Dosering azitromycine

Azithromycin in Cystic Fibrosis
Pharmacokinetic and therapeutic aspects of
maintenance therapy
April 2012
Erik Wilms
Azithromycin in Cystic Fibrosis
Pharmacokinetic and therapeutic aspects of maintenance therapy
•
•
•
•
•
Patienten en vraagstelling
Onderzoek
Resultaten
Aanbeveling dosering
Discussie & openstaande vragen
Cystic Fibrose
•
•
•
•
•
Meest voorkomende erfelijke aandoening
Recessief 1:32 drager
1:4750 pasgeborenen
In NL: 1400 patiënten
Gen: Cystic Fibrosis Transmembrane
conductance regulating protein (CFTR)
• 70%: deletie fenylalanine positie 508
(delF508)
CFTR protein
• Membraaneiwit voor chloride transport
(ionkanaal)
• Epitheelcellen long, pancreas, lever, huid, maagdarm, blaas, geslachtsorganen
• Bij onvoldoende functie:
– Secretie bevat minder NaCl
• Lagere osmotische waarde
• Minder water
• Hogere viscositeit
– Zweet (test): hoger NaCl gehalte
• door verminderde re-absorptie
Gevolgen mutatie CFTR
• Long
– Hogere viscociteit leidt tot stilstand mucocilliair transport
– Vermindering afweer
– Chronische ontsteking
• H.influenzae, S.aureus, P.aeruginosa
– Chronische inflammatie
• Infiltratie witte bloedcellen (neutrofielen)
• Toename viscositeit sputum en sputum proppen
• Anaerobe omgeving en P.aeruginosa biofilm vorming
– End stage pulmonary disease
Macroliden
Erytromycine
Azitromycine
Claritromycine
Macroliden onderhouds behandeling
• Toevalsbevinding dat patiënten met Diffuse
Panbronchiolitis verbeteren na macrolide
gebruik
• Chronisch gebruik lage dosering erytromycine en
claritromycine bij DP
• Sub MIC effect? Anti-inflammatoir?
• Case reports azitromycine bij CF
• oa 1998 Jaffe
• Verbetering longfunctie
• Minder exacerbaties
Azithromycine bij CF
• Werkzaamheid en veiligheid onderzocht in 7
gecontroleerde, gerandomiseerde studies
• Longfunctie primair eindpunt FEV1, FVC
• aantal exacerbaties, QOL, Il 8, CRP
• 5 studies vergelijking met placebo
– Equi 2002; Wolter 2002; Saiman 2003; Clement 2006
• 2 studies met verschillende doseerregimes
– McCormack 2007; Kabra 2010
• 1 studie met uitsluitend niet P.aeruginosa
geïnfecteerde patiënten
– Saiman 2010
Azithromycine bij CF
• Effectiviteit uit gecombineerde data 4 placebo
gecontroleerde trial (Florescu 2009; Cochrane 2011)
– N=368
– FEV1 winst 3.53%(95% CI: 0 – 7.1) na 6 maanden in
alle patiënten
– FEV1 winst 4,7% (95% CI: 1.2-8.2) na 6 maanden in
P.aeruginosa geïnfecteerde patiënten
• CBO richtlijn Cystic Fibrosis 2007:
onderhoudsbehandeling bij P.aeruginosa
geïnfecteerde patiënten
Vergelijk tussen studies
• Longfunctie vergeleken met placebo of met base line
• Verschillen in weergave secundaire uitkomsten
• Exacerbaties, opname, (iv) ab gebruik, bijwerkingen
• Verschillen inclusie
• Leeftijd, man/vrouw
• P.aeruginosa +/• Ernst aandoening (baseline FEV1)
• Overige
• Timing, bv start direct na exacerbatie
• Co medicatie: wel/niet dornase alfa
• Duur studie
Azithromycine dosering
Ref
Lichaams gewicht (kg)
Dosering azitromycine
1,7,8,
10
<40
<36
250 mg 3 x pw
1,7,8,
10
≥ 40
≥ 36
500 mg 3 x pw
3
20
100 vs 300 mg pd
30
150 vs 450 mg pd
40
200 vs 600 mg pd
20-29
500 mg 1 x pw
30-39
750 mg 1 x pw
40-49
1000 mg 1 x pw
> 50
1250 mg 1 x pw
-
250 mg 1 x pd vs 1250 mg
1 x pw
5
11
Azithromycine bijwerking
• Alleen gastro-intestinale bw > placebo
• Hoofdpijn (studies ong 2%)
• Incidenteel QT tijd verlenging, gehoorschade
(case reports)
• Overstap van kortdurend naar chronisch
gebruik zonder kinetiek en
veiligheidsonderzoek
Werkingsmechanisme Azithromycine
• Antimicrobieel
• Tegen S.aureus en H.influenzae
• Sub MIC effect op P.aeruginosa (remming quorum
sensing en alginaat aanmaak, biofilm, motiliteit),
bactericide bij langdurige blootstelling, verhoogde
gevoeligheid voor tobramycine
• Anti-inflammatoir
• Remming aanmaak cytokines (oa Il-1,6,8)
• Afname aantrekking neutrofielen en chemotaxis
Azithromycin onderhoudsbehandeling
Klinische vragen
•
•
•
•
Farmacokinetiek
Interacties
Lange termijn effect en resistentie
Optimalisering doseerschema
Bepaling Azitromycine in plasma,
bloed, geïsoleerde witte bloedcellen
• HPLC en pre kolom derivatisering met FMOCl
• Fluorescentie detectie
• Isolatie PMNs mbv Ficoll dichtheidsgradient
Isolatie witte bloedcellen
(polymorphonuclear neutrophils)
• Isolatie PMNs mbv Ficoll (dichtheidsgradient)
MNCs, Trc
RBC + PMNs
Azithromycin kinetiek in plasma,
bloed, neutrofielen en sputum
•
•
•
•
Dosering 500 mg dagelijks
AUC bepaling
Onderbreking therapie 10 d (t½ term)
Bepaling in bloed, plasma en geïsoleerde witte
bloedcellen (PMNs)
• Sputum: spontaan opgehoest in 24 uur
Azithromycin kinetiek in plasma,
bloed, neutrofielen en sputum
• Dosering 500 mg dagelijks > 35 d
Azithromycin kinetiek in plasma,
bloed, neutrofielen en sputum
• T1/2 el 102 uur in plasma, 180 uur in bloed en
289 uur in PMNs
• Cmax bloed: 2 mg/L
• Csputum: 12-53 mg/L
• 71% in PMNs
Azithromycine kinetiek
Azithromycin kinetiek
• T1/2 el 102 uur in plasma, 180 uur in bloed en
289 uur in PMNs
• Cmax bloed: 2 mg/L
• Csputum: 12-53 mg/L
• Eénmaal per week doseren mogelijk???
• Wat gebeurt er bij dosisreductie???
Azithromycin vergelijk 7 x 500 mg met
1 x 1000 mg per week
•
•
•
•
•
Reductie dosering factor 3.5
Bloed, plasma, PMNs, sputum
Mate van blootstelling : AUC en Csputum
Meting 1 x per maand gedurende 3 maanden
Vergelijk met Australische effectiviteitsstudie
(McCormick)
Azithromycin vergelijk 7 x 500 mg met
1 x 1000 mg per week
• Reductie wekelijkse dosis factor 3.5
• Reductie AUC plasma 2.5; bloed 2.8; PMN 2.3
en Csputum 3.0
Azithromycin vergelijk 7 x 500 mg en 1
x 1000 mg per week
• Blootstelling (AUC) vrijwel evenredig
(lineair)met de dosering
• Verschil kan worden veroorzaakt door betere
biologische beschikbaarheid bij 1000 mg door
saturatie PgP
• In sputum: verschillen tussen patiënten,
binnen één patiënt concentratie constant
Interactie Azithromycine en overige CF therapie
Interactie Azithromycine en Dornase alfa
(Pulmozyme)
Bij lage
concentraties
DNA onderzocht
Interactie Azithromycine en Dornase alfa
(Pulmozyme®)
• Herhaald met klinisch representatieve
concentaties Dornase alfa, DNA en
Azithromycine
• Methode: meting viscositeit mbv
capillaire micro-viscosimeter
Interactie Azitromycine en Dornase alfa
(Pulmozyme®)
• Géén inhibitie bij klinisch relevante
concentraties
• Mogelijke verklaring: In experiment Ripoll
werd DNA(-) ‘afgeschermd’ door overmaat
Azitromycine(+)
Overige interacties Azitromycine en CF
medicatie
• Géén remming Cyp3A4 (itt Claritromycine en
Erytromycine)
• Geen effect Pancrease
• Voorzichtig combi QT tijd verlengende
medicatie
• Combi statines verhoogde kans myopathie
(onafhankelijk Cyp3A4)
• Combi Ciclosporine en Tacrolimus:
spiegelcontrole
Lange termijn effecten behandeling
Azitromycine
• Studies Azitromycine: 2-6 maanden, langste
studie: 1 jaar
• Maximale effectiviteit (longfunctie): 6
maanden
• teruggang tot vrijwel geen effect 1 jaar(1 studie)
• P.Aeruginosa infectie: geassocieerd met een
sterkere achteruitgang in longfunctie
• Resistentie ontwikkeling, oa S.aureus en
H.influenzae
Lange termijn effect Azitromycine
onderhoudsbehandeling bij kinderen
• CF, geinfecteerd met P.aeruginosa en behandeld
met Azithromycine
• n=74
• M: 46%; FEV1 start 82.5%; homozyg.ΔF508 73%
• Controle groep: CF, niet geinfecteerd, géén
azithromycine
• n=60
• M: 55%; FEV1 start: 88.9%; homozyg.ΔF508 55%
• Longfunctie FEV1 (% predicted)
• Mean follow up 7.6 jaar en 5 jaar (controle)
Lange termijn effect Azithromycine
onderhoudsbehandeling bij kinderen
• Tijdelijke verbetering van longfunctie (eerste
jaar)
Lange termijn effect Azithromycine
onderhoudsbehandeling bij kinderen
• Patiënten geïnfecteerd met P.aeruginosa (met
AZM) vergeleken met niet geïnfecteerden
• Achteruitgang longfunctie per jaar gelijk
Lange termijn gebruik azithromycine, volwassen
patienten
Ontwikkeling longfunctie
– 2000 t/m 2007
– Patiënten geïnfecteerd met P.aeruginosa (n=63; m=52%,
leeftijd 28.5)en Azitromycine vergeleken met niet
geïnfecteerde groep (n=23; m=69.6%; leeftijd 30.9)
Lange termijn gebruik azithromycine, volwassen
patienten
Ontwikkeling longfunctie
– Verschil P.aeruginosa geïnfecteerde patiënt en niet
geïnfecteerde patiënt mbt
longfunctieachteruitgang per jaar niet
detecteerbaar in deze groep
– Mediaan aantal ziekenhuisdagen: 19 in
geïnfecteerde patienten, 0 in niet geïnfecteerde
patiënten
Lange termijn effecten bij volwassen
patiënten
Ontwikkeling resistentie
• Prevalentie pathogenen 1997 en 2007
• Anti-microbiele gevoeligheid P.aeruginosa en
S.aureus 1997 en 2007
• Vergelijking patiënten geïnfecteerd met
P.aeruginosa + azitromycine en niet
geïnfecteerde patiënten
Prevalentie pathogenen in sputum
kweek volwassen CF patiënten
• Vergelijk 1997 en 2007
• Afname S.aureus en H.influenzae
• P.aeruginosa gelijk
Ontwikkeling resistentie (volwassen
patiënten)
• Weinig verandering in resistentie P.aeruginosa
voor ceftazidim, imipenem, tazocin,
tobramycine (9% - 13%), colistine en
aztreonam
• Toename resistentie S.aureus voor macroliden
van 10% naar 85% in Azitromycine
behandelde groep
Azithromycin onderhoudsbehandeling
Optimaliseren doseerschema
•
•
•
•
Farmacokinetiek
Interactie
Lange termijn effect en resistentie
Optimalisering doseerschema
Azithromycin kinetiek
• Lange t ½
• Lineaire relatie dosering-blootstelling(AUC) in
bloed en sputum
• Kinderen: alléén bij kortdurend gebruik vastgesteld
• Gesommeerde weekdosis gebruiken voor
vergelijking (onafhankelijk aantal innamedagen)
• Relatie dosering – effectiviteit onbekend
• Relatie dosering – bijwerking
• Iets meer misselijkheid bij 1200 mg 1 x pw
Azithromycin doseerschema
Ref
Dose range
mg/kg/w
Av dose
mg/kg/w
Mean ΔFEV1
% (6 mnd)
P. Aer +
%
Steinkamp
17-25
21.2
2.3 (2mnd)
100
McC weekly
17-34
22.2
2.4
68
25.4
6.2
90
Saiman ‘03
Clement
19-34
28.0
-2.8
25
Saiman ‘10
21-42
28.3
-0.5
0
30.7
3.9
100
31.3
3.1
66
35.0
-4.0
33
65.0
3.9
50
105.0
0.0
50
Wolter
McC daily
24-44
Kabra ld
Equi
Kabra hd
44-87
Azithromycin onderhoudsbehandeling
doseerschema
• Laagste dosering met voldoende
onderbouwing: 20-30 mg/kg/week
• Doseerfrequentie: afhankelijk wensen en
bijwerking patiënt
• Bij neonaten: aanvullende kinetiekstudie
wenselijk
Azithromycine in NL
• Snelle adaptatie voorschrijvers
• Opname in richtlijnen bij P.aeruginosa
geïnfecteerde patiënten (CBO 2007)
• Gebruik breder
• 38% P.aeruginosa geinfecteerd (Volw. 57%)
• 46% patienten CF gebruikt AZM (Volw. 64%))
Azithromycine in CF openstaande
vragen
• Lange termijn effectiviteit: effect ‘stoppen’
onderzoeken in gerandomiseerde, placebo
gecontroleerde studie
• Welke lange termijn uitkomstmaten gebruiken:
exacerbaties? Ab gebruik?
• Neonaten: kinetiek en blootstelling bepalen
(bloedspiegel, sputum?)
• Kan dosering nog verder naar beneden?
• Resistentie ontwikkeling S.aureus;
Mycobacterium absessus?
Azithromycin in Cystic Fibrosis
Pharmacokinetic and therapeutic aspects of maintenance
therapy
Dankzij:
Gongrijp
WKZ
Van der Ent
HagaZiekenhuis
MCHaaglanden
Brimicombe