Aanmaak van regulatoire T-cellen door dendritische cellen

P r o e f s c h r i f t b e s p r e k i n g
Aanmaak van regulatoire T-cellen door
dendritische cellen: potentiële target
voor allergische aandoeningen?
Trefwoorden
Samenvatting
- regulatoire T-cellen
Op 28 november 2003 promoveerde Hermelijn Smits op het proefschrift ‘Instruction of effector
- dendritische cellen
- allergie
T-cell programs by flexible dendritic cells’ aan de Universiteit van Amsterdam. Het onderzoek
- hygiënehypothese
vond plaats onder leiding van dr. E.A. Wierenga en prof. dr. M.L. Kapsenberg.
(Ned Tijdschr Allergie 2004;2:75-77)
Inleiding
Sinds de Tweede Wereldoorlog heeft vooral in
westerse landen een exponentiële stijging plaats
gevonden van de allergische ziekten bij jonge kinderen. Deze plotselinge stijging kan niet verklaard
worden door genetische veranderingen. Een populaire verklaring wordt dan ook gevonden in de
hygiënehypothese, die stelt dat de exponentiële
stijging in kinderallergieën veroorzaakt wordt door
een verminderde blootstelling aan micro-organismen gedurende de eerste levensfase. Met betrekking hierop zijn onder andere omgekeerde associaties gevonden met bepaalde ziekteverwekkers in
het maagdarmstelsel of bepaalde bacteriën in de
darmflora en het voorkomen van allergische ziekten bij jonge kinderen (zie figuur 1, op pagina 76).
Dendritische cellen komen bij uitstek in contact
met micro-organismen en bepalen als gevolg daarvan wat voor type immuunreactie nodig is voor het
efficiënt opruimen van deze infectie.
Dendritische cellen
Dendritische cellen bevinden zich overal in het
lichaam op grensvlakken met de buitenwereld.
Daar waar potentiële ziektenverwekkers het
lichaam proberen binnen te dringen, zoals in de
huid, de longen of het maagdarmstelsel. De functie van deze cellen is alarm te slaan wanneer een
verdacht micro-organisme naar binnen probeert te
dringen. Dendritische cellen zijn specifiek toegerust met patroonherkennende receptoren om deze
micro-organismen te herkennen. Na activatie via
deze receptoren zullen de dendritische cellen naar
de drainerende lymfeklieren migreren. Daar starten ze de cascade van specifieke immuunreacties
gericht tegen dit micro-organisme. Afhankelijk
van het soort binnendringende micro-organisme
zullen dendritische cellen zogenaamde type 1,
type 2 of negatief regulerende immuunreacties
aansturen. Prototype 1 immuunreacties zijn effectief tegen infecties van intracellulaire micro-organismen, terwijl sterk gepolariseerde type 2 afweerreacties met name worden gevonden tijdens
parasitaire worminfecties. De aanmaak van specifieke immuunreacties kunnen echter ook een
bedreiging vormen voor de weefsels van de gastheer zelf. Een nauwgezette controle van deze processen is dan ook van cruciaal belang om reacties
tegen eigen weefsels of heftige reacties tegen
onschuldige stoffen te voorkomen. Wanneer de
controle op deze processen niet of onvolledig
plaatsvindt kunnen enerzijds auto-immuunziekten of anderzijds allergieën ontstaan. Verder is het
van belang dat specifieke afweerreacties ook weer
gestopt worden op het moment dat de potentiële
ziektenverwekker gedood is, teneinde onnodige
schade aan het weefsel van de gastheer te voorkomen. Dit alles wordt bewerkstelligt door negatief
regulerende immuunreacties.1
Auteur
H.H. Smits
T-helper lymfocyten
Aan het begin van de cascade van immuuncellen,
die de verschillende typen specifieke immuunreacties ten uitvoer brengen, staan de zogenaamde
T-helper (Th) lymfocyten. Ongedifferentieerde
(naïeve) Th-cellen bevinden zich in de draineren-
Nederlands Tijdschrift voor Allergie
75
P r o e f s c h r i f t b e s p r e k i n g
Omgeving
Ontwikkelingslanden
Grote families
Leven op platteland, boerenbedrijven
Darmflora: voortdurend in verandering
Weinig gebruik van antibiotica
Veel parasitaire wormen
Westerse landen
Kleine families
Leven in de stad
Darmflora: stabiel en weinig veranderend
Hoog gebruik van antibiotica
Geen of weinig parasitaire wormen
Goede hygiëne: weinig orofecale micro-organismen
ren. Het vermogen van dendritische cellen om
ofwel Th1-, Th2- of Treg-cellen aan te sturen
wordt ingegeven door de activatie van bepaalde
patroonherkende receptoren door de verschillende
microbiële componenten die aanwezig zijn in de
perifere weefsels (zie figuur 2, op pagina 77).1
Hygiënehypothese
Geen
Doorgeschoten
ontstekingsreacties
tegen onschuldige stoffen
of zelfmoleculen
ontstekingsreacties
tegen onschuldige stoffen
of zelfmoleculen
Allergische ziekten
orgaanspecifieke-auto-immuunziekten
Figuur 1. De hygiënehypothese stelt dat de exponentiele stijging in allergische aandoeningen bij kinderen wordt veroorzaakt door een verminderde blootstelling aan micro-organismen gedurende de eerste levensfase. Deze conclusie wordt getrokken op basis van resultaten van verschillende epidemiologische studies die aantonen dat verschillen in familiegrootte, boerderijleven, huisvesting, darmflorasamenstelling en de mate van blootstelling
aan orofecale micro-organismen of parasitaire wormen, allemaal bedragen aan de hoogte
van het percentage allergische aandoeningen bij jonge kinderen.2-4
de lymfeklieren. Dendritische cellen, die lichaamsvreemd materiaal van potentiële ziekteverwekkers
hebben meegenomen naar de drainerende lymfeklieren, presenteren dit vervolgens aan Th-cellen
en initiëren hiermee hun activatieproces. Tijdens
dit proces brengen de dendritische cellen signaalstoffen tot expressie ter bevordering van de differentiatie van Th-cellen tot effector Th-cellen die
ofwel type 1 immuunreacties (Th1-cellen), type 2
immuunreacties (Th2-cellen) of negatief regulerende immuunreacties (Treg-cellen) zullen aanstu-
AANWIJZINGEN
De hygiënehypothese stelt dat een verminderde
blootstelling aan micro-organismen uit de leefomgeving van invloed kan zijn op de uitrijping van het
neonatale immuunsysteem en daarmee op het ontwikkelen van allergische ziekten in jonge kinderen.
Het immuunsysteem van pasgeboren kinderen is
nog niet volledig ontwikkeld. Het wordt gekenmerkt door overwegend type 2 immuunreacties,
welke in eerste instantie noodzakelijk zijn voor de
bescherming van de foetus tegen de meer agressieve
type 1 immuunreacties tijdens het verblijf in de
baarmoeder. Type 2 cellen zijn echter ook geassocieerd met de ontwikkeling van allergische ziekten.
Het is van belang zo snel mogelijk na de geboorte
deze verstoorde balans te herstellen. Het idee is nu
dat neonatale Th2-reacties tegen allergenen onderdrukt dienen te worden door negatief regulerende
processen, zoals die ten uitvoer gebracht worden
door de Treg-cellen. In analogie met deze gedachte
wordt de hygiënehypothese nu verklaard door een
verminderde stimulatie tot negatief regulerende
processen als gevolg van een verminderde microbiele blootstelling.2-4 Momenteel wordt veel aandacht
geschonken aan microbiële adjuvantia die via negatief regulerende processen doorgeschoten ontstekingsreacties, zoals auto-immuunziekten of allergieën, kunnen remmen.
VOOR DE PRAKTIJK
1. Sommige micro-organismen, in het bijzonder probiotische bacteriën, kunnen geschikte kandidaten zijn voor therapie van hyperinflammatoire aandoeningen, zoals allergische ziekten, omdat zij
negatief regulerende immuunprocessen induceren.
2. Sommige probiotica bewerkstelligen dit effect via de binding aan de patroonherkende receptor
DC-SIGN. Om de doelmatigheid van de therapie te verhogen, kan het nuttig zijn de bindingscapaciteit van verschillende probiotische bacteriën aan DC-SIGN te screenen.
3. Het is niet ondenkbaar dat in de toekomst een cocktail van een aantal probiotische bacteriën
gebruikt gaan worden, die ieder via verschillende patroonherkende receptoren dendritische cellen kunnen activeren. Zo kan de activatie van negatief regulerende immuunprocessen optimaal
plaatsvinden en een maximaal effect in de preventie en behandeling van allergische aandoeningen worden bewerkstelligd.
76
APRIL-MEI 2004 - NR.2
P r o e f s c h r i f t b e s p r e k i n g
Darmflora
Figuur 2. Dendritische cel-
Voorbeelden van micro-organismen die actief negatief regulerende processen kunnen initiëren zouden
bepaalde darmflorabacteriën kunnen zijn. Epidemiologische studies hebben een omgekeerde associatie gevonden met bepaalde grampositieve probiotische darmflorabacteriën en de frequentie van
allergie bij jonge kinderen. Ook behandeling met
bepaalde lactobacilli leidde tot een vermindering
van atopische eczeem. De vraag is of dergelijke lactobacilli in staat zijn de dendritische celfunctie te
moduleren en of dit kan leiden tot de verandering
van het type immuunreacties. Het blijkt dat de
door ons geteste stammen van Lactobacillus reuteri
en Lactobacillus casei, maar niet Lactobacillus plantarum, specifiek dendritische cellen aanzetten tot
de ontwikkeling van regulatoire T-cellen. Deze immuunregulerende invloed van L. reuteri en L. casei
op dendritische cellen lijkt specifiek te verlopen via
de binding aan de patroonherkende receptor ‘dendritic cell specific ICAM-3 grabbing non-integrin’
(DC-SIGN), van deze bacteriën. De immuunregulerende werking van geselecteerde probiotische bacteriën zou hun positieve werking op het reduceren
van allergische ziekten bij jonge kinderen kunnen
verklaren.
Andere voorbeelden binnen het hier beschreven
onderzoek, van microbiële componenten die dendritische cellen kunnen aanzetten tot de aanmaak
van Treg- cellen zijn cordycepin (afkomstig van de
schimmel Cordyceps, veelvuldig gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde) en cholera toxine
B (afkomstig van de bacterie Vibrio cholerae). Deze
componenten leiden, wanneer gekoppeld aan
allergenen, tot onderdrukking van allergische reacties in muizenmodellen.
len sturen de aanmaak
van Th1-, Th2- of Tregcellen op grond van de
productie van verschillende sets van signaalstoffen.
Doorgeschoten Th1-reacties verhogen het risico op
orgaanspecifieke autoimmuunziekten, terwijl
doorgeschoten Th2-reacties tegen allergenen ten
tigheid van de therapie te verhogen. Ook is het
niet ondenkbaar dat in de toekomst gewerkt gaat
worden met zogenaamde cocktails van microorganismen die dendritische cellen via verschillende patroonherkennende receptoren kunnen activeren. Op deze manier kan de aanmaak van Tregcellen optimaal worden bevorderd en een maximaal effect in de preventie en behandeling van
allergische reacties worden bewerkstelligd.
grondslag liggen aan allergische reacties. De functie
en groei van zowel Th1als Th2-cellen worden
geremd door Treg-cellen.
Referenties
1. Kapsenberg ML. Dendritic-cell control of pathogen-driven
T-cell polarization. Nat Rev Immunol 2003;3:984-93.
2. Wills-Karp M, Santeliz J, Karp CL. The germless theory of
allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. Nat Rev
Immunol 2001;1:69-75.
3. Umetsu DT, McIntire JJ, Akbari O, Macaubas C, DeKruyff
RH. Asthma: an epidemic of dysregulated immunity. Nat
Immunol 2002;3:715-20.
4. Yazdanbakhsh M, Kremsner PG, van Ree R. Allergy,
parasites, and the hygiene hypothesis. Science 2002;296:490-4.
Correspondentieadres:
Therapeutische toepassingen
Bovenstaande bevindingen geven aan dat bepaalde
micro-organismen en microbiële componenten in
staat zijn om dendritische cellen dusdanig te
moduleren dat zij regulatoire T-cellen aanmaken.
Deze Treg-cellen met hun negatief regulerende
werking hebben een hoge potentie om doorgeschoten ontstekingsreacties, zoals die plaatsvinden
bij onder andere allergische aandoeningen, te verminderen. Wanneer men zich richt op niet-invasieve therapieën met bijvoorbeeld probiotische
bacteriën, strekt het tot de aanbeveling dergelijke
bacteriën vooraf te screenen op de binding aan bepaalde patroonherkende receptoren op dendritische cellen, zoals DC-SIGN, teneinde de doelma-
Dr. H.H. Smits, onderzoeker
Leids Universitair Medisch Centrum
Universiteit van Leiden
Afdeling Parasitologie, P4-25
Albinusdreef 2
2333 ZA Leiden
E-mail: [email protected]
Dit onderzoek is mede mogelijk gemaakt door financiële bijdrage van het Nederlands Astma Fonds en de
Stichting Astmabestrijding.
Nederlands Tijdschrift voor Allergie
77