en
differentiatie van EPO-gevoelige progenitor-cellen van de erythrocyten: de BFU-E (Burst-FormingUnit Erythrocyt) en CFU-E (Colony-Forming-Unit-E).
De productie van EPO is verhoogd bij chronisch zuurstofgebrek (op grote hoogten) en verminderd bij
chronische nieraandoeningen.
Recombinant EPO is beschikbaar voor therapie van anemische toestanden, maar kan ook misbruikt
worden in de competitiesport.
Platelet-Activating-Factor (PAF):
Platelet-Activating Factor (PAF) is een alkylfosfolipide die, zoals de eicosanoïden, niet opgestapeld
wordt in de cellen maar gesynthetiseerd wordt wanneer nodig.
De precursor van PAF is het 1-O-alkyl-2-acyl-glycerofosfocholine, dat in hoge concentratie in de
membraan van veel celtypes te vinden is.
Bij stimulatie van de cel wordt PLA2 geactiveerd, waardoor 1-O-alkyl-2-lyso-glycerofosfocholine
(lyso-PAF) geproduceerd wordt. Hierbij wordt meestal arachidonzuur afgesplitst. De volgende reactie
is een acetylatie, waardoor 1-O-alkyl-2-acetyl-glycerofosfocholine (PAF) gevormd wordt door lysoPAF-acetyltransferase, het enzym dat de snelheid van de synthese van PAF bepaalt, en dit o.i.v. de
antigen-antilichaam-reactie.
PAF wordt aangemaakt in bloedplaatjes, monocyten, neutrofielen, eosinofielen, bloedvatendotheelcellen, …
PAF is een sterke vasodilatator en stimuleert de vasculaire permeabiliteit.
O.i.v. PAF treedt er een aggregatie op van de bloedplaatjes, en PAF stimuleert de aggregatie en
degranulatie van de leukocyten. Over het algemeen zal de contractiliteit van de gladde spier
gestimuleerd worden o.i.v. PAF.
De receptor van PAF wordt niet gestimuleerd door lyso-PAF.
De receptor iss een G-proteine gekoppelde transmembranair proteine, dat op die manier instaat voor de
activatei van PLC, PLD en PLA2.
33. Bespreek de bradykinine- en kallidinefamilie.
Bradykinine (9 AZ) en kallidine (10 AZ; lysyl-bradykinine) zijn autocoïden die bij inflammatie pijn,
vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit en synthese van prostaglandinen veroorzaken.
 Ze worden geproduceerd door globulinen met een hoog-moleculair gewicht kininogeen of
laag-moleculair gewicht kininogeen, gesynthetiseerd in de lever en vrijgemaakt in het plasma.
In het plasma wordt HMWK omgezet in bradykinine o.i.v. plasma-kallikreïne, terwijl in de
weefsels HMWK en LMWK omgezet worden in kallidine o.i.v. weefsel-kallikreïne.

In het plasma wordt kallidine omgezet in bradykinine o.i.v. aminopeptidase, en tot des-Argkallidine o.i.v. een carboxypeptidase.

De actieve plasmakininen worden tenslotte geïnactiveerd door weefsel-carboxypeptidasen. Er
zijn 2 kininasen met carboxypeptidase-activiteit:
o Het kininase-I dat het C-terminale Arg verwijdert van bradykinine
o Het kininase-II dat het C-terminale peptide Phe-Arg verwijdert. Het kininase-II is het
ACE (Angiotensin-Converting-Enzym).
o De T ½ van kininen in plasma = 15 sec

De plasmakininen werken in op de β2-receptoren. De β2-receptoren zijn GPCR die PLC en
PLA2 activeren. PLC maakt IP3 en DAG vrij, PLA2 het arachidonzuur. De plasmakinine
veroorzaken contractie van intestinale gladde spier en relaxatie van de gladde spieren van de
bloedvaten (verlagen dus de bloeddruk).
34. Bespreek de eicosanoïden.
De eicosanoïden:
 prostaglandinen
 prostacyclinen
 leukotriënen
 thromboxanen
De prostaglandinen en verwante bestanddelen vormen een groep lipiden, die een opvallende
farmacologische en een belangrijke fysiologische activiteit vertonen, en teruggevonden worden in
praktisch alle weefsels.
De eicosanoïden zijn autocoïden die gesynthetiseerd worden uit essentiële vetzuren.
Hun chemische structuur kan afgeleid worden van een gemeenschappelijke gesatureerde
basisstructuur, bestaande uit 20C: het prostanoïnezuur.
Allen worden gevormd uit arachidonzuur dat de meest overvloedige precursor is. arachidonzuur wordt
vrijgemaakt uit membraan-fosfolipiden door de inwerking van fosfolipase A2 (PLA2). Aangezien de
intracellulaire concentratie vrij arachidonzuur zeer laag is, denkt men dat het vrijmaken ervan o.i.v.
hormonale en neurohormonale factoren de snelheid bepaalt van de synthese van de prostaglandinen
en/of afgeleide derivaten.
O.i.v. de vetzuur-cyclo-oxygenase wordt arachidonzuur omgezet tot endoperoxiden PGG en PGH die
dan aanleiding geven tot de prostaglandinen PGD2, PGE2 en PGF2.
PGG2 zelf wordt ook omgezet in thromboxane A2 (TXA2) o.i.v. thromboxane-synthetase. TXA2 is
instabiel en wordt zeer vlug omgezet in TXB2.
Een derde mogelijkheid voor PGG2 is de omzetting tot PGI2 o.i.v. prostacycline-synthetase, dat
eveneens instabiel is en gemakkelijk op een niet-enzymatische manier omgezet wordt tot 6-ketoPGF1.
De inactivatie van prostaglandinen gebeurt zeer vlug o.i.v. het 15-hydroxyprostaglandinedehydrogenase aanwezig in de meeste weefsels.
35. Wat zijn vitaminen?
Vitaminen zijn, als dusdanig of als voorlopers (provitaminen) essentiële organische bestanddelen in de
voeding.
Ze worden niet of onvoldoende gesynthetiseerd door het menselijk organisme zelf en zijn absoluut
noodzakelijk voor een normale stofwisseling, zonder als brand- of bouwstoffen voor het lichaam te
dienen.
Vitamines kunnen gevormd worden in het lichaam uit provitaminen aanwezig in de voeding.
Vb: vitamine A uit caroteen
Vb: vitamine D2 uit ergosterol
Feitelijk worden de vitaminen omgezet in de levende cel zodat ze biologisch actief worden, hetzij als
coënzym (meestal), hetzij als actief hormoon (vb: hydroxylatie van vitamine D).
36. Wat verstaat men door de intracellulair receptorfamilie?
De steroïdhormonen, schildklierhormonen, retinoïden en vitamine D zijn kleine min of meer
hydrofobe moleculen, die een grote verscheidenheid in structuur en functie vertonen. Zij diffunderen
allen door de plasmamembraan van de doelwitcellen en binden aan intracellulaire receptor-proteinen:
de intracellulaire receptor superfamilie (of steroïd-thyroïd hormoon-receptor superfamilie), die dan
rechtstreeks de gentranscriptie regelen. In hun inactieve vorm maken deze receptoren deel uit van een
complex met inhibitoire proteinen, zoals hsp90 bijvoorbeeld.
Na binding van de ligand zal het hsp90 dissociëren, waardoor het DNA bindend domein vrijkomt en
de receptor actief wordt. De receptor kan nu, in samenwerking met andere transcriptiefactoren, de
expressie van genen selectief beïnvloeden. De transactivatiedomeinen, die instaan voor de interactie
met factoren die de transcriptie beïnvloeden, bevinden zich N- en C-terminaal van het DNA-bindend
domein. Al de receptoren van de steroïdhormonen bevatten 2 zinkvingers in het DNA-bindend
domein. Na activatie vormt de receptor een dimeer dat bindt aan de specifieke consensus sequentie
HRE (Hormone Response Element) stroomopwaarts van het gen dat beïnvloed wordt door dat
hormoon.
Het is duidelijk dat een hormoon dat de proteinesynthese stimuleert niet noodzakelijk (alleen) moet
inwerken ter hoogte van het genoom door een verhoogde productie van mRNA.
Hormonen kunnen tevens de proteinesynthese beïnvloeden door een aanpassing van de aanmaak van
rRNA en tRNA, en door posttranslationele wijzigingen.
37. Zijn de vitamines E, niacine en panthoteenzuur werkelijk vitamines?
38. Is de klassificatie in vet- en wateroplosbare vitamines nuttig?
Op een traditionele basis, vooral klinisch en therapeutisch interessant, worden de vitaminen
onderverdeeld in vetoplosbare vitaminen, waaronder vitamine A, D, E en K, en de wateroplosbare
vitaminen waaronder thiamine, riboflavine, niacine, foliumzuur, pantotheenzuur, pyridoxine, vitamine
B12, vitamine C en biotine.
De water- of vetoplosbaarheid van vitamines is van belang omdat deze eigenschappen bepalend zijn
voor conditionering door de apotheker of het farmaceutisch bedrijf, voor:
 de resorptie van de vitaminen uit het gastro-intestinale stelsel;
 de distributie en opstapelng in weefsels;
 hun eliminatie uit het organisme.
39. Bespreek de potentiële toxiciteit van vitamines.
Risico’s van hoge doseringen:
Reeds geruime tijd is men er zich van bewust dat erin de ontwikkelde landen meer vitamines gebruikt
worden dan nodig, voortgaand op de aanbevolen hoeveelheden.
Verklaringen zoals ‘ortho-moleculaire’ geneeskunde, gebaseerd op de behandeling van ziekten door
het wijzigen van de concentratie van levensnoodzakelijke metabole sleutelbestanddelen, of
‘megavitamine’ therapie, gebaseerd op het gebruik van vitamines in hoeveelheden die veel hoger zijn
dan de eigenlijk aangeraden hoeveelheden, zijn moeilijk verdedigbaar en kunnen hoogstens
beschouwd worden als experimenteel en potentieel toxisch.
Men mag zich niet blind staren op sommige “neveneffecten” van vitamines om akkoord te gaan met
het therapeutisch impact van vitamines. Anti-oxidantia zoals tocoferolen, carotenen, vitamine C,
mineralen zijn niet duidelijk effectief in de bestrijding van frequent voorkomende afwijkingen zoals
kanker, verouderingssyndromen, verkoudheid, griep, steriliteit, enz.
In de gevallen waar de symptomen evt gunstig worden beïnvloed is het effect zo minimaal dat de
mogelijke gevaren, die men loopt door het gebruik van hoge doses gedurende een lange periode, het
risico van toxiciteit niet waard.
Wie kan de reductie en vernietiging van vitamine B12 door het populaire vitamine C
verdedigen, als 500 mg vitamine C per dag 95% van de vitamine B12, aanwezig in het
normaal voedingspatroon, vernietigt?
Daarenboven veroorzaakt vitamine C nierfunctie-veranderingen, diarree, …
Daarenboven bevatten vitaminepreparaten, voor kinderen nog meer dan voor volwassenen,
kleurstoffen en additieven waarover men zelden of niet nadenkt. Een aantal symptomen van
overdosage aan vitamines (huiduitslag, diarree, spierkrampen,…) wordt niet noodzakelijkerwijze in
verband gebracht met de eigenlijke oorzaak. Het optreden van deze symptomen kan zelfs nog
aanleiding geven tot een verhoging van de vitamine-inname!
Medisch gecontroleerde therapeutisch toediening of gebruik van megadoses vitamines zijn alleen aan
te raden onder de volgende omstandigheden:
 Congenitale afwijkingen die kunnen gecorrigeerd worden met hoge doses vitamines.
 Deficiënt transport van de vitamines of malabsorptie.
 Neutralisering van toxische stoffen bij een therapie of met anti-vitamines.
40. Wanneer treden er tekorten aan vitamines op in onze samenleving? Wat denkt u
over vitamines en sport, zwangerschap, griep en diabetes?
41. Bespreek de biochemische rol van thiamine. Wanneer bestaat er een tekort en
welke vormen van deficiëntie kent men?
Biochemische rol:
Thiaminepyrofosfaat (TPP) is een belangrijk derivaat van thiamine. Thiamine wordt in TPP omgezet
o.i.v. thiaminokinase in aanwezigheid van ATP en Mg-ionen. Deze reactie gebeurt in alle weefsels
maar vooral in de lever.
Thiamine is een belangrijk coënzym in de decarboxylatiereacties van α-ketozuren. Bij de zoogdieren
bestaat de decarboxylatie van pyrodruivenzuur uit een oxidatief proces waarin de verwijdering van
CO2 gepaard gaat met de vorming van een α-hydroxyethyl-thiaminepyrofosfaat, ook genoemd “actief
acetaldehyde”.
De oxidatieve decarboxylatie van andere α-ketozuren zoals α-ketoboterzuur en α-ketoglutaarzuur
gebeurt op een analoge manier.
TPP is eveneens een coënzym in de transketolasereacties. Aldus wordt in de pentosecyclus door de
transfer van de 2C-eenheid van:
 xylulose-5-P naar ribose-5-P wordt sedoheptulose-7-P gevormd.
 xylulose-5-P naar erythrose-4-P wordt fructose-6-P en glyceraldehyde-3-P gevormd.
Gewoonlijk is de hoeveelheid TPP in het bloed evenredig aan de hoeveelheid thiamine (met
uitzondering bij diabetes).
Wanneer tekort?:
Gezien het verband tussen koolhydratenmetabolisme en thiamine, bestaat er ook een verhouding
tussen thiaminebehoefte en het koolhydratenverbruik.
De aanbevolen hoeveelheid: 1 tot 1.5 mg per dag.
Deficiëntieverschijnselen:

Het Wernicke-Korsakoff-syndroom
o Coördinatiestoornissen
o Verlamming van t.h.v. oogspieren
o Zwaar geheugenverlies
o Oriëntatievermogen daalt
o “fabels” vertellen

Beri-Beri-ziekte (in de tropen)
o Natte vorm
 Cardiale stoornissen (hartdecompensatie)
o
Droge vorm
 Cfr. Wernicke-Korsakoff
 Neurologische stoornissen
 Spieratrofie
 Ethylisme
In chronisch alcoholisme denkt men in eerste instantie op de verhoogde nood aan thiamine.
Alcohol wordt door het alcohol-dehydrogenase omgezet in het soms vrij storende en toxische
acetaldehyde, dat gewoonlijk snel gekataboliseerd wordt door aldehyde-dehydrogenase.
42. Bespreek de resorptie, activatie en biochemische rol en deficiëntie van
riboflavine.
Resorptie:
Riboflavine en FMN wordten beide gemakkelijk geresorbeerd door een specifiek satureerbaar systeem
in het proximaal deel van het gastro-intestinaal stelsel; FAD daarentegen niet.
Riboflavine wordt gefosforyleerd bij opname. Het wordt teruggevonden in alle weefsels maar over het
algemeen in lage concentraties. Hogere concentraties worden nochtans waargenomen in de lever, de
nieren en het hart.
Bij een tekort aan riboflavine is de glutathion reductase-activiteit van de RBC gedaald.
Activatie:
De mononucleotide wordt gevormd uit riboflavine en ATP o.i.v. een flavokinase. Deze fosforylatie
gebeurt ook bij de absorptie van riboflavine in de darmmucosa.
ATP reageert dan verder met de mononucleotide (FMN) om FAD te vormen, en dit o.i.v. flavine
nucleotide pyrofosforylase of FAD-synthetase.
Biochemische rol:
De enzymen die riboflavine bevatten, worden flavoproteinen genoemd. Er zijn 2 coënzymen bekend:
FMN (flavine mononucleotide) en FAD (flavine adenine dinucleotide).
De affiniteit van FMN en FAD voor de apoproteinen is vrij hoog, zoals in:
o NADH dehydrogenase in de ademhalingsketen;
o Succinaat dehydrogenase;
o Dihydrolipoyl dehydrogenase;
o De flavoproteinen verantwoordelijk voor vetzuuroxidatie;
o De aminozuuroxidasen;
o Xanthine oxidase;
o …
Bij reoxidatie wordt de oorspronkelijke toestand hersteld.
Voor activiteit is een ribitol-eenheid nodig in positie 10 en een methylgroep op C7 en C8 is eveneens
noodzakelijk.
Deficiëntie:
Aangezien het voorkomen van riboflavine sterk overeenkomt met het eiwitgehalte van de voeding zal
riboflavinedeficiëntie een veel voorkomend vitamine-tekort zijn in ontwikkelingslanden. Gewoonlijk
komt het riboflavine-deficiëntie als vitamine-deficiëntie niet alleen voor. Aangezien riboflavine aan
een groot aantal oxidoreductie-reacties in het organisme deelneemt (als FMN en FAD), zal een tekort
aan dit vitamine aanleiding geven tot dysfunctie en beschadiging van verscheidene weefsels.
Men spreekt ook van pellagra sine pellagra.
Symptomen:
o conjunctivitis;
o vascularisatie van cornea;
o fotofobie;
o glossitis.
43. Bespreek de biochemische rol van pyridoxine.
De fosfaatderivaten van pyridoxal, pyridoxamine en pyridoxine worden allen teruggevonden in de
levende natuur.
Pyridoxalfosfaat wordt gevormd uit pyridoxal en ATP o.i.v. pyridoxal kinase.
Dit enzym komt voor in grote hoeveelheden in het hersenweefsel en fosforyleert naar alle
waarschijnlijkheid de 3 vormen van de vitamine.
Vitamine B6 speelt een belangrijke rol in talrijke biocehmische omzettingen:
 pyridoxalfosfaat treedt op als coënzym in de decarboxylaties van AZ, waarbij belangrijke
aminen gevormd worden.
 Pyridoxalfosfaat is zeer belangrijk in transaminatiereacties.
 Bij niet-oxidatieve deaminatie van AZ (desulfhydrasen en dehydrasen) is pyridoxalfosfaat een
noodzakelijke cofactor.
 De transsulfuratiereactie tussen homocysteïne en serine gebeurt o.i.v. pyridoxalfosfaat als
coënzym.
 Bij gebrek aan vitamine B6 is er een verminderde productie van taurocholaten doordat
pyridoxalfosfaat de cofactor is in de decarboxylatie van cytsteïnesulfonzuur bij de vorming
van taurine.
 Vitamine B6 is essentieel in de vorming van coënzym A, fosforylase, …
44. Waarom spreekt men van Pellagra en Pellagra sine Pellagra?
45. Hoe (en waarom zo) spoort men de deficiëntie van pyridoxine op en wanneer?
46. Bespreek de activatie en biochemische rol van niacine. Hoe verloopt de
detoxificatie?
Activatie van niacine:
Bij talrijke dieren kan tryptofaan op voldoende wijze omgezet worden tot niacine zodat toediening van
deze vitamine overbodig is.
Tryptofaan wordt geoxideerd tot formylkynurenine, dat in daaropvolgende hydrolyse, door afsplitsing
van mierenzuur omgezet wordt tot kynurenine. Kynurenine wordt gehydroxyleerd tot
hydroxykynurenine dat na afsplitsing van alanine aanleiding geeft tot 3-hydroxyanthranilaat.
Ringopening door oxidatie, gevolgd door ringsluiting met vorming van de pyridinering, en
decarboxylatie, geeft tenslotte het niacine.
Biochemische rol van niacine:
Er zijn 2 belangrijke coënzymen die niacinamide bevatten: NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide)
en NADP+ (nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat). De structuur van beide cofactoren verschilt
slechts in aanwezigheid van een fosfaatgroep op C2 van de ribose in adenosine.
De biosynthese van NAD+ gebeurt als volgt:
NADP+ wordt gesynthetiseerd uit NAD+ en ATP o.i.v. een kinase:
NAD+ en NADP+ zullen in feite gesynthetiseerd worden uit nicotinamide van de voeding mits
voorafgaande verwijdering van de amide en vorming van niacine.
Detoxificatie van niacine:
Wanneer therapeutische hoeveelheden niacine of nicotinamide worden gegeven, verschijnen slechts
kleine hoeveelheden ongewijzigde vitamine in de urine, wat niet het geval is bij zeer hoge dosering.
Na N-methylatie wordt de ringstructuur verder geoxideerd.
Het glycineconjugaat van niacine wordt eveneens afgescheiden.
47. Zijn nicotinezuur, pyridoxinezuur en retinoïnezuur werkzame derivaten?
48. Bespreek de activatie en biochemische rol van pantotheenzuur.
Coënzym A speelt een belangrijke rol in de stofwisseling. In de vorming van “actieve” derivaten zoals
bijvoorbeeld azijnzuur en hogere vetzuren. Het is de sulfhydrylgroep die gemakkelijk geacyleerd
wordt. Deze zwavelverbinding is een energierijke binding.
Een belangrijke hoeveelheid pantotheenzuur komt in de cel ook nog voor gebonden in een proteine:
het “acyl carrier protein” (ACP). Het ACP is een warmtestabiele proteine met een SH-groep waaraan
acetyl-, malonyl- en acylgroepen gebonden worden in covalente binding. Deze acyl-ACPverbindingen zijn van groot belang in de biosynthese van de vetzuren.
Zoals het coënzym A is het SH-groep bevattend residu in ACP het 4’-fosfopantheteïne bij middel van
de fosfaatgroep gebonden aan een serine-residu van de ACP-polypeptide.
De volgende stappen worden ondernomen in de synthese van coënzym A:
Acetyl-CoA is ook een belangrijke precursor in de synthese van cholesterol en van de
steroïdhormonen. Hierin ligt dan de verklaring van de bijnierschorsinsufficiëntie, die optreedt bij
gebrek aan pantotheenzuur.
Rekening houdend met het feit dat coënzym A tenslotte nog tussenkomt in de activatie van AZ moet
men wel besluiten dat pantotheenzuur een zeer belangrijk vitamine is, dat een rol speelt in het
metabolisme van koolhydraten en vetten en van proteinen. De tussenkomst van acetyl-CoA in
verschillende acetylatiereacties is eveneens onontbeerlijk voor een normaal metabolisme van de
weefsels.
49. Bespreek de biochemische rol van biotine.
Biotine treedt op als coënzym in een aantal carboxylatiereacties; hierbij is de vitamine vastgehecht
door een amide-binding langs zijn valerine-carboxylgroep aan de ε-aminogroep van een lysine-residu
van het enzym. In de carboxylatiereacties reageert CO2 met het enzymgebonden biotine (in
aanwezigheid van ATP) om de biotine-CO2-derivaat te vormen. In deze reacties wordt het CO2
vastgehecht aan de N van het biotine. Daarna wordt in de eigenlijke carboxylatiereacties het CO2
overgemaakt op het substraat. Het belang van deze reacties in het metabolisme is maar al te duidelijk.
Carboxylatiereacties waarin biotine optreedt als cofactor zijn belangrijk in het metabolisme van
koolhydraten, lipiden en AZ.
 Acetyl-CoA carboxylase

Propionyl-CoA carboxylase

Pyruvaat carboxylase
Biotine komt ook tussen in de synthese van carbamylfosfaat, en dus in de vorming van citrulline in de
ureumcyclus en in de synthese van pyrimidines.
50. Bespreek de biochemische rol, resorptie, metabolisme en verwijdering van
vitamine C.
Biochemische rol:
Vitamine C is een cofactor van hydroxylasen door zijn reducerende eigenschappen en de reactie met
vrije radicalen speelt een belangrijke rol in talrijke biochemische reacties.
 Door de rol welke vitamine C speelt in de hydroxylatiereacties is ascorbinezuur essentieel in
de synthese van collageen.
 Carnitine kan in het organisme aangemaakt worden uit lysine en vitamine C is een cofactor
van de noodzakelijke hydroxylase.
 Ascorbinezuur is van belang voor de stofwisseling van de aromatische aminozuren en meer
bepaald voor de oxidatie van tyrosine.
 De bijnierschors bevat tamelijk grote hoeveelheden vitamine C en de concentratie ervan daalt
vlug als de productie van steroïden gestimuleerd wordt.
 Ook het bijniermerg is rijk aan ascorbinezuur, dat een cofactor is van het β-hydroxylase in de
synthese van noradrenaline en adrenaline.
 De SBS in de omzetting van cholesterol in galzouten is de hydroxylatie, en deze reactie is
vertraagd bij gebrek aan vitamine C.
 Vitamine C zou eveneens een rol spelen in de resorptie van ijzer uit het gastro-intestinaal
stelsel.
Resorptie, metabolisme en excretie:
Onder normale omstandigheden wordt vitamine C gemakkelijk geresorbeerd uit het GI-stelsel, dankzij
een energieverbruikend, Na+afhankelijk carrier-gemedieerde transport.
Vitamine C komt verspreid voor in alle weefsels, maar vooral in de endocriene klieren.
Er vindt een zekere opstapeling plaats.
Opgenomen vitamine C wordt vastgehouden in het organisme als er een gebrek is aan dit vitamine. De
reabsorptie van vitamine C in de nier gebeurt door een verzadigbaar Na+afhankelijk proces.
Bij een opname van meer dan 180 mg/d wordt 50-90% van de vitamine ongewijzigd verwijderd langs
de urine.
Vitamine C wordt bij de mens zeer traag verwijderd: de T ½ van ascorbinezuur = 16 dagen.
Het katabolisme van ascorbinezuur bij de mens is niet duidelijk.
Waarschijnlijk wordt ascorbinezuur voor een klein gedeelte omgezet tot CO2.
het 2,3diketogulonzuur wordt door decarboxylatie omgezet tot pentosen. Na oxidatie tot dehydroascorbinezuur met daaropvolgende hydroylse tot 2,3-diketogulonzuur wordt door splitsing oxaalzuur
en L-threose gevormd.
51. Bespreek de biochemische rol van retinal en retinoïden, alsmede resorptie,
transport, opstapeling en verwijdering van de retinoïden.
Biochemische rol:
 retinal in de waarneming van licht:
de gezichtspigmenten zijn geconjugeerde proteinen waarin vitamine A onder de aldehyde-vorm als
chromofoor gebonden is aan een lysine-residu van opsine. Het geheel wordt rhodopsine genoemd. Het
rhodopsine, dat een structuur heeft die gelijkaardig is aan de GPCR, is gevoelig voor licht en onder
invloed ervan verandert de kleur van dit pigment van rood over oranje en geel tot kleurloos. De
inwerking van het licht bewerkt een isomerisatie van de chromofoor van de cis-configuratie in de
volledige trans-configuratie. Daarop volgt de hydrolyse van rhodopsine in opsine en retinal in de
trans-configuratie. Dit trans-retinal zal opineuw geïsomeriseerd worden o.i.v. licht of retinal
isomerase. Het geheel vormt dus een cyclus van reacties = de rhodopsinecyclus.
De rhodopsinecyclus:
Gedurende de overgang van de cis- naar de transconfiguratie zal de conformatiewijziging van het
opsine instaan voor een cascade van reacties, waarin GDP op transducine, een G-proteine, vervangen
wordt door GTP. Transducine stimuleert de fosfodiësterase die isntaat voorde omzetting van cGMP tot
GMP. Door de verlaagde concentratie van cGMP vermindert de Na+conductantie door inwerking op
de Na+kanalen van de membraan van de lichtgevoelige cel (staafjes en kegeltjes van de retina). Dit
veroorzaakt een membraanhyperpolarisatie en dus een zenuwimpuls. Het trans-retinal kan dan
rechtstreeks isomeriseren tot cis-retinal, maar het kan ook gebeuren na omkeerbare reductie tot retinol.
Dan grijpt reassociatie plaats van het cis-retinal met het opsine om opnieuw rhodopsine te vormen.
 retinoïnezuur in de groei en differentiatie van weefsels:
vitamine A en haar analogen hebben een duidelijke invloed op de groei en differentiatie van de cellen,
vooral op de ontwikkeling van de epitheelcellen. Na binding aan een specifiek cellulair retinolbindend proteine (CRBP) wordt retinol getransporteerd naar de kern en moduleert er aldus in analogie
met de steroïdhormonen de proteinesynthese. Retinoïnezuur bindt aan een specifiek cellulair
retinoïnezuur-bindend proteine (CRABP) en heeft een analoog effect. Retinoïnezuur bindt duidelijk
aan de nucleaire receptoren. De ligand die bindt aan deze nucleaire receptoren is het cis-retinoïnezuur;
retinol moet naar alle waarschijnlijkheid eerst geoxideerd worden tot retinoïnezuur.
Door in te werken op de proteinesynthese kunnen de effecten van retinoïnezuur vrij divers zijn. De
retinoïden hebben ook een invloed op de synthese van glycoproteinen aan de celoppervlakte en dus op
de celadhesie, cellulaire interactie en binding van groeifactoren.
Resorptie, transport, opstapeling en excretie:
In de dunne darm komt vitamine A vooral voor onder de vorm van esters en dit voor 90% in de
voeding (gewoonlijk een ester van palmitinezuur).
Vitamine A (retinol) wordt opgenomen door een carrier-gemedieerd transport, na inwerking van
esterasen geproduceerd door de pancreas en aanwezig op de uitwendige membraan van de dunne
darm.
Caroteen wordt minder gemakkelijk geresorbeerd en de resorptie is eveneens afhankelijk van de
vetten, waarbij de galzouten dus noodzakelijk zijn. De gemiddelde resorptie bedraagt ongeveer een
derde van de opname.
Carotenoïden worden in de mucosale cel gesplitst met vorming van retinal. Na omzetting tot retinal en
dan retinol in de darmmucosa wordt het grootste gedeelte veresterd, eveneens tot palmitaat, voor het
transport naar de lever.
Het grootste gedeelte van vitamine A wordt opgestapeld in de reticulo-endotheliale cellen van de lever
(80-90%) en in de hepatocyten (10-20%) in een lipoglycproteine complex hoofdzakelijk als palmitaat.
Retinol wordt door de lever afgegeven in de bloedbaan en in het plasma getransporteerd door het
retinol-bindend proteine (RBP). Deze carrier is in het menslijk bloed gebonden aan een proteine van
de prealbuminefractie, dat ook thyroxine bindt: transthyretine. Hierdoor wordt de eventuele filtratie
van het RBP door de nier belet.
Het retinol-RBP-complex gaat zich binden met de plasmamembraan, voor de internalisatie van retinol
na afsplitsen van de N-terminale Arg van RBP. Hierbij worden retinylesters gevormd, die het retinol
afstaan aan RBP als er vrije bindingsplaatsen zijn.
Retinol kan worden geconjugeerd tot een β-glucuronide, veresterd, gefosforyleerd, geoxideerd tot
retinal en retinoïnezuur. Verder kan een ketogroep gevormd worden in de ringstructuur, kunnen de
methylgroepen op de ringstructuur geoxideerd en de ziketen gedeeltelijk gereduceerd worden.
Retinoïnezuur kan op zijn beurt gedecarboxyleerd worden en verder worden gemetaboliseerd, ofwel
omgezet tot een glucuronide. De metabolieten worden geëxcreteerd met de gal.
52. Bespreek vitamine E.
Eigenschappen:
Er bestaan 8 natuurlijk voorkomende tocoferolen die vitamine E activiteit bezitten. Daarvan is αtocoferol de belangrijkste gezien het 80-90% omvat van de tocoferolen in het dierlijk organisme, en
het daarenboven de hoogste activiteit vertoont.
Het α-tocoferol is een gele olie, gemakkelijk oplosbaar in oliën en in vetoplosmiddelen, maar
onoplosbaar in water.
Het wordt gemakkelijk geoxideerd en dus geïnactiveerd.
Het acetaatderivaat is meer stabiel.
Biochemische rol:
De tocoferolen zijn belangrijke anti-oxidatieve stoffen. Deze eigenschap berust in de 6-OH-groep.
De vitamine heeft een beschermende werking op vitamine A en caroteen, maar vooral tegenover de
onverzadigde vetzuren, zoals in de lipiden van de cytoplasmatische en mitochondriale membranen,
tegen oxidatie.
Deze beschermende rol wordt vervuld door de fixatie van vrije radicalen.
Vrije radicalen worden gevormd door:
 het verbreken van een covalente binding met behoud van het elektron ;
 de captatie van een elektron door receptor;
 de generatie in organisme uit poly-onverzadigde bestanddelen.
Vitamine E is ook betrokken in een enzymatisch systeem dat een rol speelt in de ademhalingsketen en
schijnt de synthese van DNA te beïnvloeden.
Resorptie, metabolisme en exretie:
De verschillende vormen van vitamine E worden geresorbeerd door het GI-stelsel als vetoplosbare
vitaminen na hydrolyse van eventuele esters.
Vitamine E gaat langs chylomicra van de lymfe naar de lever voor opstapeling.
Vitamine E wordt gesecreteerd met de VLDL en associeert zich daarop in de bloedbaan aan
lipoproteinen.
Vitamine E wordt weerhouden in de lever en in andere weefsels, zoals hart, vetweefsel en
bijnierschors.
Het grootste deel van vitamine E wordt geëxcreteerd via de lever, en kleine hoeveelheden met de
urine.
53. Geef de indeling en functie van de lipoproteinen en apolipoproteinen.
De lipoproteinen:
Lipiden (cholesterol, cholesterylesters, triglyceriden, fosfolipiden, vrij en veresterde vetzuren) zijn zelf
onoplosbaar in water, maar moeten toch in het lichaam getransporteerd worden. Vrije vetzuren binden
aan de albumine, terwijl de andere lipiden in combinatie met proteinen als in wateroplosbare
lipoproteinen getransporteerd worden. Lipoproteinen zijn submicroscopisch kleinde deeltjes,
bestaande uit een kern van hydrofobe lipiden (cholesterylesters en triglyceriden) en een schil van meer
polaire lipiden (fosfolipiden en cholesterol) en eiwitten. Deze schil zorgt ervoor dat de hydrofobe kern
opgelost blijft in het plasma. De eiwitten, apo(lipo)proteinen genaamd, staan niet alleen in voor de
vorming van de lipoproteinen, maar bepalen bovendien waar het deeltje naar toe gaat en wat er mee
gebeurt.
De verschillende soorten lipoproteinen hebben een gelijkaardige bouw maar verschillen in grootte en
dichtheid, en in de samenstelling van hun lipiden- en proteinendeel.
Naarmate het lipidengehalte van een lipoproteine groter is, zal het soortelijk gewicht evenredig lager
zijn: CM > VLDL > LDL > HDL.




Chylomicronen:
o Zijn het grootst;
o Chylus, inhoud chylevaten;
o Geproduceerd door darm.
Very Low Density Lipoproteins:
o Triglyceriderijke lipoproteinen;
o Geproduceerd door lever.
Low Density Lipoproteins:
o Cholesterolrijk;
o 2/3 van plasmacholesterol.
High Density Lipoproteins:
o Zijn het zwaarst;
o Relatief weinig cholesterol;
o Veel eiwitten.
De apolipoproteinen:
Apolipoproteine
ApoA-I
ApoA-II
ApoB-48
ApoB-100
ApoC-I
ApoC-II
ApoC-III
ApoD
ApoE
Lipoproteine%apoproteine
HDL > CM
HDL > CM
CM
LDL > IDL, VLDL
HDL > VLDL > IDL
HDL > CM, VLDL > IDL
HDL > VLDL, IDL, LDL
HDL
HDL > VLDL, CM
Bron
Lever, darm
Lever, darm
Darm
Lever
Lever
Lever
Lever
Lever
Functie
Activatie LCAT
Ligand LDL-R
Activatie lipoproteine lipase
Ligand B48:E-R en LDL-R
54. Bespreek het transport van vetten.

Exogeen transport
= transport van lipiden uit de voeding.
Het transport van exogene lipiden gebeurt door de chylomicronen. Na opname van de vetzuren en
glyceriden, worden deze weer tot triglyceriden versmolten t.h.v. de darmmucosa. Ook de opgenomen
cholesterol wordt veresterd o.i.v. LCAT. Vervolgens zullen zij o.v.v. chylomicronen vanuit de
darmmucosa in de lymfevaten worden gesecreteerd.
Het ApoB-48 eiwit is een noodzakelijk structuurelement bij de vorming van de natieve chylomicronen
in de dunne darm. Zonder dit eiwit kunnen de darmen geen chylomicronen aan de lymfevaten afstaan.
Verder zullen de chylomicronen gedurende hun maturatie nog ApoA, ApoC en ApoE inbouwen.
De chylomicronen komen vai de lymfe in de bloedsomloop waar ze ApoC en ApoE opnemen
afkomstig van het HDL. ApoC wodt uitsluitend door de lever gevormd. Een varient ervan, ApoC-II, is
een krachtige activator van het lipoproteinelipase. De lipoproteinelipase bevindt zich in de epitheellaag
van de bloedcapillairen, in het bijzonder van de spier en vetweefsel. Tijdens het transport door het
lichaam worden de triglyceriden van de chylomicronen door herhaalde inwerking van
lipoproteinelipase steeds verder afgebroken. De vetzuren die hierbij ontstaan gaan naar de spieren,
waar ze energie opleveren, en naar het vetweefsel, waar er nieuw vet uit gevormd wordt. De
chylomicronen worden dus steeds kleiner. Het ApoC en ApoA wordt opnieuw opgenomen door het
HDL. Zo ontstaan uiteindelijk de relatief cholesterolrijke restanten van de chylomicronen die snel
weggevangen worden door de lever. De lver beschikt immers over specifieke receptoren welke het nog
aanwezige ApoE herkennen.

Endogeen transport
= transport van vetten welke niet rechtstreeks uit de voeding afkomstig zijn.
o
Van de lever naar de weefsels
Endogeen vet wordt in de lever gesynthetiseerd. Bij de synthese van triglyceriden kunnen de
benodigde vetzuren afkomstig zijn van het vetweefsel of ter plaatse gevormd worden uit koolhydraten.
Kort na de voeding kan men in het bloed ook medium-chain-length vetzuren aantreffen die direct
vanuit de darmen in het bloed gekomen zijn. Uiteraard kuunnen ook deze gebruikt worden bij de
synthese van nieuw vet.
De gevormde vetten worden in de vorm van VLDL-deeltjes gesecreteerd. Het ApoB-100 is essentieel
bij de vorming en secretie van het VLDL-deeltje. Het pasgevormde VLDL zal ApoC en ApoE
opnemen van het HDL-deeltje. De afbraak van VLDL verloopt precies zoals die van de
chylomicronen, maar een verschil is wel dat de restanten van de VLDL-kern veel langer blijven
circuleren. De VLDL-deeltjes worden afgebroken door een lipase op de plaats waar ze “aangemeerd”
liggen. Bij hun passage door de bloedbaan langs het vaatwandepitheel verliezen ze geleidelijk steeds
meer triglyceriden en worden alsmaar kleiner. Ook zal het ApoC teruggegeven worden aan het HDLdeeltje. Zo onstaan de VLDL-restanten die IDL (Intermediate Density Lipoproteins) genoemd worden.
De IDL-deeltjes zijn een tussenstadium en hieruit ontstaan tenslotte, bij verdere verkleining, de LDLdeeltjes die het ApoB bevatten.
De LDL-deeltjes worden gebonden aan specifieke receptoren gelegen t.h.v. het celoppervlak. Deze
receptoren herkennen ApoB en ApoE. Door de receptor-gemedieerde endocytose kunnen de LDLdeeltjes na binding aan de receptor opgenomen worden in de cel o.v.v. endosomen. In eerste instantie
zijn de receptoren er nog aan gebonden. Deze receptoren komen nu los van de LDL-deeltjes en
worden teruggevoerd naar het celoppervlak (recycling). Anderzijds wordt het achtergebleven LDL
afgebroken door fusie van de endosomen met lysosomen. Hierbij wordt het cholesterol beschikbaar
gesteld voor de cel.
De lichaamscellen hebben cholesterol nodig als bouwsteen voor de opbouw van de cellulaire
membranen. Deze cholesterol maken ze deels zelf, maar voor een ander deel ontrekken ze dit aan het
bloed via endocytose van LDL.
o Van de weefsels naar de lever
HDL-deeltjes bevatten als oppervlaktecomponenten vooral apoproteinen en ook cholesterol, met als
kernlipiden cholesterylesters en triglyceriden. HDL-deeltjes worden door de lever gevormd en aan het
circulerende bloed afgestaan o.v.v. het natief HDL dat alleen vrij fosfolipiden en choelsterol bevat en
waarvan het eiwitgedeelte voornamelijk bestaat uit ApoA-I en ApoA-II. ApoA-I is een activator van
LCAT, een enzym dat door de lever gesecreteerd wordt en dat instaat voor de verestering van het
cholesterol. Uit natief HDL ontstaan HDL3 en HDL2 die bij de opname van cholesterol uit andere
lipoproteinen zoals chylomicronen en VLDL een rol spelen. HDL geeft ApoC en ApoE af aan
chylomicronen en VLDL, en nemen ApoA en ApoC uit chylomicronen en ApoC uit VLDL. HDLdeeltjes kunnen ook cholesterol opnemen uit de plasmamembraan van cellen. O.i.v. LCAT wordt de
cholesterol aan de buitenkatn van het HDL-deeltje veresterd. De gevormde cholesterylesters zullen
zich vervolgens gedeeltelijk verplaatsen naar de kern van het deeltje. Het HDL-deeltje wordt
uiteindelijk in de lever weer afgebroken. De choleserol die hierbij vrijkomt kan gebruikt worden voor
de aanmaak van galzuren.
55. Welke rol kunnen cholesterol, LDL, HDL en LCAT spelen in de pathogenese van
atherosclerose?
 Invloed van cholesterol op de bloedvatwand
Cholesterol en cholesterylesters zijn van essentieel belang voor de gezondheid van het organisme
omdat ze een vitale rol vervullen: ze herstellen beschadigde weefsels en worden voor de productie van
hormonen gebruikt. Daarom is een daling van de bloedspiegel van cholesterol onder de 150 mg per
100 ml ongewenst.
Bij patiënten met een abnormaal hoge cholesterolspiegel worden vaak afzettingen in de intima van de
slagaders gevonden. Daarom is een cholesterolspiegel van meer dan 250 mg per 100 ml al even
ongewenst.
 Lipidenfiltratie van de vaatwand
Plasmacholesterol wordt vooral o.v.v. linoleïnezuuresters door LDL gedragen. De LDL zijn in staat
zich te fixeren op specifieke cellulaire receptoren waarvan de aanwezigheid werd aangetoond aan de
oppervlak van verschillende soorten cellen: gladde spiercellen ,fibroblasten, lymfocyten, …
De gestapelde cholesterylesters in de vaatwand kunnen ook voortkomen it de degradatie van de VLDL
en chylomicronen.
Na absorptie door de laag polysacchariden die het endotheel bedekt, zouden deze lipidedeeltjes de
invloed ondergaan van een lipoproteinelipase. Dit zou resulteren in het vrijkomen van residu’s rijk aan
cholesterylesters. Deze zouden in het geval van beschadiging van de endotheliale barrière in de
vaatwand doordringen.

Het zuiveringseffect van HDL en LCAT
Een kleine fractie van in het plasma aanwezige choleserol wordt ook door de HDL getransporteerd.
De HDL remmen het binnendringen van LDL in fubroblasten doordat ze competitief zijn voor een
gemeenschappelijke receptor. Bovendien kunnen ze vrij cholesterol aan de oppervlak van deze cellen
opnemen. HDL kan de cholesterol vanuit de weefsels tot in de lever brengen, waar ze dan
gerecycleerd kan worden of via de gal uitgedreven. Dit proces is afhankelijk van de werking van het
LCAT, een plasmaglycoproteine met een selectieve affiniteit voor de HDL. Dit enzym zorgt voor
verestering van cholesterol, waardoor de cholesterol dieper in het HDL-deeltje gaat en waarvan de
oppervlakte verder in staat blijft andere vrije cholesterolmoleculen te fixeren.
56. Bespreek aminozuren en derivaten als modulatoren/mediatoren van de cerebrale
neurotransmitters.
57. Bespreek de cerebrale neurotransmissie door acetylcholine en catecholaminen en
bespreek hierbij ook de geassocieerde relevante pathologie.
58. Bespreek de aangeboren pathologie i.v.m. bilirubinemetabolisme.
59. Bespreek het transport van bilirubine. Directe en indirecte bilirubine.
60. Bespreek de galzouten: synthese (schematisch!), algemene kenmerken en pathologie.
61. Bepsreek het mono-oxygenase complex in de lever.
62. Geef een overzicht van de Fase 1 detoxoficiatiereacties. Illustreer met enkele
voorbeelden.
Fase-I-detoxificatiereacties = detoxificatie door structuurwijziging:
Hoewel deze reacties frequent een minder actief metaboliet opleveren, kunnen de fase-I
metabolieten soms ook actiever zijn, even actief of anders actief dan het oorspronkelijke molecule.
Veelal dienen de fase-I-reacties ter voorbereiding van de fase-II-reacties waar een conjugeerbare
groep zal worden aangebracht.
63. Bespreek de Fase 2 detoxificatiereactie. Illustreer met enkele voorbeelden.
Deze reacties grijpen meestal plaats na voorafgaandelijke structuurverandering van fase-I; ze beogen,
naast een activiteitsvermindering, meestal een toename van de wateroplosbaarheid om zodoende de
excretie te bevorderen.
Conjugatiereacties kunnen gebeuren met:
 glucuronzuur
 acetaat (acetylatie)
 glycine
 sulfaat
 methylgroep (methylatie)
 cysteïne + sulfaat (ontstaan van mercaptiden)
64. Bespreek de algemene kenmerken van de detoxificatiereacties.
 Aspecificiteit
Het aspecifiek karakter van deze reacties blijkt uit de meerdere detoxificatiemogelijkheden per
product.
Voorbeeld:
Benzoaat kan gehydroxyleerd worden en op zijn carboxylgroep zowel met glycine als met
glucuronzuur geconjugeerd worden.
 Competitie
Wegens het aspecifiek karakter van het detoxificatieproces komt het frequent voor dat uiteenlopende
geneesmiddelen in competitie staan voor dezelfde detoxificatiereactie; de werking van beide producten
zal dus sterker zijn en vooral langer duren.
Voorbeeld:
Er kan competitie optreden tussen tolbutamide (antidiabeticum) en fenylbutazone (antireumaticum),
chloramfenicol (antibioticum) en dicoumarol (anticoagulerend middel).
 Soortverschillen
Er komen opvallende soortverschillen voor zowel wat betreft het type detoxificatie voor een bepaald
product als voor wat betreft de snelheid van detoxificatie.
o Type
Voorbeeld:
Bij de mens wordt bilirubine gedetoxificeerd door glucuronidatie, terwijl de hond gebruik maakt van
conjugatie met glucose of xylose.
o Snelheid
Voorbeeld:
Bij de mens wordt fenylbutazone traag gemetaboliseerd (T ½ = 2 dagen), maar veel vlugger bij vele
andere dieren (T ½ = 3-6 uur).
 Leeftijdsverschillen
De reden dient hiervoor gezocht te worden in de immaturiteit van de detoxificerende enzymen bij de
geboorte die pas later een maturatie zullen ondergaan.
Voorbeeld:
Chloramfenicol wordt bij baby’s 5x trager gedetoxificeerd (door conjugatie met glucuronzuur, naast
reductie) dan bij volwassenen.
 Interindividuele verschillen
Voorbeeld:
Belangrijke interindivuele verschillen in de afbraaksnelheid van dicoumarol.
D.i. belangrijk voor het op punt stellen van anticoagulantia-therapie.
 Inductie
Chronisch gebruik van bepaalde geneesmiddelen kan leiden tot inductie van de detoxificerende
enzymen.
Deze inductie ligt aan de basis van tolerantie en cross-tolerantie van geneesmiddelen.
o Tolerantie
Voorbeeld:
Chronisch gebruik van barbituraten, in de ijdele hoop slaapstoornissen te verhelpen, wordt gekenmerkt
door een progressief verminderend slaapverwekkend effect.
o Cross-tolerantie
Voorbeeld:
Indien, na het op punt stellen van een dicoumarol-behandeling, na enige tijd barbituraten worden
genomen, kan door aspecifieke inductie dicoumarol sneller worden afgebroken (gebrekkige
antistollingstherapie).
Omgekeerd, bij het stopzetten van het gebruik van barbituraten tijdens een dicoumarol-behandeling,
zal het dicoumarol trager worden gemetaboliseerd (risico op bloedingen).
 Activatie
Voorbeeld:
Fenylbutazone
gehydroxyleerd op een aromatische ring: inflammatoire eigenschappen
gehydroxleerd op alifatische keten: stimulering van urinezuur-secretie
 Toxificatie
Voorbeeld:
Fenacetine kan door “mislopen” van detoxificaties omgezet worden tot hepato- of nefrotoxische
derivaten.
65. Geef structuur en indeling van de sfingolipiden en de algemene kenmerken van hun
katabolisme.
66. Bespreek de sfingolipiden stapelingsziekten.
67. Schets de afbraak van fenylalanine tot fumaraat en bespreek de relevante pathologie.
68. Bespreek de synthese en degradatie van Heem.
69. Geef een overzicht van de neuropeptiden.