hoofdstuk 12: diffuse parenchymateuze

HOOFDSTUK 12: DIFFUSE PARENCHYMATEUZE LONGZIEKTEN
B. Dieriks, P. Germonpré, W. De Backer
1. Inleiding
Diffuse parechymateuze longziekten (DPLD) komen zeldzaam voor maar kennen soms
een ernstig verloop. We geven eerst een overzicht van al deze aandoeningen en gaan dan
verder in op de belangrijkste klinische aspecten. We bespreken diegaander de
idiopatische longfibrose, sarcoidose en extrinsiek allergische alveolitis gezien deze
aandoeningen frequenter voorkomen en soms een specifieke diagnostische of
therapeutische benadering vragen.
2. Algemeen
2.1. Classificatie en epidemiologie
De diffuse parenchymateuze longziekten (diffuse parenchymateus lung disease, DPLD)
zijn aandoeningen welke gekenmerkt worden door diffuse infiltratie van alveoli of
verdikking van de interstitiële structuren. De ziekte kent vele oorzaken, maar de gemene
deler van allen is dat de pathologie relatief uitgebreid is en veralgemeend over de longen.
Het wordt klinisch vermoed door een veralgemeende opacificatie of een reticulair beeld
op de Rx thorax. In de gevallen waar geen duidelijke oorzaak gevonden worden, samen
met het specifieke patroon van fibrose, spreekt men van idiopatische longfibrose
(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). De meeste DPLD hebben een chronisch verloop en
presenteren zich met kortademigheid of hoest, over een verloop van enkele weken tot
maanden, doch meer acute vormen bestaan.
De diversiteit van deze aandoeningen maakt het moeilijk om een exacte schatting van
incidentie of prevalentie te maken. De prevalentie bedraagt ongeveer 81/100.000 bij
mannen en 67/100.000 bij vrouwen met een respectievelijke incidentie van 32/100.000 en
26/100.000. Men kan de ziektebeelden klasseren als 1. Acute DPLD; 2. Periodisch
voorkomende DPLD; 3. Chronische vormen ten gevolge van omgevingsfactoren (beroep)
4. Chronische vormen tgv inname van medicatie; 5. Chronische vormen geassocieerd met
systeemziekten; 6. Chronische vormen zonder duidelijke etiologie.
1
2.1.1. Acute diffuse parenchymateuze longziekten
- Infectie
 bacterieel (inclusief tuberculose)
 viraal (mazelen)
 schimmels (invasieve aspergillose, pneumocystis carinii)
- Allergie
 medicatie (penicilline)
 schimmels (aspergillus)
- Toxines
 medicatie (oa. amiodarone)
 toxische gassen
- Linkerhartfalen
- Vasculitis (syndroom van Goodpasture, Wegener’s granulomatose, lupus
erythemadosus disseminatus, Ziekte van Churg-Strauss)
- Acute Respiratory Distress Syndrome
- Idiopatisch
2.1.2. Periodisch voorkomende DPLD
- Eosinofiele pneumonie
- Vasculitis/longbloeding
- Ziekte van Churg-Strauss
- Extrinsieke Allergische Alveolitis (EAA)
- Cryptogene organiserende pneumonie
2.1.3. Chronische vormen ten gevolge van omgevingsfactoren of beroep
- Anorganische stoffen
 Asbestose
 Silicose
 Mijnwerkers pneumoconiose
 Harde metalen (Cobalt)
 Siderose (ijzer)
 Stannose(tin)
 Berylliose
- Organische stoffen
 Bacteriën, oa “Farmers lung” (Thermoactinomyces)
 Schimmels, oa “Cheese workers lung”
 Chemisch, oa. isocyanaten
2
2.1.4. Chronische vormen te wijten aan medicatie
- Antibiotica
 Nitrofuranen
 Sulfasalasine
- Anti-inflammatoire
 Penicillamine
 Goud
 Aspirine
- Cardiovasculair
 Amiodarone (Cordarone®)
- Chemotherapeutica
 Bleomycine
 Methotrexaat
- Drugs
 Heroïne
 Methadone
 Talk
2.1.5. Chronische vormen geassocieerd met systeemziekten
- Bindweefselziekten
 Systemische sclerose
 Systemische lupus erythematosus
 Reumatoïde arthritis
 Ankyloserende spondylitis
 Polymyositis/dermatomyositis
 Mixed connective tissue disease
 Ziekte van Behçet
- Tumoren
 Lymfoom
 Lymfangitis carcinomatose
- Vasculitis
 Wegener granulomatose
 Goodpasture syndroom
- Erfelijke aandoeningen
 Tubereuze sclerose
 Neurofibromatose
- Overige
 Inflammatoire darmziekten
 Miliaire tuberculose
 Post-beenmergtransplantatie
3
2.1.6. Chronische vormen zonder systeemziekte
- Idiopatische longfibrose (IPF)
- Sarcoidose (ziekte van Besnier-Boeck-Schaumann)
- Histiocytose
- Post-radiotherapie
- Bronchoconcentrische granulomatose
- Hemosiderose
- Broncho-alveolaircel carcinoom
- Lymfangioleiomyomatose
- Pulmonaire eosinofiele syndromen
- BOOP (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)
2.2. Anamnese en klinisch onderzoek.
De meeste patiënten vertonen klachten van kortademigheid en vaak ook een
(prikkel)hoest, dewelke soms erg uitgesproken kan zijn bij lymfangitis carcinomatosa,
extrinsieke allergische alveolitis, BOOP en eosinofiele pneumonie.
De beroepsanamnese is essentieel en zeer uitgebreid. Deze dient rekening te houden met
alle beroepen welke door de patiënt werden uitgeoefend, ongeacht het tijdstip en de duur.
Asbestblootstelling komt voor in vele omstandigheden (onder andere de scheepswerven,
auto-industrie, havenbedrijven, bouwnijverheid, spoorwegen/treinstellen), waar met
isolatiematerialen werd gewerkt. Pneumoconiose wordt gezien bij vroegere mijnwerkers,
glasblazers en metaalbewerkers. Vergeet ook niet de zogenaamde “historische”
vervuilingen van vroegere industrieterreinen (vraag waar de patiënt als kind en later
overal gewoond heeft). Blootstelling aan organische stoffen wordt teruggevonden bij
boeren (farmer’s lung), champignonkwekers en bij beroepen/hobby’s waar patiënten
contact hebben met vogels.
Een nauwkeurig navragen van alle gebruikte medicatie is noodzakelijk. Ook vroeger
doorgemaakte ziektes en eventuele gebruikte drugs moeten genoteerd worden.
Tevens dienen alle klinische symptomen welke kunnen wijzen op een geassocieerde
systeemziekte te worden nagevraagd. Hiertoe behoren arthritis, arthralgie,
huidaandoeningen, droge mond/ogen en spierzwakte. Ook klachten van astma, hemoptoe
en neusloop dienen te worden nagevraagd.
Bij het klinisch onderzoek worden soms geen afwijkingen gevonden.
Inspanningsdyspnoe en tachypneu komt nagenoeg bij alle vormen van DPLD voor.
Clubbing wordt vaak gezien bij IPF (50%) en DPLD geassocieerd aan collageenziekten.
Basale inspiratoire crepitaties worden meer gehoord bij IPF en asbestose, dan bij andere
DPLD. De klinische tekens zijn enigszins indicatief voor het type aandoening (zie tabel
1).
4
Klinische tekens
Koorts
Aandoening
Infecties, vasculitis, BOOP, Extrinsieke
allergische alveolitis, sarcoidose
Rash
Sarcoidose, bindweefselziekte, vasculitis
Uveitis
Sarcoidose, ziekte van Behçet,
ankyloserende spondylitis
Scleritis
Sarcoidose, bindweefselziekte, vasculitis
Raynaudfenomeen
IPF, systeem sclerose
Klierzwelling
Lymfoom, sarcoidose, lymfangitis
Arthritis
carcinomatosa
Hematurie
Bindweefselziekten, sarcoidose
Vasculitis
Tabel 1: klinische tekens en mogelijke etiologie
2.3. Beeldvorming
2.3.1. Standaard thorax radiografie
Samen met een goede anamnese en klinisch onderzoek is de standaard thorax radiografie
in een aantal gevallen reeds voldoende voor diagnose en/of de activiteitsgraad, of in ieder
geval reeds richtinggevend. Verder is het, zoals altijd bij afwijkende radiologische
beelden, belangrijk om te vergelijken met vroegere Rx-beelden.
De alveolaire schaduwen (acute bacteriële pneumonie, acuut hartfalen, alveolaire
proteïnose, eosinofiele pneumonie, broncho-alveolaircel carcinoom, longbloeding) zijn
homogeen met een airbronchogram, doch soms nodulair. Interstitiële infiltraten zijn
ofwel reticulair (IPF, sarcoidose, asbestose) ofwel nodulair (pneumoconiose, silicose).
Maar de meeste DPLD zijn gemengd alveolo-interstitieel. De lokalisatie van de
longaantasting kan ook bruikbaar zijn. Silicose en sarcoidose tasten voornamelijk de
bovenvelden aan, terwijl IPF,de systeemziekten en asbestose eerder de longbasis zullen
aantasten. Verder kan er ook pleuravocht aanwezig zijn. Dit ziet men vooral bij
systeemziekten, maligniteiten en asbestose (opgelet met mesothelioom).
2.3.2. Hoge resolutie CT (HRCT)
Doch veel meer informatie kan gehaald worden uit een HRCT. Met deze CT worden
dunne 1-2mm dikke sneden, met een interval van meestal 1cm, gemaakt en worden
verwerkt met een hoog resolutie algoritme. Hiermee kunnen soms specifieke diagnosen
gesteld worden.
Bij IPF weerhouden we een perifere, thv de onderkwab, aantasting dewelke een
verschillend patroon kan hebben (reticulair, honingraat of matglasaspect), met eventuele
retractie bronchiectasieën. Asbestose wordt gekenmerkt door een reticulo-nodulair beeld
of matglasaspect, met meestal pleurale verdikkingen. Sarcoidose tast vooral de middenen bovenvelden aan. Het heeft een micronodulair aspect (bronchovasculaire en
5
subpleurale distributie), doch kan evolueren naar conglomeraten in een later stadium. Het
meest typische zijn echter grote klierpakketten. Bij lymfangitis carcinomatosa ziet men
onregelmatige, verdikte interlobaire septa met een peribronchiale “cuffing”. Extrinsieke
allergische alveolitis is gekenmerkt door matglasinfiltraten. Bij histiocytose ziet men
cysten en noduli, terwijl men bij lymfangioleiomyomatose dunwandige cysten ziet,
omgeven door normaal longweefsel.
2.4. Longfunctie
Het longfunctieonderzoek toont een restrictief gestoorde ventilatoire functie met een
gedaalde diffusiecapaciteit, ook na correctie voor het alveolair volume. Er kan in rust
reeds een hypoxie bestaan, maar vooral tijdens inspanning wordt een daling van de
zuurstofspanning met overeenkomstige zuurstofdesaturatie vastgesteld, tgv de gedaalde
diffusiecapaciteit. Door deze gedaalde diffusiecapaciteit wordt er geen volledige
equilibratie tussen het eindcapillaire bloed en de zuurstofspanning in de alveoli bereikt.
Uitzonderlijk ziet men ook een obstructief patroon, zoals bij lymfangioleiomyomatose.
En men mag niet vergeten dat deze DPLD zich kunnen ontwikkelen bij iemand met een
reeds voorheen obstructief longlijden, wat dus aanleiding geeft tot een gemengd
obstructief-restrictief longlijden.
Bij diffuse alveolaire bloedingen kan de diffusiecapaciteit ogenschijnlijk verhoogd zijn,
doordat de rode bloedcellen in de alveoli het CO gas capteren.
In het algemeen laat een longfunctieonderzoek geen specifieke diagnose toe, maar is het
essentieel om de evolutie van de ziekte te volgen.
2.5. Laboratoriumonderzoek
Vaak worden bij laboratoriumonderzoek enkel aspecifieke tekens gevonden zoals een
verhoogde sedimentatie of CRP of een anemie. De aanwezigheid van eosinofielie is
noodzakelijk voor de diagnose van eosinofiele pneumonie, maar is niet specifiek.
Precipitines worden teruggevonden bij extrinsieke allergische alveolitis. Anti nucleaire
factor (ANF) of positieve RA-factor kunnen wijzen op geassocieerde systeemzieken.
ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodiy) worden gevonden bij Wegener’s
granulomatose. De antiglomerulaire basaal membraan antistoffen worden gezien bij het
syndroom van Goodpasture.
2.6. Broncho-alveolaire lavage (BAL) en longbiopten.
BAL kan gebruikt worden om infecties op te sporen (bacteriën, virussen, schimmels,
Mycobacteriën, Pneumocystis Carinii) en om maligne cellen terug te vinden. De
specifieke celsamenstelling is weinig behulpzaam in het stellen van een diagnose, doch
de celtelling kan wel richtinggevend zijn.
6
Karakteristieken
IPF
Connective
tissue disease
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
Asbestose
Aantal cellen/ml
↑
Macrofagen/ml
↑
Neutrofielen/ml
↑
Lymfocyten/ml
Eosinfielen?
+
Totaal proteïne
↑
Immunoglobuline
↑
↑
G
↑
Immunoglobuline
↑
A
↓
Immunoglobuline
M
Albumine
Tabel 2: karakteristieken van het BAL-vocht bij een aantal DPLD
Silicose
↑
↑
↑
↑
-
Voor de meeste DPLD berust de zekerheidsdiagnose op weefselonderzoek.
Dit weefsel kan bekomen worden oor middel van transbronchiale biopten via flexibele
bronchoscopie, maar deze biopten zijn vaak klein en door het heterogeen karakter van de
ziekte meesal niet erg representatief. Toch kunnen ze nuttig zijn bij de diagnose van
sarcoidose en lymfangitis carcinomatosa.
Een transthoracale punctie levert ook weinig materiaal, maar kan nuttig zijn bij
sarcoidose, maligniteiten, tuberculose en BOOP.
Een goed longbiopt vergt in principe een open procedure, ofwel via thoracotomie, maar
best via thoracoscopie. Bij deze procedure kan onder direct zicht een gericht longbiopt
worden genomen, terwijl de morbiditeit en mortaliteit, geassocieerd aan de procedure,
veel lager zijn dan bij thoracotomie.
2.7. Behandeling
De behandeling is afhankelijk van de onderliggende oorzaak. Meestal zal het nodig zijn
om een immuunsuppressieve therapie te starten, maar de voor- en nadelen moeten steeds
goed overwogen worden.
7
Diagnose
Behandeling
Pneumoconiose
Blootstellling vermijden
Extrinsieke allergische alveolitis
Blootstellling vermijden, corticoiden
Collageenziekten
Specifieke behandeling volgens de ziekte
Geneesmiddel reacties
Geneesmiddel stoppen, corticoiden
Sarcoidose
Corticoiden, (immunosuppressiva)
Lymfangioleiomyomatose
Progesteron
Vasculitiden
Corticoiden, immunosuppresiva
Alveolaire proteïnose
Longspoeling
Pneumonie
Antibiotica
IPF
Corticoiden, immunosuppressiva
BOOP
Corticoiden
Eosinofiele pneumonie
Corticoiden
Tabel 3: behandeling van enkele oorzaken van DPLD
2.8. Besluit
De DPLD zijn een zeer heterogene groep vaan longziekten met uiteenlopende etiologie.
Een uitgebreide anamnese, fysiek onderzoek en radiologisch nazicht dient te gebeuren
om de exacte etiologie te weerhouden en op die manier een correcte behandeling in te
stellen.
Idiopatische longfibrose (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)
Epidemiologie en risicofactoren
De prevalentie schommelt tussen 6-28/100.000 inwoners en, met een gemiddelde
levensverwachting van 2,5 jaar vanaf diagnose, de incidentie varieert tussen de 15100/miljoen per jaar.
Tot op heden is de oorzaak nog niet gekend. De diagnose wordt gesteld door exclusie van
andere oorzaken van DPLD. Er zijn enkele risicofactoren gekend, met name blootstelling
aan metaal-/houtstof. Organische solventen en waterstofperoxide zijn ook mogelijke
oorzaken. Epstein-Barr virus en hepatitis C worden ook met IPF verbonden, doch er is
nog geen sluitend bewijs. IPF komt meer voor bij rokers en er is mogelijk een relatie met
antidepressiva.
Kliniek
De originele beschrijving,door Hamman en Rich in 1944, was een snel progressieve
ziekte bij relatief jonge personen. De meeste gevallen komen voor bij mensen boven de
60jaar met een man/vrouw ratio van 1.7/1.0. De frequentste klachten zijn progressieve
kortademigheid en droge hoest (met een gemiddelde duur van 9maanden). Clubbing is
aanwezig bij de helft van de patiënten en arthralgie/arthritis in 20%. Bij ernstiger ziekte
kan cyanose en cor pulmonale voorkomen.
8
De Rx thorax toont, in typische gevallen, korte, lineaire schaduwvorming, soms met fijne
nodules, voornamelijk thv de longbasissen en met verminderd longvolume. In meer
gevorderde gevallen ziet met honingraatvorming.
Het longfunctieonderzoek toont een restrictie, met verminderde vitale capaciteit,
éénsecondewaarde en residueel volume en een gedaalde diffusie. Doch aangezien vele
patiënten roken of gerookt hebben, ziet men ook een gemengd restrictief-obstructief
patroon. Arteriële bloedgas analyse toont hypoxie en in latere stadia hypercapnie.
Tot 1/3 van de patiënten heeft antinucleaire antilichamen of een positieve rheuma factor
in het serum.
Diagnose
In afwezigheid van een chirurgisch longbiopt, blijft de diagnose van IPF onzeker. In een
immuuncompetente patiënt verhoogt de aanwezigheid van alle majeure diagnostische
criteria, samen met 3 van de 4 mineure criteria de kans op een correcte diagnose.
Majeure criteria
- Uitsluiting van alle andere oorzaken van DPLD
- Longfunctieonderzoek: restrictief (met gedaalde vitale capaciteit, vaak met
een gestegen Tiffeneau-index), gestoorde gasuitwisseling (gestegen PAaO2 (alveolo-arteriële zuurstofgradiënt) in rust of bij inspanning of een
gedaalde diffusiecapaciteit)
- Bibasale reticulaire afwijkingen, met minimaal matglas opaciteiten op
HRCT
- Transbronchiale biopten of BAL toont geen afwijkingen die een andere
diagnose steunen.
Mineure criteria
- Leeftijd >50 jaar
- Silentieus begin van een op een andere manier onverklaarde
inspanningsdyspnoe
- Duur van de ziekte ≤ 3 maanden
- Bibasale, inspiratoire crepitaties (“velcro”reutels)
De pathologische bevindingen zijn deze van de “usual interstitial pneumonia.”.
Histologisch zijn er afwisselende zones van normale long, interstitiële inflammatie,
fibrose en honingraatvorming. De differentieel diagnose is deze van de andere
idiopatische interstitiële pneumonieën.
Invoegen figuur 1
Figuur 1: Histopathologische indeling van DPLD en IPF.
9
Behandeling
De meest gebruikte behandeling bestaat uit corticoiden, soms in combinatie met andere
immunosuppressiva zoals azathioprine, cyclofosfamide, ciclosporine, colchicine,
methotrexaat en penicilamine. Ondanks het wereldwijd gebruik van corticoiden, is er nog
geen sluitend bewijs van de efficiëntie. Bovendien mag men de daarbij behorende
morbiditeit niet vergeten. De aanbevolen dosis is 40-60mg prednisolone per dag
gedurende 1 maand, nadien 20mg/d. Bij progressieve ziekte kunnen andere supportieve
behandelingen noodzakelijk zijn, zoals zuurstof, opiaten en verpleegkundige hulp. Een
laatste therapie is longtransplantatie, doch dit kan maar bij een zeer beperkt aantal
patiënten.
Besluit
Het klinisch verloop van IPF is wisselend, doch in de meeste gevallen is er een
progressieve detoriatie naar overlijden tgv respiratoir falen. De gemiddelde overleving,
vanaf tijdstip van diagnose, is ongeveer 3jaar. De kliniek, inclusief radiologie, is vrij
typisch, doch de diagnose wordt gesteld na uitsluiting van andere oorzaken van DPLD.
De behandelingsmogelijkheden zijn tot op heden weinig succesvol.
Sarcoidose (of ziekte van Besnier-Boeck-schaumann, BBS)
Epidemiologie
Sarcoidose wordt wereldwijd gevonden met een prevalentie van 10 tot 40/100.000, met
een hogere prevalentie in Scandinavische landen. Er is een lichte vrouwelijke
predominantie en komt voornamelijk voor tussen 20-40 jaar, doch kan zich op alle
leeftijden manifesteren. Verder zijn er ook nog verschillen in prevalentie tussen de
verschillende presentaties. Bijvoorbeeld erythema nodosum, wat een goede prognose
heeft, heeft een hoge prevalentie onder Scandinaviërs, maar komt zelden in bij Japan.
Etiologie en risicofactoren
De oorzaak van sarcoidose is niet gekend.
Vanaf het eerst beschrijven van deze aandoening, is gepostuleerd dat een infectie de
oorzaak is. Doch dit is nooit bewezen, ondanks uitgebreid onderzoek via culturen,
antilichaam analyse en PCR-techniek (Polymerase Chain Reaction). Er zijn aanwijzingen
dat omgevingsfactoren een rol spelen. Dit wordt gesuggereerd wegens seizoensgebonden
variatie, clusters in de tijd, en beroepsgebonden associaties (bv hoger incidentie bij
gezondheidswerkers).
Andere onderzoekers suggereren dan weer dat sarcoidose een auto-immune ziekte is.
Feiten die dit ondersteunen zijn de aanwezigheid van antinucleaire antilichamen,
reumafactor, hypergammaglobulinemie en immuuncomplexen.
De Kveim-Siltzbach reactie gebruikt een suspensie van sarcoidose-lymfeklierweefsel,
wat bij een vermoedelijke patiënt intradermaal wordt gespoten. Na 2-4 weken wordt er
10
granulomen gevormd. Wat exact deze reactie uitlokt, is nog steeds niet geweten. Gezien
men gebruik maakt van allogeen materiaal, wordt deze test praktisch niet meer gebruikt.
Er zijn belangrijke aanwijzingen dat er een genetische voorgeschiktheid is, doch er is
geen duidelijk genetisch patroon, wat suggereert dat het polygenisch is en met invloed
van omgevingsfactoren.
Het histologisch kenmerk van sarcoidose zijn discrete, niet-verkazende granulomen, met
als dominante cel de epitheloide cel. Multinucleaire reuzecellen, welke frequent
cytoplasmatische inclusies, zoals Schaumann lichamen, bevatten, zijn diffuus verspreid
over de inflammatoire locus. Onderzoek van BAL-vocht toont aan dat er een overwicht is
aan T-cellen (voornamelijk CD4-cellen), wat aantoont dat sarcoidose een antigen
gestuurde respons is op conventionele antigenen. De macrofagen spelen een centrale rol
in de ontwikkeling van de granulomateuze reactie. Deze macrofagen laten grote
hoeveelheden fibronectine en insulin-like growth factor-1 (IGF-1) vrij welke belangrijk
zijn in de replicatie van fibroblasten en dus fibrotische wondheling.
Kliniek
De klinische presentatie en verloop varieert sterk. Tot 2/3 van de patiënten zijn
asymptomatisch. Symptomatische presentaties betreffen voornamelijk de respiratoire
tractus. Algemene klachten zoals koorts,malaise en gewichtsverlies kunnen belangrijk
zijn, vooral bij patiënten met Löfgren syndroom en hepatische aantasting.
Asymptomatisch
30-60% van de patiënten zijn asymptomatisch. Ze vertonen voornamelijk bilaterale,
hilaire adenopathieën, soms interstitiële infiltraten.
Syndroom van Löfgren
Men spreekt van het Syndroom van Löfgren wanneer men erythema nodosum ziet in
combinatie met polyarthritis en bilaterale hilaire lymfklieren. De polyarthritis tast vooral
de enkels, knieën en polsen aan. Verder vindt men ook koorts, lusteloosheid en in 50%
van de gevallen uveitis. Meestal is er een spontane remissie.
Pulmonale sarcoidose
De meest frequente klachten zijn (droge) hoest, dyspnoe en thoracaal bedrukkend gevoel.
Sputumproduktie en haemoptoe zijn frequenter bij fibrocystische ziekte. Symptomatische
tracheale/bronchiale stenose is zeldzaam en gaat gepaard met dyspnoe, stridor, wheezing
of hoest. Pulmonale hypertensie en cor pulmonale ziet men bij 1-4%. Zeldzaam is ook het
vena cava superior syndroom, waar de differentieel diagnose gemaakt moet worden met
histoplasmose en maligniteit.
De standaard thorax radiografie is afwijkend in meer dan 90% van de patiënten en dus
het belangrijkste onderzoek. Deze wordt ingedeeld in 5 stadia.
11
-
stadium 0: normaal (in 5-10%)
stadium I: bilaterale hilaire lymfeklieren (in 40-50%)
stadium II: bilaterale hilaire lymfeklieren en interstitiële infiltraten (in 2030%)
- stadium III: enkel interstitiële infiltraten (niet fibrotisch) (in 10-20%)
- stadium IV: fibrocystische interstitiële longziekte
Natuurlijk zijn er afwijkende patronen (nodulaire infiltraten, miliair patroon). Pleuravocht
kan voorkomen, doch andere oorzaken (hartfalen, infectie, longembolen) moeten eerst
uitgesloten worden. Het vocht kan zowel transsudaat als exsudaat zijn en is lymfocytair.
Het longfunctieonderzoek heeft slechts een beperkte correlatie met de standaard thorax
radiografie. Wanneer er infiltraten aanwezig zijn, vindt men meestal restrictief longlijden
met gedaalde longvolumes, gedaalde éénsecondewaarde en vitale capaciteit en gedaalde
diffusiecapaciteit. Maar deze parameters kunnen normaal zijn. Obstructief longlijden ziet
men in 30-50% en is het meest uitgesproken in stadium IV. Hypoxie ziet men enkel in
stadium IV.
CT-scan is gevoeliger om vergrote lymfeklieren aan te tonen. HRCT toont nodulaire
infiltraten, dewelke de centrale bronchovasculaire structuren volgen (net als lymfangitis
carcinomatosis).
Necrotiserende sarcoide granulomatose
Dit is een variant van sarcoidose en is gekarakteriseerd door grote, confluerende, nietverkazende granulomen, geassocieerd met een granulomateuze vasculitis van arteriën en
venen. De patiënt is asymptomatisch of heeft koorts, hoest, dyspnoe of thoracale pijn. De
Rx thorax vertoont multipele, niet-gecaviteerde nodules. Het heeft een goede prognose
met een spontane remissie of een snelle respons op corticoiden.
Extra-pulmonale sarcoidose
Alhoewel pulmonale klachten de meest frequente presentatie zijn, hebben veel patiënten
een aantasting van 1 of meer orgaansystemen, met of zonder pulmonale sarcoidose.
Sarcoidose thv de bovenste deel van de respiratoire tractus
Dit komt voor in ongeveer 10% van de patiënten. Klachten zijn nasale congestie,
duizeligheid, neusbloeding, anosmie, neusloop of sinusitis.
Laryngeale sarcoidose
Dit is een zeldzame manifestatie (<1% van de patiënten). Klachten zijn heesheid en
dysfagie. Eventueel kan er ook stridor met acuut respiratoir falen optreden.
12
Oculaire sarcoidose
Anterieure uveïtis (uni/bilateraal) is de meest frequente oogpresentatie en komt voor in
20% van de patiënten met chronische sarcoidose.
Cutane sarcoidose
Erythema nodusum is gekarakteriseerd door zachte, rode nodules, van verschillende cm
in diameter, meestal thv de benen. Chronische huidletsels zijn eerder plaques en
subcutane ndules. Ze zijn hypo- of hypergepigmenteerd. Lupus pernio is een zeer
onesthetisch verminkende vorm met blauw-rode bultjes of schilferende plekken op het
gelaat, de vingers of tenen.
Cardiale sarcoidose
Dit is een eerder zeldzame aantasting. Klinisch vindt men totaal atrio-ventriculair(AV)blok, (supra-) ventriculaire aritmiën, bundeltakblok, plotse dood, cardiomyopathie en
kleplijden. Het is een belangrijke doodsoorzaak bij jonge sarcoidose patiënten
(aritmiën/totaal AV-blok). De anderen eolueren eerden naar congestief hartfalen.
Hepatische sarcoidose
Het manifesteert zich als koorts, hepatomegalie en jeuk.
Gewrichten en botten
Arthralgieën zijn frequent in actieve, multisysteem sarcoidose. Acute, invaliderende,
migrerende polyarthritis zien we vooral in het Löfgren syndroom. Deze verdwijnen
binnen weken tot enkele maanden. Persisterende gewrichtsaantasting wordt gevonden in
<5%. Pijn, zwelling en gevoeligheid van de vingers en tenen, zijn meest frequent. Een
radiografie toont “punched-out” letsels met cystische veranderingen en verlies aan
trabecula.
Neurosarcoidose
Komt voor in ongeveer 5% van de patiënten. De frequentste manifestatie is hersenzenuw
aantasting, met voornamelijk bi- of unilaterale facialisparese. Verder vinden we ook een
aantasting van de oogzenuw (troebel zicht, blindheid, gezichtsvelddefecten). Ook het
centraal zenuwstelsel kan aangetast worden met onder andere massa vorming, aseptische
meningitis, obstructieve hydrocefalie, hypothalamische/hypofyse dysfunctie, met
secundair hierop epilepsie, hoofdpijn, mentale veranderingen, verwardheid, diabetes
insipidus. Perifere neuropathieën komen voor in 15% van de neurosarcoidose patiënten.
Syndroom van Heerfordt
Dit bestaat uit koorts, vergrote klieren (parotis en lacrimalis), uveitis en bilaterale hilaire
klieren en soms geassocieerd met craniele neuropathie.
13
Haematologische sarcoidose
Perifeer, vergrote lymfeklieren komen voor in 20-30%, met splenomegalie <5%.
Hypersplenisme met anemie en thrombopenie is zeldzaam en verder nazicht is
aangewezen. Perifere leukopenie is frequent. Hypergammaglobulienie ziet men in 25%
van de gevallen.
Myopathie tgv sarcoidose
Dit is ongewoon met als tekens spierzwakte en pijn. Zelden ziet men ook een
polymyositis.
Hypercalcemie, hypercalciurie en nierziekte
Hypercalcemie is aanwezig in 2-5%, maar hypercalcemie is frequent, tgv verhoogde
omzetting van 25-hydroxyvitamine D3 naar het actieve 1,25-dihydroxyvitamine D3. Dit
manifesteert zich als nierstenen en, onbehandeld, nierfalen. Verder is ook het nefrotisch
syndroom en membraneuze glomerulonefritis geassocieerd met sarcoidose.
Diagnose
Ter evaluatie van een mogelijke sarcoidose patient zijn een aantal tests noodzakelijk
(tabel 4). De standaard thorax radiografie is het belangrijkste, aangezien hij afwijkend is
in 90% van de patiënten. Een CT thorax is niet routinematig nodig voor het stellen van de
diagnose, maar wordt gebruikt voor lokalisatie van de hilaire klieren (voor biopt afname)
en de uitgebreidheid van eventuele massa’s, bronchiëctasieën, atelecetase of stenoses. De
diagnose is gebaseerd op een klinisch beeld en het aantonen van niet-verkazende
granulomen. Tuberculose, schimmelinfecties, lymfomen, berylliose, extrinsieke
allergische alveolitis, en geneesmiddelen reacties moeten uitgesloten worden. In het
algemeen wordt de makkelijkst bereikbare, en aangetaste, plaats gebiopsieerd.
Biopsie via flexibele bronchoscopie is de meest gebruikte methode om de diagnose te
bevestigen, wegens zijn veiligheid en hoge efficiëntie. Via deze methode kunnen
transbronchiale biopten of transbronchiale naald aspiratie uitgevoerd worden.
Mediastinoscopie is zelden nodig voor de diagnosestelling, maar het wordt aangeraden in
deze gevallen waar een maligniteit niet kan uitgesloten worden.
Een aantal gespecialiseerde testen zoals echocardiografie, holtermonitoring en
elektrofysiologische onderzoek (voor cardiale sarcoidose) en MRI en ruggenmergpunctie
(voor neurosarcoidose), kunnen noodzakelijk zijn, maar zijn op indicatie, eerder dan
routinematig.
De bronchoalveolaire lavage is eveneens een belangrijk onderzoek. Het toont een
verhoogd aantal T-lymfocyten, met een gestegen CD4/CD8-ratio (in tegenstelling tot
gestegen CD8/CD4-ratio bij EAA, virale infecties en geneesmiddelenreactie). Doch
gestegen CD4/CD8-ratio alleen is niet specifiek om de diagnose te stellen.
14
Het serumgehalte van het “angiotensine converting enzyme” (ACE) is gestegen in 4090% van de patiënten met actieve ziekte. Dit is afkomstig van geactiveerde macrofagen
en epitheloide cellen. Het wordt ook gevonden in andere granulomateuze ziekten
(berylliose, schimmel en mycobacteriële infecties, silicose, lepra, EAA, ziekte van
Hodgkin) en de ziekte van Gaucher, hyperthyroidie, levercirrhose en diabetes mellitus.
Standaard thorax radiografie
Longfunktieonderzoek
Nierfunctie
Oogonderzoek
Electrocardiogram
Tuberculine huidtest
Leverfunctietesten
Calciumgehalte
Orgaanspecifieke testen (bij symptomen)
Spirometrie, diffusiecapaciteit,
longvolumes, eventueel bloedgasanalyse,
inspanningsproef
Ureum, creatinine, urineonderzoek
Spleetlamp
Alkalische fosfatase, aspartaat
aminotransferase, alanine
aminotransferase, totaal en indirect
bilirubine
MRI, lumbaalpunctie, EMG,
holtermonitoring, echocardiografie
Tabel 4: routine tests voor evaluatie van sarcoidose
Behandeling
Corticoiden zijn de hoeksteen in de behandeling van extrapulmonale en ernstige
progressieve pulmonale sarcoidose. Doch wanneer en welke therapie moet gestart
worden, blijft nog steeds controversieel. In patiënten met milde ziekte zoals huidletsels,
uveitis, of hoest, kan lokale toediening van corticoiden voldoende zijn. Systemische
therapie is dan weer noodzakelijk bij cardiale of neurologische aantasting,
oogaantasting(dewelke niet reageert op lokale therapie) en hypercalcemie. Het gebruik
van sytemische behandeling bij longaantasting is niet zo geheel duidelijk doch de meeste
geneesheren vinden wel dat progressieve longaantasting moet behandeld worden.
Corticoiden resulteert meestal in een snelle verbetering van de respiratoire klachten, de
röntgenologische afwijkingen en het longfunctieonderzoek, doch herval is frequent na
stoppen van de behandeling (2/3 hervalt binnen de 2jaar na stoppen van de corticoiden).
De optimale dosis en duur is nog niet bestudeerd geweest en moet individueel aangepast
worden. De initiële dosis is 20-40mg/dag prednisone, met een herevaluatie na 3 maanden.
Wanneer er geen respons is moet de reden hiervan gezocht worden (irreversibele fibrose,
geen compliantie, slechte doasage, corticoidweerstand). Wanneer ze wel reageren, wordt
de dosis langzaam afgebouwd naar 5-10mg/dag en wordt gedurende meerdere maanden
15
behandeld. Locale corticoiden worden dus gegeven bij huidletsels, uveitis, neuspoliepen
of luchtwegaantasting.
Een belangrijk probleem bij therapie met corticoiden is osteoporose. Deze is reversiebel
bij patiënten onder de 50jaar na het stoppen. Andere moeten toch een behandeling
krijgen. De patiënten behandeld met vitamine D en calciumsupplementen moeten goed
gevolgd worden, aangezien sarcoidose zelf ook hypercalcemie en hypercalciurie kunnen
geven.
Er zijn verschillende cytotoxische agentia dewelke gebruikt worden in de behandeling
(samen met corticoiden of als alternatief). Er zijn echter geen duidelijk studies welke
zeggen wanneer er gestart moet worden met deze geneesmiddelen. Van deze zijn
methotrexaat en azathioprine de belangrijkste. In deze klasse vinden we ook nog
chloorambucil en cyclofosfamide. Als belangrijkste neveneffecten weerhouden we
haematologische (leukopenie, thrombopenie), en gastro-intestinale toxiciteit (nausea,
mucositis), teratogeniciteit en carcinogeniteit (heel laag risico bij methotrexaat) en
minder frequent vroegtijdige menopauze en aspermie.
Antimalaria geneesmiddelen worden vaak gebruikt bij de behandeling van sarcoidose.
Chloroquine is vooral aangewezen bij lupus pernio en hypercalcemie, maar het kan
irreversibele retinopathie en blindheid geven, waardoor het gebruik gelimiteerd wordt tot
6 maanden. Hydroxychloroquine kan wel langdurig gebruikt worden (zonder risico op
blindheid) en wordt dan ook preferentieel gebruikt.
Niet-steroidale geneesmiddelen zijn effectief bij musculoskeletale klachten en erythema
nodosum.
Longtransplantatie kan succesvol zijn bij patiënten met terminale sarcoidose, doch herval
in de donorlong is beschreven.
Evolutie
Het klinisch verloop is sterk wisselend. In het algemeen kan men stellen dat 50-65% van
de patiënten een spontane remissie hebben binnen de 2 jaar. Dit is afhankelijk van welke
presentatievorm ze hebben (bv syndroom van Löfgren: 80-95% spontane remissie) en, bij
pulmonale aantasting, in welk stadium ze zich bevinden (stadium I: >50-80%: stadium II:
30-60%; stadium III: 20-30%; stadium IV: <5-10%). Patiënten met lupus pernio,
botaantasting, nefrocalcinose, hepatomegalie en fibrotische longziekte hebben zelden een
spontane remissie. Wanneer er extrathoracale, symptomatische en ernstige ziekte is, is dit
een teken van ernstige ziekte en vereist dit een behandeling.
Het is belangrijk een goede follow-up te doen. Indien pulmonale aantasting voorkomt
zijn herhaalde metingen van de longvolumina en de diffusiecapaciteit aangewezen.
Bij ernstige pulmonale aantasting kan de patiënt een respiratoir falen ontwikkelen.
Meestal wordt dit veroorzaakt door een infectie, maar ook door longembolen en
congestief hartfalen.
16
Anderen kunnen dan weer haemoptoe ontwikkelen tgv bronchiëctasieën, bronchitis of
minder frequent tgv aspergillomen, waarvoor bedrust, corticoiden en
antibiotica/antimycotica.
In het algemeen heeft zwangerschap geen effect op de lange termijn evolutie van
sarcoidose. Sommige vrouwen hebben tijdens hun zwangerschap een verbetering van de
klachten en kunnen de corticoiden zelfs afbouwen, maar hebben dan meestal wel een
herval nadien.
Besluit
Het is belangrijk om te weten dat er geen histologisch beeld pathognomonisch is voor
sarcoidose. De aanwezigheid van niet-verkazende granulomen helpt bij hett stellen van
de diagnose, samen met een passend klinisch beeld. Afwijkende klinische manifestaties
kunnen bijkomende onderzoeken noodzakelijk maken omdat er “sarcoide” reacties
kunnen ontstaan in de buurt van tumoren, tuberculose, schimmelinfecties en vreemde
lichamen.
Wanneer er pulmonale sarcoidose gevonden wordt, is het belangrijk om na te gaan of er
geen systemische aantasting is, aangezien deze mee de prognose en de behandeling
bepaalt.
Corticoiden zijn effectief in verbeteren van de pulmonale en systemische dysfunctie bij
de meeste patiënten in de initiële fase, doch de lange termijn gunstige effecten zijn
minder duidelijk.
Extrinsieke allergische alveolitis (EAA of hypersensitiviteitspneumonitis)
Epidemiologie, risicofactoren en pathofysiologie
Sinds de eerste beschrijving van “farmer’s lung” in 1932(veroorzaakt door Aspergillus
species), zijn er al vele microbiële sporen gevonden als mogelijke oorzaak, samen met
andere antigenen afkomstig van planten, dieren en chemicaliën. De meeste gevallen zijn
het gevolg van een professionele blootstelling en het houden van vogels
(duivenmelkerslong). Maar slechts 2% van alle beroepsziekten (met longaantasting) is
een EAA (ter vergelijking: astma = 26%). Echt duidelijke prevalentiecijfers zijn er niet.
In België zijn de meest frequente de “farmer’s lung” (tgv Aspergillus species,
streptomyces albus of micropolyspora faeni), duivenmelkers long of EAA tgv parkieten.
Natuurlijk zijn er wereldwijde verschillen. In Japan bijvoorbeeld wordt 75% van de EAA
veroorzaakt Trichosporon, dewelke in de zomer groeit in slecht onderhouden huizen.
EAA ontstaat tgv een overgevoeligheid aan geïnhaleerd organisch stof. De exacte
oorzaak is niet goed gekend. Initieel dacht men aan een depositie van circulerende
precipitines in de alveolaire wand (type III overgevoeligheid). Doch er zijn patiënten met
EAA zonder precipitines en veel blootgestelde personen hebben wel precipitines zonder
EAA. Histologisch vindt men een lymfocytaire alveolitis met granuloomvorming (eerder
17
type IV overgevoeligheid). Waarom sommigen EAA ontwikkelen en anderen niet, is
eveneens onduidelijk. Mogelijk tgv een trigger zoals een virale infectie.
Kliniek
Acute vorm
Ten gevolge van een blootstelling (dewelke weken tot jaren kan duren) in een riscioomgeving, ontwikkelt de patiënt herhaalde griepachtige episodes (malaise, koorts,
anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid), samen met droge hoest, kortademigheid, en soms,
wheezing, 3-9 uur na blootstelling. Bij klinisch onderzoek (tijdens acute aanval) vindt
men de patient met een snelle, oppervlakkige ademhaling , koorts en symmetrische basale
crepitaties. Bloedgas analyse geeft hypoxie en hypocapnie (type I respiratoir falen) en
verder ook nog een lymfopenie in het bloed. De Rx thorax toont diffuse alveolitis met een
matglasaspect, voornamelijk in de onder- en middenkwabben. Er is een spontane
recuperatie na enkele dagen. In de differentieel diagnose weerhouden we pneumonie
(viraal, bacterieel, schimmel), tuberculose, aspiratiepneumonie, transiënte pulmonale
infiltraten (zoals bij collageenziekten, geneesmiddelreacties, vasculitiden), blootstelling
aan gif, stikstofdioxide blootstelling en “organic dust toxic syndrome” (transiënte,
respiratoire klachten veroorzaakt door zeer hoge, toxische concentraties van microbiële
sporen van groenten/granen) . Een vooraf bestaand astma kan de diagnose bemoeilijken.
Chronische vorm
Deze presenteert zich als en progressief toenemende inspanningsintolerantie en
toenemende kortademigheid. Dikwijls is er een gewichtsverlies aanwezig ten gevolge van
progressieve longfibrose met hypoxie, wat kan lijden naar pulmonale hypertensie en
rechter hartfalen. De Rx thorax vertoont diffuse fibrose met honingraatvorming,
voornamelijk van de bovenkwabben. De CT toont een reticulonodulaire tekening,
interstitiele fibrose en matglas. Deze vorm wordt meestal gezien bij mensen dewelke
enkele vogels houden en is veroorzaakt door een chronische, lage blootstelling aan
antigenen.
Tussen de acute en chronische vorm is er nog de subacute vorm met acute episodes met
systemische klachten op een achtergrond van meer chronische, progressieve ziekte.
Diagnose
De diagnose gebeurt op basis van 3 elementen.
Ten eerste het aantonen van een periodische of continue blootstelling aan een relevant
sensibiliserend antigen.
Ten tweede moeten er longafwijkingen zijn. De radiologische veranderingen werden
hierboven reeds beschreven. Het longfunctieonderzoek varieert met de blootstelling en de
18
ziekteactiviteit. Het kan variëren van normaal tot progressief restrictief. De totale
longcapaciteit is verminderd, maar de chronische bronchiolitis kan overinflatie
veroorzaken met een gestegen residueel volume als gevolg. De bronchoalveolaire lavage
toont een gestegen aantal T-lymfocyten (>60% van het totale aantal cellen) , gestegen
mastcellen en een gedaalde CD4/CD8 ratio (differentieel diagnose met sarcoidose).
Ten derde moet een bewijs geleverd worden van een immunologische sensibilisatie tegen
het uitlokkende agens. Dit gebeurt door aantonen van IgG precipitines in het serum.
Behandeling
De acute exacerbaties worden meestal conservatief behandeld met bedrust, niet steroidale
anti-inflammatoire geneesmiddelen, zuurstoftherapie en in ernstige gevallen mechanische
ventilatie. Meestal is er een spontane genezing.
De hoeksteen van de behandeling is het vermijden van verdere blootstelling. Doch dit kan
soms moeilijk zijn wegens angst op baanverlies of het niet mogen uitoefenen van een
hobby.
De rol van systemische corticoiden is onzeker. Het heeft geen lange termijn effecten,
maar versnelt wel de genezing van de acute EAA.
Besluit
De diagnose van EAA is makkelijk te missen. Het wordt vergemakkelijkt door er steeds
aan te denken. De diagnose wordt onder andere gesteld door het aantonen van
circulerende precipitines.
Wanneer de diagnose van EAA vlug gemaakt wordt en verdere blootstelling wordt
vermeden, is er weinig risico op permanente longschade. Spijtig genoeg presenteren vele
patiënten zich wanneer er reeds longfibrose, met begeleidend respiratoir falen, is.
19