Valkuilen van tuberculose tijdens tumornecrosefactor

6
Overzichtsartikelen
Valkuilen van tuberculose tijdens
tumornecrosefactor-alfa blokkerende
therapie
Pitfalls in the diagnosis and prevention of tuberculosis under tumour
necrosis factor alpha inhibitor therapy
Dr. N.A.H. van Hest1, dr. M. Bakker2, S.T. Keizer3, E. van der Wall4, E.M. Huisman5, dr. G. de Vries6
Samenvatting
Tumornecrosefactor-alfa blokkerende geneesmiddelen worden regelmatig in Nederland voorgeschreven
voor een toenemend aantal auto-immuun of inflammatoire aandoeningen, met als gevolg een verhoogd
risico op infectieziekten, in het bijzonder tuberculose. Adequate screening op en preventieve of curatieve
behandeling van latente tuberculose-infectie en tuberculose, en continue alertheid zijn cruciaal, zoals
geïllustreerd wordt aan de hand van drie casus, behandeld respectievelijk met infliximab, adalimumab
en etanercept voor de ziekte van Crohn, uveitis en reumatoïde artritis. Valkuilen in de preventie en diagnostiek van tuberculose voorafgaand of tijdens anti- tumornecrosefactor-alfa therapie worden besproken,
zoals het niet of inadequaat uitvoeren van tuberculose en latente tuberculose-infectie screening pretumornecrosefactor-alfa therapie, mogelijke fout-negatieve uitslagen voor of tijdens tumornecrosefactoralfa therapie, inadequate preventieve behandeling, niet herkennen van de atypische symptomen of de
beeldvorming van tuberculose onder anti-tumornecrosefactor-alfa therapie, of het verwerpen van tuberculose als mogelijke diagnose omdat patiënt al preventief behandeld is.
(Tijdschr Infect 2014;9(6):172-6)
Summary
Tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy is prescribed regularly in The Netherlands for an increasing
number of inflammatory diseases increasing the risk for infectious diseases, especially tuberculosis.
Adequate screening for and preventive or curative treatment of latent tuberculosis infection and tuberculosis and continued awareness is crucial, illustrated by three cases, treated with infliximab, adalimumab
and etanercept for Crohn’s disease, uveitis and rheumatoid arthritis. Pitfalls in the prevention and diagnosis
of tuberculosis before and during tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy are discussed, such as
absent or inadequate pre-tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy screening for latent tuberculosis
infection or tuberculosis, possible false-negative test results before and during tumour necrosis factor
alpha inhibitor therapy, inadequate preventive treatment, ignoring possible atypical tuberculosis symptoms
or imaging results during tumour necrosis factor alpha inhibitor therapy or rejecting tuberculosis as diagnosis because of previous preventive treatment.
arts tuberculosebestrijding en epidemioloog KNCV Tuberculosefonds, Den Haag; afdeling tuberculosebestrijding GGD Rotterdam-Rijnmond;
1
afdeling tuberculosebestrijding GGD Groningen 2longarts, afdeling longziekten en tuberculose, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam 3arts
tuberculosebestrijding KNCV Tuberculosefonds, Den Haag; afdeling tuberculosebestrijding GGD Amsterdam 4longarts i.o., Spaarne ziekenhuis,
Hoofddorp (thans: longarts, afdeling Longziekten, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam), 5arts tuberculosebestrijding KNCV Tuberculosefonds,
Den Haag; afdeling tuberculosebestrijding GGD Den Haag 6arts tuberculosebestrijding en epidemioloog, KNCV Tuberculosefonds, Den Haag
Correspondentie graag richten aan: dr. N.A.H. van Hest, arts tuberculosebestrijding en epidemioloog, afdeling tuberculosebestrijding, GGD
Rotterdam-Rijnmond, Schiedamsedijk 95, 3011 EN Rotterdam, tel.: 010 4339 338, e-mailadres: [email protected].
Belangenconflict/Financiele ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: Anti-TNF-α therapie, immuunsuppressieve therapie, screening, tuberculose, tumornecrosefactor-alfa.
Keywords: Anti-TNF-α therapy, immunosuppressive therapy, screening, tuberculosis, tumour necrosis factor-alpha.
Ontvangen 10 augustus 2014, geaccepteerd 06 november 2014.
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
vol 9 - nr. 6 - 2014
172
Overzichtsartikelen
Inleiding
Voor een toenemend aantal chronische, auto-immuun
of idiopathisch inflammatoire aandoeningen worden
ook in Nederland regelmatig tumornecrosefactor-alfa
(TNF-α) blokkerende geneesmiddelen voorgeschreven.
Bekende voorbeelden zijn reumatoïde artritis, de ziekte
van Crohn en psoriasis. Een belangrijke bijwerking van
deze geneesmiddelen is een verhoogd risico op infectieziekten. Dit is in het bijzonder beschreven voor progressie
van een latente tuberculose-infectie (LTBI) naar actieve
tuberculose. Adequate screening op en preventieve of
curatieve behandeling van LTBI en tuberculose bij alle
kandidaten voor anti-TNF-α-therapie is cruciaal. De
behandelaar dient tijdens anti-TNF-α therapie bedacht
te zijn op risico’s voor het ontstaan van tuberculose.
Dit illustreren wij aan de hand van drie ziektegeschiedenissen.
Casus
Patiënt A, een 68-jarige man, had sinds zes maanden
darmklachten, die bij coloscopie en pathologisch-anatomisch onderzoek van biopten werden geduid als de
ziekte van Crohn. Opname volgde nadat ambulante
behandeling met prednison en mesalazine geen verbetering gaf. Op intraveneuze prednison- en metronidazoltherapie verbeterde de conditie evenmin en werd
gestart met azathioprine, amoxicilline-clavulaanzuur en
anti-TNF-α therapie bestaande uit infliximab. Drie
dagen later ontwikkelde patiënt een acute buik waarvoor de chirurg een ileocoecaalresectie met aanleg van
een ileostoma en colostoma verrichtte. Op de afdeling
Intensive Care (IC) constateerde de intensivist afwijkingen op de thoraxröntgenfoto. Bij microscopisch onderzoek van het sputum werden na Ziehl-Neelsen-kleuring
(ZN-kleuring) veel zuurvaste staafjes gezien. Ook een
revisie van het resectiepreparaat van de darm toonde veel
zuurvaste staafjes. Uit de kweek van sputum, urine en
resectiemateriaal groeide later een Mycobacterium bovis.
Behandeling met tuberculostatische quadrupeltherapie
was inmiddels gestart maar patiënt overleed drie weken
later aan een systemisch inflammatoir responssyndroom met progressief multi-orgaanfalen. Bij het starten
van de TNF-α blokkerende medicatie was geen aandacht gegeven aan een voorgeschiedenis van (boviene)
darmtuberculose in 1940. Een screening op LTBI met
een tuberculinehuidtest (THT) voorafgaande aan antiTNF-α therapie was niet gedocumenteerd.
Patiënte B, een 24-jarige vrouw afkomstig uit Kaapverdië, was sinds 2010 bekend met een uveïtis en met
de ziekte van Crohn. Hiervoor gebruikte ze sinds juni
173
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
2012 adalimumab nadat eerdere behandeling met prednison en azathioprine onvoldoende effect had. Voorafgaand aan de anti-TNF-α therapie werd ze gescreend
op tuberculose middels een thoraxröntgenfoto omdat
zij aangaf als kind met Bacille Calmette-Guérin (BCG)
gevaccineerd te zijn. Ze kreeg het advies bij klachten
passend bij een infectie direct medische hulp te zoeken.
Een jaar na het starten met adalimumab kreeg ze last
van hoesten. Ze bezocht haar huisarts die een breedspectrum antibioticumkuur voorschreef, zonder effect.
Rond dezelfde tijd hoorde ze dat bij een vriendin, die ze
vaak zag, besmettelijke longtuberculose was vastgesteld
en ze ontving een uitnodiging voor een contactonderzoek van de GGD. Bij een tweede bezoek aan de huisarts adviseerde deze het contactonderzoek af te wachten.
Twee weken na aanvang van de hoestklachten kreeg
patiënte koorts, koude rillingen en bemerkte ze nachtzweten. Toen ze de GGD bezocht werd er, vanwege de
hoestklachten, in eerste instantie een thoraxröntgenfoto
gemaakt die uitgebreide nodulaire afwijkingen liet zien.
Omdat het ontbreken van sputumproductie verder onderzoek op de GGD belemmerde, volgde een korte ziekenhuisopname voor maximale diagnostiek vanwege de
verdenking op actieve tuberculose onder anti-TNF-αtherapie. Een CT-scan van de thorax bevestigde het uitgebreide nodulaire longbeeld, met daarnaast consolidaties
en uitgebreide hilaire en mediastinale lymfadenopathie
met centrale necrose. Microscopisch onderzoek van bronchusspoelsel na auraminekleuring was negatief maar de
tuberculosekweek toonde een Mycobacterium tuberculosis,
genotypisch identiek aan de tuberculosebacterie van
de vriendin. Inmiddels was adalimumab gestaakt en
op empirische gronden tuberculostatische behandeling
gestart. Twee maanden na de start van de behandeling
liet patiënte goede klinische verbetering zien en ook de
beeldvorming toonde nu verbetering. Patiënte klaagde
wel over recidiverende klachten van ogen en darmen
en in overleg met de MDL-arts werd de adalimumab
herstart, met goed resultaat. Patiënte werd probleemloos
uitbehandeld voor de tuberculose.
Patiënt C, een 70-jarige man van Tunesische afkomst,
bekend met reumatoïde artritis, werd gedurende een jaar
behandeld met etanercept. Een THT was zeven jaar
voor anti-TNF-α therapie negatief en werd nadien niet
meer herhaald. Hij ontwikkelde klachten van koorts en
nachtzweten waarna een opname volgde. De röntgenthoraxfoto toonde een consolidatie van de linker onderkwab met pleuravocht. De CT-thorax liet voorts een
mediastinale lymfadenopathie met aanwijzingen voor
centrale necrose zien. Microscopisch onderzoek van bron-
vol 9 - nr. 6 - 2014
6
Figuur 1. Onderdelen van screening op latente tuberculose-infectie en tuberculose
voorafgaande aan anti-TNF-α therapie.
Screening op latente tuberculose-infectie en tuberculose dient te bestaan uit:
Anamnese:
- eerder tuberculose zonder adequate behandeling in het verleden
- eerder intensief contact met een persoon met tuberculose
- eerder positieve tuberculinehuidtest
- herkomst uit, langdurig verblijf in of herhaaldelijk bezoek aan een land waar tuberculose hoog-endemisch is
(incidentie >50/100,000 inwoners per jaar)
- voorgeschiedenis van dakloosheid, (hard)drugsgebruik, verblijf in een buitenlandse gevangenis, werkzaam geweest
op risicoafdelingen voor infectie met Mycobacterium tuberculosis binnen de gezondheidszorg
Lichamelijk onderzoek
- tuberculosestigmata, zoals abceslittekens of vergrote lymfklieren
Beeldvormende diagnostiek
- veelal röntgenthoraxfoto
Onderzoek op immuunrespons op tuberculose antigeen
- tuberculinehuidtest (mantouxtest)
- interferon gamma release assay (IGRA)
(Soms tuberculosekweek)
chusspoelsel na auramine- en ZN-kleuring was negatief.
Histopathologisch onderzoek van de mediastinale lymfklierbiopten liet geen aanwijzingen voor een maligniteit
zien. Vanwege de verdenking op tuberculose werd etanercept gestaakt en begonnen met een tuberculostatische
behandeling. Uit de kweek van nuchtere maaginhoud
en bronchusspoelsel groeide later M. tuberculosis. De hivtest was negatief. Na vier maanden behandeling ontwikkelde patiënt lymfadenopathie in de hals. Microscopisch
onderzoek van een klierbiopt liet na auramine- en ZNkleuring zuurvaste staven zien en histopathologisch
onderzoek toonde een granulomateuze ontsteking. De
kweek bleef negatief voor tuberculose zodat dit als een
paradoxale reactie werd beschouwd. Na zes maanden
werd de tuberculosebehandeling met goed resultaat
afgesloten. De man woonde al sinds 1970 in Nederland,
ging vrijwel jaarlijks op familiebezoek in Tunesië maar
had daarbij geen gedocumenteerde tuberculosecontacten.
Uit de DNA-vingerafdruk clusteranalyse kon geen epidemiologisch verband in Nederland worden afgeleid.
Bespreking
Ruim tien jaar geleden kwamen gegevens beschikbaar
die erop wezen dat TNF-α blokkerende geneesmiddelen, destijds vooral infliximab, een verhoogd risico
op infecties met zich meebrengen, in het bijzonder een
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
reactivering van een LTBI of van een eerdere niet of
inadequaat behandelde tuberculose.1,2 Reactivatie met
mogelijke late diagnose en behandeling kan leiden tot
ernstige morbiditeit.3,4 Fatale afloop werd ook in Nederland beschreven.5 In een Europees consensusverklaring
wordt aanbevolen alle patiënten voorafgaande aan
behandeling met TNF-α blokkerende geneesmiddelen
te screenen op LTBI of tuberculose.6 Adequate screening
en preventieve behandeling resulteren in een aanzienlijke afname van het risico op tuberculose.7 In 2003
verscheen in Nederland een richtlijn voor een dergelijke
screening, en deze richtlijn is recent gereviseerd door de
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten
en Tuberculose.8,9
Er zijn verschillende valkuilen in de preventie en diagnostiek van tuberculose voorafgaande aan of tijdens antiTNF-α therapie. De eerste is het niet of onvoldoende
screenen voorafgaande aan anti-TNF-α-therapie (zie
Figuur 1). Patiënt A illustreert hoe belangrijk anamnestische informatie is. In dit geval werd een doorgemaakte
en niet behandelde tuberculose in het verleden niet
op waarde geschat. Voorts werd waarschijnlijk geen
THT verricht voor de start van anti-TNF-α therapie.
Bij patiënte B werd bij de start van de anti-TNF-αtherapie slechts een thoraxröntgenfoto gemaakt terwijl
vol 9 - nr. 6 - 2014
174
Overzichtsartikelen
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Voorafgaande aan starten van tumornecrosefactor-alfa blokkerende geneesmiddelen dient adequate
screening plaats te vinden op latente tuberculose-infectie en tuberculose en bij positieve bevindingen
dient patiënt preventief of curatief behandeld te worden.
2.
Ook na preventieve behandeling dient de diagnose tuberculose te worden overwogen in de differentiaaldiagnose bij onbegrepen klachten tijdens de behandeling met tumornecrosefactor-alfa blokkerende
geneesmiddelen.
3.
Tuberculose kan een zeer ernstig ziektebeeld geven en een atypisch beloop hebben onder sterke
immuunsuppressie.
4.
Bij het staken van tumornecrosefactor-alfa blokkerende geneesmiddelen en na het starten van tuberculostatica kunnen nog geruime tijd paradoxale reacties optreden door immuunreconstitutie.
BCG-gevaccineerde personen ook met een THT en
een interferon gamma release assay (IGRA) kunnen en
dienen te worden onderzocht. Na expositie dient een
patiënt met anti-TNF-α therapie met hoge prioriteit
op LTBI te worden onderzocht. Patiënte B had echter
bij melding op de GGD al hoestklachten en er werd
derhalve bij haar eerst een thoraxröntgenfoto gemaakt
die al afwijkend was. Bij patiënt C werd wel een screening uitgevoerd maar deze vond zeven jaar voor het
starten van de anti-TNF-α therapie plaats.
Ook indien screening volgens de richtlijnen is verricht
dient men rekening te houden met een fout-negatieve
testuitslag vanwege vaak al bestaande immuunsuppressie
bij kandidaten voor TNF-α blokkerende therapie.2,10
In Nederland wordt daarom aanbevolen om zowel de
THT als de IGRA te verrichten, aangezien de sensitiviteit voor het aantonen van een LTBI hoger is voor
beide testen gecombineerd.2,11,12 Dat betekent dat, als
een van de testen positief is, behandeling van een LTBI
wordt geadviseerd. Indien een patiënt in de toekomst
behandeld kan gaan worden met TNF-α blokkerende
geneesmiddelen valt het sterk te overwegen al te screenen
wanneer nog niet gestart is met enige vorm van immuunsuppressieve medicatie.13 Na mogelijke nieuwe blootstelling aan M. tuberculosis dient de screening voor de
start met TNF-α blokkerende geneesmiddelen te worden
herhaald.
Bij positieve bevindingen bij screening dient rekening te
worden gehouden met de mogelijkheid dat de ingestelde
preventieve behandeling niet adequaat was, bijvoorbeeld door gebrekkige therapietrouw van de patiënt of
door mogelijke resistentie van de tuberculosestam. In
de gereviseerde richtlijn wordt een langere preventieve
175
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
behandeling aanbevolen, negen maanden isoniazidemonotherapie in plaats van de gebruikelijke zes maanden, of vier maanden isoniazide en rifampicine in plaats
van de gebruikelijke drie maanden behandeling, en is
de expert opinie dat de genoemde reguliere preventieve
therapieën inadequaat zijn.9
Ook na het starten van TNF-α blokkerende geneesmiddelen blijft alertheid geboden op mogelijk bij tuberculose passende symptomen. Het heroverwegen van een
eerder gestelde diagnose anders dan tuberculose is onderdeel van deze waakzaamheid, zoals de revisie van de
darmbiopten bij patiënt A liet zien. Door de immuunsuppressie manifesteert tuberculose zich na het starten
van TNF-α blokkerende therapie vaker in een atypische
vorm, bijvoorbeeld gedissemineerde, dat wil zeggen
hematogeen verspreide, extrapulmonale vormen van
tuberculose zoals de beeldvorming bij patiënten B en C
suggereert. Het vaststellen van actieve tuberculose bij
immuunsuppressie door anti-TNF-α therapie kan lastig
zijn door het uitblijven van de voor tuberculose kenmerkende TNF-α afhankelijke granuloomvorming en
doordat immuunrespons-gerelateerde testen voor LTBI,
zoals de THT en IGRA, fout-negatief kunnen zijn. De
beeldvorming, maar ook de kliniek, geven minder vaak
aanknopingspunten voor de diagnose, terwijl de ziekte
zich vaak snel en in ernstige vorm ontwikkelt. Casus B
en C laten zien dat er systemische klachten kunnen ontstaan maar deze kunnen ook volledig afwezig blijven,
wat de diagnostiek ernstig kan bemoeilijken.
Een andere valkuil is het verwerpen van tuberculose als
mogelijke diagnose omdat screening voorafgaande aan
anti-TNF-α-therapie geen bijzonderheden toonde of
patiënt al preventief behandeld is.14 Dit geldt zeker bij
vol 9 - nr. 6 - 2014
mogelijke nieuwe blootstelling, zoals beschreven bij
patiënte B of door het reizen bij patiënt C. Het risico
van infectie met M. tuberculosis bij reizen naar tuberculose-hoogendemische landen werd onlangs ook elders in
Nederland beschreven bij patiënten tijdens anti-TNFα-therapie.15
Bij het vaststellen van actieve tuberculose tijdens behandeling met TNF-α blokkerende geneesmiddelen dienen
deze direct te worden gestaakt.13 Door het geleidelijk
afnemen van de immuunsuppressie kan nog geruime
tijd een immuun reconstitutie inflammatoir syndroom
(IRIS) optreden, met pulmonale en extrapulmonale
manifestaties van tuberculose die eerder onderdrukt
werden.
infliximab therapy. Neth J Med 2008;66:77-80.
4. Arend SM, Leyten EM, Franken WPJ, et al. A Patient with De Novo Tuberculosis during Anti-Tumor Necrosis Factor-α Therapy Illustrating Diagnostic Pitfalls
and Paradoxical Response to Treatment. Clin Infect Dis 2007;45:1470-5.
5. Vonkeman HE, Van der Valk PDLPM, Mulder L, et al. Fatale miliaire tuberculose
tijdens behandeling met infliximab. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1196-9.
6. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, et al. The risk of tuberculosis related to
tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement.
Eur Respir J 2010;36:1185-206.
7. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M. Risk of tuberculosis in
patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 2007;57:756-61.
8. Nederlandse Vereniging voor Reumatologie. Richtlijn Tuberculose en TNF-α
blokkerende therapie. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Reumatologie;2003.
9. NVALT Statement ”Tuberculose en TNF-α blokkerende therapie”. Den Bosch:
Conclusie
TNF-α blokkerende geneesmiddelen worden in Nederland in toenemende mate voorgeschreven door reumatologen, MDL-artsen, dermatologen en longartsen. Dit
onderstreept het belang van aandacht van de behandelaars voor adequate screening op LTBI en tuberculose en
preventieve of curatieve behandeling voorafgaande aan
anti-TNF-α therapie, evenals alertheid op de mogelijke
valkuilen in de preventie en diagnostiek van tuberculose
na het starten van anti-TNF-α therapie.
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose;2014.
10. Klein M, Jarosová K, Forejtová S, et al. Quantiferon TB Gold and tuberculin
skin tests for the detection of latent tuberculosis infection in patients treated with
tumour necrosis factor alpha blocking agents. Clin Exp Rheumatol 2013;31:111-7.
11. Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding. Richtlijn Interferon
Gamma Release Assays bij de diagnostiek van tuberculose. Den Haag: KNCV
Tuberculosefonds; 2010.
12. Singanayagam A, Manalan K, Sridhar S, et al. Evaluation of screening
methods for identification of patients with chronic rheumatological disease
requiring tuberculosis chemoprophylaxis prior to commencement of TNF-α
antagonist therapy. Thorax 2013;68:955-61.
Referenties
13. Keane J, Bresnihan B. Tuberculosis reactivation during immunosuppressive
1. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a
therapy in rheumatic diseases: diagnostic and therapeutic strategies. Curr Opin
tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104.
Rheumatol 2008;20:443-9.
2. Winthrop KL, Weinblatt ME, Daley CL. You can’t always get what you want,
14. Sichletidis L, Settas L, Spyratos D, et al. Tuberculosis in patients receiving anti-
but if you try sometimes (with two tests--TST and IGRA--for tuberculosis) you
TNF agents despite chemoprophylaxis. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1127-32.
get what you need. Ann Rheum Dis 2012;71:1757-60.
15. Hofland RW, Thijsen SF, Verhagen MA, et al. Tuberculosis during TNF-α
3. Verhave JC, Van Altena R, Wijnands MJH, et al. Tuberculous peritonitis during
inhibitor therapy, despite screening. Thorax 2013;68:1079-80.
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
vol 9 - nr. 6 - 2014
176