Dirofilaria repens in litteken van een borsttumor

c as u ï stiek
Dirofilaria repens in litteken van een
borsttumor
Dirofilaria repens in surgeon-scar of a breast tumor
Auteurs
T. Derks, E. Eijken, A.N.M. Wymenga en B. Mulder
Trefwoorden
borsttumor, Dirofilaria repens, dirofilariasis, subcutane noduli, zoönotische filariainfectie
Key words
breast tumor, Dirofilaria repens, dirofilariasis, subcutaneous nodules, zoonotic filariasis
Samenvatting
Subcutane dirofilariasis is een bij mensen weinig voorkomende infectie die wordt veroorzaakt
door Dirofilaria-speciës. De parasieten worden
overgebracht door bloedzuigende insecten en de
infectie manifesteert zich door middel van een
subcutane knobbel.
Dirofilaria repens komt voor in verschillende delen van de wereld. De laatste jaren wordt een
toenemend aantal gevallen gemeld vanuit ZuidEuropa, met name uit Italië. Dirofilariasis kan
gezien worden als een zich uitbreidende zoönotische infectie.
In dit artikel wordt een patiënte beschreven
bij wie enkele maanden na mamma-amputatie
een zwelling onder het litteken werd waargenomen. Microscopisch onderzoek van de tumor
toonde de doorsneden van een volwassen worm
van Dirofilaria (Nochtiella) repens. De patiënte
bracht verschillende keren haar vakantie door in
Italië, de laatste keer enkele maanden voor de
manifestatie van de infectie.
Summary
Human subcutaneous dirofilariasis is a rare infection caused by filarial worms of the genus
Dirofilaria. The parasites are transmitted to
man by zooanthropophilic bloodsucking insects
and the infection is manifested as a subcuta-
neous nodule.
Zoonotic filariasis due to Dirofilaria repens is
prevalent in several regions of the world. In recent years a rising number of human infections
is reported in Southern Europe, especially in Italy.
Dirofilariasis is considered an emerging zoonosis.
In this article a case of human subcutaneous
dirofilariasis is described. A nodule manifes-
ted under a surgeon-scar a few months after
breast-amputation. Microscopic examination of
the nodule showed the presence of an adult Dirofilaria spp., identified as Dirofilaria (Nochtiella)
repens. The patient visited Italy several times, the
last time a few months before manifestation of
the infection.
(Tijdschr Infect 2007;2:187-92)
Inleiding
Filariasis is een infectie met draadvormige bloedof weefselparasieten, die met enige regelmaat in de
Nederlandse laboratoria wordt gediagnosticeerd. De
transmissie van de uitsluitend bij de mens voorkomende filariasoorten vindt plaats in de (sub)tropen,
al kan de infectie zich pas jaren na terugkeer open-
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n baren. De bekendste humane filariasoorten zijn Wuchereria bancrofti, de veroorzaker van lymfatische
filariasis, en Onchocerca volvulus, die rivierblindheid
veroorzaakt. Minder bekend zijn de filariasoorten
van zoogdieren die als zoönosen incidenteel (accidenteel) bij mensen kunnen worden aangetroffen.
De meest voorkomende zijn de Dirofilaria spp.1 Het
vol.
2
nr.
5 - 2007
187
c as u ï stiek
Tabel 1. Meest voorkomende Dirofilaria-soorten, geografische verspreiding, lokalisatie volwassen wormen, natuurlijke gastheer en vector.2
Soort
Waar
Dirofilaria repens
Gastheer
Vector
Europa (met name in het
subcutaan,
Middellandse Zeegebied:
conjunctiva
Italië, Frankrijk, Griekenland
en Spanje), Azië en Afrika
honden (soms ook
katten en wilde carnivoren)
muggen (onder andere
Anopheles, Culex en
Aedes)
Dirofilaria
immitis
komt in grote delen van
bloedvaten
de wereld voor: Noord- en van longen
Zuid-Amerika, Middellandse en hart
Zeegebied, Afrika en Azië
honden en hondachtigen (ook zeehonden, bevers, paarden,
wilde katten, beren
en muskusratten)
muggen (onder andere
Anopheles, Culex en
Aedes)
Dirofilaria ursi
noorden van de Verenigde
Staten en Canada (ook in
Alaska, Japan en Rusland)
subcutaan
beren
’blackflies’ (Simulium
spp.)
Dirofilaria striata
Noord- en ZuidAmerika
subcutaan
rode lynxen, poema’s
en panters
muggen (onder andere
Anopheles, Culex en
Aedes)
Dirofilaria subnoorden van de Verenigde
dermata (DiroStaten en Canada (ook in
filaria ursi-achtig) Alaska, Japan en Rusland)
subcutaan
stekelvarkens
muggen (onder andere
Anopheles, Culex en
Aedes)
Dirofilaria tenuis
subcutaan
wasberen
muggen (met name
Aedes en Anopheles)
Verenigde Staten (met
name in het zuid-oosten
Lokalisatie
genus Dirofilaria bestaat uit vele soorten die wereldwijd, zowel in de (sub)tropen als in meer gematigde
gebieden (onder andere de Verenigde Staten en Europa), voorkomen. De belangrijkste reservoirs zijn
wilde dieren als wasberen, vossen en stekelvarkens,
maar ook gedomesticeerde dieren zoals honden en
katten (zie Tabel 1).2
Filariasis wordt overgebracht door een breed scala
van bloedzuigende arthropoda (muggen en vliegen)
die als vector dienst doen. De in de gastheer levende,
volwassen, vrouwelijke wormen produceren microfilariën die, afhankelijk van de soort, te vinden zijn
in het bloed of het subcutane weefsel. Deze microfilariën kunnen zich in de definitieve gastheer niet
verder ontwikkelen. Nadat ze tijdens een bloedmaal
door bloedzuigende arthropoda zijn opgenomen,
ontwikkelen ze zich in de vector tot infectieuze larven, om bij een volgend bloedmaal overgedragen te
worden op een nieuwe gastheer.
De ontwikkelingscyclus van Dirofilaria spp. in
dieren komt overeen met die van eerdergenoemde
filariasoorten: de microfilariën circuleren in het perifere bloed van de gastheer en verschillende soorten
muggen (Aedes, Culex, Anopheles) of vliegen fungeren als tussengastheer (zie Figuur 1). In de mug of
vlieg ontwikkelen de microfilariën zich tot infectieuze larven die bij een volgend bloedmaal kunnen
188
vol.
2
nr.
5 - 2007
worden overgebracht naar een nieuwe gastheer. Met
uitzondering van D. immitis (die voorkomt in arteriële vaten van longen en hart) ontwikkelen de door
de vector geïnoculeerde larven van de overige Dirofilaria-soorten zich in het subcutane weefsel van hun
dierlijke gastheren tot volwassen wormen.
Over de transmissie van deze infectie bij mensen is
weinig bekend. Waarschijnlijk vindt besmetting op
dezelfde wijze plaats als bij dieren, namelijk door inoculatie van infectieuze larven door bloedzuigende
muggen. Wanneer deze larven in het subcutane
weefsel van de mens terecht komen, zullen ze echter
of meteen afsterven, of zich slechts gedeeltelijk verder ontwikkelen. Microfilariën worden in de mens
dan ook vrijwel nooit gezien. De parasiet sterft af
en vormt uiteindelijk, door de afweerreactie van het
lichaam, een onderhuidse nodulus.
In dit artikel wordt een patiënte beschreven bij wie
3 maanden na mamma-amputatie een zwelling onder het litteken werd waargenomen. Microscopisch
onderzoek van het weefsel toonde verschillende doorsneden van een draadvormige nematode (zie Figuur 2
op pagina 190). Op basis van de kenmerkende structuur van onder andere de longitudinale groeven op de
cuticula en de laterale verdikking aan de binnenzijde
van de wand kon deze worden gedetermineerd als
Dirofilaria repens (subgenus Nochtiella).
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
D. immitis
‘coin lesion’
volwassen D. immitis
‘hartworm’
volwassen
D. repens
(subcutaan)
subcutane
nodulus met larve
van D. repens in
het 4e stadium
Aedes,
Culex,
Anopheles
larve
3e stadium
microfilaria
D. immitis,
D. repens
Figuur 1. Cyclus van Dirofilaria repens (Dirofilaria tenuis) en Dirofilaria immitis (figuur getekend door dr. P.J. de Vries, internist
Academisch Medisch Centrum, en bijgewerkt door de heer R.P. Slagter, tekenaar Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde).
Dit figuur is met toestemming overgenomen uit referentie 3.
Ziektegeschiedenis
Bij een 45-jarige patiënte met een blanco voorgeschiedenis werd in december 2005 een zwelling in
de rechtermamma vastgesteld. Na aanvullende diagnostiek werd de diagnose cT3N2M0 infiltrerend
ductaal mammacarcinoom gesteld, zonder expressie
van hormoonreceptoren en Her-2/neu. Vanaf januari
2006 kreeg zij neoadjuvant 6 kuren 5-fluorouracil
500 mg/m2, epirubicine 90 mg/m2 en cyclofosfamide
500 mg/m2 (FEC). Nadien volgde eind mei 2006 een
mamma-amputatie. In juli 2006 werd de behandeling vervolgd met adjuvante radiotherapie. Eind juli
2006 ontstond ongeveer 3 cm distaal van het operatielitteken een nodulus van circa 1 cm. Onder verdenking van een lokaal recidief werd deze nodulus
verwijderd. Na bekend worden van het histologisch
onderzoek volgde uitgebreider laboratoriumonderzoek: bij herhaling waren de bezinking, het leukocytenaantal en de differentiatie normaal, er was met
name geen sprake van eosinofilie. Het serologisch
onderzoek op filaria toonde een titer van IgG-totaal
tegen filariasoorten in het serum van 1:320 (grenswaarde filaria-ELISA IgG 1:80). De titer van IgG4
tegen filariasoorten in serum was <1:20.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n De patiënte was nooit in de tropen geweest. Wel was
zij een jaar tevoren een lang weekend naar Parijs geweest, en bracht zij eerder haar vakanties door in
Oostenrijk en Italië, de laatste keer in juni 2006. Zij
kon zich geen insectenbeten herinneren.
Microscopie
Na operatieve verwijdering van de nodulus toonde
het microscopisch onderzoek vetweefsel met daarin
een granulomateuze ontsteking met verschillende
dwarsdoorsneden van een worm (zie Figuur 2 op
pagina 190). De diameter van de dwarsdoorsneden
was 375-440 µm. De wand bestond uit meerdere
lagen, opgebouwd uit weefselstructuren die loodrecht op elkaar stonden. De cuticula bevatte longitudinale ribbels (25 per kwadrant) (zie Figuur 3 op
pagina 190).
Aan de interne laterale zijden van de doorsneden
werd aan weerszijden een verdikking van de wand
gezien. De laterale verdikkingen (‘chords’) zijn groot,
duidelijk verdeeld in ventrale en dorsale delen en bevatten 2 tot 5 kernen per histologische doorsnede
(zie Figuur 4 op pagina 190). Aan de binnenzijde
vol.
2
nr.
5 - 2007
189
c as u ï stiek
Figuur 2. Na operatieve verwijdering toonde microscopisch onderzoek van de nodulus onder het litteken van de
mamma-amputatie een granulomatueze ontsteking met
verschillende dwarsdoorsneden van een worm (vergroting
50x, hematoxyline-eosinekleuring).
Figuur 3. De wand bestaat uit meerdere lagen, opgebouwd
uit weefselstructuren die loodrecht op elkaar staan. De cuticula bevat longitudinale ribbels (zie pijlen) (vergroting 400x,
hematoxyline-eosinekleuring).
Figuur 4. Dikke, uit meerdere lagen bestaande wand. De
laterale verdikkingen zijn groot en duidelijk zichtbaar (enkele
pijl). De ‘chords’ zijn groot en verdeeld in ventrale en dorsale
delen (dubbele pijl). De spiercellen zijn goed ontwikkeld
(vergroting 200x, hematoxyline-eosinekleuring).
Figuur 5. De verschillende lagen van de wand zijn goed
waarneembaar wanneer de worm schuin wordt aangesneden
(vergroting 400x, hematoxyline-eosinekleuring).
werden longitudinale spiercellen gezien, die tegen
de epidermis aan gelegen compact waren en aan de
binnenzijde van de doorsnede grote ruimten in het
cytoplasma vertoonden. De seksuele organen waren
niet volledig ontwikkeld. In het pseudocoelum werd
naast het maag-darmkanaal geen ovarium gezien.
striata en D. subdermata, die zwellingen veroorzaken
in het subcutane weefsel of in de conjunctiva, en D.
immitis, die zich in de longvaten nestelt. De wormen
van D. immitis (‘dog heartworm’) kunnen bij de mens
zogenoemde ‘coin lesions’ in de longen veroorzaken.
Rondom de dode, onvolgroeide wormen ontstaan granulomen met een doorsnede van enkele centimeters.
D. immitis komt zowel in de (sub)tropen als in meer
gematigde gebieden voor. Uit onderzoek blijkt dat
deze filariasoort veel voorkomt bij honden in Suriname.4 Hoewel D. immitis in toenemende mate
wordt gezien bij honden in onder andere Zuid-
Beschouwing
Alle Dirofilaria-soorten die bij de mens worden aangetroffen, zijn accidentele zoönotische infecties. De
bekendste zijn Dirofilaria repens, D. tenuis, D. ursi, D.
190
vol.
2
nr.
5 - 2007
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Migrerende subcutane noduli, ook bij patiënten die nooit de tropen bezochten, kunnen worden veroorzaakt door een infectie met Dirofilaria spp.
2. Een antifilaria-IgG-titer bij patiënten, ook zonder tropenverleden, kan wijzen op een infectie
met Dirofilaria spp.
3. Het verdient aanbeveling om, bij het vóórkomen van subcutane noduli in de borst of op andere plaatsen in het lichaam, dirofilariasis in de differentiaaldiagnose op te nemen.
4. Het verdient aanbeveling om, bij het aantreffen van ‘coin lesions’ in de longen, een granulomateuze ontsteking op basis van Dirofilaria immitis in de differentiaaldiagnose op te nemen.
Europa, is D. repens de enige in Europa voorkomende Dirofilaria-soort waarvan subcutane infecties bij
de mens zijn beschreven.
D. repens wordt vooral gezien in het Middellandse
Zeegebied, bijvoorbeeld in Italië, Frankrijk, Griekenland en Spanje. Verder zijn infecties beschreven
in andere delen van Europa, Azië en Afrika.
Vanaf de eerste gevallen in 1885, beschreven door
Addario, werden tot 1995 wereldwijd slechts 410
gevallen van D. repens beschreven.5 In Nederland
wordt de infectie zelden gezien. In 1983 werd 1
patiënt beschreven met een subconjunctivale infectie, waarschijnlijk opgedaan in Spanje, en in 2003
werden 2 patiënten beschreven na een bezoek aan
Zuid-Frankrijk.3,6 De laatste jaren lijkt het aantal
bij de mens voorkomende infecties toe te nemen.
In Italië, met name in het noord-westen, werd een
hoge incidentie beschreven: in de periode 19901999 waren er 60 nieuwe gevallen.7
Zoals bij alle subcutane Dirofilaria-soorten wordt
zelden meer dan 1 worm per patiënt gevonden. De
zich ontwikkelende larve zwerft door de subcutane
weefsels, waardoor een solitaire, in eerste instantie
pijnloze zwelling ontstaat. Deze kan verdwijnen, om
vervolgens op een andere plaats weer tevoorschijn te
komen (verspringende subcutane nodulus). Migrerende larven kunnen onder de conjunctiva zwerven
en daar irritatie veroorzaken.
De zwelling kan pijnlijk worden wanneer lokale ontstekingsverschijnselen ontstaan (vaak pas na enkele
maanden). Daar de noduli overal in het lichaam kunnen voorkomen, worden ze waarschijnlijk niet altijd
opgemerkt. Komen ze echter op gevoelige plaatsen
terecht, zoals in de conjunctiva, rondom het oog,
in de geslachtsorganen of de borsten, waarbij, zoals
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n bij de beschreven patiënte, gedacht wordt aan een
(metastase van een) mammacarcinoom, dan wordt
onderzoek verricht. Na operatieve verwijdering van
de nodulus kan de diagnose worden gesteld. De verwijdering van de nodulus is tevens de therapie.
Dirofilaria-soorten vertonen bij doorsnede algemene karakteristieke kenmerken die hen onderscheiden van andere filariasoorten. De diameter varieert
van 100 tot circa 600 µm. De maximale diameter
van de vrouwelijke D. repens is 600 µm, terwijl de
mannelijke worm niet groter wordt dan 450 µm.
De wand is dik, bestaat uit meerdere lagen en kan
glad zijn (D. immitis en D. lutrae) of longitudinale
ribbels bevatten. Deze longitudinale ribbels zijn bij
dwarsdoorsnede te zien als kleine ronde of scherpe
verdikkingen van de wand, dicht opeen of op gelijke
afstand van elkaar gelegen. Wanneer deze longitudinale ribbels aanwezig zijn, vormen ze een belangrijk morfologisch kenmerk. De longitudinale ribbels
op de cuticula van D. repens zijn duidelijk zichtbaar
met een hematoxyline-eosine (HE)-kleuring.
De verschillende lagen waaruit de wand bestaat zijn
meestal goed waarneembaar, met name ter hoogte
van de laterale ‘chords’ of wanneer de worm schuin
wordt aangesneden (zie Figuur 5). De binnenste
wandlaag vertoont aan beide laterale zijden een verdikking die in vorm en grootte varieert, afhankelijk
van de soort, het niveau waar de worm werd doorgesneden en het geslacht van de worm. De grote laterale ‘chords’, verdeeld in ventrale en dorsale delen,
zijn in het geval van D. repens duidelijk zichtbaar.
De spiercellen zijn goed ontwikkeld. De wormen
die bij mensen worden aangetroffen, hebben meestal geen volledig ontwikkelde geslachtsorganen.
De identificatie van Dirofilaria in weefsel berust op
vol.
2
nr.
5 - 2007
191
c as u ï stiek
bovenstaande kenmerken, de locatie in het lichaam
en het geografisch gebied waar de patiënt de infectie
heeft opgelopen.8
De diagnose subcutane dirofilariasis kan alleen
met zekerheid worden gesteld door middel van histologisch onderzoek. Eosinofilie of verhoogde IgEwaarden worden zelden gezien. Humane infecties
met D. repens leiden tot een verhoging van de specifieke IgG-waarden, terwijl verhoogde specifieke
IgM-, IgG- en IgE-waarden ook gezien worden bij
patiënten met een actieve D. immitis-infectie en bij
personen die werden blootgesteld aan andere Dirofilaria spp. Serologisch onderzoek voegt dus weinig
toe aan de diagnostiek, gezien de geringe specificiteit en gebrek aan differentiatie tussen blootstelling
aan de parasiet of het actief aanwezig zijn.9
Conclusie
Op basis van het histologisch parasitologisch onderzoek, de geografische lokalisatie en het reisverleden
van de patiënte kon worden vastgesteld dat het een infectie met Dirofilaria repens betrof. Zeer waarschijnlijk betrof het een mannelijke vorm, gezien het feit
dat er geen doorsneden van de uterus werden gezien.
De diameter van de dwarsdoorsneden was 375-440
µm, wat past bij de mannelijke vorm van deze soort.
De IgG-totaalwaarde die in het serologisch onderzoek boven de grenswaarde lag, past bij een infectie
met Dirofilaria spp. Uit de literatuur blijkt dat eosinofilie bij deze infecties niet altijd hoeft op te treden.
Er is waarschijnlijk geen relatie tussen deze infectie en
de lokaal verminderde weerstand ten gevolge van de
operatie en bestraling van de patiënte. Zoönotische
filariainfecties werden zowel bij immuuncompetente
als bij immuundeficiënte patiënten beschreven.
Mogelijk komt deze zoönose vaker voor dan gedacht.
Onbekendheid met de filariasoort en het niet altijd
aanwezig zijn van duidelijke klinische verschijnselen
maken onderdiagnostiek waarschijnlijk.
Met dank aan de heer R. Rieksen (medisch fotograaf, Laboratorium Pathologie Oost-Nederland,
Enschede) voor het maken van de foto’s.
1. Polderman AM. Medische Parasitologie: Handleiding bij de laboratoriumdiagnostiek. 4e druk. Syntax Media, Oosterbeek. 2005.
2. Orihel TC, Eberhard M. Zoonotic filariasis. Clin Microbiol
2
nr.
Correspondentieadres
Mw. ing. T. Derks, laboratoriumconsulent parasitologie
Dr. B. Mulder, arts-microbioloog
Laboratorium Microbiologie Twente Achterhoek
Postbus 377
7500 AJ Enschede
E-mailadres: [email protected]
Drs. E. Eijken, patholoog
Laboratorium Pathologie Oost-Nederland
Postbus 377
7500 AJ Enschede
Medisch Spectrum Twente
Postbus 50000
7500 KA Enschede
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Referenties
vol.
Ontvangen 2 januari 2007, geaccepteerd 12 april 2007.
Dr. A.N.M. Wymenga, internist
Dankwoord
192
Rev 1998;11:366-81.
3. De Vries PJ, Visser LG, Vetter HC, Muller HP, Polderman AM.
Migrerende subcutane zwellingen door dirofilariasis na bezoek
aan Zuid-Frankrijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:566-9.
4. Rep BH. Hookworms and other helminths in dogs, cats and
man in Surinam. Trop Geogr Med 1968;20:262-70.
5. Pampiglione S, Canestri Trotti G, Rivasi F. Human dirofilariasis due to Dirofilaria (Nochtiella) repens; a review of world
literature. Parasitologia 1995;37:149-93.
6. Bruijning CF. Dirofilariasis, een zeldzame importziekte in
Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1983;127:110-2.
7. Pampiglione S, Rivasi F, Angeli G, Boldorini R, Incensati RM,
Pastormerlo M, et al. Dirofilariasis due to Dirofilaria
repens in Italy, an emergent zoonosis: report of 60 new cases.
Histopathology 2001;38:344-54.
8. Gutierrez Y. Diagnostic pathology of parasitic infections
with clinical correlations. 2th edition. Oxford University
press, New York. 2000.
9. Simon F, Prieto G, Muro A, Cancrini G, Cordero M, Genchi C.
Human humoral immune response to Dirofilaria species.
Parasitologia 1997;39:397-400.
5 - 2007
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n