Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker
advertisement
Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Stand van zaken juni 2008: projecten, expert meeting en literatuurstudie Redactie T. Bakkenist M. van den Berg Dit is een gezamenlijke uitgave van RIVM en ZonMw. Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Stand van zaken juni 2008: projecten, expert meeting en literatuurstudie Een publicatie van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu en ZonMw RIVM Postbus 1 3720 BA Bilthoven www.rivm.nl ZonMw Postbus 93 245 2509 AE Den Haag www.zonmw.nl Contact RIVM: M. van den Berg Centrum Volksgezondheid Toekomst Verkenningen [email protected] Contact ZonMw: T. Bakkenist Preventie [email protected] Vormgeving en opmaak Jaap Wolters, Studio RIVM Foto omslag: Hollandse Hoogte Auteursrecht voorbehouden © 2008 Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven en ZonMw, Den Haag Aan de totstandkoming van deze uitgave is de uiterste zorg besteed. Voor informatie die nochtans onvolledig of onjuist is opgenomen, aanvaarden redactie, auteurs en uitgever geen aansprakelijkheid. Voor eventuele verbeteringen van de opgenomen gegevens houden zij zich gaarne aanbevolen. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze opgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevens­bestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgevers. 4 Inhoud Inhoudsopgave Voorwoord 7 Deel 1 9 1 Inleiding 11 2 ZonMw-projecten 13 2.1 FOBT fecaal occult bloed test 13 2.2 FOBT 15 2.3 DNA-testen 16 2.4 CT colonografie 17 2.5 FOBT en Sigmoidoscopie 19 3 Verslag expertmeeting 21 3.1Expertbijeenkomst landelijk bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker 21 4 ZonMw-projecten 2008 29 4.1 Risicoprofilering 29 4.2 FOBT 30 4.3 CT-colonografie 30 4.4 Colonoscopie 31 Deel 2 33 Literatuuronderzoek naar methoden voor dikkedarmkankerscreening 35 5 Inleiding 37 6 Methode 41 7Endoscopie 43 7.1 Colonoscopie 43 7.2Sigmoïdoscopie 49 8 Colonografie 51 8.1 CT-colonografie 51 8.2 MR-colonografie 57 9 Biomarkers 61 9.1Ontlasting 61 9.2 Bloed 68 10Kosteneffectiviteit 71 11 Deelname 81 12 Conclusies 87 Bijlage 1 91 Bijlage 2 93 Referenties 95 13 Tot slot 107 5 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 6 Voorwoord Voorwoord Het invoeren van een bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker is al langere tijd onderwerp van discussie en onderzoek. Hoe kan het het beste uitgevoerd worden zodat dikkedarmkanker zo vroeg mogelijk wordt opgespoord en behandeld met als einddoel: minder mensen overlijden aan dikkedarmkanker? Begin 2005 heeft een consensus meeting plaatsgevonden waarin binnen- en buitenlandse experts met verschillende achtergrond tot een afbakening van een bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker zijn gekomen. Tevens is toen door de aanwezigen een onderzoeksagenda opgesteld voor de korte en langere termijn. Verschillende onderzoeksprojecten zijn daarna gestart met subsidie van ZonMw. Gezien de vele ontwikkelingen is op 10 januari 2008 een expertbijeenkomst georganiseerd om een nieuwe stand van zaken op te maken en de onderzoeksagenda bij te stellen. Dit vormde de aanleiding tot dit boek. Doel van dit boek is een overzicht te geven van de huidige stand van zaken van het onderzoek en de onderzoeksresultaten van screenen op dikkedarmkanker. In deel 1 worden de door ZonMw gefinancierde onderzoeksprojecten naar dikkedarmkankerscreening kort beschreven. Tevens is hierin het verslag van de expertbijeenkomst opgenomen. Voor deze bijeenkomst is door het RIVM literatuuronderzoek uitgevoerd naar de stand van de wetenschap op dit gebied. De resultaten van dit onderzoek vormen deel 2. Vanuit ZonMw werkten Margreet Bloemers, Marieke Breden, Marten Dooper, Karien Vissers en Tonnie Bakkenist mee. Vanuit het RIVM werkten Paul van Gils, Henk van Kranen, Hans van Oers, Ardine de Wit en Matthijs van den Berg mee. 7 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 8 Deel 1 Deel 1 Beschrijving ZonMw-projecten en verslag van ZonMw-expertbijeenkomst Contact: T. Bakkenist ZonMw Preventie [email protected] 9 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 10 Inleiding 1 1 Inleiding Bijna 10.000 mensen per jaar krijgen de diagnose dikkedarmkanker te horen (cijfers 2003). Deze vorm van kanker is daarmee één van de meest voorkomende vormen in Nederland. In 2005 overleden 4.600 mensen aan deze ziekte, ongeveer evenveel mannen als vrouwen. Vroege opsporing van dikkedarmkanker en voorlopers hiervan (poliepen) kan de sterfte verminderen, maar deze vindt op dit moment alleen plaats onder mensen met een verhoogd risico op dikkedarmkanker. Sinds 2005 wordt er gewerkt aan de voorbereiding voor de invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker. In dat jaar vond een consensusbijeenkomst plaats waarin een onderzoeksagenda is vastgesteld. Op 10 januari 2008 is in een volgende bijeenkomst met experts bij ZonMw de koers bijgesteld. Resultaten van projecten die door ZonMw zijn gefinancierd vormen een belangrijke input voor het opzetten en uitvoeren van de screening. Op basis van deze resultaten zal het ministerie van VWS een besluit nemen, na advies van de Gezondheidsraad in 2009, over het al dan niet landelijk invoeren van het bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker. Voor de screening van dikkedarmkanker bestaan verschillende onderzoeksmethoden: • de op dit moment gebruikelijke fecaal occult bloed test (FOBT): guaiac feces occult bloed test (gFOBT) en de immunochemische feces occult bloed test (iFOBT) • methoden die berusten op het meten van biomarkers in feces of bloed (DNA, RNA of eiwit) • beeldvormende technieken (CT colonografie) • endoscopische onderzoeksmethoden (colonoscopie en sigmoïdoscopie) De eisen die aan testmethoden voor een bevolkingsonderzoek gesteld worden zijn: • betrouwbaarheid • hoge specificiteit en sensitiviteit • gemakkelijk uitvoerbaar • zo weinig mogelijk belastend voor de te screenen personen • goede prijs-kwaliteit verhouding. De meest gebruikte methode om grote poliepen en tumoren op te sporen is de fecaal occult bloed test (FOBT). Een darmtumor laat vaak kleine, onzichtbare hoeveelheden (occult) bloed in de ontlasting achter, die met deze test zijn aan te tonen. Dit is nu nog de enige bewezen kosteneffectieve fecestest die toepasbaar is in een bevolkingsonderzoek. Het voordeel van de test is dat hij eenvoudig, niet invasief en goedkoop is. Een belangrijk probleem van FOBT-screening is echter dat bij meer dan de helft van de mensen, waarbij geen poliepen of kanker aanwezig zijn, deze test toch positief is (foutpositief). Mensendie de uitslag ‘verhoogde kans op dikkedarmkanker’ krijgen, moeten een colonoscopie ondergaan. De uitslag leidt tot ongerustheid bij de geteste personen en tot onnodige ongerustheid bij fout-positief geteste personen die bovendien een invasief onderzoek moeten ondergaan. Tevens kan een dergelijk invasief onderzoek de bereid11 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker heid tot deelname aan onderzoek in de toekomst verminderen . Ook leidt het tot een hoger en in feite onnodig gebruik van de colonoscopiecapaciteit. Een ander nadeel is dat niet alle poliepen/tumoren bloeden en dus ook niet ontdekt worden met deze test (fout-negatief). Het is dan ook nog niet duidelijk wat de optimale screeningsmethode voor dikkedarmkanker in Nederland zal worden. Andere technieken zullen mogelijk de rol van de FOBT-screening overnemen. Momenteel worden verschillende screeningstesten verder onderzocht op hun (kosten)effectiviteit en bruikbaarheid in een bevolkingsonderzoek. 12 ZonMw-projecten 2 2 ZonMw-projecten Binnen het Preventieprogramma van ZonMw zijn in de afgelopen jaren projecten gehonoreerd op het gebied van dikkedarmkanker. Hieronder volgt een beschrijving van de projecten waarin de verschillende testmethoden onderzocht worden. 2.1 FOBT fecaal occult bloed test Implementation of Colorectal Cancer Screening with FOBT in the Netherlands Dr. RJ.F. Laheij, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Gastro-enterologie Start 1-7-2005, 2 jaar: Afgesloten met eindverslag De inzet van FOBT Voor FOBT is gekozen als methode van eerste keuze voor gebruik in een landelijk bevolkingsonderzoek tijdens de consensusbijeenkomst in 2005. Dit is ook de enige screeningsmethode waarvan gerandomiseerd onderzoek sterftereductie heeft aangetoond. Onderzoek Het onderzoek betreft een haalbaarheidsstudie naar dikkedarmkankerscreening met fecaal occult bloedtesten. Twee manieren van bepalen van bloed in de ontlasting worden naast elkaar getest. Hierbij is de kwalitatieve Hemoccult® test (gFOBT) gerandomiseerd vergeleken met een (semi)kwantitatieve immunologische test, de OCsensor® (iFOBT). De fabrikant adviseert een afkappunt van 100ng/ml, maar de onderzoekers besloten voor 50ng/ml. Doel Doel van het onderzoek is welke van de twee testen, gFOBT en iFOBT, de beste resultaten geven qua testkarakteristieken en acceptatie door de deelnemers aan het bevolkingsonderzoek. Uitvoering In de regio Amsterdam zijn 10054 en in de regio Nijmegen 10569 willekeurige personen in het leeftijdscohort 50-75 jaar benaderd om aan deze studie mee te doen. Participatie In totaal stuurde de helft (53%; 10.993 van 20.623 uitgenodigde mensen) een gebruikte test terug. Vrouwen en ouderen participeerden significant vaker dan mannen. Voor mannen kwam de participatie nooit boven de 50%. Resultaten van de FOBT’s In Amsterdam waren 2.8% van de gFOBTs positief en in Nijmegen 2.1% (ns). Van de iFOBTs was bij afkappunt 50ng/ml 8.0% in Amsterdam positief en 9.0% in Nijmegen (ns). In totaal waren 2.4% van de gFOBT’s positief en 8.5% van de iFOBT’s bij afkappunt 50ng/ml en 5.5% 13 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker bij 100ng/ml. Het percentage positieve uitslagen tussen gFOBT en iFOBT was significant verschillend voor beide afkappunten. Personen met een positieve testuitslag (positieven) werden uitgenodigd voor een gesprek over de consequenties van deze uitslag en om de colonoscopie af te spreken. Zowel in Amsterdam als Nijmegen, zag bijna 17% alsnog af van de colonoscopie. Bij 78% van de personen met een positieve g of iFOBT werden 1 of meer polipeuze afwijkingen gevonden bij colonoscopie. De verschillen waren niet statistisch significant voor de gevonden poliep-, gevorderd adenoom- en carcinoompercentages bij gFOBT positieven dan wel iFOBT positieven bij 100ng/ml en 50ng/ml. Geschiktheid • De deelnamebereidheid voor de iFOBT blijkt hoger te zijn dan voor de gFOBT (60% versus 47%). • De iFOBT is gebruiksvriendelijker omdat er maar eenmaal een ontlastingmonster hoeft te worden verzameld en het niet nodig is dieetmaatregelen te nemen. • De iFOBT levert vaker werkelijk positieve uitslagen op dan de gFOBT (5.5 % versus 2,4%). Resultaten Het aantal polipeuze afwijkingen stijgt geleidelijk, zoals verwacht, met toenemende leeftijd. Een FOBT in de jongste leeftijdsgroep blijkt al een hoge voorspellende waarde te hebben voor de te traceren afwijkingen. De positief voorspellende waarden verschillen niet zoveel voor dikkedarmkanker en voorstadia daarvan tussen de verschillende leeftijdsgroepen. Met de iFOBT worden meer mensen met carcinomen of adenomen gevonden over alle leeftijdsgroepen en beide geslachten dan met de gFOBT. Verder valt op, dat bij vrouwen veel minder carcinomen en adenomen worden gevonden dan bij mannen. Complicaties bij de colonoscopie van in totaal 533 personen Nijmegen: • 1 persoon 24 uur opgenomen voor nabloeding; • 1 persoon 24 uur geobserveerd vanwege pijnklachten na poliepectomie (verwijdering poliep); • 1 persoon geopereerd vanwege ernstige nabloeding uit een niet volledig verwijderde poliep. Amsterdam: • 1 patiënt opgenomen ter observatie; • 1 nabloeding na poliepectomie zonder opname; • 1 keer scopie gestopt vanwege pijn. Dikkedarmkanker classificatie Op basis van de TNM-classificatie konden de tumoren ingedeeld worden. Bij 74 patiënten werd stadium 0 vastgesteld en kon op 1 na de afwijking endoscopisch verwijderd worden. 14 ZonMw-projecten 2 Vijfjaarsoverleving Op basis van de gegevens over de diverse stadia van dikkedarmkanker waarvan de vijfjaarsoverleving bekend is, kon de verwachte vijfjaarsoverleving van de 41 bij colonoscopie ontdekte personen met kanker berekend worden. Deze bedraagt 77%. De geschatte vijfjaarsoverleving voor de personen met dikkedarmkanker bedraagt voor de gFOBT 61% (n = 11) en voor de iFOBT 82% (n = 28) (b. 10). Hoewel dit verschil net niet significant (p = 0.07) is, achten de onderzoekers het toch waarschijnlijk dat met behulp van de iFOBT dikkedarmkanker vroeger kan worden ontdekt. Conclusies • De bij de screening ontdekte dikkedarmkanker wordt in een vroeger stadium ontdekt dan dikkedarmkanker op basis van symptomen. Dit doet de overlevingskans toenemen en maakt de kans dat deze patiënten een behandeling met dure cytostatica moeten ondergaan kleiner. Het lijkt erop dat dit meer opgaat voor de met iFOBT dan met gFOBT ontdekte dikkedarmkanker. • Bij screening wordt een groot aantal voorstadia van dikkedarmkanker gevonden, die endoscopisch kunnen worden verwijderd, waardoor op den duur de incidentie van dikkedarmkanker zal afnemen. • Als gebruik gemaakt gaat worden van een fecale occult bloed test als screeningsinstrument heeft de OCsensor® belangrijke voordelen boven de Hemoccult®. De deelnamebereidheid is significant hoger en de test is significant vaker werkelijk positief. Een belangrijk voordeel van de iFOBT is bovendien dat de test (semi)kwantitatief is, hetgeen inhoudt dat met de drempelwaarde geschoven kan worden al naar gelang de behoeftes in de samenleving. 2.2 FOBT Implementation of population screening for colorectal cancer by repeated fecal occult blood test in the Netherlands. Dr. E. Dekker, AMC Start 1-1-2008, 2 jaar Inzet van tweejaarlijkse FOBT Van de huidige verkrijgbare testen is FOBT de enige waarvan de effectiviteit in gerandomiseerd gecontroleerd klinische trials is gedocumenteerd. Onderzoek Een tweejaarlijkse FOBT kan resulteren in een cumulatieve opbrengst vergelijkbaar met het screenen met meer gevoelige testen, die minder vaak worden uitgevoerd. De meeste internationale richtlijnen over FOBT-gebaseerde screening bevelen een tweejaarlijkse test aan. De waarde van een screeningsprogramma hangt niet alleen af van de efficiëntie maar ook van de participatiegraad. Tweejaarlijkse screening is alleen uitvoerbaar als de participatiegraad niet substantieel afneemt gedurende opeenvolgende onderzoeksrondes. 15 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Uitvoering en participatie Onderzocht wordt de implementatie van herhaalde FOBT. De studie bouwt voort op het eerste implementatie-onderzoek naar FOBT-screening in de Amsterdamse regio die bijna is afgerond. Dezelfde 10.000 personen in de leeftijd van 50 tot 74 jaar die voor de eerste screening geselecteerd waren, komen in aanmerking. Deze groep zal bestaan uit deelnemers die niet deelnamen aan de eerste ronde, zij die negatief uit de FOBTest kwamen en zij die positief getest zijn maar een colonoscopie weigerden. Positieve FOBT-deelnemers die een colonoscopie hebben ondergaan, worden uitgesloten omdat zij aan de huidige gouden standaard zijn onderworpen. De genoemde groep zal twee jaar na de eerste uitnodiging weer een uitnodiging ontvangen voor deelname aan een FOBT-screening. Voor deze studie zal gebruik worden gemaakt van de iFOBT (OCSensor). Als er sprake is van een positief testresultaat zal er verwezen worden voor colonoscopie. Geschiktheid en te verwachten resultaten Het voornaamste onderzoeksresultaat van deze studie draait om de deelnemersparticipatie van de tweede ronde. Voor en na de testresultaten zullen de bevindingen van patiënten gemeten worden. De belangrijkste aspecten hierbij zijn de mening over de herhaalde FOBT, het begrip van de testresultaten, de mogelijkheid om een keuze te maken op basis van goede informatie en de voorkeur voor de screeningsmethode. Verder zullen de resultaten van het op basis van het tweejaarlijkse FOBT uitgevoerde screeningsprogramma ingevoerd worden in een kosteneffectiviteitsanalyse. De uitkomsten hieruit zullen naar verwachting een evidence-based vergelijking van de verschillende FOBT-strategieën voor dikkedarmkankerscreening in Nederland mogelijk maken wat betreft uitvoerbaarheid en kosteneffectiviteit. 2.3 DNA-testen Improving FOBT based colorectal cancer screening by faeces DNA testing: Copy number and promoter methylation profiling of faeces derived DNA for secondary prevention of colorectal cancer Prof. dr. G.A. Meijer VUMC Start 1-2-2006, 4 jaar Een manier om fecestesten te verbeteren is het testen op DNA (afkomstig van tumoren) in plaats van bloed in feces. Onderzoek Bestaande commerciële DNA-testen voor feces laten veelbelovende resultaten zien, maar verdere verbetering is noodzakelijk. Nadelen van de huidige DNA-testen zijn dat alleen een beperkt aantal genen zijn getest, dat het testen veel nauwkeurigheid vereist en dat het duur is. Met het oog op mogelijke toekomstige (10 tot 15 jaar) vervanging van FOBT als screeningsinstrument hebben multi-biologische variabelen, getest op feces, inclusief DNA16 ZonMw-projecten 2 methylering (verlies van functie) en andere DNA-veranderingen, onderzoeksprioriteit. Nieuwe testen zouden vergeleken moeten worden met screening door alleen FOBT. Doel De inzet van de huidige studie is om te onderzoeken of testen waarbij DNA geïsoleerd wordt uit feces, gebruikt kunnen worden voor het verbeteren van de, op basis van FOBT gebaseerde, screening. Geschiktheid Recent zijn enkele aanvullende genetische veranderingen, die geassocieerd worden met hoog-risico vlakke adenomen en dikkedarmtumoren geïdentificeerd. Het doel is daarom een feces DNA test te ontwikkelen op basis van deze veranderingen, gebruik makend van MLPA om amplificaties aan te tonen en MSP om methylering van tumor suppressor genen aan te tonen. Verder zijn er procedures ontwikkeld om te komen tot een specifieke en gevoelige moleculaire screeningtest voor dikkedarmkanker die ook minder hoge kosten met zich zal meebrengen dan bestaande, commerciële testen. Plan van aanpak 1.Selectie en ontwikkelen van MLPA probes en MSP primers; 2. Testen van deze markers in weefselmonsters van vlakke adenomen; 3.Prospectief testen van deze markers op DNA uit feces van individuen met en zonder vlakke adenomen. Te verwachten resultaten Het is de bedoeling dat dit project een gevoelige biologische test voor vlakke adenomen zal opleveren die kan worden gebruikt ter verbetering van op FOBT gebaseerde dikkedarmkankerscreening. De uiteindelijke validatie van deze test, met inbegrip van de voorspellende waarde, zal kunnen worden getest in de context van het bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker. 2.4 CT colonografie CT-colonography (virtual colonoscopy) as triage technique in fecal occult blood test screening for prevention of colorectal cancer Prof. dr. J. Stoker, AMC Start 1-8-2006, 2 jaar Computertomografie of CT-scan kan ingezet worden bij de screening van dikkedarmkanker en wel als CT colonografie. Onderzoek Het onderzoek richt zich op de vraag of CT colonografie geschikt is als triage-instrument bij patiënten met een positieve FOBT. De techniek heeft de potentie in zich om het hoge aantal fout-positieve resultaten te reduceren en daarmee het aantal onnodige colonoscopieën die het gevolg ervan zijn. 17 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Tot nu toe is CT colonografie nog niet bestudeerd in FOBT-positief bevonden deelnemers met specifiek ziektevoorkomen en -spectrum, maar alleen nog bij mensen met een verhoogd risico. Doel Deze studie richt zich op het onderzoeken van testkarakteristieken, acceptatie en efficiëntie van CT colonografie met beperkte darmvoorbereiding in FOBT positief bevonden deelnemers. De resultaten zullen vergeleken worden met colonoscopie-bevindingen, die als referentiestandaard gelden. Geschiktheid CT colonografie zal alleen geschikt zijn als de gevoeligheid goed is en NPV hoog, in combinatie met een goede deelnemersacceptatie. Die acceptatie hangt onder meer samen met: - CT colonografie versus colonoscopie Een gegeven (uit Europese studies) is dat CT colonografie als onderzoekstechniek meer geaccepteerd wordt dan colonoscopie. Voorwaarden zijn het gebruik van een beperkte darmvoorbereiding en het toepassen van een lage stralingsdosis. - Darmvoorbereiding Recent is aangetoond dat CT colonografie uitgevoerd kan worden zonder uitgebreide darmvoorbereiding. Deze voorbereiding vormt de meest bezwarende factor van een colonoscopie. Alleen enkele dieetvoorschriften en oraal contrastmiddel zijn waarschijnlijk voldoende voor een CT colonografie. Verwachting: voorselectie Als CT colonografie een geschikte triagetechniek blijkt te zijn kan een scheiding worden gemaakt tussen deelnemers die geen verdere diagnostiek of behandeling nodig hebben en deelnemers met dikkedarmkanker en/of poliepen die colonoscopie en mogelijk verdere behandeling nodig hebben. De virtuele ‘colonoscopie’ kan dan gebruikt worden als voorselectie, zodat alleen personen met poliepen en/of dikkedarmkanker worden verwezen voor een echte colonoscopie. Te verwachten resultaten? De resultaten van dit project zullen meer inzicht bieden in de kwaliteit van CT-colonografie met lage stralingsdosis en een beperkte darmvoorbereiding en in de acceptatie van deze methode door deelnemers aan het bevolkinsgonderzoek. 18 ZonMw-projecten 2 2.5 FOBT en Sigmoidoscopie Screening for colorectal cancer in the Netherlands; a study comparing attendance and feasibility of two different forms of faecal occult blood testing and sigmoidoscopy. De CORERO-I studie. Prof. dr. E.J. Kuipers, Erasmus MC Start 8-11-2006, 2 jaar Inzet van FOBT-testen en sigmoïdoscopie Naast de twee primaire screeningsmethoden gFOBT en iFOBT bestaan er andere methoden. Eén daarvan is sigmoïdoscopie, een onderzoek waarbij het laatste deel van de dikke darm (sigmoïd) invasief wordt onderzocht. Onderzoek en doel De CORERO-I studie is een gerandomiseerde studie met als primair doel de vergelijking tussen de opkomst voor de guaiac feces occult bloed test (gFOBT), de immunochemische feces occult bloed test (iFOBT) en sigmoïdoscopie screening. Daarnaast wordt gekeken naar de opbrengst, uitvoerbaarheid, ervaringen van deelnemers en kosteneffectiviteit van de drie verschillende screeningsmethodes. Uitvoering In de regio Rijnmond worden in totaal 15.000 asymptomatische personen tussen de 50-75 jaar uitgenodigd voor deelname aan één van de drie screeningsmethodes. Indien er een afwijkende test wordt gevonden (tekenen van bloed in de ontlasting middels de FOBT, of een hoogrisico adenoom of darmkanker bij de sigmoïdoscopie), worden deelnemers doorverwezen voor een colonoscopie in een ziekenhuis in de regio Rijnmond. Conclusies op grond van de eerste resultaten De twee belangrijkste voorlopige conclusies op basis van de voorlopige data zijn: • Deelname aan een FOBT-screening is voldoende om te kunnen starten met een bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker. De iFOBT heeft de hoogste deelnamegraad, is het makkelijkst uit te voeren door de deelnemer en is gemakkelijk te bepalen in het laboratorium. • Sigmoïdoscopie screening is goed uitvoerbaar in Nederland. De opkomst is voldoende en de belasting voor deelnemers is acceptabel. De organisatie van deze screening is goed uitvoerbaar in gespecialiseerde centra. Voortijdige analyse laat een hoge opbrengst zien van colorectale neoplasie en geen complicaties van sigmoïdoscopie. Gebruik van de sigmoïdoscopie blijkt, ondanks de lagere deelnamebereidheid, door de hogere sensitiviteit en specificiteit uiteindelijk toch meer adenomen en tumoren op te leveren per 100 gescreende personen dan de gFOBT en iFOBT. De FOBT-testen moeten daarnaast eenmaal per twee jaar als primair screeningsinstrument worden ingezet, tegen de sigmoïdoscopie eens in de vijf of tien jaar. Naar verwachting zal op grond van de resultaten van de CORERO-I studie de opkomst van zowel de twee soorten FOBT als sigmoïdoscopie screening voldoende zijn om screening in 19 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Nederland te starten. De voorlopige resultaten laten zien dat invoering in Nederland goed uitvoerbaar is en dat gezonde personen ook participeren in een bevolkingsonderzoek. 20 Verslag expertmeeting 3 3 Verslag expertmeeting In februari 2005 is de (internationale) consensusbijeenkomst gehouden over ontwikkeling en implementatie van een bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker. Terugkijkend naar de afgelopen jaren is het onduidelijk of aan deze consensus nog strikt moet worden vastgehouden gezien de ontwikkelingen in binnen- en buitenland. Verbeterde en nieuwe screeningsmethoden komen nu in beeld en wederom speelt de vraag welke ontwikkelingen het Preventieprogramma moet steunen. Daarom is besloten in januari 2008 een expertbijeenkomst te houden over de huidige stand van screeningstesten op dikkedarmkanker in een bevolkingsonderzoek. Voor deze bijeenkomst heeft het RIVM een overzicht gemaakt van de internationale literatuur (zie deel 2). 3.1 Expertbijeenkomst landelijk bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker 10 januari 2008, Den Haag In mei 2006 kondigde de toenmalige minister van VWS aan dat het mogelijk moest zijn om in 2010 te starten met een landelijk bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker. Hij baseerde zich hierbij onder andere op het in september 2004 verschenen rapport “Vroege opsporing van dikkedarmkanker” van KWF Kankerbestrijding en de uitkomsten van een consensusbijeenkomst in februari 2005 georganiseerd door ZonMw en KWF Kankerbestrijding. Het is de vraag of aan de toen opgestelde onderzoeksagenda nog strikt moet worden vastgehouden gezien de ontwikkelingen in de afgelopen jaren of dat een aanscherping van deze agenda moet plaatsvinden. Ook met 2010 langzaam in zicht, belegde ZonMw op 10 januari jl. opnieuw een bijeenkomst over dit onderwerp. “Wat moet op de nieuwe onderzoeksagenda komen en wat moet er op korte termijn nog aan gegevens boven water komen om het landelijk bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker in te kunnen voeren?”, luidde vrij vertaald het thema van de bijeenkomst. Inzicht in complicaties en benodigde capaciteit voor colonoscopie bleken hoog te scoren. ‘Het is al weer bijna drie jaar geleden dat we tot een consensus kwamen over de mogelijkheid van het invoeren van een landelijk bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker’, frist dagvoorzitter prof. dr. Marianne de Visser, hoogleraar Neuromusculaire ziekten aan de UvA en vice voorzitter van de Gezondheidsraad, in haar welkomstwoord het geheugen van de ongeveer 60 aanwezigen op. ‘Op grond van die bijeenkomst zijn diverse studies gestart om het pad te effenen voor een beslissing over invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek. Het doel van de bijeenkomst van vandaag is te inventariseren hoe ver we hier op dit moment mee zijn. Welke gegevens hebben we inmiddels? En welke gegevens ontbreken nog? Kortom, wat moet er op korte termijn onderzocht worden om de datum van 2010 te halen en wat op de wat langere termijn voor een optimale screening?’ 21 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Literatuur De aftrap om die vragen te kunnen beantwoorden komt van Henk van Kranen (RIVM). Hij bespreekt de hoofdpunten uit het rapport “Literatuuronderzoek naar methoden voor dikkedarmkankerscreening” dat het RIVM eind 2007 heeft opgesteld in opdracht van ZonMw. Na het geven van enige basisgegevens over dikkedarmkanker in Nederland – incidentie ca. 10.000, sterfte ca. 5.000, zorgkosten ca. 230 miljoen euro – plaatst hij de dikkedarmkankerscreening in internationaal perspectief. ‘De meeste Europese landen zijn gestart met dikkedarmkankerscreening of treffen voorbereidingen hiertoe’, aldus Van Kranen. ‘De FOBT, fecaal occult bloed test, is hierbij de meest gebruikte methode. Nederland staat voor de uitdaging om zorgvuldig de voor- en nadelen van screening af te wegen, en tevens open te staan voor de voordelen die nieuwe screeeningstechnologieën mogelijk brengen’. Waarna Van Kranen de diverse technologieën langs loopt en aan de hand van de wetenschappelijke literatuur de voor- en nadelen van iedere techniek op een rijtje zet. Zo concludeert hij dat de endoscopische onderzoeksmethoden (colonoscopie en sigmoïdoscopie) de beste sensitiviteit en specificiteit hebben. Ook is colonoscopie het meest kosteneffectief in de gehanteerde modellen. ‘Colonoscopie kan beschouwd worden als de “gouden standaard” voor het opsporen van poliepen en tumoren’. Nadelen van deze technieken zijn de relatief lage bereidheid tot deelname onder de bevolking (gemiddeld ca. 30% in de geraadpleegde studies) mede als gevolg van de vereiste darmvoorbereiding, het risico op complicaties in de vorm van darmperforaties en de behoefte aan voldoende ervaren scopisten. Bij sigmoïdoscopie wordt bovendien maar een beperkt deel van de darm onderzocht op afwijkingen. ‘Ook ontbreekt voor beide methoden nog gerandomiseerd onderzoek over de sterftereductie’, constateert Van Kranen. Ten aanzien van de beeldvormende technieken constateert Van Kranen onder andere dat de CT-colonografie onder optimale omstandigheden even effectief is als colonoscopie. Een heel recente studie (nog niet in het literatuuroverzicht opgenomen) over screening met CT-colonografie met uitgebreide darmvoorbereiding laat goede resultaten zien. Deze vergelijkende (niet gerandomiseerde) studie van CT-colonografie (3120 proefpersonen) en colonoscopie (3163 proefpersonen) rapporteert een vergelijkbare opbrengst voor ‘advanced neoplasia’ van beide technieken (3.2% versus 3.4%). ‘Echter de optimale omstandigheden zijn van zoveel variabelen afhankelijk dat de bevindingen in de praktijk tot nu toe sterk uiteenlopen’, merkt van Kramen op. Tijdens de consensusbijeenkomst in 2005 is de FOBT als methode van eerste keuze voor gebruik in een landelijk bevolkingsonderzoek naar voren geschoven. Dit is ook de enige screeningsmethode waarvan in gerandomiseerd onderzoek sterftereductie is aangetoond. ‘Een keuze tussen de twee verschillende vormen hiervan, gFOBT en iFOBT, kan momenteel op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur niet gemaakt worden’, stelt Van Kranen. ‘De matige kwaliteit van de meeste studies resulteert in een te grote spreiding van sensitiviteit en specificiteit voor poliepen en tumoren. Desondanks tekent er zich een voorkeur af voor gebruik van de iFOBT onder andere op grond van de grotere deelnamebereidheid door de grotere gebruikersvriendelijkheid van de test en op grond van het kwantitatieve karakter van de test.’ Van de screeningsmethoden die berusten op het meten van biomarkers in feces of bloed zijn er weliswaar enkele veelbelovend, maar nog geen enkele is ver genoeg ontwikkeld en getest om nu al op grote schaal te kunnen 22 Verslag expertmeeting 3 worden toegepast, luidt het oordeel van Van Kranen. Hij sluit af met op te merken dat je in theorie zou verwachten dat de voorkeur van het publiek zou uitgaan naar screening met een methode die garant staat voor hoogste accuratesse, zoals de colonoscopie. ‘Studies laten echter zien dat in de praktijk de minst invasieve methodes, zoals de FOBT, het meest in trek zijn.’ In de discussie die volgt, leidt deze laatste conclusie meteen tot de opmerking dat voor een uiteindelijke diagnose altijd weefsel nodig is, dus een invasieve techniek moet worden toegepast. Met dit feit dient in de voorlichting rekening te worden gehouden. Een andere deelnemer aan de bijeenkomst merkt aanvullend op dat er data moeten komen over de sterfte als gevolg van colonoscopie bij bevolkingsonderzoek. ‘We kennen nu alleen getallen uit studiepopulaties. Vooral voor de acceptatie van screening is het van groot belang ook de sterfte bij screeningspopulaties te kennen. Want na een eerste screening met een niet invasieve techniek, bijvoorbeeld FOBT, zal bij een aanzienlijk deel van de screeningspopulatie colonoscopie toegepast worden.’ Dit laatste punt zal later op de dag in de voordracht van prof. Ernst Kuiper (ErasmusMC) nog met nadruk aan de orde komen. Een andere opmerking naar aanleiding van de voordracht van Van Kranen betreft het ontbreken in het overzicht van de uiteindelijke preventieve effecten ten aanzien van het optreden van dikkedarmkanker voor de diverse vormen van screening. ‘Daar doen we het toch voor.’ Volgens Van Kranen viel dit buiten de opdracht van ZonMw. ‘Bovendien zijn er hierover nog heel weinig data’. Tabel Vervolgens presenteert dr. Tonnie Bakkenist (ZonMw) een tabel die op basis van de internationale literatuur voor de diverse screeningsmethoden enkele belangrijke parameters kwantificeert. Parameters/wegingsfactoren als deelnamegraad, sensitiviteit, specificiteit en kosteneffectiviteit, maar ook de risico’s, de frequentie waarin de screening plaats moet vinden en welke soort capaciteit (laboratorium, laboranten, scopisten, etc) de methode vergt. ‘Deze tabel is ingevuld op basis van internationale literatuurgegevens’, legt Bakkenist uit. ‘Waar wij nu behoefte aan hebben zijn de cijfers voor de Nederlandse situatie. ‘Wat weten we, wat weten we (nog) niet en welk onderzoek is nodig om de ontbrekende cijfers te leveren. Dat moet een onderzoeksagenda opleveren voor de korte en de langere termijn.’ Pilotstudies FOBT Prof. dr. Jan Jansen (UMC St Radboud) zet aansluitend de cijfers op een rijtje uit het recente FOBT-onderzoek in Nijmegen en Amsterdam. In deze twee steden zijn naar aanleiding van de consensusbijeenkomt van 2005 pilotstudies gestart. ‘We testen hierbij twee manieren van bepalen van bloed in de ontlasting naast elkaar. De meer kwalitatieve kleuring gFOBT tegenover de immunologische, kwantitatieve FOBT’, legt Jansen uit. Uit zijn voordracht wordt duidelijk dat de deelnamebereidheid voor de iFOBT duidelijk hoger is dan voor de gFOBT (60 procent versus 47 procent). ‘Waarschijnlijk doordat de iFOBT gebruiksvriendelijker is. Er hoeft maar eenmaal een ontlastingsmonster te worden verzameld en het is niet nodig dieetmaatregelen te nemen’, verklaart Jansen. Uit de gegevens blijkt ook dat meer mensen uit de doelgroep (50 tot 70 jarigen) bereid zijn aan de screening deel te nemen als zij via hun huisarts uitgenodigd worden dan wanneer zij op basis van gegevens 23 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker uit de gemeentelijke basisadministratie een uitnodiging krijgen (67 procent versus 60 procent). De iFOBT levert meer positieve uitslagen op dan de gFOBT (5.5 procent versus 2.4 procent). Later op de dag zal prof. Gerrit Meijer (VUmc) gegevens tonen van Amsterdams onderzoek waarbij de iFOBT eveneens dubbel zoveel positieve uitslagen oplevert als de gFOBT (in Amsterdam zijn bij iedere deelnemer aan het onderzoek beide testen uitgevoerd). Uit het feit dat onder de positief getesten bij de aansluitende colonoscopie procentueel evenveel adenoma’s en tumoren zijn gevonden, mag geconcludeerd worden dat de grotere kans op een positieve uitslag met de iFOBT niet berust op meer foutpositieven. ‘De positief voorspellende waarde van de iFOBT neemt toe als het afkappunt voor de testuitslag hoger wordt gesteld. Bij een vergelijkbare positief voorspellende waarde als bij de gFOBT vindt je echter met de iFOBT wel ongeveer dubbel zoveel adenoma’s en tumoren. En bij het gebruik van de iFOBT als primaire vorm van screening ligt het aantal colonoscopieën met een factor tien lager dan wanneer colonoscopie gebruikt wordt als primaire screeningstechniek’, breekt Jansen een lans voor de iFOBT. In de discussie die volgt wordt duidelijk dat de kosten voor de iFOBT momenteel 3 tot 4 euro bedragen. Ook komt de vraag aan de orde hoe bij het uitnodigen van deelnemers aan de screening om moet worden gegaan met het feit dat er na een positieve FOBT een colonoscopie moet plaatsvinden. Te sterke nadruk hierop schrikt mogelijk potentiële deelnemers aan de screening af; te weinig nadruk schept verkeerde verwachtingen. ‘De deelnamebereidheid hangt sterk samen met de benadering van de potentiële deelnemers’, stelt een van de aanwezigen. ‘De manier waarop je die benadering aanpakt, werkt vervolgens door in de kosten en uiteindelijk de kosteneffectiviteit van de screening.’ Acceptatie colonoscopie Inhakend op het punt van de acceptatie van colonoscopie als methode van screening presenteert dr Daisy Jonkers (AzM/Universiteit Maastricht) na Jansens voordracht spontaan enige voorlopige gegevens van de studie die hierover wordt verricht in Maastricht onder werknemers van vier grote bedrijven. ‘De eerste resultaten betroffen de werknemers van het azm van 50 jaar en ouder.Van de 1090 mensen die tot nu toe zijn uitgenodigd voor deelname, toonde 44 procent zich positief en bleek bijna 40 procent daadwerkelijk bereid een colonoscopie te ondergaan. Bijna iedereen (97,3%) bleek na afloop bereid in de toekomst nogmaals een scopie te laten verrichten. De darmvoorbereiding werd door drie keer meer mensen belastend genoemd dan de scopie zelf (77,8 tegen 28,2%). Naast de colonoscopie is in deze studie ook een FOBT gedaan, is een uitgebreide vragenlijst afgenomen mbt demografische kenmerken, medische voorgeschiedenis en risicofactoren en zijn op gestandaardiseerde wijze bloed en ontlasting verzameld voor moleculaire en eiwitmarkers welke dan vergeleken kunnen worden t.o.v de colonoscopie als standaard. Andere markers Prof. dr. Gerrit Meijer laat vervolgens zijn licht schijnen over screeningsmethoden voor dikkedarmkanker die gebaseerd zijn op DNA. Daarin bevestigt hij in grote lijnen de conclusies uit het rapport van het RIVM. De proof of principle is voor diverse methoden geleverd, maar het ontbreekt nog aan validering op grote schaal. Dat geldt zowel voor technieken die DNA (of RNA en/of eiwit) meten in feces als technieken die gebaseerd zijn op metingen in bloed. ‘Er is nu vooral behoefte aan gegevens uit grote series. Daarbij is 24 Verslag expertmeeting 3 het van belang dat in die series diverse methoden parallel getest worden om een goede vergelijking te kunnen maken.’ Dergelijke grote series kunnen wellicht geleverd worden in de op stapel staande DeCoDe (Decrease Colorectal cancer Death) studie, een groot opgezette studie waarin vijf academische ziekenhuizen samenwerken met industriële partners in de context van CTMM (Center for Translational Molecular Medicine). ‘Als deze studie wordt gehonoreerd door het CTMM komt er op het gebied van de infrastructuur al veel op gang’, stelt Meijer. In de discussie die volgt, komt naar voren dat het nodig is een eventueel landelijk bevolkingsonderzoek nu al zodanig op te zetten dat testen gebaseerd op DNA gemakkelijk ingevoerd kunnen worden zodra zij hun waarde hebben bewezen. Minder straling nodig bij colonografie Dr. Jaap Stoker (AMC) gaat in zijn bespreking van het toepassen van CT-colonografie als methode van screening in op twee nadelen die in het RIVM-rapport genoemd worden bij deze techniek: de stralingsbelasting en het vinden van afwijkingen buiten de darm. ‘Bij de gebruikelijke stralingsdosis van 10,2 mSv voorspellen de modellen het ontstaan van één fatale tumor per 4000 tot 8000 deelnemers aan de screening.’ Echter, de stralingsdosis bij screening kan een factor tien omlaag zonder veel verlies aan kwaliteit van de screening, laat Stoker op grond van eigen bevindingen zien. ‘Dat verlaagt het risico van de stralingsbelasting tot één fatale tumor op 40.000 tot 80.000 deelnemers. Ter vergelijking, een vrouw die in haar leven tien maal een mammogram laat maken, ontvangt een totale stralingsdosis van 4,8 m Sv’, plaatst Stoker de getallen in een context. Ten aanzien van de zogeheten extra colonic findings, het vinden van afwijkingen buiten de darm bij de colonografie, stelt Stoker dat het maar de vraag is of je die als een nadeel of een voordeel van de techniek wilt zien. ‘Je kunt in ieder geval stellen dat hoe lager de stralingsdosis is die bij de screening wordt gebruikt, des te kleiner de kans is op extra colonic findings.’ Stoker toont zich vervolgens optimistisch ten aanzien van de benodigde capaciteit voor het uitvoeren van CT-colonografie bij een landelijk bevolkingsonderzoek. ‘CT-faciliteiten zouden hiervoor in het weekeinde gebruikt kunnen worden. Ook is het mogelijk dat er, in analogie met de borstkankerscreening, mobiele CT-units worden ingezet. Wat betreft de infrastructuur voor het dataverkeer kan daarbij mogelijk worden meegelift op de reeds bestaande infrastructuur van de borstkankerscreening.’ Als onderwerpen waarvoor nog nader onderzoek nodig is, noemt Stoker de omvang van de poliep en het aantal waarbij verder ingrijpen gewenst is, de bereidheid van de doelgroep tot deelname aan colonografie en de invloed van een meer beperkte darmvoorbereiding op de opbrengt van de screening. Sigmoïdoscopie levert meeste besparing op Prof. Ernst Kuipers presenteert vervolgens gegevens uit het Rotterdamse Corero-onderzoek dat inmiddels 14 maanden loopt. Hierin worden uiteindelijk 15.000 deelnemers verdeeld over drie primaire screeningsmethoden: gFOBT, iFOBT en sigmoïdoscopie. ‘De organisatie van de sigmoïdoscopie is bij ons zo opgezet dat we 24 sigmo’s per dagdeel kunnen uitvoeren’, meldt Kuipers betreffende de capaciteit van het onderzoek. Uit de getallen tot nu toe blijkt dat gebruik van de sigmoïdoscopie, ondanks de lagere deelnamebereidheid, door de hogere sensitiviteit en specificiteit uiteindelijk toch meer adenomen en tumoren oplevert per 100 gescreende personen dan de gFOBT of iFOBT. Kuipers waarschuwt er 25 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker bovendien voor dat bij het inzetten van de FOBT (eenmaal per twee jaar) als primair screeningsinstrument er uiteindelijk drie- tot zesmaal zoveel colonoscopieën moeten worden verricht als bij gebruik van de sigmoïdoscopie (eens in de vijf of tien jaar) als primair screeningsinstrument het geval zal zijn. ‘Screening op basis van FOBT is een verkapte vorm van screening op basis van colonoscopie’, aldus Kuipers. ‘Modelberekeningen laten zien dat sigmoïdoscopie als eerste vorm van screening de grootste besparing oplevert in termen van kosten uitgegeven aan screening en behandeling van dikkedarmkanker.’ In de discussie die op Kuipers voordracht volgt, komt met name de vraag naar de deelnamebereidheid aan primaire screening via sigmoïdoscopie aan de orde. Kuipers stelt dat de deelnamegraad in Rotterdam (35 procent) hem al reuze meevalt. ‘Zodra er meer awareness bij de Nederlandse bevolking ontstaat over dikkedarmkanker zal de deelnamebereidheid verder stijgen, verwacht ik.’ Daarbij licht Kuipers toe dat de voorlichting in de Corero trial verliep via herhaalde mailing en informatie-folders, een telefonische informatie-dienst, en een website. Daarnaast werden de huisartsen in de betreffende regio allen tevoren bezocht en zowel met een presentatie als schriftelijk van informatie voorzien. Hetzelfde gebeurde met de betrokken specialisten in de regionale ziekenhuizen. Tevens werd er via locale nieuwsmedia en de gemeentelijke websites aandacht aan de studie gegeven. De zaal sluit hierbij aan met het onderstrepen van het belang van goede voorlichting over de screening, en de zin van verder onderzoek op dit terrein. De kwaliteit van de voorlichting is immers van grote invloed op de deelnamegraad, wordt opgemerkt. Modelleren Als laatste spreker wijdt dr. Marjolein van Ballegooijen (ErasmusMC) de aanwezigen in in de finesses van het modelleren van screeningsprogramma’s. Voor de (effecten van) screening op dikkedarmkanker gebruikt zij het simuleringsmodel MISCAN-colon. ‘Een model is een blackbox met allemaal aannames’, citeert zij de critici van het gebruik van modellen. ‘En dat is ook zo’, geeft ze hen prompt gelijk. ‘Het is daarom van belang duidelijk te maken welke aannames er in het model zitten en op welke gegevens die aannames berusten. Een model kan nooit een vervanging vormen voor “echte” trials, maar wel helpen de uitkomsten van echte trials te extrapoleren naar andere situaties of omstandigheden’. Waarna zij diverse aannames in MISCAN-colon bespreekt. Om het model verder te verfijnen zijn onder andere gegevens nodig over het effect van de histo- en pathologie van de adenomen en tumoren, over de eventuele invloed van regressie van tumoren en over het effect van de novo gevormde tumoren op de sterfte aan dikkedarmkanker, stelt zij vast. Maar belangrijker is dat lopende studies naar de effectiviteit van verschillende vormen van screening op dikkedarmkanker nieuwe data zullen opleveren om het model verder te kalibreren, verwacht Van Ballegooijen. Vooral wat betreft endoscopie is het met smart wachten op de eerste resultaten. Complicaties en capaciteit De bijeenkomst sluit af met een brede discussie die moet leiden tot het opstellen van een onderzoeksagenda. Leidraad hierbij vormt de tabel met parameters over de verschillende screeningsmethoden die Tonnie Bakkenist eerder op de dag heeft gepresenteerd. Per methode kan er per parameter worden aangegeven of en zo ja welk onderzoek er nog nodig is. Al snel blijken de deelnemers hierbij hun wetenschappelijke aard niet te 26 Verslag expertmeeting 3 verloochenen. Bijna iedere parameter kan wel nader onderzoek gebruiken. Zo laait de discussie op over wat de beste uitnodigingsstrategie is voor deelname aan screening (via huisarts of niet?); wat de opkomst zal zijn voor colonoscopie na een positieve FOBT en of het toepassen van lichte sedatie bij het uitvoeren van colonoscopie de deelname bereidheid aan colonoscopie zal bevorderen; wat de beste combinatie van testen oftewel screeningsstrategie is; wat bij het gebruik van de iFOBT de ideale cut off value is (hoe lager, des te meer mensen krijgen een colonoscopie); wat de ideale leeftijdsgrenzen zijn voor deelname aan screening; of bij het bepalen van de kosten van de screening niet alleen de medische, maar ook de maatschappelijke kosten (productiviteitsverlies door werkverzuim) moeten worden doorberekend etc. Voorzitter Marianne de Visser grijpt in en stelt dat als eerste nu belangrijk is vast te stellen welke gegevens onontbeerlijk zijn om de minister van VWS op korte termijn in staat te stellen een beslissing te nemen over het al of niet starten met een vorm van landelijke screening op dikkedarmkanker. In de discussie die hierop volgt, komen al gauw twee onderwerpen bovendrijven. Er is op korte termijn behoefte aan meer inzicht in de risico’s van screening. Dit spitst zich met name toe op de risico’s van de colonoscopie. Immer deze techniek zal, onafhankelijk van de precieze vorm waarin het landelijk bevolkingsonderzoek zal worden gegoten, veelvuldig worden ingezet. Direct in het verlengde hiervan ligt de vraag naar meer inzicht in de benodigde capaciteit voor het doen van de colonoscopieën en richtlijnen voor de bewaking van de kwaliteit van de colonoscopieën. Verder is er op de iets langere termijn grote behoefte aan goede surrogaateindpunten voor dikkedarmkanker. Die zullen het mogelijk maken veel sneller inzicht te krijgen in de effecten van de verschillende screeningsmethoden op het ontstaan van en de sterfte aan dikkedarmkanker. Tenslotte dringen de deelnemers er op aan invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek te koppelen aan een goede centrale registratie van data en aan onderzoek naar verschillende uitnodigingsstrategieën. 27 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 28 ZonMw-projecten 2008 4 4 ZonMw-projecten 2008 Op grond van de prioriteiten die tijdens de expertbijeenkomst op 10 januari 2008 zijn opgesteld voor het onderzoek op darmkankerscreening heeft ZonMw vier subsidieaanvragen gehonoreerd. 4.1 Risicoprofilering Risk profiling for colon cancer Dr. R.A. Kraaijenhagen, NDDO Start 2008, 3 jaar In dit project wordt een risicoprofielalgorithme voor dikkedarmkanker vastgesteld en gevalideerd in een cross-sectionele colonoscopie screeningsstudie. Doel is te evalueren of een multifactoriële risicoprofilering een logische stap is om de voorselectie voor colonoscopie voor patiënten met een verhoogd risico te verfijnen. De aanvraag betreft een onderzoek onder personen tussen 50 en 75 jaar naar de opbrengst en haalbaarheid van screening op darmkanker op basis van geïntegreerde risicoprofilering. Het is bekend dat genetische predispositie en leefstijlfactoren geassocieerd zijn met een verhoogd risico op darmkanker. Er zijn negen risicofactoren voor darmkanker geselecteerd om naast een positieve iFOBT test in het risicoprofiel opgenomen te worden. Het algorithme dat is ontwikkeld interpreteert de FOBT uitkomst in de context van de karateristieken van de geteste persoon. Op deze manier verwacht men een hoger percentage mensen met een adenoom/carcinoom op te sporen. Plan van aanpak De risicoprofilering is een uitbreiding van de screening, zoals die wordt toegepast in het bestaande onderzoek in de proefregio’s Maastricht (cohort bestaande uit mensen werkzaam bij een groot bedrijf), Amsterdam (cohort van de FOBT studie) en Groot-Rijnmond (cohort Corero studie) naar de haalbaarheid van bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland. In de proefregio’s gaat het om de zogenaamde FOBT-screening. Verwacht wordt dat in deze cohorten bij ongeveer 2500 mensen de FOBT positief is. Naast het vervolgonderzoek met colonoscopie zal van deze mensen een risicoprofiel opgesteld worden. Centrale onderzoeksvraag Presteert darmkankerscreening via risicoprofilering beter dan alleen FOBT-screening? 29 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 4.2 FOBT Adherence of second round immunochemical FOBT screening with various intervals and diagnostic yield and adherence of one versus two-sample iFOBT screening, CORERO-II Dr. M.E. van Leerdam, ErasmusMC Start 2008, 3 jaar Deze studie is een vervolg op de CORERO-I studie (zie 2.5). Verschillende studies tonen een hogere gevoeligheid van iFOBT aan vergeleken met gFOBT bij het opsporen van dikkedarmkankerneoplasieën. Verder is iFOBT gemakkelijker in gebruik en geeft (semi)kwantitatieve resultaten. Omdat FOBT alleen bloed in de ontlasting opspoort, zijn opeenvolgende screeningsrondes noodzakelijk om het preventieve effect ervan te optimaliseren. Verschillen in interval tussen de rondes hebben echter mogelijk invloed op het aantal mensen dat mee blijft doen aan de screening. Het optimale interval is nog niet bekend. Het aantal monsters per screeningsronde is een andere belangrijke variabele. Het gebruik van twee verschillende monsters is waarschijnlijk meer gevoelig dan een enkel monster, maar de effecten op deelnamegraad en de diagnostische opbrengst zijn niet bekend. Het doel van de studie is om een tweede ronde iFOBT respectievelijk na 1, 2 of 3 jaar na de eerste screeningsronde te evalueren op deelnamegraad, aantal positieve FOBT’s, deelname aan colonoscopie na positieve FOBT en op detectiegraad van tumoren en adenomen. Maar ook op de organisatie van de screening: haalbaarheid, de benodigde colonscopie capaciteit en (negatieve) bij-effecten van de screening. Ook de ervaringen van de deelnemers zullen meegenomen worden zoals hoe men het ervaren heeft aan meerdere rondes mee te doen of meerdere monsters te moeten inleveren, hoe belastend het was, etc. Onderzoek naar de redenen om niet deel te nemen is tevens een belangrijk onderdeel van deze studie. De resultaten van deze studie zullen gebruikt worden om de kosten-effectiviteit van de verschillende methodes van screenen vast te stellen . 4.3 CT-colonografie CT-colonography for screening for colorectal cancer Prof. dr. J. Stoker, AMC Start 2008, 2,5 jaar Recent onderzoek heeft aangetoond dat CT-colonografie een accuraat onderzoek van de hele dikkedarm is met een opbrengst aan adenomen vergelijkbaar met dat van colonoscopie. Andere studies tonen aan dat een beperkte darmvoorbereiding met oraal contrastmiddel voldoende is. Afgezet tegen andere screeningsmethoden zoals FOBT, sigmoïdoscopie 30 ZonMw-projecten 2008 4 en colonoscopie zou CT-colonografie een geschikt alternatief kunnen zijn vanwege de verwachte optimale combinatie van deelnemersparticipatie en opbrengst. Het is onbekend in welke mate mensen, die uitgenodigd worden voor een onderzoek gebaseerd op CT-colonografie, hieraan zullen deelnemen. Om een evidence-based en goed geïnformeerde keus over bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker in Nederland te maken, moet de mate van participatie, het nut van het onderzoek, de ervaren belasting en de kosteneffectiviteit van CT-colonografie bekend zijn. Het onderzoek bouwt voort op het reeds lopende CT-project van dezelfde onderzoeksgroep (zie 2.4). Tevens zal nauw samengewerkt worden met de onderzoekers van het project Population screening for colorectal cancer with colonoscopy in the Netherlands (zie 4.4). In een proefbevolkingsonderzoek CT-colonografie met beperkte darmvoorbereiding evalueren. Zowel de deelnemersgraad als de bevindingen over dikkedarmkanker of adenomen zullen worden vastgesteld. Een evidence-based vergelijking van de verschillende strategieën voor dikkedarmkankerscreening zal worden uitgevoerd op basis van uitvoerbaarheid, effectiviteit en kosteneffectiviteit. Hiervoor zal worden samengewerkt met de onderzoeksgroepen in Amsterdam en Rotterdam. 4.4 Colonoscopie Population screening for colorectal cancer with colonoscopy in the Netherlands Dr. E. Dekker, AMC Start 2008, 2,5 jaar Colonoscopie is de huidige referentiestandaard voor het opsporen van dikkedarmkanker en voorstadia hiervan. Bevolkingsonderzoek zal niet alleen de morbiditeit en mortaliteit van dikkedarmkanker reduceren, maar ook de incidentie door het verwijderen van de voorlopers ervan. Er zijn nog geen gerandomiseerde gecontroleerde studies in de open Nederlandse bevolking naar colonoscopie als eerste screeningsinstrument voor darmkanker. Onderzoekers hebben tot nu toe alleen observatiedata gebruikt om schatttingen te maken over de reductie. In tegenstelling tot andere testen is colonoscopie niet alleen een diagnostisch maar ook een therapeutisch instrument omdat voorstadia van dikkedarmkanker verwijderd kunnen worden in dezelfde sessie. Colonoscopie kan als screening met lange intervallen van tien jaar of meer gebruikt worden. Daarom worden in verschillende landen, zoals de VS en Duitsland, aanbevelingen gedaan om colonoscopie als eerste screeningsmethode in te zetten. In Nederland is de uitvoerbaarheid van een bevolkingsbrede dikkedarmkankerscreening door colonoscopie onderwerp van fel debat. Een cruciale parameter voor de waarde van de screening is de participatiegraad. Omdat colonoscopie invasief is met een belastende voorbereiding en risico geeft op complicaties, is het onzeker of en hoeveel mensen een uitnodiging voor een colonoscopie zullen accepteren. Mogelijk neemt dit effect af door een groeiende bewustwording en kennis onder de bevolking wat betreft 31 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker het maximale preventieve effect van screening via colonoscopie en het grote interval voor herhaalde screening, als die al nodig is voor deze methode. De directe kosten van zo’n colonoscopie programma zullen dan in balans komen door de één of tweemaligheid van de test en de snel afnemende kosten van dikkedarmkankerbehandeling. Het onderzoeksvoorstel betreft een studie naar de mate van deelname aan colonoscopie onder de Nederlandse bevolking. De eerste parameter is de participatiegraad van directe colonoscopiescreening. In aanvulling hierop zullen de diagnostische waarde, de kwaliteit, de complicaties, de belasting en uitvoerbaarheid worden geëvalueerd. 32 Deel 2 Deel 2 RIVM literatuurstudie Voor de expertbijeenkomst op 10 januari 2008 was het wenselijk een goed overzicht te hebben van publicaties over screeningsmethoden bij dikkedarmkanker die in de afgelopen drie jaar verschenen zijn. Het RIVM heeft dit literatuuronderzoek uitgevoerd. 33 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 34 Deel 2 Literatuuronderzoek naar methoden voor dikkedarmkankerscreening M. van den Berg P.F. van Gils H.J. van Kranen Contact: M. van den Berg centrum Volksgezondheid Toekomst Verkenningen [email protected] 35 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 36 Inleiding 5 5 Inleiding Dikkedarmkanker 1 Dikkedarmkanker is in Westerse landen één van de meest voorkomende vormen van kanker. In Nederland is het na borstkanker de belangrijkste vorm van kanker bij vrouwen, en na prostaat- en longkanker de belangrijkste kanker bij mannen (Schrijvers & Van Ballegooien, 2006b). Het risico om gedurende het leven dikkedarmkanker te krijgen is ca. 5% (Ballinger & Anggiansah, 2007; KWF, 2004). In 2005 kregen ca. 10.000 mensen (0,6 per 1.000) dikkedarmkanker en overleden ca. 4.500 mensen aan dikkedarmkanker (VIKC, 2005). In 2003 zorgde dikkedarmkanker voor ruim 56.000 verloren levensjaren en voor een totale ziektelast van bijna 70.000 DALY’s 2 (Hoeymans et al., 2006). In de periode 1990-2003 is de incidentie van dikkedarmkanker licht gestegen. Gecorrigeerd voor de omvang en leeftijdsopbouw van de bevolking, bedroeg deze stijging 16% voor mannen en voor 11% voor vrouwen (Kampman & Nagengast, 2006). Omdat het vóórkomen van dikkedarmkanker toeneemt met de leeftijd zal vergrijzing en groei van de bevolking een groot effect hebben op de toekomstige incidentie. Op grond van alleen demografische ontwikkelingen is de verwachting dat het absoluut aantal nieuwe patiënten met dikkedarmkanker in de periode 2005-2025 zal toenemen met 41,7% (Kampman & Nagengast, 2006). De zorg voor patiënten met dikkedarmkanker kostte in 2003 ruim 230 miljoen euro (Slobbe et al., 2006). Dikkedarmkanker ontstaat onder invloed van een combinatie van genetische en omgevingsfactoren en is het eindresultaat van een vele jaren (5-20 jaar) durend meerstapsproces waarbij normaal dikkedarmepitheel transformeert naar een kwaadaardige darmtumor. Één van de eerste waarneembare (goedaardige) voorstadia zijn darmpoliepen. Een poliep is een uitstulping of een verdikking van het slijmvlies dat de binnenkant van de darm bekleedt. Een beperkt percentage groeit uit tot een kwaadaardige darmtumor (carcinoom). Poliepen kunnen hyperplastisch of adenomateus zijn. Hyperplastische poliepen ontwikkelen zich bijna nooit tot een darmtumor. Adenomateuze poliepen hebben een zeker risico om zich tot carcinoom te ontwikkelen. Dit risico is onder andere afhankelijk van de poliepgrootte ( < 1 cm: 1% in 10 jaar, > 1 cm: 15% in 10 jaar) (Stryker et al., 1987). Deze ontwikkeling van adenoom naar carcinoom vindt plaats omdat in tumorcellen steeds meer genen ontregeld raken door zowel genetische als epigenetische oorzaken. Genetische veranderingen zijn bijvoorbeeld activerende mutaties in oncogenen en inactiverende mutaties in tumorsuppressor genen (Kinzler & Vogelstein, 1996). Voorbeelden van epigenetische veranderingen zijn: inactivering van genen door promoter hypermethylering, modificaties van histoneiwitten en RNA interferentie. Afhankelijk van de betrokken genen en de volgorde van inactivering worden verschillende vormen van genomische 1Kanker van de dikke darm (het colon) en van de endeldarm (het rectum) wordt in de medische terminologie aangeduid als colorectaal carcinoom en zal in dit rapport kortweg dikkedarmkanker worden genoemd (KWF, 2004). 2Een DALY (Disability Adjusted Life Years) is opgebouwd uit twee componenten: de jaren verloren door vroegtijdige sterfte en de jaren geleefd met ziekte. Deze jaren met ziekte worden, met behulp van wegingsfactoren, ‘gewogen’ voor de ernst van de ziekte, zodat ze vergelijkbaar worden met door sterfte verloren levensjaren (Hoeijmans & Poos, 2006). 37 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker instabiliteit onderkent. Circa 80% van alle dikkedarmtumoren vertonen chromosomale instabiliteit en ontstaan volgens het klassieke genetische adenoma-carcinoma model van Vogelstein en collega’s (Vogelstein et al., 1988; Fearon & Vogelstein, 1990). Microsatelliet instabiliteit komt voor in circa 10-15% van de dikkedarmtumoren en wordt met name veroorzaakt door de inactivering van DNA mismatch repair genen. Screening Het belangrijkste doel van screening op dikkedarmkanker is het verminderen van de sterfte aan deze ziekte. Dit kan worden bereikt door kanker in een vroeg stadium op te sporen, of door kanker te voorkómen door het opsporen en verwijderen van adenomateuze poliepen. Screening kan dus effect hebben op twee gebieden (Anderson et al., 2002). Ten eerste, door screening kan kanker in een vroeger stadium worden gevonden dan wanneer deze kanker pas ontdekt zou worden als een patiënt met symptomen naar de huisarts gaat. Het is bekend dat dikkedarmkanker in een vroeg stadium een betere overleving heeft dan in een laat stadium. Stadium I tumoren hebben een vijfjaarsoverleving van meer dan 90%, terwijl stadium IV tumoren een vijfjaarsoverleving van minder dan 10% hebben (KWF, 2004). Ten tweede, door screening kan het ontstaan van kanker voorkómen worden door opgespoorde poliepen te verwijderen. Het verwijderen van poliepen reduceert het risico op het ontstaan van dikkedarmkanker. Op basis van observationeel onderzoek wordt geconcludeerd dat colonoscopische poliepectomie het kankerrisico kan reduceren met ten minste 75% (Winawer et al., 1993; Hafner, 2007). Aangezien verreweg de meeste gevallen ( > 80%) van dikkedarmkanker ontstaan door een maligne transformatie van een adenomateuze poliep (Gollub et al., 2007; Ballinger & Anggiansah, 2007) is het vroeg opsporen en verwijderen van poliepen voordat deze zich ontwikkelen tot kanker een veelbelovende methode voor preventie van dikkedarmkanker. Er zijn verschillende screeningsmethoden beschikbaar, maar die hebben allemaal ook belangrijke nadelen. Screening op basis van endoscopisch onderzoek van de dikke darm wordt gekenmerkt door hoge sensitiviteit en specificiteit, maar de deelnamebereidheid van mensen aan een bevolkingsonderzoek waarin endoscopie wordt aangeboden is erg laag. Dit wordt veroorzaakt door de noodzakelijke darmvoorbereiding die als belastend wordt ervaren, door de risico’s die inherent zijn aan colonoscopie, maar ook door (de perceptie van) pijn en ongemak die met het onderzoek gepaard gaan. Screening op basis van onderzoek van bloed in de ontlasting (fecaal-occultbloedtest, FOBT) heeft weliswaar een hogere deelnamegraad in de bevolking, maar wordt gekenmerkt door een relatief lage sensitiviteit en specificiteit. Dit ligt o.a. aan het feit dat veel poliepen en een deel van de kankers niet (of onregelmatig) bloeden en er dus ook niet altijd bloed in de ontlasting gevonden kan worden. In februari 2005 werd tijdens een door ZonMw georganiseerde bijeenkomst consensus bereikt over de te gebruiken screeningsmethode bij bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker in Nederland, namelijk de standaard FOBT (gebaseerd op de guaiac kleurstof methode, gFOBT) (de Visser et al., 2005). Hoewel de gFOBT dus niet erg sensitief is en ook veel foutpositieve uitslagen geeft, was deze test begin 2005 de enige test waarvoor op deugdelijke wijze zowel werkzaamheid, acceptatie als kosteneffectiviteit was beschreven (Lejeune et al., 2004b; Hewitson et al., 2007; KWF, 2004). 38 Inleiding 5 Gezien de voor- en nadelen van de beschikbare methoden is het van belang dat er screeningsmethoden met betere testeigenschappen (zowel hoge deelnamebereidheid als hoge sensitiviteit en specificiteit) ontwikkeld worden. Er wordt de laatste jaren veel onderzoek gedaan naar deze nieuwe methoden. Het doel van dit literatuuronderzoek is om een wetenschappelijke stand van zaken te geven van de methoden voor dikkedarmkankerscreening. Het rapport geeft een overzicht van de bevindingen in de literatuur voor testen gebaseerd op biomarkers, voor endoscopisch onderzoek, en voor screening middels colonografie. Tevens biedt het een overzicht van de bevindingen op het gebied van de kosteneffectiviteit en deelnamebereidheid. Proefbevolkingsonderzoeken Op dit moment vindt vroege opsporing alleen plaats onder mensen met een verhoogd risico op dikkedarmkanker ten gevolge van erfelijke factoren. Mede als resultaat van de eerder genoemde consensusbijeenkomst zijn de afgelopen jaren drie haalbaarheidsonderzoeken gestart die gericht zijn op vroege opsporing in de algemene bevolking (van Rijn et al., 2006a; Schrijvers & Van Ballegooien, 2006a; Gezondheidsraad, 2006). In het eerste onderzoek vergelijkt het Academisch Ziekenhuis Maastricht de resultaten en kosten van screenen met drie verschillende technieken: colonoscopie, sigmoïdoscopie en gFOBT. De onderzoekers richten zich ook op de ontwikkeling van screeningstests met DNA of eiwitten als biomarkers in bloed of ontlasting. De groep die screening krijgt aangeboden bestaat uit werknemers van 50 jaar en ouder van vier grote Limburgse instellingen. In het tweede proefbevolkingsonderzoek werken het UMC St Radboud te Nijmegen en het AMC te Amsterdam samen met integrale kankercentra Amsterdam en Oost. Er vindt vergelijking plaats van twee verschillende FOBT-testen (gFOBT en een immunochemische FOBT, iFOBT)) en twee manieren van uitnodigen (via een brief ondertekend door de onderzoekers of een brief van de eigen huisarts). In dit proefonderzoek staat de vraag centraal hoe groot de opkomst is bij de vier verschillende combinaties (twee verschillende tests en twee manieren van uitnodigen). De screening wordt aangeboden aan personen tussen de 50 en 75 jaar uit Amsterdam of Nijmegen en de omgeving van deze steden. Het Erasmus MC te Rotterdam voert het derde proefbevolkingsonderzoek uit. Hierin staan de opkomst en uitvoerbaarheid centraal van drie screeningstests: sigmoïdoscopie, de gFOBT en een iFOBT variant. In dit literatuuroverzicht wordt alleen gebruik gemaakt van de resultaten van deze onderzoeken voor zover het om gepubliceerde artikelen of abstracts gaat. Internationaal In 1999 zijn door de Europese Advisory committee on cancer prevention aanbevelingen gedaan voor kankerscreening in de Europese Unie. Voor dikkedarmkankerscreening is de aanbeveling aan de lidstaten om screening middels een 1- of 2-jaarlijkse gFOBT van de algemene bevolking tussen de 50 en 75 jaar serieus in overweging te nemen (ACCP, 1999). In verschillende landen zijn bevolkingsonderzoeken geïmplementeerd of in oprichting. In bijlage 1 is een overzicht van de stand van zaken in 2006 betreffende bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker in verschillende Europese landen opgenomen. Dit overzicht is in verkorte versie overgenomen uit het RIVM-rapport Leren van de buren (Van der Wilk et al., 2007). Engeland, Frankrijk, Finland, en Australië zijn begonnen met een gefaseerde invoering van een landelijk bevolkingsonderzoek met behulp van de gFOBT. De beoogde doelgroep van de screening verschilt per land. In Frankrijk worden personen tussen de 50 39 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker en 74 jaar gescreend terwijl de screening in Engeland en Finland gericht is op personen in de leeftijd van 60-69 jaar. Australië biedt de screening momenteel alleen aan mensen die tussen 2006 en 2008 55 of 65 jaar zijn om zo geleidelijk vraag en aanbod op elkaar af te stemmen. In landen als Duitsland, de Verenigde Staten en Italië wordt ook gescreend op dikkedarmkanker maar niet in de vorm van een georganiseerd bevolkingsonderzoek. In Duitsland wordt aanbevolen om preventieve colonoscopie uit te voeren bij personen met de leeftijd van 55 jaar, en vervolgens op 65-jarige leeftijd. In de Verenigde Staten wordt aanbevolen dikkedarmkankerscreening te richten op mannen en vrouwen vanaf 50 jaar. Men kan kiezen uit verschillende methoden: jaarlijkse FOBT, periodieke sigmoïdoscopie (om de vijf jaar), een combinatie van jaarlijkse FOBT en periodieke sigmoïdoscopie, periodieke colonoscopie (om de tien jaar) of een periodieke coloninloopfoto (om de vijf jaar). Italië is gestart met een pilot waarin eenmalige sigmoïdoscopie bij personen tussen 55 en 64 jaar wordt aangeboden. Opbouw van het rapport Er zijn verschillende methoden voor dikkedarmkankerscreening. Deze kunnen ingedeeld worden in drie categorieën: endoscopie, colonografie en biomarkers. In de hoofdstukken 3, 4 en 5 worden deze methoden besproken. In hoofdstuk 6 wordt de gepubliceerde literatuur over de kosteneffectiviteit van de verschillende methoden voor dikkedarmkankerscreening besproken. Hoofdstuk 7 geeft een overzicht van verschillende onderzoeken op het gebied van de deelnamegraad aan dikkedarmkankerscreening en de deelnamebereidheid van mensen. In hoofdstuk 8 worden de verschillende conclusies op een rij gezet. 40 Methode 6 6 Methode In samenwerking met een informatiespecialist van de RIVM-bibliotheek werden voor screening middels endoscopie, colonografie en biomarkers drie aparte zoekstrategieën opgesteld en getest. De zoekprofielen bestonden uit een combinatie van tekstwoorden en geïndexeerde termen (MeSH) (zie bijlage 2). De verschillende searches werden ingeperkt tot artikelen vanaf 2003. Aangezien enkele honderden artikelen per search gevonden werden, werden op basis van titelanalyse de relevante artikelen geselecteerd. Vanwege het grote aantal publicaties dat hierna overbleef, zijn voor deze drie onderwerpen om praktische redenen enkele van de meest recente reviews als vertrekpunt gekozen, aangevuld met een selectie van artikelen verschenen na de periode aangegeven in het betreffend review. Vervolgens werd via de sneeuwbalmethode (zowel via de pubmed-optie related articles als via de referenties in de artikelen) verder gezocht. Op basis van de zoekstrategie die in het RIVM-project kosteneffectiviteit van preventie gebruikt wordt, werd voor het hoofdstuk over de kosteneffectiviteit van dikkedarmkankerscreening een zoekstrategie opgesteld. Tenslotte is apart in de literatuur gezocht naar studies op het gebied van deelnamegraad en deelnamebereidheid. Aangezien de tijd beperkt was is het literatuuroverzicht in dit rapport niet uitputtend, maar geeft het een globaal overzicht van de recent gepubliceerde internationale wetenschappelijk literatuur. 41 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 42 Endoscopie 7 7 Endoscopie Bij een endoscopisch onderzoek van de dikke darm wordt met een flexibele endoscoop via de anus de binnenkant van de dikke darm onderzocht. Als met dit onderzoek de hele dikke darm (zowel het distale als het proximale deel) wordt onderzocht, wordt dit een colonoscopie genoemd. Als een kortere endoscoop wordt gebruikt en alleen het distale deel (het laatste deel, vanaf het colon descendens) van de dikke darm wordt onderzocht, wordt dit een sigmoïdoscopie genoemd. In dit hoofdstuk worden beide methoden achtereenvolgens besproken. 7.1 Colonoscopie Inleiding Colonoscopie is een endoscopisch onderzoek van de hele dikke darm. Met een flexibele endoscoop van 160 cm wordt de dikke darm van de blinde darm (caecum) tot en met de endeldarm (rectum) onderzocht. Voor een colonoscopie is het noodzakelijk dat de darm zo leeg mogelijk is. Dit vergt een darmvoorbereiding door middel van het drinken van een laxerende drank de dag of avond voorafgaand aan het onderzoek. Dit onderdeel van een colonoscopie wordt over het algemeen als erg belastend en vervelend ervaren. Er wordt veel onderzoek gedaan naar methoden om de darmvoorbereiding korter en minder belastend te maken. Meestal wordt de colonoscopie zelf uitgevoerd onder lichte verdoving (‘roesje’). De procedure duurt ca. een half uur. Poliepen die tijdens de colonoscopie gevonden worden, kunnen direct verwijderd worden. Als de colonoscopie onder een roesje plaatsvond, is er een uitslaaptijd nodig, en mag de persoon die dag zelf niet aan het verkeer deelnemen (Walsh & Terdiman, 2003). Als colonoscopie als methode voor bevolkingsonderzoek wordt aangeboden, wordt doorgaans de onderzoeksfrequentie van één keer per tien jaar of eenmalig gehanteerd. Testeigenschappen Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) gepubliceerd naar de effecten van screening middels colonoscopie op dikkedarmkankerspecifieke overleving (Moayyedi, 2007; McLoughlin & O’Morain, 2006; Cooper, 2007; Lieberman, 2004). Wel zijn er verschillende observationele (case-control) studies. Deze studies laten zien dat het opsporen en weghalen van poliepen leidt tot een verlaging van de incidentie van dikkedarmkanker van meer dan 75% (o.a. (Winawer et al., 1993)). Een Italiaanse retrospectieve studie analyseerde de dikkedarmkankerincidentie na colonoscopie en poliepectomie en vond dat de incidentie 66% verminderd was, vergeleken met het risico in een populatie met gemiddeld risico op dikkedarmkanker (Citarda et al., 2001). Uit een studie waarin incidentie bij mensen die een negatieve colonoscopie hebben gehad geanalyseerd werd, kwam naar voren dat in deze groep de kans om dikkedarmkanker te krijgen 31% lager was na 6 maanden en 72% lager na 10 jaar (Singh et al., 2006). Een recent Amerikaans artikel concludeerde echter dat het risico op dikkedarmkanker na colonoscopie en poliepectomie weinig tot niet daalt ten opzichte van het gemiddelde risico in de Amerikaanse populatie van deze leeftijd (Moayyedi, 2007). 43 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker In het algemeen wordt colonoscopie als de gouden standaard test voor het opsporen van poliepen en kanker in de dikke darm gezien. Wat betreft de sensitiviteit en specificiteit van colonoscopie geldt dat in verschillende studies onderzocht werd hoeveel poliepen c.q. gevallen van kanker gemist worden bij een colonoscopie. In zogenoemde back-toback studies krijgen mensen twee colonoscopieën door verschillende endoscopisten. Een recente Nederlandse meta-analyse laat een miss rate (het percentage poliepen/kankers dat gemist wordt) van 21% zien voor alle poliepen (van Rijn et al., 2006b). Niet-adenomateuze poliepen worden vaker gemist dan adenomen (27% vs 22%). De sensitiviteit neemt toe met toenemende poliepgrootte: voor kleine poliepen ( < 6 mm) is de miss rate 26% (21-30%), voor middelgrote poliepen (6-9 mm) is dit 13% (8-20%) en voor grote poliepen ( > 9 mm) 2% (1-8%) (van Rijn et al., 2006b). Opgemerkt moet worden dat bij dit soort onderzoeken poliepen die door beide scopisten gemist worden (moeilijk zichtbare poliepen), in het geheel niet opgemerkt worden. Deze poliepen kunnen uiteraard niet bij de miss rate worden geteld. Back-to-back onderzoeken geven dus een onderschatting van de miss rate. Een andere bron van informatie over de sensitiviteit van colonoscopie zijn de onderzoeken waarin de eigenschappen van CT-colonografie met colonoscopie worden vergeleken. In deze onderzoeken ondergaan mensen beide testen, en wordt vaak de vergelijkingsprocedure segmental unblinding gebruikt. Dit houdt in dat tijdens de colonoscopie na elk segment van de dikke darm bekeken wordt wat voor dit segment de CT-colonografie resultaten waren. Als een poliep wel op de CT-colonografie te zien was, maar niet met de colonoscopie, dan wordt deze poliep alsnog opgezocht met de colonoscopie. Als de poliep inderdaad aanwezig is, dan was deze poliep dus inderdaad foutnegatief bij de colonoscopie. Als de poliep niet gevonden wordt, betrof het een foutpositieve CT-colonografie bevinding. In een studie van Pickhardt en collega’s werd op deze wijze berekend dat de miss rate van colonoscopie voor middelgrote en grote poliepen (≥ 6 mm) 10% is (Pickhardt et al., 2003). Voor alleen grote poliepen ( > 9 mm) was dit 12%. In een aanvullende studie werd aangetoond dat deze gemiste poliepen in 95% van de gevallen op een darmplooi of in het rectum gelokaliseerd waren (Pickhardt et al., 2004). De gemiste poliepen in de eerste categorie zaten voornamelijk aan de proximale zijde van een plooi zaten. Dit is de zijde die bij een colonoscopie minder goed te zien is. In een vergelijkbare Deense studie was dit percentage 6% voor poliepen ≥6 mm (Arnesen et al., 2007). Andere studies vonden met deze methode kleinere percentages gemiste poliepen ( > 9 mm): 1-2% (Cotton et al., 2004; Rockey, 2005). Uit studies naar intervalkankers na colonoscopie (en poliepectomie) komt naar voren dat iemand toch nog dikkedarmkanker kan krijgen kort na een colonoscopie. Deze intervalkankers kunnen ontstaan zijn na de colonoscopie, maar waarschijnlijker is het dat deze te wijten zijn aan gemiste poliepen bij de colonoscopie of incomplete verwijdering van een poliep (Lieberman, 2004; Brown et al., 2007). In 6-11% van de colonoscopieën die binnen drie jaar na een zogenoemde clearing colonoscopy uitgevoerd werden, werden een of meerdere grote poliepen gevonden, en in 0,7-0,9% werd kanker gevonden (Lieberman, 2004). Een studie geeft aan dat dit in ca. 50% van deze gevallen toe te wijzen is aan gemiste of onvolledig verwijderde poliepen (Pabby et al., 2005; Lieberman, 2004). In een onderzoek naar nieuwe gevallen van dikkedarmkanker, werd bekeken welk deel van de patiënten de afgelopen drie jaar een colonoscopie had ondergaan (Bressler et al., 2007). 44 Endoscopie 7 Dit was ongeveer 6% voor tumoren in het proximale deel van de dikke darm, en 2% voor tumoren in het distale deel. Samenvattend, screening middels colonoscopie heeft een hoge sensitiviteit voor tumoren en poliepen, maar 2% ( > 9 mm) tot 26% ( < 6 mm) van de poliepen worden gemist. Na een negatieve colonoscopie of een positieve colonoscopie waarbij de gevonden poliepen allemaal weggehaald zijn is er dus nog steeds een beperkt risico om dikkedarmkanker te krijgen. Kwaliteit Naast het detectiepercentage voor poliepen (zie hierboven) zijn twee andere belangrijke kwaliteitscriteria voor colonoscopie: het percentage colonoscopieën waarbij de blinde darm wordt bereikt met de endoscoop, en de tijdsduur van het bekijken van de darmwand (Cooper, 2007). Beide aspecten komen in deze paragraaf aan de orde. Uit onderzoek blijkt dat de sensitiviteit afneemt met afnemende kwaliteit van de colonoscopie. Een studie vergeleek de techniek van een colonoscopist met een hoog detectiepercentage met die van een colonoscopist met een lager detectiepercentage. Het bleek bijvoorbeeld dat de colonoscopist met de lage sensitiviteit (hoge miss rate) gemiddeld korter over het onderzoek deed en minder goed de proximale zijde van plooien bekeek (Rex, 2000). Verschillende andere studies vonden ook hogere detectiepercentages van adenomen bij scopisten bij wie de colonoscopie langer duurde (Barclay et al., 2006). Barclay en collega’s vonden zelfs een lineair verband tussen de tijd en het detectiepercentage. Bij niet alle colonoscopieën lukt het om met de endoscoop de blinde darm (caecum) te bereiken. Het percentage van de colonoscopieën waarin dit wel lukt, wordt de completeness rate of cecal intubation rate genoemd. Het niet bereiken van het caecum betekent dat niet de hele dikke darm onderzocht kan worden. Ook dit percentage hangt af van de ervaring van de endoscopist (Harewood et al., 2005). In een grote Canadese studie (Shah et al., 2007) bleek ruim 13% van de colonoscopieën incompleet. Het percentage nam overigens wel af met de tijd. Een studie uit het Verenigd Koninkrijk geeft een ongunstiger beeld: 77% (of 57% volgens striktere criteria) (Bowles et al., 2004). Uit onderzoek blijkt dat de toepassing van diepe sedatie tot meer complete colonoscopieën leidt. Een survey in de EU en Canada van laat zien dat gemiddeld 53% van de onderzoeken onder lichte verdoving plaatsvindt. In 30% van de gevallen wordt algehele verdoving gebruikt en in 17% geen verdoving (Froehlich et al., 2006). Onderzoek uit het Verenigd Koninkrijk laat zien dat getrainde verpleegkundigen ook kwalitatief goede colonoscopieën (en sigmoïdoscopieën) kunnen maken (Vance, 2005). Complicatierisico Aangezien colonoscopie een invasief onderzoek is, zijn er risico’s op complicaties. Een belangrijke complicatie is een darmperforatie. Een darmperforatie kan ontstaan door een mechanische perforatie met de endoscoop (in een moelijke bocht), door het blazen van teveel lucht in de darm of door een therapeutische procedure (tijdens poliepectomie) (Luning et al., 2007). Een recent Nederlands onderzoek analyseerde gegevens van meer 45 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker dan 30.000 colonoscopieën (Luning et al., 2007). Het risico op een darmperforatie was 0.12% in deze groep. In 60% van deze gevallen was het postoperatieve verloop zonder complicaties. Negen procent van de darmperforaties leidde tot de dood (0,01% van het totaal aantal colonoscopieën). Het onderzoek van Luning en collega’s, geeft ook een literatuuroverzicht. Hieruit blijkt dat de gemiddelde incidentie van perforaties 0.09% is (range: 0,03-0,8% voor diagnostische colonoscopieën en 0,15-3% voor therapeutische colonoscopieën). Een andere literatuurreview geeft een vergelijkbaar risico: 0.08% (Iqbal et al., 2005). Uit een overzicht van Tiwari blijkt o.a. dat eenderde tot de helft van de perforaties een mechanische trauma door de scoop betreft en ca. 15% veroorzaakt wordt door teveel lucht in de darm (Tiwari & Melegros, 2007). Samengevat is het risico op een darmperforatie bij colonoscopie ongeveer 1 op 1000, en het risico op overlijden ongeveer 1 op 10.000. Opgemerkt moet worden dat het perforatierisico afneemt door verbeteringen in techniek en materiaal (Tiwari & Melegros, 2007). Nieuwe ontwikkelingen In deze paragraaf worden een beperkt aantal ontwikkelingen en technieken besproken. Verschillende recente reviews geven een gedetailleerder en completer overzicht (Anandasabapathy, 2008; Hafner, 2007; Brown & Saunders, 2005; Dekker & Fockens, 2005b; Kiesslich & Neurath, 2006). De ontwikkelingen op het gebied van colonoscopie kunnen onderscheiden worden in technieken die voornamelijk gericht zijn op het verbeteren van de sensitiviteit van colonoscopie en technieken die voornamelijk gericht zijn op het verbeteren van de specificiteit van colonoscopie. Technieken in de eerste categorie richten zich op het beter zichtbaar maken van poliepen of verdachte plekken (bijvoorbeeld het beter zichtbaar maken van vlakke adenomen). Deze technieken worden ook wel red flag technieken genoemd. Voorbeelden zijn: chromoscopie en narrow band imaging. Technieken in de tweede categorie richten zich op het beter karakteriseren van geïdentificeerde laesies. Zo kan beter onderscheid gemaakt worden in goedaardige en kwaadaardige poliepen (Hafner, 2007). Goedaardige laesies hoeven dan niet weggehaald te worden en dat scheelt tijd, kosten en risico’s (Dekker & Fockens, 2005b). Voorbeelden zijn optische coherentie tomografie en confocale laser endomicroscopie. De ultieme vorm van deze tweede categorie is een zogenoemde optische biopsie. Dit houdt in dat met de endoscoop de histopathologische kenmerken van een poliep vastgesteld kunnen worden zonder dat er een feitelijke poliepectomie voor nodig is. De verschillende ontwikkelingen zijn veelbelovend maar vaak nog experimenteel en moeten veelal nog getoetst worden in gerandomiseerde effectonderzoeken. Chromoscopie Chromoscopie is een vorm van colonoscopie waarbij de darmwand aangekleurd wordt. Als het slijmvlies van de darm besproeid word met een kleurstof, wordt de mucosale structuur beter zichtbaar. Hierdoor worden poliepen en vlakke adenomen ook beter zichtbaar. Een recente Cochrane review heeft de beschikbare bewijslast op een rij gezet (Brown et al., 2007). De conclusie is dat er sterk wetenschappelijk bewijs is dat de sensitiviteit van colonoscopie omhoog gaat door het gebruikt van chromoscopie. Zowel het aantal poliepen dat wordt gevonden, als het aantal patiënten met ten minste één poliep neemt significant toe. Er werden meer kwaadaardige poliepen en meer goedaardige poliepen gevonden. De totale sensitiviteitstoename was voor een belangrijk deel toe te schrijven aan goedaardige 46 Endoscopie 7 poliepen. Dit wijst erop dat de toename in sensitiviteit gepaard gaat met een afname in specificiteit. Tenslotte, door voorbereiding en het aanbrengen van de kleurstof kost chromoscopie meer tijd dan conventionele colonoscopie. Dit heeft uiteraard negatieve gevolgen voor de kosteneffectiviteit. Ook al zijn de geïncludeerde studies in deze review niet uitgevoerd op een asymptomatische populatie met gemiddeld risico, de reviewers stellen dat er geen reden is om aan te nemen dat de resultaten van chromoscopie in die context anders zou zijn. De combinatie van chromoscopie en magnification colonoscopie is veelbelovend (Dekker & Fockens, 2005a; Hurlstone & Fujii, 2005). Narrow band imaging Narrow band imaging (NBI), ook wel virtuele chromoscopie genoemd, is een techniek waarbij wit licht zodanig wordt gefilterd dat voornamelijk licht met korte golflengte wordt doorgelaten (Dekker & Fockens, 2005b). Deze golflengte correspondeert met de piekabsorptie van hemoglobine (Anandasabapathy, 2008). Hierdoor wordt de microvasculaire structuur van de darmwand beter zichtbaar (Kiesslich & Neurath, 2006). Verschillende kleine studies laten testeigenschappen zien die vergelijkbaar zijn met conventionele colonoscopie (Anandasabapathy, 2008). Anderzijds laat een recente RCT onder mensen uit de algemene bevolking zien dat de sensitiviteit van NBI ten opzichte van conventionele colonoscopie weliswaar hoger is voor het opsporen van poliepen in het algemeen, maar niet significant hoger voor het opsporen van adenomen (Adler et al., 2007). Theoretisch zou met deze methode in de toekomst eenzelfde sensitiviteitsverbetering als met chromoscopie kunnen worden bereikt, maar dan zonder het tijdrovende voorbereiden en aanbrengen van de kleurstof (Anandasabapathy, ������������������������������������������������������� 2008; Brown et al., 2007). ���������� De ontwikkeling en toepassing van deze techniek bij de detectie van dikkedarmkanker en poliepen is nog minder ver dan bij chromoscopie. Optische coherentie tomografie Bij optische coherentie tomografie (OCT) vindt beeldvorming plaats middels het meten van de optische reflectie (interferometrie) van infrarood licht door weefsel. Zo kan de microstructuur van het weefsel onder de oppervlakte zichtbaar gemaakt worden. Op deze wijze kan beoordeeld worden in hoeverre een poliep kwaadaardig is en er maligne infiltratie in de submucosa aanwezig is (Kiesslich & Neurath, 2006; Anandasabapathy, 2008). Confocale laser endomicroscopie Bij confocale laser endomicroscopie (CLE) is een confocale laser microsoop bevestigd op de tip van een conventionele endoscoop. Hiermee kunnen via de endoscoop histopathologische kenmerken van de gevonden poliep zichtbaar worden gemaakt. De beeldvorming vindt plaats middels gereflecteerd licht en weefselautofluorescentie. Door opnamen van de oppervlakte en van diepere lagen in de darmwand, kan een driedimensionaal beeld van de mucosale architectuur worden gemaakt (Anandasabapathy, 2008). Onderzoeken naar poliepen in de context van ulceratieve colitis laten zien dat met deze techniek zeer nauwkeurig kan worden aangegeven of een poliep kwaadaardig is. Kiesslich bereikte hiermee een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 95-97% en 98-99% (Kiesslich & Neurath, 2006). Hoewel experimenteel, komt deze techniek dicht bij het ideaal van een optische biopsie. 47 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Overige ontwikkelingen Er zijn ook vele ontwikkelingen met betrekking tot de colonoscoop. In het overzichtsartikel van Rösch en collega’s wordt de kwaliteit en eigenschappen van verschillende colonoscopen besproken (Rosch et al., 2007). Het gebruik van een colonoscoop met variabele flexibiliteit (variable stiffness) leidde tot een hogere percentage waarin de blinde darm werd bereikt en het veroorzaakte minder pijn, terwijl andere onderzoeken geen voordeel ten opzichte van het gebruik van een conventionele colonoscoop lieten zien (Rosch et al., 2007; Brown & Saunders, 2005). Het gebruik van een transparante kap op de scoop of een wide-angle endoscoop lijkt op basis van deze review niet tot betere kwaliteit te leiden. In een ex-vivo studie op modellen van de dikke darm, werd een colonoscoop met een extra instrument waarmee ‘achteruit’ gekeken kan worden, getest (Triadafilopoulos et al., 2007). De sensitiviteit van deze scoop voor poliepen werd vergeleken met een conventionele colonoscoop. Het bleek dat poliepen aan de proximale zijde van een plooi veel beter met deze nieuwe scoop gedetecteerd werden (81% vs. 12%) (Triadafilopoulos et al., 2007). Rosch en collega’s bespreken ook enkele ontwikkelingen waarmee de vorm en kromming van de darm beter gevolgd kan worden. Bijvoorbeeld, een ‘intelligente’ scoop zou de positie in de darm beter kunnen volgen omdat de scoop de vorm van de darm ‘onthoudt’. Een andere ontwikkeling is een colonoscoop met een geleidesysteem (guidewire) eraan waarmee de weg door de dikke darm beter gevolgd zou kunnen worden (Rosch et al., 2007). De capsule colonoscoop is in feite een pil met camera’s erin (Tran, 2007). Na inslikken en doorgang door het maagdarmkanaal wordt de pil uitgescheiden met de ontlasting. De beelden die onderweg gemaakt worden kunnen bekeken en geanalyseerd worden. Enkele kleine onderzoeken met deze capsule laten veelbelovende resultaten zien, maar er zijn nog veel problemen op te lossen voordat dit zijn weg naar de praktijk zou kunnen vinden (o.a. tijdsduur, beeldkwaliteit, darmvoorbereiding) (Rosch et al., 2007; Brown & Saunders, 2005). In theorie is het een aantrekkelijke optie omdat het door het niet-invasieve karakter een hoge deelnamegraad zou kunnen combineren met hoge detectiepercentages. Conclusie Colonoscopie is de gouden standaard voor het detecteren en wegnemen van afwijkingen in de dikke darm, al zijn de effecten van een bevolkingsonderzoek gebaseerd op colonoscopie op dikkedarmkankerspecifieke sterfte nog niet aangetoond op basis van gerandomiseerd onderzoek. Observationeel onderzoek wijst wel in de goede richting. Verschillende onderzoeken geven aan dat de sensitiviteit voor middelgrote en grote poliepen ca. 85-95% is. Het detectiepercentage voor kleine poliepen is lager (ca. 75%). De kwaliteit van een colonoscopie is sterk afhankelijk van opleiding en ervaring van de endoscopist. Dit blijkt o.a. uit studies naar tijdsduur van de colonoscopie en het percentage waarin de blinde darm bereikt wordt. Een belangrijk nadeel van screening middels colonoscopie is het risico dat verbonden is aan dit invasieve onderzoek. Het risico op een darmperforatie wordt geschat op 1 op 1.000. Er zijn veel technische ontwikkelingen op dit gebied, zowel wat betreft de methoden van visualisering van de darmwand, als wat betreft de vorm en eigenschappen van de endoscoop. Het merendeel van deze ontwikkelingen is echter nog ver van toepassing in de praktijk, en er moet nog veel onderzoek naar gebeuren. 48 Endoscopie 7 7.2 Sigmoïdoscopie Inleiding Sigmoïdoscopie is een endoscopisch onderzoek van het distale deel (rectum, sigmoïd, deel van colon descendens) van de dikke darm. Hiervoor wordt een 60 cm flexibele sigmoïdoscoop of een colonoscoop gebruikt. De darmvoorbereiding is minder belastend dan die voor colonoscopie en bestaat uit een laxerend klysma kort voor het onderzoek. Er is geen verdoving nodig voor een sigmoïdoscopie. Het onderzoek duurt korter dan een colonoscopie, ca. 10 minuten. Als er bij een sigmoïdoscopie poliepen worden aangetroffen, moet er – afhankelijk van de verwijscriteria – alsnog een colonoscopie plaatsvinden. Wanneer sigmoïdoscopie als bevolkingsonderzoek aangeboden wordt, dan is de onderzoeksfrequentie doorgaans één keer per vijf jaar. Afhankelijk van de gebruikte verwijscriteria zal bij screening van de algemene populatie ca. 5-20% positief zijn en dus een colonoscopie moeten ondergaan (Gondal et al., 2003; Schapira & Adler, 2005; Weissfeld et al., 2005). Testeigenschappen Ook voor sigmoïdoscopie geldt: er is geen bewijs op basis van RCT’s voor reductie van dikkedarmkankerspecifieke sterfte door screening middels sigmoïdoscopie. Er is wel één RCT naar sigmoïdoscopie gepubliceerd, maar in verschillende artikelen wordt gewezen op de methodologische minpunten van deze studie (Kerr et al., 2007). Uit deze studie blijkt dat na 13 jaar het totaal aantal adenomen in de interventiegroep niet lager is dan in de controlegroep. Het aantal grote adenomen is wel lager. De incidentie van dikkedarmkanker in de interventiegroep was ook lager, maar de sterfte juist hoger dan in de controlegroep (Thiis-Evensen et al., 2001). Er zijn er verschillende RCT’s naar de effectiviteit van screening middels sigmoïdoscopie onderweg. Van een aantal van deze RCT’s zijn de baseline resultaten gepubliceerd (Segnan et al., 2002; Weissfeld et al., 2005; UK-trial, 2004; Bretthauer et al., 2002). Hieruit blijkt o.a. dat de opgespoorde gevallen van dikkedarmkanker vaker in een vroeger stadium zijn. Verschillende observationele studies (case-control studies) laten een reductie van de mortaliteit ten gevolge van kankers in het distale deel van de dikke darm zien van 70-80%. Ca. 50 tot 75% van de poliepen en kankers bevinden zich in het distale deel van de dikke darm, en zijn dus zichtbaar met sigmoïdoscopie (Gollub et al., 2007; Nicholson et al., 2005; Davies et al., 2005). Een deel van de kankers in het proximale deel wordt ook gevonden met sigmoïdoscopie omdat in die gevallen ook één of meer adenomen in het distale deel aanwezig zijn, en vervolgonderzoek met colonoscopie zal deze gevallen van kanker dan aan het licht brengen (Walsh & Terdiman, 2003). Observationeel onderzoek naar colonoscopie laat zien dat ongeveer de helft van alle poliepen en kankers in het proximale deel van de dikke darm geen afwijkende bevindingen in het distale deel heeft en dus gemist zou worden met sigmoïdoscopie (Walsh & Terdiman, 2003; Nicholson et al., 2005; Lieberman & Weiss, 2001; Lieberman et al., 2000). 49 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Complicatierisico Een sigmoïdoscopie heeft ook risico’s op complicaties zoals een darmperforatie, maar deze risico’s zijn kleiner dan bij colonoscopie. Luning en collega’s vonden dat het perforatierisico bij sigmoïdoscopie vier keer zo laag was dan bij colonoscopie (Luning et al., 2007). In verschillende andere studies wordt het perforatierisico bij sigmoïdoscopie geschat op ca 0.004% (Anderson et al., 2000) (Walsh & Terdiman, 2003). Combinatie met FOBT De effectiviteit m.b.t. sterftereductie door screening met een combinatie van sigmoïdoscopie met FOBT is ook niet onderbouwd in RCT’s. Studies laten zien dat de combinatie van sigmoïdoscopie met FOBT tot hogere detectiepercentages voor grote poliepen en kankers leidt dan screening met alleen FOBT, maar dat de detectiepercentages voor de combinatie niet hoger zijn dan voor sigmoïdoscopie alleen (Kerr et al., 2007; Lieberman & Weiss, 2001; Pignone et al., 2002). Kerr en collega’s concluderen dat er niet voldoende bewijslast is om te concluderen dat de combinatie van FOBT en sigmoïdoscopie effectiever is dan screening met alleen sigmoïdoscopie (Kerr et al., 2007). Conclusie Voor sigmoïdoscopie is geen wetenschappelijk bewijs op basis van RCT’s voor het reduceren van de sterfte aan dikkedarmkanker door een screeningsprogramma middels vijfjaarlijks onderzoek. Binnen enkele jaren worden de resultaten van enkele RCT’s op dit gebied verwacht. Er is wel observationeel onderzoek dat dit aangeeft. De voordelen van sigmoïdoscopie (o.a. minder darmvoorbereiding, minder risico’s) staan tegenover het nadeel dat maar een deel van de dikke darm onderzocht wordt. Er wordt dus per definitie een substantieel deel van de darmkankers en poliepen gemist, al is onduidelijk hoeveel dit precies is. Een deel van de proximale tumoren wordt wel met sigmoïdoscopie opgespoord als er ook distale poliepen aanwezig zijn. De combinatie van FOBT en sigmoïdoscopie leidt niet eenduidig tot betere resultaten dan screening middels alleen sigmoïdoscopie. 50 Colonografie 8 8 Colonografie Colonografie – ook wel virtuele colonoscopie genoemd – betreft het in beeld brengen van de dikke darm met een niet-invasieve beeldvormende techniek. Twee beeldvormende technieken die hiervoor gebruikt worden, zijn: • Computed Tomography (CT) • Magnetic Resonance Imaging (MRI) Beide technieken worden hieronder besproken. 8.1 CT-colonografie Inleiding Bij computer tomografie (CT) wordt een persoon op een tafel door een ring geschoven. In deze ring zijn een röntgenbuis en een ontvanger tegenover elkaar zijn gemonteerd. Terwijl de patiënt door de ring geschoven wordt, draait deze rondjes om de patiënt en maakt zo steeds virtuele ‘plakjes’ van de patiënt. Moderne, multislice CT-scanners hebben meerdere ontvangers (kanalen) op een rij, en kunnen dus sneller en gedetailleerder beelden maken. Bij een CT-colonografie worden met een gewone CT-scanner opnamen gemaakt van de met lucht of CO2 ingeblazen (en dus ontplooide) dikke darm. Testeigenschappen Er wordt de laatste jaren veel onderzoek gedaan naar de effectiviteit van CT-colonografie. Er zijn echter geen gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken bekend, waarin mensen al dan niet screening op basis van CT-colonografie aangeboden kregen, om het uiteindelijke effect op darmkankerspecifieke sterfte te kunnen bepalen (Gollub et al., 2007). Er is in de literatuur wel een groot aantal vergelijkende studies gepubliceerd waarin deelnemers zowel een CT-colonografie als een colonoscopie ondergaan (Cotton et al., 2004; Pickhardt et al., 2003; Rockey et al., 2005; Arnesen et al., 2007). Zulke vergelijkende studies hebben het doel om de eigenschappen van een bepaalde test, vergeleken met een gouden standaard, in kaart te brengen. Als gouden standaard wordt in deze studies altijd de colonoscopie gebruikt. De individuele vergelijkende studies verschillen in veel opzichten van elkaar: o.a. in doelgroep (hoogrisicogroep of asymptomatische populatie met gemiddeld risico), grootte (aantal patiënten, aantal deelnemende centra), uitvoering van CT (darmpreparatie, CT-scanner, twee- of driedimensionale weergave) en in de methode waarmee de testeigenschappen (sensitiviteit en specificiteit) berekend worden. Mede hierdoor laten de studies heel verschillende resultaten zien (Mang et al., 2007a; Aschoff et al., 2007). Er zijn studies die een beduidend slechtere sensitiviteit laten zien voor CT-colonografie vergeleken met colonoscopie, terwijl andere studies aangeven dat de sensitiviteit van CT-colonografie ten minste even goed is als die van colonoscopie. Er zijn ten minste vier systematische reviews gepubliceerd die een overzicht geven van de beschikbare vergelijkende studies (Sosna et al., 2003; Halligan et al., 2005; Mulhall et al., 2005; Rosman & Korsten, 2007). Deze overzichtsartikelen zetten de resultaten van de 51 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker individuele studies op een rij en berekenen een gemiddelde waarde van de testeigenschappen. De resultaten van de genoemde reviews zijn samengevat in tabel 4.1. Al laten de reviews relatief grote verschillen zien, de gemiddelde per patiënt sensitiviteit van CT-colonografie voor grote poliepen ( > 9 mm) is ca. 87%, en de gemiddelde specificiteit voor grote poliepen is ca. 96%. Voor middelgrote poliepen (6-9 mm) is de per patiënt sensitiviteit ca. 76%, met een specificiteit van ca. 90%. Voor kleine poliepen ( < 6 mm) is de sensitiviteit ca. 56%. Tabel 4.1: Resultaten van reviews van vergelijkende studies tussen CT-colonografie en colonoscopie Auteur Rosman Jaar 2007 Mullhal 2005 Halligan 2005 Sosna 2003 Se* Sp* Se Sp Se Sp Se Sp Poliepgrootte < 6 mm 6-9 mm 56% 63% 48% 70% 91% 93% 86% 86% 65% 84% - > 9 mm 82% 96% 85% 97% 93% 97% 88% 95% Alle 73% 77% 70% 86% - (66-81%) (69-86%) (53-87%) (84-88%) (45-97%) (26-97%) - *Se: sensitiviteit, Sp: specificiteit In een recente niet-gerandomiseerde studie vergeleken Kim et al. de detectiepercentages van screening middels CT-colonografie met screening middels colonoscopie in twee groepen mensen met een gemiddeld risico (Kim et al., 2007). In de colonoscopiegroep werden weliswaar veel meer poliepen verwijderd, maar beide groepen werd een vergelijkbaar percentage grote ( > 10 mm) poliepen gevonden en verwijderd. In de colonografiegroep waren dus minder poliepectomieën uitgevoerd en daardoor traden minder complicaties op, terwijl de sensitiviteit voor grote poliepen gelijk blijft. Vlakke adenomen In toenemende mate komt er bewijs dat de morfologisch afwijkende, vlakke adenomen andere biologische kenmerken hebben dan de poliepachtige adenomen. Het gaat hier om een heel heterogene groep adenomen en het lijkt erop dat sommige vlakke adenomen ontstaan via een opeenvolging van andere genetische veranderingen dan bij het adenoma-carcinoma pathway. Vlakke adenomen zijn vaker invasief en bevatten vaker maligne cellen (Hurlstone et al., 2003; Speake et al., 2007). Het precieze aandeel van deze vlakke adenomen in het totaal van adenomen is niet duidelijk. Verschillende onderzoeken geven percentages tussen de 10 en 50% (O’Brien M et al., 2004; Hurlstone et al., 2003; Speake et al., 2007; Hurlstone & Fujii, 2005; Dekker & Fockens, 2005b). Een onderzoek uit het Verenigd Koninkrijk laat een percentage van 22% zien (Rembacken et al., 2000). Deze vlakke adenomen zijn op een CT-colonografie moelijk of niet te zien, en worden dus vaker gemist (Mang et al., 2007a). Middelgrote en kleine poliepen Als met CT-colonografie poliepen gevonden worden, moet alsnog een colonoscopie gedaan worden om deze te verwijderen. Met CT-colonografie worden ook middelgrote en kleine poliepen opgespoord, zij het met lagere sensitiviteit. Wat is het het optimale beleid voor 52 Colonografie 8 middelgrote en kleine poliepen? Wanneer moet iemand doorgestuurd voor colonoscopie en poliepectomie? De keuze of iemand colonoscopie moet ondergaan of met frequentere screening kan worden volstaan heeft uiteraard consequenties voor de kosteneffectiviteit. Door de slechtere detectiepercentages voor kleinere poliepen zou een eventueel screeningsprogramma met CT-colonografie zowieso een hogere frequentie moeten hebben dan een programma met colonoscopie (Rosman & Korsten, 2007). Beïnvloedende factoren Of een individuele studie goede of minder goede testeigenschappen voor CT-colonografie ten opzichte van colonoscopie laat zien, lijkt samen te hangen met de volgende factoren: • Darmvoorbereiding: De testeigenschappen van CT-colonografie hangen af van de kwaliteit van de darmpreparatie: hoe grondiger dit is gebeurd, hoe meer poliepen opgespoord worden met CT-colonografie (Dit geldt met name voor studies waar achterblijvende ontlasting niet is aangekleurd middels contrastvloeistof). • Contrast: Studies waarbij de screeningsdeelnemers een contrastmedium (bijvoorbeeld een bariumoplossing) toegediend kregen waardoor de in de darm achtergebleven resten ontlasting/vloeistof op de CT zichtbaar gemaakt kunnen worden (fecal tagging) en eventueel middels software elektronisch verwijderd kunnen worden (electronic cleansing), laten een hoger detectiepercentage laten zien. Pickhart et al. geven dit aan als belangrijke oorzaak van de goede resultaten die zij met CT-colonografie behalen (Pickhardt et al., 2003). Anderzijds rapporteren Mulhall et al. dit niet als bron van heterogeniteit tussen de studies (Mulhall et al., 2005). • Hardware: Met multidetector scanners kan een hogere sensitiviteit bereikt worden dan met scanners met één ontvanger (Mulhall et al., 2005). Ook lijkt het erop dat hoe dunner de ‘plakjes’ zijn die worden genomen, hoe beter de testeigenschappen worden. Mulhall en collega’s berekenen dat de sensitiviteit toeneemt met afnemende dikte (5% per mm) (Mulhall et al., 2005). • Software: Studies waarin de scan in 3D beoordeeld wordt, laten een gunstiger opsporingspercentage zien dan studies waar 2D-beelden beoordeeld worden. De metaanalyse van Mulhall en collega’s vond een gemiddelde sensitiviteit van 82% bij 2D, 91% bij 2D en 3D, en 99% bij 3D-fly-through (Mulhall et al., 2005). Anderzijds werden in het overzichtsartikel van Rosman en Korsten geen significante verschillen tussen 2D en 3D gevonden (Rosman & Korsten, 2007). Bovendien geeft een recente Nederlandse exploratieve studie van Van Gelder en collega’s aan dat met 3D-beelden niet statistisch significant meer poliepen opgespoord worden dan met 2D-beelden (van Gelder et al., 2007). • Radioloog: Radiologen die ervaren zijn in het doen van CT-colonografieën, en radiologen die een specifieke training gehad hebben, laten een hoger detectiepercentage zien dan onervaren of ongetrainde radiologen (Ahluwalia et al., 2007; Bernardo et al., 2007). Er is een lineair verband tussen ervaring en accuratesse: hoe meer CT-colonografieën gedaan en beoordeeld, hoe beter de prestaties (Burling et al., 2007). Risico’s Twee categorieën risico’s die gepaard gaan met CT-colonografie zijn het risico op kanker door de röntgenstraling en het risico op darmperforatie tijdens de procedure. 53 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Stralingsdosis In een Nederlands onderzoek werd berekend wat de effectieve stralingdoses zijn die gebruikt worden in studies die tussen 1996 en 2004 gepubliceerd zijn. Achtentwintig van de 36 instituten gaven de gevraagde gegevens (Jensch et al., 2006). De effectieve dosis is gelijk gebleken over de jaren: ruim 10 mSv per CT-colonografie. Het bleek verder dat het percentage multislice scanners toegenomen was van minder dan 20% naar meer dan 95%, en dat de slice thickness gedurende de jaren gehalveerd was (van gemiddeld 5 mm naar 2,5 mm). Modelberekeningen geven aan dat eenmalige screening met CT-colonografie in een populatie van 50-jarigen in ongeveer één op de 4.000 gevallen een fatale kanker veroorzaakt (Jensch et al., 2006). Herhaling van de screening doet dit risico proportioneel toenemen. Vier keer een CT-colonografie ondergaan zou dus tot een risico van 0,1% op stralingsgeïnduceerde kanker leiden. Darmperforatie Verschillende auteurs voeren in een vergelijking tussen colonoscopie en CT-colonografie aan dat CT-colonografie niet de risico’s heeft op darmperforatie zoals die er wel zijn bij colonografie. Er zijn echter studies die laten zien dat – hoewel lager – ook bij CT-colonografie een risico op perforatie aanwezig is (door het inblazen van lucht of CO2) In een recente Engelse studie werden meer dan 17.000 CT-colonoscopieën geanalyseerd (Burling et al., 2006). Hieruit bleek dat er een risico van 0,08% op een serious adverse event was. Ruim tweederde (ca. 0,05%) hiervan betrof darmperforaties. Bevindingen buiten de dikke darm Wat moet het beleid zijn met CT bevindingen die buiten de dikke darm liggen (extracolonic findings, ECF’s)? Een groot percentage van de mensen heeft zulke bevindingen, maar vaak zijn deze niet klinisch relevant, of is de klinische relevantie niet duidelijk. Een overzichtsartikel van Sosna et al. deelt deze bevindingen in naar hun klinische relevantie: hoge, matige en lage relevantie (Sosna et al., 2005). ECF’s van hoge klinische relevantie vergen direct ingrijpen. Voorbeelden zijn een abdominaal aneurysma van de aorta of nierkanker. ECF’s van matige klinische relevantie vergen geen direct ingrijpen, maar zouden in een later stadium verder onderzocht kunnen worden. Voorbeelden zijn leververvetting, of kransslagaderverkalking. ECF’s van lage klinische relevantie zijn goedaardig en vereisen geen verder ingrijpen of onderzoek. Voorbeelden zijn aderverkalking, diverticulose, cysten in bijvoorbeeld nieren of lever, of nier- en galstenen. In verschillende onderzoeken worden heel verschillende incidenties van ECF’s bij CT-colonografie gevonden. Deze incidenties varieren van 33 tot 85% voor alle ECF’s, en van 10 tot 23% voor ECF’s van hoge klinische relevantie (Sosna et al., 2005). Veel van deze onderzoeken zijn echter in symptomatische patiënten gedaan. Een overzicht van Pickhardt en Taylor geeft aan dat bij 4-6% van de algemene bevolking ECF’s van hoge klinische relevantie gevonden worden (Pickhardt & Taylor, 2006). Een Nederlandse artikel noemt 2-13% relevante ECF’s in de algemene bevolking (van Gelder et al., 2005). Een consensusstatement stelt dat ECF’s van hoge en matige klinische relevantie gemeld moeten worden aan de patiënt, terwijl het al dan niet melden van ECF’s van lage relevantie wordt overgelaten aan het lokale beleid (Taylor et al., 2007). Sosna en collega’s stellen dat het opsporen van ernstige ECF’s een belangrijk voordeel is van colonografie. Maar als 54 Colonografie 8 CT-colonografie als screeningsinstrument wordt gebruikt is het ook een bron van zorg die ethische bezinning vergt (Sosna et al., 2005). ECF’s worden zelfs een tweesnijdend zwaard genoemd (Pickhardt & Taylor, 2006). Enerzijds biedt het extra geruststelling voor mensen waar niets wordt gevonden, en gezondheidswinst voor mensen waar in een vroeg stadium een klinisch relevantie ECF aanwezig is. Anderzijds kan het bij niet of minder relevante bevindingen onterechte ongerustheid opleveren, en kan het tot een toename in kosten leiden als deze ECF’s verder uitgezocht en behandeld worden. Ontwikkelingen Er zijn verschillende ontwikkelingen gaande, die een aantal nadelen die nu nog aan CT-colonografie kleven zouden kunnen verminderen of wegnemen. Darmvoorbereiding Er worden de laatste jaren steeds meer onderzoeken gepubliceerd waarin goede resultaten met CT-colonografie behaald worden met minder ingrijpende darmvoorbereiding (prepless CT) (Mang et al., 2007a). Voor deze methode hoeft de darm niet helemaal schoon te zijn. Door de dagen voor de colonografie contrastvloeistof te drinken, wordt de ontlasting op de CT aangekleurd (fecal tagging). Middels electronic cleansing kan de ontlasting digitaal verwijderd worden. De uitgebreide darmvoorbereiding wordt door ervaringsdeskundigen als het meest vervelende en belastende onderdeel van CT-colonografie (en colonoscopie) gezien. Het is daarom de verwachting dat de beschikbaarheid van een prepless CT-colonografie – bij een eventueel bevolkingsonderzoek – een gunstige uitwerking op de deelname zou hebben (Mang et al., 2007a). Computer aided detection (CAD) Een veelbelovende ontwikkeling is die van CAD. Hierbij wordt middels specifieke software op het beeldscherm aangegeven waar verdachte plekken op de darmwand zijn. Op deze wijze wordt de beoordelaar geholpen bij het detecteren van poliepen. Het gebruik van een CAD-systeem zou dus tot betere testeigenschappen van de screening kunnen leiden, de interbeoordelaarsvariatie kunnen verkleinen en de beoordelingstijd kunnen verkorten (Perumpillichira et al., 2005; Bielen & Kiss, 2007; Aschoff et al., 2007). Er zijn de laatste jaren veel studies gepubliceerd die de prestaties van beoordeling m.b.v. CAD evalueren. Bijvoorbeeld, uit een recente studie Amerikaanse studie waarin zowel voor als na het gebruik van CAD de beelden werden beoordeeld (7 beoordelaars) bleek dat de sensitiviteit door CAD significant beter werd (in dit onderzoek gemiddeld van 81% naar 91%). Keerzijde was wel dat de specificiteit afnam (hier: van 0,7 naar 1,0 foutpositieven per patient) (Baker et al., 2007). Een artikel van Bogoni en collega’s geeft een sensitiviteit voor CAD van 90% voor middelgrote en grote poliepen aan. Zij geven ook een overzicht van een vijftal andere vergelijkende CAD-studies gepubliceerd tussen 2001 en 2004. Hieruit blijkt een range voor de sensitiviteit voor middelgrote poliepen van 82-92%, en voor grote poliepen 36-100% (Bogoni et al., 2005). Het betreft hier wel verschillende CAD-systemen. Yoshida en collega’s wijzen erop dat door de verschillende technieken en CAD-algorithmen de verschillende studies slecht vergelijkbaar zijn (Yoshida & Dachman, 2004). Een relatief grote studie onder de algemene bevolking, waarin men zowel een CT-colonografie als een colonoscopie kreeg, liet zien dat de sensitiviteit van met behulp van CAD 89% is voor grote poliepen (Summers et al., 2005). Een nog recentere vergelijkende studie in 55 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker een screeningspopulatie liet de volgende per patient sensitiviteiten zien voor CAD: 55% voor kleine poliepen, 94% voor middelgrote poliepen, en 100% voor grote poliepen. Deze cijfers waren voor middelgrote en grote poliepen vergelijkbaar met die van een ervaren radioloog ( < 6 mm: 81%, 6-9 mm: 100%, > 9 mm: 100%) (Graser et al., 2007). Het algemene beeld dat naar voren komt is dat CAD niet de beoordeling zal kunnen vervangen, maar het zou wel kunnen dienen als een digitale tweede beoordeling na een conventionele beoordeling (Baker et al., 2007; Bielen & Kiss, 2007), en zo op een efficiënte wijze het detectiepercentage van de screening kunnen verhogen. Een recente Oostenrijkse studie laat echter zien dat het gebruik van CAD als second reader slechts in beperkte mate de sensitiviteit verbetert (voor onervaren beoordelaars is de toegevoegde waarde groter dan voor ervaren beoordelaars) (Mang et al., 2007b). Stralingsdosis De stralingdosis die gepaard gaat met CT-colonografie wordt als een belangrijk nadeel van deze screeningsmodaliteit gezien. Er zijn echter steeds meer studies die goede resultaten met een veel lagere stralingsdosis laten zien. Onder andere een aantal studies van een Amsterdamse onderzoeksgroep laten veelbelovende resultaten zien. In een van deze studies werd aangetoond dat een stralingsdosis van slechts 0,2 mSv geen significant slechtere detectieratio’s liet zien (van Gelder et al., 2004b). De studie van Florie et al. laat een matige sensitiviteit voor CT-colonografie zien, maar de verandering van normale naar lage stralingsdosis lijkt zonder verslechtering van testeigenschappen te kunnen (Florie et al., 2007d). Het gebruik van CT-colonografie met lage stralingsdosis heeft als bijkomend voordeel dat ECF’s moeilijker te zien zijn, en dus minder vaak gevonden zullen worden. Beoordeling door röntgenlaboranten Recent Nederlands onderzoek laat zien dat de sensitiviteit en specificiteit voor de verschillende poliepgrootten voor röntgenlaboranten (met een training van 20 cases) net zo goed zijn als voor radiologen (Jensch et al., 2007). Een recente studie van de CT-colonography Study Group van de European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology laat ditzelfde zien (ESGAR, 2007). Dit betekent dat röntgenlaboranten ingeschakeld zouden kunnen worden bij een evt. screeningsprogramma voor de beoordeling van colonografieën. Conclusie Een grote hoeveelheid vergelijkend onderzoek laat zien dat CT-colonografie net zulke goede opsporingspercentages kan hebben als colonoscopie. De grootste beperking van de beschikbare wetenschappelijke bewijslast is de grote diversiteit aan bevindingen. De gemiddelde sensitiviteit en specificiteit voor (middel)grote poliepen mogen wel acceptabel zijn, maar de spreiding van de resultaten is dermate groot dat geen definitieve conclusies betreffende de testeigenschappen van CT-colonografie getrokken kunnen worden. De kwaliteit en daarmee de sensitiviteit en de specificiteit van CT-colonografie is ondermeer afhankelijk van hardware en software, van training en ervaring, en van de kwaliteit van de darmvoorbereiding en het gebruik van contrastmiddel. Het lijkt erop dat, als bovenstaande omstandigheden optimaal zijn, de testeigenschappen van CT-colonografie niet slechter zijn dan die van colonoscopie. De risico’s van CT-colonografie op darmperforatie zijn veel kleiner dan bij colonoscopie, maar CT-colonografie heeft wel een extra risico 56 Colonografie 8 op het ontstaan van stralingsgeïnduceerde kanker. Voor wat betreft het reduceren van de darmvoorbereiding en het reduceren van de gebruikte stralingsdosis worden veelbelovende resultaten geboekt. 8.2 MR-colonografie Inleiding Bij magnetische resonantie beeldvorming (MRI) wordt een persoon op een beweegbare tafel in een buis geschoven. Deze buis bestaat uit een holle, cilindrische magneet. Door het magnetische veld te variëren, kunnen verschillende weefsels in het lichaam gevisualiseerd worden. Bij MR-colonografie worden op deze wijze opnamen van de dikke darm gemaakt. MR-colonografie gaat niet gepaard met blootstelling aan röntgenstraling, en brengt dus ook niet die risico’s met zich mee. Recentere onderzoeken passen vaak darklumen MR-colonografie toe, waarbij een contrastmiddel intraveneus wordt toegediend, in plaats van bright-lumen MR-colonografie, waarbij het contrastmiddel is toegevoegd aan het water waarmee de darm wordt gevuld (Florie et al., 2007c; Ajaj et al., 2004; Debatin & Lauenstein, 2003). Met dlMR-colonografie kan de darmwand beter worden onderscheiden van achtergebleven ontlasting of luchtbellen (filling defects), en worden poliepen beter zichtbaar. Het gebruik van intraveneus contrastmiddel maakt het ook mogelijk om de dikke darm op te rekken met gas of lucht in plaats van water. Testeigenschappen Er wordt in de medische literatuur veel minder gepubliceerd over MR-colonografie in vergelijking met CT-colonografie (ter indicatie: een algemene search met tekstwoord MR colonography leverde in november 2007 112 hits op in PubMed, terwijl een dergelijke search voor CT colonography 850 hits opleverde). Derhalve is er veel minder wetenschappelijk bewijs voor de prestaties van MR-colonografie als screeningsinstrument voor het opsporen van dikkedarmkanker. Ook hiervoor zijn geen RCT’s beschikbaar. De vergelijkende onderzoeken die er zijn, vergelijken de testeigenschappen van MR-colonografie met die van colonoscopie voornamelijk in hoogrisciogroepen en minder in de algemene bevolking. De resultaten die in deze onderzoeken gepresenteerd worden, laten testeigenschappen zien die vergelijkbaar zijn met CT-colonografie: goede sensitiviteit en specificiteit voor grote en middelgrote poliepen, minder goede cijfers voor kleine poliepen (zie tabel 4.2) (Kinner & Lauenstein, 2007; Ajaj & Goyen, 2007). Er is in 2005 een meta-analyse gepubliceerd waarin de dan beschikbare vergelijkende studies worden geanalyseerd (Purkayastha et al., 2005). De onderzoekers konden acht single-centre, prospectieve, vergelijkende studies includeren die allemaal de prestaties van MR-colonografie onderzochten in hoogrisicogroepen (mensen met een indicatie voor colonoscopie). De studies verschilden erg van elkaar, bijvoorbeeld op het gebied van de gebruikte MRI-techniek (bright-lumen of dark-lumen). De gepoolde sensitiviteit voor alle poliepen en tumoren was 75% met een specificiteit van 96%. Deze cijfers voor alleen tumoren waren respectievelijk 91% en 98%. Het was niet mogelijk om de gepoolde testeigenschappen onder te verdelen naar poliepgrootte. Een Duitse studie die na de review van Purkayastha en collega’s verschenen is, laat deze cijfers wel zien (Hartmann et al., 2006). 57 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker In dit onderzoek ondergingen 100 hoogrisicopatienten een dark-lumen MR-colonografie en een colonoscopie. De per patiënt sensitiviteit voor grote poliepen was 100% met een specificiteit van 100%. Voor middelgrote poliepen waren deze cijfers respectievelijk 84% en 99%. De sensitiviteit en specificiteit voor kleine poliepen was 24% en 96%. Hyperplastische poliepen werden niet gedetecteerd met MR-colonografie, waarschijnlijk omdat die geen afwijkende vasculaire architectuur hebben. Een kleine Turkse vergelijkende studie geeft een sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 100% voor alle darmafwijkingen voor MR-colonografie vergeleken met colonoscopie (Haykir et al., 2006). Een andere kleine vergelijkende studie waarin de dikke darm opgerekt werd met lucht i.p.v. met water laat een sensitiviteit van 75% een een specificiteit van 93% voor middelgrote en grote poliepen (zie tabel 4.2) (Lam et al., 2004). De percentages voor kleine poliepen waren erg laag. Een Duitse studie onder een grote asymptomatische screeningspopulatie met gemiddeld risico presenteerde de resultaten van een vergelijkende studie waarin MR-colonografie zonder darmvoorbereiding (alleen contrastmiddel) vergeleken werd met colonoscopie (Kuehle et al., 2007). De beeldkwaliteit met deze prepless screening was goed, maar de sensitiviteit voor het opsporen van poliepen was niet heel goed (zie tabel 4.2). De sensitiviteit voor middelgrote en grote adenomateuze poliepen was veel beter (80%). In een prospectieve vergelijkende studie laten Saar en collega’s zien dat de sensitiviteit voor alle poliepen 84% was, met een specificiteit van 97% (Saar et al., 2007). Vlakke adenomen werden niet opgespoord met MR-colonografie en kleine poliepen slechts met lage sensitiviteit. In een recente Nederlandse exploratieve studie werden drie MR-colonografie strategieën vergeleken (Florie et al., 2007c). Dit zijn: bright-lumen MR-colonografie, darklumen MR-colonografie waarbij de dikke darm met water word gevuld, en dark-lumen MR-colonografie waarbij de dikke darm met lucht wordt gevuld. 45 hoogrisicopatienten ondergingen één van de strategieën en een colonoscopie. Door het gebruik van fecal tagging was slechts een beperkte darmvoorbereiding noodzakelijk: de drie dagen voor de scan werd begonnen met een dieet met weinig vezels, lactulose om de ontlasting zachter te maken, en een oraal contrastmiddel. Twee beoordelaars beoordeelden diagnostische zekerheid en beeldkwaliteit. De eerste en de derde strategie gaven de beste resultaten. Uit de studie blijkt dat dlMRcolonografie niet beter is dan blMR-colonografie. Het gebruik van lucht voor colon distention bij dlMR-colonografie gaf betere resultaten dan het gebruik van water. 58 Colonografie 8 Tabel 4.2: Resultaten van vergelijkende studies tussen MR-colonografie en colonoscopie Auteur Saar Jaar 2007 Kuehle 2007 Florie 2007 Hartman 2006 Ajaj 2006 Purkayastha 2005 Lam 2004 Se* Sp* Se Sp Se Sp Se1 Sp1 Se1 Sp1 Se Sp Se1 Sp1 Poliepgrootte < 6 mm 6-9 mm 62% 5% 60% 95% 98% 24% 84% 96% 99% 0% 79%2 100%2 100% - 75%2 93%2 > 9 mm 70% 100% 58-67% 95-97% 100% 100% - Alle 84% (72-93%) 97% (89-100%) 36% 90% 89% (76-96%) 96% (85-100%) 75% (47-91%) 96% (86-98%) 38% - * Se: sensitiviteit, Sp: specificiteit 1 per poliep ipv per patient, 2 voor alle poliepen vanaf 6 mm De preferenties (voor een volgend onderzoek) onder patiënten waren gelijk voor de verschillende strategieën, al gaf het orale gebruik van barium voor fecal tagging bij dlMRcolonografie verschillende klachten. Dit laatste kwam ook in verschillende andere studies naar voren (Lauenstein, 2006; Goehde et al., 2005). In een ander artikel van dezelfde onderzoekgroep wordt verslag gedaan van een prospectief vergelijkend onderzoek naar de diagnostische kwaliteit voor grote poliepen ( > 1 cm) van blMR-colonografie vergeleken met colonoscopie (Florie et al., 2007b). Tweehonderd patiënten ondergingen beide tests. De per patient sensitiviteit voor twee beoordelaars voor het detecteren van grote poliepen was 58% en 67% en de specificiteit was 95% en 97%. De onderzoekers concluderen dat MR-colonografie met slechts beperkte darmvoorbereiding een goede specificiteit heeft, maar een matige sensitiviteit. Ontwikkelingen De toekomstige ontwikkelingen binnen MR-colongrafie zijn grotendeels vergelijkbaar met CT-colonografie. Dit geldt bijvoorbeeld voor ontwikkelingen m.b.t. het achterwege kunnen laten van een belastende darmvoorbereiding door het aankleuren van de ontlasting (Debatin & Lauenstein, 2003; Ajaj et al., 2004; Lauenstein et al., 2002; Florie et al., 2007c). Dit geldt ook voor vragen rond het beleid m.b.t. kleine poliepen en bevindingen buiten de dikke darm. Een specifiek probleem bij dlMR-colongrafie is dat het innemen van een barium-contrastmiddel als onprettig wordt ervaren en dat dit vervelende bijwerkingen heeft. Wil een eventueel screeningsprogramma gebaseerd op dlMR-colongrafie een hoge deelnamegraad bereiken, dan zal voor dit probleem een oplossing gevonden moeten worden. Een ander relatief nadeel van MR-colonografie is dat men voor het onderzoek helemaal in een relatief nauwe buis geschoven wordt. Dit zou de deelnamegraad onder mensen met een claustrofobische aanleg negatief kunnen beïnvloeden. 59 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker In de literatuur wordt herhaaldelijk benadrukt dat MR-colonografie het voordeel heeft dat het geen gebruik maakt van röntgenstraling (bijv. (Wessling et al., 2006; Florie et al., 2007c; Lauenstein, 2006)). Zoals eerder aangegeven, wordt dit relatieve nadeel van CT-colonografie uiteraard minder bij het gebruik van low-dose CT. Ook wordt gesteld dat de contrastmiddelen die bij MR-colonografie gebruikt worden een beter veiligheidsprofiel hebben dan de middelen die bij CT-colonografie gebruikt worden (Wessling et al., 2006; Lauenstein, 2006). In een vergelijkende studie tussen CT en MRI met fantoompoliepen werd aangetoond dat de sensitiviteit voor grote en middelgrote poliepen weliswaar gelijk was, maar dat de sensitiviteit voor kleine poliepen bij MRI beduidend lager was (gemiddeld voor alle poliepen: 56% (50-62%) versus 87% (81-91%)) (Wessling et al., 2006). Uit een meta-analyse van studies waarin ofwel CT-colonografie ofwel MR-colonografie vergeleken werd met colonoscopie, kwamen géén significante verschillen tussen de testeigenschappen van CT-colonografie en MR-colonografie naar voren. De gemiddelde sensitiviteit voor kanker met CT-colonografie was 96% met een specificiteit van 100%. Voor MR-colonografie waren deze getallen respectievelijk 91 en 98% (Purkayastha et al., 2007). Conclusie Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken waarin de effectiviteit van screening middels MR-colonografie onderzocht wordt. Vergelijkende studies naar de prestaties van MR-colonografie in vergelijking met colonoscopie geven over het algemeen goede resultaten voor colonografie middels MRI. Ook hier geldt dat er wel grote spreiding in gerapporteerde testeigenschappen tussen de verschillende studies is. De ontwikkelingen en het onderzoek op het gebied van MR-colonografie zijn minder ver dan van CT-colonografie, maar onderlinge vergelijking van de beschikbare bewijslast geeft vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit. Voordeel van MR-colonografie is dat het niet de risico’s van röntgenstraling heeft. De toepassingen op het gebied van colonografie met minimale darmvoorbereiding lijken verder bij MR-colonografie dan bij CT-colonografie, maar een specifiek nadeel hierbij zijn de bijwerkingen van barium dat gebruikt wordt voor fecal tagging. 60 Biomarkers 9 9 Biomarkers Inleiding In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van ontwikkelingen in de analyse van biomarkers (KWF, 2007) in feces (ontlasting) en plasma (bloed) als methoden voor screening naar dikkedarmkanker. In dit overzicht wordt de volgende indeling gehanteerd om het onderzoek te beschrijven naar markers in ontlasting en bloed. Ontlasting 1. FOBT – Guaiac FOBT (gFOBT). – Immunochemische FOBT (iFOBT). 2. DNA markers in ontlasting – Enkelvoudige (epi)genetische markers – Multipele (epi)genetische markers 3. RNA markers in ontlasting Bloed 1. DNA markers in plasma 2. RNA markers in plasma 3.Eiwit markers in plasma 9.1 Ontlasting FOBT FOBT (fecaal-occultbloedtest) is een niet-invasieve screeningsmethode, waarmee kleine, meestal niet zichtbare, hoeveelheden bloed in de ontlasting kunnen worden aangetoond. Op basis van de gebruikte detectiemethode wordt onderscheid gemaakt tussen de oorspronkelijk ontwikkelde guaiac kleurstof methode (gFOBT) en de meer recent ontwikkelde immunochemische technieken (iFOBT). Bij de gFOBT wordt een kaartje geïmpregneerd met guaiac kleurstof gebruikt om door middel van blauwkleuring de peroxidaseactiviteit van hemoglobine aan te tonen. Deze test heeft een geringe sensitiviteit en specificiteit. Het gebrek aan specificiteit wordt veroorzaakt doordat ander bloedverlies (tandvlees, zweertjes in maag of darm) eveneens wordt gemeten, de haem groep van hemoglobine ook voorkomt in o.a rood vlees en dat niet alleen hemoglobine deze peroxidase-activiteit bezit, maar ook andere stoffen die bijvoorbeeld voorkomen in verse groenten en fruit. Door het bevochtigen (rehydrateren) van de gebruikte kaartjes kan de sensitiviteit worden verbeterd, maar dit heeft echter een verhoging van het aantal foutpositieve testuitslagen en dus een verlaging van de specificiteit tot gevolg. De iFOBT maakt gebruik van specifieke antilichamen tegen humaan hemoglobine. Waar voor de gFOBT dieet voorschriften gelden om het aantal foutpositieven zo laag mogelijk 61 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker te houden, is dit voor de iFOBT dus niet nodig. Een belangrijk verbetering is ook het (semi-)kwantitatieve karakter van recente iFOBT’s. De detectielimiet kan namelijk worden ingesteld op een specifieke waarde (bv 50, 100 of 150 ng hemoglobine/ml), waardoor het ook mogelijk wordt om, afhankelijk van de vraagstelling, een optimale verhouding tussen sensitiviteit en specificiteit in te stellen. Een nadeel voor het onderling vergelijken van iFOBT testen is de verscheidenheid aan verschillende detectiemethoden. Onafhankelijk van de gebruikte detectiemethode geldt dat het principe van bloedverlies als marker voor maligniteit altijd een zwak en weinig discriminerend criterium blijft op grond van de volgende twee overwegingen. Ten eerste zal het namelijk uitermate lastig blijven om onderscheid te maken tussen bloed afkomstig van een tumor of één van z’n voorstadia en bloed afkomstig van andere bronnen zoals interne bloedingen van tandvlees en wonden en zweren in de darm. Ten tweede, adenomateuze poliepen bloeden dikwijls niet en carcinomen vaak wel, maar voor beiden geldt bovendien dat ze niet continu bloeden. Dit betekent dat elke FOBT, hoe gevoelig ook, foutnegatieve uitslagen zal blijven geven. gFOBT In dit hoofdstuk vormen twee systematische reviews uit 2007, één over de gFOBT en de ander over het vergelijken van gFOBT en iFOBT de basis (Hewitson et al., 2007; Burch et al., 2007), aangevuld met enkele recente studies die ieder een meer specifiek aspect van de FOBT belichten. De meta-analyse van Hewitson en collega’s concludeert op basis van vier RCT’s dat screening met een 2-jaarlijkse gFOBT tot een reductie van de sterfte van 16% (13%-33%) leidt (Hewitson et al., 2007). Voor niet-bevochtigde kaartjes ligt de sensitiviteit tussen de 55% en 81% voor de detectie van darmtumoren met een specificiteit van ca 97%. Zoals gebruikelijk stijgt de sensitiviteit voor bevochtigde kaartjes, in dit geval naar 82%-92%, maar loopt ook de specificiteit terug (zie Tabel 1). Dit lijkt een verbetering ten opzichte van eerdere berichten waarbij een sensitiviteit variërend tussen de 13%-39% werd gerapporteerd voor de gFOBT (Imperiale et al., 2004; Ahlquist et al., 2000) maar de verschillende studies zijn onderling slecht vergelijkbaar, zie ook hierna. De beschikbaarheid en toepassing van verschillende varianten van zowel de gFOBT als de iFOBT vormen in het algemeen een hindernis bij het (onderling) vergelijken van beide type testen. Door de grote variatie in verschillende typen detectie bij de iFOBT’s geldt dit voor deze testen in sterkere mate dan voor de gFOBT’s. Dit fenomeen wordt ook duidelijk geïllustreerd door (de range) in uitkomsten van een recent gepubliceerde systematisch review over beide typen testen (Soares-Weiser et al., 2007; Burch et al., 2007). Gevoeligheden voor alle tumoren varieerden van tussen 6% en 83% (specificiteit ca. 98%) voor de gFOBT en tussen 5% en 63% (specificiteit ca. 96%) voor de iFOBT. Voor alle testen was de sensitiviteit voor de detectie van adenomen lager dan voor tumoren. Uiteindelijk werd door de auteurs geconcludeerd dat geen oordeel mogelijk was over de vraag welke test het beste presteerde vanwege het matige karakter van de beschikbare data. 62 Biomarkers 9 Tabel 5.1 Overzicht FOBT data Studie Test Hewitson 2007 gFOBT notrehydr. rehydr. gFOBT iFOBT gFOBT iFOBT i+g iFOBT 75ng/ml 100ng/ml iFOBT Burch 2007 Allison 2007 Levi 2007 Morikawa 2007 Guittet 2007 gFOBT iFOBT 20 ng/ml 50 ng/ml 100 ng/ml Alle DDK* (%) Se Sp Carcinoom (%) Se Sp Adenoom (%) Se Sp 6-83 5-63 43** 33** 26** 91** 98** 99** 55-81 82-92 25-96 24-86 64 82 64 1-4 1 2-15 1 98 94-98 90 97 98 4-33 28-67 3 41 30 23 - 67 62 - 91 93 - 94 88 66 88 90 - 20 3 - - 28 2 30 2 45 2 49 2 - 7.3 2 4.0 2 7.7 2 8.7 2 - - > 80 > 89 91 97 98 * Alle tumoren en alle kwaadaardige poliepen, ** Advanced neoplasia (carcinoom + adenoom > 1 cm) 1 percentage positieve testuitslagen, 2 positief voorspellende waarde, 3 voor poliepen > 9 mm iFOBT Uit studies beschreven in het Burch-review en een aantal recente internationale studies gerapporteerd in 2006 en 2007 (Allison et al., 2007; Levi et al., 2007; Guittet et al., 2007; Morikawa et al., 2007; Ciatto et al., 2007; Fenocchi et al., 2006) lijkt de iFOBT gunstig naar voren te komen ten opzichte van de gFOBT, op basis van de volgende argumenten: • over het algemeen wordt de sensitiviteit van de iFOBT als minstens zo goed als de gFOBT gezien, zonder verlies van specificiteit. Dit geldt voor carcinomen en in het bijzonder voor gevorderde adenomen. • het semi-kwantitatieve karakter, waarbij een cut-off waarde voor de hoeveelheid gedetecteerd hemoglobine zodanig kan worden ingesteld dat een optimale balans tussen sensitiviteit en specificiteit wordt bereikt passend bij de vraagstelling. • een goede reproduceerbaarheid, o.a. door automatiserings mogelijkheden • een betere acceptatie, omdat met één monster van de ontlasting kan worden volstaan en er geen voorzorgsmaatregelen met betrekking tot de voeding nodig zijn. Op basis van deze argumenten wordt door verschillende auteurs aanbevolen om iFOBT als primaire screeningstool te gebruiken (Young & Cole, 2007). Fraser en collega’s onderzochten in de Schotse bevolking een screeningstrategie waarbij mensen met een positieve gFOBT ook een iFOBT kregen. De uitkomsten hiervan waren dermate gunstig dat deze combinatie voor bevolkingsonderzoek serieus in overweging werd gegeven (Ransohoff, 2007; Fraser et al., 2007). 63 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker DNA markers in ontlasting Enkelvoudige markers Er is inmiddels een grote verscheidenheid aan DNA markers beschreven die in ontlasting kunnen worden aangetoond, waaronder mutaties in oncogenen en tumorsuppressor genen, microsatelliet instabiliteit, DNA methylering en verstoorde apoptose (Davies et al., 2005; Osborn & Ahlquist, 2005). In 1992 verscheen de eerste publicatie over in ontlasting aangetoonde mutaties in het K-ras oncogen, een gen dat in ca 50% van alle dikkedarm tumoren gemuteerd is (Sidransky et al., 1992). Technisch gezien voor die tijd een opmerkelijke prestatie omdat slechts 0,01% van het DNA in feces van humane oorsprong is en de assay één enkele puntmutatie aantoonde. Naarmate het inzicht in het aantal en de aard van de (epi) genetische veranderingen betrokken bij het ontstaan van darmtumoren groeide, werden meerdere van deze mutaties in specifieke genen (APC, p53, K-ras) getest als potentiële marker voor screeningsonderzoek. Puntmutaties in specifieke genen komen in het algemeen in slechts ca 50% van de dikkedarmtumoren voor. Het APC gen met mutaties in ca 80% van de tumoren is hierop vooralsnog de uitzondering. Een overzicht van de meeste studies sinds 1992 zoals samengevat door Osborn en Ahlquist illustreert deze beperkte sensitiviteit voor enkele puntmutaties in dikkedarmtumoren (Osborn & Ahlquist, 2005). Hierdoor was er weinig reden tot enthousiasme voor de mogelijke toepassing van één enkele puntmutatiemarker in bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Vanaf ca. 2002 dienden zich naast de puntmutaties ook een drietal andere markers aan waarvan het principe hierna kort zal worden toegelicht. BAT-26 Een marker om afwijkingen in korte repeterende stukjes DNA te kunnen detecteren en als zodanig indicatief voor zogenaamde microsatellietinstabiliteit (MSI), een fenotype dat bij ca 15% van alle darmtumoren voorkomt . Long DNA/DIA Als normaal darmepitheel wordt afgescheiden in het lumen treedt apoptose (geprogrammeerde celdood) op met DNA fragmentatie (fragmenten < 50 bp) als direct gevolg. In tumorcellen is dit apoptotisch proces meestal verstoord waardoor in de ontlasting van darmkanker patiënten meer DNA fragmenten van grotere lengte (long DNA) voorkomen. Om een screeningsmarker te ontwikkelen gebaseerd op dit principe, is door Schuber en collega’s de DNA Integrity Assay (DIA) ontwikkeld (Boynton et al., 2003). Hierbij wordt het voorkomen van PCR fragmenten van verschillende lengtes (200-2400 bp) afkomstig van vier verschillende genen of loci in een score verwerkt. DNA methylering Promoter (hyper)methylering blijkt een belangrijk epigenetisch mechanisme om (tumorsuppressor) genen te inactiveren, zowel in adenomen als in darmtumoren (Laird, 2003; Jones & Baylin, 2007). De eerste resultaten van verkennende studies naar de toepassing hiervan als markers voor darmkanker screening waren bemoedigend maar kleinschalig (Muller et al., 2004; Lenhard et al., 2005). Ter illustratie, detectie van gemethyleerd SRFP2 als enkelvoudige DNA marker leverde een sensitiviteit van 75%-90% voor darmtumoren maar de specificiteit was slechts 77% en voor SRFP1 werd 89% sensitiviteit en 86% 64 Biomarkers 9 specificiteit gepubliceerd (Huang et al., 2007; Zhang et al., 2007). Het verder in kaart brengen van het humane epigenoom (met de nadruk op het DNA hypermethyloom), zowel in normaal weefsel als in (darm) tumor weefsel heeft inmiddels een aanzienlijk aantal kandidaat DNA methyleringsmarkers gegenereerd (Lind et al., 2006; Schuebel et al., 2007). In 2005 verscheen een publicatie over darmkanker specifieke methylering van vimentine, een gen dat normaal gesproken niet in darmepitheel cellen tot expressie komt. Als enkelvoudige DNA marker werd overall een sensitiviteit van 43% met een specificiteit van 90% vermeld (Chen et al., 2005). Hoewel hier niet voor al deze markers even uitvoerig gedocumenteerd, geldt kort samengevat voor alle drie bovengenoemde (typen) markers hetzelfde als voor enkele puntmutatiemarkers. Namelijk dat sensitiviteit en specificiteit onvoldoende zijn voor toepassing in grootschalig bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Multiple (epi)genetische markers Gelet op de eerder vermelde beperkingen van alle enkelvoudige DNA markers is in de afgelopen jaren in diverse laboratoria geprobeerd om met behulp van combinaties van verschillende markers te komen tot betere specificaties tegen redelijke kosten. Het meest uitgebreid is deze verkenning aanvankelijk uitgevoerd voor een prototype testpanel bekend geworden onder de merknaam PreGen-Plus die bestond uit een combinatie van 21 puntmutatiemarkers in K-ras, APC en p53, aangevuld met BAT-26 en DIA (zie de paragraaf over enkelvoudige DNA markers). Uit een aantal studies van beperkte omvang werden aanvankelijk bemoedigende resultaten verkregen met, volgens de fabrikant, uiteindelijk een overall sensitiviteit van 65% (148/227) en een specificiteit van 95% (1481/1561) of, zoals samengevat in een commentaar, een sensitiviteit van 64-91% voor tumoren en 57-82% voor adenomen (Woolf, 2004). Zoals in verschillende publicaties is aangegeven (Song et al., 2004a; Piper, 2006) waren de kosten vergelijkbaar met colonoscopie, en daardoor zodanig hoog dat bij de kosteneffectiviteit vraagtekens werden geplaatsts (zie hoofdstuk 8). Grootschalig vervolgonderzoek met ca. 4400 patiënten liet echter een veel lagere sensitiviteit zien: 52% voor tumoren en 15% voor adenomen met een specificiteit van 94% (Imperiale et al., 2004). Achteraf bleken met name de uitkomsten van de DIA test hiervoor verantwoordelijk en deze waren het gevolg van DNA afbraak tijdens transport naar het laboratorium. Dit ondanks genomen voorzorgsmaatregelen zoals directe koeling van de monsters en transport per koerier. Inmiddels is door technische verbeteringen (DNA stabilisatiebuffer, DNA isolatiemethode) (Olson et al., 2005; Whitney et al., 2004) de sensitiviteit van DIA verbeterd tot 65% bij een specificiteit van 93% (Itzkowitz et al., 2007). Recente ontwikkelingen In het licht van bovenstaande bevindingen en ontwikkelingen ligt het voor de hand om in plaats van naar nog meer puntmutatiemarkers te zoeken, combinaties van DNA methyleringsmarkers en andere markers, waaronder DIA, op hun geschiktheid als markers in bevolkingsonderzoek te testen. Gepresenteerd als nieuwe opzet (2e generatie test) werden begin 2007 de eerste resultaten (fase 1) van een kleinschalig patiënt controle onderzoek met een tweetal DNA methylerings markers (Vimentine en HTLF) in combinatie met DIA 65 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker gepubliceerd (Itzkowitz et al., 2007). De volledige studie bestaat uit ca. 175 patiënten met darmkanker en 400 patiënten met een normale colonoscopie. De eerste resultaten zijn gebaseerd op 40 patiënten en 122 controles en leveren als optimale combinatie DIA plus promoter methylering van vimentine op met een sensitiviteit van 87,5% en een specificiteit van 82%. De volledige resultaten (fase 1 + fase 2) worden in 2008 op een Amerikaans gastroenterologen congres gepresenteerd en waren voor dit overzicht nog niet beschikbaar (Steven Itzkowitz, personal communication). In een persbericht van de fabricant wordt gesproken over 82 dikkedarmkankerpatiënten en 363 op basis van colonoscopie normale controles, waarbij de tumoren met een sensitiviteit van 83% en een specificiteit van 82% werden gedetecteerd. Hoewel de toename in sensitiviteit bemoedigend is wordt de specificiteit vooralsnog als onvoldoende voor grootschalige toepassingen zoals bevolkingsonderzoek aangemerkt (Young & Cole, 2007). Ook de reproduceerbaarheid van deze markercombinatie dient eerst nader onderzocht te worden. Resultaten van een tweede studie met een combinatie van methyleringsmarkers en verricht met patiënten uit Maastricht, in samenwerking met een bedrijf gespecialiseerd in methyleringsmarkers, kwamen eind september van dit jaar in de publiciteit. Via een poster (Louwagie et al., 2007) gepresenteerd op de Molecular Diagnostics in Cancer meeting van de AACR wordt voor een combinatie van twee niet nader gespecificeerde DNA methyleringsmarkers een sensitiviteit van 86% (18/21) voor darmtumoren en 12% voor adenomen (7/58) met een specificiteit van 96% (91/100) gerapporteerd. Door dezelfde onderzoeksgroep uit Maastricht zijn in november op de darmkanker meeting van de AACR in Boston vergelijkbare bemoedigende resultaten gemeld voor een drietal andere DNA methyleringsmarkers (NDRG4, GATA4 en GATA5) (Melotte et al., 2007; Hellebrekers et al., 2007). Kort samengevat, na de aanvankelijke teleurstelling over de sensitiviteit en kosten van de eerste lichting multipele genetische markers, lijken deze nieuwe op 2 tot 3 DNA markers gebaseerde combinaties veelbelovend wat betreft sensitiviteit en specificiteit. Echter bevestiging van deze resultaten vanuit grootschaliger onderzoek in combinatie met meer informatie over kosteneffectiviteit is nodig alvorens een weloverwogen keuze kan worden gemaakt. RNA markers in ontlasting Toepassing van RNA markers in de feces is ook een relatief nieuwe ontwikkeling. Genexpressie profielering (transcriptomics), als onderdeel van genomics omvat het analyseren en kwantificeren van een groot aantal transcripten (RNA’s) tegelijkertijd, veelal met behulp van micro-arrays, ook wel DNA-chips genoemd. Het concept dat weefselspecifieke genexpressieprofielen informatief zijn voor de cellen in het weefsel wordt inmiddels met succes toegepast bij de diagnose van borstkanker (van ’t Veer et al., 2002). Toepassing in de analyse van tumorcellen in de feces lag aanvankelijk niet voor de hand omdat het hiervoor benodigde mRNA snel wordt afgebroken en in zeer kleine hoeveelheden voorkomt. Bijkomend probleem was dat uit kosteneffectiviteits overweging een keuze van te onderzoeken genen voor kwantitatieve analyses moet worden gemaakt. Ahmed en collega’s publiceerden begin 2007 hun eerste resultaten (Ahmed et al., 2007). 66 Biomarkers 9 Tabel 5.2: Overzicht DNA markers in feces Studie Test Ahlquist 2000 Exact Sciences 2007 Imperiale 2004 Itzkowitz 2007 PreGenPlus PreGenPlus PreGenPlus PGP v2 Fase 1 Fase2 MSP1 Louwagie 2007 Type marker 17 markers Alle DDK* SE/SP (%) - / - Carcinoom Se/SP (%) 91 / 93 Adenoom SE/SP (%) 82 / 93 17-21 marker panels 21 markers 65 / 95 - / - - / - 18** / - 52 / 94 15 / 94 88 / 82 83 / 82 - / - - / - / 86 / 96 - / - / 12 / 96 vimentine+ DIA Colo-002 & Colo-0614 Hellebreker 2007 qMSP1 GATA4 GATA5 - / - / - 67-70 / 94 76-79 / 87 - / - / - Melotte 2007 qMSP1 NDRG4 - / - 76-97 / - - / - Opmerkingen Pilot met 22 patiënten en 28 controles Overall gemiddelde fabrikant. Grote studie met 2500 deelnemers Methylerings-marker. Pilot studie met 82 patienten en 363 controles Methylerings-markers, pilotstudie met 80 patienten en 67 controles Methylerings-markers, pilotstudie met ca. 200 patienten en ca. 200 controles MethyleringsMarker, pilotstudie met ca. 80 patienten en ca. 70 controles * Alle tumoren en alle kwaadaardige poliepen, ** Advanced neoplasia (Carcinoma + Adenoma > 1cm) 1 MSP: methylation specific PCR Uit kosteneffectiviteitsoogpunt lijkt een beperking naar een combinatie van slechts 2 of 3 markers een belangrijke stap voorwaarts, hoewel feitelijke informatie over de kosten van dergelijke screeningstesten vooralsnog ontbreken (Ahmed et al., 2007). Meer informatie over de functionaliteit van de kandidaat methyleringsgenen in darmepitheel en de timing van inactivering door promoter hypermethylering is nuttig en wellicht noodzakelijk om hier optimale keuzes te kunnen maken. Voor de selectie van de 11 genen is uitgebreid gebruik gemaakt van informatie uit het CGAP (Cancer Genome Anatomy Project) van het Amerikaanse nationale kankerinstituut (NCI). De afbraak van RNA werd tegen gegaan door na monstername direct RNA te isoleren of door toevoeging van de RNA stabilisator RNALaterR-ICE. Gebaseerd op experimenten waarbij adenocarcinoom cellen aan de feces werden toegevoegd (‘spiking’) werd de niet geringe detectielimiet van 10 cellen per gram feces (0.001%) vastgesteld. Op basis van kleinschalig onderzoek suggereren de auteurs voor een genexpressie profiel van 11 genen een sensitiviteit van > 95% en een specificiteit van > 95%. Op basis van het genexpressie profiel zelf zou onderscheid mogelijk zijn tussen de verschillende (pre)neoplastische stadia. Indien in toekomstige grote prospectieve studies deze verwachtingen waar worden gemaakt en reproduceerbaar blijken dan is dit wellicht één van de meest veelbelovende ontwikkelingen in het feces onderzoek. Het inzicht in de betekenis van niet-coderend RNA (ncRNA), in het bijzonder van miRNA, op de expressie van ons genoom en de biologische consequenties hiervan is de laatste twee jaar explosief toegenomen (Lu et al., 2005; Calin & Croce, 2006; Osada & Takahashi, 2007). Hierdoor is het voorstelbaar dat in de toekomst, hoewel er nog nauwelijks over is gepubliceerd, profielering van ncRNA’s zoals bijvoorbeeld de miRNA’s een aanvulling op mRNA profielering zouden kunnen worden (Schepeler et al., 2007). 67 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 9.2 Bloed DNA markers in plasma De detectie van mutaties in kankergenen in het bloed heeft voordelen ten opzichte van op ontlasting gebaseerde technieken. Met de afname en opslag van bloedmonsters is veel ervaring en het afnemen van bloed kan als minder vervelend door de patient worden ervaren dan het nemen van monsters van de ontlasting. Bovendien voorkomt de afwezigheid van microflora in het bloedmonster afbraak van potentiële biomarkers en de verwerking van de monsters is eenvoudiger. Ondanks vele pogingen in het verleden, werd pas recent een serieuze stap voorwaarts gemeld (Diehl et al., 2005). Door technologische vernieuwingen (Vogelstein & Kinzler, 1999; Dressman et al., 2003) lijkt het nu mogelijk om in het plasma van patiënten zowel de hoeveelheid (circulerend) normaal DNA als de hoeveelheid mutant DNA van één of meerdere genen te kunnen bepalen, een belangrijke voorwaarde bij dit type onderzoek. In de groep van Vogelstein is onderzocht in hoeverre normale en gemuteerde fragmenten van het APC gen (gemuteerd in > 80% van de dikkedarmtumoren) kwantificeerbaar waren in plasma. Samengevat was het gemiddeld aantal APC DNA fragmenten 47.800/ml waarvan 8% mutant in patiënten met gevorderd stadium van darmkanker. Mutante APC fragmenten werden ook in > 60% van patiënten in een vroeg stadium van darmkanker gevonden, met waarden variërend van 0.01% tot 1.7% van het totaal aantal APC DNA fragmenten. Vanuit de hierbij betrokken fysiologische processen concluderen de auteurs dat het aangetoonde mutante DNA hoogst waarschijnlijk via macrofagen betrokken bij necrose van tumorcellen in de circulatie terecht komt. Mede op basis van dit mechanisme is hun verwachting dat andere screeningsmethoden gebaseerd op DNA markers in de ontlasting of gebaseerd op colonografie voorlopig voor wat betreft sensitiviteit en specificiteit beter zullen blijven presteren dan DNA markers in bloed. Ondanks deze verwachting zijn de eerste resultaten met DNA methyleringsmarkers in plasma, eveneens in november 2007 gepresenteerd op het darmkanker congres van de AACR in Boston, zeer bemoedigend. De resultaten van kleinschalig onderzoek uit Maastricht, wederom in samenwerking met een in methyleringsmarkers gespecialiseerd bedrijf, leverden voor een panel van vier DNA methyleringsmarkers (OSMR, GATA5, NDRG4 en ADAM23) een sensitiviteit van 67% (voor alle dikkedarmkankerstadia) en een specificiteit van 99% (Van Engeland et al., 2007). Resultaten voor twee van deze markers (GATA4 en NDRG4) werden eerder bij DNA markers in ontlasting beschreven. RNA markers in plasma In het bloed van kankerpatiënten zijn naast gemuteerde DNA fragmenten ook RNA fragmenten aantoonbaar afkomstig van tumorcellen. Met behulp van RT-PCR technieken is in circa twintig studies voor een tiental genen hun bruikbaarheid als biomarker voor screeningsonderzoek onderzocht en zijn de resultaten samengevat door Hundt en collega’s (Hundt et al., 2007). Zij concluderen dat alle kandidaatmarkers slechts in studies van (zeer) beperkte omvang waren getest maar dat met name de resultaten met guanylyl cyclase (GCC) en ‘tumor associated antigen L6’ (L6) bemoedigend zijn. Voor GCC mRNA werd een sensitiviteit van > 80% voor vroege stadia met een specificiteit van 95% beschreven in een kleine studie van slechts 27 patiënten en 20 controles (Bustin et al., 1999). In een 68 Biomarkers 9 studie met 187 patiënten en 45 controles werd voor L6 een sensitiviteit van 80% met een specificiteit van 100% beschreven (Schiedeck et al., 2003). In het huidige genomics tijdperk wordt meer recent ook getracht om met behulp van transcriptomics (zie RNA markers in ontlasting) genexpressie profielen te ontdekken die als markers zouden kunnen functioneren. Ook voor darmkankerscreening wordt nu onderzocht in hoeverre uit bestaande sets van genen een selectie kan worden gemaakt die voorspellend is voor de dragers van een tumor. Een Spaanse groep publiceerde recent resultaten voor darmkanker (Collado et al., 2007). Er werd gestart met de expressie analyse van 40 genen die uiteindelijk leidde tot een selectie van drie genen. Op basis van het expressieprofiel van deze drie genen werd in 77% van de patiënten voor hun operatie correct darmkanker voorspeld en werd na operatie correct de conclusie gezond geconstateerd. Hoewel zowel deze studie als de resultaten van enkele andere studies bemoedigend zijn, is de weg naar mogelijke praktische toepassing in bevolkingsonderzoek naar darmkanker nog lang. Eiwit markers in plasma Voor eiwit markers valt een met RNA markers vergelijkbaar onderscheid te maken tussen de oorspronkelijke studies naar één of enkele specifieke eiwitten en het in ontwikkeling verkerende veld van proteomics (het analyseren van alle of een groot aantal eiwitten tegelijkertijd). Hundt en collega’s geven in hun review (Hundt et al., 2007) een overzicht van met name de eerste categorie. Klassieke kandidaat marker eiwitten als suiker-antigenen (CAx) en carcinoembryonic antigen (CEA) zijn in het algemeen te ongevoelig. Ook hier lijkt te gelden dat enkelvoudige eiwit markers onvoldoende gevoelig en specifiek zijn om toegepast te kunnen worden in bevolkingsonderzoek. Onderlinge vergelijking van de resultaten voor de verschillende eiwit markers is lastig omdat de meerderheid van de markers maar in één, meestal kleinschalige studie, zijn getest. Voor enkele van de meer recent gepubliceerde resultaten zoals voor M2-PK, α-defensine, laminin, CCSA3 en CCSA4 (Leman et al., 2007) valt vervolgonderzoek te overwegen. Ook voor de eiwitmarkers lijkt proteomics een veelbelovende ontwikkeling omdat hiermee mogelijk combinaties van eiwitten specifiek voor (een voorstadium van) dikkedarmtumoren in de toekomst kunnen worden geselecteerd. Echter dit veld bevindt zich nog grotendeels in de onderzoeksfase van de identificering van deze potentieel bruikbare combinaties van markers, veelal gebruikmakend van massaspectrometrie technieken (die vanwege de kostenaspecten niet echt in aanmerking komen voor grootschalig onderzoek). Conclusies Het onderzoek naar biomarkers in feces en bloed kan in grote lijnen als volgt worden samengevat. Met betrekking tot FOBT testen tekent zich een steeds duidelijker voorkeur af voor de iFOBT met name als primaire test bij bevolkingsonderzoek. Wat betreft de toepassing van DNA markers in de feces lijkt met name de ontwikkeling van een combinatie van een beperkt aantal DNA methylerings markers veelbelovend. Echter, validatie en reproduceerbaarheid in grootschalig onderzoek van een beperkt aantal maximaal informatieve markers moeten nog worden vastgesteld voordat toepassing in bevolkingsonderzoek aan de orde is. Aanvullend hierop zijn RNA markers, de op genexpressie 69 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker gebaseerde combinaties van genen als biomarker, hoewel nog beperkt gedocumenteerd, in principe zeer veelbelovend. Zowel de DNA (methylering) als de RNA markers in bloed lijken eveneens op termijn kandidaten om de rol van biomarker bij dikkedarmkanker onderzoek in te vullen. Bloed in plaats van feces als testmedium heeft wellicht enkele voordelen. Tenslotte kunnen op de langere termijn eiwit markers bepaald in bloed een rol van betekenis gaan spelen, maar deze zijn momenteel nog in een exploratief stadium. Gelet op het bovenstaande lijkt het van belang om in onderzoek dat wordt uitgevoerd om bepaalde methoden en of technieken te valideren zoveel mogelijk materiaal a priori te verzamelen en te conserveren. Als voorbeeld, het kan bij een onderzoek naar een fecale DNA test zinvol zijn om uit de fecesmonsters ook RNA te isoleren en conserveren en om ook een bloedmonster af te nemen. 70 Kosteneffectiviteit 10 10 Kosteneffectiviteit Inleiding In dit hoofdstuk worden de bevindingen op het gebied van kosteneffectiviteit van verschillende methoden voor dikkedarmkankerscreening besproken. Als basis werden twee recente overzichtsartikelen op dit gebied gebruikt. In 2005 publiceerde de New Zealand Health Technology Assessment een systematische review (Kerr et al., 2005). Het betreft een review van studies naar effectiviteit en kosteneffectiviteit van verschillende screeningsmethoden, vanaf 1997. In 2007 verscheen van het Centre for Reviews and Dissemination een systematische review over de diagnostische accuratesse en de kosteneffectiviteit van de FOBT (Soares-Weiser et al., 2007). In deze review werden 7 economische evaluaties geïncludeerd. In dit rapport worden de 3 economische evaluaties vermeld, gepubliceerd na 2000. Verder worden de resultaten van studies die na de inclusietermijn van deze review gepubliceerd werden besproken. Per screeningsmethode worden de verschillende studies beschreven. Alle belangrijke gegevens zijn zoveel mogelijk in de tabellen opgenomen. Omdat de studies in verschillende landen en in verschillende jaren zijn uitgevoerd, zijn de valuta omgerekend naar 2006 euro’s. De toenmalige lokale valuta zijn gewaardeerd naar de toenmalige euro zoals aangegeven door de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (OECD, 2007) en zijn vervolgens geïndexeerd naar 2006 volgens de indexpercentages van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS, 2007). Indien in de studie géén valutajaar is vermeld, is uitgegaan van 2 jaar vóór de publicatiedatum. Dit hoofdstuk begint met een korte inleiding op de kosteneffectiviteitsanalyse. Kosteneffectiviteitsanalyse In de literatuur met betrekking tot kosteneffectiviteit van preventie worden veel economische begrippen en methoden gebruikt die voor de niet ingevoerde lezer moeilijk te hanteren zijn. Daarom worden in deze paragraaf de meest gebruikte methoden en bijbehorende uitkomstmaten van economische evaluaties kort toegelicht. Een volledige economische evaluatie vergelijkt twee of meer behandelingen of interventies met elkaar met betrekking tot hun kosten en baten, met als doel vast te stellen hoe de gezondheidseuro het meest efficiënt kan worden besteed. De ratio die ontstaat door het verschil in kosten tussen twee interventies te delen door het verschil in opbrengst, is de incrementele kosteneffectiviteitratio (ICER).Twee belangrijke onderzoeksmethoden zijn de kosteneffectiviteitsanalyse (KEA) en de kostenutiliteitsanalyse (KUA). De twee methoden verschillen vooral in de manier waarop de baten en effecten worden vastgesteld. Bij de kosteneffectiviteitsanalyse worden de baten uitgedrukt in een eenheid effect, zoals gewonnen levensjaren (life years saved, LYS). De interventie met de laagste kosten per gewonnen levensjaar is de meest kosteneffectieve. Soms is de effectmaat ook een klinische effectmaat, zoals het aantal voorkómen gevallen van dikkedarmkanker. Bij de kostenutiliteitsanalyse echter, worden de baten in één standaard effectmaat uitgedrukt, namelijk quality adjusted life years (QALY’s). Deze maat probeert om effecten op de lengte van het leven (gewonnen levensjaren) en op de kwaliteit van het leven te bundelen. Het gebruik van een algemene uitkomstmaat zoals een QALY maakt het vergelijken van verschillende interventies mogelijk, omdat de eenheid waarin 71 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker de baten worden uitgedrukt hetzelfde is. In de praktijk blijkt echter dat veel studies niet zonder meer te vergelijken zijn omdat de gebruikte methoden onderling veel verschillen. (Vijgen et al., 2005). Het begrip ‘kosteneffectief’ is een normatief begrip en suggereert dat er heldere afkappunten bestaan om een gezondheidsinterventie als kosteneffectief of niet kosteneffectief te bestempelen. In de literatuur is hierover echter geen consensus te vinden. In sommige landen wordt een interventie kosteneffectief genoemd als deze minder kost dan € 50.000,per QALY en soms ligt de grens veel lager, bijvoorbeeld op € 20.000 per QALY. Dit afkappunt wordt in Nederland regelmatig genoemd als acceptabel in de context van kosteneffectiviteit van preventie (De Wit et al., 2007). Als een interventie (bepaalde screeningsmethode) minder kost én meer effect heeft dan de interventie (andere screeningsmethode of geen screening) waarmee vergeleken wordt, dan wordt deze interventie ‘dominant’ genoemd. Is een interventie zowel duurder als minder effectief ten opzichte van het vergelijkingsscenario dan wordt deze interventie ‘gedomineerd’. Een economische evaluatie kan gedaan worden vanuit verschillende perspectieven, bijvoorbeeld vanuit het perspectief van de verzekeraar, de individuele patiënt, de maatschappij en de gezondheidszorg. Het perspectief bepaalt welke kosten en effecten in de evaluatie betroken worden (Rutten-van Mölken et al., 2000; De Wit et al., 2007). Alle economische evaluaties in dit rapport zijn gedaan vanuit het gezondheidszorg perspectief. Dit betekent dat alleen medische kosten zijn opgenomen. Alle economische evaluaties zijn modelstudies. Bij modellering maakt men gebruik van wiskundige technieken om data uit verschillende onderzoeken met elkaar te combineren en over langere tijd door te rekenen (Rutten-van Mölken et al., 2000). FOBT gFOBT versus geen screening Uit tabel 10.1 blijkt dat een screeningsprogramma gebaseerd op een tweejaarlijkse of jaarlijkse gFOBT rond € 3.000 (range: € 100-22.000) per gewonnen levensjaar kost. Uitgaande van algemeen geaccepteerde drempelwaarden zou screening dus kosteneffectief zijn (Whynes et al., 1998; Whynes, 1999; Whynes, 2004; Gyrd-Hansen, 1998; Gyrd-Hansen, 1999; Gyrd-Hansen et al., 1998; Helm et al., 2000; Flanagan et al., 2003; Stone et al., 2004; Ballegooijen van et al., 2003; Wong et al., 2004; Lejeune et al., 2004a). Lejeune en collega’s lieten in de sensitiviteitanalyse zien dat iedere toename in deelname van 10% de ICER met 10% doet afnemen (Lejeune et al., 2004a). iFOBT versus gFOBT De resultaten van de studies in tabel 10.1 laten zien dat zowel screening met de gFOBT als screening met de iFOBT kosteneffectief is vergeleken met géén screening. Onderlinge vergelijking (tabel 10.2) laat zien dat – uitgaande van een sensitiviteit van 40-52% voor de gFOBT en 70-82% voor de iFOBT – de iFOBT kosteneffectiever is dan de gFOBT (meer effect tegen redelijke incrementele kosten: € 3.100-21.000 per extra gewonnen levensjaar) (Ballegooijen van et al., 2003; Berchi et al., 2004). Kerr en collega’s stellen wel vast dat ten tijde van hun review het bewijs voor de effectiviteit van de iFOBT zwak was. 72 Kosteneffectiviteit 10 Tabel 10.1 gFOBT en iFOBT vergeleken met géén screening Studie Whynes Test gFOBT 2-jaarlijks Se / Sp Deelname Gyrd-Hansen gFOBT -1.5-jaarlijk 55-74 -1-jaarlijks 55-74 -1-jaarlijks 50-74 gFOBT in 3 RCT’s - Nottingham - Funen-1 - Minnesota (rehydr) gFOBT 2-jaarlijks gFOBT gFOBT 2-jaarlijks gFOBT -1-jaarlijks -1-jaarlijks rehydr iFOBT -1-jaarlijks -iFOBT -iFOBT -gFOBT -gFOBT rehydr gFOBT 62 / 99 DDK 67,3% Helm Flanagan Whynes Stone Gyrd-Hansen Van Ballegooijen Wong iFOBT Lejeune 1 FOBT ICER ( per LYS) € 3560 1 ♂ € 2492 1 ♀ € 2828 € 3220 € 3640 € 2725 € 2943 € 22345 € 9764 € 4763 € 14620 2 € 5460 € 19334 € 9982 70 / 98 70 / 95 40 / 98 70 / 92,5 10 / 90 poliep 60 / 95 DDK 40 / - poliep 90 / - DDK 60 / 99 100% 100% 55% € 357 € 1994 € 1071 € 3342 € 97,25 € 221 € 3558 per QALY, per DALY 2 Tabel 10.2 iFOBT vergeleken met gFOBT Studie Van Ballegooijen Berchi Test iFOBT gFOBT iFOBT gFOBT iFOBT gFOBT Se / Sp 70 / 98 40 / 98 70 / 95 40 / 98 82 / 96 52 / 99,5 Deelname ICER (per LYS) iFOBT ($28) vs.gFOBT ($4.50): € 11.000 Beiden $4.50:iFOBT dominant iFOBT vs.gFOBT € 21.000 iFOBT vs. gFOBT: € 3.159-4.389 Sigmoïdoscopie Verschillende studies tonen dat een screeningsprogramma op basis van 10-jaarlijkse sigmoïdoscopie in vergelijking met geen screening kosteneffectief zou zijn: € 9.000-13.000 per gewonnen levensjaar. De resultaten voor 5-jaarlijkse sigmoïdoscopie zijn minder gunstig: € 40.000-gedomineerd (tabel 10.3). Het bewijs van het effect van sigmoïdoscopie was schaars en om die reden leunden de resultaten zwaar op de aannames van sensitiviteit en specificiteit (Frazier et al., 2000; Sonnenberg et al., 2000; O’Leary et al., 2004). Een studie van Frazier, waarin de kosteneffectiviteit van de combinatie FOBT/sigmoïdoscopie vergeleken werd met géén screening, geeft aan dat de combinatie een ongunstiger kosteneffectiviteitsratio heeft dan screening middels sigmoïdoscopie alleen (zie tabel 10.3 en 6.4). 73 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker De studie van Frazier en collega’s laat bovendien zien dat deelnamegraad een belangrijke factor is om een gunstige kosteneffectiviteitratio te verkrijgen (Frazier et al., 2000). Tabel 10.3 Sigmoidoscopie vergeleken met géén screening Studie Frazier Test Sigmoï­ doscopie Sonnenberg FOBT Se/Sp Laagrisicopoliep: 85% Hoogrisicopoliep/DDK: 95% Sp: 100% Se DDK: 40% Sp: 97,5% Deelname ICER (per LYS) 60% FS elke 10 jaar: € 8.829 FS elke 5 jaar: gedomineerd Se: adenoom > 10mm: 95% adenoom < 10mm: 85% DDK: 95% Sp: 85% Se: adenoom > 10mm: 10% adenoom < 10mm: 6% DDK: 60% Sp: 92% Laagrisicopoliep: 76% Hoogrisicipoliep/DDK 97% Sp: 100% 42% 100% Sigmoï­ doscopie Colono­ scopie O’Leary Sigmoï­ doscopie FOBT Tappenden Sigmoï­ doscopie 60% 60% 5-jaarlijkse sigmoïdoscopie versus jaarlijkse FOBT: € 71.617 5-jaarlijkse sigmoïdoscopie versus géén screening: € 39.795 5-jaarlijkse sigmoïdoscopie versus 10-jaarlijkse colonoscopie: gedomineerd 10-jaarlijkse sigmoïdoscopie versus géén screening: € 12.600 2-jaarlijkse FOBT versus géén screening: € 30.887 1-jaarlijkse FOBT versus géén screening: € 35.175 Eénmalige 55 jaar: dominant Eénmalig 60 jaar: dominant Tabel 10.4 Sigmoidoscopie in combinatie met FOBT vergeleken met géén screening Studie Frazier Test Sigmoï­ doscopie gFOBT gFOBT rehydr Tappenden Sigmoï­ doscopie FOBT Se/Sp Se: Laagrisicopoliep: 85% Hoogrisicopoliep/DDK: 95% Sp: 100% poliep: 10% DDK: 33% Sp: 97% poliep: 10% DDK: 60% Sp: 90% Laagrisicopoliep: 76% Hoogrisicipoliep/DDK 97% Sp: 100% Poliepen: 5% DDK: 40,58% Sp: 98,5% Deel­name ICER (per LYS) 60% Jaarlijkse FOBT én 10-jaarlijks sigmoïdoscopie: € 15.272 Jaarlijkse FOBT én 5-jaarlijks sigmoïdoscopie: € 18.297 Jaarlijkse gerehydreerde FOBT én 5-jaarlijks sigmoïdoscopie: € 24.190 60% Eénmalige screening sigmoïdo­scopie op 60 jaar, gevolgd door 2-jaarlijkse screening met FOBT 61-70 jaar: dominant 60% Tappenden beschreef een éénmalige screening met sigmoïdoscopie op 55 jarige leeftijd of op 60 jarige leeftijd. Beiden zijn dominant vergeleken met géén screening en de meest kosteneffectieve optie. Ook een éénmalige screening met sigmoïdoscopie bij 60 jaar gevolgd door een twee-jaarlijkse FOBT test tot 70 jarige leeftijd is dominant vergeleken met géén screening, maar duurder dan alléén een éénmalige sigmoïdoscopie. Deze optie geeft wel de meeste gezondheidswinst (Tappenden et al., 2007). 74 Kosteneffectiviteit 10 Fecale DNA test Het doel van de studie van Song was het berekenen van de klinische en economische gevolgen van screening met een fecale DNA test (PreGen-Plus®) vergeleken met conventionele methoden voor dikkedarmkankerscreening (tabel 10.5) (Song et al., 2004b). Een fecale DNA test is minder kosteneffectief vergeleken met FOBT, sigmoidoscopie, colonoscopie en de combinatie FOBT/sigmoidoscopie. In deze studie werd de fecale DNA test door alle andere screeningstests gedomineerd (d.w.z. meer kosten maar minder effecten). De conclusie uit het onderzoek was, dat in vergelijk met géén screening, een fecale DNA test elke 5 jaar effectief en kosteneffectief was, maar ondergeschikt aan andere conventionele test methoden. Wu en collega’s deden onderzoek met als doel het vergelijken van de effectiviteit en de kosten van een fecale DNA test (PreGen-Plus®) met de conventionele screeningstrategieën (Wu et al., 2006). De kosteneffectiviteitsanalyse vergeleek een 3-jaarlijk, 5-jaarlijks en 10-jaarlijkse DNA test met géén screening, jaarlijkse FOBT, 5-jaarlijkse sigmoïdoscopie en met 10-jaarlijkse colonoscopie. De conclusie van het onderzoek was, dat de DNA test minder kosteneffectief is dan andere testmethoden. Uit de sensitiviteitsanalyses bleek dat het model gevoelig was voor deelnamegraad (tabel 10.5). Tabel 10.5 Fecale DNA test Studie Song Test Fecale DNA gFOBT Sigmoidoscopie Colonoscopie Wu Fecale DNA gFOBT Endoscopie Se/Sp Se: grote poliep: DDK : Sp: Se: kleine poliep: grote poliep: DDK: Sp: Se: kleine poliep: grote poliep : DDK: Sp: Se: kleine poliep: grote poliep : DDK: Se: klein adenoom groot adenoom DDK Sp: Se: klein adenoom groot adenoom DDK Sp: Se: klein adenoom groot adenoom DDK Sp sigmoidoscopie: Sp colonoscopie: 40% 65% 95% 8% 10% 40% 92% 70% 80% 90% 95% 85% 90% 95% 8% 15% 52% 94% 5% 10% 50% 97.5% 79% 85% 95% 94% 98% Deelname ICER f-DNA wordt in alle vergelijkingen gedomineerd 60% Jaarlijkse gFOBT versus géén screening: dominant 10-jaarlijkse colonoscopie versus géén screening: dominant f-DNA versus andere strategieën: gedomineerd 60% 40% 75 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Colonoscopie De resultaten van de hieronder besproken studies zijn weergegeven in tabel 10.6. Doel van de studie van Sonnenberg en collega’s was het vergelijken van de kosteneffectiviteit van FOBT, sigmoïdoscopie en colonoscopie. De ICER voor colonoscopie (elke 10 jaar) vergeleken met géén screening is € 11.971 per gewonnen levensjaar en vergeleken met FOBT € 12.406 per gewonnen levensjaar. De resultaten van het onderzoek wijzen uit dat 10-jaarlijkse colonoscopie een kosteneffectieve methode is vergeleken met FOBT (Sonnenberg et al., 2000) . Vijan en collega’s hebben de kosteneffectiviteit van verschillende screeningstrategieën berekend. De resultaten toonden dat alle strategieën kosteneffectief waren in vergelijking met géén screening (ICER < € 20.00). Directe vergelijking geeft aan dat de meest effectieve strategieën een twee keer in het leven (op de leeftijd 50 en 60 jaar) uitgevoerde colonoscopie en de combinatie van FOBT met sigmoïdoscopie. Uitgaande van 100% deelnamegraad is FOBT/sigmoidoscopie iets effectiever dan colonoscopie, maar ook veel duurder, met een ICER van € 112.360 per gewonnen levensjaar. Bij een 75% deelnamegraad stijgen de kosten per gewonnen levensjaar van FOBT/ sigmoidoscopie tot € 349.800 vergeleken met een twee keer uitgevoerde colonoscopie. De conclusie luidde, dat screening middels colonoscopie te prefereren was boven andere screeningsmethoden (Vijan et al., 2001). Sonnenberg en collega’s vergeleken de kosteneffectiviteit van 2 screeningsprogramma’s, gebaseerd op een enkelvoudige of een herhaalde colonoscopie. De resultaten van de basisanalyse, toonden een ICER voor enkelvoudige colonoscopie op 65 jarige leeftijd van € 3.249 per gewonnen levensjaar. De kosteneffectiviteit van 10-jaarlijkse colonoscopie (beginnend bij 50 jaar) was € 11.971 per gewonnen levensjaar. Beiden vergeleken met géén screening. De conclusie was, dat beide strategieën ruim onder de drempelwaarde van € 20.000 per gewonnen levensjaar zijn. De auteurs wijzer erop dat de 10-jaarlijkse colonoscopie het meest effectief was en dus vanuit medisch gezichtpunt de meest wenselijke screening optie was (Sonnenberg & Delco, 2002). Tabel 10.6 Colonoscopie vergeleken met FOBT en/of géén screening Studie Sonnenberg Vijan Sonnenberg 76 Test Se/Sp Colonoscopie Efficacy DDK: 75% gFOBT DDK: 40% SP: 97.5% gFOBT Se: Poliep: 5% Lokaal ca.: 30% Uitgebreid: 50% Sp: 97.5% Colonoscopie Se: Poliep: 85% DDK 95% Colonoscopie Se DDK: 75% Deelname 100% ICER (per LYS) Colonoscopie versus gFOBT: € 12.406 100% Sigmoïdoscopie en gFOBT versus colonoscopie (50 en 60 jaar): € 112.360 Colonoscopie (55 en 65 jaar) versus gFOBT: dominant 100% Eenmalige colonoscopie versus géén screening € 3.249 10-jaarlijkse colonoscopie versus géén screening: € 11.971 10-jaarlijkse colonoscopie versus éénmalige colonoscopie € 16.217 Kosteneffectiviteit 10 CT-colonografie De resultaten van de hieronder besproken studies zijn weergegeven in tabel 10.7 In 1999 publiceerden Sonnenberg en collega’s een studie waarin de kosteneffectiviteit van CT-colonografie en colonoscopie vergeleken werden (tabel 10.7). de uitkomsten zijn gebaseerd op screening elke 10 jaar. De incrementele kosteneffectiviteitsratio van CT-colonografie vergeleken met géén screening was € 12.518 per gewonnen levensjaar en van colonoscopie vergeleken met CT-colonografie € 11.345 per gewonnen levensjaar. De conclusie van de studie gaf aan dat, wil CT-colonografie kosteneffectiever worden voor de screening op dikkedarmkanker, het aangeboden moest worden tegen een lage prijs of met een veel betere deelnamegraad dan colonoscopie (Sonnenberg et al., 1999) . Ladabaum en collega’s evalueerden de effectiviteit en de kosteneffectiviteit van CT-colonografie vergelegen met colonoscopie. In het beste scenario, uitgaande van een sensitiviteit van 95% voor ontdekken van darmkanker, 94% voor poliepen > 9 mm en 87% voor poliepen < 10 mm, was CT-colonografie bijna net zo effectief als colonoscopie. De kosten waren echter 15% hoger, waardoor colonoscopie dominant was (Ladabaum et al., 2004). In de economische evaluatie van Heitman en collega’s, waarin de kosteneffectiviteit van CT-colonografie ook werd vergeleken met colonoscopie, was colonoscopie ook dominant (zowel effectiever als goedkoper dan CT-colonografie) (Heitman et al., 2005). Hassan en collega’s vergeleken de effectiviteit en de kosteneffectiviteit van CT-colonografie met die van colonoscopie en sigmoïdoscopie. In de basisanalyse was de ICER voor colonoscopie ten opzichte van colonografie € 13.733 per gewonnen levensjaar. De sensitiviteitsanalyse toonde dat de sensitiviteit, deelnamegraad, screeningskosten en het tijdsinterval tussen de screeningsmomenten belangrijke parameters waren voor de kosteneffectiviteit. De auteurs concluderen dat dikkedarmkanker­screening altijd kosteneffectief was vergeleken met géén screening en dat CT-colonografie een valide alternatief representeerde voor colonoscopie (Hassan et al., 2007) . Pickhardt en collega’s beschreven de de kosteneffectiviteit van dikkedarmkankerscreening met CT-colonografie zonder het rapporteren van kleine poliepen, vergeleken met andere strategieën. Bij de vergelijking van colonoscopie met colonografie was de ICER € 58.149 per gewonnen levensjaar. Als er uitgegaan werd van een sensitiviteit voor grote poliepen van 55% voor CT-colonografie, verbeterde de ICER van colonoscopie vergeleken met CT-colonografie naar € 15.051 per gewonnen levensjaar. Werd echter uitgegaan van een sensitiviteit voor colonografie voor grote poliepen van 92% en voor colonoscopie van 88% dan werd de ICER van colonoscopie vergeleken met CT-colonografie € 312.928 per gewonnen levensjaar. De conclusie luidde, dat CT-colonografie, zonder het rapporteren van kleine poliepen, de meest kosteneffectieve en veilige screening voor dikkedarmkanker was. Het verwijderen van kleine poliepen brengt onnodig veel kosten en risico’s met zich mee (Pickhardt et al., 2007). 77 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Tabel 10.7 Colonoscopie vergeleken met CT-colonografie Studie Sonnenberg Ladabaum Test CT-colonografie Colonoscopie CT-colonografie Colonoscopie Heitman CT-colonografie Colonoscopie Hassan CT-colonografie Colonoscopie Pickhardt CT-colonografie Colonoscopie Vijan CT-colonografie Colonoscopie Se/Sp 80% / 95% Efficacy: 75% Se: DDK 95% > 10mm: 75% ≤ 10mm: 70% Sp: 85% Se: DDK 95% > 10mm: 90% ≤ 10mm: 85% Sp: 85% Se: 6-9mm: 61% ≥10mm: 71% Sp: 84% Se: 6-9mm: 94% ≥10mm: 96% Sp: 100% Se: ≤ 5mm: 48% 6-9mm: 70% ≥10mm: 85% DDK: 95% Se: ≤ 5mm: 80% 6-9mm: 85% ≥10mm: 90% DDK: 95% Sp: 90% Se: ≤ 5mm: 48% 6-9mm: 70% ≥10mm: 85% DDK: 95% Sp: 86% Se: ≤ 5mm: 80% 6-9mm: 85% ≥10mm: 90% DDK: 95% Sp: 90% Se:1-5mm: 33% 6-9mm: 50% ≥10mm: 82% Sp: 91% Se: < 1cm: 85% > 1cm: 95% Deelname 65% 75% ICER/LYS CT* versus géén screening: € 12.518 CS** versus CT € 11.345 CT versus géén screening: € 27.839 CS versus géén screening: € 18.236 CS versus CT: dominant 50% CS versus CT: dominant 65% CS versus CT (beiden elke 10 jaar ) € 15.695 Beiden versus géén screening: dominant 65% CS versus CT: € 58.149 60% CS versus 2D CT: dominant Vijan en collega’s onderzochten de kosteneffectiviteit van 2- en 3 dimensionale CT-colonografie als screening test voor dikke darm kanker. De resultaten van de studie toonden dat CT-colonografie iedere 5 of 10 jaar kosteneffectief was vergeleken met géén screening. Colonoscopie domineerde colonografie (effectiever en goedkoper). De conclusie van de studie luidde dat CT-colonografie een effectieve screeningstest is voor het ontdekken van dikkedarmkanker. Het is echter duurder en minder effectief dan colonoscopie. Om een kosteneffectieve screeningsmethode te worden, moet CT-colonografie verbeterd worden in accuratesse en betrouwbaarheid (Vijan et al., 2007). 78 Kosteneffectiviteit 10 Conclusie Uit de beschreven kosteneffectiviteitsanalysen blijkt dat – ongeacht welke strategie gebruikt wordt –het screenen op dikkedarmkanker van de algemene bevolking tussen de 50 en 75 jaar kosteneffectief is. Vanuit de vergelijking van de verschillende strategieën onderling komt colonoscopie als het meest kosteneffectief naar voren. Alle economische evaluaties zijn gedaan vanuit het gezondheidszorgperspectief. Dit betekent dat alleen de medische kosten zijn opgenomen in de studies. Niet-medische kosten zoals reiskosten en productiviteitskosten zijn niet opgenomen. Dit kan vooral de kosteneffectiviteit ratio van colonoscopie en colonografie nadelig beïnvloeden. De darmvoorbereiding door middel van laxatie die doorgaans noodzakelijk is voor deze onderzoeken kost tijd en brengt vaak dus ook productiviteitsverliezen met zich mee. Bovendien, indien colonoscopie wordt uitgevoerd onder een ‘roesje’, is een uitslaaptijd noodzakelijk en geldt de uren na het onderzoek een rijverbod. Ook deze tijd en eventuele productiviteitsverliezen zijn dus niet meegenomen in de verschillende kosteneffectiviteitsmodellen. Jonas en collega’s berekenden dat in hun studie naar screening middels colonoscopie de mediane tijdsduur die het hele proces van voorbereiding, reizen, wachten, het onderzoek zelf, en uitslaaptijd vergt, ongeveer 21 uur was (Jonas et al., 2007). Indien een economische evaluatie zou worden gedaan vanuit het maatschappelijk perspectief en de productiviteitskosten worden meegenomen, zal dit leiden tot een verhoging van de incrementele kosteneffectiviteitratio voor deze screeningsmethoden. Fecale DNA testen gebaseerd op > 20 DNA markers komen relatief ongunstig naar voren. De economische evaluaties van deze methode zijn gebaseerd op effectaannames die, gelet op de ontwikkeling in DNA onderzoek, gedateerd zijn. Een nieuwe economische evaluatie gebaseerd op de meest recente testeigenschappen van fecale DNA testen (bijv. DNA methyleringsmarkers) lijkt wenselijk. Het niet rapporteren van kleine poliepen heeft een positieve uitwerking op de ICER van CT ten opzichte van CS in het onderzoek van Pickhardt et al. 2007 (Pickhardt et al., 2007). In de verschillende economische evaluaties wordt over het algemeen eenzelfde deelnamegraad verondersteld voor verschillende testmethoden. Bijvoorbeeld, een deelnamegraad van 50% voor zowel colonoscopie als CT-colonografie of een deelnamegraad van 60% voor zowel sigmoïdoscopie als FOBT. Uit andere onderzoeken (zie hoofdstuk 6) blijkt echter een voorkeur van mensen voor niet-invasief onderzoek. Het is dus aannemelijk dat de deelnamegraad voor een invasieve methode lager ligt dan voor een niet-invasieve methode. In verschillende studies wordt vermeld dat de deelnamegraad van invloed is op de kosteneffectiviteitratio. Als voor een niet-invasieve methode wel een hogere deelnamegraad verondersteld zou worden, zal dit een gunstige uitwerking hebben op de relatieve kosteneffectiviteit van die niet-invasieve methode. In hun overzicht naar de beschikbare bewijslast voor de effectiviteit en kosteneffectiviteit van verschillende screeningsmethoden constateren Soares en collega’s dat de economische evaluaties hogere waarden voor sensitiviteit vermeldden dan de effectstudies opgenomen in hun review (Soares-Weiser et al., 2007). Ze concluderen daarom dat de hypothetische scenario’s, zoals beschreven in de economische evaluaties, beperkte waarde hebben. 79 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Een artikel van Lansdorp-Vogelaar en collega’s geeft aan, dat de kosteneffectiviteit van dikkedarmkankerscreening in de loop van de tijd gunstiger wordt (Lansdorp-Vogelaar et al., 2007). In de eerste plaats worden de kosten voor de behandeling van dikkedarmkanker steeds hoger. Dat betekent dat de winst die gemaakt wordt door het voorkómen van dikkedarmkanker groter wordt. Ten tweede, de kosten van screening zullen verder afnemen gezien de verruiming (groter screeningsinterval) van richtlijnen voor surveillance van patiënten met adenomen. Ten slotte zijn de huidige kosten voor screeningsmethoden in Europa aanzienlijk lager dan in veel kosteneffectiviteitsanalysen aangenomen wordt (Lansdorp-Vogelaar et al., 2007). 80 Deelname 11 11 Deelname Inleiding In landen waar een bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker is ingevoerd, is de deelname aan de screening over het algemeen niet hoog. Ditzelfde geldt voor veel pilotonderzoeken naar dikkedarmkankerscreening en voor verschillende experimentele onderzoeken. De lage deelnamebereidheid van mensen wordt als een van de grootste problemen rond de invoering van een bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker gezien. Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar de deelnamegraad of deelnamebereidheid van mensen aan dikkedarmkankerscreening. In de eerste plaats zijn er observationele studies waarin gemeten wordt welk deel van de populatie een bepaalde screeningstest laat doen. De screening kan worden aangeboden binnen een onderzoeksetting, binnen een pilotonderzoek, of binnen een bestaand bevolkingsonderzoek. Een andere groep onderzoeken betreft studies naar de voorkeuren van mensen. Dit kunnen onderzoeken zijn waar mensen eenvoudigweg gevraagd wordt naar hun voorkeur, of studies waarin mensen verschillende theoretische keuzen voorgelegd krijgen en kunnen kiezen welke methode met welke eigenschappen men zou kiezen. Er wordt ook steeds meer onderzoek gedaan naar de effecten van voorlichting en andere methoden om de deelnamegraad te verhogen. Deze onderzoeken zijn hier buiten beschouwing gelaten. Deelnamegraad Er zijn verschillende studies verschenen waarin de resultaten van pilotonderzoeken worden gepresenteerd. In deze pilots wordt doorgaans de FOBT aangeboden en soms een sigmoïdoscopie, een combinatie van FOBT en sigmoïdoscopie, of een colonoscopie. Het algemene beeld dat uit een aantal recente pilotonderzoeken in het Verenigd Koninkrijk, Frankrijk, Spanje, Italie en Hongarije naar voren komt is dat de deelnamegraad aan de gFOBT rond de 50% is, met een range tussen de 20% en 60%.(Denis et al., 2007; Peris et al., 2007; Smith et al., 2007; Segnan et al., 2007; Federici et al., 2006; Weller et al., 2007; Zorzi et al., 2007; Dobrossy et al., 2007; Crotta et al., 2004). In een Duits onderzoek kregen onder werknemers ouder dan 45 jaar een gFOBT aangeboden (Pox et al., 2007). Tweeendertig procent van de werknemers wilde de test laten doen en 90% van hen deed de test ook daadwerkelijk. Slechts 47% van de mensen met een positieve testuitslag liet een colonoscopie doen (Pox et al., 2007). Verschillende RCT’s naar de effecten van dikkedarmkankerscreening middels sigmoïdoscopie (waarvoor de resultaten op sterftereductie nog niet gepubliceerd zijn, zie hoofdstuk 4.2) hebben de resultaten van de baseline meting gepubliceerd (Bretthauer et al., 2002; Segnan et al., 2002; Weissfeld et al., 2005; Gondal et al., 2003; UK-trial, 2004). Hieruit komen uiteenlopende deelnamecijfers naar voren (57 tot 84%). In verschillende andere studies worden voor sigmoïdoscopie deelnamepercentages tussen 22 tot 67% gerapporteerd (Bleiberg et al., 2006; Brotherstone et al., 2007; Chrissidis et al., 2004). In een recente Italiaanse trial kregen mensen een FOBT, een sigmoïdoscopie, of een colonoscopie aangeboden (Segnan et al., 2007). Het deelnamepercentage was 32% voor FOBT en sigmoïdoscopie en 27% voor colonoscopie. De onderzoekers concluderen dat de 81 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker deelnamegraad bij colonoscopie weliswaar lager is, maar dat daarmee toch meer poliepen en tumoren gevonden worden. In een Australisch onderzoek kreeg een grote populatie met gemiddeld risico dikkedarmkankerscreening aangeboden (Scott et al., 2004). Men kreeg ofwel colonoscopie, ofwel CT-colonografie, ofwel de keuze tussen beide tests. De gemiddelde deelnamegraad was 18%. Er was geen significant verschil tussen de drie groepen. Het aanbieden van meerdere methoden en mensen zelf een keuze laten maken, zorgde dus niet voor een hogere deelnamegraad. De deelnemers vonden de verschillende modaliteiten even acceptabel. Vooral colonoscopie (87%) maar in signifant mindere mate ook de CT-colonografie (67%) was minder vervelend dan men van te voren dacht. In een andere studie kreeg een aselecte steekproef uit de Australische bevolking de keuze voorgelegd tussen FOBT, FOBT in combinatie met sigmoïdoscopie, CT-colonografie, colonoscopie, of zelf kiezen tussen deze modaliteiten (2006). De gemiddelde deelnamegraad was 21%. Voor de FOBT was dit 27%, voor de combinatie 14%, voor CT-colonografie 16% en voor colonoscopie 18%. Ook in deze studie verhoogde het zelf een keuze maken tussen de opties de deelnamegraad niet. In de Verenigde Staten is het beleid dan men kan kiezen uit de verschillende modaliteiten. Uit een recent overzicht blijkt dat 46% van de mensen boven de 50 de afgelopen 5 jaar een endoscopie heeft ondergaan en 19% het afgelopen jaar een FOBT heeft gedaan. Meer dan de helft van de mensen (52%) heeft ofwel de FOBT ofwel endoscopie ondergaan (Smith et al., 2007). De deelname aan dikkedarmkankerscreening neemt toe in de Vereningde Staten. Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door een toename in het gebruik van colonoscopie, terwijl het gebruik van FOBT en sigmoïdoscopie afneemt (Liang et al., 2006). In Canada wordt screening aanbevolen, maar is nog geen algemeen bevolkingsonderzoek geïmplementeerd. Onderzoek laat zien dat 30% van de Canadezen recent een FOBT en/ of een endoscopie heeft ondergaan (McGregor et al., 2007).. Voorkeuren Gedurende de implementatie van screening middels MR-colonografie met fecal tagging voor patiënten die doorverwezen werden voor een colonoscopie werd in een ziekenhuis in Denemarken onderzocht hoe de MR-colonografie werd ervaren en welke modaliteit men prefereerde (Achiam et al., 2007). Drieënzestig procent van de patiënten prefereerde de colonografie bij een toekomstig onderzoek, 10% had voorkeur voor colonoscopie en 23% had geen voorkeur. Als de MR-colonografie wel dezelfde darmvoorbereiding als voor een colonoscopie zou vergen, zou 40% nog steeds liever een colonografie willen bij een volgend onderzoek. Nu zou 23% liever een colonoscopie hebben en 33% had geen voorkeur. In een recente Nederlandse studie kregen 209 mensen die een colonoscopie moesten ondergaan vooraf ook een MR-colonografie (Florie et al., 2007a). De voorbereiding voor de colonografie was beperkt (laagvezeldieet, lactulose, contrastvloeistof). Tien procent van de mensen evalueerde de MR-colonografie als (matig of erg) belastend, terwijl 71% de colonoscopie (matig of erg) belastend vond. Als eventuele toekomstige test prefereerde 65-69% de colonografie en 22-26% de colonoscopie. In een ander onderzoek onderzochten Van Gelder et al. de voorkeuren voor CT-colonografie of colonoscopie van een groep patiënten met een verhoogd risico op dikkedarmkanker die een colonoscopie moesten 82 Deelname 11 ondergaan (van Gelder et al., 2004a). Direct na de procedure gaf 71% van 249 patiënten die beide testen ondergingen de voorkeur aan colonografie en 19% aan colonoscopie. Na vijf weken waren deze percentages verschoven naar respectievelijk 61 en 31%. Andere resultaten komen naar voren in een recent Duits onderzoek waarin de acceptatie van colonografie versus colonoscopie in een asymptomatische populatie met gemiddeld risisco onderzocht werd (Kinner et al., 2007). Tweehonderd vierentachtig mensen ondergingen een MR-colonografie en binnen 4 weken ook een colonoscopie. Door het gebruik van fecal tagging was voor de MR-colonografie slechts beperkte darmvoorbereiding nodig (alleen het drinken van een contrastmiddel bij elke maaltijd vanaf twee dagen voor de colonografie). De overall acceptatie van de beide modaliteiten verschilde niet significant van elkaar, al vond men de darmvoorbereiding, die voor colonoscopie nodig was, onplezieriger dan het innemen van de contrastvloeistof voor de MR-colonografie. Wat betreft de toekomstige screeningstest was er ook geen duidelijke voorkeur voor colonografie of colonoscopie. Zesenveertig procent van de mensen koos voor MR-colonografie, terwijl 44% colonoscopie prefereerde. Een Amerikaanse studie onderzocht de voorkeuren en ervaringen van een groep hoogrisicopatiënten met de verschillende screeningstests. Zeshonderdveertien patiënten ondergingen een coloninloopfoto, een CT-colonografie en een colonoscopie. In deze studie had de meerderheid een voorkeur voor colonoscopie (Bosworth et al., 2006). In de vergelijkende studie van Cotton en collega’s had 46% van de deelnemers een voorkeur voor CT-colonografie en 41% voor colonoscopie (Cotton et al., 2004). De vergelijkende studie van Pickhardt en collega’s laat een voorkeur voor CT-colonografie van 50% van de deelnemers zien, terwijl 41% de voorkeur gaf aan de colonoscopie (Pickhardt et al., 2003). Een Amerikaans onderzoek naar de keuze tussen de verschillende modaliteiten en de achterliggende factoren, vond dat colonoscopie met 52% de meest geprefereerde test was (Schroy et al., 2007). Met 28% en 18% volgden een fecale DNA test en de gFOBT. De belangrijkste achterliggende factoren voor de voorkeur voor colonoscopie waren: accuratesse en screeningsfrequentie. Mensen die een test op basis van ontlasting prefereerden voerden als belangrijkste argumenten de hoeveelheid ongemak bij colonoscopie en de frequentie van screening aan. De conclusie van het onderzoek is dat mensen verschillende voor- en nadelen van de verschillende screeningsmethoden verschillend waarderen. Volgens de onderzoekers zijn er twee typen mensen: mensen die de meest nauwkeurige test willen, en mensen die de minst invasieve test willen. In een recente Canadese studie zijn de preferenties van mensen voor het eerst onderzocht met behulp van een utility-based methode, in plaats van het eenvoudigweg vragen naar wat de voorkeur van mensen is (Marshall et al., 2007). Uit het bovenstaande blijkt dat deze vragen leiden tot heel verschillende uitkomsten. De methode die door Marshall en collega’s wordt gebruikt is een discrete-choice experiment. Hierin krijgen mensen verschillende keuzes voorgelegd, waarin de verschillende testeigenschappen van de verschillende screeningsmodaliteiten gevarieerd worden. In de eerste plaats werden de belangrijkste attributen vastgesteld (methode, pijn,voorbereiding, specificiteit, en sensitiviteit) vervolgens worden de verschillende niveaus binnen die attributen bepaald (proces: ontlasting, endocopie, CT; pain: geen of enigszins; voorbereiding: geen, dieet, 83 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker catharsis; specificiteit: 100%, 80%, 50%; sensitiviteit: 90%, 70%, 40%), en tenslotte werden verschillende keuze-scenario’s ontwikkeld (geen screening was ook een keuzemogelijkheid). Deze keuze-scenario’s werden voorgelegd aan een aselecte steekproef van Canadezen tussen de 40 en 60 jaar. Onderlinge weging van de verschillende attributen wees uit dat de attributen die gerelateerd zijn aan de accuraatheid van de test (sensitiviteit en specificiteit) veruit het belangrijkste waren voor mensen. CT-colonografie werd het meest geprefereerd, gevolgd door colonoscopie, colon-inloopfoto, sigmoidoscopie en, ten slotte, de FOBT. Het bleek dat er grote variatie is tussen mensen, en dat het dus een optie zou zijn om de verschillende screeningsmodaliteiten naast elkaar aan te bieden, en mensen zelf de keuze te laten maken. In een Nederlandse studie uit 2000 werden in Maastricht bezoekers van de polikliniek nefrologie of interne geneeskunde gevraagd deel te nemen aan een onderzoek naar dikkedarmkankerscreening middels sigmoidoscopie (Kremers et al., 2000). 75% van de 200 benaderde patiënten wilde meedoen aan het onderzoek (45% wilde de screening wel ondergaan, 30% wilde wel meedoen aan het onderzoek maar wilde geen scopie ondergaan). Bij deze mensen werd middels een vragenlijst verschillende sociodemografische en psychologische variabelen gemeten. Uit de analyse bleek dat self-efficacy (in hoeverre men zichzelf in staat acht de screening te ondergaan) en response-efficacy (in hoeverre men vindt dat de screening zekerheid geeft) de belangrijkste factoren in de beslissing om wel of niet voor screening te kiezen, waren Een Amerikaanse studie onderzocht ook welke factoren bepalen dat mensen niet kwamen opdagen voor hun screeningscolonoscopie (Denberg et al., 2005). Naast health system barriers en logistieke problemen, bleken bepaalde sociaalemotionele overwegingen een belangrijke rol te spelen. Angst voor pijn tijdens de colonoscopie, zorgen over onaangenaamheid van het onderzoek en een lage risicoperceptie voor dikkedarmkanker waren factoren die vaker genoemd werden in de groep mensen die de test niet had laten doen. Tenslotte, een Australische studie onderzocht de redenen van mensen om niet mee te doen met de FOBT screening (Worthley et al., 2006). De belangrijkste redenen van mensen om niet mee te doen, waren: “ik wilde de screening laten doen, maar kwam er niet aan toe”, “Het idee om de test te doen was te onaangenaam”, “De test was te ongemakkelijk om te doen”. Conclusie De deelnamegraad in verschillende pilotonderzoeken en trials laat ondanks een behoorlijke spreiding een lage deelnamegraad zien. Gemiddeld kiest ongeveer de helft van de mensen om in te gaan op het aanbod van een screeningstest. In het merendeel van de bevolkingsonderzoeken en pilotstudies gaat het om de gFOBT. Studies naar de voorkeuren van mensen laten echter zien dat de FOBT vaak niet de meest favoriete test is van mensen. Uit verschillende keuze-experimenten blijkt dat factoren als de accuratesse van de test een belangrijke rol spelen en dat meer mensen daardoor screening met colonoscopie zouden verkiezen boven screening met FOBT. Wordt colonoscopie vergeleken met CT- of MR-colonografie, dan zien we uiteenlopende resultaten. De meeste studies laten een voorkeur voor colonografie zien, maar er zijn dus ook studies die aangeven dat colonografie even favoriet is als colonoscopie. Enkele onderzoeken naar beïnvloedende factoren voor besluitvorming over dikkedarmkankerscreening laten zien dat het negatieve beeld dat mensen van de screening hebben (bijvoorbeeld pijnlijk en ongemakkelijk in geval van 84 Deelname 11 colonoscopie) een belangrijke rol speelt om de test niet te laten doen. Tegelijkertijd laten andere studies zien dat het ondergaan van een colonografie vaak meevalt ten opzichte van wat men van te voren dacht. Tenslotte, verschillende onderzoeken suggereren dat het aanbieden van verschillende screeningsmethoden in plaats van het kiezen van één optie tot een hogere deelnamegraad zou leiden. Trials spreken dit echter tegen en laten zien dat een screeningsaanbod waarbij men zelf kan kiezen welke testmethode men wil niet systematisch tot een hogere deelnamegraad leidt. In enkele onderzoeken naar screening op basis van FOBT wordt genoemd dat een groot deel van de mensen met een positieve FOBT geen colonoscopie ondergaat. Dit heeft uiteraard een ongunstig effect op de effectiviteit en kosteneffectiviteit van een bevolkingsonderzoek. Dit fenomeen deed zich ook voor in Nederland met de niercheck-campagne van de Nierstichting: een groot deel van de mensen met een positieve niercheck ging niet naar de huisarts. Een eventueel bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker in Nederland zou hierop moeten anticiperen. 85 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 86 Conclusies 12 12 Conclusies Endoscopie Bij endoscopie wordt onderscheid gemaakt tussen onderzoek van de gehele dikke darm (colonoscopie) en onderzoek van alleen het laatste deel van de dikke darm (sigmoïdoscopie). Colonoscopie is de gouden standaard voor het detecteren van afwijkingen in de dikke darm, al zijn de effecten van een bevolkingsonderzoek gebaseerd op colonoscopie op dikkedarmkankerspecifieke sterfte nog niet aangetoond op basis van gerandomiseerd onderzoek. Observationeel onderzoek wijst wel in die richting. Verschillende onderzoeken geven aan dat de sensitiviteit voor middelgrote en grote poliepen ca. 85-95% is. Het detectiepercentage voor kleine poliepen is lager, ca. 75%. De kwaliteit van een colonoscopie is sterk afhankelijk van opleiding en ervaring van de endoscopist. Een belangrijk nadeel van screening middels colonoscopie is het risico dat verbonden is aan dit invasieve onderzoek. Het risico op een darmperforatie wordt geschat op 1 op 1.000. Er zijn technische ontwikkelingen op het gebied van de methoden van visualisering van de darmwand en op het gebied van de vorm en eigenschappen van de endoscoop. Ook voor sigmoïdoscopie is geen overtuigend wetenschappelijk bewijs op basis van gerandomiseerd onderzoek voor het reduceren van de sterfte aan dikkedarmkanker door een screeningsprogramma middels vijfjaarlijks onderzoek. Er is wel observationeel onderzoek wat dit aangeeft. De voordelen van sigmoïdoscopie ten opzichte van colonoscopie (o.a. minder darmvoorbereiding, minder risico’s) staan tegenover het nadeel dat maar een deel van de dikke darm onderzocht wordt. Er wordt dus per definitie een substantieel deel van de tumoren en poliepen gemist, al is onduidelijk hoeveel dit precies is. Een deel van de proximale tumoren wordt alsnog sigmoïdoscopie opgespoord, als er ook distale poliepen aanwezig zijn. Er is geen eenduidig wetenschappelijk bewijs dat screening middels een combinatie van FOBT en sigmoïdoscopie tot betere resultaten leidt dan screening middels alleen sigmoïdoscopie. Binnen afzienbare tijd worden de resultaten van enkele RCT’s naar de effecten van sigmoidoscopie-screening verwacht. Colonografie Twee beeldvormende technieken die gebruikt worden voor colonografie zijn CT en MRI. Een grote hoeveelheid vergelijkend onderzoek laat zien dat CT-colonografie net zulke goede opsporingspercentages kan hebben als colonoscopie. De grote diversiteit aan bevindingen is een belangrijke beperking van de beschikbare wetenschappelijke bewijslast. De kwaliteit en daarmee de sensitiviteit en de specificiteit van CT-colonografie is ondermeer afhankelijk van hardware en software, van training en ervaring, en van de kwaliteit van de darmvoorbereiding en het gebruik van contrastmiddel. Het lijkt erop dat als bovenstaande omstandigheden optimaal zijn, de testeigenschappen van CT-colonografie niet slechter zijn dan die van colonoscopie. De risico’s van CT-colonografie op darmperforatie zijn veel kleiner dan bij colonoscopie, maar CT-colonografie heeft wel een extra risico op het ontstaan van stralingsgeïnduceerde kanker. Voor wat betreft het reduceren van de darmvoorbereiding en het reduceren van de gebruikte stralingsdosis worden veelbelovende resultaten geboekt. Studies naar de prestaties van MR-colonografie in vergelijking met colonoscopie geven ook goede resultaten, al is ook hier een grote spreiding in de onderzoeksresultaten. De ontwikkelingen en het onderzoek op het gebied van 87 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker MR-colonografie zijn minder ver dan bij CT-colonografie, maar onderlinge vergelijking van de beschikbare bewijslast geeft vergelijkbare testeigenschappen voor colonografie middels MRI en colonografie middels CT. Voordeel van MR-colonografie is dat het niet de risico’s van röntgenstraling heeft. De toepassingen op het gebied van MR-colonografie met minimale darmvoorbereiding zijn veelbelovend, maar een specifiek nadeel hierbij zijn de bijwerkingen van de in te nemen contrastvloeistof. Biomarkers Verschillende reviews geven zeer brede ranges voor de sensitiviteit en specificiteit van zowel de FOBT gebaseerd op de guaiac kleurstof methode (gFOBT), als FOBT gebaseerd op immunochemische technieken (iFOBT). Er tekent zich een voorkeur af voor de iFOBT met name als primaire test bij bevolkingsonderzoek. Wat betreft de toepassing van onderzoek naar DNA markers in de ontlasting lijkt met name de ontwikkeling van een combinatie van een beperkt aantal DNA methyleringsmarkers veelbelovend. Echter, zo’n combinatie moet eerst worden gevalideerd en gereproduceerd in grootschalig onderzoek voordat toepassing in bevolkingsonderzoek aan de orde is. De eerste kleinschalige onderzoeken naar RNA markers (op genexpressie gebaseerde combinaties van genen) in de ontlasting laten positieve resultaten zien. Het opsporen van DNA methyleringsmarkers of RNA markers in bloed zou op het gebied van deelnamebereidheid van mensen voordelen kunnen hebben ten opzichte van onderzoek van de ontlasting. Het onderzoek naar deze biomarkers in bloed verkeert echter in een exploratief stadium. Ditzelfde geldt voor het opsporen van eiwitmarkers in het bloed. Kosteneffectiviteit Uit de beschreven kosteneffectiviteitsanalyses blijkt – ongeacht welke testmethode gebruikt wordt – dat screening in de algemene bevolking tussen de 50 en 75 jaar op dikkedarmkanker kosteneffectief is. In vergelijking met géén screening vertonen alle screeningsmethoden over het algemeen een gunstige kosteneffectiviteit (minder dan 20.000 euro per gewonnen levensjaar). Vanuit de vergelijking van de verschillende strategieën onderling komt colonoscopie als het meest kosteneffectief naar voren. Onder de aanname dat de iFOBT een sensitiviteit heeft die 30% boven die van de gFOBT ligt, lijkt de kosteneffectiviteit van de iFOBT gunstig ten opzichte van de gFOBT. Alle economische evaluaties zijn gedaan vanuit het gezondheidszorgperspectief. Dit betekent dat alleen de directe medische kosten zijn opgenomen in de studies. Overige kosten zoals reiskosten en productiviteitskosten zijn niet opgenomen. Zowel de darmvoorbereiding als het bijkomen vanuit een lichte verdoving kosten tijd en brengen productiviteitsverliezen met zich mee. Het wél meenemen van dit soort kosten zal vooral de kosteneffectiviteit van colonoscopie en colonografie nadelig beïnvloeden. Fecale DNA testen, gebaseerd meer dan 20 verschillende DNA markers, komen relatief ongunstig naar voren. Een nieuwe economische evaluatie gebaseerd op de meest recente fecale DNA testen zou gunstiger resultaten voor deze testen kunnen laten zien. Één van de belangrijkste factoren in de kosteneffectiviteit van screening op dikkedarmkanker is de deelnamegraad. Als weinig mensen zich laten screenen is het effect op volksgezondheidsniveau beperkt, maar worden wel kosten gemaakt om de test aan de hele bevolking aan te bieden. 88 Conclusies 12 Deelname De deelnamegraad in verschillende pilotonderzoeken en trials laat een behoorlijke spreiding zien. Gemiddeld kiest ongeveer de helft van de mensen ervoor om in te gaan op het aanbod van een FOBT. Studies naar de voorkeuren van mensen laten zien dat de FOBT vaak niet de meest favoriete test is van mensen. Uit verschillende keuze-experimenten blijkt dat factoren als de accuratesse van de test een belangrijke rol spelen, en dat meer mensen daardoor screening met colonoscopie zouden verkiezen boven screening met FOBT. Wordt colonoscopie vergeleken CT- of MR-colonografie, dan zien we uiteenlopende resultaten. De meeste studies laten een voorkeur voor colonografie zien, maar er zijn dus ook studies die aangeven dat colonografie even favoriet is als colonoscopie. Enkele onderzoeken naar beïnvloedende factoren voor besluitvorming over dikkedarmkankerscreening laten zien dat het negatieve beeld dat mensen van de screening hebben (bijvoorbeeld pijnlijk en ongemakkelijk in geval van colonoscopie) een belangrijke rol speelt om de test niet te laten doen. Tegelijkertijd laten andere studies zien dat het ondergaan van een colonografie vaak meevalt ten opzichte van wat men van te voren dacht. Tenslotte, verschillende onderzoeken suggereren dat het aanbieden van verschillende screeningsmethoden in plaats van het kiezen van één optie tot een hogere deelnamegraad zou leiden. Trials spreken dit echter tegen en geven aan dat bieden van een keuze voor een screeningsmethode niet systematisch tot een hogere deelnamegraad leidt. 89 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 90 Bijlage 1 Bijlage 1 Overzicht van screening op dikkedarmkanker in verschillende landen Land Type activiteit Methode Leeftijd Interval Engeland Screeningsprogramma FOBT 60-69 2 jaar Finland Screeningsprogramma FOBT 60-69 2 jaar Australië Screeningsprogramma FOBT 55 of 65 (tussen 2006 en 2008) — Duitsland Aanbeveling t.b.v. aanbod Colonoscopie 55 en 65 10 jaar Frankrijk Screeningsprogramma FOBT 50-74 2 jaar Italië Pilot Sigmoïdoscopie 55-64 eenmalig Schotland Screeningsprogramma FOBT 50-74 2 jaar Verenigde Staten Richtlijnen t.b.v. aanbod - FOBT - Sigmoïdoscopie - FOBT en sigmoïdoscopie - Colonoscopie - Coloninloopfoto Vanaf 50 - 1 jaar - 5 jaar - 1 en 5 jaar - 10 jaar - 5 jaar België Geen specifiek beleid — — — Denemarken Trial Standaard FOBT en colonoscopie 50-74 — Portugal Geen specifiek beleid — — — Tsjechië Hongarije Screening Pilot FOBT FOBT Vanaf 50 45-54 2 jaar — 91 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 92 Bijlage 2 Bijlage 2 Beknopt overzicht van gebruikte termen (combinatie van vrije tekstwoorden en geïndexeerde termen) voor de verschillende zoekstrategieën colorectal or rectal, “colorectal-neoplasms”,”colonic-polyps”, screening, monitoring, test*, detect*, assay*, measurement*, capture, method*, surveillance, marker*, biomarker*, screening, “mass-screening”/ all subheadings, “genetic-screening”/ all subheadings, “earlydiagnosis”, methylat*, hypermethylat*, “occult blood”, fobt*, ifobt, gfobt, stool, biomarker*, fdna, sdna, f?eces, f?ecal, plasma, “feces”/ all subheadings, “colorectal-neoplasms”/ blood, “DNA-methylation”/ all subheadings, “DNA-neoplasm”/ analysis, review, performance, sensitivity, sensitive, specificity, accuracy, effective*, feasibility, predictive value”, “detection rate”, potential, “sensitivity-and-specificity”/ all subheadings, “predictive-value-of-tests”, “colorectal-neoplasms”/ diagnosis , prevention-and-control, “colonic-polyps”/ diagnosis , prevention-and-control, colonography, “virtual colonoscopy”, “magnetic resonance”, “colonography-computed-tomographic”/ all subheadings, “magnetic-resonance-imaging”/ all subheadings, sigmoidoscop*, colonoscop*, “fluorescence endoscopy”, “magnification endoscopy”, chromoendoscopy, “video capsule endoscopy, “costs and cost analysis”, “costbenefit analysis”, cost benefit, cost effect*, cost utility, cost efficien*, econom* 93 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 94 Referenties Referenties A comparison of colorectal neoplasia screening tests: a multicentre community-based study of the impact of consumer choice. Med J Aust, 2006;184:546-50. ACCP. Recommendations on cancer screening in the European Union, 1999. Achiam MP, Chabanova E, Logager V, Thomsen HS, Rosenberg J. Implementation of MR colonography. Abdom Imaging, 2007;32:457-62. Adler A, Pohl H, Papanikolaou IS, Abou-Rebyeh H, Schachschal G, Veltzke-Schlieker W, Khalifa AC, Setka E, Koch M, Wiedenmann B, Rosch T. A Prospective Randomized Study on Narrow-Band Imaging versus Conventional Colonoscopy for Adenoma Detection: Does NBI Induce a Learning Effect ? Gut, 2007. Ahlquist DA, Skoletsky JE, Boynton KA, Harrington JJ, Mahoney DW, Pierceall WE, Thibodeau SN, Shuber AP. Colorectal cancer screening by detection of altered human DNA in stool: feasibility of a multitarget assay panel. Gastroenterology, 2000;119:1219-27. Ahluwalia JS, Miser WF, Bova JG. Virtual colonoscopy: what is its role in cancer screening? J Fam Pract, 2007;56:186-91. Ahmed FE, Vos P, iJames S, Lysle DT, Allison RR, Flake G, Sinar DR, Naziri W, Marcuard SP, Pennington R. Transcriptomic molecular markers for screening human colon cancer in stool and tissue. Cancer Genomics Proteomics, 2007;4:1-20. Ajaj W, Debatin JF, Lauenstein T. Dark-lumen MR colonography. Abdom Imaging, 2004;29:429-33. Ajaj W, Goyen M. MR imaging of the colon: “technique, indications, results and limitations”. Eur J Radiol, 2007;61:415-23. Allison JE, Sakoda LC, Levin TR, Tucker JP, Tekawa IS, Cuff T, Pauly MP, Shlager L, Palitz AM, Zhao WK, Schwartz JS, Ransohoff DF, Selby JV. Screening for colorectal neoplasms with new fecal occult blood tests: update on performance characteristics. Journal of the National Cancer Institute, 2007;99:1462-70. Anandasabapathy S. Endoscopic imaging: emerging optical techniques for the detection of colorectal neoplasia. Curr Opin Gastroenterol, 2008;24:64-9. Anderson ML, Pasha TM, Leighton JA. Endoscopic perforation of the colon: lessons from a 10-year study. Am J Gastroenterol, 2000;95:3418-22. Anderson WF, Guyton KZ, Hiatt RA, Vernon SW, Levin B, Hawk E. Colorectal cancer screening for persons at average risk. J Natl Cancer Inst, 2002;94:1126-33. Arnesen RB, von Benzon E, Adamsen S, Svendsen LB, Raaschou HO, Hansen OH. Diagnostic performance of computed tomography colonography and colonoscopy: a prospective and validated analysis of 231 paired examinations. Acta Radiol, 2007;48:831-7. Aschoff AJ, Ernst AS, Brambs HJ, Juchems MS. CT colonography: an update. Eur Radiol, 2007. Baker ME, Bogoni L, Obuchowski NA, Dass C, Kendzierski RM, Remer EM, Einstein DM, Cathier P, Jerebko A, Lakare S, Blum A, Caroline DF, Macari M. Computeraided detection of colorectal polyps: can it improve sensitivity of less-experienced readers? Preliminary findings. Radiology, 2007;245:140-9. Ballegooijen van M, Habbema JD, Boer R. Report to the Agency for Healthcare Research and Quality. A comparison of the costeffectiveness of fecal occult blood test with different test characteristics in the context of annual screening in the Medicare population. Bethseda, 2003. Ballinger AB, Anggiansah C. Colorectal cancer. Bmj, 2007;335:715-8. Barclay RL, Vicari JJ, Doughty AS, Johanson JF, Greenlaw RL. Colonoscopic withdrawal times and adenoma detection during screening colonoscopy. N Engl J Med, 2006;355:2533-41. Berchi C, Bouvier V, Reaud JM, Launoy G. Costeffectiveness analysis of two strategies for mass screening for colorectal cancer in France. Health Econ, 2004;13:227-38. Bernardo M, Azanza J, Rubio-Terres C, Rejas J. Cost-effectiveness analysis of the prevention of relapse of schizophrenia in the longitudinal study Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS). Actas Esp Psiquiatr, 2007;35:259-62. Bielen D, Kiss G. Computer-aided detection for CT colonography: update 2007. Abdom Imaging, 2007;32:571-81. 95 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Bleiberg H, Autier P, Huet F, Schrauwen AM, Staquet E, Delaunoit T, Hendlisz A, Wyns C, Panzer JM, Caucheteur B, Eisendrath P, Grivegnee A. Colorectal cancer (CRC) screening using sigmoidoscopy followed by colonoscopy: a feasibility and efficacy study on a cancer institute based population. Ann Oncol, 2006;17:1328-32. Bogoni L, Cathier P, Dundar M, Jerebko A, Lakare S, Liang J, Periaswamy S, Baker ME, Macari M. Computer-aided detection (CAD) for CT colonography: a tool to address a growing need. Br J Radiol, 2005;78 Spec No 1:S57-62. Bosworth HB, Rockey DC, Paulson EK, Niedzwiecki D, Davis W, Sanders LL, Yee J, Henderson J, Hatten P, Burdick S, Sanyal A, Rubin DT, Sterling M, Akerkar G, Bhutani MS, Binmoeller K, Garvie J, Bini EJ, McQuaid K, Foster WL, Thompson WM, Dachman A, Halvorsen R. Prospective comparison of patient experience with colon imaging tests. Am J Med, 2006;119:791-9. Bowles CJ, Leicester R, Romaya C, Swarbrick E, Williams CB, Epstein O. A prospective study of colonoscopy practice in the UK today: are we adequately prepared for national colorectal cancer screening tomorrow? Gut, 2004;53:277-83. Boynton KA, Summerhayes IC, Ahlquist DA, Shuber AP. DNA integrity as a potential marker for stool-based detection of colorectal cancer. Clin.Chem., 2003;49:1058-65. Bressler B, Paszat LF, Chen Z, Rothwell DM, Vinden C, Rabeneck L. Rates of new or missed colorectal cancers after colonoscopy and their risk factors: a population-based analysis. Gastroenterology, 2007;132:96-102. Bretthauer M, Gondal G, Larsen K, Carlsen E, Eide TJ, Grotmol T, Skovlund E, Tveit KM, Vatn MH, Hoff G. Design, organization and management of a controlled population screening study for detection of colorectal neoplasia: attendance rates in the NORCCAP study (Norwegian Colorectal Cancer Prevention). Scand J Gastroenterol, 2002;37:568-73. Brotherstone H, Vance M, Edwards R, Miles A, Robb KA, Evans RE, Wardle J, Atkin W. Uptake of population-based flexible sigmoidoscopy screening for colorectal cancer: a nurse-led feasibility study. J Med Screen, 2007;14:76-80. Brown GJ, Saunders BP. Advances in colonic imaging: technical improvements in colonoscopy. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005;17:785-92. 96 Brown SR, Baraza W, Hurlstone P. Chromoscopy versus conventional endoscopy for the detection of polyps in the colon and rectum. Cochrane Database Syst Rev, 2007:CD006439. Burch JA, Soares-Weiser K, St-John DJ, Duffy S, Smith S, Kleijnen J, Westwood M. Diagnostic accuracy of faecal occult blood tests used in screening for colorectal cancer: a systematic review. Journal of medical screening, 2007;14:132-7. Burling D, Halligan S, Atchley J, Dhingsar R, Guest P, Hayward S, Higginson A, Jobling C, Kay C, Lilford R, Maskell G, McCafferty I, McGregor J, Morton D, Kumar Neelala M, Noakes M, Philips A, Riley P, Taylor A, Bassett P, Wardle J, Atkin W, Taylor SA. CT colonography: interpretative performance in a non-academic environment. Clin Radiol, 2007;62:424-9; discussion 30-1. Burling D, Halligan S, Slater A, Noakes MJ, Taylor SA. Potentially serious adverse events at CT colonography in symptomatic patients: national survey of the United Kingdom. Radiology, 2006;239:464-71. Bustin SA, Gyselman VG, Williams NS, Dorudi S. Detection of cytokeratins 19/20 and guanylyl cyclase C in peripheral blood of colorectal cancer patients. Br J Cancer, 1999;79:1813-20. Calin GA, Croce CM. MicroRNA signatures in human cancers. Nat Rev Cancer, 2006;6:857-66. CBS. Consumentenprijsindices (CPI) alle huishoudens, 2000 = 100 2007 [cited 2007 13 december]; Available from: http://statline.cbs.nl/StatWeb/table.asp?STB =G1,G2&LA=nl&DM=SLNL&PA=70145ned& D1=0,2&D3=a,!12,!25,!38,!51&HDR=T Chen WD, Han ZJ, Skoletsky J, Olson J, Sah J, Myeroff L, Platzer P, Lu S, Dawson D, Willis J, Pretlow TP, Lutterbaugh J, Kasturi L, Willson JK, Rao JS, Shuber A, Markowitz SD. Detection in fecal DNA of colon cancerspecific methylation of the nonexpressed vimentin gene. J.Natl.Cancer Inst., 2005;97:1124-32. Chrissidis T, Saliangas K, Economou A, Nikoloudis N, Andreadis E, Prodromou K, Georgakis K. Mass screening for colorectal cancer: compliance in Almopea Region. Tech Coloproctol, 2004;8 Suppl 1:s193-5. Referenties Ciatto S, Martinelli F, Castiglione G, Mantellini P, Rubeca T, Grazzini G, Bonanomi AG, Confortini M, Zappa M. Association of FOBT-assessed faecal Hb content with colonic lesions detected in the Florence screening programme. British journal of cancer, 2007;96:218-21. Citarda F, Tomaselli G, Capocaccia R, Barcherini S, Crespi M. Efficacy in standard clinical practice of colonoscopic polypectomy in reducing colorectal cancer incidence. Gut, 2001;48:812-5. Collado M, Garcia V, Garcia JM, Alonso I, Lombardia L, Diaz-Uriarte R, Fernandez LA, Zaballos A, Bonilla F, Serrano M. Genomic profiling of circulating plasma RNA for the analysis of cancer. Clin Chem, 2007;53:1860-3. Cooper GS. Colonoscopy: a tarnished gold standard? Gastroenterology, 2007;132:2588-90. Cotton PB, Durkalski VL, Pineau BC, Palesch YY, Mauldin PD, Hoffman B, Vining DJ, Small WC, Affronti J, Rex D, Kopecky KK, Ackerman S, Burdick JS, Brewington C, Turner MA, Zfass A, Wright AR, Iyer RB, Lynch P, Sivak MV, Butler H. Computed tomographic colonography (virtual colonoscopy): a multicenter comparison with standard colonoscopy for detection of colorectal neoplasia. JAMA, 2004;291:1713-9. Crotta S, Castiglione G, Grazzini G, Valle F, Mosconi S, Rosset R. Feasibility study of colorectal cancer screening by immunochemical faecal occult blood testing: results in a northern Italian community. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004;16:33-7. Davies RJ, Miller R, Coleman N. Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis. Nat.Rev.Cancer, 2005;5:199-209. de Visser M, van Ballegooijen M, Bloemers SM, van Deventer SJ, Jansen JB, Jespersen J, Kluft C, Meijer GA, Stoker J, de Valk GA, Verweij MF, Vlems FA. Report on the Dutch consensus development meeting for implementation and further development of population screening for colorectal cancer based on FOBT. Cellular oncology, 2005;27:17-29. De Wit GA, Verweij A, Van Baal PHM, Vijgen SMC, Van den Berg M, Busch MCM, Barnhoorn MJM, Schuit AJ. Economic evaluation of prevention; further evidence. RIVM rapport 270091004. Bilthoven, 2007. Debatin JF, Lauenstein TC. Virtual magnetic resonance colonography. Gut, 2003;52 Suppl 4:iv17-22. Dekker E, Fockens P. Advances in colonic imaging: new endoscopic imaging methods. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005a;17:803-8. Dekker E, Fockens P. New imaging techniques at colonoscopy: tissue spectroscopy and narrow band imaging. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2005b;15:703-14. Denberg TD, Melhado TV, Coombes JM, Beaty BL, Berman K, Byers TE, Marcus AC, Steiner JF, Ahnen DJ. Predictors of nonadherence to screening colonoscopy. J Gen Intern Med, 2005;20:989-95. Denis B, Ruetsch M, Strentz P, Vogel JY, Guth F, Boyaval JM, Pagnon X, Ebelin JF, Gendre I, Perrin P. Short term outcomes of the first round of a pilot colorectal cancer screening programme with guaiac based faecal occult blood test. Gut, 2007;56:1579-84. Diehl F, Li M, Dressman D, He Y, Shen D, Szabo S, Diaz LA, Jr., Goodman SN, David KA, Juhl H, Kinzler KW, Vogelstein B. Detection and quantification of mutations in the plasma of patients with colorectal tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005;102:16368-73. Dobrossy L, Kovacs A, Budai A, Cornides A, Otto S, Tulassay Z. [The state of the colorectal screening in Hungary: lessons of the pilot programs]. Orv Hetil, 2007;148:1787-93. Dressman D, Yan H, Traverso G, Kinzler KW, Vogelstein B. Transforming single DNA molecules into fluorescent magnetic particles for detection and enumeration of genetic variations. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 2003;100:8817-22. ESGAR. Effect of directed training on reader performance for CT colonography: multicenter study. Radiology, 2007;242:152-61. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 1990;61:759-67. Federici A, Marinacci C, Mangia M, Borgia P, Giorgi Rossi P, Guasticchi G. Is the type of test used for mass colorectal cancer screening a determinant of compliance? A cluster-randomized controlled trial comparing fecal occult blood testing with flexible sigmoidoscopy. Cancer Detect Prev, 2006;30:347-53. 97 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Fenocchi E, Martinez L, Tolve J, Montano D, Rondan M, Parra-Blanco A, Eishi Y. Screening for colorectal cancer in Uruguay with an immunochemical faecal occult blood test. European journal of cancer prevention the official journal of the European Cancer Prevention Organisation ECP, 2006;15:384-90. Flanagan WM, Le Petit C, Berthelot JM, White KJ, Coombs BA, Jones-McLean E. Potential impact of population-based colorectal cancer screening in Canada. Chronic Dis Can, 2003;24:81-8. Florie J, Birnie E, van Gelder RE, Jensch S, Haberkorn B, Bartelsman JF, van der Sluys Veer A, Snel P, van der Hulst VP, Bonsel GJ, Bossuyt PM, Stoker J. MR colonography with limited bowel preparation: patient acceptance compared with that of fullpreparation colonoscopy. Radiology, 2007a;245:150-9. Florie J, Jensch S, Nievelstein RA, Bartelsman JF, Baak LC, van Gelder RE, Haberkorn B, van Randen A, van der Ham MM, Snel P, van der Hulst VP, Bossuyt PM, Stoker J. MR colonography with limited bowel preparation compared with optical colonoscopy in patients at increased risk for colorectal cancer. Radiology, 2007b;243:122-31. Florie J, van Gelder RE, Haberkorn B, Birnie E, Lavini C, Reitsma JB, Stoker J. Magnetic resonance colonography with limited bowel preparation: a comparison of three strategies. J Magn Reson Imaging, 2007c;25:766-74. Florie J, van Gelder RE, Schutter MP, van Randen A, Venema HW, de Jager S, van der Hulst VP, Prent A, Bipat S, Bossuyt PM, Baak LC, Stoker J. Feasibility study of computed tomography colonography using limited bowel preparation at normal and low-dose levels study. Eur Radiol, 2007d;17:3112-22. Fraser CG, Mathew CM, Mowat NA, Wilson JA, Carey FA, Steele RJ. Evaluation of a card collection-based faecal immunochemical test in screening for colorectal cancer using a two-tier reflex approach. Gut, 2007;56:1415-8. Frazier AL, Colditz GA, Fuchs CS, Kuntz KM. Cost-effectiveness of screening for colorectal cancer in the general population. Jama, 2000;284:1954-61. Froehlich F, Harris JK, Wietlisbach V, Burnand B, Vader JP, Gonvers JJ. Current sedation and monitoring practice for colonoscopy: an International Observational Study (EPAGE). Endoscopy, 2006;38:461-9. 98 Gezondheidsraad. Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006. publicatie nr 2006/10. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006. Goehde SC, Descher E, Boekstegers A, Lauenstein T, Kuhle C, Ruehm SG, Ajaj W. Dark lumen MR colonography based on fecal tagging for detection of colorectal masses: accuracy and patient acceptance. Abdom Imaging, 2005;30:576-83. Gollub MJ, Schwartz LH, Akhurst T. Update on colorectal cancer imaging. Radiol Clin North Am, 2007;45:85-118. Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G. The Norwegian Colorectal Cancer Prevention (NORCCAP) screening study: baseline findings and implementations for clinical work-up in age groups 50-64 years. Scand J Gastroenterol, 2003;38:635-42. Graser A, Kolligs FT, Mang T, Schaefer C, Geisbusch S, Reiser MF, Becker CR. Computeraided detection in CT colonography: initial clinical experience using a prototype system. Eur Radiol, 2007;17:2608-15. Guittet L, Bouvier V, Mariotte N, Vallee JP, Arsene D, Boutreux S, Tichet J, Launoy G. Comparison of a guaiac based and an immunochemical faecal occult blood test in screening for colorectal cancer in a general average risk population. Gut, 2007;56:210-4. Gyrd-Hansen D. Fecal occult blood tests. A costeffectiveness analysis. Int J Technol Assess Health Care, 1998;14:290-301. Gyrd-Hansen D. The relative economics of screening for colorectal cancer, breast cancer and cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 1999;32:133-44. Gyrd-Hansen D, Sogaard J, Kronborg O. Colorectal cancer screening: efficiency and effectiveness. Health Econ, 1998;7:9-20. Hafner M. Conventional colonoscopy: technique, indications, limits. Eur J Radiol, 2007;61:409-14. Halligan S, Altman DG, Taylor SA, Mallett S, Deeks JJ, Bartram CI, Atkin W. CT colonography in the detection of colorectal polyps and cancer: systematic review, metaanalysis, and proposed minimum data set for study level reporting. Radiology, 2005;237:893-904. Harewood GC, Mattek NC, Holub JL, Peters D, Lieberman DA. Variation in practice of ileal intubation among diverse endoscopy settings: results from a national endoscopic database. Aliment Pharmacol Ther, 2005;22:571-8. Referenties Hartmann D, Bassler B, Schilling D, Adamek HE, Jakobs R, Pfeifer B, Eickhoff A, Zindel C, Riemann JF, Layer G. Colorectal polyps: detection with dark-lumen MR colonography versus conventional colonoscopy. Radiology, 2006;238:143-9. Hassan C, Zullo A, Laghi A, Reitano I, Taggi F, Cerro P, Iafrate F, Giustini M, Winn S, Morini S. Colon cancer prevention in Italy: cost-effectiveness analysis with CT colonography and endoscopy. Dig Liver Dis, 2007;39:242-50. Haykir R, Karakose S, Karabacakoglu A, Kayacetin E, Sahin M. Detection of colonic masses with MR colonography. Turk J Gastroenterol, 2006;17:191-7. Heitman SJ, Manns BJ, Hilsden RJ, Fong A, Dean S, Romagnuolo J. Cost-effectiveness of computerized tomographic colonography versus colonoscopy for colorectal cancer screening. Cmaj, 2005;173:877-81. Hellebrekers D, M. Lentjes, S. van den Bosch1, K. Daenen1, Y. Akiyama, Y. Yuasa, S. Sanduleanu, C. Khalid M, . Weijenberg, J. Louwagie, W. van Criekinge, G. Meijer SB, J. Herman, and AdB, Engeland Mv. GATA4 and GATA5 as Tumor Suppressors and Biomarkers in Colorectal Cancer. AACR Special Conference Advances in ColonCancer Research; 2007; Boston, 2007. Helm JF, Russo MW, Biddle AK, Simpson KN, Ransohoff DF, Sandler RS. Effectiveness and economic impact of screening for colorectal cancer by mass fecal occult blood testing. Am J Gastroenterol, 2000;95:3250-8. Hewitson P, Glasziou P, Irwig L, Towler B, Watson E. Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane database of systematic reviews Online Update Software, 2007:CD001216. Hoeymans N, Gommer AM, Poos MJJC. Sterfte, ziekte en ziektelast voor 56 geselecteerde aandoeningen. In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, < http:// www.nationaalkompas.nl > Gezondheid en ziekte\ Sterfte, levensverwachting en DALY’s\ Ziektelast in DALY’s. 2006. Huang Z, Li L, Wang J. Hypermethylation of SFRP2 as a Potential Marker for StoolBased Detection of Colorectal Cancer and Precancerous Lesions. Dig.Dis.Sci., 2007;52:2287-91. Hundt S, Haug U, Brenner H. Blood markers for early detection of colorectal cancer: a systematic review. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev., 2007;16:1935-53. Hurlstone DP, Brown S, Cross SS. The role of flat and depressed colorectal lesions in colorectal carcinogenesis: new insights from clinicopathological findings in highmagnification chromoscopic colonoscopy. Histopathology, 2003;43:413-26. Hurlstone DP, Fujii T. Practical uses of chromoendoscopy and magnification at colonoscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2005;15:687-702. Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Turnbull BA, Ross ME. Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal-cancer screening in an average-risk population. N.Engl.J.Med., 2004;351:2704-14. Iqbal CW, Chun YS, Farley DR. Colonoscopic perforations: a retrospective review. J Gastrointest Surg, 2005;9:1229-35: discussion 36. Itzkowitz SH, Jandorf L, Brand R, Rabeneck L, Schroy PC, III, Sontag S, Johnson D, Skoletsky J, Durkee K, Markowitz S, Shuber A. Improved fecal DNA test for colorectal cancer screening. Clin.Gastroenterol.Hepatol., 2007;5:111-7. Jensch S, van Gelder RE, Florie J, Thomassende Graaf MA, Lobe JV, Bossuyt PM, Bipat S, Nio CY, Stoker J. Performance of radiographers in the evaluation of CT colonographic images. AJR Am J Roentgenol, 2007;188:W249-55. Jensch S, van Gelder RE, Venema HW, Reitsma JB, Bossuyt PM, Lameris JS, Stoker J. Effective radiation doses in CT colonography: results of an inventory among research institutions. Eur Radiol, 2006;16:981-7. Jonas DE, Russell LB, Sandler RS, Chou J, Pignone M. Patient time requirements for screening colonoscopy. Am J Gastroenterol, 2007;102:2401-10. Jones PA, Baylin SB. The epigenomics of cancer. Cell, 2007;128:683-92. Kampman E, Nagengast FM. Neemt het aantal mensen met dikkedarmkanker toe of af? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, < http://www.nationaalkompas. nl > Gezondheid en ziekte\ Ziekten en aandoeningen\ Kanker\ Dikkedarmkanker. 2006. Kerr J, Broadstock M, Day P, Hogan S. Effectiveness and cost-effectiveness of population screening for colorectal cancer. A systematic review of the literature. Christchurch: Department of Public Health and General Practice, 2005. 99 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Kerr J, Day P, Broadstock M, Weir R, Bidwell S. Systematic review of the effectiveness of population screening for colorectal cancer. N Z Med J, 2007;120:U2629. Kiesslich R, Neurath MF. Chromoendoscopy and other novel imaging techniques. Gastroenterol Clin North Am, 2006;35:605-19. Kim DH, Pickhardt PJ, Taylor AJ, Leung WK, Winter TC, Hinshaw JL, Gopal DV, Reichelderfer M, Hsu RH, Pfau PR. CT colonography versus colonoscopy for the detection of advanced neoplasia. N Engl J Med, 2007;357:1403-12. Kinner S, Kuehle CA, Langhorst J, Ladd SC, Nuefer M, Zoepf T, Barkhausen J, Gerken G, Lauenstein TC. MR colonography vs. optical colonoscopy: comparison of patients’ acceptance in a screening population. Eur Radiol, 2007;17:2286-93. Kinner S, Lauenstein TC. MR colonography. Radiol Clin North Am, 2007;45:377-87. Kinzler KW, Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell, 1996;87:159-70. Kremers SP, Mesters I, Pladdet IE, van den Borne B, Stockbrugger RW. Participation in a sigmoidoscopic colorectal cancer screening program: a pilot study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2000;9:1127-30. Kuehle CA, Langhorst J, Ladd SC, Zoepf T, Nuefer M, Grabellus F, Barkhausen J, Gerken G, Lauenstein TC. Magnetic resonance colonography without bowel cleansing: a prospective cross sectional study in a screening population. Gut, 2007;56:1079-85. KWF. Vroege opsporing van dikkedarmkanker: KWF Kankerbestrijding, 2004. KWF. Biomarkers en kankerbestrijding: KWF Kankerbestrijding, 2007. Ladabaum U, Song K, Fendrick AM. Colorectal neoplasia screening with virtual colonoscopy: when, at what cost, and with what national impact? Clin Gastroenterol Hepatol, 2004;2:554-63. Laird PW. The power and the promise of DNA methylation markers. Nat.Rev.Cancer, 2003;3:253-66. Lam WW, Leung WK, Wu JK, So NM, Sung JJ. Screening of colonic tumors by air-inflated magnetic resonance (MR) colonography. J Magn Reson Imaging, 2004;19:447-52. Lansdorp-Vogelaar I, van Ballegooijen M, Kuipers EJ. Screening for colorectal cancer: which test can we afford? [submitted for publication], 2007. Lauenstein TC. MR colonography: current status. Eur Radiol, 2006;16:1519-26. 100 Lauenstein TC, Goehde SC, Debatin JF. Fecal tagging: MR colonography without colonic cleansing. Abdom Imaging, 2002;27:410-7. Lejeune C, Arveux P, Dancourt V, Bejean S, Bonithon-Kopp C, Faivre J. Cost-effectiveness analysis of fecal occult blood screening for colorectal cancer. Int J Technol Assess Health Care, 2004a;20:434-9. Lejeune C, Arveux P, Dancourt V, Bejean S, Bonithon-Kopp C, Faivre J. Cost-effectiveness analysis of fecal occult blood screening for colorectal cancer. International journal of technology assessment in health care, 2004b;20:434-9. Leman ES, Schoen RE, Weissfeld JL, Cannon GW, Sokoll LJ, Chan DW, Getzenberg RH. Initial analyses of colon cancer-specific antigen (CCSA)-3 and CCSA-4 as colorectal cancer-associated serum markers. Cancer research, 2007;67:5600-5. Lenhard K, Bommer GT, Asutay S, Schauer R, Brabletz T, Goke B, Lamerz R, Kolligs FT. Analysis of promoter methylation in stool: a novel method for the detection of colorectal cancer. Clin.Gastroenterol.Hepatol., 2005;3:142-9. Levi Z, Chorev N, Segal N, Plaut S, Shemesh I, Chadad B, Murad I, Niv G, Niv Y. Screening for colorectal cancer in personnel of an academic medical center. Digestive diseases and sciences, 2007;52:2301-4. Liang SY, Phillips KA, Nagamine M, Ladabaum U, Haas JS. Rates and predictors of colorectal cancer screening. Prev Chronic Dis, 2006;3:A117. Lieberman D. Colonoscopy: as good as gold? Ann Intern Med, 2004;141:401-3. Lieberman DA, Weiss DG. One-time screening for colorectal cancer with combined fecal occult-blood testing and examination of the distal colon. N Engl J Med, 2001;345:555-60. Lieberman DA, Weiss DG, Bond JH, Ahnen DJ, Garewal H, Chejfec G. Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for colorectal cancer. Veterans Affairs Cooperative Study Group 380. N Engl J Med, 2000;343:162-8. Lind GE, Kleivi K, Meling GI, Teixeira MR, Thiis-Evensen E, Rognum TO, Lothe RA. ADAMTS1, CRABP1, and NR3C1 identified as epigenetically deregulated genes in colorectal tumorigenesis. Cell Oncol., 2006;28:259-72. Referenties Louwagie J, Bosch L, van den Bosch S, Opdam M, Straub J, Otto G, van Criekinge W, Grooteclaes M, Terhaar J, Carvalho B, Stockbrugger R, Meijer GA, van Engeland M, Penning M, Bierau K, de Bruïne A. Feasibility of a DNA methylation-based assay for non-invasive CRC screening using stool. AACR Conference Molecular Diagnostics in Cancer Therapeutic Development: Maximizing Opportunities for Personalized Treatment, 2007. Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, Sweet-Cordero A, Ebert BL, Mak RH, Ferrando AA, Downing JR, Jacks T, Horvitz HR, Golub TR. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature, 2005;435:834-8. Luning TH, Keemers-Gels ME, Barendregt WB, Tan AC, Rosman C. Colonoscopic perforations: a review of 30,366 patients. Surg Endosc, 2007;21:994-7. Mang T, Graser A, Schima W, Maier A. CT colonography: techniques, indications, findings. Eur J Radiol, 2007a;61:388-99. Mang T, Peloschek P, Plank C, Maier A, Graser A, Weber M, Herold C, Bogoni L, Schima W. Effect of computer-aided detection as a second reader in multidetector-row CT colonography. Eur Radiol, 2007b;17:2598-607. Marshall DA, Johnson FR, Phillips KA, Marshall JK, Thabane L, Kulin NA. Measuring patient preferences for colorectal cancer screening using a choice-format survey. Value Health, 2007;10:415-30. McGregor SE, Hilsden RJ, Li FX, Bryant HE, Murray A. Low uptake of colorectal cancer screening 3 yr after release of national recommendations for screening. Am J Gastroenterol, 2007;102:1727-35. McLoughlin RM, O’Morain CA. Colorectal cancer screening. World J Gastroenterol, 2006;12:6747-50. Melotte V, Lentjes M, van den Bosch S, DME H, KAD W, DA M, KLJ D, J L, S S, C K, MP W, F O, GA M, JG H, AP dB, van Engeland M. N-Myc downstream regulated gene 4 (NDRG4) promoter methylation is a sensitive and specific biomarker for colorectal cancer. AACR Special Conference Advances in ColonCancer Research; 2007, 2007. Moayyedi P. Colorectal cancer screening lacks evidence of benefit. Cleve Clin J Med, 2007;8:545, 549-50, 552 passim. Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Sakaguchi K, Shiratori Y. Sensitivity of immunochemical fecal occult blood test to small colorectal adenomas. American journal of gastroenterology, The, 2007;102:2259-64. Mulhall BP, Veerappan GR, Jackson JL. Metaanalysis: computed tomographic colonography. Ann Intern Med, 2005;142:635-50. Muller HM, Oberwalder M, Fiegl H, Morandell M, Goebel G, Zitt M, Muhlthaler M, Ofner D, Margreiter R, Widschwendter M. Methylation changes in faecal DNA: a marker for colorectal cancer screening? Lancet, 2004;363:1283-5. Nicholson FB, Barro JL, Atkin W, Lilford R, Patnick J, Williams CB, Pignone M, Steele R, Kamm MA. Review article: Population screening for colorectal cancer. Aliment. Pharmacol.Ther., 2005;22:1069-77. O’Brien M J, Winawer SJ, Zauber AG, Bushey MT, Sternberg SS, Gottlieb LS, Bond JH, Waye JD, Schapiro M. Flat adenomas in the National Polyp Study: is there increased risk for high-grade dysplasia initially or during surveillance? Clin Gastroenterol Hepatol, 2004;2:905-11. O’Leary BA, Olynyk JK, Neville AM, Platell CF. Cost-effectiveness of colorectal cancer screening: comparison of community-based flexible sigmoidoscopy with fecal occult blood testing and colonoscopy. J Gastroenterol Hepatol, 2004;19:38-47. OECD. Purchasing Power Parities (PPPs) for OECD Countries since 1980. 2007 [cited 2007 13 december]; Available from: http:// www.oecd.org/dataoecd/61/56/39653523. xls Olson J, Whitney DH, Durkee K, Shuber AP. DNA stabilization is critical for maximizing performance of fecal DNA-based colorectal cancer tests. Diagn.Mol.Pathol., 2005;14:183-91. Osada H, Takahashi T. MicroRNAs in biological processes and carcinogenesis. Carcinogenesis, 2007;28:2-12. Osborn NK, Ahlquist DA. Stool screening for colorectal cancer: molecular approaches. Gastroenterology, 2005;128:192-206. Pabby A, Suneja A, Heeren T, Farraye FA. Flexible sigmoidoscopy for colorectal cancer screening in the elderly. Dig Dis Sci, 2005;50:2147-52. 101 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Peris M, Espinas JA, Munoz L, Navarro M, Binefa G, Borras JM. Lessons learnt from a population-based pilot programme for colorectal cancer screening in Catalonia (Spain). J Med Screen, 2007;14:81-6. Perumpillichira JJ, Yoshida H, Sahani DV. Computer-aided detection for virtual colonoscopy. Cancer Imaging, 2005;5:11-6. Pickhardt PJ, Choi JR, Hwang I, Butler JA, Puckett ML, Hildebrandt HA, Wong RK, Nugent PA, Mysliwiec PA, Schindler WR. Computed tomographic virtual colonoscopy to screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults. N Engl J Med, 2003;349:2191-200. Pickhardt PJ, Hassan C, Laghi A, Zullo A, Kim DH, Morini S. Cost-effectiveness of colorectal cancer screening with computed tomography colonography: the impact of not reporting diminutive lesions. Cancer, 2007. Pickhardt PJ, Nugent PA, Mysliwiec PA, Choi JR, Schindler WR. Location of adenomas missed by optical colonoscopy. Ann Intern Med, 2004;141:352-9. Pickhardt PJ, Taylor AJ. Extracolonic findings identified in asymptomatic adults at screening CT colonography. AJR Am J Roentgenol, 2006;186:718-28. Pignone M, Rich M, Teutsch SM, Berg AO, Lohr KN. Screening for colorectal cancer in adults at average risk: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 2002;137:132-41. Piper MA. Special Report: Fecal DNA Analysis for Colon Cancer Screening. TEC Assessment Program, 2006;21. Pox C, Schmiegel W, Classen M. Current status of screening colonoscopy in Europe and in the United States. Endoscopy, 2007;39:168-73. Purkayastha S, Athanasiou T, Tekkis PP, Constantinides V, Teare J, Darzi AW. Magnetic resonance colonography vs computed tomography colonography for the diagnosis of colorectal cancer: an indirect comparison. Colorectal Dis, 2007;9:100-11. Purkayastha S, Tekkis PP, Athanasiou T, Aziz O, Negus R, Gedroyc W, Darzi AW. Magnetic resonance colonography versus colonoscopy as a diagnostic investigation for colorectal cancer: a meta-analysis. Clin Radiol, 2005;60:980-9. Ransohoff DF. What is the role of iFOBT in screening for colorectal cancer? Gut, 2007;56:1343-4. 102 Rembacken BJ, Fujii T, Cairns A, Dixon MF, Yoshida S, Chalmers DM, Axon AT. Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet, 2000;355:1211-4. Rex DK. Colonoscopic withdrawal technique is associated with adenoma miss rates. Gastrointest Endosc, 2000;51:33-6. Rockey DC. Colon imaging: computed tomographic colonography. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005;3:S37-41. Rockey DC, Paulson E, Niedzwiecki D, Davis W, Bosworth HB, Sanders L, Yee J, Henderson J, Hatten P, Burdick S, Sanyal A, Rubin DT, Sterling M, Akerkar G, Bhutani MS, Binmoeller K, Garvie J, Bini EJ, McQuaid K, Foster WL, Thompson WM, Dachman A, Halvorsen R. Analysis of air contrast barium enema, computed tomographic colonography, and colonoscopy: prospective comparison. Lancet, 2005;365:305-11. Rosch T, Eickhoff A, Fritscher-Ravens A, Eliakim R, Arber N. The new scopes--broadening the colonoscopy marketplace. Digestion, 2007;76:42-50. Rosman AS, Korsten MA. Meta-analysis comparing CT colonography, air contrast barium enema, and colonoscopy. Am J Med, 2007;120:203-10.e4. Rutten-van Mölken MPMH, van Bussebach JJ, Rutten FFH. Van kosten tot effecten Een handleiding voor evaluatiestudies in de gezondheidszorg. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2000. Saar B, Meining A, Beer A, Settles M, Helmberger H, Frimberger E, Rummeny EJ, Rosch T. Prospective study on bright lumen magnetic resonance colonography in comparison with conventional colonoscopy. Br J Radiol, 2007;80:235-41. Schapira M, Adler M. Colonoscopy as a screening test for colorectal cancer. Acta Gastroenterol Belg, 2005;68:251-6. Schiedeck TH, Wellm C, Roblick UJ, Broll R, Bruch HP. Diagnosis and monitoring of colorectal cancer by L6 blood serum polymerase chain reaction is superior to carcinoembryonic antigen-enzyme-linked immunosorbent assay. Dis Colon Rectum, 2003;46:818-25. Schrijvers CTM, Van Ballegooien M. Hoe is de organisatie en wat is het aanbod? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, < http://www.nationaalkompas.nl > Preventie\ Van ziekten en aandoeningen\ Kanker\ Dikkedarmkanker. 2006a. Referenties Schrijvers CTM, Van Ballegooien M. Wat wordt er met preventie van dikkedarmkanker beoogd? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, < http://www. nationaalkompas.nl > Preventie\ Van ziekten en aandoeningen\ Kanker\ Dikkedarmkanker. 2006b. Schroy PC, 3rd, Lal S, Glick JT, Robinson PA, Zamor P, Heeren TC. Patient preferences for colorectal cancer screening: how does stool DNA testing fare? Am J Manag Care, 2007;13:393-400. Schuebel KE, Chen W, Cope L, Glockner SC, Suzuki H, Yi JM, Chan TA, Van Neste L, Van Criekinge W, van den BS, van Engeland M, Ting AH, Jair K, Yu W, Toyota M, Imai K, Ahuja N, Herman JG, Baylin SB. Comparing the DNA hypermethylome with gene mutations in human colorectal cancer. PLoS. Genet., 2007;3:1709-23. Scott RG, Edwards JT, Fritschi L, Foster NM, Mendelson RM, Forbes GM. Communitybased screening by colonoscopy or computed tomographic colonography in asymptomatic average-risk subjects. Am J Gastroenterol, 2004;99:1145-51. Segnan N, Senore C, Andreoni B, Aste H, Bonelli L, Crosta C, Ferraris R, Gasperoni S, Penna A, Risio M, Rossini FP, Sciallero S, Zappa M, Atkin WS. Baseline findings of the Italian multicenter randomized controlled trial of “once-only sigmoidoscopy”--SCORE. J Natl Cancer Inst, 2002;94:1763-72. Segnan N, Senore C, Andreoni B, Azzoni A, Bisanti L, Cardelli A, Castiglione G, Crosta C, Ederle A, Fantin A, Ferrari A, Fracchia M, Ferrero F, Gasperoni S, Recchia S, Risio M, Rubeca T, Saracco G, Zappa M. Comparing attendance and detection rate of colonoscopy with sigmoidoscopy and FIT for colorectal cancer screening. Gastroenterology, 2007;132:2304-12. Shah HA, Paszat LF, Saskin R, Stukel TA, Rabeneck L. Factors associated with incomplete colonoscopy: a population-based study. Gastroenterology, 2007;132:2297-303. Sidransky D, Tokino T, Hamilton SR, Kinzler KW, Levin B, Frost P, Vogelstein B. Identification of ras oncogene mutations in the stool of patients with curable colorectal tumors. Science, 1992;256:102-5. Singh H, Turner D, Xue L, Targownik LE, Bernstein CN. Risk of developing colorectal cancer following a negative colonoscopy examination: evidence for a 10-year interval between colonoscopies. Jama, 2006;295:2366-73. Slobbe LCJ, Kommer GJ, Smit JM, Groen J, Meerding WJ, Polder JJ. Kosten van ziekten in Nederland 2003. Zorg voor euro’s - 1. RIVM rapport 270751010. Bilthoven, 2006. Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ. Cancer screening in the United States, 2007: a review of current guidelines, practices, and prospects. CA Cancer J Clin, 2007;57:90-104. Soares-Weiser K, Burch J, Duffy S, St John J, Smith S, Westwood M, Kleijnen J. Diagnostic accuracy and cost-effectiveness of faecal occult blood tests (FOBT) used in screening for colorectal cancer: a systematic review. York: University of York, 2007. Song K, Fendrick AM, Ladabaum U. Fecal DNA testing compared with conventional colorectal cancer screening methods: a decision analysis. Gastroenterology, 2004a;126:1270-9. Song K, Fendrick AM, Ladabaum U. Fecal DNA testing compared with conventional colorectal cancer screening methods: a decision analysis. Gastroenterology, 2004b;126:1270-9. Sonnenberg A, Delco F. Cost-effectiveness of a single colonoscopy in screening for colorectal cancer. Arch Intern Med, 2002;162:163-8. Sonnenberg A, Delco F, Bauerfeind P. Is virtual colonoscopy a cost-effective option to screen for colorectal cancer? Am J Gastroenterol, 1999;94:2268-74. Sonnenberg A, Delco F, Inadomi JM. Costeffectiveness of colonoscopy in screening for colorectal cancer. Ann Intern Med, 2000;133:573-84. Sosna J, Kruskal JB, Bar-Ziv J, Copel L, Sella T. Extracolonic findings at CT colonography. Abdom Imaging, 2005;30:709-13. Sosna J, Morrin MM, Copel L, Raptopoulos V, Kruskal JB. Computed tomography colonography (virtual colonoscopy): update on technique, applications, and future developments. Surg Technol Int, 2003;11:102-10. Speake D, Biyani D, Frizelle FA, Watson AJ. Flat adenomas. ANZ J Surg, 2007;77:4-8. 103 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker Stone CA, Carter RC, Vos T, John JS. Colorectal cancer screening in Australia: an economic evaluation of a potential biennial screening program using faecal occult blood tests. Aust N Z J Public Health, 2004;28:273-82. Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, Libbe SD, Ilstrup DM, MacCarty RL. Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterology, 1987;93:1009-13. Summers RM, Yao J, Pickhardt PJ, Franaszek M, Bitter I, Brickman D, Krishna V, Choi JR. Computed tomographic virtual colonoscopy computer-aided polyp detection in a screening population. Gastroenterology, 2005;129:1832-44. Tappenden P, Chilcott J, Eggington S, Patnick J, Sakai H, Karnon J. Option appraisal of population-based colorectal cancer screening programmes in England. Gut, 2007;56:677-84. Taylor SA, Laghi A, Lefere P, Halligan S, Stoker J. European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology (ESGAR): consensus statement on CT colonography. Eur Radiol, 2007;17:575-9. Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J, Majak BM, Vatn MH. The effect of attending a flexible sigmoidoscopic screening program on the prevalence of colorectal adenomas at 13-year follow-up. Am J Gastroenterol, 2001;96:1901-7. Tiwari A, Melegros L. Colonoscopic perforation. Br J Hosp Med (Lond), 2007;68:429-33. Tran K. Capsule colonoscopy: PillCam Colon. Issues Emerg Health Technol, 2007:1-4. Triadafilopoulos G, Watts HD, Higgins J, Van Dam J. A novel retrograde-viewing auxiliary imaging device (Third Eye Retroscope) improves the detection of simulated polyps in anatomic models of the colon. Gastrointest Endosc, 2007;65:139-44. UK-trial. Results of the first round of a demonstration pilot of screening for colorectal cancer in the United Kingdom. Bmj, 2004;329:133. van ’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, Peterse HL, van der Kooy K, Marton MJ, Witteveen AT, Schreiber GJ, Kerkhoven RM, Roberts C, Linsley PS, Bernards R, Friend SH. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature, 2002;415:530-6. 104 Van der Wilk EA, Melse JM, Den Broeder JM, Achterberg PW. Leren van de buren : Beleid publieke gezondheid internationaal bezien: roken, alcohol, overgewicht, depressie, gezondheidsachterstanden, jeugd, screening. RIVM Rapport 270051010. Bilthoven, 2007. Van Engeland M, Brichard G, Louwagie J, Stockbrugger R, Di Stefano I, Kahlid C, van Criekinge W, Bierau K, de Bruïne A. Promising DNA Methylation Markers for Specific and Sensitive Detection of Colon Cancer in Blood. AACR Special Conference Advances in ColonCancer Research; 2007, 2007. van Gelder RE, Birnie E, Florie J, Schutter MP, Bartelsman JF, Snel P, Lameris JS, Bonsel GJ, Stoker J. CT colonography and colonoscopy: assessment of patient preference in a 5-week follow-up study. Radiology, 2004a;233:328-37. van Gelder RE, Florie J, Nio CY, Jensch S, de Jager SW, Vos FM, Venema HW, Bartelsman JF, Reitsma JB, Bossuyt PM, Lameris JS, Stoker J. A comparison of primary two- and three-dimensional methods to review CT colonography. Eur Radiol, 2007;17:1181-92. van Gelder RE, Florie J, Stoker J. Colorectal cancer screening and surveillance with CT colonography: current controversies and obstacles. Abdom Imaging, 2005;30:5-12. van Gelder RE, Venema HW, Florie J, Nio CY, Serlie IW, Schutter MP, van Rijn JC, Vos FM, Glas AS, Bossuyt PM, Bartelsman JF, Lameris JS, Stoker J. CT colonography: feasibility of substantial dose reduction--comparison of medium to very low doses in identical patients. Radiology, 2004b;232:611-20. van Rijn AF, Dekker E, Kleibuker JH. [Screening the population for colorectal cancer: the background to a number of pilot studies in the Netherlands]. Ned Tijdschr Geneeskd, 2006a;150:2739-44. van Rijn JC, Reitsma JB, Stoker J, Bossuyt PM, van Deventer SJ, Dekker E. Polyp miss rate determined by tandem colonoscopy: a systematic review. Am J Gastroenterol, 2006b;101:343-50. Vance M. The nurse colonoscopist--training and quality assurance. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2005;15:829-37. Vijan S, Hwang EW, Hofer TP, Hayward RA. Which colon cancer screening test? A comparison of costs, effectiveness, and compliance. Am J Med, 2001;111:593-601. Referenties Vijan S, Hwang I, Inadomi J, Wong RK, Choi JR, Napierkowski J, Koff JM, Pickhardt PJ. The Cost-Effectiveness of CT Colonography in Screening for Colorectal Neoplasia. Am J Gastroenterol, 2007;102:380-90. Vijgen SMC, Busch MCM, Wit GAd, Zoest Fv, Schuit AJ. Economische evaluatie van preventie - Kansen voor het Nederlandse volksgezondheidsbeleid. RIVM rapport 270091001. Bilthoven, 2005. VIKC. Feiten en fabels over kanker in Nederland. Den Haag: Vereniging van Integrale Kankercentra, 2005. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, Nakamura Y, White R, Smits AM, Bos JL. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med, 1988;319:525-32. Vogelstein B, Kinzler KW. Digital PCR. Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.A, 1999;96:9236-41. Walsh JM, Terdiman JP. Colorectal cancer screening: scientific review. Jama, 2003;289:1288-96. Weissfeld JL, Schoen RE, Pinsky PF, Bresalier RS, Church T, Yurgalevitch S, Austin JH, Prorok PC, Gohagan JK. Flexible sigmoidoscopy in the PLCO cancer screening trial: results from the baseline screening examination of a randomized trial. J Natl Cancer Inst, 2005;97:989-97. Weller D, Coleman D, Robertson R, Butler P, Melia J, Campbell C, Parker R, Patnick J, Moss S. The UK colorectal cancer screening pilot: results of the second round of screening in England. Br J Cancer, 2007;97:1601-5. Wessling J, Fischbach R, Borchert A, Kugel H, Allkemper T, Osada N, Heindel W. Detection of colorectal polyps: comparison of multi-detector row CT and MR colonography in a colon phantom. Radiology, 2006;241:125-31. Whitney D, Skoletsky J, Moore K, Boynton K, Kann L, Brand R, Syngal S, Lawson M, Shuber A. Enhanced retrieval of DNA from human fecal samples results in improved performance of colorectal cancer screening test. J.Mol.Diagn., 2004;6:386-95. Whynes DK. Cost-effectiveness of faecal occult blood screening for colorectal cancer: results of the Nottingham trial. Crit Rev Oncol Hematol, 1999;32:155-65. Whynes DK. Cost-effectiveness of screening for colorectal cancer: evidence from the Nottingham faecal occult blood trial. J Med Screen, 2004;11:11-5. Whynes DK, Neilson AR, Walker AR, Hardcastle JD. Faecal occult blood screening for colorectal cancer: is it cost-effective? Health Econ, 1998;7:21-9. Winawer SJ, Flehinger BJ, Schottenfeld D, Miller DG. Screening for colorectal cancer with fecal occult blood testing and sigmoidoscopy. J Natl Cancer Inst, 1993;85:1311-8. Wong SS, Leong AP, Leong TY. Cost-effectiveness analysis of colorectal cancer screening strategies in Singapore: a dynamic decision analytic approach. Medinfo, 2004;11:104-10. Woolf SH. A smarter strategy? Reflections on fecal DNA screening for colorectal cancer. New England journal of medicine, The, 2004;351:2755-8. Worthley DL, Cole SR, Esterman A, Mehaffey S, Roosa NM, Smith A, Turnbull D, Young GP. Screening for colorectal cancer by faecal occult blood test: why people choose to refuse. Intern Med J, 2006;36:607-10. Wu GH, Wang YM, Yen AM, Wong JM, Lai HC, Warwick J, Chen TH. Cost-effectiveness analysis of colorectal cancer screening with stool DNA testing in intermediate-incidence countries. BMC Cancer, 2006;6:136. Yoshida H, Dachman AH. Computer-aided diagnosis for CT colonography. Semin Ultrasound CT MR, 2004;25:419-31. Young GP, Cole S. New stool screening tests for colorectal cancer. Digestion, 2007;76:26-33. Zhang W, Bauer M, Croner RS, Pelz JO, Lodygin D, Hermeking H, Sturzl M, Hohenberger W, Matzel KE. DNA stool test for colorectal cancer: hypermethylation of the secreted frizzled-related protein-1 gene. Diseases of the colon and rectum, 2007;50:1618-27. Zorzi M, Barca A, Falcini F, Grazzini G, Pizzuti R, Ravaioli A, Sassoli de Bianchi P, Senore C, Sigillito A, Vettorazzi M, Visioli C. Screening for colorectal cancer in Italy: 2005 survey. Epidemiol Prev, 2007;31:49-60. 105 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 106 Tot slot 13 13 Tot slot De resultaten van de literatuurstudie, van de expertbijeenkomsten en van de projecten zullen gebruikt worden bij de besluitvorming over het invoeren van het bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker in Nederland. De Gezondheidsraad zal naar verwachting in het tweede kwartaal van 2009 een advies uitbrengen aan het ministerie van VWS over het bevolkingsonderzoek dikkedarmkanker. Mede op grond van dit advies zal de minister het besluit nemen over het wel of niet invoeren van het bevolkingsonderzoek. 107 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker 108
