Hemoglobinopathie - Hematologieklapper

!! Mail het bewerkte bestand terug naar Diane Lippe ([email protected]). !!
Hemoglobinopathie
Versie: 23-07-09
Zie ook www.hemoglobinpathie.nl (richtlijnen landelijke werkgroep
hemoglobinopathie behandelaren).
Diagnostiek
Definitie: Hemoglobinopathieën zijn genetisch bepaalde aandoeningen, waarbij
mutaties van de genen, welke coderen voor de α- en/of β-ketens van het
hemoglobine, leiden tot een tekort van α- en/of β-ketens (thalassemie) of
structurele afwijkingen van het hemoglobine (hemoglobine varianten).
Diagnostiek:
1. Hb, Ht, Indices, reticulocyten, rood bloedbeeld
2. Hemolyse-parameters: LDH, bili, haptoglobine
3. Ferritine, ZPP
4. HPLC
5. Moleculaire diagnostiek
a. PCR op verschillende α- en β-genmutaties
b. Sequencing
6. Ketensynthese
NB: Dragers van een hemoglobinopathie worden veelal gekenmerkt door een
lichte verlaging van het Hb, echter een normaal Hb sluit dragerschap zeker niet
uit. In geval van thalassemie is veelal sprake van een microcytair bloedbeeld,
hetgeen differentiaal diagnostisch moet worden onderscheiden van
ijzerdeficiëntie.
Erytropoiese
Thalassemia
Iron deficiency
Anemia
Minor to severe
Minor to severe
MCV (fl)
< 70
< 80
Morphology
Microcytic, hypochromic
Normal to microcytic,
Erytropoiese
Thalassemia
Iron deficiency
with prominent targeting
hypochromic and rodcells
Reticulocyte index
<2
<2
Marrow E/G ratio
> 2:1
1:1-1:3
Serum Iron/TIBC
Increased/normal
Very low/increased
Percent saturation
> 50
< 10
Marrow Iron stores
Increased
Absent
Serum ferritin (µg/l)
> 100
< 12
Bilirubin/LDH
Increased
Normal
Zink protoporphyrin
< 0.4
> 0.4
Screening
In diverse landen (Italië, Engeland) wordt screening routinematig toegepast,
hetgeen heeft geleid tot een sterke reductie van het aantal patiënten met een
homozygote hemoglobinopathie. Het risico op dragerschap van de verschillende
mutaties kent grote etnische verschillen, anderzijds toonde een onderzoek in
Engeland aan dat bij het alleen testen van 'risico-groepen', o.g.v. etniciteit 20%
van de dragers niet wordt geïdentificeerd
Dragerschap diagnostiek is in ieder geval geïndiceerd bij:

een microcytaire anemie zonder ijzergebrek

bij aangetoond dragerschap is screening geïndiceerd bij partner en familie

dragerschap bij een kind is een indicatie voor testen van de ouders
Bij zogeheten 'risico-paren' kan prenatale diagnostiek worden aangeboden i.v.v.
vlokkentest (10e - 12e wk) of amniocentese (16e wk).
Thalassemie
Afhankelijk van de genetische mutatie kan thalassemie zich presenteren als
symptoomloze laboratoriumafwijkingen t/m ernstige transfusie-afhankelijke
anemie. Het gemeenschappelijke kenmerk is het microcytaire, hypochrome rode
bloedbeeld.
Pathofysiologie
1. Ineffectieve erytropoiese a.g.v. excess α- of β-ketens
2. Hemolyse
3. Sterk gestimuleerde erytropoiese met als gevolg:
a. gestoorde skeletontwikkeling
b. verhoogde intestinale ijzerabsorptie (bijdragend aan 4)
4. IJzerstapeling t.g.v. chronische transfusies met orgaanschade
NB: Ook dragers hebben verhoogde ijzerabsorptie en zijn 'at risk' voor
ijzerstapeling!
Laboratoriumonderzoek

Rood bloedbeeld: microcytose, hypochroom, target cells, toegenomen
RDW

Ferritine

LDH, haptoglobine, bilirubine

HPLC

Ketensynthese

Moleculaire diagnostiek
Therapie
Doel
1. Verminderen anemie-gerelateerde complicatie (bv ernstig gestoorde
skeletontwikkeling bij kinderen)
2. Verhogen HbF ter vermindering van de transfusie belasting
3. IJzerchelatie
Ad 1: Transfusies, foliumzuur 1 dd 5 mg.
Ad 2: Hydroxyureum 1 dd 500 mg gedurende 6 - 8 wk,

Controleer bloedbeeld elke 2 wk

O.g.v. bloedbeeld en kliniek dosis verhoging 500 mg elke 6 - 8 wk tot
1500 mg (in 2 doses)

Acceptabele myelotoxiciteit: L > 2, Tr > 80
Ad 3: Zie bij hemochromatose.
Transfusiebeleid

Afhankelijk van symptomen en mate beenmerg expansie

Starten voor de leeftijd van 12 maanden vermindert de kans op alloimmunisatie

Hypertransfusiebeleid: streef naar Hb 5.3 - 6.3 mmol/l

CcEeK Compatibel

Monitoring ijzerstapeling
N.B. Bij hypersplenisme, zich vaak uitend in een toename van de
transfusiebehoefte, kan een splenectomie worden overwogen met bijbehorende
preventie van infecties met gekapselde micro-organismen.
Hemoglobinevarianten
Vele hemoglobinevarianten zijn het gevolg van single aminozuursubstituties in
één van de globineketens. Er zijn meer dan 400 hemoglobinevarianten
gedefinieerd, waarvan 50% klinisch geen betekenis hebben en de andere 50%
veranderingen geeft in O2-affiniteit, of fysische instabiliteit van hemoglobine. De
meest voorkomende en meest bekende hemoglobinevariant is HbS, het gevolg
van de substitutie van glutaminezuur door valine op positie 6 van de β-keten.
Laboratoriumonderzoek

Rood bloedbeeld

LDH, haptoglobine, bilirubine

Ferritine

HPLC

Sikkeltest

Moleculaire diagnostiek
Sikkelceltrait
HbAS is een veel voorkomende genetische afwijking, die bij 7 - 8% van de
negroïde mensen in Amerika wordt gevonden, en veroorzaakt over het algemeen
geen klinische symptomen noch anemie. De frequentie is gerelateerd aan het
voorkomen van malaria. Er zijn zeldzame casussen beschreven met crises bij
traitpatiënten in situaties van extreme stress, dehydratie en sterke verlaging van
de zuurstofsaturatie. De enige frequent beschreven afwijking bij patiënten met
trait is self-limiting episodes van pijnloze hematurie (ongeveer 3%). Het rode
bloedbeeld is normaal, er is geen sprake van hemolyse en de erytrocyten hebben
een normale levensduur. Hb elektroforese toont 40 - 45% HbS.
Sikkelcelziekte (SCD)
HbSS, HbSC, HbSE, HbSβ0, HbSOarab en HbSD zijn de meest voorkomende
genetische combinaties.
Er ontstaan veelal ziekteverschijnselen vanaf de zesde levensmaand, wanneer
het HbF gehalte daalt. De klassieke symptomatologie bestaat uit recidiverende,
pijnlijke vaso-occlusieve crises met orgaanschade in diverse organen. De ernst
van de sikkelcelziekte is afhankelijk van meerdere factoren: de HbS concentratie,
de mate van deoxygenatie en de hoeveelheid HbF. Daarnaast spelen diverse
factoren in de microcirculatie een belangrijke rol: geactiveerde leukocyten,
trombocyten, geactiveerde, beschadigde endotheelcellen en diverse cytokines en
adhesiemoleculen.
Het beleid bij SCD wordt bepaald door:
1. Frequentie en ernst van acute crises
2. Chronische sequelae t.g.v. vaso-occlusieve crises en ijzerstapeling
De volgende crises worden beschreven:
1. klassieke vaso-occlusieve, pijnlijke crisis vaak met gegeneraliseerde
microinfarcering, soms meer orgaan-gerelateerd
2. miltsequestratie en leversequestratie
3. aplastische crisis
4. hemolytische crisis
Complicaties
Zie de tabellen voor een overzicht van acute en chronische complicaties.
Chronische complicaties sikkelcelziekte (N.B. Soms met acute exacerbaties)
Etiologie/
pathofysiologie
Kliniek
Behandeling
Chronische complicaties sikkelcelziekte (N.B. Soms met acute exacerbaties)
Etiologie/
Kliniek
Behandeling
pathofysiologie
Skelet
Arthropathie
Avasculaire
recidiverende
heup en humerus
pijnstilling
osteonecrose
infarcering
kop
reductie van be
meer prevalent bij
meest aangedaan
chirurgie
HbSS-alpha-thal
secundaire
(terughoudend)
degeneratieve
arthritis
Groeistoornissen BM hyperplasie
transfusie
osteopenie
Lever
Hepatitis
ijzerstapeling
chelatie
GH deficiëntie
chelatie
viraal
HBsAg/anti-HCV
op indicatie
autoimmuun
in follow up
prednison/azath
associatie met
artropathie, been
ulcera en rash
Fibrose/Cirrhose virale
chelatie
hepatitis/ijzerstapeling
Renaal
Hyposthenurie
reeds op kinderleeftijd
enuresis nocturna
nycturie
falende
compensatie bij
dehydratie!
Tubulaire
gerelateerd aan
incomplete distale
dysfunctie
hyposthenurie
RTA
neiging tot
hyperkaliaemie!
Overschatting
GFR
Chronische complicaties sikkelcelziekte (N.B. Soms met acute exacerbaties)
Etiologie/
Kliniek
Behandeling
laag Hb, 5 - 20% van
proteinurie
ACE-remmers,
de volwassen HbSS
hypertensie
bloeddrukcontro
pathofysiologie
Nierfalen
meest: nefrotisch
erytropoietine
syndroom
NSAID's zijn ge
indiceerd!
Endocrien
DM, hypogona-
ijzerstapeling
chelatie, substit
disme,
hypothyreoidie
Pulmonaal Pulmonale
hypertensie
prevalentie 5%
luide S2, X-
prostacycline i.v
etiologie:
thorax, ECG, ABG
nifedipine, diltia
vasculopathie,
echocardiografie
coumarine
chronische hypoxie en
hartcatheterisatie:
hypoventilatie,
reversibiliteit?
anemie, tromboembolisch
vrij hemoglobine
Oogheel-
Non-proliferatief
kundig
Proliferatief
Cardiovasculair
Hartfalen
vaso-occlusie
meestal geen
conjunctivaal, retina,
consequenties
iris
voor visus
neovascularisatie m.n.
bloedingen/ablatio lasercoagulatie/
bij HbSC
en visusverlies
gerelateerd aan
up oogarts
diuretica, anti-
anemie
(relatie met CVA
hypertensiva
relatieve hypertensie
en nefropathie)
voorzichtig tran
ijzerstapeling
autonome dysfunctie
plotse hartdood
Re falen bij pulmonale
niet zelden
hypertensie
Been
Etiologie? Lokale
pijn,
pijnstilling
ulcera
hypoxie, trauma,
hyperpigmentatie
rust
Chronische complicaties sikkelcelziekte (N.B. Soms met acute exacerbaties)
Etiologie/
Kliniek
Behandeling
infectie
rondom ulcus
wondtoilet
laag Hb, laag HbF
cave:
zinksulfaat p.o.
hoge recidief kans
osteomyelitis en
200 mg
bij ongeveer 20% van
secundaire
evt. antibiotica
de volwassenen
infecties
transfusies (?)(
pathofysiologie
bijna nooit bij HbSC
50% ?)
soms chirurgie
Acute complicaties van sikkelcelziekte
Compli-
Epide-
catie
miologie
Risicofactoren
Kliniek
Diagnostiek Ther
pathofysiologie
Pijnlijke
> 70% van
infectie
pijn
Hb, WBC diff
pijns
crise
de patiënten
dehydratie
vaak
Reti, LDH
hydr
hypoxie
meerdere
ABG
O2
fysieke stress
locaties
kweken
antib
zeer
radiologisch
wisselend in
onderzoek
duur en
op indicatie
intensiteit
CVA
Kinde-
Silent
TIA
parese,
TCD
O2
ren
ischemie
dactylitis (hand-
insulten
CT
(wiss
ischae-
13%
foot S)
veranderd
MRI/MRA
stree
misch
CVA risico
laag Hb
bewustzijn
1½ jaar
leukocytose
cognitieve
HbSS >
verande-
HbSC
ringen
Vasculopathie
Acute complicaties van sikkelcelziekte
Compli-
Epide-
catie
miologie
Risicofactoren
Kliniek
Diagnostiek Ther
Hemorr- multiple
symptomen
Angiografie
Inter
hagie
aneurysmata
van
CT
radio
AVM,
verhoogde
Moyamoya
intracraniële
pathofysiologie
neur
druk
ACS
Volwas-
meestal
als bij niet
CT
aggr
senen
hemorr-
HbSS
(TCD),
remm
hagisch CVA
m.n. hyper-
duplex
antih
tensie
carotiden
trans
ABG
O2
Incidentie:
HbSS
koorts
12.8/pat.
chirurgie/anaes- hoest
X-thorax
(wiss
jaren
thesie
thoracale pijn
kweken
antib
Mortaliteit:
laag HbF
dyspnoe
erytr
4-9%
crepiteren bij
hydr
hypoxie,
ausc.
voor
hypo-
vent
ventilatie,
vetembolieën,
infectie (m.n.
atypische
verwekkers)
SVS
Zeldzaam
ACS
Multi-orgaan
diffuse vet-
falen
embolieën
neurologische
t.g.v. massale
symptomen
BM infarcering
DIC
(wiss
hoge mortaliteit!
Priapisme
Incidentie
volle blaas
pijnlijke
pijns
Acute complicaties van sikkelcelziekte
Compli-
Epide-
Risicofactoren
Kliniek
catie
miologie
Diagnostiek Ther
10-40%
langdurige
erectie > 4
hydr
Med.lft: 12
sexuele
uur of
zorg
jaar
activiteit
'stuttering'
blaa
vaso-occlusie
cocaine,
korte erecties
binn
psychofarm.
urologische
aanv
alcohol,
emergency
corp
sildenafil,
vaak leidend
rnos
testosteron
tot erectiële
Seda
dysfunctie
(wiss
pathofysiologie
Cave
Milt
Kinde-
Meestal
bacteriële/virale
acuut begin
RR, pols
Corr
seques-
ren
tussen 3
infectie
bleekheid
Hb
volae
mnd en 5e
laag HbF
shock
tratie
l.j.
pijn en
Incidentie:
toename
10 - 30%
buikomvang
trans
Mortaliteit:
12 - 20%
Recidiefkans: 50%
NB komt ook
bij volwassenen voor!
Lever
Zeldzaam
Acute
Leverfuncties (wiss
seques-
Grote
hemato-
Hb
tratie
recidief kans
megalie
CT/echo
Hb daling
abdomen
Acute
ileus
X-BOZ
buik
icterus
syndroom
niets
heve
chiru
Acute complicaties van sikkelcelziekte
Compli-
Epide-
catie
miologie
Risicofactoren
Kliniek
Diagnostiek Ther
pathofysiologie
(wiss
hydr
Aplas-
In 70-100%
Anemie-
Hb,
tische
van de
gerelateerde
reticulocyten
crise
gevallen
symptomen,
Parvo B19
veroorzaakt
koorts,
IgM
door parvo
resp./GE
B19
verschijnselen
(erythema
huidrash
infectiosum,
meestal
vijfde
afwezig
Tran
ziekte)
Choleli-
Vanaf 2e l.j.
thiasis
Sommige anti-
koliek,
leverfuncties
progressieve biotica
cholecystitis,
echo-
prevalentie
pancreatitis
abdomen
Op 18 l.j.
Chol
ERCP
prevalentie
30%
Prevalentie
minder bij
Afrikanen,
athalassemie
Acute
papilnecrose,
Ook bij
hematurie
urine-
hydr
renale
li nier > re
sikkelceltrait
micro/macro
sediment, PA
Bij le
compli-
nier
kweek
bedr
catie
dd.
bloe
hematurie
carcinoom,
fibrin
uwi,
nierstenen
Acute complicaties van sikkelcelziekte
Compli-
Epide-
catie
miologie
Risicofactoren
Kliniek
Diagnostiek Ther
Hemoly-
anemie,
Hb, reti, LDH
tische
icterus
Folium-
pathofysiologie
crise
zuur/B12
Beleid en therapie
Diagnostiek en opvang pijnlijke crisis

Hb, Ht, WBC, differentiatie, reti's, trombo's

Hemolyse parameters

Nierfunctie, elektrolyten

Arteriele bloedgas

Bloed-, urine en/of sputumkweek

Beeldvorming: op indicatie X-thorax, echo-abdomen
Behandeling
1. Pijnbestrijding:
a. Morfine 0.1 mg/kg i.v./s.c., elke 20 min tot controle pijn of dipidolor
10 - 20 mg i.v.
b. Gevolgd door: Morfine 1 - 2 mg/kg/24 uur, zn voor doorbraak 0.1
mg/kg bolus extra (overweeg evt. PCA), alternatief: dipidolor 10 20 mg 4 - 6 dd
c. Adjuvant non-opioide analgetica en/of anxiolytica (Haloperidol 1 - 3
mg p.o./i.m. 2 dd of lage dosis benzodiazepines).
NB : Liever geen pethidine i.v.m. gevaar van insulten
2. Behandeling van etiologische factor (infectie)
3. Zuurstof: 2 - 4 l/min
4. Hydratie: 3 - 4 l/24 uur (cave: overvuling)
Behandeling chronische complicaties
trans
Zie tabel.
Preventie crises
1. Leefregels: voorkom dehydratie, afkoeling en oververhitting
2. Infectie preventie/on demand antibiotica
3. Verhoging HbF:
a. Hydroxyureum
b. Decitabine (nog alleen experimenteel toegepast)
4. (Wissel)transfusies
Indicaties voor hydroxyureum behandeling
1. Recidiverende pijnlijke crises (> 3/jaar)
2. Ernstige anemie
3. ACS
Startdosis:

Hydroxyureum 500 mg 1 dd 1 gedurende 6 - 8 weken
Follow-up: kliniek, HbF, MCV, bloedbeeld

Geleidelijk verhogen o.g.v. kliniek met 500 mg elke 6 - 8 weken tot max
1500 mg, dosering in meerdere doses verspreiden.(Check bij uitblijven
van effect compliantie.)

Hydroxyureum kan voorzichtig worden verhoogd tot max 35 mg/kg.
Transfusiebeleid sikkelcelziekte

Bij zowel acute als chronische complicaties toegepast (weinig evidence
based), zie onder (afgeleid van CBO)

CcEeK compatibel
Indicaties voor wisseltransfusies (dan wel chronische transfusies)
1. Recidiverende pijnlijke crises (> 3/jaar), niet reagerend op hydroxyureum
2. Preventie (recidief) CVA bij kinderen
3. Preventie ACS
4. Bij grote chirurgische ingrepen
Acute transfusie-indicaties
1. Hb < 3.0 mmol/l
2. Acute symptomatische anemie (bv bij miltsequestratie)
3. CVA bij kinderen
4. ACS met hypoxie en (dreigende) beademingsnoodzaak
5. Systemisch vetembolie syndroom
NB: I.g.v. wisseltransfusies of acute transfusie indicaties wordt in de regel een
HbS < 30% en een Hb van 6.0 nagestreefd.
Rekenformule voor wisselvolume
$$$AFBEELDING: b1-03.gif###
Zwangerschap en SCD

Verlopen frequent met de complicaties (toename crises frequentie,
(pre)ecclampsie, foetale nood, m.n. rond partus).

Profylactische transfusies worden aanbevolen bij zwangeren met een
meerlingzwangerschap of een voorgeschiedenis van spontane abortussen.
Infectiepreventie/vaccinatiebeleid
Pneumovax iedere 5 jaar
Eenmalig Act-Hib en NeisVac C
Jaarlijks griepvaccinatie
on-demand co-amoxiclav 500/125 mg 4 dd 1
Allogene stamceltransplantatie bij
hemoglobinopathieën
Hoewel een allogene stamceltransplatie vooralsnog de enige curatieve
behandeling is, is er bij volwassenen slechts zeer beperkte ervaring. Belangrijke
problemen zijn het vinden van een HLA-identieke verwante/onverwante donor,
allo-immunisatie t.g.v. frequente transfusies en reeds ontstane orgaanschade.
De beslissing om een patiënt te transplanteren wordt vooralsnog op individuele
basis afgewogen. Indien tot transplantatie wordt besloten dient een uitgebreide
inventarisatie te worden verricht van reeds bestaande orgaanschade. Gezien het
relatief grote risico op morbiditeit en mortaliteit ligt een non-myeloablatief
transplantatie regime bij volwassenen voor de hand.
Hoewel een allogene stamceltransplatie vooralsnog de enige curatieve
behandeling is, is er bij volwassenen slechts zeer beperkte ervaring. Belangrijke
problemen zijn het vinden van een HLA-identieke verwante/onverwante donor,
allo-immunisatie t.g.v. frequente transfusies en reeds ontstane orgaanschade.
De beslissing om een patiënt te transplanteren wordt vooralsnog op individuele
basis afgewogen. Indien tot transplantatie wordt besloten dient een uitgebreide
inventarisatie te worden verricht van reeds bestaande orgaanschade. Gezien het
relatief grote risico op morbiditeit en mortaliteit ligt een non-myeloablatief
transplantatie regime (zie 'Stamceltransplantatie: Non-myeloblatieve allogene
stamceltransplantatie') bij volwassenen voor de hand.