HG Gooszen DC Aronson JD Blankensteijn DJ Gouma BBR

 H.G. Gooszen
D.C. Aronson
J.D. Blankensteijn
D.J. Gouma
B.B.R. Kroon
J.F. Lange
A.B. van Vugt
Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 2006 Interne geneeskunde
Onder redactie van
prof.dr. J. van der Meer
prof.dr. C.D.A. Stehouwer
Dertiende, herziene druk
Bohn Stafleu van Loghum
Houten 2005
684
19
ENDOCRINOLOGIE
Kernpunten
Hypofysetumoren gaan gepaard met verschillende klachten
en symptomen door de volgende mechanismen:
• anatomische expansie van het macroadenoom;
• uitval van een of meer hypofysehormonen ten gevolge
van een macroadenoom;
• overproductie van hormonen door sommige micro- of
macroadenomen: groeihormoon, prolactine, TSH of ACTH.
larynx
thyroïd (schildklier)
19.3 Aandoeningen van de schildklier
Embryologie
De schildklier ontwikkelt zich uit een uitstulping van de farynxwand die zich naar caudaal verplaatst, waardoor de ductus thyroglossus ontstaat. Het uitblijven van de caudale migratie met
ontwikkeling van een schildklierrest aan de tongbasis, struma
lingualis, is een oorzaak van congenitale hypothyreoïdie. Resten
van de ductus thyroglossus kunnen de oorsprong zijn van een
thyroglossuscyste, de zogenoemde mediane halscyste. Ectopische schildklierresten, die kunnen voorkomen van de tongbasis
tot het pericard, zijn soms de oorsprong van een struma. Een intrathoracaal struma is echter meestal een uitbreiding vanuit de
hals.
De schildklier functioneert reeds omstreeks de elfde of twaalfde
week van de foetale ontwikkeling. Aangezien schildklierhormoon, zowel thyroxine (T4) als trijodothyronine (T3), in normale omstandigheden de placenta slechts matig passeert, is de foetus vanaf de twaalfde week van zijn ontwikkeling voornamelijk
afhankelijk van de eigen hormoonproductie. Vooral de invloed
van schildklierhormoon op de cerebrale ontwikkeling is belangrijk. Een foetaal thyroxinetekort, bijvoorbeeld bij congenitale
hypothyreoïdie, kan leiden tot mentale retardatie. Deze toestand
wordt cretinisme genoemd. Aangezien de ontwikkeling van het
CZS zich tot het derde levensjaar uitstrekt, kan de schade aanzienlijk worden beperkt indien direct na de geboorte substitutietherapie wordt ingesteld.
Anatomie
Het gewicht van een volwassen schildklier werd vroeger algemeen opgegeven als ongeveer 20 g. Tegenwoordig kan een
goede indruk over de grootte van de schildklier worden verkregen met behulp van echografisch onderzoek. Daarbij wordt als
gemiddelde waarde een volume van circa 15 ml gevonden. De
beide kwabben zijn omstreeks 4 cm lang in craniocaudale richting. Bij lichamelijk onderzoek kan men de patiënt het best laten
zitten. Na inspectie wordt de hals gepalpeerd door achter de
patiënt te gaan staan en de hals met beide handen te omvatten,
waarbij de schildklier met de vingers kan worden afgetast
(figuur 19.10). Het is raadzaam de patiënt tegelijkertijd water te
laten drinken, zodat hij gemakkelijk kan slikken, zodat de vorm
en de beweeglijkheid van de schildklier beter beoordeeld kunnen worden.
Figuur 19.10 Palpatie van de schildklier.
Jodidebehoefte
De schildklier heeft voor de synthese van schildklierhormoon
jodium nodig. Jodide wordt door de darm vrijwel volledig geresorbeerd. De schildklier is in staat tot actieve jodiumconcentratie (‘trapping’). Voor de synthese van schildklierhormoon is per
dag omstreeks 60 μg jodide nodig. Bij afbraak van schildklierhormoon komt omstreeks 50 μg weer als vrij jodide in de bloedbaan; de rest gaat met de feces verloren. Bij een voor Nederland
gemiddelde jodiumopname van 100 μg per dag, die voornamelijk wordt geput uit gejodeerd bakkerszout, is de schildklieropname derhalve
60
ᎏᎏ van de totale jodide-turnover (= 40%).
(100 + 50)
De jodiumopname kan met behulp van radioactieve isotopen
(123I of 131I) worden gemeten als de halsopname na 24 uur, uitgedrukt in procenten van de toegediende dosis.
Jodiumdeficiëntie in de bevolking is de oorzaak van endemisch
struma (tabel 19.8). Bij zeer ernstige jodiumdeficiëntie, dat wil
zeggen een inname < 20 μg/dag, kan hypothyreoïdie ontstaan.
Acute jodiumovermaat kan leiden tot een tijdelijke remming
van de schildklierhormoonsynthese, het zogenoemde WolffChaikoff-effect. In sommige gevallen, vooral bij een preëxistent
hyperplastisch struma, kan thyreotoxicose ontstaan. Langdurige
ernstige jodiumovermaat, bijvoorbeeld bij consumptie van zeewier, leidt eveneens tot struma en soms tot hypothyreoïdie.
Tabel 19.8 Effecten van jodide.
ernstige deficiëntie
< 20 μg/dag
jodiumdeficiëntie
acute overmaat
< 60 μg/dag
> 1 mg/dag
chronische overmaat
> 1 mg/dag
(endemisch) struma met
hypothyreoïdie
(endemisch) struma
Wolff-Chaikoff-effect
thyreotoxicose
struma, eventueel
hypothyreoïdie
685
AANDOENINGEN VAN DE SCHILDKLIER
fenol = buitenring
tyrosyl = binnenring
I
Tg
I
31
H2
NH2
C
C
TPO MIT/DIT
Tg
TPO
colloïd
T3/T4
O
3
HO
O
1
5
C
Tg
5
OH
I
Tg
tyr
H
1-
I
T4 = thyroxine = tetrajodothyronine (Mw 776)
T3 = 3.5.3’ trijodothyronine (MW 650)
rT3 = 3.3’.5’ trijodothyronine = reverse T3
cel
proteolyse
dehalogenase
MIT T3
DIT T
4
Figuur 19.11 Structuurformule schildklierhormonen.
capillair bloed
T3
Schilklierhormoonsynthese
De schildklier geeft twee schildklierhormonen af: thyroxine
(T4) en trijodothyronine (T3), waarvan de structuurformule is
weergegeven in figuur 19.11. In de schildklier worden T4 en T3
gesynthetiseerd via de vorming van monojodothyrosine (MIT)
en dijodothyrosine (DIT) door jodering van thyrosineresiduen in
het specifieke schildkliereiwit thyreoglobuline (Tg). Deze jodering vindt plaats in de apicale membraan onder invloed van het
enzym thyreoïdperoxidase (TPO), dat waarschijnlijk ook een
functie heeft bij de koppeling van MIT en DIT tot T3 en T4. Het
gejodeerde Tg wordt als ‘colloïd’ opgeslagen in de schildklierfollikels, waaruit na pinocytose en hydrolyse T4 en T3 worden
vrijgemaakt en gesecerneerd (figuur 19.12). Ook Tg wordt in
geringe hoeveelheden uitgescheiden. Bepaling van de serumTg-concentratie is van belang bij de diagnose thyreotoxicosis
factitia (daarbij is de Tg-concentratie namelijk verlaagd) en als
tumormarker bij de follow-up van bepaalde schildkliercarcinomen na totale thyroïdectomie.
tabel 19.9 leidt dit tot een gemiddelde plasmaconcentratie van
circa 100 nmol/l voor T4 en 2 nmol/l voor T3. Zowel T4 als T3 is
in het bloed voor het grootste deel gebonden aan eiwitten: thyroxinebindend globuline (TBG), thyroxinebindend prealbumine
(TBPA) en albumine. De vrije fractie van T4 is omstreeks
0,02%, die van T3 is circa 0,3%. De vrije hormoonspiegel is een
betere maat voor de biologische activiteit dan de totale hormoonspiegel. De plasmaspiegels geven echter niet altijd een
volledig juiste indruk over de intracellulaire concentraties. Dit
geldt in het bijzonder voor de intracellulaire T3-concentratie van
die weefsels die zelf T4 kunnen omzetten in T3, bijvoorbeeld de
hypofyse en de hersenen.
Kinetiek en metabolisme
Van deze hormonen wordt per dag respectievelijk omstreeks
110 nmol (T4) en 10 nmol (T3) aan de bloedbaan afgegeven.
Ongeveer een derde van het T4 wordt in perifere weefsels, in
euthyreotische omstandigheden voornamelijk in de lever, omgezet in T3. De in het bloed verschijnende dagproductie van T3 is
derhalve circa 38 nmol + 10 nmol = 48 nmol. Bij het verdelingsvolume en de verdwijningssnelheid zoals weergegeven in
‘Non-thyroidal illness’-syndroom
Bij vasten, onder invloed van sommige medicamenten en bij het
‘non-thyroidal illness’-syndroom (NTI-syndroom), ook wel
‘euthyroid sick’-syndroom genoemd, kan het transport van T4
door de celmembraan en de omzetting van T4 in T3 gestoord
zijn. Dit leidt tot het zogenoemde ‘laag T3’-syndroom. Aanvankelijk is de vrije T4-concentratie normaal of licht verhoogd. Bij
een ernstig NTI-syndroom zijn ook de TRH- en TSH-afgifte en
T4
Figuur 19.12 Schildklierhormoonsynthese.
Tg: thyreoglobuline; TPO: thyreoïdperoxidase; MIT: monojodothyrosine; DIT:
dijodothyrosine; tyr: tyrosineresidu in Tg.
Tabel 19.9 Kinetiek van schildklierhormonen bij de mens.
PR*
nmol/dag
V
l
Tᎏ12ᎏ**
dag
→
k
fractie/dag
Cl
l/dag
[H]
nmol/l
11
6,9
→
0,1
1,1
100
conversie
110
↓
38
T3-secretie
10
35
1
→
0,69
24
2
T4-secretie
冧
48
* PR = Cl × = V × k × [H].
** Tᎏ12ᎏ = 0,693/k.
↓ T4 → T3-conversie is ᎏ13ᎏ van T4-secretie.
PR: production rate; Cl: (metabolic) clearance rate; [H]: hormoonconcentratie in bloed; V: verdelingsvolume; k: fractionele verdwijningssnelheid.
686
19
de T4-productie verminderd, resulterend in een eveneens verlaagd vrij T4. Waarschijnlijk is hier sprake van een adaptieve
regulatie, waarbij er klinisch geen verschijnselen zijn van hypothyreoïdie.
Regulatie van de schildklierfunctie
De synthese en afgifte van schildklierhormoon worden gestimuleerd door TSH. Er bestaat een negatieve terugkoppeling van
schildklierhormoon op de afgifte van TSH uit de hypofyse. De
hypofyse-schildklierregelkring is erop gericht het serumgehalte
van schildklierhormoon constant te houden. Voor de negatieve
terugkoppeling lijkt het serum-T4 van groter belang dan het
serum-T3. De streefwaarde in deze regelkring wordt bepaald
door TRH (thyrotropin-releasing hormone) uit de hypothalamus.
Schildklierhormoonwerking
Op cellulair niveau komt het effect van T3 tot stand door binding
aan de specifieke T3-kernreceptor. Thyroxine wordt dan ook
vaak een prohormoon genoemd, dat dient als een precursor van
het feitelijke actieve hormoon: T3.
19.3.1 Schildklierfunctieonderzoek
De toestand van een normale schildklierfunctie wordt euthyreoïdie genoemd. Afwijkingen in de schildklierfunctie zijn over
het algemeen klinisch gemakkelijker te herkennen bij hyperthyreoïdie dan bij hypothyreoïdie. Met behulp van laboratoriumonderzoek kan de diagnose meestal op eenvoudige wijze worden
gesteld.
Om een indruk te krijgen van de ‘schildklierfunctie’, die het best
te definiëren is als het functionele effect van de schildklierhormoonconcentratie, komt in de eerste plaats een bepaling van de
schildklierhormoonconcentratie in aanmerking. Tot voor kort
ENDOCRINOLOGIE
werd daartoe het totaal-T4-gehalte gemeten (referentiewaarden
van gezonden 70-160 nmol/l). Deze waarde wordt mede beïnvloed door de mate van binding aan ‘transporteiwitten’ in
serum, die variabel is. Een verhoogde concentratie thyroxinebindend globuline (TBG), dat in de lever gesynthetiseerd wordt,
kan men onder andere vinden als genetisch bepaalde variant, bij
hypothyreoïdie, bij zwangerschap en bij gebruik van medicamenten als oestrogenen en orale anticonceptiva. Een verlaagd
TBG komt voor als genetisch tekort, bij hyperthyreoïdie, nefrotisch syndroom, levercirrose, ernstige ziektetoestanden en bij
gebruik van androgenen en hoge doses corticosteroïden. De
concentratie TBPA (thyroxinebindend prealbumine) kan verlaagd zijn bij gebruik van fenylbutazon en salicylaten, en bij
ernstige ziektetoestanden. Een indruk over de schildklierhormoonbindende eiwitten kan worden verkregen door bepaling
van de zogenoemde bindingsratio. Het product van T4 en (de
reciproke van) de bindingsratio levert de vrije T4-index (FT4I)
op. De aldus berekende FT4I is een eenheidsloze maat voor de
vrije T4-concentratie, die in getalswaarde overeenkomt met de
T4-waarde bij een gemiddelde eiwitbinding.
Tegenwoordig wordt meestal gebruikgemaakt van methoden die
op min of meer directe wijze het vrije T4-gehalte (FT4) bepalen
(referentiewaarden circa 10-24 pmol/l). Met behulp van de FT4bepaling kan niet altijd met zekerheid een onderscheid worden
gemaakt tussen euthyreoïdie en hyperthyreoïdie (figuur 19.13).
De combinatie van FT4 en een ultrasensitieve TSH-bepaling
(laagst bepaalbare waarde 0,01 à 0,005 mU/l) geeft de beste
informatie over de pathofysiologische toestand (figuur 19.13).
Tegenwoordig wordt de TSH-bepaling vaak als eerste screeningstest voor de schildklierfunctie gebruikt.
Een TSH-bepaling als maat voor het functionele effect (in dit
geval feedbackeffect) van de FT4-concentratie is alleen bruikbaar wanneer de hypofysefunctie intact is. Met andere woorden:
een TSH-bepaling zonder FT4-bepaling is ongeschikt voor het
FT4
12-20 pM*
euthyreoïdie
< 12 pM
> 20 pM
TSH
> 4,8 mU/l
primaire hypothyreoïdie
(evt. subklinisch)
TSH
< 4,8 mU/l
secundaire hypothyreoïdie
of
ernstige ‘non-thyroidal illness’
> 0,3 mU/l
euthyreoïtische
hyperthyroxinemie
of TSH-adenoom
* discriminatie-interval bij een 95% referentie-interval bij gezonden van 10-24 pM
Figuur 19.13 Algoritme schildklierfunctieonderzoek.
< 0,3 mU/l
primaire hyperthyreoïdie
(evt. subklinisch)
687
AANDOENINGEN VAN DE SCHILDKLIER
opsporen van secundaire (oorzaak in hypofyse gelegen) schildklierfunctiestoornissen. Bij secundaire hypothyreoïdie ligt de
TSH-waarde vaak binnen het normale referentie-interval. Dit
kan onder andere worden verklaard door een abnormale glycosylering van TSH, waardoor een dissociatie van het biologische
effect en de met behulp van bindingsanalyse gemeten waarde
ontstaat. Daar staat tegenover dat bij een nodulair hyperplastisch
struma de TSH-waarde bij euthyreoïdie vaak verlaagd is (tabel
19.10). Wel is een TSH-bepaling uitermate geschikt om een primaire hypo- of hyperthyreoïdie uit te sluiten. Hyperthyroxinemie met euthyreoïdie (hoog T4 met normaal TSH) kan onder
andere voorkomen bij familiaire dysalbuminemische hyperthyroxinemie (FDH), en perifere schildklierhormoonresistentie.
Alvorens een mogelijke schildklierfunctiestoornis te behandelen, moeten altijd zowel de FT4- als de TSH-concentraties
bekend zijn.
Bepaling van het serumgehalte van totaal T3 is mogelijk met
behulp van een radio-immunoassay. De referentiewaarde is
1,1-3 nmol/l. De klinische betekenis van de T3-bepaling is minder groot dan verwacht zou worden op grond van de fysiologische betekenis van T3. Soms is bij beginnende hyperthyreoïdie
alleen het serum-T3-gehalte verhoogd, de zogenoemde T3-toxicose. Bij hypothyreoïdie is het serum-T3-gehalte in veel gevallen nog normaal, zodat de bepaling dan nauwelijks diagnostische betekenis heeft. Bovendien moet men erop bedacht zijn dat
de T3-spiegel verlaagd kan zijn bij het zogenoemde ‘non-thyroidal illness’-syndroom. Ook anderszins geldt dat abnormale uitslagen van schildklierfunctieonderzoek, zonder daarbij passende verschijnselen, kunnen berusten op een NTI-syndroom.
Het functieonderzoek van de schildklier door meting van radioactief jodium werd vroeger veel toegepast. Door het beschikbaar
komen van betrouwbare methoden voor de bepaling van het T4-,
T3- en TSH-gehalte in het bloed is dit onderzoek thans nog
slechts geïndiceerd bij bepaalde vraagstellingen, zoals functieonderzoek bij familiair struma. Schildklierscintigrafie, die eveneens met radioactieve jodiumisotopen of met pertechnetaat kan
worden uitgevoerd, is van belang om inzicht te krijgen in de
activiteitsverdeling in de schildklier. Aldus kunnen actieve
(‘warme’) en niet-actieve (‘koude’) gebieden worden onderscheiden (zie ook paragraaf 2.2).
Schildklierantistoffen kunnen in twee hoofdgroepen worden
onderscheiden (tabel 19.11). Ten eerste de antistoffen tegen
Tabel 19.10 Interpretatie van TSH-waarden.
normaal TSH
verhoogd TSH
verlaagd TSH
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
euthyreoïdie
secundaire hypothyreoïdie
primaire hypothyreoïdie
herstelfase ernstig NTI-syndroom
TSH-geïnduceerde hyperthyreoïdie
hypofysaire T4-resistentie
fout-positieve bepaling
primaire hyperthyreoïdie
acute fase van ernstig NTI-syndroom
secundaire hypothyreoïdie
Tabel 19.11 Schildklierantilichamen.
antigeen
antilichaam
voorkomen
cytoplasma
– thyreoïdperoxidase
anti-TPO
– thyreoglobuline
anti-Tg
ziekte van Hashimoto
(hoge titer)
aspecifiek
TSI
blokkerend
ziekte van Graves-Basedow
‘hypothyroid Graves disease’
celmembraan
– TSH-receptor
cytoplasmatische eiwitten, zoals thyreoglobulineantilichamen
en TPO-antilichamen (vroeger microsomale antilichamen
genoemd). Deze antistoffen kunnen bij bijna alle schildklieraandoeningen in het serum worden aangetoond. De aanwezigheid van deze antistoffen kan gezien worden als een begeleidend
auto-immuunfenomeen, waarmee deze ziekteprocessen kennelijk gepaard kunnen gaan. Ze spelen daarbij waarschijnlijk geen
pathogenetische rol van betekenis, met uitzondering van de
chronische auto-immuunthyreoiditis (ziekte van Hashimoto),
waarbij men zeer hoge titers van antilichamen tegen thyreoglobuline en TPO kan vinden. Ten tweede zijn er antilichamen
gericht tegen membraanreceptoren. Thyroïdstimulerende
immunoglobulinen (TSI) gericht tegen de TSH-receptor spelen
een pathogenetisch belangrijke rol bij de ziekte van GravesBasedow. Daarnaast komen waarschijnlijk ook groeistimulerende antilichamen voor, gericht tegen de TSH-receptor of andere
membraanreceptoren. Dergelijke antilichamen zouden een rol
kunnen spelen bij het ontstaan van een nodulair hyperplastisch
struma. Functie- en groeiremmende antilichamen kunnen voorkomen bij de ziekte van Hashimoto en zouden verantwoordelijk
kunnen zijn voor het merendeel van de gevallen van passagère
congenitale hypothyreoïdie.
19.3.2 Hyperthyreoïdie
Hyperthyreoïdie of thyreotoxicose is een functionele diagnose,
die de toestand omschrijft van een verhoogd schildklierhormooneffect. De klinische verschijnselen berusten enerzijds op
de effecten van een overmaat aan schildklierhormoon, anderzijds kunnen ze een meer specifieke uiting zijn van de onderliggende aandoening (tabel 19.12). Een van de belangrijkste verschijnselen van hyperthyreoïdie is vermagering bij een goede
eetlust. Andere klachten zijn gejaagdheid, hartkloppingen,
warmte-intolerantie, tremor en soms diarree. Vermoeidheid,
kortademigheid en spierzwakte zijn vaak in meer of mindere
mate aanwezig. Bij vrouwen kan hypo- of amenorroe ontstaan.
Bij onderzoek zijn de uitingen van thyreotoxicose doorgaans
zonder meer duidelijk. De patiënt is gejaagd, de huid is zacht,
warm en vochtig. Vooral bij gespreide vingers is een fijne tremor waarneembaar. Een tachycardie ontbreekt vrijwel nooit. Bij
oudere mensen is er frequent boezemfibrilleren, soms gepaard
gaand met decompensatio cordis. Bij lichtere vormen van
688
19
ENDOCRINOLOGIE
Tabel 19.12 Relatieve frequentie van klachten en verschijnselen bij patiënten met hyperthyreoïdie en bij controles (bron: Wayne, EJ. BMJ 1954;I:411-4).
klachten
patiënten
%
controles
%
verschijnselen
patiënten
%
controles
%
kortademig bij inspanning
vermoeidheid
hartkloppingen
voorkeur voor koude
overmatig transpireren
zenuwachtig
gewichtsverlies
toegenomen eetlust
spaarzame menstruatie
obstipatie
afgenomen eetlust
diarree
gewichtstoename
overvloedige menstruatie
81
80
75
73
68
59
52
32
18
15
13
8
4
3
40
31
26
41
31
21
2
2
3
21
3
0
16
6
struma
– diffuus
– multinodulair
– uninodulair
warme handen
vochtige handen
regelmatige pols > 90
vingertremor
retractie bovenooglid
hyperkinesie
exophthalmus*
boezemfibrilleren
87
49
32
4
76
72
68
66
62
39
34
19
11
11
0
0
44
22
19
26
16
9
2
0
* Alleen bij de ziekte van Graves-Basedow.
hyperthyreoïdie, zoals die kunnen voorkomen bij oudere mensen met een toxisch autonoom nodulair struma, kunnen deze
cardiale klachten de enige uiting van de ziekte zijn.
De diagnose kan meestal al worden gesteld op grond van anamnese en klinisch beeld en wordt bevestigd door het vaststellen
van een verhoogd FT4-gehalte (bij de ziekte van Graves veelal
> 60 pmol/l) en gesupprimeerd TSH-gehalte (met uitzondering
van TSH-geïnduceerde hyperthyreoïdie). Bij lichte (beginnende) hyperthyreoïdie is soms alleen het T3-gehalte verhoogd: een
zogenoemde T3-toxicose. Bij hyperthyreoïdie ziet men vaak een
lichte verhoging van het alkalisch fosfatase in serum als uiting
van de verhoogde bot-turnover, soms ook leverfunctiestoornissen en vaak een verlaagd serumcreatinine door creatinedepletie
van spierweefsel.
Alvorens een therapie in te stellen moet de oorzaak van de
hyperthyreoïdie worden vastgesteld. Rangschikking van deze
oorzaken kan op verschillende manieren (tabel 19.13).
Ziekte van Graves-Basedow
Dit is een auto-immuunziekte die diverse organen aantast: de
schildklier, de inhoud van de orbita (oogspieren en orbitaal vet),
de huid, en in zeldzame gevallen het skelet. Het klassieke ziektebeeld wordt gekenmerkt door de zogenoemde Merseburger
trias van Basedow: tachycardie (en andere verschijnselen van
hyperthyreoïdie), struma (recent ontstaan en diffuus) en exophthalmus (en andere tekenen van oftalmopathie). In Nederland
berust meer dan de helft van alle gevallen van hyperthyreoïdie
op de ziekte van Graves-Basedow. De aandoening is zeer algemeen en komt bij vrouwen ongeveer zevenmaal vaker voor dan
bij mannen. Ze wordt vooral gezien in de leeftijdsgroep van 20
tot 40 jaar, is betrekkelijk zeldzaam op jongere leeftijd, maar
komt zeker ook bij oudere mensen voor. Het struma is zeer wisselend in grootte en kan soms geheel ontbreken. Men zij erop
bedacht dat de ziekte van Graves kan ontstaan in een preëxistent
aanwezig nodulair hyperplastisch struma. De voor de ziekte van
Graves typische oogverschijnselen worden aangeduid met de
term oftalmopathie of orbitopathie (figuur 19.14 en tabel
19.14). De patiënt heeft last van lichtschuwheid, branderigheid
Tabel 19.13 Oorzaken van hyperthyreoïdie.
hyperthyreoïdie in engere zin
thyreotoxicose zonder hyperfunctie
冦
冦
ziekte
voorkomen
1
2
3
4
5
1
2
3
4
60%
zeldzaam
zeldzaam
30%
3-5%
5%
weinig
incidenteel
zeer zeldzaam
ziekte van Graves-Basedow (TSI)
hypofyseadenoom (TSH)
(mola)graviditeit (HCG)
toxisch multinodulair struma
toxisch adenoom
thyreoiditis
jodiumintoxicatie
thyreotoxicosis factitia
struma ovarii
689
AANDOENINGEN VAN DE SCHILDKLIER
A
B
Figuur 19.14 Graves’ oftalmopathie.
A Uitgesproken exophthalmus.
B Zwelling van de conjunctivae (chemose) en van de oogleden bij de ziekte van Graves (met dank aan dr. M.N. Gerding).
en tranende ogen. Men vindt vaatinjectie en oedeem van de conjunctiva; het laatste wordt chemose genoemd. De oogleden kunnen gezwollen zijn. Naast lidretractie van de oogleden is er een
protrusio bulbi, ook wel proptosis of exophthalmus genoemd.
Wanneer de ogen niet meer gesloten kunnen worden, spreekt
men van lagophthalmus. De motiliteit van de oogspieren kan
soms ernstig beperkt zijn. Daarbij treedt dubbelzien op, vooral
bij blikrichtingen naar boven. Men spreekt van maligne exophthalmus wanneer het gezichtsvermogen van de patiënt bedreigd
wordt door bijvoorbeeld een ulcus corneae bij lagophthalmus,
of door beschadiging van de nervus opticus bij ernstige intraorbitale drukverhoging. Om de activiteit van de ziekte weer te
geven, kan men gebruikmaken van de ‘clinical activity score’
(CAS) (tabel 19.15).
Zowel de hyperthyreoïdie als de oftalmopathie bij de ziekte van
Graves berusten op een auto-immuunproces. De hyperthyreoïdie wordt daarbij veroorzaakt door thyroïdstimulerende immunoglobulinen (TSI). De pathogenese van de oftalmopathie is
nog grotendeels onduidelijk. Ze berust mogelijk op aan TSI verwante antilichamen gericht tegen orbitale fibroblasten. De oogverschijnselen kunnen soms al vóór, soms pas jaren na het ontstaan van hyperthyreoïdie duidelijk worden en komen in meer
of mindere mate in ten minste de helft van de gevallen voor. In
circa 5 tot 10% van de gevallen is sprake van zodanig ernstige
oftalmopathie dat behandeling in een oogheelkundig centrum
met specifieke ervaring nodig is.
De dermopathie bij de ziekte van Graves presenteert zich als
gelokaliseerd myxoedeem (niet te verwarren met gegeneraliseerd myxoedeem bij hypothyreoïdie). Men vindt omschreven
gebieden van induratie van de subcutis met glycosaminoglycanen, waardoor verhevenheden ontstaan die enigszins lijken op
erythema nodosum. De aandoening is meestal op het scheenbeen gelokaliseerd en wordt dan pretibiaal myxoedeem
genoemd. In ernstige gevallen kan het zich uitbreiden tot een
non-pitting oedeem van de onderbenen en de voeten en soms
naar andere lokalisaties (figuur 19.15). Jeuk als weinig voorkomend symptoom bij de ziekte van Graves-Basedow is wellicht
ook een uiting van de dermopathie. Acropachie, bestaande uit
Tabel 19.14 NO SPECS-classificatie van de oogveranderingen bij de ziekte
van Graves (bron: Werner, SC. J Clin Endocrinol Metab 1977;44:203-4).
class
grade
0
1
2
o
a
b
c
3
o
a
b
c
4
o
a
b
c
5
o
a
b
c
6
o
a
b
c
suggestions for grading
No physical signs or symptoms
Only signs (limited to lid retraction, stare and lid-lag)
Soft tissue involvement
absent
minimal
moderate
marked
Proptosis ≥ 3 mm above upper normal limit
(grading for Caucasian race)
absent
3-4 mm above upper normal limit (23-24 mm)
5-7 mm above upper normal limit (25-27 mm)
≥ 8 mm above upper normal limit (≥ 28 mm)
Extraocular muscle involvement (another grading on
the basis of diplopia, according to Gorman)
absent
limitation of motion at extremes of gaze (inconstant
diplopia: at extremes of gaze)
evident restriction of motion (inconstant diplopia: at
extremes of gaze)
fixation of the globe in one or more directions of
gaze (constant diplopia: in primary gaze)
Corneal involvement
absent
stippling of cornea
ulceration
clouding, necrosis, perforation
Sight loss due to optic nerve involvement
absent, vision ≥ 0.8
disc pallor, or visual field defect; vision 0.8-0.5
same, but vision 0.4-0.1
vision < 0.1-blindness
690
19
Tabel 19.15 Clinical activity score (CAS).
dolor
rubor
tumor
functio laesa
– pijnlijk of drukkend gevoel op of achter de oogbol
in de laatste vier weken
– pijn bij bewegen van de oogbol in één van de blikrichtingen
– roodheid van de oogleden
– diffuse roodheid van de conjunctiva (over > ᎏ14ᎏ van de
circumferentie van de pupil)
– chemose
– zwelling van de caruncula
– zwelling van de oogleden
– toename van proptosis: ≥ 2 mm in 1-3 maanden
– afname oogspiermotiliteit: ≥ 5 graden in 1-3 maanden
– afname visus ≥ 1 lijn op Snellen-kaart
Voor ieder item dat aanwezig is wordt één punt gegeven (maximaal
10); een CAS ≥ 4 past bij duidelijke activiteit van de oftalmopathie en
voorspelt een gunstig effect van immuunsuppressieve behandeling.
Voor een goede bepaling van de laatste drie items (functio laesa) is de
hulp van een oogarts nodig.
A
Figuur 19.15 Lokaal myxoedeem bij de ziekte van Graves.
ENDOCRINOLOGIE
subperiostale zwellingen van de eindfalangen van de handen,
hetgeen leidt tot het beeld van de zogenoemde trommelstokvingers, is een zeldzame uiting van de ziekte. Het natuurlijke
beloop van de ziekte van Graves is moeilijk aan te geven. Onbehandeld overlijdt circa 10% van de patiënten, een deel herstelt
spontaan na een ziekteproces van één tot vele jaren, en sommigen worden hypothyreotisch. De oogverschijnselen komen
soms pas na jaren tot rust, waarbij volledig herstel mogelijk is.
Soms blijft een esthetisch zeer hinderlijke exophthalmus of een
oftalmoplegie bestaan.
De diagnose ziekte van Graves-Basedow wordt gesteld op het
klinische beeld, gesteund door laboratoriumonderzoek en bepaling van schildklierstimulerende antilichamen.
Toxisch adenoom en toxisch multinodulair struma.
De pathogenese van dit ziektebeeld is nog grotendeels onduidelijk. Er is sprake van een of meer hyperfunctionerende noduli in
de schildklier, respectievelijk toxisch adenoom en toxisch multinodulair struma genoemd. Voor beide diagnosen is schildklierscintigrafie noodzakelijk. Door hyperactiviteit van de noduli is
de opnameactiviteit in het omliggende weefsel onderdrukt doordat de TSH-afgifte uit de hypofyse door de endogene hormoonproductie geremd is. De term ‘autonoom’ berust op het ver-
B
AANDOENINGEN VAN DE SCHILDKLIER
schijnsel dat de activiteit van de noduli ook niet onderdrukt
wordt door exogeen toegediend schildklierhormoon. Het nodulaire struma is meestal reeds jaren, gemiddeld 10 tot 15 jaar,
aanwezig voordat hyperthyreoïdie ontstaat. Er is bij dit ziektebeeld dus een lange euthyreotische fase. Bij het euthyreotisch
autonoom nodulaire struma kan extra jodiumtoediening aanleiding zijn tot het ontstaan van hyperthyreoïdie, onder andere bij
patiënten met een nodulair struma op basis van doorgemaakte
jodiumdeficiëntie. De ziekte openbaart zich vooral bij oudere
mensen, maar in Nederland is het beeld ook bij jongeren zeker
niet zeldzaam. De hyperthyreoïdie is vaak minder ernstig dan bij
de ziekte van Graves. Exophthalmus en andere tekenen van
endocriene oftalmopathie komen bij deze ziekte niet voor. Wel
kan er, zoals bij iedere vorm van hyperthyreoïdie, sprake zijn
van een spasme van de oogleden: het symptoom van von Gräfe.
De diagnose wordt gesteld op het klinische beeld, schildklierfunctieonderzoek en een schildklierscintigram, eventueel herhaald na toediening van T3 of TSH.
Andere oorzaken
Bij een subacute thyreoiditis (ziekte van De Quervain) en bij
chronische thyreoiditis (ziekte van Hashimoto) kan een, meestal kortdurende, hyperthyreotische fase voorkomen (zie paragraaf 19.3.4). Overdosering van schildklierhormoonpreparaten
leidt tot hyperthyreoïdie. Behandeling van adipositas met thyroxine leidt slechts tot vermagering door het induceren van
hyperthyreoïdie, hetgeen gevaarlijk en derhalve onjuist is. Bij
verzwegen misbruik van schildklierhormoon kan de toedracht
worden ontmaskerd door de combinatie van hoge spiegels van
schildklierhormoon in bloed, een lage Tg-concentratie en een
zeer lage halsopname van radioactief jodium. Een TSH-producerend hypofyseadenoom is zeer zelden de oorzaak van hyperthyreoïdie. Ook een zeer hoge HCG-productie, bijvoorbeeld bij
(mola)graviditeit of choriocarcinoom, kan aanleiding geven tot
hyperthyreoïdie.
Therapie
Bij hyperthyreoïdie zijn er drie behandelingsmogelijkheden: 1
medicamenteuze therapie, 2 subtotale strumectomie, en 3 toediening van radioactief jodium (131I). De keuze van therapie is
afhankelijk van de oorzaak van de hyperthyreoïdie, de grootte
van het struma en van individuele factoren. Bij de ziekte van
Graves heeft medicamenteuze behandeling vaak de voorkeur.
Volledige blokkade van de schildklierhormoonsynthese door
antithyreotica, na twee tot zes weken gevolgd door combinatie
met volledige substitutietherapie, is beter dan gedeeltelijke suppressie van de functie met lage doses antithyreotica. Deze combinatietherapie is praktisch de eenvoudigste methode om euthyreoïdie te handhaven en groei van het struma te voorkomen. Bij
hypothyreoïdie door overdosering van alleen antithyreotica
bestaat de kans op verergering van de oogverschijnselen. De
medicamenteuze therapie moet minstens een jaar worden voortgezet. Als antithyreotica komen in aanmerking: methimazol =
thiamazol 1 dd 30 mg, en propylthiouracil (PTU) 4 dd 50-100 mg.
Omdat alle antithyreotische geneesmiddelen tot agranulocytose
kunnen leiden, is controle van de leukocyten in het bloed noodzakelijk bij koorts en bij aanwijzingen voor een focale infectie
691
zoals tonsillitis. Een andere bijwerking is het ontstaan van allergisch exantheem, dat soms verandering van therapie nodig
maakt. De substitutietherapie is als bij hypothyreoïdie, circa
0,10-0,15 mg thyroxine per dag. De kans op een recidief na
medicamenteuze behandeling is ongeveer 40%. In dat geval
komt ablatieve therapie in de vorm van radioactief jodium of
chirurgie in aanmerking. Ablatieve therapie als eerste keus komt
in aanmerking bij een meer dan viermaal vergroot struma, bij
vrouwen in de reproductieve levensperiode, bij patiënten die
hun medicamenten onregelmatig innemen en bij patiënten met
een toxisch adenoom of een toxisch multinodulair struma.
Behandeling met 131I (zie ook paragraaf 2.2) is effectief, eenvoudig, goedkoop en veilig. De enige contra-indicatie is graviditeit. Er bestaat geen verhoogd risico voor het ontstaan van
schildkliertumoren. De enige, meestal niet als ernstig te
beschouwen, maar voor jonge patiënten toch hinderlijke complicatie, is de kans op het ontstaan van hypothyreoïdie. Deze
kans is in het eerste jaar na behandeling, afhankelijk van de
gegeven dosis, 10 tot 30% en neemt daarna cumulatief toe met
2 à 3% per jaar. Dit verplicht tot levenslange jaarlijkse controle
van de schildklierfunctie of profylactische substitutietherapie.
Bij een toxisch adenoom is het risico van ontstaan van hypothyreoïdie geringer, doordat het omliggende normale schildklierweefsel geen 131I opneemt. Bij actieve oftalmopathie kan beter
geen 131I worden gegeven, omdat de oogverschijnselen daardoor
kunnen verergeren.
De chirurgische behandeling bestaat uit een dubbelzijdige subtotale strumectomie na medicamenteuze voorbehandeling gedurende circa drie maanden. Ook toediening van een overmaat
jodide (zogenoemd ‘plummeren’) remt de afgifte van schildklierhormoon en tevens de doorbloeding van de schildklier.
Overbruggende of additieve therapie is mogelijk met bètablokkers, bijvoorbeeld propranolol, 3 dd 40 mg. Na een operatie is
de kans op een recidief ongeveer 10%. In dat geval is 131I-therapie aangewezen, omdat heroperatie weinig kans op succes heeft,
terwijl het risico van complicaties toeneemt. Na operatie bestaat
echter ook het risico dat zich een hypothyreoïdie ontwikkelt.
Deze kans is cumulatief, met een toename van 1 à 2% per jaar.
Ook na operatie is derhalve controle van de schildklierfunctie
noodzakelijk.
Een goede behandeling van de oftalmopathie bij de ziekte van
Graves is moeilijk. De schildklierfunctie moet in ieder geval
binnen de normale grenzen zijn. Een belangrijk advies is om het
roken te staken, omdat dit geassocieerd is met oftalmopathie.
Een donkere bril, toepassing van zogenaamde kunsttranen en
verhoging van het hoofdeinde van het bed kunnen de klachten
gunstig beïnvloeden. Bij gevaar van uitdrogen van de cornea
moeten de ogen ’s nachts worden afgedekt. Ernstige oftalmopathie reageert soms gunstig op hoge doses corticosteroïden. Irradiatie van de orbita met 20 Gy heeft hetzelfde effect. Bij maligne of persistente exophthalmus kan een decompressieoperatie
van de orbita aangewezen zijn. Bij oftalmoplegie is correctieve
chirurgie van de oogspieren mogelijk wanneer het ziekteproces
tot rust is gekomen.
Bij een tijdelijke hyperthyreoïdie, die berust op het vrijkomen
van schildklierhormoon door destructie van follikels, zoals bij
de subacute thyreoiditis van De Quervain en bij de postpartum-
692
19
ENDOCRINOLOGIE
thyreoiditis, is behandeling met thyrostatica niet zinvol, maar
kan men zo nodig propranolol voorschrijven (zie ook paragraaf
19.3.4). Bij hyperthyreoïdie die berust op andere oorzaken is de
therapie gericht op de primaire aandoening.
19.3.3 Hypothyreoïdie
Hypothyreoïdie is een functionele diagnose die de toestand
omschrijft van een verminderd schildklierhormooneffect. Dit
effect berust vrijwel altijd op onvoldoende vorming en afgifte
van schildklierhormoon, maar in zeldzame gevallen kan er sprake zijn van (partiële) schildklierhormoonresistentie. Wanneer de
oorzaak in de schildklier zelf gelegen is, spreekt men van primaire hypothyreoïdie. Is er een TSH-tekort door een ziekte van
de hypothalamus-hypofyse, dan spreekt men van secundaire
hypothyreoïdie. De klinische verschijnselen van beide aandoeningen zijn gelijk voorzover ze berusten op het tekort aan
schildklierhormoon, maar daarnaast kunnen symptomen aanwezig zijn als uiting van de onderliggende ziekte.
Hypothyreoïdie ontstaat vaak geleidelijk, waardoor het beeld pas
in een laat stadium wordt herkend. Op de voorgrond staan klachten als moeheid, kouwelijkheid, traagheid in denken en handelen, obstipatie, droge huid en droog haar en soms haaruitval
(tabel 19.16). Bij onderzoek valt in de eerste plaats de trage, lage
krakerige stem op. De langzame reacties en bewegingen van de
patiënt kunnen een aanwijzing zijn. Een duidelijk myxoedeem
ontstaat meestal pas bij ernstige hypothyreoïdie. Dit beeld wordt
veroorzaakt door ophoping van waterbindende glycosaminoglycanen, niet alleen in de huid, maar bijvoorbeeld ook in de tong
en in de parenchymateuze organen. Myxoedeem is, in tegenstelling tot echt oedeem, niet wegdrukbaar. Bij lichtere gevallen valt
alleen een enigszins pafferig gelaat op met zwelling van de oog-
Figuur 19.16 Zwelling van de oogleden bij hypothyreoïdie.
leden, waardoor de lidspleet kleiner wordt (figuur 19.16 en plaat
19.1A en B). Patiënten met hypothyreoïdie hebben lang niet altijd
overgewicht. Indien dat wel het geval is, wordt het veroorzaakt
door myxoedeem en niet door adipositas. Bij lichte hypothyreoïdie zijn de droge huid en een trage relaxatie van de achillespeesreflex belangrijke symptomen. Er kan haaruitval zijn, vooral van
het laterale deel van de wenkbrauwen. Soms is er enige geleidings- of perceptiedoofheid en bestaan er klachten over oorsuizen of duizeligheid. Bij vrouwen komen soms menstruatiestoornissen voor, vaker hypermenorroe dan amenorroe. Het laatste
kan wijzen in de richting van secundaire hypothyreoïdie, eventueel in combinatie met andere verschijnselen van uitval van de
hypofysevoorkwab. Atherosclerose, in het bijzonder van de coronairvaten, treedt bij hypothyreoïdie versneld op, onder andere
door secundaire hypercholesterolemie en mogelijk door hyperhomocysteïnemie.
Tabel 19.16 Relatieve frequentie van klachten en verschijnselen bij patiënten met hypothyreoïdie en controles (gewijzigd naar Hennemann. In: Wiersinga en
Krenning, 1998).
klachten
patiënten
%
controles
%
verschijnselen
patiënten
%
controles
%
vermoeidheid
koude-intolerantie
droge huid
gewichtstoename
kortademigheid
geheugenverlies
depressie
paresthesieën
obstipatie
haaruitval
anorexie
spierpijn
menorragie
gewrichtspijn
precordiale pijn
98
95
79
76
72
65
60
56
54
41
40
36
33
29
16
21
39
26
36
52
31
41
15
10
21
15
17
?
24
9
gelaatsoedeem
ooglidoedeem
koude, droge huid
vertraagde relaxatie APR
bros haar
hese, lage stem
langzame spraak
spierzwakte
dikke tong
brokkelige nagels
doofheid
88
86
82
76
75
69
65
61
60
41
40
27
28
33
?
43
18
7
21
17
20
15
Cursief: klinisch meest relevante klachten en verschijnselen. APR: achillespeesreflex.
693
AANDOENINGEN VAN DE SCHILDKLIER
De diagnose is lang niet altijd op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek te stellen, maar kan bevestigd worden door het
vaststellen van een verlaagd FT4-gehalte (zie figuur 19.13 en
bijbehorende tekst). Het onderscheid tussen primaire en secundaire hypothyreoïdie is eenvoudig te maken met behulp van een
aanvullende TSH-bepaling. Voor een tijdige herkenning van een
primaire hypothyreoïdie na operatie of na behandeling van
hyperthyreoïdie met 131I en bij positieve schildklierantilichamen
kan men in eerste instantie kiezen voor een TSH-bepaling. Bij
hypothyreoïdie ziet men een verhoogd serumgehalte van creatinekinase (CK), hetgeen correleert met de ernst van de ziekte,
een secundaire hypercholesterolemie door een vertraagde LDLklaring en soms een normo- of macrocytaire anemie door een
gestoorde aanmaak.
Alvorens therapie in te stellen, moet de oorzaak van de hypothyreoïdie worden vastgesteld. De oorzaken van primaire hypothyreoïdie zijn genoemd in tabel 19.17. Secundaire hypothyreoïdie kan voorkomen als onderdeel van hypopituïtarisme, onder
andere congenitaal idiopathisch, bij tumoren in de hypofyseregio of na operatie (zie aldaar).
Congenitale primaire hypothyreoïdie
Ernstige congenitale hypothyreoïdie bij synthesestoornissen
(zie ook paragraaf 19.3.4) of bij athyreoïdie geeft aanleiding tot
sporadisch cretinisme, dat wordt gekenmerkt door irreversibele
mentale retardatie. Onbehandeld sporadisch cretinisme gaat
altijd gepaard met dwerggroei als gevolg van de aanwezige
hypothyreoïdie. Door direct na de geboorte de behandeling in te
stellen, kan de schade aanzienlijk worden beperkt. Daarvoor is
preventieve neonatale screening noodzakelijk. Deze screening is
zinvol omdat blijvende congenitale hypothyreoïdie voorkomt bij
1 : 3000 à 4000 geboorten (vergelijk fenylketonurie: 1 : 15.000
à 20.000). Endemisch cretinisme komt voor in gebieden met
ernstige jodiumdeficiëntie. Naast mentale retardatie zijn doofstomheid en neuromotorische stoornissen belangrijke symptomen. De volwassen endemische cretin is echter meestal niet
hypothyreotisch en ook niet klein, doordat na de geboorte het
jodiumaanbod in veel gevallen juist voldoende is om euthyreoïdie te handhaven. Endemisch cretinisme wordt voorkomen door
jodiumprofylaxe, te beginnen vóór de graviditeit. Perifere
‘schildklierhormoonresistentie’ is een zeldzame hereditaire
afwijking die gepaard kan gaan met tekenen van hypothyreoïdie, maar dat hoeft niet altijd het geval te zijn door de compensatoire FT4-stijging.
Verworven primaire hypothyreoïdie
Een van de meest voorkomende oorzaken van hypothyreoïdie is
eerdere behandeling van hyperthyreoïdie (zie paragraaf 19.3.2).
Zogenoemde idiopathische hypothyreoïdie berust meestal op
auto-immuniteit, dat wil zeggen een chronische auto-immuunthyreoiditis c.q. de atrofische variant van de ziekte van Hashimoto (zie ook paragraaf 19.3.4), waarbij de kleine atrofische
schildklier vaak niet palpabel is. De ziekte kan op alle leeftijden
voorkomen, maar het meest frequent bij vrouwen ouder dan
50 jaar. Hypothyreoïdie ontstaat meestal zeer geleidelijk, waardoor de diagnose doorgaans pas in een laat stadium wordt
gesteld. Bij de hypertrofische variant van de ziekte van Hashimoto, die gepaard gaat met een vast aanvoelend diffuus of nodulair struma, kan vaak lange tijd euthyreoïdie gehandhaafd blijven door de reactieve hyperplasie. Daarnaast kunnen bij deze
ziekte zowel periodes van hypo- als hyperthyreoïdie voorkomen
(zie ook paragraaf 19.3.4).
Hypothyreoïdie komt als schildklierfunctiestoornis postpartum
frequent voor en is te beschouwen als een veelal voorbijgaande
exacerbatie van een onderliggende subklinische auto-immuunthyreoiditis, die gepaard kan gaan met een periode van soms
ernstige hypothyreoïdie vier tot vijf maanden postpartum, al of
niet voorafgegaan door een periode van hyperthyreoïdie. Vaak
zal substitutietherapie gedurende bijvoorbeeld een halfjaar
nodig zijn. Zie paragraaf 19.3.4 voor de beschrijving van hypothyreoïdie in het verloop van subacute thyreoiditis (ziekte van
De Quervain).
Ernstige jodiumdeficiëntie bij endemisch struma (komt in
Nederland niet voor), jodiumovermaat (zeldzaam) of gebruik
Tabel 19.17 Oorzaken van primaire hypothyreoïdie.
congenitale hypothyreoïdie
– hereditair dyshormonogenetisch
– congenitale aanlegstoornis
– TSH-blokkerende antilichamen
verworven primaire hypothyreoïdie
– fysisch
– chemisch
– infectieus
– auto-immuun
– tumoren veroorzaken geen hypothyreoïdie!
blijvend
blijvend
tijdelijk
–
–
–
–
–
–
–
–
–
postoperatief
post-131I-therapie
zeer ernstig jodiumtekort
jodiumovermaat (vooral bij kinderen)
antithyreotica (o.a. lithium)
viraal, ziekte van De Quervain
‘silent’ c.q. postpartum
ziekte van Hashimoto, juveniel
ziekte van Hashimoto, volwassen
blijvend
blijvend
tijdelijk
tijdelijk
tijdelijk
tijdelijk
50% tijdelijk
30% tijdelijk
694
19
ENDOCRINOLOGIE
van antithyreotica (als medicament of in de voeding) kan eveneens leiden tot hypothyreoïdie die gepaard gaat met een struma.
Schildkliertumoren leiden zeer zelden of nooit tot hypothyreoïdie.
Therapie
Differentiatie tussen primaire en secundaire hypothyreoïdie met
behulp van een TSH-bepaling en eventueel nader hypofysefunctieonderzoek is noodzakelijk voordat men met de behandeling
begint. Bij secundaire hypothyreoïdie bestaat de mogelijkheid
van uitval van andere hypofysevoorkwabfuncties, in het bijzonder van ACTH. In dat geval mag niet met schildklierhormoonsubstitutie worden begonnen, maar moeten eerst corticosteroïden worden gegeven om verergering van de verschijnselen van
bijnierinsufficiëntie te voorkomen. Een ernstige hypothyreoïdie
met cardiale symptomen moet klinisch worden behandeld
wegens het risico van een myocardinfarct. Alvorens met de therapie te beginnen, is onderzoek naar en eventuele behandeling
van coronairinsufficiëntie noodzakelijk. In deze situatie moet
met de substitutietherapie zeer voorzichtig worden begonnen,
bijvoorbeeld met 12,5 à 25 μg L-thyroxine per dag. Bij minder
ernstige of sinds kort bestaande hypothyreoïdie kan worden
begonnen met 50 of 100 μg. De dosis wordt geleidelijk in periodes van een maand opgevoerd. Indien de toestand van de patiënt
dat toelaat, moet men ernaar streven een volledige substitutiedosis te bereiken. Bij oudere patiënten met een lang bestaande
hypothyreoïdie moet men vaak genoegen nemen met een slechts
gedeeltelijke substitutie. De gemiddelde substitutiedosis is 1,5 à
2 μg/kg/dag, ofwel 100-150 μg L-thyroxine eenmaal daags, of
circa 50 μg trijodothyronine verdeeld over twee doses. Op theoretische en praktische gronden verdient substitutie met L-thyroxine veruit de voorkeur.
Figuur 19.18 45-jarige vrouw met uitgesproken struma.
(figuur 19.18). Euthyreotisch struma komt vaker voor (prevalentie circa 4%) dan schildklierfunctiestoornissen. Ieder nodulair struma vraagt nader specialistisch onderzoek, vooral wanneer het laboratoriumonderzoek (bijvoorbeeld BSE en FT4 en/of
TSH) normale uitslagen geeft. Een beginnend klein struma veroorzaakt meestal geen klachten. Bij groei ontstaan cosmetische
bezwaren, slikklachten (‘globusgevoel’), benauwdheid door tracheacompressie en soms heesheid door druk op de nervus recurrens als gevolg van invasieve groei van een carcinoom.
De differentiële diagnose van struma is belangrijk. In tabel
19.18 is een pathogenetische indeling in hoofdgroepen gemaakt.
Dyshormonogenetisch struma
Dyshormonogenetisch struma ontstaat op basis van hereditaire
stoornissen in de hormoonsynthese bij de volgende stappen: 1
jodidetransport, 2 organificatie (= jodiuminbouw en koppeTabel 19.18 Differentiële diagnose van struma.
19.3.4 Struma, inclusief thyreoiditis en tumoren
pathogenese
Struma betekent vergroting van de schildklier; het zegt niets
over de functie. Er kan sprake zijn van eu-, hyper- of hypothyreoïdie. De differentiële diagnose van struma overlapt dus
gedeeltelijk die van hyper- en hypothyreoïdie (figuur 19.17).
Een struma kan diffuus, uninodulair of multinodulair zijn. Het
belang van dit onderscheid wordt vaak overschat. Het zegt soms
meer over de bestaansduur dan over de aard van het struma
verworven
– hyperplastisch
struma
struma
hypo
congenitaal
– dyshormono
genetisch struma
– congenitale
aanlegstoornis
hyper
Figuur 19.17 Venn-diagram schildklierziekten.
euthyreotisch struma; thyreotoxisch struma; struma + hypothyreoïdie;
schildkliercarcinoom; hypo: hypothyreoïdie; hyper: hyperthyreoïdie.
– thyreoiditis
• bacterieel
• viraal
• auto-immuun
• scleroserend
– benigne tumoren
– maligne tumoren
ziekte
voorkomen*
o.a. organificatiedefect
zeldzaam
o.a. tongbasisstruma,
ductus thyroglossuscyste
zeldzaam
o.a. familiair
multinodulair struma
(endemische)
jodiumdeficiëntie
⎫
⎪
⎪
⎬ 88%
⎪
⎪
⎭
acute thyreoiditis
ziekte van De Quervain
ziekte van Hashimoto
ziekte van Riedel
o.a. folliculair adenoom
o.a. schildkliercarcinoom
⎫
⎪
⎬ 5%
⎪
⎭
* Globale schatting van de relatieve frequentie.
zeldzaam
5%
2-3%
AANDOENINGEN VAN DE SCHILDKLIER
lingsreactie), 3 thyreoglobulinesynthese, en 4 dejodering (van
MIT en DIT na hydrolyse van Tg). Dit zijn zeldzame erfelijke
aandoeningen die gepaard gaan met een congenitaal of op kinderleeftijd ontstaan struma en in ernstige gevallen congenitale
hypothyreoïdie. Bij partiële synthesedefecten kan meestal
euthyreoïdie gehandhaafd worden. De combinatie van (partieel)
organificatiedefect met aangeboren doofheid wordt Pendredsyndroom genoemd en komt voor bij 10 tot 20% van de doofgeborenen. Ook perifere schildklierhormoonresistentie kan
gepaard gaan met een meestal klein struma.
Congenitale aanlegstoornis
Aplasie van de schildklier en een tongbasisstruma zijn de meest
frequente oorzaken van congenitale hypothyreoïdie (zie aldaar).
Een cyste in het verloop van de ductus thyroglossus, ook wel
mediane halscyste genoemd, kan op elke leeftijd ontstaan. De
behandeling bestaat uit punctie of operatie. In schildklierresten
in het verloop van de ductus thyroglossus kan een carcinoom
ontstaan.
(Nodulair) hyperplastisch struma
Wanneer het vóórkomen van struma geografisch bepaald is en
bij meer dan 10% van de bevolking wordt gevonden, spreekt
men van een endemisch struma. Het endemisch struma wordt
bijna altijd veroorzaakt door jodiumdeficiëntie in de voeding.
Kans op een struma ontstaat bij een jodiumopname van minder
dan 60 μg per dag. Bij zeer ernstige jodiumdeficiëntie van de
moeder bestaat de kans op het ontstaan van endemisch cretinisme bij het kind. In Nederland komt dit niet voor, maar wel in
veel andere landen, vooral in berggebieden zoals de Himalaya,
de Andes en vroeger in de Alpen. Endemisch struma en endemisch cretinisme kunnen worden voorkomen door jodiumprofylaxe. Matige schildkliervergroting door jodiumdeficiëntie werd
vroeger ook in Nederland veel gezien en is waarschijnlijk nog
de belangrijkste oorzaak van euthyreotisch nodulair struma bij
oudere mensen. Sinds de invoering van het gejodeerde bakkerszout (Jobrozo: 60 mg jodide/kg zout, equivalent met 20 μg jodide per boterham) is deze situatie aanzienlijk verbeterd. Mede
op grond van de teruglopende broodconsumptie is in 1981
besloten ook de verkoop van gejodeerd tafelzout (Jozo: 20 mg
jodide/kg) in Nederland weer toe te staan.
Het niet-endemisch, euthyreotisch struma kan diverse oorzaken
hebben. In een deel van de gevallen is mogelijk ook jodiumdeficiëntie een oorzakelijke factor. Daarnaast spelen mogelijk
natuurlijke antithyreotica (bijvoorbeeld voorkomend in sommige koolsoorten), medicamenten (bijvoorbeeld lithium, paraaminosalicylzuur, resorcinol, overmaat jodide) en familiaire
factoren een rol. De schildkliervergroting begint vaak in de
puberteit, vooral bij meisjes, als een diffuus struma (‘simple
goitre’: struma simplex). Bij een langer bestaand struma ontstaan noduli; pathologisch-anatomisch spreekt men dan van een
(multi)nodulair hyperplastisch struma (‘adenomatous goitre’).
Op den duur kan een tweetal specifieke complicaties ontstaan,
te weten:
– geleidelijk toenemende TSH-overgevoeligheid (vaak autonomie genoemd) die op den duur kan leiden tot hyperthyreoïdie
(ziekte van Plummer);
695
– hemorragische infarcering en cysteuze degeneratie, leidend
tot de vorming van (pseudo-)cysten.
Een euthyreotisch diffuus of nodulair struma kan door druk op
de trachea de ademhaling belemmeren. In dat geval is er een
inspiratoire stridor. Bij ernstige mechanische bezwaren kan chirurgie geïndiceerd zijn. Soms kan met radioactief jodium hetzelfde resultaat worden bereikt. Vooral bij een intrathoracaal
struma komt 131I in aanmerking (zie paragraaf 2.2). Zowel na
operatie als na radioactief jodium wordt vaak schildklierhormoontherapie gegeven ter voorkoming van een recidief.
Thyreoiditis
De belangrijkste vormen van thyreoiditis zijn: 1 acute bacteriële thyreoiditis, 2 (sub)acute niet-bacteriële thyreoiditis van De
Quervain, 3 auto-immuunthyreoiditis, 4 chronische scleroserende thyreoiditis van Riedel.
Acute bacteriële thyreoiditis is zeldzaam. Soms komt abcesvorming voor. De therapie bestaat uit toediening van antibiotica en
zo nodig chirurgische drainage. Bij patiënten bij wie het
immuunapparaat slecht functioneert (aids, behandeling met
immuunsuppressiva) kunnen opportunistische infecties oorzaak
zijn van thyreoiditis.
De (sub)acute thyreoiditis van De Quervain komt niet zelden
voor. Het is waarschijnlijk een virale aandoening. Gezien het
pathologisch-anatomisch beeld wordt ook wel van granulomateuze of reuscelthyreoiditis gesproken. De aandoening wordt
vaak voorafgegaan door een atypische infectie van de bovenste
luchtwegen. Enkele weken later ontstaat een pijnlijke (zeer)
vaste hobbelige zwelling van de schildklier, soms gepaard
gaand met koorts, uitgesproken moeheid en lichte verschijnselen van hyperthyreoïdie. De pijn straalt uit naar de kaakhoeken
en de oren. Eén of beide kwabben kunnen aangedaan zijn, soms
na elkaar. Bij palpatie denkt men in eerste instantie aan een
maligne tumor. Het klinische beeld is echter typisch voor de
aandoening. Ook het laboratoriumonderzoek geeft specifieke
bevindingen: hoge BSE, hoge serum-T4-spiegel en zeer lage
halsopname van radioactief jodium; schildklierantilichamen
zijn meestal negatief. De ziekte geneest spontaan in vier à zes
weken, maar verloopt soms intermitterend over een langere
periode. Voordat herstel intreedt, kan er tijdelijk een hypothyreotische fase zijn. Bij pijn komen analgetica in aanmerking. In
ernstige gevallen heeft prednison, 20 à 30 mg per dag, een
symptomatisch effect.
De ziekte van Hashimoto ofwel chronische auto-immuunthyreoiditis gaat gepaard met een plasmocytaire en lymfocytaire ontsteking van de schildklier, waarbij in het serum vaak hoge titers
van antilichamen tegen thyreoglobuline en microsomen worden
gevonden. Aanvankelijk kan er een thyreotoxische fase zijn.
Later ontstaat in de meeste gevallen hypothyreoïdie door
destructie van het schildklierweefsel: de atrofische variant van
de ziekte van Hashimoto. De ziekte komt vooral voor bij vrouwen ouder dan 50 jaar, maar kan in elke leeftijdsgroep worden
gezien. De schildklier kan ook vergroot zijn, hypertrofische
variant, en voelt dan vast tot vast-elastisch aan. Voor een zekere
diagnose kan een schildklierbiopsie nodig zijn. Wanneer een
duidelijk struma aanwezig is en bij aanwijzingen voor hypothy-
696
19
reoïdie is levenslange substitutietherapie aangewezen. De ziekte
komt voor in combinatie met andere auto-immuunaandoeningen
zoals pernicieuze anemie, de ziekte van Addison door autoimmuunadrenalitis en juveniele diabetes mellitus. ‘Silent thyreoiditis’ en thyreoiditis postpartum, al of niet gepaard gaand met
een struma, kunnen het best worden beschouwd als een subacute uiting van veelal voorbijgaande auto-immuunthyreoiditis. Het
beloop van de functionele afwijkingen lijkt op dat bij de ziekte
van De Quervain, maar de pijnlijkheid en hoge BSE ontbreken
en het pathologisch-anatomisch beeld toont een lymfocytaire
thyreoiditis. Schildklierantilichamen in bloed zijn meestal
slechts in lage titers aanwezig. Voorbijgaande hyper- en/of
hypothyreoïdie als uiting van deze ziekte komen postpartum frequent voor en wel bij circa 1 op de 20 vrouwen. Geïsoleerde
hypothyreoïdie komt het meest frequent voor omstreeks de vierde à vijfde maand postpartum. Postpartumdepressies zijn in
beperkte mate met dit ziektebeeld gecorreleerd. Meestal is
behandeling met schildklierhormoon geïndiceerd. Doorgaans
kan de behandeling na enige tijd, bijvoorbeeld na een halfjaar,
worden gestopt. De kans op recidief na een volgende zwangerschap is groot.
De scleroserende thyreoiditis van Riedel is zeer zeldzaam. Er is
een sterke fibrose die zich uitbreidt tot buiten de schildklier,
waardoor de ademhaling belemmerd kan worden. De oorzaak is
onbekend. Mogelijk is er een verband met retroperitoneale
fibrose en scleroserende cholangitis. De behandeling is chirurgisch.
Tumoren
Klinisch beeld
Goedaardige schildkliertumoren, adenomen, komen weinig frequent voor en presenteren zich als een knobbel in de schildklier,
meestal als een gladde solitaire nodus. Pathologisch-anatomisch
kan een onderscheid worden gemaakt in macrofolliculair adenoom, microfolliculair (foetaal) adenoom en trabeculair
(embryonaal) adenoom. Vaak blijkt er echter sprake te zijn van
een hyperplastische nodus als onderdeel van een klinisch niet
als zodanig herkend multinodulair hyperplastisch struma. Zowel
een adenoom als een hyperplastische nodus kan door degeneratieve veranderingen aanleiding geven tot de vorming van pseudo-cysten. Een bloeding in een dergelijke pseudo-cyste kan oorzaak zijn van een recente zwelling, die meestal met pijn gepaard
gaat.
Maligne schildkliertumoren kunnen op alle leeftijden voorkomen. Er zijn verschillende typen schildkliercarcinoom (tabel
19.19). Daarnaast komen lymforeticulaire tumoren en hemato-
ENDOCRINOLOGIE
gene metastasen van andere tumoren in de schildklier voor. De
incidentie van schildkliercarcinoom is circa 3 gevallen per
100.000 inwoners per jaar. Door de geringe mortaliteit (slechts
0,4% van de sterfte door maligne tumoren) is de prevalentie van
patiënten die behandeld zijn of worden voor een gedifferentieerd schildkliercarcinoom niet onaanzienlijk, namelijk ongeveer 1 op 2000 à 3000 inwoners. Een schildkliercarcinoom presenteert zich evenals een benigne tumor in een vroeg stadium als
een knobbel in de schildklier, die zelden aanleiding geeft tot
pijnklachten. Men moet echter bedenken dat een carcinoom
inmiddels een multinodulair karakter kan hebben wanneer een
patiënt voor het eerst medisch advies vraagt. De schildklierfunctie is meestal niet gestoord. Bij palpatie is geen betrouwbaar onderscheid tussen een benigne en maligne aandoening
mogelijk.
Diagnose
De diagnostiek is erop gericht het risico van het niet herkennen
van een maligniteit zoveel mogelijk te verkleinen. Het gaat
daarbij om de differentiële diagnose van een nodulair struma en
niet alleen van een solitaire (koude) nodus.
De anamnese is belangrijk. Lang bestaand (familiair) struma
pleit tegen een carcinoom, recente groei en heesheid pleiten
daarvóór. Na een vroeger doorgemaakte halsirradiatie is er een
verhoogd risico op het ontstaan van (papillair) carcinoom, maar
ook van benigne noduli. Dit verhoogde risico is dosisafhankelijk
en neemt met de tijd toe. Voor de toegenomen incidentie van
schildkliercarcinoom in de voormalige Sovjet-Unie na het reactorongeval in Tsjernobyl, in het bijzonder bij kinderen, zijn
waarschijnlijk naast 131I ook kortlevende radioactieve isotopen,
zoals 132I en 133I verantwoordelijk. Het diagnostisch en therapeutisch beleid bij deze patiënten is hetzelfde als bij niet-bestraalde patiënten met een nodulair struma.
Bij de palpatie is het vooral belangrijk te letten op de eventuele
aanwezigheid van pathologische lymfomen. Het ontbreken van
de normale beweeglijkheid bij slikken kan wijzen op een reeds
bestaande doorgroei. De consistentie van de zwelling is een
onbetrouwbaar gegeven. De kans op carcinoom bij een solitaire
nodus is statistisch groter dan bij een multinodulair struma.
Maar een al of niet toxisch multinodulair struma kan wel degelijk een carcinoom bevatten.
Op methodologische gronden is een cytologische punctie de
meest waardevolle test bij de differentiële diagnose van een
nodulair struma (figuur 19.19). Een cytologische punctie is eenvoudig en risicoloos, maar de interpretatie van het verkregen
materiaal vraagt deskundigheid. Men moet zowel de uitslag
‘maligne’ als ‘onzeker’ als een indicatie tot operatie beschou-
Tabel 19.19 Schildkliercarcinoom.
histologisch type
voorkomen
leeftijd
metastasering
tienjaarsoverleving
papillair
folliculair
medullair
anaplastisch
60-65%
20-25%
5-10%
5-10%
10-50 jr.
30-70 jr.
5-60 jr.
50-80 jr.
lymfogeen
hematogeen
lokaal/lymfogeen
lokaal/afstand
90-95%
60-65%
50%
< 5%
697
AANDOENINGEN VAN DE SCHILDKLIER
Figuur 19.19 Diagnostische
strategie bij nodulair struma.
nodulair struma
anamnese
palpatie
T4/TSH
scintigram
klinische evaluatie
sterk vermoeden
maligniteit
anders
typische thyreoiditis of
klassiek familiair
hyperplastisch struma
operatie*
cytologie
observatie
huisarts
maligne
onzeker
(’folliculaire laesie’)
benigne
(therapeutische) operatie
hemithyroïdectomie
herhaling
* wel cytologie (zie tekst)
wen. Alleen wanneer de uitslag ‘benigne’ is en er op klinische
gronden geen vermoeden van een maligniteit is, kan daarvan
worden afgezien. Het is verstandig bij een ‘benigne’ uitslag van
een solitaire nodus de cytologische punctie te herhalen. Ook
wanneer op grond van een sterk klinisch vermoeden al tot operatie is besloten, is het zinvol een cytologische punctie te verrichten, omdat de uitslag bepalend kan zijn voor de keus van de
uit te voeren operatie. Indien de cytologische uitslag ‘folliculaire proliferatie’ is, moet een diagnostische hemithyroïdectomie
worden uitgevoerd omdat het een folluculair adenoom, dan wel
een folliculair carcinoom kan betreffen.
Scintigrafisch onderzoek van de schildklier (zie paragraaf 2.2)
kan een indruk geven over de functionele activiteit, omvang en
aantal van de nodulaire afwijkingen. Een solitaire ‘koude’ nodus
is in circa 10% van de gevallen maligne. Indifferente en zelfs
‘hete’ noduli sluiten een carcinoom niet met zekerheid uit.
Besliskundig is de bijdrage van schildklierscintigrafie niet
groot, maar het onderzoek kan wel bijdragen aan de klinische
evaluatie, mits het in samenspraak tussen clinicus en nucleairgeneeskundige wordt beoordeeld. Het echografisch onderzoek
van de schildklier heeft daarentegen in het geheel geen plaats in
de differentiële diagnostiek. Dit onderzoek is wel geschikt om
onzeker
benigne
operatie
observatie
huisarts
de grootte van een nodus vast te leggen of de omvang van de
schildklier te bepalen. Echografie is tevens uiterst nuttig in de
follow-up na behandeling van een schildkliercarcinoom.
Therapie
Een folliculair adenoom is preoperatief niet te onderscheiden
van een folliculair carcinoom. Het diagnostisch onderzoek zal
dan ook resulteren in een operatie, waarbij volstaan kan worden
met een hemistrumectomie.
Het papillaire schildkliercarcinoom metastaseert vroeg naar de
regionale lymfeklieren. Desondanks is de prognose bij adequate
therapie zeer goed. Het zogenoemde gemengd papillair-folliculaire carcinoom moet tot het papillaire type worden gerekend.
De behandeling bestaat uit totale thyroïdectomie, zo nodig
gecombineerd met een gemodificeerde radicale nekdissectie
(MRND) en nabehandeling met 131I (zie paragraaf 2.2). Daarna
is levenslange schildklierhormoonsuppressietherapie aangewezen. Men streeft daarbij naar een volledige suppressie van TSH
door een iets hogere dosis te geven dan bij normale substitutietherapie nodig zou zijn.
Het folliculaire schildkliercarcinoom komt minder vaak voor,
metastaseert hematogeen en is, hoewel goed gedifferentieerd,
698
agressiever dan het papillaire schildkliercarcinoom. Na totale
strumectomie kan ook bij reeds aanwezige metastasen een
goede, soms zelfs radicale behandeling worden toegepast door
herhaalde toediening van 131I (zie paragraaf 2.2). Papillaire en
folliculaire carcinomen synthetiseren thyreoglobuline en secerneren dit prehormoon in de bloedbaan. De serum-Tg-concentratie is een uitstekende tumormarker in de follow-up na totale
thyroïdectomie voor deze goed gedifferentieerde schildkliercarcinomen.
Het medullaire schildkliercarcinoom gaat uit van de calcitonineproducerende parafolliculaire cellen. Het kan familiair voorkomen, soms in combinatie met een feochromocytoom: multipele
endocriene neoplasie type II (MEN-II). De therapie is chirurgisch. Suppressietherapie met schildklierhormoon heeft hier
geen voordeel ten opzichte van substitutietherapie. De tumor
neemt geen radioactief jodium op. Het calcitoninegehalte in
serum is een goede tumormarker.
Het anaplastische schildkliercarcinoom is een zeer maligne
tumor, die in bijna alle gevallen binnen één jaar tot de dood leidt
door lokaal invasieve groei en snelle metastasering. Vroegtijdige chirurgische therapie en uitwendige röntgenbestraling in
combinatie met doxorubicine kunnen slechts in enkele gevallen
de geringe overlevingskans verbeteren.
Kernpunten
• Hyper- en hypothyreoïdie zijn functionele diagnosen,
géén ziekten.
• Schildklierfunctieonderzoek begint met de bepaling van
FT4 en TSH.
• De gevaarlijkste bijwerking van thyrostatica is agranulocytose.
• Een vergroting van de schildklier kan gepaard gaan met
hypo-, eu- of hyperthyreoïdie.
• Een vergroting van de schildklier wordt meestal veroorzaakt door een benigne aandoening, maar soms door een
maligniteit.
• Bij een bewezen schildkliermaligniteit moet een totale
thyroïdectomie worden uitgevoerd.