medicijn op maat medicijn op maat

MEDICIJN OP MAAT
Het geneesmiddel dat u op het lijf is
geschreven
komt
eraan.
‘Medicijn-
vergiftiging’ zal verleden tijd worden,
dankzij medicatie op maat. Sleutel hiertoe
is het genetische P450-profiel. Daarmee
kunnen artsen voorspellen hoe een
patiënt zal reageren op een geneesmiddel.
Tekst: Kees Vermeer Fotografie: Levien Willemse
24
Monitor okt/nov 2001
De ontwikkeling van een goed werkend medicijn
met aanvaardbare neveneffecten duurt al snel zo’n
dertig jaar – van de ontrafeling van een nieuwe ziekte tot en met het doosje in de apotheek.
Wetenschappers die hun hele carrière doorploeteren, halen dat net. Maar dan! Dan begint het avontuur pas. Geneesmiddelen worden weliswaar toegelaten als ze eerst in het laboratorium, dan bij proefdieren en vervolgens bij groepen mensen hun veronderstelde werking hebben bewezen, mensen
reageren er als individu verschillend op. Als drie
patiënten hetzelfde medicijn krijgen in de standaarddosis, kunnen ze daar alle drie anders op reageren.
Bij patiënt A werkt het goed, bij patiënt B heeft het
weinig effect en voor patiënt C blijkt de dosis te
hoog. Deze uiteenlopende reacties hangen samen
met bijvoorbeeld leeftijd, geslacht, ras en de geconsumeerde voeding. Maar de verschillen zijn ook te
verklaren doordat de patiënten een verschillende
genetische aanleg hebben om het medicijn te verwerken. Het genoom, alle erfelijke eigenschappen
samen, oefent veel invloed uit. De farmacogenetica
onderzoekt de verschillen per individueel mens. Het
doel: vóóraf kunnen voorspellen hoe een patiënt zal
reageren op een geneesmiddel.
K L I N I S C H E
SNELHEID VAN AFBRAAK
Stoffen die het lichaam binnenkomen, worden afgebroken door enzymen die met elkaar samenwerken.
In het DNA dat deze enzymen produceert, komen
van nature genetische verschillen voor. Een DNAvariant kan tot gevolg hebben dat een afbraakenzym meer of minder actief is dan normaal. "En dat
kan problemen geven zodra mensen medicijnen
krijgen", vertelt dr. Ron van Schaik, klinisch chemicus in opleiding bij de afdeling Klinische Chemie.
"Als het afbraakenzym actiever is dan gemiddeld,
wordt het medicijn sneller afgebroken, waardoor het
geneesmiddel minder goed zijn werk kan doen. Zo’n
patiënt heeft dan een hogere dosis nodig dan normaal. Als het afbraakenzym juist minder actief is,
blijft het medicijn langer in het bloed. Deze patiënt
kan last krijgen van bijwerkingen. Als een bepaalde
DNA-variant bij meer dan één procent van de bevolking voorkomt, noemen we dat een genetisch polymorfisme."
Bij de afbraak van medicijnen zijn enzymen betrokken die de chemische structuur van het medicijn
een beetje veranderen. De enzymen zorgen ervoor
dat het lichaam een medicijn beter kan opruimen.
Dit gebeurt onder meer door enzymen van het
P450-systeem. Deze enzymen (cytochromen
genoemd) zijn in te delen in verschillende families
en subfamilies. Twee enzymen worden aangeduid
met 3A4 en 2D6. Cytochroom 3A4 heeft een
belangrijke functie, want het is betrokken bij de
afbraak van meer dan de helft van alle voorgeschreven medicijnen. Ook cytochroom 2D6 speelt
daarbij een belangrijke rol. Dat enzym kent bovendien een duidelijk polymorfisme: bij 5 tot 10% van de
bevolking is de activiteit ervan sterk verminderd.
Van Schaik noemt codeïne als voorbeeld van een
stof die niet door iedereen even snel wordt afgebroken. "Die wordt in de lever omgezet in morfine. Als
het verantwoordelijke enzym actiever is dan normaal, kan de patiënt zelfs last krijgen van de bijwerkingen van een overdosis morfine." Een ander voorbeeld is het medicijn imipramine, dat wordt toegepast in de psychiatrie. Maar liefst de helft van de
patiënten reageert daarop niet zoals de arts verwacht. "Wij zijn aan het onderzoeken in hoeverre
genetische polymorfismen daarbij een rol spelen."
SCHIJNWERPER OP 3A4
Het Academisch Ziekenhuis Rotterdam verricht
vooral onderzoek naar het cytochroom 3A4. De laatste drie jaar is er wereldwijd steeds meer bekend
geworden over DNA-variaties in dat enzym. "Nog tot
1998 was er geen polymorfisme voor 3A4 beschreven," aldus Van Schaik. "Maar men zag wel veel
variatie in de reactie op medicijnen die via 3A4 worden afgebroken. Inmiddels zijn er negentien genetische polymorfismen bekend in 3A4. Wij onderzoe-
AZR RICHT Z’N PIJLEN OP
CYTOCHROOM 3A4. DIT IS
ACTIEF BIJ DE AFBRAAK
VAN MEER DAN DE HELFT
VAN ALLE VOORSCHREVEN
MEDICIJNEN
ken vooral hoe vaak de DNA-varianten voorkomen
onder de Nederlandse bevolking. Dat doen we met
bloed van een groep van vijfhonderd mensen. Het
materiaal krijgen we van de Bloedbank Rotterdam,
uiteraard met toestemming van de donoren."
Er bestaat veel interesse voor onderzoek naar
genetische polymorfismen. Iedere huisarts ondervindt in z’n praktijk wel de gevolgen ervan, namelijk
patiënten die niet op medicatie reageren zoals verwacht. Vooral als de patiënt te sterk op een medicijn
reageert, doordat de afbraakenzymen minder actief
zijn, kan die persoon schade ondervinden van de
bijwerkingen van het medicijn. In Nederland belanden ieder jaar naar schatting 20.000 tot 30.000 mensen in het ziekenhuis vanwege ernstige bijwerkingen van hun medicatie. Deze ‘medicijnvergiftiging’ is
voor een deel toe te schrijven aan de genetische
aanleg van de patiënt om geneesmiddelen meer of
minder snel af te breken.
LEED BESPAREN
Een belangrijke aanjager voor het onderzoek naar
genetische polymorfismen is het welbevinden van
de patiënt. Van Schaik: "Bijvoorbeeld cytostatica,
voor kankertherapieën, worden standaard gegeven
in een dosis waarvan de bijwerkingen nog net
draaglijk zijn voor de patiënt. Maar als de patiënt
daarop heftiger reageert dan normaal, kan dat ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid. Je kunt
die persoon veel leed besparen door vóóraf te
onderzoeken wat zijn of haar reactie zal zijn."
Het onderzoek is ook economisch van belang. Op
het moment dat vooraf bekend is hoe een patiënt op
een medicijn zal reageren, kan die persoon een
‘persoonlijke dosis’ krijgen. Patiënten verblijven nu
soms langer in het ziekenhuis omdat de standaarddosis van een medicijn niet het gewenste effect
heeft en de arts moet zoeken naar de juiste dosering. En dat kost tijd. De behandeling zou bij een
‘dosis op maat’ minder ligdagen in beslag nemen.
Gaat het om een duur medicijn, dan wordt bespaard
op de kosten van geneesmiddelen als de patiënt
een lagere dosis nodig heeft.
KEN UW PROFIEL
Het AZR ontwikkelt op dit moment tests waarmee de
genetische aanleg van een patiënt om een geneesmiddel te kunnen afbreken kan worden bepaald. Het
C H E M I E
cytochroom P450-systeem speelt bij deze zogenoemde genotypering een zeer belangrijke rol.
Kennis van deze familie enzymen is nu al van grote
invloed op de manier waarop medicijnen worden
ontwikkeld. En de kennis zal steeds belangrijker
worden bij het voorschrijven van medicijnen. In de
toekomst zullen alle mensen wellicht niet alleen hun
bloedgroep kennen, maar ook hun P450-profiel. Met
dit profiel kunnen artsen voorspellen hoe iemand op
medicijnen zal reageren.
Onderzoekers van Klinische Chemie zijn tests aan
het ontwikkelen voor het aantonen van genetische
polymorfismen in cytochroom 3A4, 3A5, 2D6, 2C9.
Dat gebeurt in samenwerking met de AZR-afdelingen Farmacie, Kindergeneeskunde, Medische
Oncologie en Psychiatrie. Ook de patiënten in de klinieken dragen bij aan het onderzoek. "Wij zoeken
daarbij naar verbanden tussen genotypen en
respons op geneesmiddelen", legt Van Schaik uit.
"Genotypering, het bepalen van de genetische aanleg van een patiënt om een geneesmiddel af te kunnen breken, zal steeds vaker worden gebruikt in de
gezondheidszorg", verwacht Van Schaik. "De
komende vijf tot tien jaar zullen meer en meer patiënten bepaalde soorten medicijnen krijgen voorgeschreven die zijn toegesneden op hun P450-profiel."
ERMELO DE EERSTE
Dat genotypering kan werken, is gebleken in het
psychiatrisch ziekenhuis Veldwijk in Ermelo
(tegenwoordig GGZ Meerkanten geheten), dat al
in 1992 als eerste in Nederland op de ontwikkelingen is ingesprongen. Deze instelling past een
specifieke genotypering voor cytochroom 2D6
toe om te bepalen hoe patiënten bepaalde medicijnen afbreken. In de psychiatrie is die informatie bij uitstek van belang, omdat de bloedspiegel
heel nauw luistert en patiënten de medicijnen
langdurig gebruiken.
"Door eenmalig een DNA-typering te doen, weet
je hoe een patiënt een middel omzet. Daardoor
kun je beter de dosis instellen", vertelt klinisch
chemicus Jan van der Weide. Patiënten hebben
geen bezwaar tegen een DNA-typering. Van der
Weide: "DNA-onderzoek en DNA-tests zijn altijd
een gevoelig onderwerp geweest, maar raken
nu meer algemeen aanvaard, denk ik. Onze
DNA-typering is eenvoudig. Het gaat bij onze
patiënten om een kleine DNA-verandering, die
bovendien niet een ziekte is of zal veroorzaken.
Daarom gaan patiënten akkoord met de test.
Voor hun behandeling is het beter als we over
die genetische informatie beschikken."
25
Monitor okt/nov 2001