Screening HPV

Screening van HPV
Groepsopdracht LWV
Inhoudsopgave
Inleiding
p. 3
Incidentie van baarmoederhalskanker in België, Europa en de wereld
p. 4
Standpunt WHO rond screening
p. 6
Verschillende manieren van screening
p. 8
Voordelen van het implementeren van HPV tests bij screening
p. 10
Conclusie
p. 11
Referenties
p. 12
2
Inleiding
In ons literatuuronderzoek hebben wij onderzoek gedaan naar het belang van het
screenen van baarmoederhalskanker. Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door het
humaan papillomavirus (HPV). Er bestaan meer dan 100 soorten humaan
papillomavirussen. Ongeveer 14 van deze verschillende typen virussen kunnen
afwijkende baarmoederhalscellen veroorzaken die zich verder kunnen ontwikkelen tot
baarmoederhalskanker. Bij de meeste vrouwen die met het HPV zijn besmet, verdwijnt
het virus binnen 6 tot 24 maanden uit hun lichaam dankzij hun immuunsysteem. Bij
echter 10% van de 20% vrouwen die besmet zijn met het HPV-virus, blijft het virus in
hun lichaam. Als het virus meer dan 2 jaar aanwezig is in het lichaam, is het virus
persistent en kan zich een carcinoom en dus baarmoederhalskanker ontwikkelen.
In ons onderzoek hebben wij specifiek gezocht naar de screening van
baarmoederhalskanker. De probleemstelling van ons onderzoek was dan ook ‘Is het
screenen van baarmoederhalskanker nuttig?’. Om dit probleem te kunnen oplossen,
hebben wij geprobeerd de volgende deelvragen te beantwoorden:
- Wat is de incidentie van baarmoederhalskanker in de wereld/Europa/België?
- Wat is incidentie?
- Hoe bereken je incidentie?
- Is er een verschil tussen de landen van Europa?
- Wordt er anders gescreend in deze verschillende landen? Zo ja, heeft dit een
invloed en welke?
- Wat is het standpunt van de WHO rond screening?
- Wat is de definitie van screening?
- Wat is de rol van HPV detectie in deze screening?
Voordat wij echter aan de slag zijn gegaan met deze deelvragen, hebben wij eerst
opgezocht wat cervix screening op dit moment inhoudt. Enerzijds bleek cervix screening
te worden gedaan door middel van cytologisch onderzoek. De nadelen van cytologisch
onderzoek zijn dat het een beperkte sensitiviteit en specificiteit heeft, geen voorspellende
waarde geeft en arbeidsintensief is. Bij een andere manier van cervix screening is
nagaan of het HPV voorkomt in het lichaam van de vrouw. Een nadeel van deze manier
van screening is dat het HPV veel voorkomt en de specificiteit dus beperkt is. Nog een
nadeel van deze manier van screening is dat er geen specifieke identificatie van klinisch
relevante letsels plaatsvindt. Wel heeft deze manier van screening als voordeel dat er
een voorspellende waarde kan worden gegeven.
Wat betreft onze eigen motivatie waren wij behoorlijk gemotiveerd dit onderzoek te
doen. Het onderwerp baarmoederhalskanker sprak ons erg aan, omdat
baarmoederhalskanker een erg actueel onderwerp is en al meerdere malen in het nieuws
naar voren is gekomen. Zo zijn enkele jaren geleden de eerste vaccins tegen
baarmoederhalskanker ontwikkeld en is de vaccinatie tegen baarmoederhalskanker nu
enkele jaren een onderwerp van discussie.
3
Incidentie van baarmoederhalskanker in België, Europa en de wereld
Een goede manier voor het bijhouden van het aantal gevallen van baarmoederhalskanker
is het bepalen van de incidentie. Incidentie is het aantal nieuwe gevallen van een
bepaalde ziekte tijdens een bepaalde periode in een specifieke populatie. Het wordt ook
wel gebruikt om de snelheid waarmee nieuwe gevallen voorkomen in een gedefinieerde
populatie te bepalen (MeSH term “incidence”).
Om de incidentie te bepalen moet een populatie voor een bepaalde tijd gevolgd worden.
In deze periode wordt het aantal nieuwe ziektegevallen geteld, vervolgens wordt dit
aantal gedeeld door de tijdsperiode waarin deze populatie is gevolgd in levensjaren.
Daarnaast kan er ook nog een cumulatieve incidentie berekend worden. Hierbij wordt een
populatie ook voor een tijdsperiode gevolgd. Het aantal nieuwe gevallen wordt ook geteld
en gedeeld door het aantal personen dat bij het begin van de onderzoeksperiode
aanwezig was. De cumulatieve incidentie heeft dus niet direct iets te maken met het
tijdsverloop. De onderzoeksperiode wordt wel gespecificeerd, bijvoorbeeld bij een
cumulatieve 5-jaarsincidentie [1,2].
Uit ons literatuuronderzoek is gebleken dat er in in 2004 651 gevallen van
baarmoederhalskanker zijn gemeld in België [3].
Wat betreft de incidentie van baarmoederhalskanker wereldwijd waren er in 2002
492.800 gevallen van baarmoederhalskanker en over 5 jaar bekeken zijn er wereldwijd
1.409.200 gevallen van baarmoederhalskanker gemeld [4]. Verder is uit ons
literatuuronderzoek gebleken dat in het jaar 2004 34.300 vrouwen in de EU
baarmoederhalskanker hadden [5]. Ook een ander artikel gaf een gelijkend aantal
vrouwen aan: in 2004 zouden ongeveer 31.000 vrouwen met baarmoederhalskanker zijn
geweest in Europa [6].
Gekeken naar de verschillen wat betreft incidentie van baarmoederhalskanker tussen de
landen van Europa is de incidentie van baarmoederhalskanker in Finland het laagst
(figuur 1). Zo was in Finland in 2004 het incidentiecijfer 4,7 per 100.000 gevallen en het
sterftecijfer was 1,1 per 100.000 gevallen. Hoge incidentiecijfers, die groter zijn dan 16,0
per 100.000 gevallen, zijn volgens de cijfers betreffende het jaar 2004, gevonden in
Slovenië, Tsjechië, Slowakije, Litouwen, Hongarije, Polen en Estland. Het hoogste
sterftecijfer, 10.0 per 100.000 gevallen, is gevonden in Litouwen.
4
Figuur 1. In deze figuur zijn incidentiecijfers en sterftecijfers van baarmoederhalskanker/100.000
vrouwen per jaar weergegeven van 25 EU-lidstaten. Deze EU-lidstaten zijn in figuur 1 op basis van
hun sterftecijfer oplopend gerangschikt [6].
Ook hebben we overkoepelend nog gekeken naar de verschillen in incidentie tussen de
oude EU-lidstaten en de nieuwe EU-lidstaten. De incidentiecijfers en sterftecijfers waren,
respectievelijk, 22.740 en 9.520 voor de 15 oude EU-lidstaten, 7.830 en 4.130 voor de
10 nieuwe EU-lidstaten en 30.560 en 13.650 voor de 25 EU-lidstaten samen (tabel 1).
Tabel 1. Verschillen in incidentiecijfers en sterftecijfers van baarmoederhalskanker tussen oude
EU-lidstaten en nieuwe EU-lidstaten [6].
Regio
EU, 15 oude lidstaten
EU, 10 nieuwe lidstaten
EU, 25 huidige lidstaten
Incidentie
Aantal gevallen (× 100)
227.4
78.3
305.6
Sterftecijfer
Aantal doden (× 100)
95.2
41.3
136.5
Uit bovenstaande cijfers, (voortkomend uit figuur 1 en tabel 1) leiden wij af dat screening
naar cervix kanker vooral nuttig is voor de landen Slovenië, Tsjechië, Slowakije,
Litouwen, Hongarije, Polen en Estland, aangezien in deze landen erg veel
baarmoederhalskanker voorkomt. Dit zijn met name de landen die behoren tot de nieuwe
EU-lidstaten.
Een ander door ons onderzocht aspect is de geografische verdeling van het sterftecijfer
van baarmoederhalskanker in 28 Europese landen (figuur 2). Een duidelijk hoger
sterftecijfer is waargenomen in Centraal-Europese en Oost-Europese nieuwe EUlidstaten. Hierbij zijn Cyprus, Tsjechië en Slowakije geel gekleurd, Estland, Hongarije en
Polen zijn oranje gekleurd, Letland is rood gekleurd en Litouwen is donkerrood gekleurd.
Hoe donkerder de kleur, hoe groter het aantal doden per 100.000 vrouwen per jaar is.
5
Figuur 2. Geografische verdeling op basis van het sterftecijfer van baarmoederhalskanker in 28
Europese landen. Groen geeft een laag sterftecijfer aan en rood geeft een hoog sterftecijfer aan
[6].
Standpunt WHO rond screening
De principes rondom screening van de World Health Organization (WHO) zijn al vrij lang
geleden opgesteld, namelijk in 1968. Ze zijn echter nog altijd van toepassing. Screening
is door de Commission on Chronic Illness op de Conference on Preventive Aspects of
Chronic Disease, dat gehouden is in 1951, gedefinieerd als:
“De vermoedelijke identificatie van nog niet herkende ziektes of defecten door de
toepassing van testen, onderzoeken of andere procedures die snel kunnen worden
uitgevoerd. Screening testen scheiden ogenschijnlijk gezonde mensen die waarschijnlijk
de ziekte hebben van hen die de ziekte waarschijnlijk niet hebben. Een screening test is
niet bedoeld als diagnose. Personen met een positieve of verdachte uitslag moeten
doorverwezen worden naar hun arts voor diagnose en de nodige behandeling” [7]
Het medische doel van screening is aan de ene kant om een ziekte te ontdekken en
genezen voordat hij heeft toegeslagen, oftewel voordat de ziekte zo ver gevorderd is dat
de patiënt er spontaan mee naar de dokter gaat, wanneer het wellicht al te laat is. Aan
de andere kant kunnen door screening ook onnodige behandelingen van gezonde
6
personen voorkomen worden. Daarnaast is er ook nog een economisch doel: de kosten
zo laag mogelijk houden. Dit zou moeten worden bereikt doordat screening en vroege
preventie kunnen worden uitgevoerd door minder gespecialiseerd en dus goedkoper
personeel. In de realiteit is dit echter niet altijd een realistisch doel. De volgende zaken
zijn van belang om te bepalen of een screeningsmethode goed is:
-
-
-
Sensitiviteit: een test heeft een hoge sensitiviteit wanneer er weinig valsnegatieve uitslagen zijn, oftewel wanneer bij alle aangetaste personen de ziekte
wordt gedetecteerd.
Selectiviteit: een test heeft een hoge selectiviteit wanneer er weinig vals-positieve
uitslagen zijn, oftewel wanneer de ziekte alleen wordt gedetecteerd bij
daadwerkelijk aangetaste personen.
Het mag niet extreem oncomfortabel of pijnlijk zijn voor de patiënt.
Het moet zo goedkoop mogelijk zijn.
Rendement: een test heeft een hoog rendement wanneer de gescreende ziekte
een hoge prevalentie heeft en/of wanneer de beschikbare zorg voor de
gescreende populatie beperkt is. Het rendement is ook hoger naarmate de
sensitiviteit hoger is [7].
Hoewel bij diagnostische tests sensitiviteit en selectiviteit van het grootste belang zijn,
zijn deze waarden in screening minder belangrijk dan de mate van discomfort voor de
patiënt en de economische aspecten. De principes van de WHO rondom screening zijn als
volgt:
1. De te screenen ziekte moet een belangrijk gezondheidsprobleem zijn.
Het ziektebeeld hoeft niet per se een hoge prevalentie te hebben, maar voor het
individu of voor de populatie verstrekkende gevolgen hebben.
2. Er moet een geaccepteerde behandeling zijn voor de te screenen ziekte.
Behandeling moet op de eerste plaats komen. Wanneer er nog geen behandeling
voor de ziekte bestaat, kan het meer kwaad dan goed doen voor de patiënt om
ervan op de hoogte te zijn dat hij aan de betreffende ziekte lijdt.
3. Er moeten faciliteiten voor diagnose en behandeling beschikbaar zijn.
Analoog met het vorige punt, als het voor de patiënten niet mogelijk is om de
behandeling te volgen, is het niet nuttig om te screenen.
4. Er moet een herkenbare latente of vroeg symptomatische fase zijn.
Uiteraard moet de te screenen ziekte een fase hebben waarin de symptomen voor
de patiënt nog niet zichtbaar zijn, maar dat er al wel iets te vinden is in
bijvoorbeeld cytologisch of DNA onderzoek. Anders zou screening totaal overbodig
zijn.
5. Er moet een geschikte test of geschikt onderzoek beschikbaar zijn.
De screeningsmethode moet voldoen aan bepaalde voorwaarden, waarvan zoals
eerder gezegd de belangrijkste is dat de test simpel is en niet te vervelend voor
de patiënt.
6. De test moet acceptabel zijn voor de populatie.
Als de te screenen populatie de screeningsmethode niet accepteert, zullen niet
veel mensen de screening ondergaan en is er dus te weinig rendement.
7. Het natuurlijke verloop van de ziekte, inclusief de ontwikkeling van
latente tot bevestigde ziekte, moet goed bekend zijn.
Het verschil tussen pathologische veranderingen en fysiologische variaties moet
bekend zijn en het is ook belangrijk om te weten of alle vroege pathologische
veranderingen zeker zullen leiden tot de ziekte (dit is namelijk niet altijd het
7
geval). Anders zullen mensen misschien een diagnose krijgen die niet juist is en
als gevolg daarvan onnodig een behandeling moeten ondergaan.
8. Er moet een goed beleid zijn omtrent het selecteren van personen die
behandeld moeten worden na de screening.
Dit is van belang voor de zogenaamde border-line patiënten; personen bij wie wel
afwijkingen gevonden zijn, maar die niet worden gediagnosticeerd met de
betreffende ziekte. Er moet een duidelijk protocol zijn dat ervoor zorgt dat zij niet
onnodig behandeling ondergaan, of juist geen behandeling krijgen terwijl ze dit
wel nodig hebben.
9. De kosten van screening (inclusief diagnose en eventuele behandeling)
moeten economisch gezien gebalanceerd zijn in verhouding met de
mogelijke uitgaven in de medische zorg als geheel.
Het is de bedoeling dat er kosten gespaard worden doordat screening uitgevoerd
wordt door technici in plaats van gespecialiseerd personeel, maar doordat er meer
mensen een diagnose en behandeling krijgen, kunnen de kosten alsnog veel
hoger uitvallen.
10. Screening moet een continu proces zijn, niet een eenmalig project.
Een eenmalige screening heeft weinig nut omdat een persoon na een negatieve
uitslag op een bepaald moment in zijn leven alsnog de ziekte kan ontwikkelen [7].
Verschillende manieren van screening
De screeningsmethoden binnen Europa kunnen worden onderverdeeld in twee groepen,
de georganiseerde screening en de niet-georganiseerde of opportunistische screening
[8].
De landen die georganiseerd screenen zijn onder andere de Scandinavische landen
Finland, Noorwegen, Zweden, Denemarken en IJsland, tezamen met het Verenigd
Koninkrijk, Nederland en Italië.
De georganiseerde screening houdt in dat alle vrouwen in de doelgroep een uitnodiging
krijgen om zich te laten screenen. Deze uitnodiging wordt herhaald na 3 of 5 jaar,
afhankelijk van de richtlijnen van het land. De opkomst is in deze landen vrij hoog,
meestal 80% of meer.
Door de goede organisatie van deze screening en de strenge opvolging van vrouwen met
een positief testresultaat, wordt de morbiditeit en de mortaliteit van
baarmoederhalskanker drastisch verlaagd (tot wel met 80% sinds de invoering van het
systeem).
Nog een pluspunt van een georganiseerde screening is dat er efficiënter gewerkt kan
worden en dat hierdoor het aantal vrouwen dat gescreend wordt stijgt, terwijl het
verbruik van uitstrijkjes juist daalt [8].
De andere landen, zoals België, Luxemburg, Frankrijk, Duitsland en Oostenrijk, kennen
een opportunistische screening. Dit wil zeggen dat de staat geen screeningsprogramma
opstelt.
Opportunistische screening wordt gekenmerkt door te frequent testen. Deze testen
worden meestal door gynaecologen uitgevoerd. Ook is de kwaliteit van deze testen niet
altijd gelijk. Bij deze manier van screening komt het vaak voor dat oudere vrouwen uit
de lagere sociale klasse en uit groepen die hoge risico’s lopen, zich niet laten screenen.
Bovenop dit alles komt nog dat er meestal een slechte opvolging van de patiënten is.
8
In de meeste van deze landen is het resultaat van dit beleid dat er zeer veel gescreend
wordt, om zo de mortaliteit laag te houden. Dit is echter duurder dan een georganiseerd
systeem, gezien de hoge hoeveelheid testmateriaal die wordt verbruikt. In Duitsland,
Oostenrijk en Luxemburg wordt er zelfs jaarlijks gescreend, ondanks dat de Europese
richtlijnen zeggen dat om de 3 tot 5 jaar screenen voldoende is. Het aantal
intervalkankers dat met het jaarlijks screenen vermeden wordt, is zeer klein
(Intervalkankers zijn kankers die zich in het interval tussen de twee tests ontwikkelen.
Dit komt niet vaak voor – en kan misschien vermeden worden door regelmatige HPV
screening) [8].
In figuur 3 is een grafiek te zien die de kosten effectiviteit van elk land weergeeft.
Nederland en Finland komen het beste uit deze analyse [8].
Fig
uur
3.
Schematische voorstelling van de “efficient frontier” die de locatie laat zien van de optimale
beginleeftijd, het aantal geplande onderzoeken en de screeningsintervallen. Er wordt een
vergelijking gemaakt tussen de kosten en de resultaten van de screeningsstrategieën in landen
met een screeningsprogramma of een programma dat aanbevolen wordt door de nationale
richtlijnen. De beginleeftijden (in jaren), het aantal uitnodigingen en de screeningsintervallen (in
jaren) zijn hierboven uitgedrukt, op of onder de curve. Het geschatte aantal levensjaren dat
gewonnen is (per 1.000.000 gescreende vrouwen) en de kosten zijn weergegeven voor negen
screeningsstrategieën in EU-lidstaten in de jaren ’90. (AT=Oostenrijk, BE=België,
DK=Denemarken, FI=Finland, FR=Frankrijk, GE=Duitsland, GR=Griekenland, IR=Ierland,
IT=Italië, LU=Luxemburg, NL=Nederland, PO=Portugal, SW=Zweden, SP=Spanje en UK=Verenigd
Koninkrijk) [8].
9
Voordelen van het implementeren van HPV tests bij screening.
Het humaan papilloma virus (HPV) ligt in de oorzaak van vrijwel alle cervixcarcinomen.
Het heeft echter nog geen plek binnen het screeningsprotocol van Vlaanderen. De tests
zouden een positief effect kunnen hebben op het terugdringen van cervixcarcinomen. Als
de tests samen met een gestructureerd protocol zouden worden gebruikt, zouden ze ook
helpen de kosten onder controle te houden [9,10].
Het seksueel overdraagbare HPV heeft zo’n 12 kankerverwekkende vormen waarbij
vooral type 16 een gevaar vormt. De ontwikkeling van een infectie tot kanker is echter
een proces dat vele jaren duurt. Ook is de persistentie van het virus zeer laag. In meer
dan 90% van de gevallen word het opgeruimd door het lichaam zelf [9,10].
Figuur 4. Op de linker grafiek is de persistentie van HPV over de tijd te zien. Rechts is het verloop
van een CIN3 te zien die niet behandeld wordt [9,10].
Figuur 4 laat zien dat een positieve diagnose voor HPV een vrij lage positieve
voorspellingswaarde heeft. Het is dus ook aan te bevelen om het positief testen op het
virus niet te beschouwen als een al te groot risico factor. Wel is het zo dat gezien de
evolutie van de infectie en de grote sensitiviteit van de test de negatieve
voorspellingswaarde erg hoog licht. Hieruit volgend zou een systeem ontwikkeld kunnen
worden waarin vrouwen in eerste instantie gescreend worden op aanwezigheid van een
huidige HPV infectie en dat slechts, wanneer deze test positief is, verder gegaan wordt
met een cytologisch onderzoek. Negatief testende vrouwen kunnen vanaf dat punt
gedurende langere tijd gevrijwaard worden van testen [9,10].
De verdere screening van vrouwen die positief testen kan blijk geven van een transiënte
infectie, in dit geval kunnen deze vrouwen zich bij de algehele ‘poule’ voegen. De
vrouwen waarbij de infectie persisterend blijkt te zijn, kunnen op deze manier scherper
gemonitord worden [9,10].
10
Conclusie
Kortom, voor landen zoals België waar op dit moment opportunistische screening
plaatsvindt, is het aan te raden om de screening goed te gaan organiseren en de
cytologische screening te gaan combineren met HPV detectie. Hierdoor zullen er kosten
gespaard worden doordat er met grotere intervallen gescreend kan worden en doordat er
bij vrouwen die negatief testen voor HPV geen cytologische test meer uitgevoerd hoeft te
worden. Ook zullen de incidentie en mortaliteit dalen, zoals gebleken is uit ons
literatuuronderzoek. Het is dus op alle punten efficiënter.
11
References
1. Prezies.nl - Prevalentie of Incidentie - Gebruik van epidemiologische maten. 5-42011.
Ref Type: Internet Communication
2. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, Incidentie. 5-4-2011.
Ref Type: Internet Communication
3. Simoens, C., Sabbe, M., Van, Damme P. et al. Introduction of human papillomavirus
(HPV) vaccination in Belgium, 2007-2008. Euro.Surveill 2009; 14.
4. Sankaranarayanan, R.Overview of cervical cancer in the developing world. FIGO
26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer.
Int.J.Gynaecol.Obstet. 2006; 95 Suppl 1:S205-S210.
5. Arbyn, M., Raifu, A. O., Weiderpass, E. et al. Trends of cervical cancer mortality in
the member states of the European Union. Eur.J.Cancer 2009; 45:2640-2648.
6. Arbyn, M., Raifu, A. O., Autier, P. et al. Burden of cervical cancer in Europe:
estimates for 2004. Ann.Oncol. 2007; 18:1708-1715.
7. Wilson, J. M. G. and Junger, G. Principles and practice of screening for disease.
[34], 9-39. 1968. World Health Organization, Public Health.
Ref Type: Unpublished Work
8. Arbyn, M., Rebolj, M., De Kok, I. M. et al. The challenges of organising cervical
screening programmes in the 15 old member states of the European Union.
Eur.J.Cancer 2009; 45:2671-2678.
9. Holmes, J., Hemmett, L., and Garfield, S.The cost-effectiveness of human
papillomavirus screening for cervical cancer. A review of recent modelling studies.
Eur.J.Health Econ. 2005; 6:30-37.
10. Schiffman, M., Wentzensen, N., Wacholder, S. et al. Human papillomavirus testing
in the prevention of cervical cancer. J.Natl.Cancer Inst. 2-3-2011; 103:368-383.
12