Amiodaron is een tweedelijns anti

Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
ZSO 1.1
a) Wat was de geschatte GFR voor de angiografie?
Cockroft: ((140-L) x G/Plasma Creat x 0,83) x 0,8 = 60 ml/min (NB: dit is een geschatte
endogene creatinineklaring, welke de GFR 20% overschat. Dus gebaseerd op deze gegevens
is de GFR 50 ml/min.
MDRD is 60/ml/min/1,73 m2. Lichaamsoppervlakte is (bij 80 kg en 165 cm) 1,87 m2.
MDRD is dus 60 x 1,87/1,73 = 65 ml/min
b) Wat is de geschatte GFR daags na de angiografie?
Niet te berekenen, geen steady state
c) Wat is uw beleid?
Furosemide 1 x 40 mg,
Even STOP (uit farmacodynamische overwegingen). Uit farmacokinetisch perspectief zou de
dosis opgehoogd moeten worden.
Enalapril 2 x 20 mg
Even STOP (uit farmacodynamische overwegingen). Uit farmacokinetisch perspectief moet
de dosis verlaagd worden
Spironolacton 1 x 25 mg
Even STOP (uit farmacodynamische overwegingen). Uit farmacokinetisch perspectief kan de
dosis hetzelfde blijven.
Tolbutamide 3 x 500 mg
Dosis idem (of ophogen op geleide van glucose bij STOP merformin).
Metformin 2 x 850 mg
STOP
Digoxine 1 x 0,125 mg
STOP. Heeft zeer lange T ½
Acenocoumarol
Dosis idem
Amoxicilline 3 x 500 mg
Dosis idem, (mag ook minder)
Atenolol 1 x 50 mg
Dosis verminderen, doseren op polsfrequentie.
Uiteindelijk stabiliseert het creatinine op 240 μmol/l.
pagina 1 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
d) Bereken de digoxinespiegel die u zou krijgen als u de dosis niet zou aanpassen.
Vóór de coronairangiografie:
F x D/T = Cl x Css
Cl Totaal = Cl lever + Cl nier, Lever 25%, nier 75%.
Na het nierfunctieverlies wordt nierklaring 1/3 deel. De leverklaring blijft onveranderd. De
nieuwe totale klaring word dus de helft van oorspronkelijk. Dus de nieuwe spiegel wordt 2
maal zo hoog en dus 2,8 μg/l.
e) Wanneer wordt deze spiegel ongeveer bereikt?
T ½ = 0,7 x Vd/Cl
Vóór de coronairangiografie
F x D/T = Cl x Css
0,6 x 0,25 mg/24 uur = Cl x 1,4 μg/l
Cl = 4,46 l/uur
T ½ = 0,7 x 500 l /4,46 l/uur = 78,5 uur
Dus na de angio wordt de T ½ 157 uur (bijna 1 week).
Nieuwe steady state wordt na ongeveer 4 weken bereikt.
f) U besluit de digoxine daags na de angiografie niet verder te geven. Een week later ziet u
haar weer op controle. Creat is nog steeds 240 μg/l. Er is nu weer snel atriumfibrilleren. U
wilt digoxine herstarten. Hoe doet u dat? (oplaad en onderhoudsdosis).
Oplaaddosis 50% van normaal (we zijn een halfwaardetijd verder). Onderhoudsdosis 50% van
oorspronkelijk (klaring is nu de helft).
g) Zij gebruikt nu:
Furosemide 1 x 40 mg,
Spironolacton 1 x 25 mg
Enalapril 2 x 20 mg
Tolbutamide 3 x 1000 mg
Digoxine 1 x 0,125 mg
Acenocoumarol
Atenolol 1 x 25 mg
Op welke elektrolytstoornis moet u bij deze patiënt bedacht zijn?
Hyperkaliaemie.
Door nierfunctieverlies is renale K uitescheiding beperkt
ACE remmer en spironolacton (en atenolol) beperken renale K uitscheiding.
Digoxine beperken K uitwisseling met intracellulair.
Deze laatste kan bij DM sowieso gestoord zijn (er is insuline resistentie).
(Eventueel is er hyporeninisme-hypoaldosteronisme)
pagina 2 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
h) Bloedspiegel van digoxine gaat omhoog op basis van PGP remming
ZSO 1.2
1) Cholecalciferol wordt gegeven. Dit wordt zonder terugkoppeling omgezet door de in 25hydroxycholecalciferol (Calcidiol). Dit wordt in de nier onder strikte terugkoppeling
omgezet in 1,25 dihydroxycholecalciferol (calcitriol)
2) In het bloed wordt calcidiol gemeten. Dit noemen we de vitamine D spiegel. Als we
vitamine D geven, dan geven we cholecalciferol. De lange t1/2 komt enerzijds door het
grote verdelingsvolume van deze stoffen (agv vetoplosbaarheid). Daarnaast wordt
calcidiol zeer langzaam gevormd uit cholecalciferol, hetgeen ook bijdraagt tot de lange t
½ van calcidiol en de mede de basis is van het feit dat je cholecalciferol 6 maal per jaar in
zeer hoge dosis kan geven.
3) Langere T ½. Minder vitamine D stijging die langer aanhoudt.
4) Agv van beperkte afbraak in perifere weefsels, Daarnaast bescherming van afbraak door
de neonatale Fc receptor.
5) Agv vorming van neutraliserende antilichamen tegen de MoAb.
6) Verzadigbare kinetiek agv verzadigbare binding via het variabele deel van het MoAb aan
het doelwit antigeen. Bij hogere bloedconcentraties minder klaring en disproportioneel
stijgen van bloedspiegels en mogelijk cumulatie. Klinische consequentie niet geheel
duidelijk. Bijwerkingen kunnen nog lang na de laatste toediening optreden.
7) Infusie gerelateerde symptomen (algehele malaise, koorts, koude rilliongen),
bijwerkingen agv effect in doelwitorgaan (infecties bij anti-TNF), cardiotoxiciteit
(trastuzumab
ZSO 1.3
1) minder first pass en minder metabolisme: (oplaad) en onderhoudsdosis minder. Als je van
iv naar oraal gaat kleinere sprong in dosis. (dus niet van 10 naar 100, maar wellicht van
10 naar 25 mg).
2) Bij 90 jaar: minder oplaad agv van vervetting van spieren. Digoxine verdeelt zich
namelijk in spierweefsel. Minder onderhoud agv geschatte klaring van 25 ml/min (dus
start met 1 maal daags 1/16 mg). Dus kleiner Vd, kleinere klaring en T ½ moeilijk in te
schatten maar is in praktijk verlengd. Diazepam: meer vet en daardoor groter Vd langere
T ½ bij zelfde klaring. Daardoor duurt het langer voordat je je uiteindelijke spiegel hebt
gehaald; gevaar voor cumulatie. NB: bepaalde actieve metabolieten door nier
uitgescheiden, normaal weinig bijdragend, bij nierinsufficiëntie wellicht toch relevant:
lagere onderhoudsdosis.
3) Zie ook stukje UpTpDate. Doseren op ABW (in dit geval ongeveer 100 kg). Dosis wordt
dus 300 mg.(dus niet rucksichloss 3 mg/kg = 450 mg geven!!) Klaring is hetzelfde als
van een normale gebouwd persoon (=65 kg). Ten opzichte van een normaal gebouwd
persoon (65 kg) is er een vergroot verdelingsvolume en geef je dus meer (300 mg tov 195
(3 x 65) mg). Een groter Vd en eenzelfde klaring levert een langere halfwaardetijd op en
daarom duurt het mogelijk langer voordat de dalspiegel gehaal wordt. (Extra) spiegels
doen dus.
pagina 3 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
4) Meer Vd, dus meer Gentamycine geven. Klaring idem; T ½ langer, dosis interval
verlengen cq spiegels doen.
Antwoorden ZSO 1.4
Vragen
1. Met welke formule kunt u het best de nierfunctie schatten bij een patiënt met een BMI van 50,
een patiënt van 102 jaar oud, een lengte van 2,20 meter en gewicht van 110 kg?
BMI van 50, MDRD formule, eventueel corrigeren voor lichaamsoppervlakte
102 jaar oud: MDRD formule, eventueel corrigeren voor lichaamsoppervlakte
Lengte 2,20 meter en gewicht van 110 kg: MDRD formule, zeker corrigeren voor
lichaamsoppervlakte
2. Hoe kunt u het beste een inschatting van de nierfunctie maken bij cimetidine gebruik, na een
langdurige inactiviteit bij een langdurig ziekbed, na status na een bovenbeensamputatie.
In al deze situatie kan je het beste urine laten verzamelen en via UxV/P de creatinineklaring
schatten. In het geval van cimetidine gebruik heb je dan al een goede inschatting van de GFR.
In andere gevallen al de creatinineklaring met 20% overschatten (bij slechte nierfunctie meer).
3. Kunt u hieruit de creatinine concentratie van een man van 70 kg berekenen?
Cl x Css = D/t
D/t = 12 mmol per 24 uur
Creatinineklaring is 120% van 110 ml/min = 132 ml/min
Css = 12 mmol/24 uur x 1/132 min/ml = 63 micromol/liter
4. Stel dat bij een patiënt beide nieren verwijderd worden, wat is dan 24 uur later de creatinine
concentratie? (Tip: de dan geproduceerde creatinine zal zich in het verdelingsvolume
verdelen).
Verdelingsvolume is 42 liter, daarin verdeeld zich 12 mmol = 12000 micromol. Dus gaat de
cretinine waarde in 24 uur omhoog met 286 micromol per liter. Op 24 uur wordt de waarde
dus 63 + 286 = 349 micromol per liter en de dag daarna is hij 643 micromol per liter.
5. Stel dat erbij een patiënt uit vraag 1 plots ernstig nierfunctie verlies optreedt, zodanig dat de
GFR nog 10 ml/min is. Ga ervan dit dat dit direct optreedt, dus de patiënt gaat binnen 1
seconde van een GFR van 100 ml/min naar 10 ml/min. Onder deze omstandigheden wordt
de tubulaire secretie van creatinine relatief meer; deze wordt dan 50-100% van de GFR.
De nieuwe creatinineklaring wordt 17,5 mmol/l.
Cl x Css = D/t
D/t = 12 mmol per 24 uur
Creatinineklaring is 135% van 10 ml/min = 17,5 ml/min
Css = 12 mmol/24 uur x 1/17,5 min/ml = 476 micromol/liter
6. Bereken nu de halfwaardetijd van creatinine voordat en nadat de patiënt nierfunctieverlies
heeft gekregen
T ½ = 0,7 x Vd/Cl
pagina 4 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
Aanvankelijk T ½ = 0,7 x 42 liter/ 132 ml/min = 3,71 uur = 3 uur en 45 minuten
Na het nierfunctieverlies T ½ = 0,7 x 42 liter / 13,5 ml/min = 28 uur
7. Geef nu de curve van de creatinine concentratie in de tijd, vanaf het moment dat het
nierfunctieverlies optrad.
Dus na 28 uur is het creatininegetal 63 + 0,5 (476-63) = 269 micromol/liter en na 56 is dit 373
micromol/liter.
8. Cystatine C is een andere endogene stof die gebruikt kan worden om de nierfunctie te
bepalen. Het heeft sommige eigenschappen hetzelfde als creatinine (vrijwel volledig geklaard
door glomerulaire filtratie en geen andere route van uitscheiding). Een belangrijk verschil is
echter is dat bij nierfunctieverlies, het cystatine C eerder de uiteindelijk waarde bereikt dan
creatinine. Je weet dus eerder wat de nierfunctie uiteindelijk is. In welk opzicht zal de
kinetiek van cystatine C dus verschillen van die van creatinine?
Omdat je eerder Css bereikt met cystatine C is de T ½ dus kleiner dan die van creatinine.
Omdat de klaring van beide stoffen per definitie hetzelfde is (beiden worden namelijk vrijwel
volledig geklaard via glomerulaire filtratie., moet het verschil in T ½ het gevolg zijn van een
verschil in Vd. Cytatine C heeft een kleiner Vd dan creatinine. Het verdeelt zich
extracellulair.
ZSO 2.1
Casus 1: De combinatie paroxetine met tramadol wordt afgeraden vanwege het risico op
serotonerg syndroom. Dit risico is bij deze patiënt met name aanwezig omdat beide
medicamenten in een hoge dosis gegeven worden. Tramadol is naast een (zwakke) µ agonist,
ook een SNRI (serotonine-noradernaline-reuptake-inhibitor). Deze eigenschap levert in
combinatie met een SSRI het risico op sertonerg syndroom op. Bij een SSRI kan je beter niet
ook nog tramadol starten. Een lage dosis oraal morfine (MS contin 2 x 10 mg of 2 x 20 mg) is
een beter alternatief. NSAID’s geef je bij deze patiënt liever niet vanwege risico op
bloedingen (bij acenocoumarol + ASA + SSRI). Het is ook verstandig om de paroxtine te
evalueren. Dit medicament is hier een probleem, terwijl de effectiviteit bij depressie op zijn
best beperkt is.
Casus 2: Fluconazol is een remmer van CYP3A4. Tacrolimus is een substraat van dit enzym
en hierdoor zal de tacrolimus spiegel oplopen met nierinsufficiëntie tot gevolg. Het liefst zou
je een middel geven zonder invloed op CYP3a4, maar dat is in dit geval niet goed mogelijk.
Als de combinatie gegeven moet worden moet je spiegels monitoren. Houdt er rekening mee
dat de T ½ minstens 20 uur is en dat de steady state concentratie dus pas na 100 uur bereikt
wordt.
Daarnaast kan door remming van CYP3a4 de simvastatine spiegel oplopen, hetgeen kan
leiden tot rhabdmyolyse. Rhabdomyolyse kan leiden tot myoglobinurie en nierfunctieverlies.
Dit is te voorkomen door simvatatine te vervangen door pravastatine hetgeen substraat van
CYP3A4 is.
Casus 3: Waarschijnlijk is er sprake geweest op een ventriculaire tachycardie in het kader van
een torsade de point bij QT verlenging. Er zijn 3 QT verlengende middelen aan boord,
namelijk haldol, sotalol en clarythromycine. Men had in ieder geval beter voor een ander
antibioticum kunnen kiezen. Ook de combinatie sotalol haldol is ongelukkig. Als het toch
pagina 5 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
moet dan voor starten van de haldol en daarna ECG monitoring. Bedenk dat bij een laag
serum K het risico op QT verlenging en torsades groter is.
Casus 4
Val agv
Lage RR agv uitdroging bij 3 (!) soorten diuretica en diarree
Lage pols agv hoge sotalol spiegel bij nierfunctieverlies
Mogelijke torsade agv lang QT bij hoge spiegel sotalol en hypokaliamie
Hypokaliaemie agv thiazide en lisdiureticaum en diarree.
Hyponatraemie agv thiazide + SSRI
Gevaar is plots stoppen bètablokker geeft rebound tachycardie. Sotalol vervangen door
metoprolol.
Voorzichtig vullen.
K suppleren.
En vaak controleren
ZSO 2.2
Nierfunctie potentieel overschat vanwege verminderde spiermassa bij minder mobiliteit, maar
ook potentieel onderschat agv trimethoprim waardoor remming tubulaire secretie van
creatinine.
In ieder geval te hoge dosis metformine bij deze nierfunctie. Dat kan de misselijkheid
uitlokken. Misselijkheid eventueel ook gevolg van tramadol, trimethoprim, diclofenac (en nog
wel meer in deze lijst).
Ook sotalol is vrij ruim gedoseerd bij deze nierfunctie. Risico op bradycardie/valneiging
(duizeligheid) en QT verlenging/TdP. QT verlenging verder in de hadn gewerkt door
domperidon en haldol. Teven K van 3,4 mmol/l waardoor meer risico op QT/TdP.
Verwardheid agv anticholinerge middelen (solifenacine, amitryptiline, cetirizine,
prometazine). Tevens agv tramadol.
Duizeligheid eventueel gevolg van orthostase bij antihypertensiva en ook tamsulosine (zit in
de combodart). Daarnaast spelen amitryptiline/promethazine mogelijk een rol. Amitryptiline
geeft ook orthostase en maakt suf. Promethazine maakt suf.
Jeuk eventueel gevolg van opiaten.
Diclofenac lisinopril en chloortalidon risico op nierfunctieverlies. Vervelend mede in het
kader van metformine en sotalol therapie.
Diclofenac en acenocoumarol kans op maagbloedingen, heeft geen PPI.
Tramadol, codeine
Oftewel mogelijke wijzigingen:
Sotalol vervangen door metoprolol
Metformine lagere dosis (2 x 500 mg) of stop
Diclofenac/tramadol/codeine stop, eventueel low dose MS Contin
pagina 6 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
Stop tamsulosine (ligt er een beetje aan hoelang de finasteride (in Combodart) gegeven is. Dit
maakt de prostaat kleiner).
Stop promethazine, betahistine (doet niks), solifenacine, cetirizine
Afbouwen amitryptiline
Haldol stop
Domperidon op proef stop.
Statine zou gegeven kunnen nemen, maar bij deze hoge leeftijd wellicht niet, gezien te weinig
levensverwachting om te kunnen profiteren.
Vragen
Mevrouw Janssen, 60 jaar, Hodgkin Lymphoom. Tevens lijdt ze aan hartfalen en heeft ze een
persisterende oesofageale candidiasis.
Anti-kanker behandeling (ABVD-kuur):
- Doxorubicine 25mg/m2 IV
- Vinblastine 6 mg/m2 IV
- Bleomycine 10 USP-E/m2 IV
- Dacarbazine 375 mg/m2 IV
Kanker gerelateerde co-medicatie (supportive care):
- Dexamethason 2dd8mg p.o. op dag 2, 3, 4 en 5 na de kuur
- Ondansetron 2dd8mg p.o. op dag 1 en 2 tijdens en na de kuur
Co-medicatie (alles p.o.):
- Furosemide 1dd40mg
- Spironolacton 1dd25mg
- Enalapril 2dd20mg
- Digoxine 1dd0,25mg
- Acenocoumarol (volgens trombosedienst)
- Itraconazol 1dd200mg
1.
In wat voor hoofdgroepen kunnen geneesmiddel interacties onderverdeeld worden? Beschrijf
deze op basis van de bovengenoemde overzichtsartikelen.
Antwoordmodel:
zie artikel Nat Rev Cancer 2006 6:546. PK hoofdgroepen: absorptie, distributie,
metabolisme, eliminatie. PD hoofdgroepen: synergisme, antagonisme, ‘additive’
sequence/schema
2.
Met welke geneesmiddel interacties dient u rekening te houden wanneer u bovenstaande
medicijnlijst ziet? Ga ervan uit dat geneesmiddelinteracties binnen de kuur (dus in dit geval
binnen ABVD en supportive care) niet klinisch relevant zijn en benoem alleen de interacties
tussen de thuismedicatie en de kuur/supportive care. Welke mechanismen zitten er achter (zie
ook vraag 1 voor hoofdgroepen).
Antwoordmodel:
1. Itraconazol en Vinblastine (Itraconazol =CYP3A4 inhibitor, derhalve verlagen
vinblastine ivm toxiciteit)
2. Itraconazol (Pgp inhibitor) en Ondansetron (Pgp substraat). Beide QTc tijd verlengers,
cave mogelijk QT verlenging en ‘torsade des pointes’)
3. Itraconazol en Doxorubicine (Doxorubicin is een substraat van CYP3A4, CYP2D6, en
P-gp, dus inhibitie door itraconazol kan verhoogde toxiciteit geven)
4. Doxorubicine en Dexamethason (Dexamethason is CYP3A4 inducer, kan
pagina 7 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
doxorubicine verlagen)(dit is overigens een intercatie binnen de kuur/supportive care
PM thuismedicatieinteractie
5. Itraconazol en Digoxine: De digoxinespiegel stijgt door itraconazol. Bij staken van
itraconazol daalt de spiegel weer. Bijwekingen welke kunnen ontstaan zijn:
misselijkheid, anorexie, braken, verwarring, hallucinaties, duizeligheid, wazig zien,
veranderingen in kleuren zien en hartritmestoornissen. Advies om digoxinespiegel te
controleren.
Patiënte komt voor de volgende kuur bij u op de poli. Ze vertelt dat ze wat somber was en dus
maar naar een kruidendokter is gegaan, ook vertelt ze vurig over dat het nu veel beter gaat
sinds haar “dokter uit het alternatieve circuit” het e.e.a. heeft voorgeschreven. Ook
overhandigt ze u een lijst van 2 A4-tjes met kruidengeneesmiddelen en
voedingssupplementen die ze van deze dokter moet slikken. Onder het mom “baat het niet,
dan schaadt het niet”, neemt ze deze kruidenmiddelen nu in.
3.
Bent u het hiermee eens?
Antwoordmodel:
Nee. Aandacht voor “baat het niet…” kan soms wel degelijk van invloed zijn! Altijd
uitvragen bij patiënt wat er naast reguliere medicatie wordt gebruikt.
4.
Er is een kruidengeneesmiddel en een voedingsmiddel die beiden bekend staan om hun
interacties met geneesmiddelen. Welke zijn dit? Beschrijf de mechanismes hierachter en de
gevolgen waartoe deze interacties kunnen leiden.?
Antwoordmodel:
St-Janskruid en grapefruitsap. Grapefruitsap is CYP3A4 inhibitor en St-Janskruid is een
CYP3A4 inducer. Interacties kunnen dus ontstaan met medicatie welke via CYP3A4
gemetaboliseerd worden (oa Itraconazol=inhibitor, glucocorticoide=inducer). Hierdoor
kunnen te hoge of te lage medicatie spiegels ontstaan.
Na een succesvolle volgende kuur komt patiënte weer op uw poli, ze is gevallen en heeft
lichte pijn aan haar heup. Ze slikt hier op eigen initiatief al geruime tijd paracetamol en
ibuprofen voor. Ze klaagt over pijn in haar maag sinds enige tijd. U bent bang dat ze een
maagzweer zou kunnen krijgen.
5.
Welke geneesmiddel ligt hieraan ten grondslag aan de verhoogde kans op maagschade?
Antwoordmodel:
Ibuprofen (NSAID) in combinatie met dexamethason.
Volgens een case-control-studie is het relatieve risico op ulcus pepticum bij gebruik van
corticosteroïden in combinatie met NSAID's 4.4 (= 14.6 x hoger dan bij geen gebruik) en
bij gebruik van alleen corticosteroïden 1.1. Tevens is een toename van de vrije fractie
prednisolon gezien (bij gelijkblijvend totaal prednisolon) bij combinatie met indometacine
of naproxen.
Het risico op maagschade met coxibs is vergelijkbaar met dat van laag gedoseerde
salicylaten.
Het mechanisme is niet duidelijk. Corticosteroïden alleen verhogen niet het risico op
ulcus. Wel kunnen ze de symptomen van bestaande ulcera maskeren en het risico op
complicaties, zoals bloedingen, verhogen.
6.
Welke geneesmiddel interactie kan dit effect vergroten? Hoe kunt u deze geneesmiddel
interactie oplossen?
Antwoordmodel:
Voor achtergrond zie antwoordmodel vraag 5.
Advies tav maagprotectie (bron: kennisbank.knmp.nl)
pagina 8 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016

Klassieke NSAID´s
1. geef maagprotectie (protonpompremmer) bij aanwezigheid van een van de
volgende risicofactoren
 ulcus in de voorgeschiedenis
 leeftijd ≥ 60 jaar;
 ernstige invaliderende reumatoïde artritis, hartfalen of diabetes
 hoge dosering NSAID
 gebruik van anticoagulantia, trombocytenaggregatieremmers (oa
antitrombotische salicylaten, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor),
SSRI´s, venlafaxine, duloxetine, trazodon of spironolacton
 Coxibs en laaggedoseerde salicylaten
1. geef maagprotectie (protonpompremmer) bij aanwezigheid van een van de
volgende risicofactoren
 leeftijd ≥ 70 jaar
 leeftijd ≥ 60 jaar en ulcus in de voorgeschiedenis
Advies: staken NSAID of starten PPI
Verder kan ook combinatie van Itraconazol en Acenocoumarol zorgen voor ontregeling
(doorschieten) INR.
Advies: frequente INR controle
Na een succesvolle cyclus chemo is mevrouw Janssen schoon verklaard. Na 5 jaar ziet u haar
ineens terug op uw poli. Ze is doorverwezen door de huisarts i.v.m. hemoptoe. Mevrouw
Janssen, die ondanks dat het haar afgeraden is, veel rookt, heeft longkanker ontwikkeld. Ze
wordt momenteel palliatief behandeld met Erlotinib (Tarceva®), 1dd150mg. Ze gebruikt
inmiddels de volgende middelen:
Anti-kanker behandeling:
- Erlotinib p.o. 150mg (longarts-oncoloog, academisch)
Kanker gerelateerde co-medicatie (supportive care):
- Ondansetron 2dd8mg p.o.
Co-medicatie (alles p.o.):
- Furosemide 1dd40mg (cardioloog, perifeer)
- Spironolacton 1dd25mg (cardioloog, perifeer)
- Enalapril 2dd20mg (cardioloog, perifeer)
- Digoxine 1dd0,25mg (cardioloog, perifeer)
- Acenocoumarol (volgens trombosedienst)
- Esomeprazol 1dd40mg (huisarts)
- Amoxicilline 2dd500mg (huisarts)
- Simvastatine 1dd40 mg (cardioloog, perifeer)
7.
Welke geneesmiddel interacties zijn er op dit moment tussen Erlotinib en de Co-medicatie?
Welk mechanisme ligt aan deze interacties ten grondslag? Hoe gaat u deze afhandelen?
Antwoordmodel:
Zie artikel Lancet Oncol 2014; 15:e315-26
1. Erlotinib en PPI/Antacida: de opname van erlotinib is pH afhankelijk (indien dus
gebruik PPI minder opname Erlotinib), derhalve erlotinib 2 uur voor of 4 uur na PPI
innemen.
2. Erlotinib en Sintrom: INR kan ontregelen. Het mechanisme is niet geheel bekend.
Mogelijk wordt het metabolisme van cumarines geremd.Er zijn geen onderzoeken
bekend waarbij acenocoumarol bij Erlotinib behandeling wordt bekeken. Wel zijn er
onderzoeken bekend waarbij er interacties tussen warfarine en Erlotinib zijn
beschreven. (zie ook stukje Lancet Onco, sectie distribution).
pagina 9 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
Patiënten met kanker zijn moeilijker in te stellen op coumarines en er is een grotere
kans op bloedingen. Onderzoek bij patiënten met kanker met een DVT, die uitsluitend
met laagmoleculaire heparines behandeld werden, laat zien dat er 50% minder
recidieven van DVT optreden dan bij gebruik van cumarines. Interactie van andere
medicamenten met laagmoleculaire heparines treedt veel minder vaak op dan met
coumarines. Er wordt bij patiënten met kanker dan ook meestal voor gekozen om
coumarines achterwege te laten en uitsluitend te behandelen met laagmoleculaire
heparine (bron www.oncoline.nl).
3. Erlotinib en Simvastatine: case-reports van rhabdomyolyse zijn beschreven bij deze
combinatie (Clin Lung Cancer. 2008 Jul;9(4):232-4). Ook hier moet de indicatie voor
simvastatine worden heroverwogen bij een patiënte met (gemetastaseerde)
maligniteit (RR 0,75 op cardiovasculair incident gedurende 5 jaar simvastatine
gebruik).
Patiënte heeft een luchtweginfectie waarvoor ze amoxicilline van de huisarts voorgeschreven
heeft gekregen. Hierop heeft ze een fikse allergische reactie ontwikkeld. De huisarts heeft
hierop de amoxicilline gestopt en is geswitched naar Claritromycine. De huisarts was nog niet
op de hoogte van het gebruik van erlotinib.
8.
Met welke geneesmiddel interacties dient u extra rekening te houden na deze switch?
Antwoordmodel:
1. Claritromycine en digoxine: Bij het grootste deel van de patiënten wordt digoxine
voornamelijk onveranderd via de nier uitgescheiden. Ong. 5% wordt in de darm,
waarschijnlijk door de bacterie Eubacterium lentum, omgezet in inactieve
metabolieten en in deze vorm uitgescheiden. Ong. 10% van de patiënten zet een
hoger percentage (tot 40%) digoxine om in inactieve metabolieten. Wanneer de
darmflora wordt gewijzigd door bijvoorbeeld een macrolide, zal het
omzettingspercentage van digoxine in metabolieten lager worden. De biologische
beschikbaarheid van digoxine neemt hierdoor toe en de serumconcentratie van
digoxine stijgt. Met name bij patiënten die normaliter een groot deel van digoxine
uitscheiden als inactieve metabolieten, kan de digoxineconcentratie hierdoor stijgen
tot een toxische waarde.
2. Claritromycine en simvastatine: Gelijktijdig gebruik van Claritromycine of Erytromycine
en een statine (simvastatine, lovastatine, atorvastatine) zijn geassocieerd met een
verhoogd risico op ziekenhuisopname tgv rhabdomyolyse (RR=2.2), acuut
nierfalen/AKI (RR=1.8) of “all-cause” mortality (RR=1.6) (Patel AM et al, “Statin
Toxicity from Macrolide Antibiotic Coprescription: A Population-Based Cohort Study,”
Ann Intern Med, 2013, 158:869-76). In meerdere case-reports is het verhoogde risico
op rhabdomyolyse aangetoond wanneer simvastatine en Claritromycine gelijktijdig
worden gebruikt. Een andere studie liet zien dat de AUC van simvastatine en zijn
actieve metabolite 10-12 x hoger waren wanneer Claritromycine gelijktijdig werd
gegeven met simvastatine (Jacobson TA, “Comparative Pharmacokinetic Interaction
Profiles of Pravastatin, Simvastatin, and Atorvastatin when Coadministered with
Cytochrome P450 Inhibitors,” Am J Cardiol, 2004, 94(9):1140-6).
3. Erlotinib en Claritromycine: Claritromycine is een Cyp3A4 remmer waardoor de
spiegel Erlotinib verhoogd kan zijn. Het advies is om "stepwise” de dosering met 50
mg te verminderen.
9.
Orale oncolytica mogen tegenwoordig alleen nog maar geleverd worden door de poliklinische
apotheek van het ziekenhuis (dus niet meer door de thuisapotheek van de patiënt). Wat kan
hierbij mis gaan aangaande de medicatiebewaking van deze patiënte (controle dosis, interacties
etc.)?
Antwoordmodel:
Indien er in de poliklinische apotheek van het ziekenhuis niet bekend is wat voor comedicatie/thuis medicatie patiënt gebruikt, kunnen potentiële interacties met de
pagina 10 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
voorgeschreven oncolytica worden gemist. Hetzelfde geldt als de thuisapotheek niet weet wat
voor orale oncolytica patiënt gebruikt. Een landelijk/regionaal systeem waarin vermeld staat
welke medicatie een patiënt gebruikt, waar voorschrijvers en apothekers toegang toe hebben,
kan er voor zorgen dat iedereen van iedereen weet wat er door desbetreffende patiënt aan
medicatie wordt gebruikt. Hierdoor kunnen eventuele fouten en interacties worden vermeden.
Patiënte wordt na 6 weken behandelen met erlotinib 150mg opgenomen op uw afdeling i.v.m.
ernstige erlotinib gerelateerde toxiciteit. Ze vertelt o.a. dat ze toch maar gestopt is met roken.
10. Op welke manier zou het stoppen met roken hiervan de oorzaak kunnen zijn? Kunt u meer
geneesmiddelen noemen waarvan het metabolisme door roken wordt beïnvloed?
Antwoordmodel:
Door roken wordt de plasma-concentratie van erlotinib verlaagd (middels CYP1A2). Door het
staken van roken kan er nu een toxische dosis erlotinib worden gegeven. PM Interessant is
om discussie te voeren tav roken gedurende erlotinib gebruik (ivm meer kosten doordat
hogere dosering nodig is, doorroken bij maligniteit en dure behandeling…).
Clozapine en theofylline zijn ook CYP1A2 substraten.
Na zes maanden succesvol behandeld te zijn met erlotinib is patiënte resistent geworden voor
erlotinib en is ze uitbehandeld. I.o.m. de longarts-oncoloog en huisarts beslist ze geen verdere
antikanker behandeling meer te ondergaan. De huisarts neemt de zorg over, ze overlijdt drie
weken later.
11. Hoe zou de medicatiebewaking van patiënten die multidisciplinair behandeld worden, in
algemeenheid, beter geborgd kunnen worden? Wat zijn jullie ideeën?
12. Denken jullie dat bovenstaande casus de werkelijkheid goed weerspiegelt?
pagina 11 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
ZSO 2.4: Benzodiazepines
Antwoorden
1) angststoornissen, epilepsie, status epilepticus , preventive
alcoholonttrekkingssyndroom, pre-medicatie of anxyolyse bij medische ingrepen,
tijdelijke remming van angst- of agitatie i.h.k.v. psychiatrische ontregeling (paniekaanval,
psychose, manie.)
2) U kunt zowel somatische als psycahitrische klachten verwachten. Allereerst kunt u
onttrekkingsverschijnselen verwachten zoals , zoals angst, verwardheid,
maag/darmklachten, insulten en insomnia. Daarnaast kan er een terugval komen van de
psychiatrische klachten komen zoals paniek of angst doordat u de
onderhoudsbehandeling staakt. Overigens zal door de lichanelijke en psychologische
afhankelijkheid die waarschijnlijk is ontstaan voor het middel het abrupt staken niet in
dank worden afgenomen.
3) De absorpti- en distributiefase zijn bepalend voor de snelheid van de werkzaamheid.
Lipofielere benzodiazepines worden sneller en in grotere mate verdeeld over het
lichaam en hebben dus een kortere distributiehalfwaardetijd (zie artikel Vinkers et al.)
4) Het is een wijdverbreid misverstand dat er een relatie bestaat tussen halfwaardetijd en
duur van de werking bij incidenteel gebruik. Een middel kan immers nog lang aanwezig
zijn in een concentratie onder de minimaal effectieve concentratie voor een klinisch
effect.
5) a) De leverfunctie. Dit bepaalt naast de dagelijkse hoeveelheid alcohol het voorschrift
van de benzodiazepinen.
b) De onthoudingsverschijnselen worden veroorzaakt door autonome hyperactiviteit,
beginnen enkele uren na het staken of verminderen van het alcoholgebruik en vertonen
een piek 24 tot 36 uur na het stoppen. Lichte symptomen en klachten behorend tot een
alcoholonthou-dingssyndroom zijn levendige dromen en slapeloosheid. Matig ernstige
symptomen zijn transpireren, misselijkheid, braken, lichtschuwheid, trillen, snelle
hartactie en verhoogde bloeddruk. U dient dus in de praktijk direct bij opname te starten
met suppletie, rekening houdend met de farmacodynamische interactie alcohol en
benzodiazepinen. He Het uiteindelijke doel van de suppletie is preventie van insulten,
delier en agressie.
c) Conform de richtlijn geeft u voldoende hoog oxazepam (of diazepam) en titreert u de
dosis verder op op geleide van DOS en onttrekking. In de praktijk worden vaak te lage
doseringen benzodiazepinen gegeven bij patiënten die relatief veel drinken, met alle
risico’s van dien. Ook wordt geregeld vergeten om de vitamine B te suppleren, Bij
ernstige voedingsdeficienties is intramusculair toedienen geindiceerd! Schakel eventueel
een consultatief psyciater in voor advies.
ZSO 3.1
a) GHB (al of niet met alcohol)
Alcohol alleen
(benzodiazepine)
(opiaat)
b) Urinescreening: duurt 30 minuten, kwalitatief, dekt benzodiazepines, barbituraten, opiaten,
amfetamines, TCAs, cocaine en cannabis.
c) Volledige bloedgas (inclusief pCO2), glucose, ethanolspiegel, electrolieten
d) Relatieve contra-indicatie tegen naloxon en anexate
pagina 12 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
Casus 2
a) Vreemde combi; loperamide is een opiaat wat alleen in de darm werkt. Naltrexon is
een antagonist.
b) Neen
c) Als hij het kan slikken wel.
d) NEEN, kan agitatie en cocaïnetoxiciteit boven water halen
e) NEEN, kan agitatie en cocaïnetoxiciteit boven water halen.
f) Beademen, ASA toedienen, diagnostiek naar eventueel acuut infarct.
g) Spoed CAG eventueel PTCA of trombolyse; bètablokker gecontraindiceerd.
Heparine/NTG.
Casus 3
a) Berekende osmolaliteit. 2 x Na + gluc + ureum + 21,7 x alcoholpromillage = 2 x 147 +
13,9 + 6,9 + (21,7 x 6,1) = 447.
Dat is ongeveer glijk aan de gemten osmolaliteit. R is dus geen osmolgap.
b) Bloedgas:
Gecombineerde metabole en respiratoire acidose.
Anion gap = 147 – (106 + 18,5) = 22,5 (n 5-11)
Welke vreemde anionen?:
Lactaat
hypoperfusie lactaat acidose
Aceet-aldehyde
afbraakproduct van alcohol
Ketonen
weinig koolhydraatinname en daardoor laag insuline en
hoog glucagon + remming gluconeogenese en stimulatie
lipolyse.
c) Zo snel mogelijk glucose toedienen. Thiamine moet ook gegeven worden, maar er hoeft
nier perse met glucose gewacht te worden totdat thiamine gegeven is.
d) geen antidota.
e) Geen indicatie
f) Alcohol promillage 6,1.
Vd alcohol = 0,6 l/kg
Stel man van 70 kg.
Dosis alcohol = C x Vd = 6,1 g/liter x 42 = 256 gram
Nulde ordekinetiek.
Metabolisme = 100 mg/kg/uur = 7 gram per uur.
Het duurt (256-42)/7 uur = 30,6 uur voordat de spiegel 1 promille is.
g) Eventueel dialyseren. Veel eerder opklaren ven het klinisch beeld en IC bed weer ter
beschikking. Over het algemeen worden chronisch alcohol gebruikers minder snel
pagina 13 van 14
Antwoorden zelfstudieopdrachten COIG-cursus Klinische Farmacologie voorjaar 2016
gedialyseerd, dan incidentele drinkers, waarbij meer problemen te verwachten zijn. Nier
dialyseren po promillage, mar primair op klinisch beeld.
Casus 4
Flumazenil? Eventueel perfusor om van de beademing af te houden.
Niet spoelen. Wel na wakker worden op flumazenil actieve kool geven
.
Ethanolspiegel bepalen.
ECG maken (gezien Venlafaxine) QT verlenging?
X thorax: aspiratie?
Bewaken, dus niet op gewone afdeling.
ZSO 3.2
1) Actieve kool geven. Anamnese is onbetrouwbaar. In principe wel spiegel doen en
geleide daarvan behandelen.
2) A) NAC geven tot spiegels bekend zijn. Niet spoelen, wel actieve kool. B) idem bij
leverenzymstoornissen sowieso NAC geven. Als spiegel boven nomogram: gedurende
24 uur NAC en stoppen als leverenzymen goed zijn of zich weer verbeteren. C. Lagere
behandellijn in Rumack’s nomogram gebruiken.
3)
Uitzonderlijk hoge spiegel, discrepant met anamnese
1) Veel meer ingenomen, maar dan verwacht je leverenzymstoornissen
2) Veel later ingenomen
3) Heel lange T ½ maar dan verwacht je leverenzymstoornissen
Actieve kool
Start NAC gedurende 24 uur, stop als er geen leverenzymstoornissen ontstaan.
4) Op 3 uur na inname is de spiegel niet goed bruikbaar. Als hij 10 mg/l was, dan komen het
er nog wel mee door, maar bij deze waarde weet je het niet. Dus patiënt oproepen en weer
paracetamolspiegel doen. Als boven Rumack’s nomgram behandellijn ,dan NAC geven.
pagina 14 van 14