Erfelijke vormen van darmkanker: diagnostiek, preventie en
advertisement
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009 – 2010 Erfelijke vormen van darmkanker: diagnostiek, preventie en behandeling Willem ANSEEUW Promotor: Prof. Dr. B. Poppe Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009 – 2010 Erfelijke vormen van darmkanker: diagnostiek, preventie en behandeling Willem ANSEEUW Promotor: Prof. Dr. B. Poppe Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE “De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.” Datum 3 mei 2010 (handtekening student) (handtekening promotor) (naam student) (naam promotor) Anseeuw Willem Prof. Dr. B. Poppe Voorwoord Graag wil ik een dankwoord richten aan de mensen die hebben bijgedragen aan de realisatie van deze literatuurstudie. Eerst en vooral wil ik mijn promotor Prof. Dr. B. Poppe bedanken. Hij was steeds bereid om mijn vragen te beantwoorden en om tijd te maken voor dit werk. Verder dank ik mijn papa, mama, broers, vriendin Lieselotte en Dutch voor de steun en begrip die ze mij hebben gegeven op de momenten waarop ik deze nodig had. In het bijzonder zou ik ook Elke De Breuck, Anneleen Geerts, Veronique Suttels en Griele De Beule willen bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun en energie. Hun enthousiasme en gevoel voor humor was een vaste waarde in de evolutie van dit werk. Inhoudstabel 1 Abstract............................................................................................................................................ 1 2 Inleiding ........................................................................................................................................... 3 2.1 Erfelijke Darmkanker .............................................................................................................. 3 2.1.1 Het Lynch syndroom ................................................................................................... 3 2.1.2 Familiale adenomateuze polyposis syndroom ............................................................. 4 2.1.3 Hamartomateuze polyposis syndromen ....................................................................... 6 2.1.3.1 Juvenile polyposis syndroom ...................................................................................... 6 2.1.3.2 Peutz-Jeghers syndroom .............................................................................................. 6 2.1.3.3 Cowden syndroom ....................................................................................................... 7 2.2 Diagnose .................................................................................................................................. 7 2.3 Preventie .................................................................................................................................. 8 2.4 Behandeling ............................................................................................................................. 8 3 Methodologie ................................................................................................................................... 9 4 Resultaten ...................................................................................................................................... 10 4.1 Het Lynch syndroom ............................................................................................................. 10 4.1.1 Diagnose .................................................................................................................... 10 4.1.1.1 Klinische criteria ....................................................................................................... 10 4.1.1.2 Screeningstesten ........................................................................................................ 12 4.1.1.2.1 Vergelijking van MSI onderzoek met IHC analyse ............................................ 13 4.1.1.2.2 De verhouding tussen de screeningstesten. ......................................................... 14 4.1.1.3 Alternatieve procedures ............................................................................................. 15 4.1.1.3.1 Statistische computer modellen ........................................................................... 16 4.1.1.3.2 Universele moleculaire CRC screening: MSI onderzoek/ IHC analyse .............. 17 4.1.1.4 4.1.2 Genetische diagnose .................................................................................................. 18 Preventie .................................................................................................................... 18 4.1.2.1 Colorectale kanker preventie ..................................................................................... 18 4.1.2.1.1 Colonoscopische screening ................................................................................. 18 4.1.2.1.1.1 Reductie van de incidentie en de mortaliteit ................................................ 18 4.1.2.1.1.2 Screeningsinterval ........................................................................................ 19 4.1.2.1.1.3 Aanvang screening ....................................................................................... 19 4.1.2.1.2 Chemopreventie van colorectale kanker ............................................................. 20 4.1.2.2 Endometrium/ovarium kanker preventie ................................................................... 20 4.1.2.3 Preventie van andere kankers .................................................................................... 22 4.1.3 Behandeling ............................................................................................................... 23 4.1.3.1 Colectomie................................................................................................................. 23 4.1.3.2 Chemotherapie........................................................................................................... 24 4.2 Familiale adenomatosis polyposis ..........................................................................................25 4.2.1 Diagnose .................................................................................................................... 25 4.2.2 Preventie .................................................................................................................... 26 4.2.2.1 Screening van colorectum ......................................................................................... 26 4.2.2.2 Preventie van andere kankers .................................................................................... 28 4.2.3 4.2.3.1 Profylactische colectomie .......................................................................................... 28 4.2.3.2 Screening en behandeling van duodenale poliepen ................................................... 32 4.2.3.3 Behandeling van desmoïd tumoren ........................................................................... 34 4.2.4 4.3 Juveniele polyposis syndroom ............................................................................................... 38 Diagnose .................................................................................................................... 38 4.3.2 Preventie .................................................................................................................... 39 4.3.3 Behandeling ............................................................................................................... 39 Peutz-Jeghers syndroom ........................................................................................................ 40 4.4.1 Diagnose .................................................................................................................... 40 4.4.2 Preventie .................................................................................................................... 40 4.4.3 Behandeling ............................................................................................................... 41 4.5 6 Chemopreventie......................................................................................................... 36 4.3.1 4.4 5 Behandeling ............................................................................................................... 28 Cowden syndroom ................................................................................................................. 42 4.5.1 Diagnose .................................................................................................................... 42 4.5.2 Preventie .................................................................................................................... 43 4.5.3 Behandeling ............................................................................................................... 43 Discussie ........................................................................................................................................ 44 5.1 Het Lynch syndroom ............................................................................................................. 44 5.2 Familiale adenomateuze polyposis syndroom ....................................................................... 45 5.3 Hamartomateuze Polyposis syndromen ................................................................................ 46 Bronvermelding ............................................................................................................................. 48 1 Abstract Inleiding: Darmkanker is een vaak voorkomende kanker in de Westerse populatie. De meerderheid van deze kankers zijn sporadisch en hebben een multifactoriële etiologie. Bij 15-20% van alle darmkankerpatiënten vermoedt men dat erfelijke factoren een grote rol spelen in het ontstaan van de ziekte. Men beschrijft de meerderheid van deze gevallen als familiale darmkanker. Bij familiale darmkanker is er een duidelijke familiale voorgeschiedenis van darmkanker maar vindt men geen Mendeliaanse overerving terug. Bij erfelijke darmkanker syndromen kan men echter wel een Mendeliaanse overerving aantonen. In deze groep van erfelijke darmkanker syndromen onderscheidt men het Lynch syndroom, het familiaal adenomateuze polyposis syndroom, het juvenile polyposis syndroom (JPS), het Peutz-Jeghers syndroom (PJS) en het Cowden syndroom (CS). Elk erfelijk darmkanker syndroom vertoont een specifiek patroon van fenotypische en genetische kenmerken. Deze kenmerken verschillen van de sporadische darmkankers bij patiënten uit de algemene populatie. Bovendien variëren deze kenmerken tussen de verschillende erfelijke darmkanker syndromen onderling. Als gevolg daarvan verschilt het specifieke beleid omtrent de diagnose, de preventie en de behandeling bij elk van deze erfelijke darmkankersyndromen. In deze literatuurstudie wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste studies die betrekking hebben op het stellen van de diagnose, het preventief beleid en de behandeling van patiënten met een erfelijke darmkanker syndromen. Hierbij wordt nagegaan welke evidentie er in de literatuur bestaat met betrekking tot deze onderwerpen. Methodologie: Deze scriptie is gebaseerd op een literatuurstudie. Via de online bibliografische database Pubmed werden aan de hand van specifieke zoektermen de belangrijkste artikels met betrekking tot de diagnose, de preventie en de behandeling van erfelijke darmkanker opgezocht. Volgende zoektermen werden gebruikt: “ Lynch syndrome”, “hereditary nonpolyposis colorectal cancer”, “familial adenomatous polyposis”, “attenuated familial adenomatous polyposis”, “juvenile polyposis syndrome”, “Peutz-Jeghers syndrome”, “Cowden syndrome”, “ AND diagnosis”, “AND prevention”, “AND treatment”, “ AND management”. Resultaten: Het diagnosticeren van een erfelijk darmkanker syndroom bij een patiënt met een darmkanker is gebaseerd op het herkennen van de klinische symptomen bij de patiënt en zijn familie,aangevuld met genetisch onderzoek. In de literatuur zijn specifieke klinische criteria en onderzoeken aanwezig waarmee men patiënten met een bepaald erfelijk darmkanker syndroom kan identificeren. In verschillende studies onderzocht men de accuraatheid van deze strategieën. Het preventief beleid bij patiënten met een erfelijke darmkanker is bedoeld om de morbiditeit en mortaliteit te verlagen. Verschillende studies onderzoeken het effect en nut van gastrointestinale preventieve maatregelen ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel. Daarnaast zijn er verschillende 1 studies aanwezig waarin men preventieve maatregelen buiten het gastro-intestinaal stelsel evalueert. Ondanks dit preventief beleid kunnen gastro-intestinale poliepen bij patiënten met een erfelijk darmkanker syndroom evolueren naar een maligne darmkanker. In de literatuur zijn verschillende studies aanwezig waarin men profylactische en therapeutische chirurgische ingrepen ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel evalueert. Daarnaast zijn studies aanwezig waarin men de behandeling van tumoren buiten het gastro-intestinaal stelsel evalueert. Besluit: De literatuur ondersteunt het gebruik van klinische criteria om patiënten met een erfelijk darmkanker syndroom te selecteren voor verder diagnostisch onderzoek. Het preventief beleid ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel is in de literatuur algemeen aanvaard. Ondanks deze maatregelen ontwikkelen sommige patiënten toch darmkanker. Daarom is verder onderzoek noodzakelijk om het preventief beleid te optimaliseren. De evidentie in de literatuur omtrent preventiemaatregelen buiten het gastro-intestinaal stelsel is niet altijd eenduidig. Verder onderzoek is daarom ook hier noodzakelijk . De profylactische en therapeutische behandeling van patiënten met een erfelijk darmkanker syndroom wordt in de literatuur algemeen ondersteund. De keuze van behandeling wordt echter beïnvloed door verschillende factoren. De literatuur ondersteunt het gebruik van klinische criteria om patiënten te selecteren voor verder diagnostisch onderzoek met betrekking tot het Lynch syndroom en familiale adenomateuze polyposis. In de literatuur zijn er echter geen studies aanwezig waarin men de werking evalueert van de diagnostische criteria van het juvenile polyposis syndroom (JPS), het Peutz-Jeghers syndroom (PJS) en het Cowden syndroom (CS). Het preventief beleid ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel bij patiënten met een erfelijke darmkanker syndroom is in de literatuur algemeen aanvaard. Ondanks deze maatregelen ontwikkelen sommige patiënten toch darmkanker. Daarom is verder onderzoek noodzakelijk om het preventief beleid te optimaliseren. De evidentie in de literatuur omtrent preventieve maatregelen buiten het gastro-intestinaal stelsel is niet altijd eenduidig. Daarom is ook hier verder onderzoek noodzakelijk . De profylactische en therapeutische behandeling van patiënten met een erfelijk darmkanker syndroom wordt beïnvloed door verschillende factoren. De uiteindelijke keuze moet daarom in samenspraak met de patiënt genomen worden. 2 2 Inleiding 2.1 Erfelijke Darmkanker Darmkanker is een vaak voorkomende ziekte in de Westerse populatie. De meerderheid van de kankers zijn sporadisch en hebben een multifactoriële etiologie. Bij 15-20% van alle darmkanker patiënten vermoedt men dat erfelijke factoren een grote rol spelen in het ontstaan van de ziekte. Men beschrijft de meerderheid van deze gevallen als familiale darmkanker. Bij familiale darmkanker is er een duidelijke familiale voorgeschiedenis van darmkanker maar vindt men geen Mendeliaanse overerving terug. Bij erfelijke colorectale kanker syndromen kan men echter wel een Mendeliaanse overerving aantonen. In deze groep van erfelijke darmkanker syndromen onderscheidt men het Lynch syndroom, het familiaal adenomateuze polyposis syndroom en de hamartomateuze Figuur 1 Colorectale kanker (aangepast vanuit Lynch HT.: Familial Cancer 2008;7: 27-29 polyposis syndromen bestaande uit het juvenile polyposis syndroom (JPS), het Peutz-Jeghers syndroom (PJS) en het Cowden syndroom (CS). Het Lynch syndroom is het meest voorkomende syndroom, gevolgd door het familiaal adenomateuze polyposis syndroom. De hamartomateuze syndromen zijn relatief zeldzaam en veroorzaken slechts een klein deel van alle darmkanker. Hieronder worden deze 5 erfelijke darmkankersyndromen besproken. 2.1.1 Het Lynch syndroom Het meest voorkomende erfelijk darmkanker syndroom is het autosomaal dominant Lynch syndroom, ook het erfelijk nonpolyposis colorectale kanker (HNPCC) syndroom genoemd. Ongeveer 2-5% van alle colorectale kanker (CRC) gevallen wordt veroorzaakt door het Lynch syndroom (Aaltonen et al., 1998). Patiënten met het Lynch syndroom hebben een verhoogde kans om een tumor te ontwikkelen binnen en buiten het gastro-intestinaal stelsel. Het cumulatief risico bij patiënten met het Lynch syndroom op colorectale kanker, endometriumkanker, maagkanker en ovariumkanker bedraagt respectievelijk 82%, 60%, 13% en 12%. Het cumulatief risico op een maligniteit van de ureter, renale pelvis, galwegen en hersenen is lager dan 4% (Aarnio et al., 1999). Patiënten met het Lynch syndroom ontwikkelen evenveel poliepen als individuen uit de algemene populatie. Deze poliepen ontwikkelen zich echter op een vroegere leeftijd en hebben meer villeuze en dysplastische kenmerken dan de poliepen uit de algemene populatie. Bovendien evolueren deze poliepen bij patiënten met het Lynch syndroom in 2 tot 3 jaar tot een invasieve colorectale kanker. Bij patiënten uit de algemene populatie verloopt dit proces over een periode van 8 tot 10 jaar (Jass and Steward, 1992). Patiënten met het 3 Lynch syndroom ontwikkelen CRC op vaak jonge leeftijd (<45 jaar) en vertonen vaak metachrone en synchrone tumoren (Aarnio et al., 1999). Het Lynch syndroom wordt veroorzaakt door een kiembaan mutatie in een mismatch repair (MMR) gen. Men identificeerde mutaties in vier MMR genen, MLH1 (3p21), MSH2 ( 2p22), MSH6 (2p16) en PMS2 (7p22). Mutaties in de MLH1en MSH2 genen worden aangetroffen bij ongeveer 80%-90% van de patiënten met het Lynch syndroom. Een MSH6 mutatie wordt aangetroffen bij ongeveer 10%-15% van de patiënten en een PMS2 mutatie wordt slechts zelden aangetroffen. De eiwit producten van de MMR genen zijn betrokken bij het corrigeren van fouten in het DNA die ontstaan tijdens de DNA replicatie (Peltomäki, 2005). Het wegvallen van deze eiwit functie door een mutatie geeft aanleiding tot het ontstaan van microsatelliet instabiliteit (MSI). Lynch geassocieerde tumoren vertonen hooggradige microsatelliet instabiliteit (MSI-H). MSI-H wordt gekarakteriseerd door de expansie of inperking van het aantal korte repetitieve DNA sequenties (Lynch and de la Chapelle, 1999). Door middel van immunohistochemische (IHC) analyse waarbij antilichamen een specifiek eiwit aankleuren, kan men de aanwezigheid aantonen van de eiwitproducten van de 4 MMR genen. Wanneer een mutatie optreedt in één van de vier genen komt de productie van het overeenkomstige eiwit in het gedrang. Door het aankleurpatroon dat men na IHC analyse verkrijgt, te interpreteren, kan men het specifieke gemuteerde gen aantonen. Lynch geassocieerde tumoren vertonen microsatelliet instabiliteit. Door middel van microsatelliet merkers kan men deze instabiliteit aantonen. Afhankelijk van het aantal merkers dat men gebruikt en het aantal merkers dat vervolgens instabiliteit aantoont in een tumor, spreekt men enerzijds over hooggradige microsatelliet instabiliteit (MSI-H) of laaggradige microsatelliet instabiliteit (MSI-L). Wanneer men geen microsatelliet instabiliteit in een tumor aantreft spreekt men over microsatelliet stabilieit (MSS) (Boland et al., 1998). Het Lynch syndroom kent twee varianten, het Muir-Torre syndroom en het Turcot syndroom. Het Muir-Torre syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van specifieke huidletsels en Lynch geassocieerde maligniteiten. Deze laatste bestaan uit sebaceuse adenomen, sebaceuse carcinomen en keratoacanthomen (Ponti and Ponz de leon, 2005). Het Turcot syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hersentumoren en Lynch geassocieerde maligniteiten. Men treft hoofdzakelijk glioblastomen aan (Hamilton et al., 1995). 2.1.2 Familiale adenomateuze polyposis syndroom Het familiale adenomateuze polyposis syndroom (FAP) is verantwoordelijk voor minder dan 1% van alle CRC gevallen (Bülow et al., 1996). Een mutatie in het APC gen ligt aan de basis van dit autosomaal dominant syndroom. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een groot aantal 4 (>100) adenomateuze poliepen in het colon. De helft van de patiënten met FAP vertoont poliepen op de leeftijd van 15 jaar en op de leeftijd van 35 jaar is dit reeds 95% (Petersen et al.,1991). Deze patiënten ontwikkelen allemaal CRC gemiddeld rond de leeftijd van 45 jaar (Bülow et al., 1996). Een deel van deze patiënten vertoont een mildere vorm van FAP, „attenuated‟ FAP of AFAP. Deze variant kenmerkt zich door de aanwezigheid van minder (<100) adenomateuze poliepen in het colon en patiënten ontwikkelen CRC gemiddeld 10-15 jaar later dan patiënten met FAP. De poliepen komen hoofdzakelijk in het proximale colon voor en zelden rectaal (Nielsen et al., 2007). Het FAP syndroom wordt ook gekenmerkt door de aanwezigheid van gastroduodenale poliepen bij 50%-90% van de FAP patiënten. Deze poliepen kunnen maligne evolueren (Spiegelman, 1989). Bij ongeveer 10-15% van de FAP patiënten treft men desmoïd tumoren aan. Deze tumoren kunnen niet metastaseren maar zijn frequent lokaal invasief (Sturt et al., 2004). Patiënten met het FAP syndroom hebben daarnaast ook een verhoogd risico op maligne tumoren ter hoogte van de hersenen, de schildklier, pancreas en lever (Groen et al., 2008). Het FAP syndroom wordt veroorzaakt door een pathogene mutatie in het APC gen op chromosoom 5q21. Het eiwit product is betrokken bij de regulatie van de transcriptie van een aantal celproliferatie genen. Genotype-fenotype studies tonen een correlatie aan tussen de plaats van de mutatie in het APC gen en de klinische manifestatie van de ziekte. Mutaties gelokaliseerd tussen codon 1250 en 1464 van het APC gen zijn geassocieerd met het klassieke fenotype van FAP. Mutaties gelokaliseerd aan het 5‟ of 3‟ deel van het gen en in de alternatief gekoppelde regio van exon 9 zijn geassocieerd met het AFAP fenotype. Mutaties in de overige delen van het gen zijn geassocieerd met een matige expressie van de ziekte. De aanwezigheid van desmoïd tumoren is geassocieerd met een mutatie na codon 1444 (Nieuwenhuis et al., 2007). Een groep patiënten met de klinische kenmerken van AFAP vertoont geen pathogene mutatie in het APC gen maar heeft bi-allelische mutaties in de MUTYH genen op chromosoom 1p32-34. Dit polyposis syndroom wordt het MUTYH geassocieerde polyposis (MAP) syndroom genoemd. Het eiwit product van dit gen maakt deel uit van het Base Excision Repair (BER) systeem en is betrokken bij het DNA herstel na oxidatieve schade. MAP wordt veroorzaakt door bi-allelische mutaties. De familiale voorgeschiedenis van MAP patiënten is consistent met een recessief patroon van overerving (Nielsen et al., 2007). Ongeveer een derde van deze patiënten ontwikkelt poliepen in het bovenste gastrointestinaal stelsel. Andere letsels buiten het colon zijn minder frequent bij MAP patiënten in vergelijking met FAP patiënten (Poulsen and Bisgaard, 2008). Het FAP syndroom kent twee varianten, het Turcot syndroom en het Gardner syndroom. Het Turcot syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van de FAP geassocieerde polyposis en hersentumoren. Men treft hoofdzakelijk medulloblastomen aan, zelden glioblastomen (Hamilton et al., 1995). Het Gardner syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van letsels buiten het gastro5 intestinaal stelsel. Men treft osteomen, tandafwijkingen, huidtumoren, congenitale hypertrofie van het retinaal pigmentepitheel (CHRPE) en desmoïd tumoren aan (Gómez-García and Knoers, 2009). 2.1.3 Hamartomateuze polyposis syndromen De hamartomateuze polyposis syndromen zijn een groep van opmerkelijke, zeldzame syndromen die twee karakteristieken gemeenschappelijk hebben: patiënten met een hamartomateus polyposis syndroom vertonen hamartomateuze gastro-intestinale poliepen en hebben een verhoogd risico op diverse maligniteiten. Deze hamartomateuze poliepen ontstaan reeds op jonge leeftijd en kunnen maligne evolueren (Calva and Howe, 2008). 2.1.3.1 Juvenile Polyposis syndroom Het juvenile polyposis syndroom (JPS) is een autosomaal dominant erfelijk darmkanker syndroom dat wordt veroorzaakt door mutaties in het MADH4 gen op chromosoom 18q21 of in het BMPR1A gen op chromosoom 10q22-23. De incidentie bedraagt 1 op 100 000 ( Burt et al., 1990). Het syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hamartomateuze poliepen ter hoogte van het colorectum en minder frequent ter hoogte van het bovenste gastro-intestinaal stelsel. De juvenile poliepen worden gekenmerkt door een normaal epithelium, de aanwezigheid van een ontstekingsinfiltraat en een toegenomen lamina propria met vergrote klieren en overvloedig stroma (Grosfeld et al., 1986). Verder kunnen patiënten met het JPS afwijkingen vertonen ter hoogte van het centraal zenuwstelsel, het gastro-intestinaal stelsel, urogenitaal stelsel en in de borstkas (Coburn et al.,1994). Het JPS is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van maligne tumoren ter hoogte van het colorectum, de maag en de pancreas (Howe et al., 1998). 2.1.3.2 Peutz-Jeghers syndroom Het Peutz-Jeghers syndroom (PJS) is een autosomaal dominant erfelijk darmkanker syndroom dat wordt veroorzaakt door mutaties in het STK11 gen (ook gekend als LKB1 gen) op chromosoom 19p3.3. Men schat de incidentie op 1 per 83 000-280 000 (Lindor et al., 2008). Dit syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hamartomateuze poliepen en mucocutaneuze pigmentatie. In tegenstelling tot het juveniele polyposis syndroom (JPS) komen de poliepen in het PJS voornamelijk voor ter hoogte van de dunne darm in plaats van het colon. Deze poliepen kunnen ook voorkomen ter hoogte van de blaas, het nierbekken, de bronchiën en de neus (Dormandy et al., 1957). De PeutzJeghers poliepen vertonen een kern van glad spierweefsel die ontstaat in de muscularis mucosae en zich in de poliep uitbreidt (Buck et al., 1992). De mucocutaneuze pigmentatie presenteert zich vaak eerder dan de intestinale manifestaties. Meestal zijn de lippen (>95%) en de mondmucosa (> 83%) 6 aangetast. De handen, voeten en zones rond de mond en neus zijn minder frequent aangetast (Westerman and Wilson, 1999). Het PJS is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van maligne tumoren van de oesofagus, maag, dunne darm, colorectum, pancreas, long, borst, uterus, ovarium, cervix en testes (Giardiello et al., 2000). 2.1.3.3 Cowden syndroom Het Cowden syndroom (CD) is een autosomaal dominant erfelijk darmkanker syndroom dat veroorzaakt wordt door mutaties in het PTEN gen op chromosoom 10q23. De incidentie bedraagt 1 op 200 000 geboorten (Eng, 2000). Het syndroom vertoont een variabele inter- en intrafamiliale fenotypische expressie (Starink et al., 1986). Dit syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hamartomateuze letsels in verschillende weefsels en karakteristieke huid en mucocutaneuze letsels (Starink, 1984). Trichilemmomas zijn goedaardige neoplasieën van de haarfollikel en worden beschouwd als een pathognomonisch kenmerk van dit syndroom (Starink et al., 1985). Daarnaast wordt het Cowden syndroom gekenmerkt door orale en faciale papels, schildkliervergroting en hamartomateuze letsels in het gastro-intestinaal stelsels. Een groot deel van de CD patiënten ontwikkelen macrocephalie ten gevolge van megalencephalie, slechts een klein deel ontwikkelt de ziekte van Lhermitte-Duclos (LDD) (Starink et al., 1986). Men beschouwt deze ziekte als een hamartomateuze uitloper van het cerebellum, gekarakteriseerd door hypertrofische ganglion cellen. Megalencephalie en LDD zijn de belangrijkste neurologische kenmerken van CD en veroorzaken tremoren, ataxie en mentale retardatie (Albrecht et al., 1992). Naast deze benige symptomen, hebben CD patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van maligne tumoren van de borsten, de schildklier en gastro-intestinaal stelsel (Starink et al., 1986). 2.2 Diagnose Het diagnosticeren van een erfelijk darmkanker syndroom bij een patiënt met een darmkanker is gebaseerd op het herkennen van de klinische symptomen bij de patiënt en zijn familie. Bij de patiënt zelf moet men aan de hand van een uitgebreide anamnese en klinisch onderzoek de aanwezigheid van specifieke fenotypische kenmerken nagaan. De familiale voorgeschiedenis is zoals bij alle erfelijke syndromen eveneens van groot belang. In de familiale anamnese tracht men volgende gegevens in kaart te brengen: het voorkomen van verschillende soorten tumoren in de familie; de leeftijd waarop men familieleden diagnosticeerde met kanker; een patroon van eventueel multiple primaire tumoren; de fenotypische kenmerken die gerelateerd zijn aan de kankers (zoals poliepen in het colon); het patroon van overerving en informatie omtrent pathologische bevindingen van de tumoren in de familie (Lynch and de la Chapelle, 2003). Aan de hand van de informatie uit de persoonlijke anamnese en het klinisch onderzoek van de patiënt, aangevuld met informatie uit de familiale voorgeschiedenis kan men een klinische diagnose stellen van een eventueel erfelijk darmkanker syndroom. 7 Tegenwoordig zijn de genen die geassocieerd zijn met specifieke erfelijke darmkanker syndromen beschreven. Hierdoor kan men de klinische diagnose van een erfelijk darmkanker syndroom bij een patiënt bevestigen aan de hand van genetische testen. Wanneer een pathogene mutatie bij een patiënt met een specifiek darmkanker syndroom gevonden is, kunnen asymptomatische familieleden getest worden op de aan- of afwezigheid van deze mutatie. Afhankelijk van het resultaat van deze genetische testen kan men bepalen of een preventief en therapeutisch beleid bij een individu uit een syndromale familie al dan niet noodzakelijk is. 2.3 Preventie De oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met een erfelijk darmkanker syndroom zijn zeer heterogeen. Elk specifiek syndroom wordt gekenmerkt door gastro-intestinale poliepen die maligne kunnen ontaarden. Afhankelijk van het specifiek syndroom kan men bovendien tumoren aantreffen buiten het gastro-intestinaal stelsel, hierbij denkt men bijvoorbeeld aan de hoge prevalentie van endometriumkanker bij patiënten met het Lynch syndroom of aan desmoïd tumoren bij patiënten met FAP. Op basis van de hoofdkenmerken en het natuurlijk verloop van een specifiek syndroom kan men doelgericht preventieve maatregelen opstellen om de mortaliteit en de morbiditeit van een specifiek syndroom te reduceren. 2.4 Behandeling Gastro-intestinale poliepen kunnen evolueren naar een maligne tumor. Men probeert daarom deze poliepen tijdig te verwijderen om zo een daling van de incidentie en mortaliteit van darmkanker te bekomen. Darmkanker bij patiënten met een specifiek erfelijk darmkanker syndroom behandelt men gelijkaardig als darmkanker bij een patiënt uit de algemene populatie. De specifieke eigenschappen van deze syndromen vereisen echter een specifiek therapeutisch beleid. Elk erfelijk darmkankersyndroom vertoont een specifiek patroon van fenotypische en genetische kenmerken. Deze kenmerken verschillen van de sporadische darmkankers bij patiënten uit de algemene populatie. Bovendien variëren deze kenmerken tussen de verschillende erfelijke darmkanker syndromen onderling. Daarom verschilt het specifieke beleid omtrent de diagnose, de preventie en de behandeling bij elk van deze erfelijke darmkanker syndromen. In deze literatuurstudie wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste studies die betrekking hebben op het stellen van de diagnose, het preventief beleid en de behandeling van erfelijke darmkanker syndromen. Hierbij wordt nagegaan welke evidentie er in de literatuur bestaat met betrekking tot deze onderwerpen. 8 3 Methodologie Deze scriptie is gebaseerd op literatuuronderzoek. De eerste stap was het verwerven van algemene informatie over de erfelijke darmkanker syndromen. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de online bibliografische database Pubmed. Er werd gezocht met behulp van volgende zoektermen: “ Lynch syndrome”, “hereditary nonpolyposis colorectal cancer”, “familial adenomatous polyposis”, “attenuated familial adenomatous polyposis”, “juvenile polyposis syndrome”, “Peutz-Jeghers syndrome” en “Cowden syndrome”. De tweede stap bestond uit het bekomen van meer specifieke informatie omtrent het stellen van diagnose, het preventief beleid en de behandeling van erfelijke darmkanker syndromen. Hiervoor werd eveneens gebruik gemaakt van de online bibliografische database Pubmed. Bovenstaande zoektermen werden opnieuw gebruikt, aangevuld met volgende termen: “ AND diagnosis”, “AND prevention”, “AND treatment”, “ AND management”. Na het gebruik van deze zoektermen werd soms een groot aantal resultaten verkregen. Dan werd het meest recente overzichtsartikel over dit onderwerp genomen en uit de lijst van gevonden artikels diegene gekozen waarnaar gerefereerd werd in dit overzichtsartikel. Als daarentegen specifiekere informatie over een zeker onderwerp nodig was of iets onduidelijk was in een artikel werd in de referentielijst van dat artikel gezocht naar mogelijke bronnen die extra informatie konden opleveren. Oudere artikels die elektronisch niet beschikbaar waren, werden opgezocht in het archief van de biomedische bibliotheek. 9 4 Resultaten 4.1 Het Lynch syndroom 4.1.1 Diagnose De diagnose van het Lynch syndroom kan men klinisch stellen en genetisch bevestigen. Tegenwoordig gebruikt men de Amsterdam II criteria (AII) (Vasen et al., 1999) en de herziene Bethesda richtlijnen (hBr) (Umar et al., 2004) om patiënten te selecteren voor aanvullend onderzoek. De Amsterdam II criteria zijn oorspronkelijk opgesteld om families met het Lynch syndroom te selecteren voor onderzoekscentra. Hierbij was niet zozeer de sensitiviteit, maar wel de specificiteit belangrijk. De herziene Bethesda richtlijnen zijn oorspronkelijk opgesteld om patiënten met CRC te selecteren die in aanmerking komen voor MSI onderzoek van hun CRC tumor. Patiënten die voldoen aan de AII of de hBr komen in aanmerking voor verdere MSI onderzoek en/of IHC analyse van het tumor weefsel. Men tracht vervolgens de diagnose van het Lynch syndroom genetisch aan te tonen door middel van DNA mutatie-analyse bij patiënten waarvan de tumor MSI-H vertoont en/of er verlies is van MMR eiwit expressie. Patiënten die voldoen aan de Amsterdam II criteria komen eventueel direct in aanmerking voor genetische mutatie-analyse. 4.1.1.1 Klinische criteria De Amsterdam II criteria (AII) en de herziene Bethesda richtlijnen (hBr) worden in tabel 1 getoond. Amsterdam II criteria: Tenminste 3 familieleden met Lynch geassocieerde maligniteiten en voldaan aan volgende criteria. -Eén patiënt is een eerstegraads verwant van de twee andere patiënten. -Ten minste twee opeenvolgende generaties zijn aangetast. -Bij ten minste één patiënt wordt voor de leeftijd van 50 jaar een Lynch geassocieerde maligniteit gediagnosticeerd. -Het familiale adenomateuze polyposis syndroom wordt uitgesloten. Herziene Bethesda richtlijnen: Ten minste één van volgende criteria is aanwezig. -Men diagnosticeert een CRC bij een patiënt jonger dan 50 jaar. -De aanwezigheid van synchrone of metachrone Lynch geassocieerde maligniteiten, ongeacht de leeftijd. -CRC met MSI-H of Lynch geassocieerde histologische1 kenmerken bij een patiënt jonger dan 60 jaar. -CRC of Lynch geassocieerde maligniteit bij tenminste één 1e graad familielid onder de leeftijd van 50 jaar. - CRC of Lynch geassocieerde maligniteit gediagnosticeerd bij twee 1e of 2e graad familieleden op eender welke leeftijd. Tabel 1: Amsterdam II criteria en de herziene Bethesda richtlijnen (1de aanwezigheid van tumor infiltrerende lymfocyten, Crohn-achtige lymfocytaire reactie, mucineuze differientatie of medullair groei patroon.) Hieronder wordt de literatuur weergegeven die de werking en het gebruik van deze klinische criteria evalueert. In twee studies (Piñol et al., 2005; Hampel et al., 2005) onderzocht men prospectief hoeveel patiënten 10 met een genetische diagnose van het Lynch syndroom voldeden aan de diagnostische Amsterdam II criteria en/of de herziene Bethesda richtlijnen. In de studie van Piñol selecteerde men 1222 patiënten met een recente diagnose van CRC. In de studie van Hampel selecteerde men 1066 patiënten met een recente diagnose van CRC. In beide studies onderzocht men alle tumoren op de microsatelliet instabiliteit (MSI) en voerde men immunohistochemische (IHC) analyse uit. Patiënten waarbij de tumor MSI-H vertoonde en/of de IHC analyse een verlies van proteïne expressie aantoonde, ondergingen verdere DNA mutatie-analyse. Tabel 2 geeft een overzicht van de resultaten van deze studies weer. Primaire test Aantal IHC antilichamen Aantal MSI merkers 5 MMR genen geanalyseerd Aantal patienten met CRC 1066 Pathogene mutaties geïdentificeerd 23 (2.1%) Hampel et 4 MLH1,MSH2,M al., 2005 SH6, PMS2 Piñol et 2 1 MLH1,MSH2 1222 11(0.9%) al., 2005 Tabel 2: Resultaten van de studie van Hampel et al., 2005 en de studie van Piñol et al., 2005 Proportie van mutatie dragers die voldoen aan de klinische criteria Am II hBr 3/23 18/23 4/11 10/11 In beide studies toonde men aan dat de herziene Bethesda richtlijnen meer patiënten met een MMR mutatie identificeren dan de Amsterdam II criteria. De sensitiviteit en specificiteit van deze klinische criteria werden in deze studies echter niet berekend. In de studie van Hampel waren 10 van de 23 patiënten met een MMR mutatie boven de 50 jaar en voldeden 5 patiënten niet aan de hBr. In de studie van Piñol voldeed 1van de 10 patiënten met een MMR mutatie niet aan de hBr. Enerzijds concludeerde men dat de herziene Bethesda richtlijnen beter geschikt zijn om patiënten met het Lynch syndroom te selecteren voor verder aanvullend diagnostisch onderzoek. Anderzijds concludeerde men dat ook de herziene Bethesda richtlijnen sommige patiënten met het Lynch syndroom missen. In de studie van Balmaña (Balmaña et al., 2008) onderzocht en vergeleek men de sensitiviteit en specificiteit van de AII en van de hBr om patiënten met een MMR mutatie in MLH1/MSH2 te detecteren in een cohorte van 1222 patiënten met een recente diagnose van CRC. De sensitiviteit en specificiteit van de Amsterdam II criteria bedroegen respectievelijk 50% (95% CI= 22-78%) en 98% (95% CI= 97- 99%). De sensitiviteit en de specificiteit van de herziene Bethesda richtlijnen bedroegen respectievelijk 100% (95% CI=71-100%) en 77% (95% CI= 74% tot 79%). De auteurs concludeerden dat de sensitiviteit van de Amsterdam II criteria onvoldoende hoog is om in de praktijk patiënten met een MMR mutatie te identificeren. De specificiteit van deze criteria is echter wel voldoende hoog om patiënten direct te selecteren voor verder genetisch onderzoek. Nadat de klinische diagnose van het Lynch syndroom bij een patiënt is gesteld, komt de patiënt in aanmerking voor verdere moleculaire screeningstesten, MSI onderzoek en/of IHC analyse. In twee prospectieve studies onderzocht men of de combinatie van de herziene Bethesda richtlijnen aangevuld met moleculaire screening beter geschikt is om individuen met een MMR mutatie op te sporen in vergelijking met moleculaire screening alleen. In beide studies voerde men op alle tumoren MSI 11 onderzoek en IHC analyse uit. Patiënten waarbij de tumor MSI-H vertoonde en/of de IHC analyse een verlies van proteïne expressie aantoonde, ondergingen verdere DNA mutatie-analyse. In de studie van Piñol (Piñol et al., 2005) selecteerde men 1222 patiënten met een recente diagnose van CRC, men identificeerde bij 11 van deze patiënten een MMR mutatie. In de studie van Julié (Julié et al., 2008) selecteerde men 214 patiënten met een recente diagnose van CRC, men identificeerde bij 8 van deze patiënten een MMR mutatie. Tabel 3 geeft een overzicht van de resultaten van deze studies. Studie Piñol et Strategie Combinatie van de hBr met MSI of IHC Sensitiviteit% 81.8 Specificiteit 97.8 al.,2005 MSI of IHC 90.9 93.4 Julié et al., Combinatie van de hBr met MSI 75 (95% CI = 34.9-96.8) 98.5 (95% CI= 95.8-99.7) 2008 MSI 100 (95% CI= 63.1-100) 93.7 (95% CI= 89.5-96.6) Tabel 3: Resultaten van de studie van Piñol et al., 2005 en de studie van Julié et al., 2008. In beide studies toonde men aan dat bij de identificatie van patiënten met een MMR gen mutatie de combinatie van de herziene Bethesda richtlijnen met moleculaire screeningstesten een lagere sensitiviteit heeft dan moleculaire screeningstesten alleen. Daarnaast komt echter naar voor dat specificiteit van de combinatie strategie hoger ligt dan moleculaire screening alleen. In de studie van Julié onderzocht men ook het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor verdere DNA mutatie-analyse in functie van de gevolgde strategie. Ondanks de lagere specificiteit van de moleculaire screening alleen, nam het aantal personen dat uiteindelijk een genetische mutatie-analyse onderging niet spectaculair toe in vergelijking met de combinatie strategie (9.8% ten opzichte van 4.2%). Als besluit kan men stellen dat de literatuur omtrent het gebruik van klinische criteria om patiënten met het Lynch syndroom te identificeren eenduidig is. Enerzijds worden de herziene Bethesda richtlijnen beter geschikt bevonden dan de Amsterdam II criteria om patiënten met CRC te selecteren voor aanvullend onderzoek. Anderzijds laat de hoge specificiteit van de Amsterdam II criteria toe om patiënten die voldoen aan deze criteria direct te onderwerpen aan een DNA mutatie-analyse. Daarnaast moet men zich realiseren dat ook de herziene Bethesda richtlijnen sommige patiënten met het Lynch syndroom missen. 4.1.1.2 Screeningstesten Patiënten die voldoen aan bovenstaande klinische criteria komen in aanmerking voor verdere microsatelliet instabiliteit (MSI) onderzoek en/of immunohistochemische (IHC) analyse van hun tumor weefsel. Hierbij gaat men na of de tumor de typische kenmerken vertoont die specifiek zijn voor het Lynch syndroom. Indien één van deze screeningstesten positief is, wordt de patiënt onderworpen aan een DNA mutatie-analyse (Umar et al., 2004) . Wanneer men patiënten met CRC selecteert voor verder genetisch onderzoek door middel van MSI 12 testen en/of IHC analyse, is het belangrijk om zo weinig mogelijk patiënten met het Lynch syndroom te missen. In de literatuur zijn studies aanwezig waarin men beide technieken met elkaar vergelijkt. Daarnaast zijn er ook studies aanwezig waarin men onderzoekt hoe MSI onderzoek en IHC analyse zich ten opzichte van elkaar verhouden in het diagnostisch landschap. 4.1.1.2.1 Vergelijking van MSI onderzoek met IHC analyse In 5 prospectieve studies onderzoekt men welke screeningstest, MSI onderzoek of IHC analyse, het best geschikt is om patiënten met een MMR mutatie te detecteren voor verdere DNA mutatie-analyse. Tabel 4 geeft een overzicht van de patiënten populatie van deze studies, Tabel 5 geeft de resultaten van deze studies weer. Studie Hampel et al., 2005 Populatie 1066 patiënten met een recente diagnose van CRC; DNA mutatie-analyse werd op basis van MSI onderzoek en IHC analyse test resultaten uitgevoerd Niessen et al., 2006 281 patiënten met CRC< 50 jaar of CRC en een HNPCC geassocieerde maligniteit; Alle patiënten ondergingen DNA mutatie-analyse Engel et al., 2006 1119 patiënten met een CRC die voldoen aan de Bethesda richtlijnen; DNA mutatie-analyse werd op basis van MSI onderzoek en IHC analyse test resultaten uitgevoerd Piñol et al., 2005 1222 patiënten met een recente diagnose van CRC; DNA mutatie-analyse werd op basis van MSI onderzoek en IHC analyse test resultaten uitgevoerd Barnetson et al., 2006 870 patiënten met een CRC < 55 jaar; Alle patiënten ondergingen een DNA mutatie-analyse Tabel 4: Patiënten populaties van de studies van Hampel et al., 2005; Niessen et al., 2006; Engel et al., 2006; Piñol et al., 2005; Barnetson et al., 2006 Studie Gebruikte test IHC antilichamen 4 MSI merkers 5 Aantal MMR genen geanalyseerd CRC Mutaties ontdekt Proportie van de mutatie dragers met een positieve test Abnormale MSI-H IHC 21/23 21/23 Hampel et MLH1,MSH2, 1066 23(2.1%) al., 2005 MSH6,PMS2 Niessen et 3 5 MLH1,MSH2, 281 25(8.9%) 23/25 22/25 al., 2006 MSH6 Engel et al., 2 5 MLH1,MSH2 1119 230(20.5%) 216/230 230/230 2006 Piñol et al., 2 1 MLH1,MSH2 1222 11(0.9%) 11/11 10/11 2005 Barnetson 3 5 MLH1,MSH2 870 38(4.3%) 25/27 28/30 et al., 2006 MSH6 Tabel 5: Resultaten van de studies van Hampel et al., 2005; Niessen et al., 2006; Engel et al., 2006; Piñol et al., 2005; Barnetson et al., 2006 De verschillende opzet van de studies maakt het moeilijk om deze onderling te vergelijken en een eenduidige conclusie te trekken. Twee studies (Engel et al., 2006; Barnetson et al., 2006) tonen een voordeel van MSI onderzoek ten opzichte van IHC analyse om patiënten met een MMR mutatie te detecteren. Twee studies (Niessen et al., 2006; Piñol et al., 2005) tonen een voordeel van IHC analyse ten opzichte van MSI onderzoek aan. Eén studie (Hampel et al., 2005) toont geen voordeel aan van één van beide technieken ten opzichte van elkaar. Het is van belang om de verschillen tussen en de gebreken van de bovenstaande studies op te merken. De sensitiviteit en specificiteit van beide technieken om patiënten met een MMR mutatie te detecteren, kan men in bovenstaande studies slechts bepalen indien men van alle patiënten de mutatie status weet. Dit kan men slechts bekomen door de volledige patiënten populatie van de studies te onderwerpen aan 13 een DNA mutatie-analyse (Niessen et al., 2005). Slechts twee van de bovenstaande studies voerden deze DNA mutatie-analyse bij al hun patiënten uit (Niessen et al., 2005; Barnetson et al., 2006). Daarnaast varieert de manier waarop men het MSI onderzoek en de IHC analyse in de verschillende studies uitvoert. Het aantal merkers verschilt dat men gebruikt om de tumor op MSI te onderzoeken. Eén studie gebruikt slechts 1 merker (Piñol et al., 2005), de andere vier studies gebruiken 5 merkers om de MSI te onderzoeken. Mogelijks is dit een verklaring voor het feit dat men in de studie van Piñol meer patiënten met een MMR mutatie detecteert door middel van IHC analyse dan door MSI onderzoek. Ook het aantal antilichamen dat men gebruikt verschilt tussen de studies. In twee studies (Barnetson et al., 2006; Niessen et al., 2006) gebruikt men antilichamen tegen 3 MMR genen en in twee studies (Engel et al., 2006; Piñol et al., 2005) gebruikt men antilichamen tegen slechts 2 MMR genen. Slechts in één studie (Hampel et al., 2005) gebruikt men antilichamen tegen de 4 MMR genen. In deze laatste studie detecteerden beide technieken evenveel CRC patiënten met MMR mutatie. Als besluit kan men stellen dat de literatuur niet eenduidig is omtrent welke test, MSI onderzoek of IHC analyse, het meest geschikt is om patiënten met een klinische diagnose van het Lynch syndroom te selecteren voor verdere DNA mutatie-analyse. De concrete sensitiviteit en specificiteit van deze twee testen zal men slechts kunnen bepalen wanneer men een studie opzet waarbij men eerst alle patiënten onderwerpt aan een DNA mutatie-analyse en vervolgens beide technieken, MSI onderzoek en IHC analyse, met elkaar vergelijkt. De sensitiviteit van MSI onderzoek en IHC analyse wordt bovendien beïnvloed door het aantal gebruikte MSI merkers en IHC antilichamen. Bovendien kan men concluderen dat geen van beide technieken in staat is om alle patiënten met een MMR gen mutatie te detecteren. 4.1.1.2.2 De verhouding tussen de screeningstesten. Welke screeningstest, MSI onderzoek of IHC analyse, men als primaire test naar voor moet schuiven, is in de literatuur niet duidelijk. Geen van beide technieken is bovendien in staat om alle patiënten met het Lynch syndroom te detecteren. Sommige auteurs stellen een combinatie van beide technieken voor (Engel et al., 2006; Debniak et al., 2000; Ponz de Leon et al., 2004; Hampel et al., 2005; Vasen et al., 2007). In de studie van Ponz de Leon (Ponz de Leon et al., 2004) beschouwt men MSI onderzoek als de standaard methode om patiënten te selecteren voor een aanvullende DNA mutatie-analyse. De auteurs stellen een getrapte strategie voor, waarbij men MSI onderzoek gebruikt als primaire test, gevolgd door IHC analyse wanneer het MSI onderzoek afwijkend is. Dit doet men om door middel van IHC analyse het vermoedelijk gemuteerde gen aan te duiden. Twee andere auteurs (Debniak et al., 2000; Hampel et al, 2005) daarentegen stellen een getrapte strategie voor, waarbij IHC analyse wordt gebruikt als primaire test, gevolgd door MSI onderzoek wanneer het IHC resultaat normaal is. Doordat IHC analyse het vermoedelijk gemuteerde gen direct aanwijst kan men volgens de auteurs het aantal noodzakelijke MSI onderzoeken en DNA mutatie-analyses verminderen. 14 Twee auteurs (Engel et al., 2006; Vasen et al., 2007) stellen een combinatie van deze twee bovenstaande alternatieve strategieën voor. Enerzijds kan men IHC analyse als eerste screeningsonderzoek gebruiken, waarbij een normale IHC analyse gevolgd worden door MSI onderzoek. De auteurs stellen dat deze laatste stap noodzakelijk is om de gelimiteerde sensitiviteit van IHC te compenseren. Daarnaast stelt Vasen (Vasen et al., 2007) voor om deze strategie enkel te gebruiken bij patiënten die voldoen aan de Amsterdam II criteria. Door de hoge specificiteit van deze restrictieve criteria bestaat er bij deze patiënten een hoge waarschijnlijkheid om een MMR gen mutatie aan te treffen. Vasen merkt bovendien op dat patiënten met een normaal MSI onderzoek, maar met een afwijkende IHC analyse worden gemist wanneer men eerst MSI onderzoek uitvoert en enkel bij abnormale resultaten een IHC analyse toepast. Recent toonde men aan dat een V600E mutatie in het BRAF gen, een lid van de RAS/RAF kinase familie, zorgt voor een oncogenische activatie van dit gen. Het is een karakteristiek kenmerk van sporadische, dus niet erfelijke, colorectale tumoren met microsatelliet instabiliteit. Deze mutatie gaat gepaard met een hypermethylatie van het MLH1 MMR gen, waardoor de expressie van het MLH1 eiwit onderdrukt wordt. Daarenboven werd aangetoond dat deze BRAF gen mutatie afwezig is in tumoren van Lynch families met kiembaanmutaties in de MMR genen van MLH1, MSH2 en MSH6 (Domingo et al., 2005). Verschillende auteurs willen deze patiënten met een sporadische CRC van verdere DNA mutatie-analyse uitsluiten. Daarom stellen ze voor om eerst een DNA analyse van het BRAF gen op de tumor uit te voeren indien het MLH1 eiwit bij IHC analyse niet aankleurt. Indien hier een BRAF-V600E mutatie wordt aangetroffen, kan men de diagnose van het Lynch syndroom bij deze patiënt uitsluiten. In een studie van Julié (Julié et al., 2008) toonde men aan dat het implementeren van bovenstaande strategie gepaard gaat met een hogere specificiteit zonder de sensitiviteit te beïnvloeden. Hierdoor kan men het aantal patiënten naar omlaag brengen dat onterecht verdacht wordt van het Lynch syndroom en om die reden onderworpen worden aan een DNA mutatieanalyse. Als conclusie kan men stellen dat in de literatuur verschillende verantwoorde strategieën aanwezig zijn waarbij men door middel van MSI onderzoek en IHC analyse patiënten kan selecteren voor verdere DNA mutatie-analyse. De combinatie van de twee testen heeft een hogere sensitiviteit en wordt daarom aangeraden. In afwachting van verdere studies, stelt men voor om de keuze van de primaire screeningstest te maken op basis van de ervaring met MSI onderzoek en IHC analyse van het onderzoekscentrum (Vasen et al., 2007). 4.1.1.3 Alternatieve procedures De bovenstaande procedures zijn historisch gegroeid en worden in de literatuur beschouwd als de standaardmethodes om CRC patiënten met het Lynch syndroom te identificeren. Zoals hierboven werd 15 aangetoond, hebben deze methodes ook hun beperkingen. In de literatuur zijn studies aanwezig waarin men alternatieve diagnostische procedures voorstelt als antwoord op deze beperkingen. 4.1.1.3.1 Statistische computer modellen Statistische computer modellen voorspellen de waarschijnlijkheid op dragerschap van een mutatie in een MMR gen bij een individu. Deze kwantitatieve schatting verschilt van de binaire (ja of nee) schatting die de klinische diagnostische criteria opleveren. Hieronder wordt de literatuur omtrent drie recente statistische computer modellen weergegeven. Het Barnetson model (Barnetson et al., 2006) ontwikkelde men in een cohorte van 870 patiënten met een recente diagnose van CRC voor de leeftijd van 55 jaar. Het multivariabele regressie model voorspelt mutaties in de MMR genen MLH1, MSH2 en MSH6 en bestaat uit 2 stadia. Men gebruikt zowel klinische variabelen van de patiënt als de resultaten van de tumor MSI onderzoek en IHC analyse. Het model had een sensitiviteit van 62%, een specificiteit van 97% en een positieve predictieve waarde van 80%. Een belangrijk kenmerk van het model, de mate van overeenkomst tussen het geschatte aantal mutatie dragers en het werkelijke aantal mutatie dragers, werd echter niet weergegeven. Bovendien werd het model ontwikkeld en gevalideerd in een populatie van patiënten met CRC op vroege leeftijd en werd er buiten endometriumkanker geen rekening gehouden met andere Lynch geassocieerde kankers. De auteurs suggereerden dat het model in de klinische praktijk gebruikt kan worden om patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor verdere moleculaire screening. Het PREMM1,2 model, Prediction of mutation in MLH1 en MSH2, (Balmaña et al., 2006) ontwikkelde men in een cohort van 1914 individuen met een matig risico op het Lynch syndroom. Het multivariabel logistisch regressie model omvat 12 variabelen (de diagnose van CRC, colon adenomen, Lynch syndroom geassocieerde tumoren buiten het colon en een familiale voorgeschiedenis van Lynch geassocieerde tumoren,...). Dit model toont een goede discriminatie aan met een ruimte van 0.8 onder de receiver operating curve (ROC). Het PREMM1,2 model werd reeds gevalideerd in een cohorte van patiënten (n= 1222) met een recente diagnose van CRC (Balaguer et al., 2008). In dit model houdt men echter geen rekening met het risico op een MSH6 of PMS2 mutatie en met het resultaat van MSI onderzoek en/of IHC analyse en de grootte van de familie. De auteurs concludeerden dat het PREMM1,2 gebruikt kan worden om patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor verdere screeningstesten. Het MMRpro model (Chen et al., 2006) berekent het risico op een mutatie in de MMR genen MLH1, MSH2 en MSH6 bij een individu. Hiervoor gebruikt men de mutatie prevalentie van de MMR genen en het penetratiepercentage van het Lynch syndroom. Het model schat ook de waarschijnlijkheid in om een endometriumkanker of CRC in een onaangetast individu te vinden. Het model werd 16 gevalideerd in een cohorte van 279 individuen en identificeerde beter mutatie dragers dan de Bethesda richtlijnen, het model overschatte echter het aantal dragers. De sterke punten van het model zijn het feit dat het in staat is om rekening te houden met de grootte van de familie door onaangetaste familieleden op te nemen en om rekening te houden met het resultaat van MSI onderzoek. Het model vereist echter de beschikbaarheid van de klinische gegevens van de gehele familiestamboom. De auteurs concludeerden dat het model gebruikt kan worden bij individuen die een niet informatieve genetische test hebben ondergaan, om de kans dat deze individuen toch drager zijn van een pathogene MMR mutatie te berekenen. Deze schattingen zijn waardevol gezien het feit dat onbesliste genetische testen kunnen leiden tot een vals gevoel van veiligheid en dit de trouw aan preventieve maatregelen kan beïnvloeden. Daarnaast kan men het model ook gebruiken bij patiënten waarvan het tumorweefsel niet voor onderzoek beschikbaar is. De verhouding van deze drie modellen ten opzichte van elkaar en ten opzichte van de klinische criteria onderzocht men in de studie van Balmaña (Balmaña et al., 2008) in een cohorte van 1222 patiënten met een recente diagnose van CRC. Men vergeleek de werking van het PREMM1,2 en het Barnetson model met de klinische criteria en met universele moleculaire screening om patiënten met het Lynch syndroom te identificeren. Zowel het Barnetson als het PREMM1,2 model hadden een gelijkaardige ruimte onder de ROC van respectievelijk 0.92 (95% CI= 0.83 tot 1.01) en 0.93 (95% CI= 0.86 tot 0.99). De sensitiviteit van de PREMM1,2 score ≥5% en de herziene Bethesda richtlijnen bedroeg 100% en de sensitiviteit van de Barnetson score ≥0.5% bedroeg 0.87 (95% CI= 0.51 tot 0.91). Het MMRpro model kon men in dit cohort niet evalueren door het gebrek aan data over de familie. Men kan concluderen dat er in de literatuur aanwijzingen zijn dat de statistische computer modellen een meerwaarde kunnen betekenen bij het diagnosticeren van patiënten met het Lynch syndroom. Verder onderzoek en externe validatie van deze modellen zijn echter noodzakelijk voordat men deze modellen in de klinische praktijk kan implementeren. 4.1.1.3.2 Universele moleculaire CRC screening: MSI onderzoek/ IHC analyse De sensitiviteit van de herziene Bethesda richtlijnen zijn gelimiteerd. Sommige auteurs stellen voor om niet enkel patiënten die aan deze klinische criteria voldoen verder te onderzoeken aan de hand van MSI onderzoek en/of IHC analyse, maar om deze testen toe te passen op alle nieuwe patiënten met CRC (Hampel et al., 2005; Julié et al., 2008). In de studie van Julié onderzocht men het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor verdere DNA mutatie-analyse in functie van deze twee strategieën. Ondanks de lagere specificiteit om patiënten met een MMR mutatie te identificeren aan de hand van MSI onderzoek alleen, nam het aantal personen dat uiteindelijk een DNA mutatie-analyse onderging niet spectaculair toe in vergelijking met de combinatie strategie ( 4.2% ten opzichte van 17 9.8%) . Verdere studies zijn noodzakelijk om de kosten-effectiviteit van deze strategie te bepalen (Vasen et al., 2007). 4.1.1.4 Genetische diagnose Het identificeren van een pathogene kiembaan mutatie in één van de vier MMR genen bevestigt de klinische diagnose van het Lynch syndroom. Patiënten met CRC die in aanmerking komen voor deze DNA mutatie-analyse worden geselecteerd op basis van de hierboven besproken methodes. Wanneer een bepaalde mutatie wordt gevonden, kunnen familieleden die risico lopen op dragerschap getest worden. Indien men een mutatie vindt bij een familielid, wordt de diagnose van het Lynch syndroom ook bij deze persoon gesteld. Indien men de mutatie niet terugvindt bij een familielid, kan men deze geruststellen en vrijstellen van preventieve maatregelen. In sommige gevallen is de familiale voorgeschiedenis consistent met de klinische diagnose van het Lynch syndroom maar vindt men geen mutatie. Men vermoedt dat het verhoogd aantal CRC in deze families veroorzaakt wordt door toeval of door genetische mutaties in andere genen dan de vier MMR genen die tot nu toe gekend zijn (Lindor et al., 2005). 4.1.2 Preventie Omdat families met het Lynch syndroom een verhoogd risico hebben op maligniteiten van het colorectum, endometrium, ovarium, maag, galwegen, urinewegen, nier en hersentumoren (Aarnio et al., 1999) zijn preventieve maatregelen noodzakelijk. Hieronder wordt de literatuur weergegeven omtrent de noodzaak en het effect van de verschillende preventieve maatregelen bij families met het Lynch syndroom. 4.1.2.1 4.1.2.1.1 Colorectale kanker preventie Colonoscopische screening De ontwikkeling van CRC in families met het Lynch syndroom verloopt over een stadium van adenomateuze poliepen naar carcinomen. Men stelt daarom frequente colonoscopische screening voor waarbij men eventuele poliepen verwijdert. In de literatuur zijn studies aanwezig waarin men het effect van deze preventieve maatregel op de CRC mortaliteit onderzoekt. Daarnaast zijn er studies waarin men de optimale screeningsfrequentie en de optimale aanvangsleeftijd onderzoekt. 4.1.2.1.1.1 Reductie van de incidentie en de mortaliteit Twee studies onderzochten het effect van periodiek colonoscopische screening bij families met het Lynch syndroom. In de gecontroleerde studie van Järvin (Järvin et al., 2000) selecteerde men 252 18 patiënten uit 22 families met het Lynch syndroom. Van deze personen ondergingen enerzijds 133 individuen een 3-jaarlijkse colonoscopische screening, anderzijds ondergingen 118 individuen geen geplande screening. Over een periode van 15 jaar trof men bij 8 gescreende (6%) en bij 19 niet gescreende (16%) patiënten een CRC aan. Dit verschil was significant (P=0.014) en kwam overeen met een reductie van de incidentie van 62% (95% CI, 17%-83%). Alle CRC‟s in de gescreende groep hadden een lokaal stadium en leidden niet tot de dood, bij de niet gescreende groep daarentegen waren 9 doden. Men toonde een reductie aan de globale mortaliteit van 66% (95 CI, 32%-83%). In de prospectieve observationele studie van Dove-Edwin (Dove-Edwin et al, 2005) selecteerde men 554 risico personen uit 290 families met een gekende MMR mutatie of families die voldeden aan de Amsterdam criteria voor een colonoscopische screening gedurende gemiddeld 3.3 jaar. De auteurs schatten dat deze screening verantwoordelijk was voor een reductie van de incidentie van CRC van 43% (P= 0.06) en een reductie van de mortaliteit van 72% (P= 0.03). 4.1.2.1.1.2 Screeningsinterval In de studie van Järvin (Järvin et al., 2000) toonde men aan dat colonoscopische screening om de drie jaar de incidentie en mortaliteit van CRC significant reduceerde. In de literatuur is er echter evidentie aanwezig dat een screeningsinterval van drie jaar niet optimaal is. In de observationele studie van de Vos tot Nederveen Cappel (de Vos tot Nederveen Cappel et al., 2002) evalueerde men bij 114 families met het Lynch syndroom het stadium van de CRC ontdekt tijdens screening in functie van het screeningsinterval. In het totaal trof men 35 CRC‟s aan. Men toonde aan dat bij een screeningsinterval van minder dan twee jaar alle tumoren, behalve één, een lokaal reseceerbaar stadium hadden (Dukes A of B). Bij individuen met een screeningsinterval van meer dan twee jaar had een groter aantal patiënten een gevorderde tumor (Dukes C). In de prospectieve studie van de Jong (de Jong AE et al., 2006a) evalueerde men bij 330 personen met het Lynch syndroom het colonoscopisch onderzoek in functie van het screeningsinterval. Men toonde aan dat een screeningsinterval van minder dan 1 jaar tumoren in een vroeger stadium detecteerde in vergelijking met een screeningsinterval van 2 jaar. Toch volstond een screeningsinterval van 2 jaar om alle tumoren in een lokaal reseceerbaar stadium (Dukes A of B) op te sporen. Bij een screeningsinterval van meer dan twee jaar had een aanzienlijk aantal patiënten een gevorderde tumor (Dukes C). De auteurs van beide studies concludeerden dat een screeningsinterval van 2 jaar optimaal is om alle tumoren in een lokaal reseceerbaar stadium te diagnosticeren. 4.1.2.1.1.3 Aanvang screening In de studie van de Jong (de Jong AE et al., 2006a) ontwikkelden slechts 2 patiënten (0,8%) jonger dan 20 jaar en 2 patiënten (0,8%) tussen de leeftijd van 20 en 25 jaar een CRC. In de studie van DoveEdwin (Dove-Edwin et al., 2005) vertoonden patiënten op de leeftijd van twintig jaar reeds gevorderde neoplasiën. Beide auteurs concludeerden dat men colonoscopische screening bij patiënten met het Lynch syndroom vanaf de leeftijd van 20-25 jaar moet starten. 19 Als conclusie kunnen we stellen dat de literatuur eenduidig is omtrent de preventieve CRC screening. Colonoscopische screening is aangewezen vanaf de leeftijd van 20-25 jaar met een screeningsinterval van 2 jaar. 4.1.2.1.2 Chemopreventie van colorectale kanker Het gebruik van aspirine is geassocieerd met een reductie van het risico op colorectale adenomen en colorectale kanker in de algemene populatie (Cole et al., 2009). In de gerandomiseerde, gecontroleerde studie van Burn (Burn et al., 2008) onderzocht men dit effect van aspirine bij 693 patiënten met het Lynch syndroom gedurende een periode van 4 jaar. De 693 patiënten werden verdeeld in een groep die men aspirine (600 mg/d) en een groep die men placebo toediende. In de aspirine groep ontwikkelden 66 patiënten (18.9%) poliepen, in de placebo groep 65 patiënten (19%) (relatief risico= 1.0; 95% CI= 0.7-1.4). Men toonde ook geen significant verschil aan tussen de twee groepen met betrekking tot het ontwikkelen van gevorderde poliepen (7.4% ten opzichte van 9.9%, p=0.33). De auteurs merkten echter op dat de lange termijn resultaten van deze behandeling nog niet gekend zijn. Als conclusie kan men stellen dat ondanks de gunstige invloed van chemopreventie in de algemene populatie, er tegenwoordig geen evidentie in de literatuur aanwezig is die een gunstige invloed van chemopreventie bij patiënten met het Lynch syndroom aantoont. 4.1.2.2 Endometrium/ovarium kanker preventie Patiënten met het Lynch syndroom hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van endometrium(EC) en ovariumkanker (Aarnio et al., 1999). Men stelt zowel transvaginale echografie, endometrium biopsie als profylactische chirurgie voor als preventieve maatregelen. Sommige richtlijnen (Vasen et al., 2007) stellen voor om vanaf de leeftijd van 30-35 jaar een jaarlijkse transvaginale echografie en een endometrium biopsie uit te voeren. De evidentie in literatuur omtrent het effect van gynaecologische screening is niet eenduidig. Enerzijds zijn er studies die het effect van deze screening in vraag stellen. In de retrospectieve studie van de Jong AE (de Jong AE et al., 2006b) evalueerde men het effect van transvaginale echografie (TVU) op de mortaliteit van endometriumkanker en ovariumkanker bij 2788 patiënten met het Lynch syndroom. In de studie toonde men aan dat de mortaliteit door EC en ovariumcarcinoom niet gedaald is sinds de introductie van gynaecologische screening in vergelijking met de periode voor men deze screeningsmaatregelen aanbood. Ook in de prospectieve studie van Dove-Edwin (Dove-Edwin et al., 2002) evalueerde men het effect van transvaginale echografie (TVU) gedurende 13 jaar (screeningsinterval van 1-2 jaar) bij 269 patiënten met het Lynch syndroom of familiale colorectale carcinomen. Men diagnosticeerde twee patiënten met endometriumkanker, geen van beide tijdens een 20 TVU. De auteurs concludeerden dat de voordelen van endometriale screening door middel van TVU bij patiënten met het Lynch syndroom niet zijn aangetoond. Anderzijds zijn er ook studies die het effect van deze gynaecologische screening ondersteunen. In de retrospectieve studie van Rijken (Rijken et al., 2003) evalueerde men het effect van screening door middel van TVU en bepaling van de CA 125 waarden bij 41 patiënten met het Lynch syndroom. Gedurende197 patient-years at risk ondergingen de patiënten 179 TVU waarbij men 3 premaligne endometriale letsels ontdekte. Bij één symptomatische patiënt ontdekte men een interval kanker. Abnormale CA 125 waarden werden niet geregistreerd en men ontdekte ook geen ovarium kankers. De auteurs concludeerden dat gynaecologische screening in staat is om premaligne letsels in het endometrium te detecteren. Toch benadrukten ze het belang van het herkennen van de klinische symptomen bij het diagnosticeren van EC. In de prospectieve studie van Renkonen-Sinisalo (Renkonen-Sinisalo et al., 2006) ondergingen 175 patiënten met het Lynch syndroom gedurende 759 patient-years at risk 503 gynaecologische onderzoeken. In respectievelijk 94% en 74% van de onderzoeken voerde men een TVU en een endometrium biopsie uit. In het totaal ontwikkelden 14 patiënten een endometriumkanker, 11 van hen diagnosticeerde men tijdens een screeningsonderzoek. Aan de hand van endometrium biopsie diagnosticeerde men 8 patiënten, TVU was bij slechts 4 patiënten afwijkend. Daarnaast detecteerde men aan de hand van endometrium biopsieën 14 premaligne hyperplastische letsels. De stadia verdeling en de mortaliteit van de 14 endometriumkankers uit de gescreende populatie was gunstiger in vergelijking met 83 endometriumkankers uit een controle populatie van niet gescreende patiënten met het Lynch syndroom. Geen enkele patiënt stierf in de gescreende populatie aan de gevolgen van endometriumkanker in tegenstelling tot 6 patiënten in de niet gescreende populatie, dit verschil was echter niet significant. Vier patiënten ontwikkelden een ovarium carcinoom maar men ontdekte geen enkel geval tijdens een screeningsonderzoek. Men concludeerden dat gynaecologische screening aan de hand van endometrium biopsie doeltreffender lijkt dan TVU bij patiënten met het Lynch syndroom. Een daling van de mortaliteit door EC moet echter nog worden aangetoond. Daarnaast suggereerde men wel dat uitgebreide adjuvante behandeling voor EC vermeden kan worden, gezien men door middel van gynaecologische screening premaligne letsels en EC in een vroeger stadium detecteert. In de prospectieve studie van Gerritzen (Gerritzen et al., 2009) ondergingen 100 patiënten met een hoog risico op het Lynch syndroom in totaal 285 gynaecologische onderzoeken. Dit gebeurde aan de hand van TVU (n= 221) of TVU en endometrium biopsie (n=64). Men ontdekte bij 6,3 % van de 64 endometrium biopsieën een (pre)maligne letsel, terwijl men bij slechts 1,4% van de 221 TVU een (pre)maligne letsel vond. Men toonde een significant verschil aan tussen beide screeningsonderzoeken (P= 0.026). Eén patiënt ontwikkelde een invasief ovariumcarcinoom dat men ontdekte tijdens de screening. De auteurs concludeerden dat een combinatie van TVU en endometrium biopsie bij patiënten met het Lynch syndroom beter geschikt is om endometriale (pre)maligne letsels te diagnosticeren in vergelijking met TVU alleen. Ovariële screening aan de hand van TVU is daarentegen niet geschikt om ovarium carcinomen in een vroeg stadium te diagnosticeren. 21 Het effect van hysterectomie en salpingo-öophorectomie bij patiënten met het Lynch syndroom evalueerde men in de retrospectieve studie van Schmeler (Schmeler et al., 2006). Men koppelde 61 patiënten met een hysterectomie en 47 patiënten met salpingo-öophorectomy aan respectievelijk 210 en 223 patiënten met het Lynch syndroom die geen profylactische procedure hadden ondergaan. In de groep van patiënten met profylactische chirurgie ontwikkelde zich geen enkel geval van endometriumof ovariumkanker. In de controle groep ontwikkelden 33% van de patiënten een EC en 5% een ovarium carcinoom. De auteurs concludeerden dat profylactische hysterectomie en salpingoöophorectomie bij patiënten met het Lynch syndroom een effectieve methode is ter preventie van endometrium- en ovariumkanker. Als besluit kan men stellen dat de evidentie in de literatuur omtrent gynaecologische screening bij patiënten met het Lynch syndroom niet eenduidig is. Sinds de introductie van deze maatregelen is er nog geen daling van de mortaliteit door endometrium- en ovariumkanker opgetekend. Toch zijn er aanwijzingen dat transvaginale echografie en/of endometrium biopsie een gunstige invloed hebben op de stadia verdeling en de mortaliteit van endometriumkanker. Deze invloed werd echter bij ovarium carcinomen niet gezien. Aanvullende prospectieve studies zijn nodig om deze aanwijzingen te bevestigen of te ontkrachten. Profylactische hysterectomie en salpingo-öophorectomy lijken doeltreffende maatregelen ter preventie van gynaecologische tumoren. 4.1.2.3 Preventie van andere kankers Het Lynch syndroom is ook geassocieerd met een verhoogd risico op hersentumoren en maligniteiten van maag, galwegen, urinewegen en nieren (Aarnio et al., 1999). Gezien het risico op elke tumor individueel niet bijzonder hoog is, zijn er geen standaard preventiemaatregelen opgesteld. In de literatuur zijn er ook geen studies die het implementeren van standaard preventievemaatregelen voorstellen of evalueren. Wanneer artsen echter geconfronteerd worden met individuen of families waar een bepaalde maligniteit frequent voor komt, kunnen specifieke preventiemaatregelen genomen worden. Gebaseerd op het zorgvuldig afwegen van de risico‟s en de voordelen, de beperkingen en de kosten stellen sommige richtlijnen screeningsmaatregelen voor (Vasen et al., 20007; Lindor et al., 2009). Tabel 6 geeft een overzicht. Er dient echter opgemerkt te worden dat in de literatuur evidentie omtrent de doeltreffendheid van deze maatregelen ontbreekt. Onderzoek Aanvangsleeftijd Interval Gastroduodenoscopie 30-35 jaar 1-2 jaar Abdominale echografie 30-35 jaar 1-2 jaar Urine analyse en cytologische onderzoek 30-35 jaar 3-5 jaar Tabel 6 Screeningsonderzoeken bij patiënten met het Lynch syndroom 22 4.1.3 Behandeling 4.1.3.1 Colectomie De behandeling van een CRC bestaat uit het chirurgisch verwijderen van de maligniteit. In verschillende studies heeft men aangetoond dat patiënten met het Lynch syndroom een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een tweede metachrone of synchrone tumor in vergelijking met een CRC patiënt uit de algemene populatie (Aarnio et al., 1999; de Vos tot Nederveen cappel et al., 2002). Gezien dit verhoogd risico stelt men zowel een subtotale colectomie met ileorectale anastomose als een hemicolectomie bij CRC patiënten met het Lynch syndroom voor. In de literatuur zijn studies aanwezig waarin men de uitkomst van deze patiënten beschrijft na een hemicolectomie en na een subtotale colectomie. In de studie van de Vos tot Nederveen (de Vos tot Nederveen et al., 2002) evalueerde men 110 patiënten met een hemicolectomie en 29 patiënten met een subtotale colectomie. Men toonde aan dat het cumulatief risico over 10-jaar om een metachrone CRC te ontwikkelen bij patiënten met het Lynch syndroom na een partiële colectomie 15,7% (95% CI= 4,1-27,3) en na een subtotale colectomie 3,4% bedroeg. In de studie van Mecklin (Mecklin and Järvinen, 1993) toonde men aan dat 15/37 patiënten met het Lynch syndroom die een hemicolectomie hadden ondergaan, een metachrone CRC tumor ontwikkelden. Slechts 4/17 patiënten met het Lynch syndroom die een subtotale colectomie hadden ondergaan ontwikkelden een metachrone CRC tumor. In de studie van Van Dalen (Van Dalen et al., 2001) toonde men aan dat 16/70 patiënten met het Lynch syndroom die een hemicolectomie hadden ondergaan, een metachrone CRC tumor ontwikkelden. Geen enkele van de 23 patiënten met het Lynch syndroom die een subtotale colectomie hadden ondergaan ontwikkelden een metachrone CRC tumor. De auteurs van deze drie studies concludeerden dat een subtotale colectomie de meest aangewezen behandeling is van CRC bij patiënten met het Lynch syndroom. In de studie van De Vos tot Nederveen Cappel (De Vos tot Nederveen Cappel et al., 2003) voerde men een beslissingsanalyse uit om de levensverwachting te vergelijken tussen patiënten met het Lynch syndroom die ofwel een hemicolectomie ofwel een subtotale colectomie ondergingen. De auteurs concludeerden dat een subtotale colectomie uitgevoerd op jonge leeftijd (< 47 jaar) resulteert in een toegenomen levensverwachting van meer dan 2.3 jaar. Een subtotale colectomie uitgevoerd boven de leeftijd van 67 jaar resulteert in een toegenomen levensverwachting van slechts 0.3 jaar. Als conclusie kan men stellen dat de literatuur omtrent de keuze van chirurgische behandeling van CRC bij patiënten met het Lynch syndroom eenduidig is. De subtotale colectomie met ileorectale anastomose is de standaard behandeling bij jonge patiënten met CRC, terwijl bij oudere patiënten een hemicolectomie ook een verantwoorde optie is. 23 4.1.3.2 Chemotherapie Tegenwoordig bestaan de adjuvante chemotherapie schema‟s voor CRC bij patiënten uit de algemene populatie uit 5-fluororuracil (5FU) eventueel gecombineerd met leucovorin, oxaliplatin en irinotecan. In de literatuur stelt men zich de vraag als deze middelen ook effectief zijn bij patiënten met het Lynch syndroom waarbij tumoren hooggradige microsatelliet instabiliteit (MSI-H) vertonen. In verschillende studies onderzocht men de voorspellende waarde van de MSI status op de effectiviteit van adjuvante chemotherapie. De resultaten van deze studies zijn echter niet eenduidig. In een recente meta-analyse van Des Guetz (Des Guetz et al., 2009) herevalueert men 7 van deze studies met een totaal van 3690 CRC patiënten. Een MSI-H status was aanwezig bij 454 patiënten (14% van de totale populatie), een microsatelliet stabiele status (MSS) was aanwezig bij 2871 patiënten. In totaal ondergingen 1444 patiënten een adjuvante chemotherapeutische behandeling op basis van 5-FU, 1518 andere patiënten ondergingen deze adjuvante therapie niet. In deze meta-analyse toonde men aan dat adjuvante chemotherapie geen invloed had op respectievelijk de overleving zonder herval en op de totale overleving bij patiënten met een MSI-H status. Men trof respectievelijk een hazard ratio van 0.96 (95% CI= 0.62-1.49) en een hazard ratio van 0.70 (95% CI= 0.44-1.09) aan. Figuur 2 en 3 geven deze resultaten weer. Daarnaast toonde men aan dat het effect van adjuvante chemotherapie significant verschilt tussen patiënten met een MSS status en patiënten met een MSI-H status (p<0.001). De auteurs concludeerden dat adjuvante chemotherapie bij patiënten met een MSI-H status geen effect heeft op de overleving. Figuur 2 Bij conventie komt een hazard ratio < 1 overeen met een betere overleving voor adjuvant behandelde MSI-H patiënten (aangepast vanuit Des Guetz : Eur J Cancer. 2009;45:1890-6) Figuur 3 Bij conventie komt een hazard ratio <1 overeen met een betere overleving voor adjuvant behandelde MSI-H patiënten (aangepast vanuit Des Guetz : Eur J Cancer. 2009;45:1890-6) Als conclusie kan men stellen dat in de literatuur tegenwoordig geen evidentie bestaat voor een gunstig effect van adjuvante chemotherapie bij patiënten met het Lynch syndroom waarbij tumoren hooggradige microsatelliet instabiliteit (MSI-H) vertonen, dit in tegenstelling tot het gunstig effect van adjuvante chemotherapie bij patiënten met CRC uit de algemene populatie. Aanvullende prospectieve studies zijn noodzakelijk om deze bevinding te ontkrachten of te bevestigen. 24 4.2 Familiale adenomatosis polyposis 4.2.1 Diagnose De diagnose van FAP kan men klinisch stellen en genetisch bevestigen. De literatuur is eenduidig omtrent het stellen van de klinisch diagnose van FAP. Een patiënt voldoet aan de klinische diagnose van FAP wanneer hij meer dan 100 colorectale adenomateuze poliepen vertoont of minder dan 100 en een familielid heeft met FAP (Vasen et al., 2008). Echter, ongeveer 8% van de families met FAP vertonen een afgezwakte vorm van FAP (AFAP), gekenmerkt door de aanwezigheid van minder adenomen en het ontwikkelen van CRC op een latere leeftijd. Door de brede variatie van het fenotype van deze variant is het stellen van een klinische diagnose van AFAP moeilijker in vergelijking met FAP. Twee auteurs hebben criteria voor de klinisch diagnose van AFAP voorgesteld. Nielsen (Nielsen et al., 2007) stelt voor dat men families die voldoen aan één van de criteria uit tabel 7 kan diagnosticeren met AFAP. Voor beide voorwaarden geldt dat er geen familieleden zijn met meer dan 100 adenomen voor de leeftijd van 30 jaar. - In de familie zijn er ten minste twee patiënten met 10-99 adenomas onder de leeftijd van 30 jaar. - Eén patient met 10-99 adenomas boven de leeftijd van 30 jaar en een 1e graads familielid met CRC en enkele adenomas. Tabel 7: Nielsen criteria Knudsen (Knudsen et al., 2010) daarentegen stelt voor dat men patiënten die voldoen aan beide criteria uit tabel 8 kan diagnosticeren met AFAP. -De colorectale adenomateuze poliepen worden dominant overgeërfd. -Er zijn minder dan 100 colorectale adenomateuze poliepen aanwezig op de leeftijd van 25 jaar of ouder. Tabel 8: Knudsen criteria In de studie van Filipe (Filipe et al., 2009) evalueerde men prospectief de klinische criteria van FAP en AFAP volgens Nielsen. Men onderzocht de genetische kenmerken van 107 patiënten met colorectale poliepen. Deze patiënten voldeden aan de klinische diagnose van FAP of aan de klinische diagnose van AFAP volgens Nielsen. Daarnaast bestond deze groep ook uit patiënten met multiple colorectale poliepen (0-99) (multiple colorectal adenomas of MCRA) die niet voldeden aan de klinische criteria volgens Nielsen. Alle patiënten ondergingen APC mutatie-analyse of MUTYH mutatie-analyse indien de APC mutatie-analyse negatief was. Bij patiënten met een klinische diagnose van FAP vond men hoofdzakelijk APC genmutaties. Bij 88% van de patiënten ontdekte men een APC of MUTYH mutaties. Bij patiënten met de klinische diagnose van AFAP vond men minder frequent APC mutaties terug dan in de groep met de klinische diagnose van FAP. Meer dan de helft van de APC mutatie-negatieve patiënten met de klinische diagnose van AFAP hadden MUTYH mutaties. In totaal vond men bij 70% van deze 107 patiënten een pathogene mutatie. Bij patiënten met de klinische diagnose van MRCA werden geen APC mutaties gevonden. Bij 31% van deze patiënten vond men echter wel MUTYH mutaties terug. Deze patiënten vertoonden telkens wel meer dan 10 colorectale 25 poliepen. De auteurs concludeerden dat de Nielsen criteria geschikt zijn om het onderscheid te maken tussen patiënten met de AFAP en MCRA. Bij genetisch onderzoek vindt men geen APC mutaties terug bij deze MRCA patiënten. Echter, de Nielsen criteria missen een aantal MRCA patiënten met meer dan 10 colorectale poliepen die wel MUTYH mutaties vertonen. Daarom stellen de auteurs voor om alle patiënten met meer dan 10 colorectale poliepen een genetische analyse aan te bieden (Filipe et al., 2009). Patiënten met een klinische diagnose van FAP/AFAP komen in aanmerking voor verdere DNA mutatie-analyse van het APC gen of beide MUTYH genen (Vasen et al., 2008). In de studie van Filipe (Filipe et al., 2009) toonde men aan dat bij patiënten met een klassiek fenotype van FAP, hoofdzakelijk een APC mutatie wordt vastgesteld. Daarom stelt de auteur voor om bij deze patiënten eerst het APC gen te screenen. Daarnaast kan men op basis van het overervingspatroon, dominant of recessief, in een AFAP familie beslissen welk gen men eerst test (Nielsen et al., 2007). Als conclusie kan men stellen dat de literatuur eenduidig is omtrent het stellen van een klinische diagnose van het klassieke FAP. In de literatuur worden echter twee klinische diagnoses van AFAP beschreven. Slechts één van beide werd in een patiënten populatie geëvalueerd. Verdere evaluatie van deze klinische criteria zijn noodzakelijk om hun sensitiviteit en specificiteit te kunnen berekenen. Patiënten met een klinische diagnose van FAP of AFAP komen in aanmerking voor verdere genetische mutatie-analyse. Ook patiënten met meer dan 10 colorectale poliepen moet men een genetische mutatie-analyse aangebieden. 4.2.2 Preventie De colorectale polyposis bij patiënten uit een familie met het FAP syndroom evolueert na verloop van tijd steeds naar een maligniteit. Daarom zijn preventieve maatregelen noodzakelijk. 4.2.2.1 Screening van colorectum Screening van het colorectum is bedoeld om een polyposis vroegtijdig op te sporen. Patiënten met FAP die een polyposis hebben ontwikkeld, komen in aanmerking voor profylactische chirurgie gezien het hoge risico op CRC. De literatuur omtrent het nut en de manier van screenen van het colorectum wordt hieronder weergegeven. In een studie van Bülow (Bülow, 2003) onderzocht men retrospectief het effect van colorectale screening. Patiënten met FAP die men aan de hand van klachten diagnosticeerde (n= 252) vergeleek men met patiënten met FAP die men diagnosticeerde tijdens een screeningsonderzoek (n= 182). Men toonde aan dat de incidentie van CRC significant hoger lag bij de groep van FAP patiënten die men op 26 basis van klachten diagnosticeerde (p<0.001). Bij deze groep patiënten lag de tien jaar overleving bij significant lager (p<0.0001) in vergelijking met de groep patiënten die men diagnosticeerde tijdens een screeningsonderzoek. De auteurs concludeerden dat sinds de introductie van een screeningsprogramma het aantal CRC gedaald is en de prognose van FAP patiënten verbeterd is. In de literatuur zijn verschillende richtlijnen aanwezig met betrekking tot de colorectale screening van patiënten met FAP. Tabel 9 geeft een overzicht van drie recente richtlijnen. Studie Aanbevelingen bij patiënt met familiale voorgeschiedenis van FAP/AFAP : Vasen et al., 2008 Indien FAP : Indien de mutatie gekend is en een patiënt een positief genetisch testresultaat heeft: Sigmoidoscopie om de twee jaar vanaf de leeftijd van 10-12 jaar gedurende het ganse leven. Bij negatief testresultaat heeft de patiënt geen verhoogd risico op CRC. Indien geen gekende pathogene mutatie: Sigmoidoscopie tot de leeftijd van 50 jaar. Indien AFAP: Colonoscopisch onderzoek vanaf de leeftijd van 18-20 jaar. Een patiënt met een positief genetisch testresultaat of de genetische test is niet beschikbaar: Jaarlijkse sigmoidoscopie vanaf de leeftijd van 10-12 jaar tot de leeftijd van 40 jaar, dan om de 3-5 jaar. Een colectomie is noodzakelijk wanneer poliepen verschijnen. Patiënt met negatief genetisch testresultaat: Sigmoidoscopie om de 7-10 jaar tot de leeftijd van 40 jaar, dan een colonoscopie om de 5 jaar. Een patiënt met een positief genetisch testresultaat: sigmoidoscopie om de 1-2jaar vanaf de leeftijd van 12-15 jaar tot de leeftijd van 30-35 jaar, dan om de 3 jaar tot de leeftijd van 55. Na 55 jaar heeft de patiënt geen verhoogd risico. Indien AFAP: Colonoscopisch onderzoek. Davila et al., 2006 Australian Cancer Network, 2005 Tabel 9: Richtlijnen met betrekking tot de screening van het colorectum. De leeftijd om de screening te initiëren varieert in de richtlijnen vanaf 10 tot 15 jaar. In studie van Petersen (Petersen et al., 1991) ging men retrospectief na bij 137 patiënten met FAP op welke leeftijd colorectale poliepen zich ontwikkelen. Men besloot dat de waarschijnlijkheid om poliepen vast te stellen op de leeftijd van 10 jaar 15% bedraagt, op de leeftijd van 15 jaar 82% en op de leeftijd van 20 jaar 94%. In een studie van Vasen (Vasen et al., 2008) geeft men een overzicht weer van de leeftijdsverdeling waarop CRC werd vastgesteld bij 1073 FAP patiënten die jonger zijn dan 20 jaar. De informatie in dit overzicht werd rechtstreeks verkregen van de registers van FAP patiënten en kon niet worden gecontroleerd. Er waren geen gevallen van CRC voor de leeftijd van 10 jaar en slechts één CRC tussen de leeftijd van 11 en 15 jaar. De auteurs van beide bovenstaande studies concludeerden dat screening van het colorectum bij patiënten met FAP vanaf de leeftijd van 10-12 jaar moet beginnen. In een studie van Nielsen (Nielsen et al., 2007) toonde men aan dat bij 9 families met AFAP en een APC mutatie de gemiddelde leeftijd waarop men CRC (n=40) vaststelde 54 jaar bedroeg. Dit is 10-15 jaar later dan bij een patiënt met FAP. Bovendien stelde men ook geen CRC onder de leeftijd van 20 jaar vast. De auteurs concludeerden dat het gerechtvaardigd is om bij AFAP patiënten met een APC mutatie de colorectale screening pas in de late tienerjaren te starten. Bij patiënten met AFAP en biallelische MUTYH mutaties kan men volgens de auteurs rond de leeftijd van 20-25 jaar met colorectale screening starten. De drie richtlijnen in tabel 9 geven aan dat patiënten met FAP gescreend moeten worden aan de hand van een sigmoidoscopie. Patiënten met AFAP moeten gescreend worden aan de hand van een 27 colonoscopie, gezien bij deze patiënten de poliepen soms enkel in het rechter colon voorkomen (Nielsen et al., 2007). Het screeningsinterval bij de drie richtlijnen bedraagt één tot twee jaar. In de literatuur zijn er geen studies die dit interval gecontroleerd onderzocht hebben. De logica achter deze richtlijn is gebaseerd op de observatie dat de overgang van poliep naar tumor gemiddeld 10-15 jaar duurt (Vasen et al., 2008). 4.2.2.2 Preventie van andere kankers Het FAP syndroom is ook geassocieerd met een verhoogd risico op maligniteiten van de hersenen, schildklier, pancreas en lever (Groen et al., 2008). Het risico op elke tumor individueel is niet bijzonder hoog. In de literatuur zijn er studies aanwezig waarin men screeningsmaatregelen voor deze maligniteiten voorstelt. Men dient echter op te merken dat in de literatuur geen studies aanwezig zijn waarin men het effect of de evidentie van deze maatregelen onderzoekt. Wanneer artsen echter geconfronteerd worden met individuen of families waar een bepaalde maligniteit frequent voor komt, kunnen specifieke preventie maatregelen genomen worden (Vasen et al., 2008; Groen et al., 2008; Aretz et al., 2006). Tabel 10 geeft een overzicht. Tumor Cummulatief risico Onderzoek Schildkliercarcinoom 1- 2% Jaarlijks klinisch en echografisch onderzoek van de schildklier; Vanaf de leeftijd van 10-12 jaar. Hepatoblastoma 1-2% Jaarlijks klinisch en echografisch onderzoek en bepaling van de αfoetoproteïne; Vanaf de geboorte tot de leeftijd van 16 jaar. Hersentumoren 1-2% Screening wordt niet aangeraden Pancreascarcinoom 1% Screening wordt niet aangeraden Tabel 10 Screeningsonderzoeken bij patiënten met FAP. 4.2.3 Behandeling 4.2.3.1 Profylactische colectomie Patiënten met FAP die een colorectale polyposis hebben ontwikkeld, komen in aanmerking voor profylactische chirurgie ter hoogte van het colon gezien het hoge risico op CRC. De literatuur beschrijft twee mogelijkheden om het colon te verwijderen: een colectomie met een ileorectale anastomosis (IRA) en een proctocolectomie met een ileale pouch-anale anastomosis (IPAA). De bedoeling van beide technieken is het reduceren en/of minimaliseren van het risico op kanker en de geassocieerde mortaliteit en morbiditeit. De literatuur omtrent de vraag welke techniek het best geschikt is voor een patiënt met FAP is niet eenduidig. In een meta-analyse van Aziz (Aziz et al., 2005) vergeleek men beide technieken op het vlak van 28 postoperatieve complicaties, het functionele resultaat en de kwaliteit van leven na de ingreep. Men selecteerde 12 studies met in totaal 1002 patiënten met FAP die een profylactische ingreep hadden ondergaan (53.4% IPAA en 46.6% IRA). Men rapporteerde significant minder diarree, nachtelijke defaecatie en het gebruik van incontinentie-materiaal bij de IRA groep in vergelijking met de IPAA groep. Faecale urgentie daarentegen was frequenter bij de IRA groep. Patiënten met een IPAA hadden ook meer kans op een heroperatie binnen de 30 dagen. Op het vlak van geslachtelijke problemen, dieet beperking of postoperatieve complicaties vond men geen significant verschil. Rectale kanker werd enkel bij de IRA groep gezien (5%). Daarenboven, abdominale heroperatie van het rectum was frequenter na een IRA (28%) dan na IPAA (3%). De auteurs concludeerden dat beide technieken hun individuele voordelen hadden. Bij de keuze van colorectale chirurgie bij patiënten met FAP moet men de verhoogde morbiditeit van een proctocoloectomie met ilieum-pouch-anale anastomose (IPAA) afwegen ten opzichte van de verhoogde kans op een rectale kanker na een totale colectomie met ileorectale anastomose (IRA). Verschillende retrospectieve studies onderzochten op basis van welke indicatoren men de keuze tussen beide technieken kan bepalen. In een studie van Church (Church et al., 2001) onderzocht men de waarde van het aantal preoperatieve rectale poliepen om de ernst van de colorectale polyposis en de uitkomst na IRA te voorspellen. Men evalueerde 213 patiënten die men opsplitste volgens de ernst van de rectale polyposis. Patiënten met minder dan 5 rectale poliepen (n=80) vertoonden hoofdzakelijk een milde polyposis (86.5%). Men voerde een IRA uit bij 74 van deze patiënten, slechts 5 van hen ondergingen later een secundaire proctectomie. Patiënten met 6 tot 19 rectale poliepen (n=59) vertoonden hoofdzakelijk een milde polyposis (81.6%). Men voerde een IRA uit bij 54 van deze patiënten, slechts 3 van hen ondergingen later een secundaire proctectomie. Patiënten met meer dan 20 rectale poliepen (n=74) vertoonden hoofdzakelijk een ernstige polyposis (56.6%). Men voerde een IRA uit bij slechts 37 van deze patiënten en 13 van hen ondergingen later een secundaire proctectomie. De auteurs concludeerden dat het aantal rectale poliepen en de ernst van de polyposis bij een FAP patiënt goede indicators zijn waarop men de keuze van chirurgie kan baseren. In de studie van Bülow (Bülow et al., 2000) evalueerde men 659 patiënten die een IRA hadden ondergaan. Het cumulatief risico op een secundaire rectale kanker bedroeg bij deze patiënten 32% over een periode van 40 jaar. Bovendien was het cumulatief risico op een secundaire rectale tumor na 30 jaar significant hoger (P=0.0016) bij patiënten die een IRA ondergingen na de leeftijd van 25 jaar in vergelijking met patiënten die een IRA ondergingen voor de leeftijd van 25 jaar. Daarnaast bedroeg bij deze patiënten het cumulatief risico op een secundaire proctectomie 70% over een periode van 40 jaar. Patiënten met een APC mutatie in codon 1250-1500 hadden significant (P=0.005) meer kans op een secundaire proctectomie dan patiënten met een mutatie buiten deze regio. Geen enkele patiënt met AFAP en een mutatie voor codon 200 of na codon 1500 onderging een secundaire proctectomie. 29 In de studie van Björk (Björk et al., 2000) evalueerde men 195 patiënten die een IRA hadden ondergaan. Bij deze patiënten bedroeg het cumulatief risico op een secundaire rectale tumor 12.1 % (95% CI= 5.7-18.5) over een periode van 20 jaar. De cumulatieve rectale kanker mortaliteit bedroeg 7 % (95% CI= 2-12). Daarnaast bedroeg bij deze patiënten het cumulatief risico op een secundaire proctectomie 65% (95 CI=53-78) over een periode van 35 jaar. Bovendien toonde men aan dat patiënten met een dense polyposis op het moment van de IRA een significant (P=0.04) verhoogd risico hadden op een kanker in het overgebleven colorectale segment in vergelijking met patiënten met een intermediaire of geringe polyposis. De auteurs van deze twee bovenstaande studies concludeerden dat een proctocolectomie met een ileale pouch-anale anastomose (IPAA) de aangewezen techniek is bij patiënten met veel rectale poliepen en/of een familiale voorgeschiedenis van ernstige polyposis. Bij jonge patiënten met slechts enkele rectale poliepen en een familiale voorgeschiedenis van milde tot matige polyposis kan een totale colectomie met ileorectale anastomose (IRA) overwogen worden. Sommige auteurs stellen voor om niet enkel endoscopische kenmerken maar ook genetische kenmerken te gebruiken bij het bepalen van de keuze van chirurgie. In verschillende studies toont men een correlatie aan tussen de plaats van mutatie in het APC gen en de ernst van de colorectale polyposis of letsels buiten het colon. Deze studies werden geëvalueerd in de studie van Nieuwenhuis (Nieuwenhuis et al., 2007). In deze evaluatie toonde men aan dat mutaties gelokaliseerd tussen codon 1250 en 1464, en zeker een mutatie ter hoogte van 1309, geassocieerd zijn met een ernstige vorm van FAP. Mutaties gelokaliseerd aan het uiterste einde van het gen en in de alternative spliced regio van exon 9 zijn geassocieerd met AFAP. Mutaties in de overige delen van het gen zijn geassocieerd met een matige expressie van de ziekte. Het voorkomen van desmoïd tumoren is geassocieerd met een mutatie na codon 1444. In twee retrospectieve studies onderzoekt men naar aanleiding van deze gegevens het gebruik van genetische informatie bij het bepalen van de meest geschikte chirurgische techniek bij FAP patiënten. Enerzijds, in de studie van Friedl (Friedl et al., 2000) onderzocht men bij 230 patiënten het verband tussen het genotype en de leeftijd waarop de FAP patiënt de eerste klachten ontwikkelt. Deze leeftijd gebruikte men als indicator voor de ernst van het fenotype. De ziekte manifestatie bij patiënten met een APC mutatie in codon 1309 begon gemiddeld op de leeftijd van 20 jaar, dit was 10 jaar vroeger dan bij patiënten met een mutatie tussen codon 168 en 1580 (uitgezonderd van codon 1309). De ziekte manifestatie bij patiënten met een mutatie aan het 5‟ einde van codon 168 of aan het 3‟ einde van codon 1580 begon gemiddeld op de leeftijd van 52 jaar. Deze gemiddelde leeftijden verschilden significant tussen deze 3 groepen onderling (P<0.0001). Echter, binnen elke groep afzonderlijk bestond er ook een grote variatie van deze leeftijd, zelfs bij patiënten met een identieke kiembaan mutatie. De auteurs concludeerden daarom dat men bij het nemen van een therapeutische beslissing 30 zich moet baseren op endoscopische kenmerken in plaats van op genetische kenmerken. Anderzijds, in de studie van Nieuwenhuis (Nieuwenhuis et al., 2009) verdeelde men 475 FAP patiënten die een IRA hadden ondergaan op basis van de genotype-fenotype correlaties zoals hierboven beschreven (Nieuwenhuis et al., 2007). Bij deze patiënten bedroeg het cumulatief risico op een secundaire proctectomie na een periode van 20 jaar 10%, 39% en 61% bij respectievelijk patiënten met een mild, matig en ernstig genotype. Deze risico‟s verschilden onderling significant (P<0.05). Na een periode van 20 jaar daarentegen verschilde het cumulatief risico op rectale kanker niet significant tussen deze drie groepen onderling (P<0.05). De auteur concludeerde dat men bij patiënten met FAP genetische kenmerken kan gebruiken om het risico te voorspellen op een secundaire proctectomie na een primaire colectomie. Patiënten met een ernstig genotype hebben een hoog risico op een secundaire proctectomie na een primaire colectomie. Een IPAA is bij deze patiënten aangeraden. Naast de endoscopische en genetische kenmerken stelt men in de literatuur ook voor om met andere factoren rekening te houden bij het bepalen van de chirurgische techniek. In een studie van Olsen (Olsen et al., 2003) toonde men aan dat de vruchtbaarheid bij vrouwen met FAP significant (P=0.015) gereduceerd was na een IPAA in vergelijking met een IRA. De auteurs stelden voor om deze reductie te communiceren aan jonge vrouwen vooraleer men een beslissing neemt omtrent de chirurgische keuze. Daarnaast toonde men in een artikel van von Roon (von Roon et al., 2007) aan dat bij patiënten met desmoïd tumoren de omvorming van een IRA naar een IPAA soms niet mogelijk is. Op basis van deze gegevens concludeerde men in een studie van Vasen (Vasen et al., 2008) enerzijds dat bij patiënten met een verhoogd risico op desmoïd tumoren IPAA de beste optie is. Anderzijds merkte men op dat patiënten met een verhoogd risico op desmoïd tumoren vaak een milde colorectale polyposis vertonen en dat een IRA bij deze patiënten voldoende is. Afhankelijk van de ernst van de rectale polyposis varieert de frequentie van endoscopische opvolging van het rectum na een IRA. In de richtlijnen van Vasen (Vasen et al., 2008) stellen de auteurs voor om het rectum om de 3 tot 6 maand te screenen. Patiënten met multiple grote (>5 mm) rectale poliepen met een hooggradige dysplasie komen in aanmerking voor een secundaire proctectomie. Gezien patiënten met IPAA ook poliepen en kanker kunnen ontwikkelen in de ileum-pouch, is opvolging om de 6-12 maanden aanbevolen (Wu et al., 1998). Als conclusie kan men stellen dat in de literatuur nog geen eenduidige consensus aanwezig is over welke techniek, IRA of IPAA, het best geschikt is voor een patiënt met FAP. Beide technieken hebben hun voor- en nadelen. Bij het nemen van een beslissing moet men rekening houden met de leeftijd van de patiënt, de ernst van de rectale en colon polyposis, de kinderwens en het risico op desmoïd tumoren. Ook met de plaats van de mutatie in het APC gen kan men rekening houden. In de richtlijnen van Vasen (Vasen et al., 2008) stelt men voor om een uiteindelijke beslissing te nemen in samenspraak met de patiënt nadat deze volledig geïnformeerd is over de voor- en nadelen van beide technieken. 31 4.2.3.2 Screening en behandeling van duodenale poliepen Het duodenum vertoont poliepen bij 50-90% van de patiënten met FAP. Omdat deze poliepen kunnen ontaarden in maligne tumoren, raadt men een behandeling van deze duodenale poliepen aan. De ernst van de duodenale polyposis beschrijft men aan de hand van de Spigelman classificatie. Men verdeelt patiënten in één van de vijf stadia (0-IV) op basis van het aantal, de grootte, de histologie en de ernst van de dysplasie van de poliepen. Stadium I wijst op een milde aantasting, stadium III-IV wijst op een ernstige aantasting. Ongeveer 80% van de patiënten vertonen stadium I-III en 10-20% vertoont stadium IV (Spigelman et al., 1989). Twee prospectieve studies onderzochten het natuurlijk verloop van duodenale poliepen en evalueerden het effect van de endoscopisch screening van het duodenum bij patiënten met FAP. In een studie van Groves (Groves et al., 2002) rapporteert men de opvolging over een periode van 10 jaar bij 114 FAP patiënten die men prospectief screende op de aanwezigheid en de ernst van duodenale poliepen. Zes van de 114 patiënten ontwikkelden een duodenaal carcinoom en stierven. Vier van deze patiënten kwamen uit de groep van 11 personen die bij de initiële endoscopische screening een Spigelman stadium IV vertoonden. Men trof bij telkens één patiënt van de respectievelijk 41 patiënten met een oorspronkelijk Spigelman stadium III en de 44 patiënten met een oorspronkelijk Spigelman stadium II eveneens een duodenaal carcinoom aan. In de studie van Bülow (Bülow et al., 2004) ondergingen 368 FAP patiënten gedurende 10 jaar duodenale screening. Op de leeftijd van 70 jaar bedroeg bij deze patiënten de cumulatieve incidentie van duodenale poliepen 90% (95% CI= 79-100) en de cumulatieve incidentie van het Spigelman stadium IV 52% (95% CI= 28-76%). Het risico op een gevorderd Spigelman stadium nam significant toe gedurende de studie periode (P<0.0001). De cumulatieve incidentie van duodenale kanker bedroeg 4.5% (95% CI= 0.1-8.9) op de leeftijd van 57 jaar. Bovendien toonde men aan dat patiënten met een Spigelman stadium IV bij de initiële endoscopische screening significant (P<0.01) meer kans hadden om een duodenale kanker te ontwikkelen dan patiënten met een stadium 0-III. Beide auteurs concludeerden dat periodieke screening van het duodenum aangewezen is, gezien de incidentie en de ernst van duodenale poliepen toeneemt met de leeftijd. In de studie van Bülow stelt men voor om het screeningsinterval aan te passen in functie van het waargenomen Spigelman stadium (Tabel 12). Omdat patiënten met een Spigelman stadium IV een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van duodenale kanker stellen beide auteurs voor om deze patiënten door te verwijzen voor een profylactische pylorus sparende pancreaticoduodenectomie. Spigelman stadium Endoscopisch screeningsinterval 0/I 5 jaar II 3 jaar III 1-2 jaar IV Overweeg pancreas of pylorus sparende duodenectomie Tabel 12: Screeningsinterval in functie van het Spigelman stadium In de literatuur beschrijft men echter zowel endoscopische als lokale en radicale chirurgische 32 methoden om premaligne duodenale poliepen te behandelen. Drie prospectieve studies en één retrospectieve studie evalueren postoperatief de resultaten van deze verschillende behandelingen. In de studie van Heiskanen (Heiskanen et al., 1999) ondergingen 21 FAP patiënten met duodenale poliepen een profylactische behandeling via een open duodenotomie met poliepectomie (n= 15) of via een endoscopische resectie (n= 6). Het preoperatief Spigelman stadium varieerde tussen stadium I en IV. Postoperatief evalueerde men endoscopisch 17 patiënten. Men merkte na de ingreep in deze groep patiënten een significante daling (P=0.04) van het gemiddelde Spigelman stadium op. Echter, na een gemiddelde opvolging van 6.8 jaar was er geen significant verschil (P=0.2) aanwezig tussen het preoperatief gemiddeld Spigelman stadium en het gemiddeld Spigelman stadium tijdens de laatste endoscopische evaluatie. De auteurs concludeerden dat de resectie van duodenale poliepen via endoscopie of duodenotomie een doeltreffende maar kortdurende behandeling is. In de studie van Soravia (Soravia et al., 1997) ondergingen 11 FAP patiënten met gevorderde duodenale polyposis een profylactische behandeling ofwel aan de hand van endoscopische resectie (n=6), aan de hand van een open duodenotomie met ampullectomie (n=4) of aan de hand van een pancreaticoduodenectomie (n=1). Eén patiënt stierf na een endoscopische resectie aan de gevolgen van acute pancreatitis. Na een gemiddelde opvolging van 18 maanden waren bij alle patiënten opnieuw poliepen aanwezig, nadat men deze eerder endoscopisch of via duodenotomie had verwijderd. De auteurs concludeerden dat duodenale poliepen frequent terug komen na een behandeling aan de hand van endoscopie of duodenotomie voor gevorderde poliepen. Deze locale technieken zijn waarschijnlijk wel in staat om radicale chirurgie uit te stellen. In de retrospectieve studie van Alarcon (Alarcon et al., 1999) evalueerde men de uitkomst van de profylactische behandeling bij FAP patiënten met gevorderde duodenale poliepen. Zes duodenale letsels behandelde men via endoscopische resectie. Vier van deze letsels kwamen terug en bij drie van deze letsels was aanvullende chirurgie noodzakelijk. Vijf duodenale letsels behandelde men via een open duodenotomie met poliepectomie. Vier van deze letsels kwamen terug en bij drie van deze letsels was aanvullende ingreep noodzakelijk. Bij drie patiënten voerde men een pancreas-sparende duodenectomie uit. Na een gemiddelde opvolging van 45.7 maanden trof men bij deze patiënten geen letsels meer aan. De auteurs concludeerden dat de endoscopische resectie geschikt is als initiële behandeling van gevorderde duodenale poliepen. Bij patiënten met een duodenaal carcinoma of waarbij de endoscopische behandeling faalt, raadt men een pancreas-sparende duodenectomie aan. In de studie van Morpurgo (Morpurgo et al., 2004) ondergingen 11 FAP patiënten met duodenale poliepen een profylactische behandeling via een endoscopische resectie (n=5), resectie via een duodenotomie (n=2) of pacreaticoduodenectomie (n=4). Na een gemiddelde opvolging van 19 maanden waren opnieuw poliepen aanwezig bij 4 van de 7 patiënten waarbij men de poliepen had verwijderd via endoscopie of duodenotomie. De patiënten met een pancreaticoduodenectomie 33 rapporteerden een verhoogde stoelgangfrequentie. De auteurs concludeerden dat duodenale poliepen frequent terug komen na een behandeling via endoscopie of duodenotomie. Men raadt patiënten met reeds gevorderde duodenale poliepen een pancreaticoduodenectomie aan. Als conclusie kan men stellen dat men in de literatuur aantoont dat screening van het duodenum bij patiënten met FAP in staat is om patiënten te identificeren met verhoogd risico op duodenale kanker. De literatuur omtrent de behandeling van deze patiënten is er echter niet eenduidig. Enerzijds tonen studies aan dat de bandeling van duodenale poliepen via endoscopie of duodenotomie een doeltreffende maar kortdurende behandeling is. Mogelijks zijn deze behandelingen wel in staat om radicale chirurgie uit te stellen. Gezien het tijdelijke resultaat van deze behandelingen raadt men een duodenectomie aan bij patiënten met gevorderde duodenale poliepen. Deze conclusie is gebaseerd op observationele studies met kleine patiënten populaties. Verder prospectief onderzoek is nodig om enerzijds deze aanbevelingen te bevestigen of te ontkrachten en anderzijds om aan te tonen dat de profylactische behandeling van duodenale poliepen bij patiënten met FAP tot een daling van de mortaliteit leidt. 4.2.3.3 Behandeling van desmoïd tumoren Ongeveer 10%-15% van de patiënten met FAP/AFAP ontwikkelen desmoïd tumoren. Deze tumoren kunnen niet metastaseren maar zijn frequent lokaal invasief. Desmoïd tumoren zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met FAP. Als mogelijke risicofactoren beschouwt men abdominale chirurgie, een positieve familiale voorgeschiedenis van desmoïd tumoren en een mutatie in het APC gen distaal van codon 1399 (Sturt et al., 2004). In tegenstelling tot sporadische desmoïd tumoren, zijn desmoïd tumoren bij patiënten met FAP/AFAP hoofdzakelijk gelokaliseerd in de abdominale wand of intra-abdominaal. In de literatuur stelt men zowel farmacologische (niet steroïdale anti-inflammatoire middelen en/of anti-oestrogeen preparaten), chemotherapeutische, chirurgische als een radiotherapeutische behandelingen voor (Sturt et al., 2006). Volgens recente richtlijnen behandelt men patiënten met intra-abdominale desmoïd tumoren en tumoren op de buikwand primair met sulindac (300 mg), een NSAID, meestal in combinatie met tamoxifen (40-120 mg), een anti-oestrogeen (Vasen et al., 2008). De literatuur hieromtrent is echter niet eenduidig. In twee studies onderzocht men de doeltreffendheid van de combinatie van een NSAID en een anti-oestrogeen. In de prospectieve studie van Hansmann (Hansmann et al., 2003) onderzocht men de invloed van een dagelijkse dosis van 300 mg sulindac en 120 mg tamoxifen op desmoïd tumoren bij 13 patiënten met FAP. Bij 77% van deze patiënten werd de groei van de tumor gestopt. In een studie van Francis (Francis et al., 2009) onderzocht men de invloed van een dagelijkse dosis van 400mg celecoxib en 120 mg tamoxifen op desmoïd tumoren bij 16 (niet-FAP) patiënten. Bij 50% van 34 de patiënten werd de groei van de tumor gestopt. De auteurs van beide studies concludeerden dat een conservatieve behandeling met NSAID en anti-oestrogenen aangewezen is als primaire behandeling van desmoïd tumoren. Wanneer progressieve intra-abdominale tumoren niet reageren op deze farmacologische therapie raadt men chemotherapie of radiotherapie aan (Vasen et al., 2008). De literatuur hieromtrent is echter niet eenduidig. In de studie van Janinis (Janinis et al., 2003) voerde men een systematische herziening uit van de gepubliceerde klinische onderzoeken, studies en case reports die betrekking hadden op het effect van de farmacologische en chemotherapeutische behandeling van desmoïd tumoren. De auteurs concludeerden dat de evidentie in de literatuur het idee ondersteunt dat zowel de farmacologische als chemotherapeutische behandeling effectief is bij de behandeling van desmoïd tumoren. Echter, het gebrek aan gerandomiseerde onderzoeken met voldoende patiënten compromitteert de geldigheid van de gemelde resultaten. Toekomstige prospectieve studies met voldoende patiënten zijn daarom noodzakelijk. In een studie van Gega (Gega et al., 2006) onderzocht men prospectief de doeltreffendheid van een chemotherapeutische behandeling met Doxorubicin (DOX) en dacarbazine (DTIC) bij niet opereerbare desmoïd tumoren bij 7 FAP patiënten. Alle 7 patiënten vertoonden een significante regressie van de tumor. Drie patiënten ondervonden een ernstige, niet levensbedreigende bijwerking van de chemotherapie. De auteurs concludeerden dat een chemotherapeutische behandeling met DOX en DTIC een effectieve en veilige behandeling is bij symptomatische desmoïd tumoren die niet reageren op de primaire farmacologische behandeling. Ook de literatuur omtrent het gebruik van radiotherapie en chirurgie bij desmoïd tumoren is niet eenduidig. Enerzijds herzag men in een artikel van Nuyttens (Nuyttens et al., 2000) de literatuur die betrekking had op de doeltreffendheid van chirurgie in vergelijking met radiotherapie bij (niet-FAP) patiënten met desmoïd tumoren. In deze studie toonde men aan dat de behandeling van desmoïd tumoren met radiotherapie alleen of in combinatie met chirurgie significant beter was dan met chirurgie alleen (respectievelijk P< 0.0002 en P< 0.023). Toch lijkt chirurgie een plaats te hebben bij de behandeling van desmoïd tumoren bij FAP patiënten. In twee andere artikels onderzocht men retrospectief de resultaten na een chirurgische behandeling van desmoïd tumoren bij FAP patiënten. In deze studies maakt men onderscheid tussen desmoïd tumoren op de abdominale wand en intra-abdominale tumoren. In de studie van Clark (Clark et al., 1999) verwijderde men chirurgisch 51 desmoïd tumoren uit de abdominale wand en 22 intra-abdominale tumoren. In een studie van Latchford (Latchford et al., 2006) verwijderde men chirurgisch 12 desmoïd tumoren uit de abdominale wand en 16 intra-abdominale tumoren. De auteurs van beide studies concludeerden dat de chirurgische behandeling van desmoïd tumoren in de abdominale wand een veilige behandeling is maar dat deze tumoren frequent terugkomen. De chirurgische behandeling van intra-abdomniale desmoïd tumoren is geassocieerd met ernstige complicaties en mag daarom enkel selectief toegepast worden. 35 Als conclusie kan men stellen dat de literatuur omtrent de behandeling van desmoïd tumoren bij patiënten met FAP hoofdzakelijk gebaseerd is op retrospectieve studies met kleine populaties. Een bijkomend probleem bij de interpretatie van deze studies is het feit dat het natuurlijk verloop van desmoïd tumoren variabel is. Sommige tumoren verdwijnen spontaan in afwezigheid van behandeling. Gerandomiseerde studies met voldoende grote patiëntenpopulaties zijn daarom noodzakelijk. Het eerder geringe aantal FAP/AFAP patiënten met deze desmoïd tumoren ligt waarschijnlijk aan de basis van dit tekort. 4.2.4 Chemopreventie Patiënten met het FAP syndroom worden gekenmerkt door de aanwezigheid van colorectale en duodenale poliepen die maligne kunnen ontaarden. In de literatuur beschrijft men als behandeling voor deze poliepen naast de profylactische chirurgische maatregelen ook chemopreventie door middel van NSAID‟s. De vraag die zich stelt is of deze chemopreventie effectief is bij de behandeling van colorectale en duodenale poliepen en de preventie van geassocieerde maligniteiten. In 2 studies onderzocht men het effect van sulindac, een NSAID, bij FAP patiënten met bestaande colorectale poliepen. Giardiello (Giardiello et al., 1993) voerde een gerandomiseerde, dubbel blind gecontroleerde studie uit met 22 FAP patiënten. Men diende patiënten gedurende 9 maand twee maal per dag 150 mg sulindac of een placebo toe. Na 9 maand was er een significant verschil in het aantal en de grootte van de poliepen tussen de groep behandeld met sulindac en de placebo groep (P=0.014 en P<0.001). In een studie van Cruz-Correa (Cruz-Correa et al., 2002) beschreef men prospectief de invloed van sulindac op rectale poliepen bij 12 patiënten na een ileorectale anastomosis. Na gemiddeld 63.4 ±31.3 maanden was er een significante reductie (P=0.006) van het aantal rectale poliepen. Daarnaast daalde ook het aantal hooggradige adenomen significant (P=0.004). Beide auteurs concludeerden dat het gebruik van sulindac bij FAP patiënten de dysplasie, het aantal en de grootte van de colorectale poliepen reduceert. Toch werd er besloten dat het onwaarschijnlijk is dat sulindac de profylactische chirurgie als primaire behandeling zal vervangen, gezien een behandeling met dit geneesmiddel niet alle poliepen doet verdwijnen. Eén studie van Giardiello (Giardiello et al., 2002) onderzocht het effect van sulindac bij jonge FAP patiënten die nog geen colorectale poliepen ontwikkeld hadden. De auteurs voerden een gerandomiseerde, dubbel blind gecontroleerde studie uit met 41 jonge FAP patiënten. Men diende de patiënten gedurende 48 maanden twee maal per dag 75 of 150 mg sulindac of placebo toe. Tijdens deze studie ontwikkelden 43% van de patiënten in de sulindac groep en 55% in de placebo groep adenomen (P= 0.54). Tussen beide groepen vond men ook geen significant verschil met betrekking tot het aantal (P=0.69) of de grootte (P=0.17) van de poliepen. De auteurs concludeerden dat een behandeling met sulindac niet in staat is de ontwikkeling van adenomen bij jonge FAP patiënten te 36 voorkomen. In een studie van Steinbach (Steinbach et al., 2000) onderzocht men het effect van selectieve COX-2 inhibitoren op colorectale poliepen. Men voerde een gerandomiseerde, dubbel blind gecontroleerde studie uit met 77 FAP patiënten met colorectale poliepen. Men diende de patiënten gedurende 6 maand twee maal per dag 100 mg of 400 mg celecoxib of een placebo toe. Na 6 maand was er een significant verschil in het aantal en de grootte van de colorectale poliepen tussen de groep behandeld met 400 mg celecoxib en de placebo groep (P=0.003 en P<0.001). Er was geen significant verschil tussen de groep die men 100 mg celecoxib toediende en de placebo groep. De incidentie van bijwerkingen was gelijkaardig in de verschillende groepen. De auteurs concludeerden dat bij FAP patiënten het gebruik van 400 mg celecoxib twee maal per dag gedurende 6 maand het aantal colorectale poliepen significant reduceert. In tegenstelling tot de invloed van NSAID‟s op de colorectale poliepen, is de invloed van NSAID‟s op duodenale poliepen in de literatuur niet eenduidig. Nugent (Nugent et al., 1993) voerde een gerandomiseerd onderzoek uit met 24 FAP patiënten met duodenale en rectale poliepen. Men diende de patiënten gedurende 6 maand sulindac of een placebo toe. Na 6 maand was er geen significant verschil (P=0.12) in het aantal duodenale poliepen tussen de groep met sulindac en de placebo groep. Ter hoogte van het rectum was er wel een significant verschil in het aantal poliepen (P= 0.01). Daarentegen, in de studie van Philips (Philips et al., 2001) voerde men een gerandomiseerde, dubbel blind gecontroleerde studie uit bij 83 FAP patiënten met duodenale poliepen. Men diende de patiënten gedurende 6 maand twee maal per dag 100 mg of 400 mg celecoxib of een placebo toe. Na 6 maand was er een significante verschil (P=0.033) in het aantal duodenale poliepen tussen de groep behandeld met 400 mg celecoxib en de placebo groep. De auteurs concludeerden dat het gebruik van 400 mg celecoxib twee maal per dag gedurende 6 maand bij FAP patiënten het aantal duodenale poliepen significant reduceert. De selectieve COX-2 inhibitoren zijn geassocieerd met minder gastrointestinale bijwerkingen in vergelijking met de klassieke niet selectieve NSAID‟s. In tegenstelling tot sulindac, reduceren ze ook het aantal duodenale poliepen. Het gebruik van selectieve COX-2 inhibitoren is echter geassocieerd met een verhoogd risico op cardiale problemen. In een meta-analyse van Mc Gettingan (Mc Gettigan et al., 2006) onderzocht men het risico op cardiovasculaire ziekte geassocieerd met het gebruik van selectieve COX-2 inhibitoren in vergelijking met klassieke NSAID‟s. In de meta-analyse toonde men aan dat rofecoxib, een selectieve COX-2 inhibitor, geassocieerd is met verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte. Daarnaast kwam uit de analyse naar voor dat het gebruik van celecoxib in een dosis van 200 mg per dag niet leidde tot een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte. De data sloot echter een verhoogd risico bij hogere dosissen, die FAP patiënten gebruiken, niet uit. 37 Als conclusie kan men stellen dat het gebruik van NSAID‟s een reductie geeft van het aantal colorectale en duodenale poliepen. Gezien chemopreventie echter niet in staat is om colorectale poliepen te voorkomen of een volledige reductie van het aantal colorectale poliepen te bekomen, wordt deze chemopreventie niet beschouwd als een volwaardig alternatief voor de profylactische chirurgie. Mogelijks kan men deze chemopreventie wel gebruiken bij FAP patiënten met een milde colorectale polyposis om zo profylactische chirurgie uit te stellen. Patiënten met een profylactische ileorectale anastomosis kunnen nog steeds rectale polyposis ontwikkelen. Chemopreventie door middel van NSAID‟s kan een aanvullende maatregel vormen op de endoscopische screening van het rectum. Bovendien is het gebruik van celexocib gerechtvaardigd bij patiënten met ernstige duodenale polyposis (Spigelman stadium III of IV), gezien endoscopische en chirurgische maatregelen geassocieerd zijn met ernstige complicaties (Vasen et al., 2008). In de literatuur is het gebruik van selectieve COX-2 inhibitoren bij patiënten met FAP echter controversieel gezien de gerapporteerde cardiovasculaire bijwerkingen van rofecoxib. Verder onderzoek is nodig om eventuele risico‟s geassocieerd met het gebruik celecoxib bij FAP patiënten uit te sluiten. 4.3 Juveniele polyposis syndroom 4.3.1 Diagnose De diagnose van het Juveniele Polyposis Syndroom (JPS) is gebaseerd op endoscopische en histologische bevindingen aangevuld met een suggestieve familiale voorgeschiedenis. In de studie van Jass (Jass et al., 1988) stelde men criteria (Tabel 13) voor om de klinische diagnose van het JPS te stellen. De diagnose van JPS kan men stellen bij een patiënt die voldoet aan ten minste één van deze criteria. Volgens Lynch (Lynch et al., 2008) kunnen deze criteria nog verfijnd worden door rekening te houden met de aanwezigheid van zones van adenomateuze transformatie ter hoogte van de hamartomateuze poliepen. - Multiple (3 tot 10) hamartomateuze poliepen in het colorectum. - Een hamartomateuze poliep in het colorectum bij een patiënt met een familiale voorgeschiedenis van JP. - Juveniele poliepen in de maag of dunne darm. Tabel 13: Diagnostische criteria voor het Juveniele polyposis syndroom. Patiënten met een klinische diagnose van het JPS komen in aanmerking voor verdere DNA mutatieanalyse van de MADH4 en BMPR1A genen. In een studie van Howe (Howe et al., 2004) onderzocht men 77 patiënten die voldeden aan de klinische diagnose van JPS op de aanwezigheid van een pathogene mutatie. Bij respectievelijk 18.2% en 20.8% van deze patiënten werd een mutatie in het MADH4 en het BMPR1Agen gevonden. De auteur concludeerde dat men in de toekomst waarschijnlijk nog andere causale genen zal ontdekken. De eerste symptomen verschijnen vaak vroeg in het leven, 38 daarom stelt men in een studie van Burt (Burt and Neklason, 2005) voor om leden uit familie met een gekende mutatie reeds in de eerste decade van het leven te testen. 4.3.2 Preventie Het JPS is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van maligne tumoren ter hoogte van het colorectum, de maag en de pancreas (Howe et al., 1998). In de literatuur stelt men daarom preventieve maatregelen voor. In de studie van Howe (Howe et al., 1999) publiceerde men algemene preventieve richtlijnen voor leden van een JPS familie. Een eerstegraads familielid van een JPS patiënt moet men kort na de geboorte klinisch onderzoeken op de aanwezigheid van symptomen van JPS: rectale bloedingen, rectale prolaps, anemie, constipatie, obstructie, diarree en abdominale ongemakken. Patiënten met een gekende pathogene mutatie moeten screening ondergaan van het gastro-intestinaalstelsels via een oesofago-gastro-duodenoscopie (EGD) en colonoscopie. Deze moet men starten vanaf de leeftijd van 15 jaar of het moment waarop de patiënt symptomen vertoont. Deze screening herhaald men om de 3 jaar in afwezigheid van poliepen. Bij aanwezigheid van poliepen moet men deze poliepen endoscopisch verwijderen. Deze screening moet men jaarlijks herhalen totdat men geen poliepen meer aantreft. Wanneer de mutatie in een JPS familie niet gekend is, moet men alle leden gastro-intestinaal screenen op de leeftijd van 15 jaar. Deze screening herhaalt men om de 10 jaar, in plaats van om de 3 jaar bij een gekende mutatie, in afwezigheid van poliepen. In de studie van Friedl (Friedl et al., 2002) toonde men aan dat JPS patiënten met een MADH4 mutatie meer kans hebben op een ernstige gastrische polyposis in vergelijking met patiënten met een BMPR1A mutatie. De auteurs benadrukken dat het screenen van het bovenste gastro-intestinaal stelsel bij patiënten met een MADH4 mutatie noodzakelijk is. 4.3.3 Behandeling De poliepen bij patiënten met JPS kunnen evolueren naar maligniteiten. In de literatuur stelt men daarom een behandeling van deze poliepen voor. In de studie van Howe (Howe et al., 1999) stelt men een behandeling voor in functie van de ernst van de polyposis. De behandeling, bij patiënten met slechts enkele colorectale of gastrische poliepen, bestaat uit het endoscopisch verwijderen van deze poliepen. Patiënten met een ernstige polyposis ter hoogte van de maag of colon komen respectievelijk in aanmerking voor een (sub)totale gastrectomie of een colectomie met ileorectale anastomose (IRA) waarbij men blijvend het rectum om de 1 tot 3 jaar moet screenen. In de studie van Scott-Conner (Scott-conner et al., 1995) stelt men voor om JPS patiënten te behandelen met een proctocolectomie met ileale pouch-anale anastomose (IPAA) in plaats van met een IRA, omdat bij deze laatste techniek de kans op een rectale kanker blijft bestaan in het overgebleven rectaal segment. Als conclusie kan men stellen dat in de literatuur richtlijnen beschikbaar zijn omtrent de diagnose, de 39 preventie en de behandeling van het juvenile polyposis syndroom. Deze richtlijnen zijn echter gebaseerd op observationele studies en expert opinies. Verder prospectief onderzoek is nodig om deze richtlijnen in een patiënten populatie te evalueren en eventueel te verbeteren. 4.4 Peutz-Jeghers syndroom 4.4.1 Diagnose De diagnose van het Peutz-Jeghers syndroom (PJS) is gebaseerd op endoscopische en histologische bevindingen aangevuld met een suggestieve familiale voorgeschiedenis. In de studie van Giardiello (Giardiello et al., 1987) stelt men criteria voor om de klinische diagnose van het PJS te stellen. Wanneer een patiënt voldoet aan twee van de criteria uit tabel 14, kan men volgens de auteurs de waarschijnlijke klinische diagnose van JPS stellen. Wanneer men bovendien typische Peutz-Jeghers poliepen aantreft is de diagnose definitief. -Een familiale voorgeschiedenis van het JPS. -De aanwezigheid van gepigmenteerde maculae ter hoogte van de mondmucosa, lippen, vingers, tenen of externe genetalia. -De aanwezigheid van dunne darm poliepen. Tabel 14: Diagnostische criteria voor het Juveniele polyposis syndroom. In de studie van Tomlinson (Tomlinson and Houlston, 1997) zijn de auteurs van mening dat men bij patiënten zonder familiale voorgeschiedenis van het PJS een definitieve diagnose kan stellen wanneer twee of meer typische Peutz-Jeghers poliepen aanwezig zijn. Patiënten met een klinische diagnose van het PJS komen in aanmerking voor verdere DNA mutatieanalyse. Tegenwoordig zijn enkel mutaties in het STK11 gen geassocieerd met het JPS. Men vindt echter bij een substantieel deel van de patiënten met het JPS geen mutatie terug. In de toekomst zal men vermoedelijk nog andere causale genen ontdekken (de Leng et al., 2007). In de studie van Giardiello (Giardiello et al., 2006) stelt men voor om alle eerstegraads familieleden van een PJS patiënt een DNA mutatie-analyse aan te bieden op de leeftijd van acht jaar. Het nut van deze analyse wordt in de literatuur echter in vraag gesteld, gezien patiënten met het PJS reeds op jonge leeftijd kenmerkende PJS symptomen vertonen (Burt and Neklason, 2005). 4.4.2 Preventie Het PJS is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van maligne tumoren ter hoogte van oesofagus, maag, dunne darm, colon, pancreas, long, borst, uterus, cervix, ovarium en testes (Giardiello et al., 2000). In de literatuur stelt men daarom preventieve maatregelen voor. 40 In een studie van Giardiello (Giardeillo and Trimbath, 2006) herzag men de bestaande literatuur met betrekking tot het PJS en publiceerde men preventieve richtlijnen voor leden van een PJS familie. Een eerstegraads familielid van een PJS patiënt moet men kort na de geboorte onderzoeken op de aanwezigheid van mucocutaneuze pigmentatie en testiculaire of ovariële tumoren. Asymptomatische risicopersonen waarvan de mutatiestatus ongekend is, moet men screenen door middel van EGD, colonoscopie en dunne darmtransit onderzoeken op de leeftijd van 12, 18 en 24 jaar. Daarenboven raadt men deze patiënten aan dezelfde screeningsrichtlijnen te volgen als de patiënten met een effectieve diagnose van het PJS. Bij patiënten waarbij de diagnose van PJS wel gesteld is, moet men het bovenste gastro-intestinaal stelsel vanaf de leeftijd van 8 jaar om de 3 jaar screenen door middel van EGD en dunne darmtransit onderzoeken. Het colon moet men endoscopisch onderzoeken om de 2-3 jaar vanaf de leeftijd van 18 jaar of het moment waarop de patiënt symptomen vertoont. Verder moet men de pancreas vanaf de leeftijd van 25-30 jaar om de 1-2 jaar onderzoeken door middel van endoscopische echografie. Bij mannelijke patiënten moet men de testes vanaf de geboorte tot de leeftijd van 12 jaar om de 2 jaar echografisch onderzoeken. Vrouwelijke patiënten moeten vanaf de leeftijd van 18 jaar de borsten maandelijks zelf onderzoeken. Vanaf de leeftijd van 25 jaar moet men jaarlijks een mammografie of MRI nemen, aangevuld met een klinisch borstonderzoek. Vanaf de leeftijd van 21 jaar raadt men een bekkenonderzoek aan, aangevuld met een jaarlijks uitstrijkje van baarmoederhals. Vanaf de leeftijd van 25 jaar moet men om de 2-3 jaar een transvaginale echografie uitvoeren en de waarde van het serum CA-125 onderzoeken. In de literatuur zijn verschillende studies aanwezig waarin met het gebruik van dunne darmtransit onderzoeken in vraag stelt en de werking vergelijkt met capsule-endoscopie (CE). In de studie van Brown (Brown et al., 2006) en in de studie van Postgate (Postgate et al., 2008) vergelijkt men bij respectievelijk 19 en 11 patiënten met het Peutz-Jeghers syndroom de gevoeligheid van capsuleendoscopie met dunne darmtransit onderzoeken. In beide studies ondergingen alle patiënten beide onderzoeken. In de studie van Brown detecteerde men gemiddeld 4 dunne darmpoliepen door middel van CE en slechts gemiddeld één poliep door middel van dunne darmtransit onderzoeken (P= 0.008). De voorkeur van de meeste patiënten ging uit naar CE in plaats van de dunne darmtransit onderzoeken. In de studie van Postgate trof men geen significant verschil aan tussen beide technieken met betrekking tot poliepen van meer dan 10 mm. Het aantal poliepen kleiner dan 10 mm dat men detecteerde verschilde echter wel significant tussen beide technieken (P= 0.02). De voorkeur van 90% van de patiënten ging uit naar CE in plaats van dunne darmtransit onderzoeken. De auteurs van beide studies concludeerden dat capsule-endoscopie gevoeliger is en door de patiënt wordt verkozen boven dunne darmtransit onderzoeken. De auteurs stellen dat het gebruik van CE de dunne darmtransit onderzoeken in de toekomst zal vervangen. 4.4.3 Behandeling De poliepen bij patiënten met PJS kunnen evolueren naar maligniteiten. In de literatuur stelt men 41 daarom een behandeling van deze poliepen voor. In de studie van Giardiello (Giardiello and Trimbath, 2006) stelt men voor om tijdens de screening door middel van EGD en colonoscopie eventuele poliepen groter dan 1 cm te verwijderen. Poliepen ter hoogte van de dunne darm die snel groeien of groter zijn dan 1 cm moet men laparoscopisch verwijderen. Tijdens deze laparoscopische behandeling kan men de dunne darm ook volledig vrij maken van poliepen. In de studie van Oncel (Oncel et al., 2004) vergeleek men de methode waarbij men alle poliepen verwijderde met een methode waarbij men enkel poliepen verwijderde die klachten gaven. Bij 3 patiënten verwijderde men tijdens een laparoscopische ingreep alle poliepen in de dunne darm. Gedurende een gemiddelde opvolging van 7 jaar was er bij deze patiënten geen enkele aanvullende ingreep nodig. Bij 8 andere patiënten (n=8) verwijderde men tijdens de laparoscopische ingreep enkel problematische poliepen. Gedurende een gemiddelde opvolging van 7 jaar waren bij deze patiënten daarentegen 23 aanvullende operaties nodig. De auteurs concludeerden dat men moet trachten zoveel mogelijk poliepen te verwijderen tijdens een laparoscopische operatie voor een problematische poliep. Als conclusie kan men stellen dat in de literatuur richtlijnen beschikbaar zijn omtrent de diagnose, de preventie en de behandeling van het Peutz-Jegher syndroom. Deze richtlijnen zijn echter gebaseerd op expert opinies, observationele studies en kleine gecontroleerde studies. Verder prospectief onderzoek is nodig om deze richtlijnen in een patiënten populatie te evalueren en eventueel te verbeteren. 4.5 Cowden syndroom 4.5.1 Diagnose De diagnose van het Cowden syndroom (CS) is gebaseerd op de aanwezigheid van specifieke klinische kenmerken. In de studie van Eng (Eng, 2000) stelt men criteria voor om de klinische diagnose van het CS te stellen. Tabel 15 geeft de pathognomonische, majeure en mineure kenmerken van het CS weer. De diagnose van het CS kan men stellen bij een patiënt die voldoet aan één van de pathognomonische kenmerken of aan twee majeure kenmerken, waarbij één kenmerk ofwel macrocefalie ofwel de ziekte van Lhermitte-Duclos is. Bovendien kan men ook de diagnose stellen bij een patiënt die voldoet aan één majeur en drie mineure criteria of aan vier mineure kenmerken. Bij een patiënt met een familiale voorgeschiedenis van het CS kan men de diagnose reeds stellen bij een patiënt die voldoet aan één majeur kenmerk of twee mineure kenmerken. Pathognomonische kenmerken Majeure kenmerken Mineure kenmerken -Faciale papels en orale mucosale -Borstkanker -Thyroïd letsels (adenoma of goiter) papillomatosis -Folliculaire thyroïdkanker -Mentale retardatie -6 of meer faciale papels, waarvan er 3 -Macrocefalie -GI hamartomateuze poliepen trichilemmomas -De ziekte van Lhermitte-Duclos -Lipoom -6 of meer palmoplantaire keratosis letsels -Fibroom -Orale papillomatosis en acrale keratosis -Urogenitale tumoren Tabel 15: De pathognomonische, majeure en mineure kenmerken van het Cowden syndroom. Patiënten met een klinische diagnose van het CS komen in aanmerking voor verdere DNA mutatie42 analyse. Tegenwoordig toont men bij 80% van de patiënten met een klinische diagnose van het CS een mutatie in het PTEN gen aan (Marsh et al., 1998). 4.5.2 Preventie Het CS is geassocieerd met een duidelijk verhoogd risico op het ontwikkelen van maligne tumoren van de borsten en de schildklier. Dit verhoogde risico is minder duidelijk in het gastro-intestinale stelsel (Starink et al., 1986). In de literatuur stelt men daarom preventieve maatregelen voor. In een studie van Schreibman (Schreibman et al., 2005) herzag men de bestaande literatuur met betrekking tot het CS en publiceerde men preventieve richtlijnen voor leden van een CS familie. Men moet het gastro-intestinaal stelsel van patiënten met het CS screenen door middel van EGD, colonoscopie en dunne darmtransit onderzoeken vanaf de leeftijd van 15 jaar om de 2 jaar. Vrouwelijke patiënten moeten vanaf de leeftijd van 21 jaar de borsten maandelijks zelf onderzoeken. Vanaf de leeftijd van 30 jaar moet men jaarlijks een mammografie uitvoeren. Vanaf de adolescenten leeftijd moet men de thyroïd jaarlijks echografisch en klinisch onderzoeken. 4.5.3 Behandeling Men schat dat 30%-50% van de vrouwelijk patiënten met het CS een borstkanker ontwikkelen. In de literatuur stelt men daarom een profylactische behandeling voor. In de studie van Williard (Williard et al., 1992) stelt men voor om vrouwelijke patiënten met het CS een profylactische mastectomie aan te bieden vanaf de leeftijd van 30 jaar. Men benadrukt dat men de voor- en nadelen van deze procedure met de patiënt uitvoerig moet bespreken. Als conclusie kan men stellen dat in de literatuur richtlijnen beschikbaar zijn omtrent de diagnose, de preventie en de behandeling van het Cowden syndroom. Deze richtlijnen zijn echter gebaseerd op observationele studies en expert opinies. Verder prospectief onderzoek is nodig om deze richtlijnen in een patiënten populatie te evalueren en eventueel te verbeteren. 43 5 Discussie 5.1 Het Lynch syndroom Bij het identificeren van het Lynch syndroom maakt men gebruik van klinische criteria. De herziene Behtesda richtlijnen lijken effectief te zijn om patiënten te selecteren voor verder onderzoek van hun MMR status. In de literatuur komt echter naar voor dat men een significant deel van de patiënten met een MMR mutatie mist wanneer men deze richtlijnen gebruikt. Daarom lijkt het aangewezen om de eigenschappen van deze gemiste patiënten verder te onderzoeken. Dit kan aanleiding geven tot het aanpassen van deze criteria om zo hun gevoeligheid te verhogen. Een aanzienlijk deel van de Lynch syndroom patiënten ontwikkelen een CRC boven de leeftijd van 50 jaar. Daarom is het misschien zinvol om de bovengrens van 50 jaar waarop men nog in aanmerking komt voor verder onderzoek in de herziene Bethesda richtlijnen te verhogen. Een andere optie bestaat erin om alle nieuwe CRC te evalueren aan de hand van MSI/IHC. Gezien er bovendien evidentie bestaat dat de MSI status van de patiënt een predictieve waarde heeft op het effect van chemotherapie bij de patiënt, is het misschien zinvol om in de toekomst de MSI status te onderzoeken bij alle nieuwe CRC patiënten. In de literatuur is er evidentie aanwezig die een reductie aantoont van de incidentie en de mortaliteit van CRC door middel van frequent colonoscopische screening bij patiënten met het Lynch syndroom. Toch zijn deze maatregelen niet voldoende om alle neoplasiën in een premaligne stadium te ontdekken. Een uitdaging voor de toekomst bestaat erin om de gevoeligheid van de colonoscopische onderzoeken te evalueren en eventueel te verhogen. In deze literatuurstudie werd echter niet dieper ingegaan op dit onderwerp. Het gebruik van aspirine in de algemene populatie heeft een gunstig effect op de preventie van colorectale poliepen. Het nut van deze chemopreventie is bij patiënten met het Lynch syndroom echter niet aangetoond. De lange termijn effecten van het gebruik van aspirine in deze populatie zijn weliswaar nog niet gekend en moet men in de toekomst dus onderzoeken. De literatuur omtrent de screening van endometriumkanker is niet eenduidig. Echter, in afwachting van verder prospectief onderzoek kan men screeningsmaatregelen aan de patiënt aanbieden. Het is van belang de geringe evidentie en de voor- en nadelen omtrent deze maatregelen met de patiënte te bespreken. De chirurgische behandeling bij CRC patiënten met het Lynch syndroom bestaat enerzijds uit een hemicolectomie en anderzijds uit een subtotale colectomie met ileorectale anastomose. Deze laatste optie lijkt de beste keuze, gezien het verhoogde risico op het ontwikkelen van een metachrone tumor en de bestaande evidentie omtrent een toegenomen levensverwachting. De invloed van deze uitgebreide ingreep op de levenskwaliteit van het leven bij patiënten met het Lynch syndroom is echter niet onderzocht. Een prospectief onderzoek waarbij men de levenskwaliteit na de beide methodes met elkaar vergelijkt kan in de toekomst deze vraag beantwoorden. 44 Tot nu toe heeft men geen effect aangetoond van adjuvante chemotherapie bij patiënten met het Lynch syndroom en MSI-H tumor. In de literatuur zijn er echter geen prospectieve studies aanwezig waarin men het effect van adjuvante chemotherapie vergelijkt tussen twee gerandomiseerde populaties van MSI-H en MSS patiënten. 5.2 Familiale adenomateuze polyposis syndroom Men kan de klinische diagnose van FAP stellen bij een patiënt met een uitgesproken gastrointestinale adenomateuze polyposis en deze komt in aanmerking voor verdere DNA mutatie-analyse. Patiënten met AFAP vertonen echter een geringere polyposis waardoor het stellen van de klinische diagnose moeilijker is. De Nielsen criteria lijken effectief te zijn om deze patiënten te selecteren voor verder DNA mutatie-analyse. In de literatuur komt echter naar voor dat men een significant deel van de AFAP patiënten mist door het gebruik van deze criteria. Het lijkt daarom aangewezen om alle patiënten met meer dan 10 colorectale poliepen door te zenden voor verdere DNA mutatie-analyse. Het hoge risico op het ontwikkelen van CRC rechtvaardigt het uitvoeren van een profylactische colectomie bij patiënten met FAP. Er bestaat echter nog geen consensus in de literatuur omtrent de vraag welke techniek, IRA of IPAA de voorkeur geniet. Beide technieken hebben hun voor- en nadelen. De keuze wordt beïnvloed door verschillende factoren: de leeftijd van de patiënt, de ernst van de colorectale polyposis, de kinderwens en het risico op desmoïd tumoren. Daarnaast heeft men aangetoond dat de plaats van de mutatie in het APC gen de kans kan voorspellen bij een IRA patiënt op het ontwikkelen van een ernstige rectale polyposis en een secundaire proctectomie. Het gebruik van deze genetische informatie bij het maken van chirurgische keuze is echter controversieel, gezien de grote intra-familiale variatie van het fenotype. Verder prospectief onderzoek is nodig om het gebruik te evalueren van deze genetische informatie bij het maken van een chirurgische keuze. Tot 90% van de patiënten met FAP vertonen duodenale poliepen. Men heeft aangetoond dat men de Spigelman classificatie kan gebruiken om patiënten met een verhoogd risico op duodenale kanker te identificeren. De literatuur omtrent de behandeling van patiënten met duodenale poliepen is echter niet eenduidig. Enerzijds tonen studies aan dat duodenale poliepen frequent terug komen na een behandeling via endoscopie of duodenotomie. Mogelijks zijn deze behandelingen wel in staat om radicale chirurgie uit te stellen. Gezien het tijdelijk resultaat van deze behandelingen raadt men een radicale duodenectomie aan bij patiënten met gevorderde duodenale poliepen. Men dient op te merken dat het aantal studies die dit onderwerp onderzoeken beperkt is en men hierbij telkens gebruik maakt van observationele studies met kleine patiënten populaties. Verder prospectief onderzoek is nodig om enerzijds deze aanbevelingen te bevestigen of te ontkrachten. Anderzijds is verder onderzoek nodig om een daling van de mortaliteit aan te tonen door deze profylactische behandelingen van duodenale poliepen. De literatuur omtrent de behandeling van desmoïd tumoren is niet eenduidig. Alle prospectieve studies 45 waarin men de doeltreffendheid van de farmacologische behandeling onderzocht, waren klein en niet gecontroleerd. Ook de aanbevelingen omtrent het gebruik van radiotherapie, chemotherapie en chirurgie zijn gebaseerd op retrospectieve of kleine niet gecontroleerde prospectieve studies. Een bijkomend probleem bij de evaluatie van deze studies is het feit dat het natuurlijk verloop van desmoïd tumoren variabel is. Sommige tumoren verdwijnen spontaan in afwezigheid van behandeling. In de toekomst zijn gerandomiseerde gecontroleerde studies nodig om de doeltreffendheid van deze behandeling te evalueren. In de literatuur is er evidentie aanwezig omtrent de chemopreventie van colorectale en duodenale poliepen. Verschillende studies hebben aangetoond dat zowel sulindac als celecoxib effectief zijn in het reduceren van colorectale poliepen. Celecoxib daarentegen is het enige medicament waarbij men een reductie heeft aangetoond van duodenale poliepen. Omdat men ernstige cardiovasculaire bijwerkingen heeft vastgesteld bij patiënten die behandeld worden met andere COX-2 inhibitoren, stelt men ook het gebruik van celexocib bij patiënten met FAP in vraag. Verder prospectief onderzoek is nodig waarbij men de eventuele cardiovasculaire risico‟s van celecoxib vergelijkt met de potentiële reductie van morbiditeit en mortaliteit van colorectale en duodenale poliepen. Gezien de reductie van colorectale en duodenale poliepen door middel van chemopreventie niet volledig is, kan deze behandeling de profylactische chirurgie niet vervangen. 5.3 Hamartomateuze Polyposis syndromen Het stellen van de klinische diagnose van zowel het juveniele polyposis syndroom als het PeutzJeghers syndroom en Cowden syndroom is gebaseerd op klinische criteria. Deze criteria zijn telkens gebaseerd op expert opinies. In de literatuur zijn er geen prospectieve of retrospectieve studies aanwezig die de gevoeligheid en/of specificiteit van deze criteria onderzoeken. De relatief lage incidentie van de drie syndromen wordt beschouwt als de belangrijkste hindernis om deze criteria in prospectieve studies te testen. Daarom lijkt het aangewezen om een studie op te zetten waarin men na gaat of families met een reeds gekende diagnose van een syndroom voldoen aan de respectievelijke diagnostische criteria. De preventieve maatregelen van zowel het juveniele polyposis syndroom als het Peutz-Jeghers syndroom en Cowden syndroom zijn gebaseerd op expert opinies of observationele studies. In de literatuur bestaan er echter geen studies waarin men het effect van deze maatregelen op de incidentie en/of mortaliteit onderzoekt bij patiënten met een specifiek syndroom. Verder prospectief onderzoek is nodig om enerzijds het effect op de incidentie en de mortaliteit aan te tonen en anderzijds eventuele gebreken van het preventief beleid aan te passen. Hierbij kan men bijvoorbeeld het effect van chemopreventie bij deze polyposis syndromen nagaan. Het behandelingsbeleid van zowel het juveniele polyposis syndroom als het Peutz-Jeghers syndroom en Cowden syndroom is gebaseerd op expert opinies, observationele studies en kleine gecontroleerde studies. In de literatuur bestaan er echter geen studies waarin men het effect van het behandelingsbeleid op de morbiditeit en/of mortaliteit onderzoekt bij patiënten met een specifiek 46 syndroom. Verder prospectief onderzoek is nodig om enerzijds het effect op de incidentie en de mortaliteit aan te tonen en anderzijds eventuele gebreken van het beleid aan te passen. De literatuur met betrekking tot de hamartomateuze polyposis syndromen is duidelijk minder omvangrijk dan de literatuur omtrent het Lynch syndroom en FAP. Er kan besloten worden dat de literatuur het gebruik ondersteunt van klinische criteria om patiënten met een erfelijk darmkanker syndroom te selecteren voor verder diagnostisch onderzoek. Het preventief beleid ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel is in de literatuur algemeen aanvaard. Ondanks deze maatregelen ontwikkelen sommige patiënten toch darmkanker. Daarom is verder onderzoek noodzakelijk om het preventief beleid te optimaliseren. De evidentie in de literatuur omtrent preventiemaatregelen buiten het gastro-intestinaal stelsel is niet altijd eenduidig. Verder onderzoek is daarom ook hier noodzakelijk . De profylactische en therapeutische behandeling van patiënten met een erfelijk darmkanker syndroom wordt in de literatuur algemeen ondersteund. De keuze van behandeling wordt echter beïnvloed door verschillende factoren. 47 6 Bronvermelding -Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, Canzian F, Hemminki A, Peltomäki P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med. 1998; 338(21):1481-7. -Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, Salovaara R, Aaltonen LA, de la Chapelle A, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer. 1999; 81(2):214-8. -Alarcon FJ, Burke CA, Church JM, van Stolk RU. Familial adenomatous polyposis: efficacy of endoscopic and surgical treatment for advanced duodenal adenomas. Dis Colon Rectum. 1999; 42(12):1533-6. -Albrecht S, Haber RM, Goodman JC, Duvic M. Cowden syndrome and Lhermitte-Duclos disease. Cancer. 1992; 70(4):869-76. -Aretz S, Koch A, Uhlhaas S, Friedl W, Propping P, von Schweinitz D, et al.Should children at risk for familial adenomatous polyposis be screened for hepatoblastoma and children with apparently sporadic hepatoblastoma be screened for APC germline mutations? Pediatr Blood Cancer. 2006; 47(6):811-8. -Australian Cancer Network Colorectal Cancer Guidelines Revision Committee. Guidelines for the prevention, early detection and management of colorectal cancer. Sydney: The Cancer Council Australia and Australian Cancer Network, 2005 -Aziz O, Athanasiou T, Fazio VW, Nicholls RJ, Darzi AW, Church J, et al. Meta-analysis of observational studies of ileorectal versus ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2006; 93(4):407-17. -Balaguer F, Balmaña J, Castellví-Bel S, Steyerberg EW, Andreu M, Llor X, et al.Validation and extension of the PREMM1,2 model in a population-based cohort of colorectal cancer patients. Gastroenterology. 2008; 134(1):39-46. -Balmaña J, Balaguer F, Castellví-Bel S, Steyerberg EW, Andreu M, Llor X, et al. Comparison of predictive models, clinical criteria and molecular tumour screening for the identification of patients with Lynch syndrome in a population-based cohort of colorectal cancer patients. J Med Genet. 2008; 45(9):557-63. -Balmaña J, Stockwell DH, Steyerberg EW, Stoffel EM, Deffenbaugh AM, Reid JE, et al.Prediction of MLH1 and MSH2 mutations in Lynch syndrome. JAMA. 2006; 296(12):1469-78. -Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM, Nicholl ID, Cetnarskyj R, Porteous ME, et al. Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med. 2006; 354(26):2751-63. -Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM, Nicholl ID, Cetnarskyj R, Porteous ME, et al. Identification and survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer. N Engl J Med. 2006 Jun 29;354(26):2751-63. -Björk JA, Akerbrant HI, Iselius LE, Hultcrantz RW. Risk factors for rectal cancer morbidity and mortality in patients with familial adenomatous polyposis after colectomy and ileorectal anastomosis. Dis Colon Rectum. 2000; 43(12):1719-25. -Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW, et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998; 58(22):5248-57. -Brown G, Fraser C, Schofield G, Taylor S, Bartram C, Phillips R, Saunders B. Video capsule endoscopy in peutz-jeghers syndrome: a blinded comparison with barium follow-through for detection of small-bowel polyps. Endoscopy. 2006; 38(4):385-90. -Buck JL, Harned RK, Lichtenstein JE, Sobin LH. Peutz-Jeghers syndrome. Radiographics. 1992 Mar;12(2):365-78. -Bülow C, Vasen H, Järvinen H, Björk J, Bisgaard ML, Bülow S. Ileorectal anastomosis is appropriate for a subset of patients with familial adenomatous polyposis. Gastroenterology. 2000; 119(6):1454-60. -Bülow S, Björk J, Christensen IJ, Fausa O, Järvinen H, Moesgaard F, et al. Duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Gut. 2004; 53(3):381-6. -Bülow S, Faurschou Nielsen T, Bülow C, Bisgaard ML, Karlsen L, Moesgaard F. The incidence rate 48 of familial adenomatous polyposis. Results from the Danish Polyposis Register. Int J Colorectal Dis. 1996; 11(2):88-91. -Bülow S. Results of national registration of familial adenomatous polyposis. Gut. 2003; 52(5):742-6. -Burn J, Bishop DT, Mecklin JP, Macrae F, Möslein G, Olschwang S, et al. Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome. N Engl J Med. 2008; 359(24):2567-78. -Burt R, Neklason DW. Genetic testing for inherited colon cancer. Gastroenterology. 2005; 128(6):1696-716. -Burt RW, Bishop DT, Lynch HT, Rozen P, Winawer SJ. Risk and surveillance of individuals with heritable factors for colorectal cancer. WHO Collaborating Centre for the Prevention of Colorectal Cancer. Bull World Health Organ. 1990; 68(5):655-65. -Calva D, Howe JR. Hamartomatous polyposis syndromes. Surg Clin North Am. 2008; 88(4):779-817. -Chen S, Wang W, Lee S, Nafa K, Lee J, Romans K, et al. Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA. 2006; 296(12):1479-87. -Church J, Burke C, McGannon E, Pastean O, Clark B. Predicting polyposis severity by proctoscopy: how reliable is it? Dis Colon Rectum. 2000; 44(9):1249-54. -Clark SK, Neale KF, Landgrebe JC, Phillips RK. Desmoïd tumours complicating familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 1999; 86(9):1185-9. -Coburn MC, Pricolo VE, DeLuca FG, Bland KI. Malignant potential in intestinal juvenile polyposis syndromes. Ann Surg Oncol. 1995; 2(5):386-91. -Cole BF, Logan RF, Halabi S, Benamouzig R, Sandler RS, Grainge MJ, et al. Aspirin for the chemoprevention of colorectal adenomas: meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst. 2009 Feb 18;101(4):256-66. -Cruz-Correa M, Hylind LM, Romans KE, Booker SV, Giardiello FM. Long-term treatment with sulindac in familial adenomatous polyposis: a prospective cohort study. Gastroenterology. 2002; 122(3):641-5. -Davila RE, Rajan E, Baron TH, Adler DG, Egan JV, Faigel DO, et al. ASGE guideline: colorectal cancer screening and surveillance. Gastrointest Endosc. 2006; 63(4):546-57. -de Jong AE, Hendriks YM, Kleibeuker JH, de Boer SY, Cats A, Griffioen G, et al. Decrease in mortality in Lynch syndrome families because of surveillance. Gastroenterology. 2006b; 130(3):66571. -de Jong AE, Nagengast FM, Kleibeuker JH, van de Meeberg PC, van Wijk HJ, Cats A, et al. What is the appropriate screening protocol in Lynch syndrome? Fam Cancer. 2006a; 5(4):373-8. -de Leng WW, Jansen M, Carvalho R, Polak M, Musler AR, Milne AN, et al. Genetic defects underlying Peutz-Jeghers syndrome (PJS) and exclusion of the polarity-associated MARK/Par1 gene family as potential PJS candidates. Clin Genet. 2007; b72(6):568-73. -de Vos tot Nederveen Cappel WH, Buskens E, van Duijvendijk P, Cats A, Menko FH, Griffioen G, et al. Decision analysis in the surgical treatment of colorectal cancer due to a mismatch repair gene defect. Gut. 2003; 52(12):1752-5. -de Vos tot Nederveen Cappel WH, Nagengast FM, Griffioen G, Menko FH, Taal BG, Kleibeuker JH,et al. Surveillance for hereditary nonpolyposis colorectal cancer: a long-term study on 114 families. Dis Colon Rectum. 2002; 45(12):1588-94. -Debniak T, Kurzawski G, Gorski B, Kladny J, Domagala W, Lubinski J. Value of pedigree/clinical data, immunohistochemistry and microsatellite instability analyses in reducing the cost of determining hMLH1 and hMSH2 gene mutations in patients with colorectal cancer. Eur J Cancer. 2000; 36(1):4954. -Des Guetz G, Schischmanoff O, Nicolas P, Perret GY, Morere JF, Uzzan B. Does microsatellite instability predict the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer. 2009; 45(10):1890-6. -Domingo E, Niessen RC, Oliveira C, Alhopuro P, Moutinho C, Espín E, et al. BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of HNPCC in patients with functional MLH1 and MSH2 genes. Oncogene. 2005; 24(24):3995-8. -Dormandy TL. Gastrointestinal polyposis with mucocutaneous pigmentation (Peutz-Jeghers syndrome). N Engl J Med. 1957; 256(23):1093-1103. -Dove-Edwin I, Boks D, Goff S, Kenter GG, Carpenter R, Vasen HF, Thomas HJ. The outcome of endometrial carcinoma surveillance by ultrasound scan in women at risk of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma and familial colorectal carcinoma. Cancer. 2002; 94(6):1708-12. -Dove-Edwin I, Sasieni P, Adams J, Thomas HJ. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic 49 surveillance in individuals with a family history of colorectal cancer: 16 year, prospective, follow-up study. BMJ. 2005; 331(7524):1047. -Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J Med Genet. 2000; 37(11):828-30. -Engel C, Forberg J, Holinski-Feder E, Pagenstecher C, Plaschke J, Kloor M, et al.Novel strategy for optimal sequential application of clinical criteria, immunohistochemistry and microsatellite analysis in the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Int J Cancer. 2006; 118(1):115-22. -Filipe B, Baltazar C, Albuquerque C, Fragoso S, Lage P, Vitoriano I, et al. APC or MUTYH mutations account for the majority of clinically well-characterized families with FAP and AFAP phenotype and patients with more than 30 adenomas. Clin Genet. 2009; 76(3):242-55. -Friedl W, Caspari R, Sengteller M, Uhlhaas S, Lamberti C, Jungck M, et al. Can APC mutation analysis contribute to therapeutic decisions in familial adenomatous polyposis? Experience from 680 FAP families. Gut. 2000; 48(4):515-21. -Friedl W, Uhlhaas S, Schulmann K, Stolte M, Loff S, Back W, et al. Juvenile polyposis: massive gastric polyposis is more common in MADH4 mutation carriers than in BMPR1A mutation carriers. Hum Genet. 2002; 111(1):108-11. -Gega M, Yanagi H, Yoshikawa R, Noda M, Ikeuchi H, Tsukamoto K, et al. Successful chemotherapeutic modality of doxorubicin plus dacarbazine for the treatment of desmoïd tumors in association with familial adenomatous polyposis. J Clin Oncol. 2006; 24(1):102-5. -Gerritzen LH, Hoogerbrugge N, Oei AL, Nagengast FM, van Ham MA, Massuger LF,et al. Improvement of endometrial biopsy over transvaginal ultrasound alone for endometrial surveillance in women with Lynch syndrome. Fam Cancer. 2009; 8(4):391-7. -Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, Goodman SN, Petersen GM, Booker SV, Cruz-Correa M, Offerhaus JA. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000; 119(6):1447-53. -Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, Goodman SN, Petersen GM, Booker SV, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000; 119(6):1447-53. -Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, Piantadosi S, Hylind LM, Celano P, et al. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med. 1993; 328(18):1313-6. -Giardiello FM, Welsh SB, Hamilton SR, Offerhaus GJ, Gittelsohn AM, Booker SV. Increased risk of cancer in the Peutz-Jeghers syndrome. N Engl J Med. 1987; 316(24):1511-4. -Giardiello FM, Yang VW, Hylind LM, Krush AJ, Petersen GM, Trimbath JD, et al. Primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis with sulindac. N Engl J Med. 2002; 346(14):1054-9. -Gómez García EB, Knoers NV. Gardner's syndrome (familial adenomatous polyposis): a cilia-related disorder. Lancet Oncol. 2009; 10(7):727-35. -Groen EJ, Roos A, Muntinghe FL, Enting RH, de Vries J, Kleibeuker JH, et al.Extra-intestinal manifestations of familial adenomatous polyposis. Ann Surg Oncol. 2008; 15(9):2439-50. -Grosfeld JL, West KW. Generalized juvenile polyposis coli. Clinical management based on long-term observations. Arch Surg. 1986;121(5):530-4. -Groves CJ, Saunders BP, Spigelman AD, Phillips RK. Duodenal cancer in patients with familial adenomatous polyposis (FAP): results of a 10 year prospective study. Gut. 2002; 50(5):636-41. -Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, Papadopoulos N, Jen J, Powell SM, et al. The molecular basis of Turcot‟s syndrome. N Engl J Med. 1995;332:839–847. -Hampel H, Frankel WL, Martin E, Arnold M, Khanduja K, Kuebler P, et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005; 352:1851–60. -Hansmann A, Adolph C, Vogel T, Unger A, Moeslein G. High-dose tamoxifen and sulindac as firstline treatment for desmoïd tumors. Cancer. 2004; 100(3):612-20. -Heiskanen I, Kellokumpu I, Järvinen H. Management of duodenal adenomas in 98 patients with familial adenomatous polyposis. Endoscopy. 1999; 31(6):412-6. -Howe JR, Mitros FA, Summers RW. The risk of gastrointestinal carcinoma in familial juvenile polyposis. Ann Surg Oncol. 1998; 5(8):751-6. -Howe JR, Ringold JC, Hughes JH, Summers RW. Direct genetic testing for Smad4 mutations in patients at risk for juvenile polyposis. Surgery. 1999; 126(2):162-70. -Howe JR, Sayed MG, Ahmed AF, Ringold J, Larsen-Haidle J, Merg A, et al. The prevalence of MADH4 and BMPR1A mutations in juvenile polyposis and absence of BMPR2, BMPR1B, and 50 ACVR1 mutations. J Med Genet. 2004; 41(7):484-91. -Janinis J, Patriki M, Vini L, Aravantinos G, Whelan JS. The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis: a systematic review. Ann Oncol. 2003; 14(2):181-90. -Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomäki P, et al.Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology. 2000; 118(5):829-34. -Jass JR, Stewart SM.Evolution of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Gut. 1992; 33(6):783-6. -Jass JR, Williams CB, Bussey HJ, Morson BC. Juvenile polyposis--a precancerous condition. Histopathology. 1988;13(6):619-30. -Julié C, Trésallet C, Brouquet A, Vallot C, Zimmermann U, Mitry E, et al. Identification in daily practice of patients with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer): revised Bethesda guidelines-based approach versus molecular screening. Am J Gastroenterol. 2008; 103(11):2825-35; -Knudsen AL, Bülow S, Tomlinson I, Möslein G, Heinimann K, Christensen IJ. Attenuated Familial Adenomatous Polyposis (AFAP) Results from an international collaborative study. Colorectal Dis. 2010. [Epub ahead of print] -Latchford AR, Sturt NJ, Neale K, Rogers PA, Phillips RK. A 10-year review of surgery for desmoïd disease associated with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2006; 93(10):1258-64. -Lindor NM, McMaster ML, Lindor CJ, Greene MH. National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention, Community Oncology and Prevention Trials Research Group. Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes - second edition. J Natl Cancer Inst Monogr. 2008; (38):1-93. -Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, Kinney AY, Miesfeldt S, Lu KH, et al. Recommendations for the care of individuals with an inherited predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. JAMA. 2006; 296(12):1507-17. -Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, Haile R, Casey G, Baron J, et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA. 2005; 293(16):1979-85. -Lynch HT, de la Chapelle A. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet. 1999; 36(11):801-18. -Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003 Mar 6;348(10):91932. -Lynch HT, Lynch JF, Lynch PM, Attard T. Hereditary colorectal cancer syndromes: molecular genetics, genetic counseling, diagnosis and management. Fam Cancer. 2008; 7(1):27-39. -Marsh DJ, Kum JB, Lunetta KL, Bennett MJ, Gorlin RJ, Ahmed SF, et al. PTEN mutation spectrum and genotype-phenotype correlations in Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome suggest a single entity with Cowden syndrome. Hum Mol Genet. 1999; 8(8):1461-72. -McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006; 296(13):1633-44. -Mecklin JP, Järvinen H. Treatment and follow-up strategies in hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum. 1993; 36(10):927-9. -Morpurgo E, Vitale GC, Galandiuk S, Kimberling J, Ziegler C, Polk HC Jr. Clinical characteristics of familial adenomatous polyposis and management of duodenal adenomas. J Gastrointest Surg. 2004; 8(5):559-64. -Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM, Weiss MM, Mathus-Vliegen EM, Morreau H, et al. Germline mutations in APC and MUTYH are responsible for the majority of families with attenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet. 2007; 71(5):427-33. -Niessen RC, Berends MJ, Wu Y, Sijmons RH, Hollema H, Ligtenberg MJ, et al. Identification of mismatch repair gene mutations in young patients with colorectal cancer and in patients with multiple tumours associated with hereditary non-polyposis colorectal cancer. Gut. 2006; 55(12):1781-8. -Nieuwenhuis MH, Bülow S, Björk J, Järvinen HJ, Bülow C, Bisgaard ML, Vasen HF. Genotype predicting phenotype in familial adenomatous polyposis: a practical application to the choice of surgery. Dis Colon Rectum. 2009; 52(7):1259-63. -Nieuwenhuis MH, Vasen HF. Correlations between mutation site in APC and phenotype of familial adenomatous polyposis (FAP): a review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol. 2007; 61(2):15361. -Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, Williams CB, Phillips RK. Randomized controlled trial of 51 the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 1993; 80(12):1618-9. -Nuyttens JJ, Rust PF, Thomas CR Jr, Turrisi AT 3rd. Surgery versus radiation therapy for patients with aggressive fibromatosis or desmoïd tumors: A comparative review of 22 articles. Cancer. 2000; 88(7):1517-23. -Olsen KØ, Juul S, Bülow S, Järvinen HJ, Bakka A, Björk J, Oresland T, Laurberg S. Female fecundity before and after operation for familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2003; 90(2):22731. -Oncel M, Remzi FH, Church JM, Connor JT, Fazio VW. Benefits of 'clean sweep' in Peutz-Jeghers patients. Colorectal Dis. 2004; 6(5):332-5. -Peltomäki P. Lynch syndrome genes. Fam Cancer. 2005; 4(3):227-32. -Petersen GM, Slack J, Nakamura Y. Screening guidelines and premorbid diagnosis of familial adenomatous polyposis using linkage. Gastroenterology. 1991; 100(6):1658-64. -Piñol V, Castells A, Andreu M, Castellví-Bel S, Alenda C, Llor X, et al. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005; 293(16):1986-94. -Ponti G, Ponz de Leon M. Muir-Torre syndrome. Lancet Oncol. 2005;6:980–987. -Ponz de Leon M, Benatti P, Di Gregorio C, Pedroni M, Losi L, Genuardi M, et al. Genetic testing among high-risk individuals in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Br J Cancer. 2004; 90(4):882-7. -Postgate A, Hyer W, Phillips R, Gupta A, Burling D, Bartram C, et al. Feasibility of video capsule endoscopy in the management of children with peutz-jeghers syndrome: a blinded comparison with barium enterography for the detection of small bowel polyps. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009; 49(4):417-23. -Poulsen ML, Bisgaard ML. MUTYH Associated Polyposis (MAP). Curr Genomics. 2008; 9(6):42035. -Renkonen-Sinisalo L, Bützow R, Leminen A, Lehtovirta P, Mecklin JP, Järvinen HJ. Surveillance for endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Int J Cancer. 2007; 120(4):821-4. -Rijcken FE, Mourits MJ, Kleibeuker JH, Hollema H, van der Zee AG. Gynecologic screening in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gynecol Oncol. 2003; 91(1):74-80. -Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, Munsell MF, Soliman PT, Clark MB, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med. 2006; 354(3):261-9. -Schreibman IR, Baker M, Amos C, McGarrity TJ. The hamartomatous polyposis syndromes: a clinical and molecular review. Am J Gastroenterol. 2005; 100(2):476-90. -Scott-Conner CE, Hausmann M, Hall TJ, Skelton DS, Anglin BL, Subramony C. Familial juvenile polyposis: patterns of recurrence and implications for surgical management. J Am Coll Surg. 1995; 181(5):407-13. -Soravia C, Berk T, Haber G, Cohen Z, Gallinger S. Management of advanced duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. J Gastrointest Surg. 1997; 1(5):474-8. -Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC, Domizio P, Phillips RK. Upper gastrointestinal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Lancet. 1989; 2(8666):783-5. -Starink TM, Meijer CJ, Brownstein MH. The cutaneous pathology of Cowden's disease: new findings. J Cutan Pathol. 1985; 12(2):83-93. -Starink TM, van der Veen JP, Arwert F, de Waal LP, de Lange GG, Gille JJ, et al. The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 21 patients. Clin Genet. 1986; 29(3):222-33. -Starink TM. Cowden's disease: analysis of fourteen new cases. J Am Acad Dermatol. 1984; 11(6):1127-41. -Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med. 2000; 342(26):1946-52. -Sturt NJ, Clark SK. Current ideas in desmoïd tumours. Fam Cancer. 2006;5(3):275-85. -Sturt NJ, Gallagher MC, Bassett P, Philp CR, Neale KF, Tomlinson IP, et al. Evidence for genetic predisposition to desmoïd tumours in familial adenomatous polyposis independent of the germline APC mutation. Gut. 2004; 53(12):1832-6. -Tomlinson IP, Houlston RS. Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet. 1997; 34(12):1007-11. -Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A, Rüschoff J, et al. Revised Bethesda 52 Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004; 96(4):261-8. -Van Dalen R, Church J, McGannon E, Fay S, Burke C, Clark B. Patterns of surgery in patients belonging to amsterdam-positive families. Dis Colon Rectum. 2003; 46(5):617-20. -Vasen HF, Möslein G, Alonso A, Aretz S, Bernstein I, Bertario L, et al. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut. 2008; 57(5):704-13. -Vasen HF, Möslein G, Alonso A, Bernstein I, Bertario L, Blanco I, et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). J Med Genet. 2007; 44(6):353-62. -Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology. 1999; 116(6):1453-6. -von Roon AC, Tekkis PP, Lovegrove RE, Neale KF, Phillips RK, Clark SK. Comparison of outcomes of ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis with and without previous ileorectal anastomosis. Br J Surg. 2008; 95(4):494-8. -Westerman AM, Wilson JH. Peutz-Jeghers syndrome: risks of a hereditary condition. Scand J Gastroenterol Suppl. 1999;230:64-70. -Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowden's disease. A case report with analyses at the molecular level. Cancer. 1992; 69(12):2969-74. -Wu JS, McGannon EA, Church JM. Incidence of neoplastic polyps in the ileal pouch of patients with familial adenomatous polyposis after restorative proctocolectomy. Dis Colon Rectum. 1998; 41(5):552-6. 53
