Immuunceltherapie bij diabetes type 1

Immuunceltherapie bij diabetes type 1
Samenvatting van de lezing door dr. B(art) O. Roep, als immunoloog verbonden aan het
Leids Universitair Medisch Centrum, op woensdag 18 februari 2009 voor de DVN afd.
Eindhoven e.o.
door J. Kerssen
Diabetes type 1, van oorzaak naar genezing
1989
Toen dr. Roep geneeskunde studeerde, leerde hij dat diabetes type 1 (DM1):
- erfelijk is;
- veroorzaakt wordt door auto-antilichaampjes;
- ongeneeslijk is;
- het vermogen om nieuwe Beta-cellen te ontwikkelen verloren is;
(Beta-cellen zijn de cellen in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier die insuline
produceren)
- een kinderziekte is.
Nu
is van dat alles niets meer waar:
- DM1 is niet erfelijk (de gevoeligheid er voor in ruim de helft van de gevallen wél);
- de boosdoeners zijn ontspoorde afweer cellen (T-cellen; witte bloedlichaampjes);
- DM1 kan genezen worden (hoewel op dit moment nog met (te) grote risico‟s);
- nieuwe Beta-cellen kunnen worden gevormd;
- in meer dan 50% van de gevallen begint DM1 pas op volwassen leeftijd.
DM1 of DM2?
Het onderscheid tussen DM1 en DM2 is niet scherp:
- de kans om DM1 te krijgen neemt af met toenemende leeftijd, de kans op DM2 neemt toe;
- het genetische risico op DM1 neemt af met de leeftijd, voor DM2 blijft constant aanwezig;
- insuline resistentie neemt toe met de leeftijd bij DM1, bij DM2 is het permanent;
- en nog enkele factoren die geen scherp onderscheid geven.
Het aantal gevallen van DM1 is twee maal zo groot als nu geregistreerd wordt doordat DM1,
vooral bij ouderen, vaak fout als DM2 wordt gediagnosticeerd. N.B.: DM2 is niet geneesbaar!
Epidemiologie van DM1
- borstvoeding beschermt;
- glutenconsumptie gedurende de eerste drie maanden na de geboorte verhoogt de kans op
DM1 tot twintig maal;
- vitamine D3 in de eerste twee levensjaren verlaagt het risico.
(In normaal Nederlands voedsel is voldoende vitamine D aanwezig. Een factor in het hogere
vóórkomen van DM bij mediterranen in Nederland kan zijn dat er minder “normaal”
Nederlands wordt gegeten en minder zonlicht gekregen wordt. Zonlicht activeert de werking
van vitamine D)
- het vóórkomen van DM bij jonge kinderen neemt toe
- zware/snel groeiende baby‟s hebben een hoger risico
- virale en bacteriële infecties worden genoemd, zonder oorzakelijk verband
- uit migratie studies blijkt dat bij verhuizing vóór de puberteit het risico zich aanpast aan het
risico in het gastland. (Bijvoorbeeld: Japan: vrijwel geen DM, Hawaï: veel DM)
Bovengenoemde factoren zijn voornamelijk vroege invloeden, wat preventie moeilijk maakt.
Een verklaring voor de toename van DM1 is mogelijk het volgende:
1
Gedurende de laatste decennia is het vóórkomen van infectieziekten zoals mazelen, bof,
hepatitis, sterk afgenomen en zijn immuunziekten zoals Crohn, MS, reuma, astma, DM1,
toegenomen. Het lijkt of het immuunsysteem minder te doen heeft gekregen aan verdediging
tegen uitwendige “aanvallen” en daardoor meer tijd krijgt om zich te vergissen en intern foute
dingen te doen. Dit wordt de hygiëne hypothese genoemd.
Het is daarom goed kinderen niet té schoon te laten leven. Besmettingen in de crèche
bijvoorbeeld houden het immuunsysteem op de juiste wijze actief.
Genen en diabetes
DM1 is niet erfelijk (de gevoeligheid ervoor wel). Dit blijkt o.a. uit onderzoeken aan
tweelingen en uit het gegeven dat minder dan 10% van de mensen met DM1 een familielid
heeft dat het ook heeft. Genen zijn belangrijk maar niet een voldoende of zelfs noodzakelijk
om DM1 te krijgen. Er zijn (nog) geen genen ontdekt die specifiek tot diabetes aanleiding
geven. De genen die met diabetes te maken hebben zijn “goede” genen die bijv.
bescherming bieden tegen kanker en aids.
Ontspoorde T-cellen
Verantwoordelijk voor de ziekte DM1 zijn “ontspoorde” T-cellen, die zich per ongeluk richten
tegen Beta-cellen. Insuline wordt in de alvleesklier geproduceerd door de Beta-cellen. Hieruit
laten soms stukjes eiwit los die opgenomen kunnen worden door een soort „stofzuiger‟
afweercellen („dendritische cellen‟ of macrofagen). Deze hebben als algemene taak naïeve
T-cellen (bijvoorbeeld “killer”-cellen, maar ook regulerende en controlerende T-cellen) te
programmeren welke verdedigingstaken uit te voeren. Na absorptie van een Beta-cel eiwit
kan die programmering ten onrechte zijn het aanvallen en vernietigen van de Beta-cellen.
De mate van aanwezigheid in het bloed van autoantistoffen heeft daarom een voorspellende
waarde voor de kans op ontstaan van DM.
(Zie ook Nature (dec. 6) 2007)
Van oorzaak naar genezen
De laatste jaren zijn honderden berichten gepubliceerd die zeggen dat diabetes gemakkelijk
te genezen is. Zelden wordt er bij vermeld dat dit allemaal onderzoekingen zijn met muizen.
Er is een muizenstam die van nature diabetes heeft en die gemakkelijk geneesbaar is.
Bij mensen is dat anders. Tot voor kort bleven alle pogingen om DM bij mensen te
voorkómen of te genezen vrijwel allen zonder resultaat.
Er zijn enkele methoden bekend die wél lijken te helpen:
“Chemokuur en autoloog beenmerg therapie”
In een onderzoeking in Z.Amerika werd bij 14 patiënten het immuunsysteem volledig
uitgeschakeld door een heftige chemokuur (cyclophosphamide) en antistoftherapie. Het
vernietigde beenmerg werd daarna via transplantatie van nieuw, eigen beenmergcellen
vervangen. De patiënten overleefden dit en bij 13 van de 14 was daarna de DM genezen. De
therapie geeft op termijn een zeer groot risico op sterfte, leukemie en andere vormen van
kanker.
Antistoffen tegen T-cellen
Ongeveer 1 week behandeling met antistoffen tegen T-cellen blijft de insuline behoefte
stabiel (en laag) terwijl die sterk toeneemt bij niet-behandelde controle patiënten. De
behandeling heeft echter tijdelijk onplezierige bijverschijnselen (zo kregen latent aanwezige
virussen bij de behandelde patiënten door de tijdelijke verlaging van de immuniteit de kans
en krijgt men Pfeiffer-achtige symptomen gedurende drie weken); de lange-termijn
consequenties zijn nog niet duidelijk.
Toekomst: Specifieke interventie- therapie?
Uit het bloed worden bepaalde afweercellen gehaald, met vitamine D3 behandeld en
geladen met een synthetisch vaccin. Na teruginjectie programmeren deze afweercellen
2
regulerende T-cellen, die de ontspoorde („foute‟) T-cellen weer in het gareel krijgen. De door
het lichaam steeds weer nieuw geproduceerde Beta-cellen worden niet meer vernietigd en
kunnen hun werk doen, insuline produceren. DM1 zou dan te genezen zijn. Voordat deze
therapie in praktijk kan worden gebracht zullen nog enkele jaren verstrijken omdat vele
veiligheidstests doorlopen moeten worden.
Alvleeskliertransplantatie
Dit gebeurt altijd in combinatie met niertransplantatie en wordt in uitzonderlijke gevallen
toegepast bij mensen die al heel slechte nieren hebben. De overlevingskans is goed (96%).
De DM is genezen maar wel blijft anti-afstoot medicatie nodig.
Eilandjes van Langerhans transplantatie
Uit de alvleesklieren van donoren worden de Beta-cellen gewonnen. Deze worden in het
lichaam geïnjecteerd, worden opgenomen en gaan insuline produceren. Er kan direct
resultaat behaald worden, in die zin dat de HbA1c waarde normaliseert en geen insulineinjecties meer nodig zijn. Ook hier is anti-afstoot medicatie nodig. Deze middelen zijn slecht
voor de eilandjes, waardoor 90% van de patiënten na enkele jaren toch weer insuline moet
gaan bijspuiten. Het succes van de transplantatie wordt bepaald door de situatie voordien, er
moet geen ontspoorde afweer zijn.
Redenen om deze vorm van transplanteren niet algemeen toe te passen:
- er zijn te weinig donoren; per transplantatie zijn 3-10 donoren nodig;
- de oorzaak van de DM1 (auto-immuunziekte) worden nog onvoldoende bestreden: „dweilen
met de kraan open‟.
- de hoge kosten (circa 140.000 euro per transplantatie plus daarna 20.000 euro per jaar
anti-afstoot medicijnen). Maar ook DM1 zelf is „kostbaar‟: kost NL samenleving 1 miljard euro
per jaar.
(Potentiële) bronnen van Beta-cellen:
Het lichaam maakt zelf steeds nieuwe Beta-cellen, voorafgegaan door productie van
voorlopercellen in het beenmerg. Deze productie neemt toe naarmate de vraag toeneemt,
maar bij DM1 wordt ze vernietigd door de ontspoorde afweer. Het is dus essentieel deze
ontsporing te stoppen.
Externe bronnen van Beta-cellen zijn
- de al genoemde donoren
- Beta-cellen uit foetussen
- stamcellen uit embryo‟s
- Beta-cellen uit varkens
De laatste drie categorieën zijn onderhevig aan ethische overwegingen en maatschappelijke
discussie.
Conclusies:
- Alvleesklier transplantatie is een standaard oplossing;
- Eilandjes transplantatie is experimenteel en de toepassing is beperkt;
- Interventietherapie (in de afweer) is uit de kinderschoenen;
- Eindelijk van symptoombestrijding naar interventietherapie.
-0-0-0-0-0-0-0Notities uit het vragenuurtje:
- Kun je in het geval van meerdere immuunziekten toch deze interventietherapie
toepassen en heb je dan kans op genezing van die andere ziekten?
De beschreven therapie is specifiek voor DM. Wel is voor reuma een soortgelijke therapie in
test. DM1 levert niet rechtstreeks een hoger risico op andere auto-immuunziekten, al komen
3
die wel eens in combinaties voor. Overigens beschermt het hebben van DM tegen astma en
MS.
- Als je geen alvleesklier meer hebt, wat voor type diabetes heb ik dan?
Geen type 1 of 2 maar algemeen: diabetes. Insuline spuiten. Verhelpen: alleen evt. door
transplantatie.
- Celtherapie met cellen uit de navelstreng?
Wordt op dit moment in Florida geprobeerd, maar het effect is gering.
In de jaren ’90 heeft u (in samenwerking met Ac. Ziekenhuis Antwerpen) aangetoond
dat DM1 is te genezen door het immuunsysteem plat te leggen met ATG, waarna de
alvleesklier doorgaat met de aanmaak van nieuwe Beta-cellen. Waarom heeft dat niet
tot algemene behandeling geleid?
ATG wist het afweersysteem te rigoureus (het wordt alleen gebruikt bij transplantaties)
- Hoeveel eilandjes van Langerhans heeft een mens eigenlijk?
Circa een half miljoen. Dikke donoren hebben er meer.
- Is het wel goed om baby’s vanaf week 2 vitamine D extra te geven?
Ja prima! Maar altijd met mate; er kunnen bij erg hoge doseringen bijwerkingen optreden.
- Wat is uw mening over het inenten van kinderen?
Hoewel er bezwaren zijn is het toch goed omdat het beschermt tegen infecties die DM
kunnen uitlokken. Wel heb ik mijn eigen kinderen geen cocktailinentingen toe laten dienen
maar de componenten ervan apart laten inenten.
- Wat vindt u van de stelling dat de farmaceutische industrie niet gebaat is bij de
genezing van DM1?
Maakt u zich geen zorgen, de patenten op de productie van insuline zijn bijna verlopen en de
industrie heeft zich volop geworpen op het ontwikkelen van groeifactoren voor Beta-cellen.
- Kan je uit gezonde mensen alléén Beta-cellen halen en in de zieke laten delen?
Een heel sympathieke gedachte. Helaas echter is de alvleesklier (in tegenstelling bijv. tot de
lever) een zeer kwetsbaar orgaan dat geen ingrepen verdraagt.
-0-0-0-0-0-0-0-
4