Effects of intravenous glucose on endogenous glucose production in

Wat hebben zij gemeen?
7 g Stikstof/dag uitgescheiden in de urine
43 g Eiwit/dag verloren uit het lichaam
170 g nat Spiergewicht verloren per dag
Levert niet meer dan 20-25 g glucose
Niet meer dan 6-8% van het energie verbruik
Het resterende deel (92-94%) komt van vetverbranding
14 g Stikstof/dag uitgescheiden in de urine
87 g Eiwit/dag verloren uit het lichaam
340 g nat Spiergewicht verloren per dag
Levert niet meer dan 40-50 g glucose
Niet meer dan 10-12% van het energie verbruik
Het resterende deel (88-90%) komt van vetverbranding
??
!!!
!!!
Glucose metabolisme and hyperlactatemie bij goede circulatie (geen shock) bij
ontsteking/stress en groei (immuuncellen, groeiende weefsels: cellen, matrix)
Glycogen
Glucose-6-phosphate
Glucose
glycolysis
Gluconeogenesis in
liver and kidney
Cytosol
Cori-cycle
Immune cells,
biomass, NADPH
Lactate
Pyruvate
Fatty acids
Energy!!
Acetyl CoA
Biomass,
immune cells
Oxaloacetate
Citrate
Biomass,
immune cells
TCA-cycle
Biomass,
immune cells
Mitochondrion
Zwangerschap leidt tot hyperlactatemie
Pinto, J., et al. (2014). "Following healthy pregnancy by NMR metabolomics of
plasma and correlation to urine." Journal of Proteome Research.
Hyperglycemie (± 10 mmol) versnelt het glucose
transport in immuun cellen, spier, hart
Glucokinase
10
Zhao, F. Q. and A. F. Keating (2007). "Functional
properties and genomics of glucose transporters."
Curr Genomics 8(2): 113-128.
Effect van intraveneuze glucose op de
endogene glucose productie in
gezonde vrijwilligers
3
EGP (mg.kg.min)
Before glucose
2
During glucose
*
*
1
*
*
0
1
2
4
4 + INS
* P < 0.05
Glucose delivery
Mg.kg-1.min-1
Wolfe RR et al, Metabolism 1979; 28: 210
Effect van enterale glucose toediening op het
verschijnen van glucose in de circulatie (Ra) en de
endogene productie (EGP) bij ernstig zieke patienten
Glucose Ra
EGP
# P < 0.05
mol.kg.min
40
30
20
#
#
#
10
0
28% CHO 53% CHO 75% CHO
Schwarz JM, Am.
J. Clin. Nutr
2000; 72: 940
Gluconeogenese kan niet
onderdrukt worden bij
ernstige ziekte (ICU); met vet
minder anabolisme
Glucose Kinetics and13 C Glucose Oxidation. In patients receiving TPN-lipids, GRa
(3.7 +/- 0.5 mg/kg/min [20.1 +/- 2.8 [micro sign]mol/kg/min]) was higher than
exogenous glucose infusion (0.6 +/- 0.1 mg/kg/min [3.3 +/- 0.6 [micro
sign]mol/kg/min]), which indicates that 3.1 mg/kg/min (17.2 [micro
sign]mol/kg/min) of glucose was produced from endogenous sources (Figure 4).
This value is markedly higher compared with resting postabsorptive values
observed in healthy individuals, and indicates a marked stimulation of
endogenous glucose production as a result of metabolic stress.
Figure 4. Total glucose rate of appearance, endogenous glucose production,
glucose oxidation, and nonoxidative glucose disposal during glucose-based total
parenteral nutrition (TPN-G) or lipid-based total parenteral nutrition (TPN-L). *p <
.05; **p < .02 vs. TPN-G. Mean +/- SEM values.
The13 C glucose oxidation (which corresponds to plasma glucose oxidation,
including oxidation of glucose synthesized from glycerol and amino acids in the
gluconeogenic pathway) exceeded net carbohydrate oxidation by 1.7 +/- 0.8
mg/kg/min (9.4 +/- 4.4 [micro sign]mol/kg/min), suggesting that there is an
Tappy, L., et al. (1998). "Effects of isoenergetic
glucose-based or lipid-based parenteral
nutrition on glucose metabolism, de novo
lipogenesis, and respiratory gas exchanges in
critically ill patients." Crit Care Med 26(5):
860-867.
important stimulation of gluconeogenesis in these patients [20]. Some of the
?
glucose (1.2 +/- 0.5 mg/kg/min [6.7 +/- 2.8 [micro sign]mol/kg/min]) was
metabolized in nonoxidative pathways (which may correspond to glycogen
synthesis or de novo lipogenesis) (Figure 4).
Borst voeding wordt gedragen
door insulineresistentie!
Mohammad MA, Sunehag AL, Chacko SK, Pontius AS, Maningat PD,
Haymond MW. Mechanisms to conserve glucose in lactating women during
a 42-h fast. American Journal of Physiology - Endocrinology And
Metabolism. 2009 October 1, 2009;297(4):E879-E88.
“Opregulering” van de PPP
tijdens “estivation”
(hongeren in de zomer)
Ramnanan CJ, Storey KB. Glucose-6-phosphate dehydrogenase regulation
during hypometabolism. Biochemical and Biophysical Research
Communications 2006;339:7-16.
Upregulatie PPP bij oxidatieve
stress in gist
Ralser, M., et al. (2009). "Metabolic reconfiguration precedes
transcriptional regulation in the antioxidant response." Nat
Biotech 27(7): 604-605.
No oxidation
Anaplerosis
Levine AJ, Puzio-Kuter AM. The control of the metabolic switch in cancers by
oncogenes and tumor suppressor genes. Science. 2010 Dec 3;330(6009):1340-4.
Wat hebben deze situaties gemeen?
Samenvatting van dit deel
• Om eiwit te sparen zijn drie metabole paden gewijzigd:
• Glycogeensynthese is afgeremd
• Pyruvaatomzetting naar acetyl CoA (leidend tot volledige
oxidative) is afgeremd
• Omzetting van lactaat (ook alanine, glutamine) naar glucose =
gluconeogenese = (voor lactaat) Cori cycling is toegenomen
• Glucose is gebruikt voor die doeleinden die alleen door
glucose bereikt kunnen worden:
• Synthese van immuuncellen en biomassa (groei: cellen, matrix)
• Handhaving van de redoxstatus, functie van macrofagen etc
• Om deze reacties te versnellen
• Verandert de activiteit van cruciale enzymen
• Stijgen glucose en lactaat
• Deze wijzingen in het glucosemetabolisme worden
allereerst in de glycolyse georkestreerd
• Wat is het effect van insuline resistentie? Eiwitsparing
leidend tot langere overleving!
Insulineresistentie en voeding
•
•
•
•
Velen van jullie weten dat beter
Pro-oxidatieve effecten van sommige LCFA’s
Overeten
Post-bariatrische chirurgie vermindert insuline
resistentie en treedt onmiddelijk na operatie op:
• Instantane stopzetting van het eten van pro-oxidatieve
voeding
• Stopzetting van inname van heel veel voeding (ook veel vet)
• (Incretins verbeteren de insuline productie en de glucose
spiegels maar verhogen de insuline gevoeligheid niet)
Gunstige (?) en ongunstige effecten van orale antidiabetica
Kahn BB, McGraw TE. Rosiglitazone, PPARgamma, and type 2
diabetes. N Engl J Med 2010;363(27): 2667-2669.
Gunstige en ongunstige effecten van orale antidiabetica
Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR.
Long-term metformin use is associated with decreased
Euglycemische clamp studies bij septische patiënten en
vrijwilligers, nuchter (Glucose infusie zoveel als nodig)
Experiment
Insulinemia
mIU/ml
Glycemia
mmol/L
Glucose infusion
mg/kgBW/min
Glucose oxidation
mg/kgBW/min
Glc. non-oxid.
disposal
mg/kg/BW/min
Volunteers
250
5 mmol
11
3.4
7.6
Sepsis
250
5 mmol
3.6
2.8
0.4
Volunteers
1250
5 mmol
17.2
4.5
11.6
Sepsis
1250
5 mmol
6.4
3.7
2.3
Rusavy, Z., et al. (2004). "Influence of insulin on glucose metabolism and energy
expenditure in septic patients." Critical Care 8(4): R213 - R220.
Studies Intensive Insulin Therapy
Authors
Study design
Glucose
dosage/
Nutrition
Van den Berghe PRCT ICU on mech. 200-300g/d CHO i.v. EN
e.a. 20011
vent. predominantly and PN starting
on
1258 patients
card.surg. patients
admission
Van den Berghe PRCT ICU medical
255-340 g CHO/d EN
e.a. 200667
and PN starting on
1200 patients
admission
De Azevedo e.a. PRCT critical illness Low CHO:33% Cal of EN
201071
IIT: 45% CHO Cal of EN
337 patients
Total Cal not indicated
Glucose level target
Outcome
IIT: 4.4-6.1 mmol
C: Insulin when gluc
>10-11.1 mmol
IIT: 4.4-6.1 mmol
C: Insulin when gluc
>12 mmol
33% Cal CHO: Insulin
when gluc >10 mmol
45% Cal CHO IIT: gluc
6.7-10 mmol
Preiser
e.a.
200972
1101 patients
Brunkhorst e.a.
200873
537 patients
PRCT in general 140 g CHO/d
adult ICU’s
EN?
PRCT severe sepsis 140 ± 90 g CHO/d
2x2 factorial design EN and PN
(fluid res.; IIT)
Effects attributable to ICU stay > 5 d:
IIT: Mortality: 4.6%; C: 8% (S); LOS ICU:
shorter and less infection (S)
No effect on total mortality
IIT: less renal failure, shorter mech. vent.,
shorter LOS ICU (S)
Low CHO: Insulin 2 IU/day; IIT 52 IU/d.
Low CHO hypoglycemia. 3.5% of pat.; IIT:
16%.: related to neurological signs and
mortality. Overall mortality and morbidity
(NS)
IIT a: 7.8-10 mmol
Hypoglycemia IIT a: 2.7%; IIT b: 8.7% (S)
IIT b: 4.4-6.1 mmol
Endpoint results (NS). Study # due to
glucose targets achieved in minority
ITT: 4.4-6.1 mmol
Glucose < 2.2 mmol IIT: 17%; C: 4.1%
C: 10-11.1 mmol
Serious adverse events: IIT:10.9 %; C:5.2%
HES vs Ringer’s lactate HES: increased ARF. Study # due to AE’s
Finfer e.a. 20093
6104 patients
PRCT ICU patients 109-129 g CHO/d
expected > 3d ICU
EN and PN
IIT: 4.5-6 mmol
C: 10 mmol or less
Mortality IIT: 27.5%; C: 24.9. OR 1.14 (S)
Gluc <2.2 mmol IIT 6.8% C: 0.5% (p
<0.001)
LOS ICU,mech. vent., renal replacement
(NS)
Insulineresistentie en konsekwenties
• Acute situaties
• Trauma
• Acute ziekte
• “Life events” (groei, borstvoeding, zwangerschap, rui)
• Hongeren
• Overzomering, overwintering, migreatie: eiwit sparen en levensverlenging
• Opbouw van vetmassa en vetvrije massa voorafgaand aan deze situaties
• Twijfel aan de waarde van orale antidiabetica
• Overweeg dat afremming van de Cori-cyclus en bevordering van glucoseoxidatie schadelijk kunnen zijn wanneer de inname van koolhydraten laag is
• Streef naar hogere glucose concentraties als het organisme in “stress” is en
dien ruime hoeveelheden koolhydraten toe
• Verbeter de gevoeligheid voor insuline wanneer groei schadelijk is
(bv. Kanker)
• Vermijd inflammatoire noxen (overeten, roken, chronische ziekte)
• Rol anti-oxidanten (polyphenolen etc).
Drie gezichtspunten om op te kouwen
• Inflammatie goed of slecht?
• Metabool syndroom goed of slecht?
• Wat is de rol van niet-subcutaan vet? (Menendez?)
Beans et al
Expert Reviews
Mol Medicine
2003 Vol. 5 March
Stages of wound
healing:
Trauma/Damage/Disease
Clotting
Early inflammation
Late inflammation:
Growth biomass/cells
Remodeling/strengthening
Ontsteking
• Immuuncellen/bloedplaatjes doen plaatselijk werk
• Stolling, verwijderen debris, bereiden voor, produceren groeifactoren
• Bouwen weer op
• Immuun cellen sturen het metabolisme
• Sturen locale genezingsprocessen, groei etc
• Sturen de periferie (vnl spier) samen met de lever om een geschikt
mengsel van bouwstenen (glucose, glutamine, proline, alanine, glycine
veel meer dan aanwezig in spier eiwit; essentiele aminozuren , andere
niet-essentiele aminozuren) te leveren
• Vet levert energie
• De manier, waarop het metabolisme beinvloed wordt,
veroorzaakt insulineresistentie
• Ontsteking en insulineresistentie zijn onlosmakelijk met elkaar
verbonden en zijn gunstige adaptieve mechanismen. (Echter:
bij chronische ziekten is en onevenwichtigheid tussen pro- and
anti-inflammatoire modulatoren.
Ontsteking en Metabool syndroom
• Periodontitis/Paradontose
• Psoriasis
• Rheumatoide Arthritis
• Nierfalen
• COPD
• Spruw/Coeliakie
• Obesitas
• Kwashiorkor
• AIDS
Ontsteking en MetS
• Periodontitis/Paradontose
• Psoriasis
• Rheumatoide Arthritis
• Nierfalen
• COPD
• Spruw/Coeliakie
• Obesitas
• Kwashiorkor
• AIDS
Inflammation and Metabolic
Syndrome
• Periodontitis (Brushing your teeth improves MetS)
• Psoriasis
• Rheumatoide Arthritis
• Nierfalen
• COPD
• Spruw/Coeliakie
• Obesitas (Gewichtsverlies verbetert MetS)
• Kwashiorkor
• AIDS (MetS verergert na Retrovirale behandeling)
MetS
• Treedt op na elke vorm van langdurige
ontstekingsactiviteit
• Kan verbeterd worden door het ontstekingsfocus te
elimineren
• Is niet primair veroorzaakt doordat het lichaam
verkeerd reageert.
• Tegen die achtergrond:
• Wat is de rol van al dat levervet?
De ziekte van Crohn
Why is there so much fat in:
Vet depots in gezonde toestand
•
•
•
•
•
Alle lymfeknopen zijn ingebed in vet
Het grootste deel van de vrouwelijke borst bestaat uit vet
De nier is door vet omgeven
Beenmerg bevat enorme hoeveelheden vet
In de buurt van de epididymis vlak bij de testis bevindt
zich een vetlob
• Deze organen moeten in staat zijn snel cellen aan te
maken en het omgevende vet is veel actiever (cytokines,
adipokines etc) dan subcutaan vet (behalve bij
huidziekten)
• Speelt vet een adaptieve rol (als stroma cellen; vergelijk
stroma cellen bij Ca)?
Conclusies/Suggesties
• De adaptieve rol van de insulineresistentie/ontstekingconnectie is een feit (met enkele nuances)
• Gezichtspunt: MetS wordt veroorzaakt door chronische
ontsteking. De cardiovasculaire symptomen zijn een “final
common pathway”.
Provocerend: atherosclerose is het beste wat het lichaam
kan doen en kan beschouwd worden als succesvolle
littekenvorming? Dit heeft consekwenties voor
behandeling?
• Locale vetophoping en onsteking gaan hand in hand.
Provocerend: het is een algemeen verschijnsel en kan
geen vergissing zijn? Vetcellen kunnen als stroma cellen
functioneren nodig voor het primaire proces (Ca,
immuuncellen en matrix, groeiende weefsels) om te
groeien, prolifereren, borstvoeding etc?
• Dit alles heeft gevolgen voor behandeling, onderzoek etc.