Bekijk de presentatie

Bestralingswonden –
ontwikkelingen in de
afgelopen eeuw
Versie van presentatie
gegeven 13.6.2013 maar
zonder beelden van patiënten
Nicola S. Russell, radiotherapeut
[email protected]
1
Inhoud
• Introductie en tijdslijn tot 2013
• Bestralingswonden en bestralingsdermatitis
• Biologie van huidreacties op bestraling
• Behandeling en verzorgen van huidreacties
• Invloed van nieuwe technieken en middelen
2
De eerste ervaringen met straling
en huidreacties
• 1896 Henri Becquerel ontwikkelde een
huid ulcus op de borstkast waar hij een
tube radium zout (verkregen van de
Curies) in zijn jaszak hield.
• 1896 Emile Grubbe en Clarence Dally
in de VS ontwikkelden ernstige
huidverbrandingen bij experimenten met
Röntgenstraling
3
Radiatie wounden en
radiatie dermatitits
Wonden ten gevolge van afsterven van
weefsel, necrose van de dermis.
Oppervlakkige wonden ten gevolge van
epidermolyse (reactie van de epitheelcel laag
van de huid)
4
Wonden na fluoroscopie
6-8 weken
16-21weken
18 -21 maanden
Figure 2: Radiation injury in a 40-year-old man who underwent multiple coronary angiography and angioplasty procedures.
Images show time sequence of a major
radiation injury ( 7 ). These images often provide the fi rst hint to individual patients that injury is related to a previous fl
uoroscopic procedure . (a) At 6–8 weeks after
exposure, prolonged erythema with mauve central area appears, suggestive of ischemia. (b) At 16–21 weeks,
depigmented skin with central area of necrosis is seen.
(c) At 18–21 months, deep necrosis with atrophic borders is seen. (This sequence is available on the Food and Drug
Administration Web site and is in the public
5
domain ([ 61 ].)
Wonden na bestraling
1974 bestraling met het orthovolt aparaat (geen huidsparing)
2002 Necrose, tevens diabetes, anaemie
Het microscopische beeld
Dankzij Antoni
7
Normale huid histologie
Radiatie wonden
Necrose - afsterven - van cellen
9
Radiatie wonden de oorzaak
Afsterven van huidcellen door slechte bloedvoorziening
Microvasculaire schade uitend als telangiectasieën.
Telangiectasieën zijn kleine, kronkelige capillaire vaten, die
makkelijk kunnen bloeden en kleine thrombosen
ontwikkelen.
Uiteindelijk wordt de functie van het weefsel (in dit geval de
huid) steeds slechter, met als eindstadium necrose en een
radiatie wond.
10
Microvasculaire schade in de huid: telangiectasieën
Histologie normale huid
Afwijkend, verwijde vaten
Behandeling van radiatie
wonden
12
Behandeling van radiatie wonden
Gel van Aloe Vera
13
1935: Eerste publicaties over
behandelingen van radiatie
wonden met Aloe Vera gel
Collin C. Roentgen dermatitis treated with fresh whole leaf of Aloe vera.
American journal of roentgen, 1935, 33:396–397.
Wright CS. Aloe vera in the treatment of roentgen ulcers and telangiectasis.
Journal of the American Medical Association, 1936, 106:1363–1364.
Rattner H. Roentgen ray dermatitis with ulcers. Archives of dermatology and
syphilogy, 1936, 33:593–594.
30. Loveman AB. Leaf of Aloe vera in treatment of roentgen ray ulcers.
Archives of dermatology and syphilogy, 1937, 36:838–843.
14
Behandeling: plastisch chirurgie
Huidtransplantatie ter sluiting defect
ontstaan na fluorscopie
15
Behandeling:
Hyperbare zuurstofbehandelingen HBO
vanaf 1662 /1930 /1960
Hyperbare zuurstof tank in AMC
16
Na HBO voor bestralingswond
1974 bestraling met het orthovolt
aparaat (geen huidsparing)
2002 Necrose, tevens diabetes,
anaemie
Na 42 hyperbare zuurstof
behandelingen
Radiatie dermatitis
erytheem en epidermolyse
Onderliggende pathobiologie – wat gebeurt er in de
huid?
Beschrijving erytheem ontwikkeling en variatie tussen
patiënten
Bewijsvoering (evidence base) voor behandelen /
begeleiden van patiënten
Hoe kunnen we huidreacties verminderen?
18
Biologische processen van huidreacties
Low dose hypersensitive keratinocyte loss in response to fractionated
radiotherapy is associated with growth arrest and apoptois
Turesson et al. Radioth & Oncol 2010
Huid stansbiopten genomen tijdens 7 weken bestraling voor prostaatkanker
Dagelijkse dosis op de epidermis = 0.1, 0.2 0.45 en 1.1 Gy bereikt met gebruik van
opbouw van verschillende diktes.
10 patiënten; biopten op 1, 2.5, 3. 4.5, of 6.5 weken
25 patiënten: biopten op het plek van dagelijkse huiddosis van 0.45 Gy & 1.1 Gy
gedurend de hele behandeling.
Meten van basale keratinocyten celdensiteit,
celcyclusremming, mitose & apoptose / DNA schade
Phospho – H3
γH2AX
Keratinocyten densiteit neemt af
Apoptosis (cell death) /DNA schade neemt toe
Minimale reductie in het laag niveau van mitose
(celdeling)
Toename in p21 kleuring (celcyclusremming)
Conclusie
Straling geeft DNA schade, en celdood,
maar vooraal
zorgt dat de celcyclus afgeremd wordt.
Hierdoor geen toename in mitose, een beschermmechanisme van de normale huidcellen.
Minder basaalcellen in de huid, en geen fysiologiche
vervanging van de hornlaag.
25
Variatie tussen patiënten
Tevens gebruik van wasopbouw
Huidreactie na 50 Gy (5 weken) voor beide patënten
Variatie in acute huidreacties
Quantification of patient to patient variation of skin erythema developing as a
response to radiotherapy
Russell et al. Radioth & Oncol 1994
38 patiënten met elektronen straling op de borstwand na mastectomie.
Voorgeschreven dosis = 40 Gy in 16 fracties over 4 weken.
Wekelijkse meten van de roodheid van de huid met een colorimeter op een
vaste punt in het bestralingsveld.
Resultaat: absolute en relatieve toename
in roodheid tijdens de bestralingsperiode
● irradiated
○ unirradiated
Roodheidsmeting
Roodheid na
correctie voor
niet bestralde
controle
Patiënt met minimale
reactie
Patiënt metmatige
reactie
Er is een grote (40%) “coefficient of variation”
tussen patiënten in de maat van erytheem
Distributie van de toename in roodheid
Variatie tussen patiënten
• er is een grote (40%) variatie tussen patienten in straling
gevoeligheid en de roodheidsreactie (Russell, 1990)
• 80% van de variatie is genetisch bepaald (Turresson, 1996)
huidreactie na 56 Gy (5,5 weken) voor beide patiënten
Zeer zwakke correlatie met klinische
score van erytheem en de feitelijke
roodheid
E1: mild erythaema
E2: moderate erytheama , dry desquamation
E3: moist desquamation
Geen correlatie met initiële roodheid
van de huid
En tevens geen correlatie met de feitelijke dosis
bereikt op 1 mm ter plekke van de meting!
Roodheids
meting
Huid dosis op 1 mm gemeten
Voorgeschreven dosis = 40
Gy in 16 racties
Geen correlatie met de intrinsieke
stralingsgevoeligheid van huid fibroblasten in vitro
SF2 vs toename in
roodheid
D10 vs toneme in
roodheid
Begg et al. Int.
J.Rad. Biol. 1993
SF2 vs D10
Dus, wat is het advies voor
verzorging van huidreacties?
35
Behandeladvies voor radiatiedermatitis
(droog erytheem)
Dagelijks wassen met een milde zeep resulteert in
minder huidirritatie
Campbell et al. 1996,
Roy et al. 2001
Crème of (talk) poeder?
Schrek et al. Strahlenther Onkol 2002
Hoofd-hals bestraling. De ene kant van de hals behandeld met crème, en
de andere met poeder. Elke patiënt was dus zijn eigen controle
Resultaat: geen verschil
Momm et al. Strahlenther Onkol 2003
88 hoofd-hals kanker patiënten. 63 behandeld met 3% ureumlotion, de rest
met “conventionele droge behandeling”
Resultaat: ureumlotion gaf een significant langere tijd tot een bepaalde
gradatie van huidreactie, en een reductie in de maximum gradatie van
huidreactie.
Schratter-Sehn et al. Onkologie 2001
Retrospectieve studie van >1000 patiënten na de introductie van een
beleid van wassen en crème i.p.v. de huid droog houden met poeder.
Conclusie: minder huidirritatie, epidermolyse en superinfiecties, en betere
tollerantie van de bestraling in patiënten met het crèmebeleid
vergeleken met historische controles.
Bewijs voor het toevoegen van een additionele
farmacologische stof aan de basis crème of gel.
Aloe vera:
Richardson et al. Clinical Oncology 2005
Review van 7 gerandomiseerd klinische trials.
Resultaat: geen bewijs dat Aloe vera effectief is in de preventie of
reductie van acute huidreacties.
Calendula:
Pommier et al Journal of Clinical Oncology 2004
254 borstkanker patiënten.
Gerandomiseerd naar behandeling met Trolamine (standaard behandeling
in Frankrijk) en Calendula.
Result: significant reductie in grade 2 erytheem, 41% vs. 63% met
calendula
Bewijs voor het toevoegen van een additionele
farmacologische stof aan de basis crème of gel.
Trolamine cream
Szumacher et al. Int. J. Radiat.Oncol.Biol. Phys. 2001
Phase II study. Trolamine creme in 60 patiënten met concomitant
radiotherapie en chemotherapie voor borstkanker.
Result: 83% patiënten met grade 2 reacties, geen onderbreking van de
bstraling.
Fenig et al Oncol Rep. 2001
Trolamine creme vs. lipiderm creme vs. niets in 74 patiënten borstbestraling
Resultaat: geen verschil in de 3 groepen.
Bewijs voor het toevoegen van een additionele
farmacologische stof aan de basis crème of gel.
Dexpanthenol
Lokkevik et al. Acta Oncol 1996
86 hoofd-halskanker en borstkanker patiënten. Elke patiënt(e) was zijn of
haar eigen controle. Een deel van het veld werd behandeld met crème en
een deel niet.
Resultaat: geen klinische baat van dexpanthenol
Steroiden
Schumuth et al. Br J. Dermatol 2002
0.1% methylprednison vs. 0.5% dexpanthenol
Resultaat: einige reductie in symptomen met de steroidencrème, maar
geen van beide toonden een preventief effect.
Waarschijnlijk enige reductie in de ontstekingsrespons, maar geen effect
op celverlies.
Antibiotica?
Mak et al. Clinical oncology 2006
Bacteriologische analyse in post-radiatie wounden in 146 hoofdhalskanker patiënten
De meeste wonden hadden bacteriële contaminatie. In geen geval
was deze geassocieërd met klinische infectie.
Geen invloed op de wondgenezing van de aanwezigheid van
bacteriën, of het toedienen van antibiotica.
Klinische studies naar klachten /
ervaringen van patiënten bij
huidreacties bij mammabestraling
Huidig AVL in huis protocol voor droge ertytheem bij bestraling:
Cetomacrogol
Alhydran
Bepanthen
Echter geen van deze middelen zijn klinisch bewezen.
Problemen bij studies:
inter-patiënten variatie: hierdoor is het moeilijk om een verschil in
behandelbeleid aan te tonen;
Inter-observer variatie;
Waar het om gaat is wat de patiënt(e) ervaart, niet wat de dokter
ervan vindt.
Ervaringen van patiënten behandeld volgens het
AVL huidverzorgingsprotocol
N10 RDA
Pilotstudie om de bruikbaarheid te bepalen van
een Likert –type score voor het beoordelen van
patiëntenervaringen van radiatie-dermatitis tijdens
radiotherapie voor het mammacarcinoom.
N10 RDA- doel
Bepalen of een Likert-type scoringsystem, specifiek voor
radiotherapiehuidreacties (erytheem, jeuk, branderigheid, en
algemene huidirritatie), kan gebruikt worden als een
hulpmiddel om radiatiedermatitis reacties te scoren, van
patiënten behandeld met radiotherapie voor het
mammacarcinoom.
Verder, bepalen de inter-patiënt variatie voor de parameter
scores, om zo het aantal benodigde patiënten te berekenen
voor een vervolg vergelijkende studie.
De invloed van patiënten- en behandelparameters op de
dermatitis scores wordt geëvalueerd.
Totaal 157 patiënten deden mee over een 3 maanden
periode.
Scores voor gehele groep
Combinatie van de eerste 5 vragen
51
Eerdere chemotherapie
P= 0,87
52
Duur RT behandeling
P= 0,09
53
6,5 weken
12 dagen
54
Wel of geen crème gebruik
P= 0,29
55
verandering in type crème
P= 0,2
56
Epidermolyse
• tredt op door verlies van de epitheelcellaag van de huid
• eerst slijt de hoornlaag, dan verlies van de basaalcellen,
begint bij een dosis van 36 Gy
verlies van de hoornlaag
basaalcellen
dermis
microscopisch beeld van de huidreactie
Natte epidermolyse
treedt op bij een hoge dosis op de huidoppervlakte, meestel bij
verlies of opheffing van de huidsparend effect
nieuwe huid groeit uit van kleine eilandjes die samen groeien
bij epidermolyse de wond verzorgen niet vaker dan een keer per 1 of
twee dagen, om zo de nieuwe huid cellen niet te verwijderen
epidermolyse onder de borst in een plooi
patiënteninstructie met behulp van een spiegel
siliconengaas op gebied van epidermolyse
nethempje in de plooi blijft
beter zitten
1 week later – dode huidschilvers eraf halen
met zoete olie
epidermolyse hersteld
epidermolyse gehele mamma wegens mastitis
carcinomatosa (tumor in de huid)
na 7 weken bestraling met “waskap”
Hulpmiddelen: wasopbouw
“waskap” voor opheffing huidsparing bij
borstbestraling
eerste week na afloop van de bestraling
10 dagen later – deels al
herstel, deels verergerd
dode schilvers eraf halen
siliconengaas erop
Differentiële diagnose
infectie
tumor
66
Zo, is er iets wat we kunnen doen om
radiatie huidreacties te beperken?
Minder dosis op de huid?
Effecten van mamma IMRT op
radiatiedermatitis
Breast intensity-modulated radiation therapy reduces time spent with acute
dermatitis for women of all breast sizes during radiation.
Freedman et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009
804 consecutieve mammasparende therapiepatiëntenbehandeld van 20012006.
405 ptn met tangentiële wigvelden
399 ptn met IMRT
Gradering van acute dermatitis elke week
Met IMRT significant minder graad 2/3 dermatitis
en kortere duur van graad 2/3 dermatitis, onafhankelijk van de
grootte van de borst
Effecten van mamma IMRT op
radiatiedermatitis
A multicenter randomized trial of breast intensity-modulated radiation
therapy to reduce acute radiation dermatitis.
Pignol et al. J Clin Oncol 2008
358 patiënten, randomisatie voor IMRT met compensatoire filteres versus
wigvelden
50 Gy + 16 Gy boost
Wekelijkse scoren van de huidreactie tijdens en na radiotherapie.
The sagital dose gradient, defined as the gradient between the dose
prescription point and the dose calculated in the breast crease 1 cm
from the skin surface at mid-separation, is improved for breast
intensity-modulated radiation therapy (IMRT) compared with the
standard wedge technique
Pignol, J.-P. et al. J Clin Oncol; 26:2085-2092 2008
Consequenties van overdosis
caudaal
Differentiële en cumulatieve frequencies van diverse toxiciteiten
(graad 3 tot 4, natte desquamatie en pijn) voor IMRT en
standaard radiotherapie
IMRT
Standaard RT
erytheem
oedeem
desquamatie
pijn
CONCLUSIE: Borst IMRT geeft een significant reductie in het voorkomen van natte
desquamatie vergeleken met een standaard wigtechniek. Natte desquamatie was
gecorreleerd aan toename in pijn en verminderd kwaliteit van leven.
Wat verergert radiatie dermatitis?
Combination with cetuximab
Antidtof tegen epidermal growth
factor receptor (EGFR)
BergeAntistof tegen r and Belka Radiation
Oncology 2008
Concomitant chemo-radiotherapy
Cisplatin
Wat verergert radiatie dermatitis?
Verlies/ opheffing huidsparing expres of
door huidplooien
Hier i.c.m. capecitabine chemotherapie
Onderliggende huidziekte
(hier opvlamming van psoriasis)
BRAF remmers
(gebruikt bij melanoom)
Stimuleert juist de celdeling in normale huidepitheel (zonder BRAF
mutatie)
Dabrafenhib huid toxicitiet
Ook gezien met vemurafenhib
77
Verdere preventieve maatregelen:
Preventie van verdere actinische (zon) -schade door gebruikt van
een zon-blok na radiotherapie (en niet alleen in het eerste jaar)
Conclusies
•Radiatie wonden worden veroorzaakt door celdood
(necrose) in de dermis en epidermis.
• Dit proces is een laat effect na maanden tot jaren;
•Onderliggende mechanisme is slechte doorbloeding
t.g.v. vaatschade en celdood.
• behandeling is chirurgisch (vervanging van het
weefsel) of door verbetering van het vaatbed met
hyperbare zuurstof.
Conclusies
•Radiatie dermatitis wordt veroorzaakt door
doorlopend verlies van keratinocyten van de
huid (fysiologisch) in combinatie met
verminderd celproductie wegens
celcyclusremming, maar relatief weinig
celdood.
• Dit proces is nauwelijks te beïnvloeden door
gebruik van lokale middelen.
• Grote variatie in respons, dus moeilijk om
enige verschil in handelsbeleid aan te tonen,
maar dan is het klinisch relevant?
Conclusies
•Wij kunnen de huidreactie beperken door de dosis op de huid te verminderen
met een optimale dosisdistributie b.v. met IMRT.
•De huid schoon houden lijkt de maat van irritatie door erytheem te beperken.
• Verder, er is geen overtuigend bewijs dat de ene crème beter is dan een
andere.
•In de dagelijkse praktijk, het is relevant om symptomatische verlichting te
verlenen. Gebruik na behoefde wat voor crème dan ook, als de patiënt zich
ermee prettiger voelt.
That’s all
folks!
82