Lyme diagnostiek en behandeling

Twents Netwerk Zoönosen
Partners in strijd tegen zoönosen
Lyme diagnostiek en behandeling
Hadewych ter Hofstede
Internist-infectioloog
24-3-2015
Disclosures
Geen (potentiële) belangenverstrengeling
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties: geen
Bespreking
1. Inleiding
2. Diagnose
3. Behandeling
4. Lastige issues
5. Onderzoek: PLEASE studie
6. Casuïstiek (werkgroepen)
Oorzaak van Lyme
Ziekte van
Lyme (4)
Bacterie: spirocheet Borrelia burgdorferi
(B.burgdorferi, B.afzelii, B.garinii)
Overdracht door beet van de Ixodes (teek)
(in NL I.ricinus, elders I.pacificus, I.persulcatus, I.scapularis)
B.burgdorferi
B.afzelii
B.garinii
anders
4
Borrelia species
Incidentie (RIVM)
Tekenbeet consulten bij arts
• 1994: 33.000; 191 per 100.000
• 2001: 65.000
• 2006: 73.000
• 2009: 93.000; 564 per 100.000
Erythema migrans
• 1994: 6.500; 39 per 100.000
• 2001: 13.00
• 2006: 17.000
• 2010: 22.000; 134 per 100.000
RIVM data EM
Gebieden met verhoogd risico op EM:
• Zuid-Friesland, Achterhoek, Drenthe, Veluwe, Utrechtse Heuvelrug en
de duingebieden
Besmetting
• Kans EM: 0.3% - 5,2%
• Kans asymptomatische seroconversie: 2.9% - 5.2%
Besmettingsgraad teken Nederland 0.8% -30%
• afhankelijk van:
• levensstadium (larve 3% - nimf 25% - volwassen 21% , Ameland
2008)
• locatie, seizoen en jaar
• geen stijgende of dalende trend over de jaren (Wielinga 2006)
Uitingen Lyme-borreliose
1.
2.
3.
Vroeg lokaal
Vroeg gedissemineerd
Laat gedissemineerd
• persisterende infectie: aanwezigheid van klachten, levende Borrelia
burgdorferi s.l. en weefselschade en ontsteking ten gevolge van
infectie na behandeling voor lymeziekte.
• chronische infectie: onbehandelde patiënt, klachten langbestaand
en tekenen actieve infectie
Vroeg lokaal (1): Erythema migrans (EM)
• dagen – maanden na beet
(gemiddeld 2-3 weken)
• ringvormig centrifugaal
uitbreidende rode/blauwe
vlek of ring, >5 cm, zonder
vesiculae, papulae,
schilfering of infiltratie
• lokaal licht branderig of
jeukend gevoel (30-59%),
dysesthesie (30%)
Vroeg lokaal (2)
Borrelia-lymfocytoom
• 2-3% van de gevallen
Bijkomende klachten: grieperig beeld bij 23-50%
• Spier- en gewrichtsklachten
• Koorts, rillingen
• Hoofdpijn
• Moeheid
• Malaise
Andere uitingen van EM
Vroeg gedissemineerd (1)
Vroege Lyme meningitis (meestal B. garinii):
• pijnlijke radiculitis (75%)
• perifere facialisparese (40%)
• zelden meningeale prikkeling
• incidentie Nederland (2001) geschat op 57 patiënten (3,6
/ miljoen inwoners)
Lyme artritis: na enkele weken of maanden
• Noord-Amerika 60% en in Europa 5-8%
• mono- of oligoarticulair, meestal in grote gewrichten
(knie)
Vroeg gedissemineerd (2)
Maar ook:
• Multipel EM bij 2-9%
• Lymecarditis (0,3-4% patiënten met onbehandelde Lyme,
3x meer mannen)
• uveïtis, panophthalmitis, hepatitis, myositis en orchitis
Laat gedissemineerd (1)
• Chronische artritis
• Chronische neuroborreliose:
• langer bestaande encefalitis,
• encefalomyelitis,
• meningo-encefalitis,
• radiculomyelitis,
• en/of hersenzenuw uitval
(met paresthesieën, radiculaire pijn, encefalopathie,
geheugenstoornissen en neuropsychologische
symptomen)
• ACA
Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
roodblauwe verkleuring
geringe zwelling
in 70% benen (strekzijde onderbenen en enkels)
perifere (sensibele) neuropathie bij 66%
inflammatoir -> atrofisch (indien geen Rx)
sterk verhoogde IgG titer Borrelia serologie
maanden tot jaren na de tekenbeet
uiting van Lyme bij 1-3%
vooral vrouwen op middelbare leeftijd
Agterof & Ter Borg, NJM 2008
Diagnostiek
Serologie: immunologische respons ≠ ziekteactiviteit
• ELISA “screening”
• Antistoffen IgM (na 3 wkn) of IgG (na 6 wkn); spreiding
groot!
• fout positieve uitslagen door kruisreactie
(bij autoimmuun-ziekten, lues, EBV)
• Immunoblot “bevestiging”
• IgM of IgG specifieke banden tegen eiwitten van Borrelia
• Serologie negatief?
> Herhalen na enkele weken (alleen als ziekteduur <6-8 weken)
Beperkingen diagnostiek
• Geen serologie bij een typische erythema migrans
• Effect antibiotica
• Persisteren van antistoffen
• Relatie antistoffen en ziekte
Aanvullend onderzoek (1)
• PCR: DNA techniek
• huidbiopten
• EM: sensitiviteit 25-90%
• ACA: beperkte gegevens
• bloed/serum/plasma/urine: diagnostische waarde
onduidelijk
• Kweek B. Burgdorferi:
• huidbiopten
• EM: sensitiviteit 40-80%
• ACA: iets lager
• liquor: 13% (Karlsonn 1990)
• bloed: slechts 1,2% (Maraspin 2001) of 9% (Arnez 2001)
Aanvullende onderzoek (2)
• waarde T cel proliferatietesten (LTT) en immunologische
parameters (CD57) onduidelijk
• Liquor:
1. Lymfocytaire pleiocytose (> 6 cellen/mm3)
2. Verstoorde bloed-liquor barriere bij >85% (verhoogd
totaal eiwit of albumine ratio
3. Vroege meningitis: intrathecale (aspecifieke) IgM
productie bij >80%
Indien alle 3 aanwezig: 70% sens en 98% specificiteit
Behandeling (1)
EM of Borrelia-lymfocytoom
• 1e keus: doxycycline 2 dd 100 mg – 10 dagen
• 2e keus: amoxicilline 3 dd 500 mg – 14 dagen
• 3e keus: azitromycine 1 dd 500 mg – 5 dagen
kinderen < 9 jaar:
• 1e keuze: amoxicilline 50 mg/kg/dg in 3 doses PO
(max. 3 dd 500 mg) - 14 dagen
• 2e keuze: azitromycine 10 mg/kg/dg in 1 dosis PO
(max. 1 dd 500 mg) - 5 dagen
Behandeling (2)
Lyme meningitis
• Ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v. 14 dagen
evt 28 dagen bij neurologische uitval / 2x afwijkende liquor
• 2e keus: penicilline G (12-20 ME/dag) 14 dagen
• bij allergie ceftriaxon: doxycycline 1 dd 200 mg 14 dagen
Chronische neuroborreliose
• met pleiocytose: ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v. 30 dagen
• zonder pleiocytose: evt. doxycycline 2 dd 100 mg 30 dgn
Behandeling (3)
Lyme-artritis
• doxycycline 2 dd 100 mg - 30 dagen
• ceftriaxon 1 dd 2 gram i.v. - 14 dagen (bij falen)
Acrodermatitis chronica atrophicans
• doxycycline 2 dd 100 mg - 30 dagen
Falen antibiotische behandeling (1)
Vroege lokale Lyme:
• persisteren/recidief EM, meningitis of gedissemineerde
lymeziekte bij 0-9%.
• circa 2% faalt
• klachten: persisterende moeheid, spier/gewrichtspijn,
geheugen en concentratiestoornis
• <6 maanden na Rx bij 0-33% (gem. 11%)
• >6 maanden bij 0-20% (gem.5%) (2,6% bij 4 Europese
studies)
• Na 1 jaar vergelijkbaar met ‘gezonde’ populatie?
Falen antibiotische behandeling (2)
Persisterende klachten na artritis bij 6-17% (kan reactief)
Persisterende klachten na neuroborreliose
• neurologische afwijkingen bij 9 – 27% (na 2 jr)
neuropathie, sensibiliteitsstoornissen en pareses
• moeheid, pijn, geheugen- en concentratiestoornissen
bij 12 – 32% (na 1 jr)
Behandelingen Lyme-ziekte
Radboudumc
• Doxycycline/minocycline
• Amoxicilline
• Azitromycine/claritromycine
• Claritromcyine + plaquenil
• Ceftriaxon (iv)
Anderen
• Artemisia
• Metronidazol
• Rifampicine
• Ceferoxim (po)
• ciprofloxacin
Alternatieve behandelingen
•
•
•
•
Bioresonantie
Fotonentherapie
Acupunctuur
Lymfemassage
•
•
•
•
Kaardebol
Burbur
Ontgifting
Catsclaw
Lyme disease
•
•
•
•
No
Possible
Probable
Proven
Alternatieve diagnosen
•
•
•
•
•
•
•
•
Multipele sclerose
Hemochromatose
Syphillis/lues
Rheumatoïde artritis
Rheumatische aandoeningen (SLE, sclerosermie, M. Wegner)
Vitamine B12 deficiëntie
Hypo/hyperthyreoidie
Rickettsioses, Ehrlichia (anaplasma, bartonella)
1. Uitslag of andere huidafwijkingen ter plaatse
van de tekenbeet (zoals een EM)
2. Huiduitslag op andere plaatsen
3. Haaruitval
4. Onverklaarbare temperatuur-verhoging, koorts
5. Onverklaarbare koude rillingen
6. Onverklaarbare transpiratie, nachtelijke
zweetaanvallen
7. Ernstige vermoeidheid (vgl CVS)
8. Frequente infecties (o.a. sinusitis, luchtweginfecties)
9. Klierzwelling (hals, oksels, liezen)
10. Pijnlijke keel
11. Kortademigheid, hoesten
12. Toegenomen intolerantie voor alcohol, kater
13. Maagklachten, buikpijn
14. Verlies van eetlust
15. Veranderde stoelgang (obstipatie, diarree)
16. Onverklaarbare gewichtsverandering > 3 kg
17. Hartkloppingen , overslaan van het hart
18. Pijn in de borstkas, ribben
19. Pijn en/ of zwelling in gewrichten
20. Pijn in (aanhechting van) spieren en pezen
(vgl fibromyalgie)
21. Stijfheid in de nek, kraken van de nek
22. Stijfheid van gewrichten en/of rug
23. Hoofdpijn
24. Tintelingen, dove plekken, plaatselijk branderige of
stekende pijn
25. Spiertrekkingen
in het gezicht of elders
34
26. Spierkrampen, restless legs
27. Onverklaarbaar trillen of schokken
28. Halfzijdige gezichtsverlamming (Bell’se parese)
29. Zwelling rond de ogen
30. Dubbelzien, tunnelzien, moeite met scherp zien
31. Overgevoeligheid voor licht
32. Pijn of jeuk in oren
33. Oorsuizen, zoemen of fluiten
34. Overgevoeligheid voor geluiden
35. Duizeligheid, evenwichtstoornis, toegenomen reisziekte
36. Licht in het hoofd, problemen met staan/ lopen
37. Stemmingswisselingen, prikkelbaarheid, woede-uitbarstingen
38. Somberheid en/of angstigheid, piekeren
39. Problemen met slapen (te weinig, te veel), vermoeid wakker
40. Verwardheid, moeite een gedachtespoor vast te houden
41. Moeite met concentratie, nieuwe informatie begrijpen,
begrijpend lezen
42. Vergeetachtigheid, slecht korte-termijn geheugen
43. Oriëntatie problemen (verdwalen, dingen kwijt raken)
44. Problemen met spreken (woorden vinden,
verkeerde woorden zeggen, stotteren, slecht articuleren)
45. Geïrriteerde blaas, niet kunnen ophouden van urine
of juist moeilijk kunnen plassen.
46. Seksuele functiestoornis, verminderde zin in seks
47. Pijn in de onderbuik
48. Alleen mannen: Pijn in de zaadballen
49. Alleen vrouwen: Melkuitvloed uit de borst (galactorrhea)
50. Alleen vrouwen: Onverklaarde onregelmatige menstruatie
http://www.lymenet.nl/info
“lyme” is de olifant
Valkuilen Lyme-ziekte
• Overtuigingen
• Frustratie (patient)
• Irrittatie (arts)
• Verenigingen
• Moeizame diagnostiek en wildgroei testen
• Tijds investering
PLEASE
Persistent Lyme Empiric Antibiotic Study
Europe
A prospective, randomised study comparing
two prolonged oral antibiotic strategies after
initial intravenous ceftriaxone therapy
for patients with symptoms of proven or
possible persistent Lyme disease
Persisterende ziekte van Lyme
Nederlandse richtlijn (CBO)
• Langdurige klachten na antibiotica = ‘post-Lyme’ syndroom
• Bij chronische klachten, maximaal 2-4 weken antibiotica
Amerikaanse (alternatieve) richtlijn (ILADS)
• Duur behandeling: minimaal 3 maanden op geleide klinisch beeld
• Vaak meer dan 1 jaar behandeling nodig
Doel van deze studie:
- Welke richtlijn is beter?
- Uniforme en kosteneffectieve aanpak van bewezen / vermoede
persisterende Lymeziekte (PLD)
Methode (1)
Studie-opzet
• 3-armige, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial
• 90 patiënten per arm, totaal 270
• Landelijke recrutering > polikliniek Infectieziekten Radboudumc
Studie-populatie (inclusie criteria)
• Patiënten met bewezen of vermoede PLD: musculoskeletale pijn,
artritis, neuralgie en/of neuropsychologische beperking, die
a. in tijd gerelateerd aan bewezen symptomatische Lyme ziekte
(< 4 maanden na bv. erythema migrans), en/of
b. vergezeld door een positieve Borrelia IgG of IgM immunoblot
Methode (2)
Interventie
• Ceftriaxon i.v. (2 weken , alle patiënten)
Gevolgd door:
• dubbelblinde gerandomiseerde orale therapie 12
weken
I.
Doxycycline
(ILADS variant 1)
II. Claritromycine + hydroxychloroquine
(ILADS variant 2)
III. Placebo
Exclusie criteria
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
allergie studiemedicatie
>5 dagen antibiotica met activiteit tegen B. burgdorferi in afgelopen 4 wkn
diagnose neuroborreliose waarbij iv antibiotica noodzakelijk is
HIV-seropositiviteit of andere auto-immuunstoornis
positieve syfilis serologie, tekenen andere spirochetale ziekte
matige leverfunctiestoornis
gebruik cisapride/prednison/astemizole/terfenadine/barbituraten/
fenytoine/carbamazepine
h. deelname ander geneesmiddelonderzoek
i. ernstige co-morbiditeit welke interfereert met studieprotocol
j. co-morbiditeit die (deels) klachten kan verklaren (bv. vitamine B12
deficiëntie)
startdatum: september 2010
stopdatum: maart 2014
Methode (4)
• Primair eindpunt
- gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (Medical Outcomes
Study 36-item Short-form General Health Survey: SF-36) op
week14
• Secundaire eindpunten
• Vragenlijsten voor pijn, psychologisch / cognitief functioneren,
dagelijks leven, sociaal gedrag etc.
• Kosteneffectiviteit
• Neuropsychologisch onderzoek
• Actometer
• Bloed: cytokine respons van leukocyten + DNA polymorfismen
Vragen?