University of Groningen Injectable accommodative lenses, a

University of Groningen
Injectable accommodative lenses, a preclinical study
Koopmans, Steven A.
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to
cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2006
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Koopmans, S. A. (2006). Injectable accommodative lenses, a preclinical study s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 18-07-2017
Samenvatting
200
Rond het vijftigste levensjaar hebben veel mensen een leesbril nodig om
details dichtbij nog goed te kunnen zien. Het niet meer scherp kunnen zien op korte
afstand noemt men presbyopie. Dit wordt veroorzaakt doordat men niet meer kan
accommoderen.
Accommodatie is de verandering van de optische sterkte van het oog
waardoor scherp zien dichtbij mogelijk wordt. Wat gebeurt er tijdens accommodatie?
Nagenoeg gelijktijdig met Anthonie Cramer, een Groninger fysioloog, ontdekte von
Helmholtz in Berlijn rond 1853 de veranderingen die hierbij in het oog plaatsvinden.
Tijdens de accommodatie contraheert de ciliair spier die rondom de lens gelegen is
(figuur 1).
De lens is aan deze ciliairspier opgehangen met dunne zonulavezels. Door de
contractie van de ciliairspier bewegen de ophangpunten van de zonulavezels naar
binnen toe. Hierdoor wordt er minder sterk aan de zonulavezels getrokken en door
de elasticiteit van het lenskapsel en lensinhoud kan de lens een bollere vorm
aannemen, met name aan de voorzijde. Tijdens desaccommodatie neemt de
spanning op de zonulavezels weer toe waardoor de lens in de oorspronkelijke,
plattere vorm getrokken wordt. Door ouderdomsveranderingen in het
accommodatiemechanisme, zoals o.a. het stijver worden van de lens, zijn
201
vormveranderingen van de lens op den duur niet meer mogelijk. Om dichtbij scherp
te kunnen zien heeft men dan een leesbril nodig.
Het ligt het voor de hand om te proberen de stijve lensinhoud te vervangen
door een zacht, helder materiaal waardoor accommodatie wellicht weer mogelijk
wordt. Hiervoor is echter een operatie aan het oog nodig. Enigszins vergelijkbare
operaties worden bij veel mensen verricht wegens ouderdomsstaar; er is dan sprake
van een door ouderdom vertroebelde lens. Bij de staaroperatie wordt de vertroebelde
lens verwijderd en vervangen door een kunstlensje. De sterkte van de kunstlens
wordt zo gekozen dat de patiënt zonder bril veraf scherp ziet omdat met de huidige
kunstlenzen niet geaccommodeerd kan worden. Voor lezen zal nog een bril nodig
zijn. Voor de patiënt zou het aantrekkelijk zijn als de kunstlens niet alleen het
gezichtsvermogen hersteld maar het ook weer mogelijk maakt om op meerdere
afstanden scherp te stellen.
Dit proefschrift gaat over de ontwikkeling van een accommoderende
kunstlens. De opzet is om de troebele lensinhoud door een klein gaatje (1-1,5mm) in
de lenskapsel te verwijderen om vervolgens de lenskapsel met een zacht helder
materiaal te vullen. Het Groningse bedrijf Pharmacia (dat kunstlenzen produceert en
tegenwoordig als gevolg van een bedrijfsovername AMO Groningen BV heet) heeft
hiervoor een op siliconen gebaseerd polymeer ontwikkelt dat zou kunnen dienen als
vulmateriaal voor de lenskapsel.
Om het vulmateriaal toe te kunnen passen was het nodig om eerst een
geschikte operatietechniek te ontwikkelen. Hierbij moest de lensinhoud uit de
lenskapsel verwijderd worden en het vulmateriaal in de lenskapsel geïnjecteerd
worden, zonder dat dit er weer uit lekte. Hiervoor werd een plug bedacht die de
opening in de lenskapsel kon afsluiten zodat het geïnjecteerde materiaal in de
lenskapsel bleef. Hoofdstuk 2 is het patent dat de ontwikkelde plug beschrijft. Door
de plug ontstond de mogelijkheid om de lenskapsel met meer of minder materiaal te
vullen en kon ook het effect van verschillende vulgraden bestudeerd worden.
Na het ontwikkelen van de plug en nadat een bruikbare operatietechniek
ontwikkeld was, werden experimenten verricht met menselijke donorogen die
afkomstig waren van de corneabank van het interuniversitair oogheelkundig instituut
(hoofdstuk 3). Deze ogen werden afgestaan voor hoornvliestransplantatie maar
afgekeurd voor dit doel. In 10 oudere ogen werd de lens gevuld met het siliconen
materiaal en afgesloten met behulp van het plugje. Vervolgens werd deze lens,
202
samen met zonulavezels en ciliairspier uit het oog verwijderd en aan hechtingen
opgehangen in een ring. Accommodatieve veranderingen werden gesimuleerd door
naar buiten toe aan de ciliairspier te trekken met hechtingen, die met behulp van een
motor aangespannen werden. De optische sterkte van de lenzen werd gemeten
tijdens deze gesimuleerde accommodatie. De veranderingen van de optische sterkte
in de hervulde lenzen werd vergeleken met de veranderingen in niet geopereerde
lenzen van donorogen. Het bleek dat de natuurlijke lenzen van oudere donoren niet
veranderen onder invloed van de trekkrachten terwijl de met siliconen gevulde lenzen
van vergelijkbare leeftijd wel veranderingen van de optische sterkte lieten zien. Dit
ondersteunt het idee dat het hervullen van de lenskapsel bij mensen zou kunnen
resulteren in herstel van accommodatie.
Bij elke operatie waarbij een lens in het oog geplaatst wordt is vooraf gemeten
wat de optische sterkte van de kunstlens voor dat oog moet zijn. Kunstlenzen worden
door de fabrikant in stappen van een halve tot een hele dioptrie gemaakt. Bij een
injecteerbare lens kan de chirurg de sterkte van de resulterende kunstlens bepalen.
In hoofdstuk 4 werd onderzocht of de sterkte van de met siliconen gevulde lens
beïnvloed kon worden door het variëren van de hoogte van het infuus dat tijdens de
hervuloperatie toegepast werd. De experimenten werden verricht met varkensogen
verkregen uit het slachthuis. Ook werd gekeken naar verschil in afmetingen van
hervulde lenzen in een groep waarbij de in hoofdstuk 2 beschreven plug gebruikt
werd en een groep waarbij deze niet gebruikt werd. De conclusie was dat de hoogte
van het infuus inderdaad de sterkte van de geïnjecteerde lens beïnvloedt maar dat
het bereik waarover optische sterkte gevarieerd kon worden zeer beperkt was. Het
gebruik van de plug om de kapselzak af te sluiten resulteerde in lenzen met
afmetingen die vergelijkbaar waren met afmetingen van natuurlijke varkenslenzen.
De optische sterkte van een lens die door injecteren van siliconen in de
kapselzak ontstaat wordt bepaald door de hoeveelheid geïnjecteerd materiaal. In
hoofdstuk 5 werd in varkensogen bestudeerd wat de relatie was tussen de
hoeveelheid geïnjecteerd siliconen materiaal en de optische sterkte van de lens, de
relatie met de dikte van de lens en de relatie met accommodatieve veranderingen bij
trekkrachten op de ciliair spier.
De gevonden correlatie tussen hervulvolume en optische sterkte (0,04 mL/D-1)
geeft een indicatie van de nauwkeurigheid waarmee het hervullen moet gebeuren.
De gevonden relatie tussen lensdikte en optische lenssterkte (0,54 mm/D-1) kan
203
belangrijk zijn bij het hervullen omdat tijdens deze chirurgie lensdikte misschien
eenvoudiger te bepalen zal blijken te zijn dan de optische sterkte van de lens. In de
testopstelling waarbij accommodatie gesimuleerd werd met behulp van trekkrachten
aan de ciliairspier werd gevonden dat een grotere mate van vulling van de
lenskapsel resulteerde in een afname van de accommodatie amplitude. Deze
bevinding komt overeen met die van eerdere experimenten door een andere
onderzoeker.
Na implantatie van een kunstlens treedt nagenoeg altijd nastaar op. De
oorzaak van nastaar is het feit dat er na de verwijdering van de lensinhoud cellen
achterblijven op de binnenzijde van de lenskapsel. Deze lensepitheelcellen
veranderen van eigenschappen na de operatie en zorgen voor vertroebeling en
krimp van het lenskapsel. Hierdoor neemt het gezichtsvermogen van de patiënt af.
De behandeling van nastaar na implantatie van de huidige kunstlenzen bestaat uit
een laserbehandeling waarbij het centrale deel van het vertroebelde lenskapsel
wordt verwijderd. De laserbehandeling is echter niet toepasbaar bij een zachte
geïnjecteerde lens. Het kapsel moet immers intact blijven om het zachte materiaal
binnen het lenskapsel te houden. Hoofdstuk 6 beschrijft experimenten gericht op het
voorkomen van nastaar door het doden van de achtergebleven lensepitheelcellen
tijdens de operatie. Huidige lensoperaties in verband met staar duren tussen vijf tot
dertig minuten. Daarom was het uitgangspunt dat een behandeling gericht op het
voorkomen van nastaar niet langer dan vijf minuten mocht duren. In een
laboratoriumstudie werden gekweekte lens epitheelcellen gedurende deze tijd in een
milieu met toxische stoffen of in een watermilieu geplaatst en er werd gekeken of de
cellen hierna nog verder konden groeien. Deze experimenten werden herhaald in
een experiment waarbij varkenslenzen afkomstig van verse varkensogen uit het
slachthuis geopereerd werden en na de behandeling gericht op het doden van de
lensepitheelcellen gevuld werden met siliconen materiaal. Hierna werden de
varkenslenzen gedurende enige tijd in een kweekmilieu gehouden en het aantal
lensepitheelcellen werd met de microscoop bekeken. Een behandeling van vijf
minuten met een oplossing van actinomycine D was effectief in het doden van
gekweekte lensepitheelcellen en actinomycine D resulteerde ook in de laagste
aantallen lensepitheelcellen aan de binnenzijde van de lenskapsel in het experiment
met de gevulde varkenslenzen. Actinomycine D lijkt dus een geschikte kandidaat om
nastaar te voorkomen.
204
De natuurlijke lens heeft een gradiënt brekingsindex. De brekende sterkte van
de lens neemt toe vanaf het lens oppervlak tot aan de lenskern. Het verwijderen van
de lensinhoud en het vullen van de lenskapsel met het siliconen materiaal resulteert
daarom in een verandering van de optische eigenschappen van de lens omdat het
siliconen materiaal een homogene brekingsindex heeft. Na het hervullen kan er ook
een verandering in lenskromming optreden, welke tot veranderingen van de optische
eigenschappen leidt. Bij het hervullen van de lenskapsel is niet alleen de sterkte van
de resulterende lens van belang, maar er mogen ook geen andere optische
aberraties ontstaan welke tot een onaanvaardbare optische kwaliteit zouden kunnen
leiden. In hoofdstuk 7 werd de invloed van verandering van gradiënt brekingsindex
en verandering van lenskromming onderzocht. De optische sterkte van de lens en de
mate van sferische aberratie werden bepaald in varkenslenzen voor en na hervullen.
Sferische aberratie is een brekingsfout die ontstaat wanneer lichtstralen, die door de
rand van de lens gebroken worden, een andere brandpuntsafstand hebben dan de
centrale lichtstralen. Gevonden werd dat, in varkenslenzen, vervangen van de
gradiënt brekingsindex door een homogene brekingsindex een grote invloed had op
de sferische aberratie. Hoe dit bij mensen die een injecteerbare lens krijgen zal
uitpakken is nog onduidelijk. De afmetingen van een humane lens verschillen sterk
van die van een varkenslens, daarom zijn deze resultaten niet zonder meer te
extrapoleren naar de humane situatie.
Omdat resusapen een accommodatiemechanisme hebben dat sterk met dat
van mensen overeenkomt, werden experimenten verricht met dit proefdier (hoofdstuk
8). Evenals de mens ontwikkelen ze op middelbare leeftijd presbyopie. In een oog
werd de lensinhoud verwijderd en de lenskapsel werd gevuld met het
siliconenmateriaal. Ter voorkoming van postoperatieve ontstekingsreacties en ter
voorkoming van nastaar werd een speciaal protocol gericht op het voorkomen
hiervan toegepast. De binnenzijde van het kapsel werd tijdens de operatie behandeld
met onder andere actinomycine D omdat uit het onderzoek dat beschreven is in
hoofdstuk 6 gebleken was dat het een goede kandidaat stof was ter voorkoming van
nastaar. Om te voorkomen dat deze toxische stof zich buiten het kapsel zou begeven
en schade aan andere oogstructuren zou veroorzaken werd de actinomycine in een
viscoelastisch materiaal (natriumhyaluronaat) opgelost. Het actinomycine bevattende
viscoelastische materiaal werd in het kapsel gebracht en door de viscositeit van het
natriumhyaluronaat bleef het gelokaliseerd in de lenskapsel. Na de operaties werd de
205
accommodatie gestimuleerd met pilocarpine of carbachol dat lokaal op het
geopereerde oog aangebracht werd en de ciliairspier deed samentrekken. De
optredende veranderingen in optische sterkte van het oog werden gemeten. Een
zekere mate van accommodatie kon postoperatief gemeten worden. Gedurende de
follow-up periode van 37 weken ontwikkelde zich geleidelijk enige nastaar, hoewel de
optische sterkte van de geopereerde ogen gedurende de gehele follow-up periode
gemeten kon worden.
Tot slot. In dit proefschrift zijn een aantal voorbereidende studies verricht met
een injecteerbaar materiaal ten behoeve van een accommoderende kunstlens.
Hoopgevend is het feit dat een dergelijke lens in humane donorogen
geïmplanteerd kon worden en dat er accommodatieve veranderingen gemeten
konden worden (hoofdstuk 3). Het is belangrijk dat er daadwerkelijk accommodatie
gemeten kon worden bij resusapen waarbij de lens geïmplanteerd werd en dat de
optische sterkte gedurende langere tijd meetbaar was (hoofdstuk 8).
Hoe de accommodatie in oudere (presbyope) proefdieren zal blijken te zijn
moet nog onderzocht worden. De preventie van het optreden van
kapselvertroebelingen zal van groot belang zijn bij de verdere ontwikkeling van een
injecteerbare accommoderende kunstlens. Daarnaast zijn er nog andere, meer
technische kwesties, die om een oplossing vragen. Een daarvan is hoe de sterkte
van de geïnjecteerde lens tijdens de operatie gemeten en gecontroleerd kan worden.
In dit proefschrift kon tijdens de experimenten de natuurlijke lens meestal verwijderd
worden door deze eenvoudig op te zuigen. Een andere vraag is hoe bij oudere
staarpatiënten de natuurlijke harde, stijve lensinhoud door een opening in de
lenskapsel van 1-1,5 mm verwijderd kan worden. Hier zal ook technische
ontwikkeling plaats moeten vinden.
Gezien de grote belangstelling die er binnen de oogheelkundige wereld
bestaat voor presbyopie correctie zijn de vooruitzichten voor verdere ontwikkeling
van accommoderende lenzen gunstig.
206