Cytotoxicity and T-B cell crosstalk in belatacept

De publicatie van dit proefschrift werd in 2017 gesponsord met een bijdrage van de
Nederlandse Transplantatie Vereniging.
Samenvatting proefschrift
G.N. de Graav
“Cytotoxicity and T-B cell Crosstalk in Belatacepttreated Kidney Transplant Patients”
Promotie: 19 april 2017
Erasmus Universiteit Rotterdam
Promotores:
Prof. dr. C.C. Baan
Prof. dr. W. Weimar
Copromotor:
Dr. D.A. Hesselink
Niertransplantatiepatiënten moeten levenslang medicijnen slikken om te voorkomen
dat hun donornier wordt afgestoten en deze kapot gaat. Een afstoting betekent dat de
cellen van het immuunsysteem van de patiënt de donornier ingaan en aanvallen. Dit
kan worden vastgesteld door de combinatie van achteruitgang van nierfunctie en het
binnendringen van immuuncellen in de donornier. Dit laatste wordt vastgesteld met
een nierbiopt. Een acute afstoting, in het eerste jaar na transplantatie, bestaat vaak uit
T cellen die de donornier binnendringen. Een chronische afstoting, die meer geleidelijk
en jaren na transplantatie plaatsvindt, wordt veroorzaakt door gespecialiseerde B
cellen, plasmacellen, die antistoffen vormen tegen de donornier. Meestal zijn acute
afstotingen te behandelen door extra afweerremmende medicijnen, zoals prednison, te
geven waardoor het transplantaat behouden blijft. Voor chronische afstotingen bestaat
nog geen bewezen effectieve behandeling.
De meest gebruikte afweerremmende medicijnen die niertransplantatiepatiënten
dagelijks moeten innemen zijn “calcineurine-remmers”, die celgroei en activatie van
immuuncellen remmen, in combinatie met de afweerremmers mycofenolaatzuur en
prednison. Hierdoor treedt er veel minder vaak een afstoting op dan als er geen
afweerremmers zouden worden gebruikt. Calcineurine-remmers kunnen T cellen
effectief remmen, maar zijn niet goed in het voorkomen van antistofproductie door de
plasmacellen van de patiënt. Hierdoor kan de nier jaren na transplantatie nog
vernietigd worden door een chronische afstoting. Bovendien hebben calcineurineremmers bijwerkingen als infecties en kanker, en zijn ze slecht voor hart en vaten. Ten
slotte beschadigen calcineurine-remmers de donornier.
Er valt dus nog veel te verbeteren in de behandeling van niertransplantatiepatiënten.
Het ideale afweerremmend middel voor deze patiënten zou de volgende drie
eigenschappen bezitten:
•
voorkomen dat de patiënt zijn donornier door een afstoting kwijtraakt;
•
minder bijwerkingen hebben dan calcineurine-remmers;
Deze samenvatting is afkomstig van de website van de Nederlandse Transplantatie Vereniging
www.transplantatievereniging.nl
1
De publicatie van dit proefschrift werd in 2017 gesponsord met een bijdrage van de
Nederlandse Transplantatie Vereniging.
•
beter voorkomen dat er antistoffen worden gemaakt tegen de donornier, zodat
deze ook op langere termijn niet beschadigd raakt.
Belatacept is nieuw afweerremmend geneesmiddel dat in 2012 geregistreerd is voor
niertransplantatiepatiënten en valt in de groep “co-stimulatieremmers”. Het remt, net
als calcineurine-remmers, de immuuncellen van de patiënt, maar via blokkade van costimulatiemoleculen. Het bindt op het molecuul CD86 op het oppervlak van de
antigeen-presenterende cellen (monocyten, macrofagen, dendritische cellen en B
cellen), en voorkomt zo het co-stimulatie signaal dat door binding aan CD28 op T
cellen, naast de binding van antigen aan de T-cel receptor, nodig is voor de activatie
van T cellen. Dit middel geeft minder bijwerkingen dan calcineurine-remmers en is
mogelijk beter in het voorkomen van antistoffen die worden gemaakt tegen de
donornier. Het nadeel van dit geneesmiddel is dat het minder krachtig is dan
calcineurine-remmers, waardoor er meer acute afstotingen plaatsvinden de eerste
maanden na transplantatie.
In dit proefschrift willen we de immuunreacties die plaatsvinden onder behandeling
met belatacept of tacrolimus beter leren begrijpen. In het bijzonder, proberen we een
verklaring te geven voor het hogere aantal afstotingen in patiënten die behandeld
worden met belatacept. Hiervoor hebben we verschillende subgroepen van
immuuncellen bestudeerd die mogelijk minder gevoelig zijn voor behandeling met
belatacept en daardoor een afstoting kunnen veroorzaken, met name “cytotoxische T
cellen”. Dit zijn cellen die agressief zijn tegen de donornier en schadelijke stoffen
maken, zoals cytokines of proteasen. Verder hebben we op celniveau bestudeerd hoe
belatacept ervoor zorgt dat er minder antistoffen worden gemaakt tegen de donornier.
Hierbij hebben we in het bijzonder “folliculaire T helper cellen” en B cellen bestudeerd,
omdat het samenspel van deze twee soorten immuuncellen zorgt voor de vorming van
antistoffen. We hebben een uitgebreid onderzoek gedaan naar het immuunsysteem en
de donornier van een patiënt die haar nier is kwijtgeraakt door een acute afstoting,
terwijl ze werd behandeld met belatacept. Ten slotte, hebben we gezocht naar
verschillen in het immuunsysteem tussen patiënten die wel en patiënten die geen
acute afstoting hebben gehad onder behandeling met belatacept.
In dit proefschrift kwamen we tot de volgende conclusies:
•
Folliculaire T helper cellen regelen belangrijke B cel processen al kort na
niertransplantatie ondanks patiënten worden behandeld met tacrolimus.
•
Het samenspel tussen folliculaire T helper en B cellen wordt minder goed
geremd door belatacept dan door tacrolimus.
•
Niet alleen CD28-negatieve, maar ook CD28-positieve geheugen T cellen
kunnen ontsnappen aan belatacept, doordat hun oppervlakte CD28 verdwijnt na
blootstelling aan antigenen.
•
Behandeling met belatacept resulteerde in meer en ernstigere afstotingen dan
behandeling met tacrolimus.
•
Cytotoxische CD4+ en CD8+ T cellen, namelijk CD4+CD57+PD1-, CD8+CD28en CD8+CD28++ EMRA T cellen, zijn geen geschikte biomarkers om afstoting onder
belatacept behandeling te voorspellen.
Deze samenvatting is afkomstig van de website van de Nederlandse Transplantatie Vereniging
www.transplantatievereniging.nl
2
De publicatie van dit proefschrift werd in 2017 gesponsord met een bijdrage van de
Nederlandse Transplantatie Vereniging.
•
Het meten van vrije CD86 moleculen op monocyten in de bloedbaan is een
goede methode om het werkingsmechanisme van belatacept te bestuderen, maar niet
om onderscheid te maken tussen patiënten die wel of niet afstoten.
•
Bij afstoting onder belatacept zijn zowel CD28-positieve als CD28-negatieve
geheugen T cellen betrokken die de donornier aanvallen samen met monocyten en
macrofagen.
•
CD86 was, ondanks behandeling met belatacept, niet volledig geblokkeerd op
monocyten in de afgestoten donornier.
Vooralsnog voldoet belatacept niet aan de eisen om de nieuwe hoeksteen van de
afweerremmende behandeling te worden na niertransplantatie, omdat de korte termijn
uitkomsten van belatacept minder goed zijn dan die van tacrolimus. Behandeling met
belatacept kan echter voordelen hebben en de kwaliteit van leven verbeteren voor een
selecte groep aan patiënten. De zoektocht naar een afweerremmend middel of een
combinatie van afweerremmende middelen, mogelijk inclusief belatacept, om de
uitkomsten in niertransplantatiepatiënten te verbeteren, duurt voort.
Deze samenvatting is afkomstig van de website van de Nederlandse Transplantatie Vereniging
www.transplantatievereniging.nl
3