Document

Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
HOOFDSTUK XII:
de carboxylgroep en derivaten:
nucleofiele acyl-substitutiereactie
Mc Murry: pagina 737-809
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.1 Inleiding
Cholinezuur
CH3COOH
ethaanzuur of azijnzuur: geur van azijn
CH3CH2CH2COOH
butaanzuur of boterzuur: geur van zure boter
CH3(CH2)4COOH
hexaanzuur of capronzuur: aroma van vuile sokken
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.3 Structuur en fysische eigenschappen van carbonzuren en derivaten
(Mc Murry: p 740-741)
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Kookpunten
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
MG
kpt (°C)
CH3CH2CH3
44
-42
CH3CH2OH
46
HCOOH
HCONH2
(illustratie)
CH3CN
MG
kpt (°C)
CH3CH2CH2CH3
58
0
78
CH3CH2CH2OH
60
46
101
CH3COOH
45
193
41
82
MG
kpt (°C)
CH3(CH2)4CH3
86
69
97
CH3(CH2)4OH
88
138
60
118
CH3(CH2)2COOH 88
164
CH3CONH2
59
221
CH3CONMe2
87
165
HCOOMe
60
32
CH3COOEt
88
77
HCOCl
64
/
CH3COOCl
92
80
CH3CH2CN
55
97
CH3(CH2)3CN
83
69
341
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.4 Dissociatie van carbonzuren (Mc Murry: p 741-743, zie ook hoofdstuk VII)
pKa CH3CH2OH = 16
pKa CH3COOH = 4.75
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.5 Substituent effecten op zuurtegraad (Mc Murry: p 743-745, zie ook hoofdstuk VII)
O
EDG
C
O
O
Elektron-Donating Group
zwakker zuur
CH3COO-
EWG
C
O
Elektron-Withdrawing Group
sterker zuur
CCl3COO-
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.6 Substituent effecten in benzoëzuur (Mc Murry: p 745-746)
O
O
O
OH
OH
O2N
CH3O
p-methoxybenzoëzuur
pKa = 4.46
Activerende
groepen
OH
benzoëzuur
pKa = 4.19
p-nitrobenzoëzuur
pKa = 3.41
-Y
pKa
-Y
pKa
-OH
4.48
-Cl
4.0
-OCH3
4.46
-Br
3.96
-CH3
4.34
-CHO
3.75
-H
4.19
-CN
3.55
-NO2
3.41
Desactiverende
groepen
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.7 Bereiding van carbonzuren (Mc Murry: p 746-749)
Hydrolyse van een nitril (zie later dit hoofdstuk onder chemie van nitril)
Na+CNRCH2Br
RCH2C
H3O+
N
RCH2COOH + NH3
(SN2)
Werkt best met primaire halogeenalkanen of niet-gehinderde secundaire substraten
(zie hoofdstuk nucleofiele substitutie) om competitieve E2 eliminatie te vermijden.
Voorbeeld:
commerciële synthese van fenoprofen (niet-steroidale anti-inflammatoire drug (NSAID)
1. NaCN
2. OH-/H2O
3. H3O+
O
Br
O
COOH
Fenoprofen
(anti-artritis, merknaam ‘Mylan’)
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Carboxylatie van Grignard reagentia
O
-+
R:
MgBr + O=C=O
C
R
O
-+
O MgBr
H3O+
C
R
OH
Mechanisme: analoog aan andere Grignard reacties. Het organomagnesiumreagens
addeert aan de C=O in een typische nucelofiele additiereactie. Protonatie gebeurt in een
afzonderlijke stap.
Voorbeeld:
* Bereiding van CH3CH2CH2COOH uit het corresponderende halogeenalkaan ???
* Bereiding van (CH3)3CCOOH uit het corresponderende halogeenalkaan ???
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Oxidatie van alkylbenzenen (zie hoofdstuk oxidatie/reductie)
O
KMnO4
O2N
CH3
O2N
C
OH
H2O, 95°C
Oxidatieve splitsing van een alkeen (zie hoofdstuk oxidatie/reductie)
KMnO4
CH3(CH2)7CH CH(CH2)7COOH
H3O
CH3(CH2)7COOH + HOOC(CH2)7COOH
+
Indien het alkeen minstens 1 vinylisch waterstof heeft.
Oxidatie van een primair alcohol of aldehyde (zie hoofdstuk oxidatie/reductie)
CrO3
CH3(CH2)8CH2OH
+
H3O
O
O
CH3(CH2)8COH
O
Ag2O
CH3(CH2)4CH
NH4OH
CH3(CH2)4COH
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.9 Reacties van carbonzuren (Mc Murry: p 749)
zie ook hoofdstuk
zuur- / basereacties
zie hoofdstuk
oxidatie / reductie
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.10 De nucleofiele acyl-substitutiereactie (Mc Murry: p 774-778)
R
O
O
O
C
C
C
H
R
R'
R
Y
leaving groep:
substitutiereacties
Geen leaving groep:
additiereacties
Maar mechanisme volledig
verschilend van SN2 !!!
+
additie
eliminatie
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Relatieve reactiviteit van carbonzuurderivaten
Sterische factoren
Ongehinderde C=O reageren sneller dan sterisch gehinderde.
O
R
O
C
<
C
R
R
R
O
C
C
R
R
<
O
C
C
H
H
H
<
C
C
H
H
H
Elektronische factoren
Sterk gepolariseerde carbonzuurderivaten reageren sneller.
O
O
<
C
R
NH2
O
<
C
R
OR'
O
O
<
C
R
O
R'
C
R
Cl
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Types nucleofiele acyl-substitutiereacties
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.11 Nucleofiele acyl-substitutiereacties van carbonzuren (Mc Murry: p 779-783)
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Omzetten van carbonzuren in zuurchloriden (RCO2H  RCOCl)
O
O
Cl
C
R
S Cl
OH
O
O
O
O
C
S
C
S
R
O
-
Cl
R
Cl
Cl
H
O
O
O
C
S
C
R
O
R
Cl
+ SO2 + Cl
Cl
Omzetten van carbonzuren in zuuranhydriden
2
H3C
O
O
O
C
C
C
OH
H3C
O
+ H2O
CH3
O
Cl
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Omzetten van carbonzuren in esters (RCO2H  RCO2R’):
de Fischer verestering
Katalyse:
activatie van
C=O
Netto-effect: substitutie
van een OH door OR’
Evenwichtsreactie ! Evenwicht verschuiven naar ester door
a) onttrekken van H2O
b) overmaat alcohol
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Alternatief via SN2 reactie
O
O
+
CH3CH2CH2CO Na H C
3
I
SN2 reactie
CH3CH2CH2COCH3 +
Omzetten van carbonzuren in amiden ( RCO2H  RCONH2 ):
O
O
C
R
OH
+ :NH3
C
R
Zuur – basereactie !!!!
-
O NH4+
NaI
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.12 Chemie van zuurchloriden (Mc Murry: p 783-788)
Acid chloride
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Hydrolyse ( RCOX  RCO2H )
C
R
O
O
O
Cl
+ OH2
R
Cl
C
H
R
O
: base
C
H
O
O
H
H
C
R
OH
Alcoholyse ( RCOX  RCO2R’ )
primair alcohol
minder gehinderd
meer reactief
O
CH2OH
+
HO
secundair alcohol
meer gehinderd
minder reactief
O
O
C
H3C
Cl
HO
C
CH3
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Aminolyse ( RCOX  RCONH2 )
O
C
benzoylchloride
O
Cl
+ 2
C
:NH(CH3)2
N(CH3)2
+
NH2(CH3)2 Cl
N,N-dimethylbenzamide
Tweede equivalent amine reageert met het gevormde HCl. Alternatief: NaOH.
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Reactie met organometaalreagentia
Grignard reagentia
O
C
O
Cl CH3MgBr
C
HO
CH3
1. CH3MgBr
CH3
C
2. H3O+
ether
niet geïsoleerd !!
Gilman reagentia
Manicon (mannelijke mier)
O
O
H
H3CH2C
CH
CH3
Cl
CH3
H
(CH3CH2)2CuLi
Ether, -78°C
H3CH2C
CH
CH3
CH2CH3
CH3
CH3
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.13 Chemie van zuuranhydriden (Mc Murry: p 788-789)
Bereiding van zuuranhydriden
O
O
C
H
+
O Na+
Ether
C
Cl
CH3
25°C
H
O
O
C
C
O
CH3
Mierezuur azijnzuur anhydride
Reacties van zuuranhydriden
Acid anhydride
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
•
Zuuranhydrides ondergaan gelijkaardige reacties als zuurchlorides maar zijn minder
reactief dus reageren trager.
•
Azijnzuuranhydride is een veelgebruikt reagens voor het bereiden van acetaatesters van
alcoholen en N-gesubstitueerde acetamides van amines.
Commerciële bereiding van aspirine
O
O
C
O
O
C
C
C
NaOH
+
OH
H3C
O
CH3
OH
+ CH3COO
H2O
-
O
OH
C
O
salicylzuur
CH3
aspirine
Commerciële bereiding van acetaminophen
NH2
+
HO
p-hydroxyaniline
H3C
O
O
C
C
O
H
N
NaOH
O
C
CH3
H2O
HO
+ CH3COO
CH3
acetaminophen
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.14 Chemie van esters (Mc Murry: p 789-795)
Bereiding van esters
O
O
SOCl2
1. NaOH
R
OH
2. R'X
O
C
C
R
Cl
R'OH
Pyridine
R'OH
HCl
C
R
OR'
Gelimiteerd tot
primaire
halogeenalkanen
R
O
O
C
C
OR'
Gelimiteerd tot
simpele alcoholen
R
OR'
Zeer algemene
methode
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Hydrolyse ( RCO2R’  RCO2H )
Base-gekatalyseerde
esterhydrolyse:
verzeping
Afzonderlijke
stap !
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Zuur-gekatalyseerde esterhydrolyse:
omgekeerde van de Fisher verestering
Evenwichtsreactie !
Evenwicht verschuiven naar
carbonzuur door overmaat H2O
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Aminolyse ( RCO2R’  RCONH2H)
O
O
NH3
OCH3
NH2
ether
+
CH3OH
Reactie met Grignardreagentia
MgBr
O
1.
OCH3
2. H3O+
, ether
OH
C
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.15 Chemie van amiden (Mc Murry: p 795-797)
Bereiding van amiden
O
C
R
Cl
NH3
O
R'2NH
O
R'NH2
C
C
R
R
NH2
NR'2
O
C
R
NHR'
Hydrolyse van amiden
H2N
R
O
CH
C
OH
Aminozuren
R'
O
R'
O
R'
O
NH CH
C
NH CH
C
NH CH
C
Proteïne (polyamide)
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Zure hydrolyse
O
O
C
C
R
NH2
R
OH
H3O+
H
H
O
H
O
O
+
C
R
NH2
:OH2
R
H2N
C
H
O
R
H3N
C
H
O
H
Amide binding: stabiel  drastische condities nodig:
* sterk zuur (of sterke base), verhoogde temperatuur
* natuur: enzymatisch
+ NH4+
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.16 Chemie van nitrillen (Mc Murry: p 750-754)
Bereiding van nitrillen
RCH2Br + Na+ CN-
SN2
RCH2CN + NaBr
ether
Reacties van nitrillen
-
N
:Nu
R
C
+
N:
producten
C
R
Nu
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Nitrile
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Hydrolyse ( RCN  RCO2H )
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
Reactie van nitrillen met organometaal reagentia ( RCN  RCOR)
:R'
R
C
+
nitril
N:
- +
N
MgX
+ NH3
C
C
R
O
H2O
R'
Imine anion
R
R'
keton
Via hydrolyse van het gevormde imine
Hoofdstuk XII: de carboxylgroep en derivaten
XII.17 Biologische carbonzuurderivaten (Mc Murry: p 798-799)
NH2
N
O
H3C
C
O
S
O
CH3
O
CH2CH2NHCCH2CH2NHCCH(OH)CCH2OP
CH3
thioester
O
O
P
OCH2
O
H
Acetyl Coenzyme A
N
O
O
N
O
H
H
O
OH
P
N
H
O
O
O
HOH2C
HO
HO
O
+ H3C
C
HOH2C
SCoA
O
HO
HO
NH
NH2
OH
OH
O
glucosamine
+ HSCoA
C
CH3
N-acetylglucosamine