Wat maakt ons genetisch verschillend van onze
advertisement
Wat maakt ons genetisch verschillend van onze voorouders? Een genetische terugblik naar het verleden Genetische diversiteit Ontrafelen van de geschiedenis van de moderne mens Oorzaak van erfelijke ziekten Verstaan van fenotypische verschillen Genetische identificatie Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Duplicaties in het genoom Intra-chromosomaal Inter-chromosomaal Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Paraloog Ortholoog Canis Mus Ortholoog Gadus Gadus Mus Canis Gen B Gen A Gen duplicatie Gen A Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Ingelman-Sundberg M et al. (1999) Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends in Pharmacological Sciences 20: 342-349 Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Chromosoomsegment variatie Iafrate AJ et al. (2004) Detection of large-scale variation in the human genome. Nature Genetics 36: 949-951 Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Kanker cellen Normale cellen DNA-isolatie, amplificatie en labeling Hybridisatie met matafase of met BAC array Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven ‘Copy Number Variation’ of CNV Redon R et al.(2006) Global variation in copy number in the human genome. Nature 444: 444-454 Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Charles Darwin (1809-1882) ‘The origin of species by means of natural selection’ “Organismen hebben een gemeenschappelijke afstamming en evolutie, waarbij nakomelingen in anatomisch opzicht overeenkomen met hun voorouders, maar op verschillende manieren veranderingen hebben ondergaan als gevolg van natuurlijke en seksuele selectie” Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Positieve selectie en evolutie ‘Survival of the fittest’ – Charles Darwin Negatieve selectie Positieve selectie ‘Ascertainment bias’ in de detectie van selectieve mutaties -> fenotypisch waarneembaar (o.a. oorzaak van erfelijke aandoening) Selectieve mutaties die een positief effect hebben, worden zelden direct geobserveerd Eiwit/ enzyme vertoont een betere functie/ werking Verandering van de functie van een eiwit/ enzyme Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Mens versus Chimpansee Twee chromosomen zijn gefuseerd bij de mens (46 chrom.) in vergelijking tot de chimpansee, de gorilla en de orang-oetan (48 chrom.) -> chromosoom 2 Gemiddeld verschil in nucleotide sequentie geschat op 1% Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Chimpansee genoom project Verschil met mens slechts 1,23% op DNAsequentie niveau ~ 35 miljoen Identificatie van deleties/ duplicaties van DNAsegmenten ~ 5 miljoen (2,7-3,5%) Identificatie van chromosoom herschikkingen Identificatie van 6 regio’s met substantiële evolutie gedurende de laatste 250.000 jaar Genen die tot expressie komen in de hersenen van de mens vertonen een groter aantal verschillen dan deze bij de chimpansee Vergelijking van het Y chromosoom Nature Vol. 437 (1 september 2005) Dezelfde 16 genen (nodig voor spermaproductie) aanwezig Natuurlijke selectie speelt een rol in het behouden van de 16 genen op het Y chromosoom Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Australopithecus afarensis – “Lucy” 3,2 MYA 3,5 MYA Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Culturele evolutie - werktuigen Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Primaten Homo sapiens Mc Henry MH (1994) Tempo and mode in human evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 6780-6786. Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Het “spraak” gen - FOXP2 Identificatie van mutaties Translocatie in een patiënt met spraak- en taalproblemen Puntmutatie in een familie met zware articulatieproblemen Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven FOXP2 - transcriptiefactor Invloed van transcriptiefactoren – regulatie van de expressie van andere genen Hogere expressie van genen in de hersenen van de mens in vergelijking met de chimpansee Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Evolutie van het FOXP2 gen Enard W et al. (2002) Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language. Nature 418: 869-872 Aminozuur verandering Nucleotiede verandering Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Evolutie van de schedel Stedman HH et al. (2004) Myosin gene mutation correlates with anatomical changes in the human lineage. Nature 428: 415-418. Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Spierstructuur Verschil in spierstructuur tussen primaten en Homo sapiens Identificatie van een gemuteerd gen (MYH16 – myosin heavy chain) in het humaan genoom Stedman HH et al. (2004) Myosin gene mutation correlates with anatomical changes in the human lineage. Nature 428: 415-418. Expressie van het gen in de kaakspieren van mens en primaat Mutatie (deletie) belemmert de accumulatie van het eiwit in de kaakspieren bij de mens Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Datering - MYH16 mutatie Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Evolutie in herseninhoud Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Normaal hoofd Microcephaly Primaire microcephaly Reductie van de hersenen met 70% weinig neurologische problemen Normale lichaamsbouw Identificatie van mutaties MCPH1 gen (microcephalin) ASPM gen (‘Abnormal spindle-like microcephaly associated’) Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Evolutie van ASPM/MCPH1 Komen tot expressie tijdens de neurogenese – functie tijdens de celdeling Versnelde evolutie bij primaten – 1 aminozuur mutatie per 350 duizend jaar Evolutie van microcephalin vooral in de eerste hominoïden Evolutie van ASPM vooral in de latere hominoïden Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Snelle evolutie van ASPM/MCPH1 MCPH1 ASPM Identificatie van recente mutaties ASPM – 5.800 jaar MCPH1 – 37.000 jaar Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Archaïsche Homo species Tussen H. erectus en H. sapiens H. heidelbergensis 1000-100 duizend jaar geleden Hersenvolume (1200 cc) groter dan bij H. erectus Vertoonde meer geavanceerde werktuigen en gedrag H. neanderthalensis 250-28 duizend jaar geleden Hersenvolume (1400 cc) groter dan bij H. sapiens Robust en zwaar lichaam Vertoonde meer geavanceerde werktuigen en wapens Eerste begrafenis rituelen Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Verspreiding van Neanderthaler Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Degradatie van DNA Degradatie door endonucleasen in de cel Chemische modificatie van basen Inter- en intra-crosslinking van suiker-fosfaten Theoretische studies tonen aan dat DNA niet langer dan 1 miljoen jaar zou overleven en waarschijnlijk maximum 100.000 jaar Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Polymerase Chain Reaction of PCR Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven mtDNA Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven ‘Ancient DNA’ onderzoek Mogelijkheden van ‘ancient DNA’ komen pas tot uiting met de ontwikkeling van PCR technologie Analyse van het DNA van uitgestorven species Fylogenetische analyse Natuurbehoud Historisch onderzoek Standaarden nodig voor ‘ancient DNA’ onderzoek Aantonen van authenticiteit Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Mijlpalen in ‘ancient DNA’ onderzoek Insecten in amber? Quagga Mammoet Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Problemen bij “oud-DNA” Afbraak van het DNA (o.a. milieufactoren, bacteriën, schimmels, …) Weinig of geen DNA (o.a. door afbraak van het DNA, wegspoelen van het DNA, …) Contaminatie met “modern” DNA (o.a. van archeologen, antropologen, labotechnici, …) Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Bijkomende evidentie voor OOA2 Analyse van ‘ancient DNA’ kan bijkomende evidentie geven voor hypothesen betreffende de origine van de moderne mens Regionale continuïteit of ‘replacement’? Verschillende hypothesen betreffende het “verdwijnen” van de Neanderthaler Vermenging met de moderne mens – ‘admixture’ Geen vermenging en uitgestorven Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven DNA-analyse van de Neanderthaler Krings M et al. (1997) Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell 90: 19-30 DNA isolatie uit bot van Neanderthal specimen DNA-analyse van 379 bp van een mtDNA-regio Vergelijking met 2051 menselijke sequenties en 59 chimpansee sequenties Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven mtDNA Neanderthaler Neanderthaler Mens-Neanderthaler Mens- Mens Afrikaanse & niet-Afrikaanse populaties Mens-Chimpansee Afrikaanse populaties MRCA is 550-690 duizend jaar geleden Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Mitochondrial Eve’s Boyfriend Neanderthals Mitochondrial Eve Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Bedenkingen Besluit: Neanderthalers en de moderne mens waren geen leden van dezelfde populatiegroep Resultaten zijn gebaseerd op mtDNA – maternale component Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Andere Neanderthalers De resultaten van ‘ancient DNA’ analyse van Homo neanderthalensis bevestigen een OOA hypothese met vervanging van bestaande Homo-soorten in andere continenten Ovchinnikov IV et al. (2000) Molecular analysis of Neanderthal DNA from the northern Caucasus. Nature 404: 490-493 Krings. M et al. (2000) A view of Neanderthal genetic diversity. Nature Genetics 26: 144-146 Neanderthaler Croatia (Vindija) Caucasus (Mezmaiskaya) Germany (Neanderthal) Africans & non-Africans Moderne mens Afrikans Afrikans Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven ‘Whole genome sequencing’ Green RE et al. (2006) Analysis of one million basepairs of Neanderthal DNA. Nature 444: 330-336. Noonan J et al. (2006) Sequence and analysis of Neanderthal genomic DNA. Science 314: 1113-1118. Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven 30% van de genetische variatie in het genoom van de Neanderthaler zou afkomstig kunnen zijn van Homo sapiens ! Start van een genoom project voor de Neanderthaler ! Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Missing links? Ontdekking van Homo floresiensis – de ‘Hobbits’ 30 jarige vrouw van 1 m – 18.000 jaar geleden Kleine gestalte wegens genetische isolatie met adaptatie aan de omgevingsfactoren (dichte jungle) – ‘Island dwarfing’ Brown P et al. (2004) A new smallbody hominin from the late Pleistocene Flores, Indonesia. Nature 431: 1055-61 Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Afstammeling van Homo erectus ? Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven Homo floresiensis = Homo sapiens ? Vondst van nieuwe fossielen van H. floresiensis Fossielen vertonen geen aanwezigheid van een kin – unieke eigenschap van H. sapiens Bevestiging dat H. floresensis klein was (1 m) met lange armen ~ Australopithecus Morwood MJ et al. (2005) Further evidence of smallbodied hominins from the late Pleistocene of Flores, Indonesia. Nature 437: 1012-17 Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven ‘This is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.’ Speech given by Winston Churchill at the Lord Mayor’s Luncheon, Mansion House, London (November 10th, 1942) Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie K.U.Leuven
