Zeldzaam gew oon

NFU
NEDERLANDSE FEDERATIE VAN
UNIVERSITAIR MEDISCHE CENTRA
Zeldzaam gewoon
Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten
Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten
Zeldzaam gewoon
Oudlaan 4 | Postbus 9696 | 3506 GR Utrecht | T +31 30 273 98 80 | F +31 30 273 95 32
Zeldzaam gewoon
Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten
1
2
Voorwoord
De Nederlandse gezondheidszorg is soms een doolhof. De meeste
patiënten weten wel waar ze heen moeten als de huisapotheek niet meer
voldoet: eerst naar de huisarts, als er meer onderzoek of zoiets als een
operatie nodig is het ziekenhuis en als het heel speciaal of ingewikkeld
wordt een academisch ziekenhuis. Helder, zo lijkt het en dat is het meestal
ook. Toch zijn er soms vragen. Moet ik niet worden doorgestuurd? Zit ik wel
in het goede ziekenhuis of bij de juiste specialist? Hebben ze er wel genoeg
verstand van? Op verschillende manieren proberen de 100 Nederlandse
ziekenhuizen op die vragen goede antwoorden te vinden. Keuze-informatie,
prestatie-indicatoren, patiënt-voorlichting: allemaal nuttige instrumenten
die volop in ontwikkeling zijn. In dit boekje willen de Universitair Medische
Centra van Nederland informatie geven over een bijzondere functie die zij in
het Nederlandse bestel vervullen: de zorg voor topreferente patiënten. Wie
daarmee bedoeld worden en waarom we daar aandacht aan besteden staat
in de inleiding. Maar het boeiendst zijn de 24 patiëntverhalen, verzameld
uit acht UMC’s. Ik hoop dat U na lezing een beeld heeft van wat topreferentie
betekent, voor de patiënt en de zorgontwikkeling in Nederland.
prof.dr.G.H.Blijham
Voorzitter Nederlandse Federatie van UMC’s
3
4
Inhoudsopgave
Inleiding
7
Slappe benen
10
Derdelijns oncologie gaat niet alleen over overleven
14
Een reumapatiënt
18
De zorg aan genderdysfore patiënten
22
Surmenage
26
Positronemissietomografie
30
Een toevallige diagnose
38
Een jongen met een grijns op het gelaat
42
Diarree
48
Experimentele en klinische farmacotherapie bij hematologische maligniteiten
52
Een ongeborene met de maag in de borstholte
56
Een jonge vrouw met maagbloedingen en diarree
60
Het thoracoabdominale aorta aneurysma (TAAA)
66
Sarcoïdose
68
Een stijve rug
74
Een zwangere met bovenbuiksklachten
80
Een jonge motorrijder
84
Aangeboren afwijkingen van de urinewegen
88
De huid op de keper beschouwd
92
Een patiënte met een bipolaire stoornis
96
Boezemfibrilleren kan toch niet veel kwaad…
100
Adrenogenitaal syndroom: multidisciplinair werken en continu verbeteren
104
Schisis: een aangeboren afwijking van het gelaat
110
Parkinson
114
Colofon
120
5
6
Inleiding
Omschrijving
Wat is topreferentie? Er staat een mooie omschrijving in de Positioneringsnota Academische Ziekenhuizen die de Ministers Borst van VWS en Hermans
van OCenW op 2 november 1998 aan het Parlement aanboden. “De topreferentiefunctie betreft zeer specialistische patiëntenzorg die gepaard gaat
met bijzondere diagnostiek en behandeling waarvoor geen doorverwijzing
meer mogelijk is (last resort). De topreferentiefunctie ontstaat door een
sterke interactie tussen patiëntenzorg en klinisch wetenschappelijk
onderzoek en de infrastructuur die de medische faculteit en het academisch
ziekenhuis daartoe onderhouden”. Deze omschrijving is nog steeds volop
actueel.
Last Resort
In deze omschrijving van topreferentie springen twee begrippen eruit: “last
resort” en “interactie met onderzoek en infrastructuur”. Eerst iets over “last
resort”.
Het grootste deel van de patiënten kan in Nederland terecht in algemene
ziekenhuizen. Ongeveer 80% van de ziekenhuiszorg vindt daar plaats.
Soms komen de huisarts, of de specialist in het algemeen ziekenhuis, en
de patiënt tot de conclusie dat onderzoek en behandeling moet plaatsvinden in een centrum dat zich in de problematiek van die patiënt heeft
gespecialiseerd. Dat kan bijvoorbeeld zijn omdat zich daar medisch
specialisten met bijzondere deskundigheid bevinden of omdat daar heel
bijzondere voorzieningen aanwezig zijn. Na een traject van verwijzing en
overleg komt de patiënt dan bij het laatste “verwijsstation” uit. Vandaar
de term “last resort”. De UMC’s zijn voor veel patiënten met zeldzame
aandoeningen, met bijzondere vormen van gewone aandoeningen of met
een zeer bijzondere zorgbehoefte “the last resort”. Ongeveer 40% tot 60%
van de UMC-patiënten maakt gebruik van deze functie.
Onderzoek en Infrastructuur
Dan “interactie met onderzoek en infrastructuur”. Topreferente patiënten
komen vaak naar een UMC omdat voor hun onderzoek en behandeling
speciale, soms nieuwe en vaak dure apparaten nodig zijn. Bij verspreiding
over veel ziekenhuizen wordt niet de ervaring opgebouwd om deze
7
apparaten goed te gebruiken en is het gebruik inefficient. Topreferentie
heeft ook een belangrijke verbinding met het wetenschappelijk onderzoek.
In de UMC’s wordt nieuwe kennis gemaakt, beproefd en toegepast. Veel
van de topreferente patiënten hebben een gezondheidsprobleem dat met
de bestaande kennis niet oplosbaar is. Zij stellen de vraag: zijn er nieuwe
ontwikkelingen die voor mij belangrijk kunnen zijn en kom ik voor zulke
behandelingen in aanmerking. Op elk moment lopen er meer dan 1000
studies naar experimentele vormen van onderzoek en behandeling in de
acht UMC’s samen; patiënten worden vaak speciaal hiervoor verwezen.
Snelle veranderingen
Juist door de nauwe relatie van topreferentie met onderzoek en ontwikkeling
verandert de inhoud van de topreferentiefunctie voortdurend. Wat vandaag
nog experimenteel is, kan morgen gemeengoed zijn geworden. Zo’n
behandeling moet dan in de algemene ziekenhuizen worden overgenomen.
De betreffende patiëntgroep wordt dan minder topreferent. Omgekeerd
komen er uit het fundamentele onderzoek, dat ook voor in groot deel in
de UMC’s plaatsvindt, steeds nieuwe vindingen die vragen om toetsing bij
bepaalde patiënten. Hetzelfde geldt voor vindingen uit de industrie, zoals
nieuwe geneesmiddelen, nieuwe apparaten en nieuwe hulpmiddelen. Op
die manier komen er voortdurend nieuwe topreferente patiënten en functies
bij. In de 8 UMC’s bestaan volgens sommige schattingen gemakkelijk
duizend verschillende toprefentiefuncties, maar niemand weet dat precies.
Het maken van een ‘catalogus’ is bijna onbegonnen werk en het resultaat
zou al spoedig achterlopen.
Bekostiging en legitimering
Door de complexiteit van het begrip topreferentie en de snelle veranderingen
in de inhoud is enkele jaren geleden door alle partijen besloten om de
bekostiging van de zorg voor deze patiënten niet in het reguliere systeem
van DiagnoseBehandelCombinaties (DBC) onder te brengen. Daarom
worden de acht UMC’s apart betaald voor het uitoefenen van deze functie.
Daarbij is ook afgesproken dat de UMC’s inzicht zouden verschaffen in wat
ze met dat geld doen. Dat is logisch. Wie betaald wordt voor een bepaalde
functie moet verantwoorden hoe hij die functie uitoefent. Dat gezegd
zijnde, is het nog niet zo gemakkelijk daaraan een goede vorm te geven.
8
Vergelijking van de kosten van een UMC met een algemeen ziekenhuis?
Nagaan van de verwijspatronen van al onze patiënten? Aparte registratie
van topreferente patiëntgroepen? Allemaal denkbare oplossingen met, zo
bleek uit discussies, ook allemaal grote problemen. Het is nodig verder te
praten over, zoals dat zo mooi heet, “de operationalisatie van topreferentie”.
Dat gebeurt dan ook.
Voorbeelden
Wij als UMC’s hebben er behoefte aan goed over het voetlicht te brengen
wat topreferentie inhoudt. Dat is nuttig voor zorgverzekeraars die een beeld
krijgen van wat we met het geld doen, het is nuttig voor de patiënten die
het kunnen gebruiken om een beeld te krijgen van wat ze van ons kunnen
verwachten. We hebben daarom besloten een aantal voorbeelden te
beschrijven. Ieder UMC heeft de geschiedenissen van drie topreferente
patiënten aangeleverd. We hebben gezorgd voor spreiding: patiënten
met een zeldzame stofwisselingsziekte -zulke ziekten zijn er zeer vele-,
patiënten met een vaak voorkomende ziekte, zoals reuma, maar daarvan
een heel speciale subgroep en patiënten bij wie niet zozeer een bijzondere
diagnose aan de orde is, zoals baarmoederhalskanker, maar die gebaat
zijn bij speciale behandeling.
De aanpak bij topreferentiezorg is eigenlijk altijd multidisciplinair: de
diagnostiek is veelzijdig (beeldvorming, weefselonderzoek, laboratoriumonderzoek) en voor de behandeling zijn vaak verscheidene specialismen
noodzakelijk. Het bijeen brengen en houden van al die kennis is een
uitdaging die de UMC’s tot hun kerntaak rekenen. Alleen op die manier is
er voor deze patiënten uitzicht en kan hun zorg verder ontwikkeld worden.
9
11
Slappe benen
Een 51-jarige vrouw werd door een collega neuroloog verwezen naar de
polikliniek neurologie op verdenking van een spierziekte. Patiënte klaagde
over vermoeide bovenbenen. Traplopen ging steeds slechter. Ze merkte dat
ze steun van haar armen nodig had om op te staan uit een stoel. Ze klaagde
over vaag zien zonder dubbelzien. Ze vond dat ’s avonds haar oogleden
gingen hangen, met name het rechteroog. Haar echtgenoot vond dat ze
er de laatste tijd slecht uitzag en gaf aan dat ze 7 kilo was afgevallen. Bij
gericht navragen vertelde ze water op haar nachtkastje te hebben wegens
een droge mond, zich sneller dan voorheen licht in het hoofd te voelen bij
opstaan en de laatste maanden een moeizame harde ontlasting gekregen
te hebben.
Bij lichamelijk onderzoek viel een overheersend proximaal krachtsverlies
op, dat aan de benen meer uitgesproken was dan aan de armen. De
spierrekkingsreflexen waren niet opwekbaar. Sensibiliteit en coördinatie
waren ongestoord. Het electromyogram was karakteristiek voor een
presynaptische stoornis. De diagnose Lambert-Eaton myastheen syndroom
(LEMS) werd gesteld.
10
LEMS is een zeer zeldzame spierziekte. Sinds 1997 wordt deze ziekte in het
LUMC bestudeerd en met 72 goed gekarakteriseerde patiënten is er nu de
beschikking over een van de grootste internationale series. Herkenning van
het ziektebeeld is belangrijk, want soms gaat het gepaard met longkanker.
In de ene helft van de patiënten is daardoor een snelle behandeling van een
onderliggend kleincellig longcarcinoom mogelijk. In de patiënten zonder
tumor is een uitstekende symptomatische behandeling voorhanden.
Geschat wordt dat de incidentie van deze ziekte in Nederland ongeveer
10 per jaar is. De ziekte wordt steeds beter herkend: sinds de start van het
onderzoek is het aantal opgespoorde patiënten per jaar verdubbeld.1
Patiënten met LEMS hebben een kans van 50% op een kleincellig longcarcinoom. Voor de gemoedsrust van de patiënt en voor de behandeling
door de artsen is het van groot belang snel te kunnen schatten hoe groot
de kans op een tumor is. Patiënte bleek een fervente rookster. Daarvan
is bekend dat het de kans op een longkanker verhoogt. Het afvallen zou
hier ook bij kunnen passen. Een thoraxfoto liet echter geen afwijkingen
zien. Er werd besloten tot een CT-thorax, waarbij een vergrote klier in het
mediastinum werd gevonden. Een bronchoscopische biopsie leverde
bloederig materiaal op maar zonder tumorcellen. Moest de longarts nu nog
verder zoeken?
In onze recente onderzoek vonden we een aantal klinisch bruikbare
verschillen tussen LEMS patiënten met een kleincellig longcarcinoom en
patiënten zonder tumorr2,3,4. De groep van LEMS patiënten valt zoals gezegd
in twee groepen uiteen:
LEMS patiënten zonder tumor hebben vaker eerstegraads familieleden
met een andere auto-immuunziekte 2 en zijn in 70% van de gevallen HLAB8 positief. 3 De ziekte ontwikkelt zich bij hen geleidelijker: in het eerste
half jaar ontwikkelen zich bij meer dan 50% van de patiënten slechts twee
symptomen (proximale beenzwakte en droge mond).4
LEMS patiënten met een kleincellig longcarcinoom komen niett uit autoimmuun families en hebben een normale of zelfs verlaagde HLA-B8 frequentie
(12%) in hun groep. In het eerste half jaar van hun ziekte ontwikkelen zich
maar liefst acht symptomen bij meer dan de helft van de patiënten.
We hebben in een groep van 77 LEMS patiënten vastgesteld dat géén enkele
11
niet-rokende LEMS patiënt die HLA-B8 positief was een kleincellig carcinoom
kreeg. Echter, van de rokende LEMS patiënten zonder HLA-B8 bleek 70%
een onderliggend kleincellig longcarcinoom (SCLC) te hebben.3
Onze patiënte vertoonde alle alarmsymptomen uit de tweede groep.
Meerdere symptomen waren in de eerste maanden opgetreden, ze rookte, ze
was HLA-B8 negatief en in haar familie kwamen geen auto-immuunziekten
voor bij eerstegraads verwanten. Op basis van deze verdenking onderging
patiënte vervolgens een ultrasound-geleide punctie van de verdachte
klier. Het verkregen weefsel was nu duidelijk positief voor een kleincellig
longcarcinoom. Patiënte kreeg de gebruikelijke chemotherapie voor
kleincellig longcarcinoom en 3,4-diaminopyridine als symptomatische
behandeling voor de LEMS. Het “ vlekje” in het mediastinum verdween
alsmede de verschijnselen van LEMS. Patiënte is momenteel in volledige
remissie.
Is LEMS van waarde bij de diagnostiek van longkanker?
Het is momenteel een algemeen aanvaard principe dat kankerpatiënten
met een zogenoemd paraneoplastisch syndroom, zoals LEMS, een betere
prognose hebben. De overlevingsduur overtreft de resultaten van de
beste experimentele chemotherapie behandelingen met grote afstand.
We vonden recent aanwijzingen dat een respectabel deel (7%) van de
“gewone” SCLC patiënten ook antilichamen tegen hun tumor maken. Deze
SCLC patiënten, die bij nadere bestudering ook milde verschijnselen van
LEMS hadden, toonden een mediane overleving van 24 maanden. 5 Dit is
een ruime verdubbeling ten opzichte van de reguliere 10 maanden. Een
volgende logische stap lijkt dan ook het ontrafelen van het mechanisme van
deze krachtige antitumor immuunrespons. Misschien opent dit onderzoek
naar het ziektebeeld LEMS het vooruitzicht op vroegere diagnostiek bij een
deel van de patiënten met longkanker.
12
Referenties
1
Wirtz PW, van Dijk JG, van Doorn PA, van Engelen BG, van der Kooi AJ, Kuks
JB, Twijnstra A, de Visser M, Visser LH, Wokke JH, Wintzen AR, Verschuuren JJ.The
epidemiology of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome in the Netherlands. Neurology
2004 Jul 27;63(2):397-8.
2
Wirtz PW, Bradshaw J, Wintzen AR, Verschuuren JJ. Associated autoimmune diseases
in patients with the Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their families. J Neurol.
2004 Oct;251(10):1255-9.
3
Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, Lang B, Maddison P, Koeleman BP, Giphart
MJ, Wintzen AR, Roep BO, Verschuuren JJ. HLA and smoking in prediction and prognosis
of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
J Neuroimmunol. 2005;159:230-7.
4
Wirtz PW, Wintzen AR, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome has a
more progressive course in patients with lung cancer. Muscle Nerve 2005;32:226-9.
5
Wirtz PW, Lang B, Graus F, van den Maagdenberg AM, Saiz A, de Koning Gans
PA, Twijnstra A, Verschuuren JJ. P/Q-type calcium channel antibodies, LambertEaton myasthenic syndrome and survival in small cell lung cancer. J Neuroimmunol.
2005;164:161-5.
13
12
Derdelijns oncologie gaat niet alleen over overleven
14
Een 29 jarige vrouw meldde zich bij haar huisarts omdat zij de afgelopen
maanden een aantal malen vaginaal bloedverlies had gehad na sexueel
contact. Het bloedverlies was pijnloos en had nooit langer geduurd dan
twee, hooguit drie dagen maar patiënte was toch enigszins ongerust omdat
zij nooit klachten had gehad van onregelmatig bloedverlies. Zij gebruikte
de anticonceptiepil. In het verleden had zij regelmatig wisselende sexuele
partners gehad, de laatste drie jaar had zij een vaste relatie.
Bij onderzoek vond de huisarts geen afwijkingen. Navraag leerde dat het
laatste uitstrijkje van de baarmoedermond bij patiënte inmiddels zes jaar
geleden was verricht en toen normaal was geweest. De huisarts herhaalde
de uitstrijk en deze bleek een afwijkende uitslag te hebben: klasse IV.
Hierop werd patiënte verwezen naar een gynaecoloog in de buurt van haar
woonplaats in het oosten van het land.
De gynaecoloog verrichtte onderzoek van de baarmoedermond waarbij
onder vergroting biopten werden afgenomen voor weefselonderzoek.
Vijf dagen later werd hierop de diagnose cervixcarcinoom gesteld, een
infiltratiediepte 8 mm. Een onderzoek in narcose volgde waarbij de
baarmoederhals verhard aanvoelde maar het weefsel ernaast en de
overgang naar blaas en endeldarm soepel aanvoelde. Het stadium van het
carcinoom werd bepaald op 1B1 en aan patiënte werd een radicale operatie
voorgesteld in een oncologisch centrum.
Bij het bespreken van de gevolgen van deze behandeling kwamen ook
de mogelijke risico’s en complicaties aan de orde waaronder de kans op
schade aan de functie van blaas en endeldarm en verminderde sexuele
functie. Gekozen werd voor verwijzing naar het LUMC waar een recent een
operatietechniek was ontwikkeld om de autonome zenuwen in het kleine
bekken tijdens radicale chirurgie voor baarmoederhalskanker, te sparen.
Wanneer baarmoederhalskanker zich beperkt tot de baarmoeder zelf,
wordt meestal gekozen voor operatieve behandeling. Bij deze ‘radicale
hysterectomie’ wordt de baarmoeder verwijderd met het bovenste gedeelte
van de vagina, het weefsel ter weerszijde, tussen de baarmoeder en de
laterale bekkenwand (het ‘parametrium’) en tevens worden de lymfeklieren
langs de grote bekkenvaten meegenomen. Verwijderen van het parametrium
is technisch lastig, ook al omdat hierin de de afvoerbuisjes van de nieren
verlopen, die natuurlijk gespaard moeten blijven. In het parametrium lopen
ook de zenuwen die verantwoordelijk zijn voor de sexuele respons (toename
van de doorbloeding, vochtig worden van de vagina, orgasme) en de
functie van blaas en endeldarm. Deze zenuwen zijn klein en hebben meer de
vorm van een vertakt netwerk dan van solitaire, makkelijk identificeerbare
zenuwbanen. Beschadiging van deze zenuwen wordt algemeen beschouwd
als een onvermijdelijk bij-effect van de radicale hysterectomie met daarmee
gepaard gaande klachten van gevoelloosheid van de blaas en niet goed
kunnen uitplassen, krampen en ontregeling van de ontlasting en droogheid
van de vagina bij het vrijen met pijn en anorgasmie.
In samenwerking met Japanse onderzoekers is in het LUMC een operatietechniek ontwikkeld om de zenuwen in het kleine bekken zoveel mogelijk te
sparen en toch een oncologisch radicale operatie uit te kunnen voeren.
Aanvullend onderzoek liet geen afwijkingen zien. Patiënte werd geopereerd.
Bij de operatie werden geen afwijkingen gevonden in de buikholte. Er
werd een radicale hysterectomie verricht met sparen van de zenuwen.
Beide eierstokken werden behouden. De verwijderde lymfeklieren hadden
macroscopisch een normaal aspect.
Pathologisch onderzoek liet een infiltererend plaveiselcelcarcinoom van de
baarmoedermond zien met een diameter van 3,2 cm en een infiltratiediepte
van 9 mm. Er was nauwelijks vaso-invasieve groei van de tumor, alle
snijranden waren vrij en de 28 verwijderde lymfeklieren lieten geen tekenen
van metastasering van tumorcellen zien.
Het postoperatief beloop was ongestoord en na het verwijderen van de
urinecatheter op de vijfde dag na operatie ontwikkelde zich een goede
blaasfunctie zonder noemenswaardige urineretentie. Patiënte werd op de
zevende postoperatieve dag ontslagen.
15
De bovenbeschreven operatie kon ontwikkeld worden binnen het kader van
een derde lijns kenniscentrum op het gebied van baarmoederhalskanker.
In het LUMC is baarmoederhalskanker een aandachtsgebied. Niet alleen
worden er de meeste operatieve behandelingen voor deze ziekte in Nederland
uitgevoerd, ook is er een uitgebreid onderzoeksconsortium ontwikkeld
waarin de etiologie, biologisch gedrag en imminulogische aspecten van
deze maligniteit worden bestudeerd. Onderzoeksgroepen van de afdelingen
gynaecologie, pathologie, anatomie, immunohematologie en klinische
epidemiologie werken al jarenlang intensief samen op dit gebied. Door
deze opzet en de directe relatie tussen kliniek enerzijds en fundamenteel
onderzoek en laboratorium anderzijds, vindt steeds verdere verdieping
plaats waardoor begrip van de ziekte en de resultaten van behandeling en
kwaliteit van leven erna, toenemen. De zenuwsparende operatietechniek is
daarvan een voorbeeld en deze kon pas worden ingevoerd na uitgebreid
vooronderzoek op menselijke cadavers in het anatomisch laboratorium.
Drie jaar na de operatie maakt patiënte het goed. Ze werd om en om
in Leiden en door haar verwijzend gynaecoloog buiten de regio voor
controle teruggezien. Haar blaasfunctie is goed. In de afgelopen periode
heeft ze tweemaal een blaasontsteking gehad maar verder zijn er geen
bijzonderheden geweest. Defecatie is zonder problemen. De enige
opmerking die zij op sexueel gebied had was dat zij in het eerste halfjaar
na operatie kon merken dat de vagina wat korter geworden was. Hierna
waren deze klachten verdwenen. Bij alle controles tot nu toe waren er geen
tekenen van tumor recidief.
In de eigen database van de afdeling gynaecologie blijkt dat de behandelingsresultaten in termen van vijf jaarsoverleving sinds de invoering van het
zenuwsparend opereren niet veranderd zijn.
Kwaliteit van leven metingen worden uitgevoerd en in samenwerking met
Groningen, Utrecht, Nijmegen, Leuven, Scandinavie wordt een longitudinaal
observationeel onderzoek verricht. In het psychofysiologisch laboratorium
worden verdere analyses gedaan naar kwantificeerbare aspecten van
de sexuele functie in relatie tot het zenuwsparend opereren. Vanuit het
buitenland is er veel belangstelling voor deze nieuwe techniek.
16
Referenties
Maas CP, DeRuiter MC, Kenter GG, Trimbos JB. The inferior hypogastric plexus in
gynecologic surgery. J Gynecol Techn 1999; 5: 55-62
Kees Maas, Yoshihiro Moriya, Gemma Kenter, Baptist Trimbos, Cornelis van de Velde. A
plea for preservation of the pelvic autonomic nerves. Lancet 1999; 354: 772-773
Trimbos JB, Maas CP, DeRuiter MC, Peters AAW, Kenter GG. A nerve-sparing radical
hysterectomy; guidelines and feasilibility in Western patients. Int J Gynecol Cancer 2001;
11: 180-186
Maas CP, Kenter GG, Trimbos JB. Outcomes after total versus subtotal abdominal
hysterectomy (letter). N Engl J Med 2003; 348: 856-857
Maas CP, ter Kuile MM, Laan E, Tuijnman CC, Weijenborg PhThM, Trimbos JB, Kenter GG.
Objective assessment of sexual arousal in women with a history of hysterectomy. Br J
Obstet Gynaecol 2004; 111: 456-462
Maas CP, Kenter GG, Trimbos JB, DeRuiter MC. Anatomical basis for nerve-sparing radical
hysterectomy: immunohistochemical study of the pelvic autonomic nerves. Acta Obstet
Gynecol Scand 2005; 84: 868-874
17
13
Een reumapatiënt
Een 55-jarige vrouw bekend met een 15 jaar bestaande reumatoide artritis
(artritis = gewrichtsontsteking) wordt door een collega reumatoloog
verwezen naar de polikliniek reumatologie ter nadere analyse van een groot
aantal recent ontstane klachten. Patiënte heeft al lang bestaande pijn van
een groot aantal gewrichten en geleidelijk progressieve misvormingen en
functieverlies op basis van het reuma waarvoor zij medicamenteus wordt
behandeld met prednison en methotrexaat.
Sedert enkele maanden is ze meer moe, heeft soms koorts en merkte een
gewichtsverlies op van 12 kg. Er is een groot huiddefect ontstaan over
de linker enkel en beiderzijds zijn er gezwollen onderbenen. Volgens de
verwijzende reumatoloog was het zelfstandig wonen van deze patiënte
bedreigd.
Bij lichamelijk onderzoek zijn er diverse gezwollen gewrichten met een
beperkte beweeglijkheid. Over de linker enkel bevindt zich een diep ulcus
van 5x5cm met rode hof en op de benen is een vlekkig exantheem te zien.
Een biopsie toont vasculitis van huid en spieren in het rechter bovenbeen.
De diagnose reumatoide vasculitis (RV) (vasculitis = vaatontsteking) wordt
gesteld.
18
RV is een complicatie die bij 1 à 2% van de ± 150.000 patiënten met
reumatoide artritis optreedt.
Het gaat om een ontsteking van kleine bloedvaten waardoor verschillende
organen kunnen zijn aangedaan. Naast de huid gaat het meestal om een
aandoening van de zenuwen, ontstekingsreacties in hart- en longvliezen,
oogontsteking en longverbindweefseling. Het overlijdensrisico van RV
patiënten is tweemaal groter dan van controle reumapatiënten 1.
Herkenning van deze complicatie is belangrijk ter voorkoming van
irreversibele orgaanschade na instelling van de juiste therapie. Door
zorgvuldig klinisch onderzoek zijn de klinische kenmerken van RV beter
bekend en worden de patiënten vroeger behandeld.
Reumapatiënten die RV ontwikkelen zijn algemeen ziek en hebben
symptomen die kunnen passen bij opvlamming van de artritis, een infectieziekte of een orgaanspecifieke aandoening.
Bij deze patiënte werd door de verwijzende arts in eerste instantie gedacht
aan een infectie vanuit een beenwond ontstaan door chronisch oedeem en
een kwetsbare huid door Prednisongebruik. Het gehele klinische beeld is
echter ook te verklaren door de aangetoonde vasculitis. Het staat nu
vast dat deze vorm van vasculitis goed reageert op een behandeling met
cytostatica 2.
Na het instellen van deze therapie alsmede locale wondverzorging en
oedeembestrijding herstelde patiënte.
Een case-control studie naar reumapatiënten die al of niet RV ontwikkelden
toonde aan dat patiënten die meerdere voor reuma typische afwijkingen
buiten de gewrichten ontwikkelen, veel gewrichtsdestructie hebben,
met corticosteroïden worden behandeld en hoge titers reumafactor in de
circulatie hebben, een verhoogd risico hebben op RV
V 3. Alle RV patiënten
zijn dragers van hetzelfde subtype HLH DRB1 4. Analyse van huidspierfascie
biopten van niet aangedane gebieden van RV patiënten heeft aangetoond
dat ontstekingsreacties rond de vaten in het spierweefsel van grote
diagnostische waarde zijn 5.
19
Terugkeer naar huis werd voornamelijk bemoeilijkt door het feit dat patiënte
beperkingen ondervond met de zelfverzorging en de mobiliteit.Om deze
beperkingen te inventariseren en te behandelen werd, naast de medische en
verpleegkundige zorg, een multidisciplinair team ingeschakeld, bestaande
uit een fysiotherapeut, een ergotherapeut en een maatschappelijk werker.
Het multidisciplinaire team richtte zich, door middel van training van
beweeglijkheid van de gewrichten, spierkracht en conditie en gebruik van
hulpmiddelen, op het zelfstandig wassen en aan- en uitkleden, en het zich
op een veilige manier verplaatsen binnenshuis. Patiënte werd begeleid bij
het aanvragen van enkele woningaanpassingen, waaronder het aanbrengen
van beugels en een douchezitje in de badkamer. De maatschappelijk
werker begeleidde patiënte bij het aanvragen van huishoudelijke hulp en
een vervoersvoorziening voor buitenshuis.
Reumapatiënten met complexe problemen worden steeds vaker poliklinisch
behandeld. Nieuwe vormen van zorg zoals de inzet van reumaverpleegkundigen doen hun intrede. Recent onderzoek toonde aan dat poliklinische
zorg uitgevoerd door reumatoloog en gespecialiseerd verpleegkundige
even effectief is en goedkoper dan klinische zorg door een multidisciplinair
team 6. Dergelijke faciliteiten voor klinische zorg dienen wel behouden
te blijven voor patiënten in slechte conditie en patiënten die intensieve
verpleegkundige en medische zorg nodig hebben.
20
Referenties
1
Voskuyl AE, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC. The mortality of
rheumatoid vasculitis. Arthritis Rheum 1998;39:266-271.
2
Heurkens AHW, Westedt ML, Breedveld FC. Cytostatic therapy in patients with
rheumatoid vasculitis. Arch Int Med 1998;151:2249-2254.
3
Voskuyl AE, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC. Factors associated
with vasculitis in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1996;55:190-192.
4
Voskuyl AE, Hazes JMW, de Vries RRP, Breedveld FC. HLA DRB1 genotypes and risk of
vasculitis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheum 1997;24:852-855.
5
Voskuyl AE, van Duinen SG, Breedveld FC, Hazes JMW. The diagnostic value of
perivascular infiltrates in muscle biopsy specimens for the assessments of rheumatoid
vasculitis. Ann Rheum Dis 1998;57:114-117.
6
Tijhuis GJ, Kooiman CG, Zwinderman AH, Hazes JMW, Breedveld FC, Vliet Vlieland
TPM. Validation of a novel satisfaction questionnaire for patients with rheumatoid
arthritis receiving outpatient clinical nurse specialist care, inpatient or day patient team
care. Arthritis Rheum 2003;49:193-199.
21
21
De zorg aan genderdysfore patiënten
Wat zijn genderdysforie en genderidentiteitsstoornissen?
De term genderidentiteitsstoornis (GIS) wordt gehanteerd wanneer personen
zich sterk en voortdurend met het andere geslacht identificeren en een
permanente onvrede hebben met hun anatomische geslacht of zich zeer
onbehaaglijk voelen in de genderrol behorend bij hun biologische geslacht
(genderdysforie). Deze stoornis kan zich al in de kindertijd openbaren, al
kan de stoornis op latere leeftijd wel verminderen in intensiteit of zelfs
verdwijnen.
Meestal is er bij personen met een GIS geen genitale of andere lichamelijke
afwijking vast te stellen. Bij personen met geslachtsdifferentiatiestoornis
sen (waarbij de geslachtsorganen bij de geboorte vaak onvoldoende zijn
vermannelijkt (bij mannen) of teveel vermannelijkt (bij vrouwen)) is er wel
een verhoogde kans op een GIS.
De meest extreme GIS, ook wel transseksualiteit genoemd, brengt mensen
ertoe zich - na een diagnostische fase -aan te melden voor een geslachtsaanpassende behandeling, bestaande uit een hormonale behandeling en
operaties (plastisch chirurgische ingrepen ter aanpassing van het lichaam
aan de gewenste geslachtsrol) In Nederland is de prevalentie van deze
stoornis 1 op 11.900 bij mannen en 1 op de 30.400 bij vrouwen. Mildere
vormen komen waarschijnlijk frequenter voor, maar hierover zijn geen
exacte gegevens bekend. Dit geldt ook voor de prevalentie bij kinderen en
adolescenten. De laatste jaren is het aantal aanmeldingen in Nederland
stabiel: ongeveer 150 tot 180 nieuwe volwassen patiënten en 60-80
kinderen en adolescenten melden zich per jaar bij het Kenniscentrum
Genderdysforie aan het Vumc.
Er zijn aanwijzingen dat genetische en hormonale factoren van invloed
zijn op de ontwikkeling van een GIS. Niet de geslachtsorganen maar
de hersenen lijken zich bij de genderdysfore personen in de richting
van het andere geslacht te hebben ontwikkeld, of anders gezegd: intersexualiteit op cerebraal niveau. Dit hoeft overigens niet te betekenen
dat psychologische factoren geen enkele rol spelen.1 Onderzoek naar de
ontwikkeling van genderidentiteit en stoornissen op dit gebied staat nog
in de kinderschoenen.
22
Diagnostiek en behandeling
Omdat er geen objectieve meetinstrumenten bestaan om de diagnose te
stellen en de behandeling zeer ingrijpend is en onomkeerbare effecten
heeft, kent de preoperatieve periode twee fasen. In de eerste fase wordt
vastgesteld of het inderdaad om een GIS gaat en of iemand de behandeling
op dat moment aankan. In de tweede fase wordt in de realiteit van alledag
getoetst of het leven in de rol van het andere geslacht ook echt lukt.
Na de diagnostische fase zijn er, naast de psychologie en psychiatrie,
ook andere disciplines bij de behandeling betrokken. Dit zijn de
endocrinologie, plastische chirurgie, gynaecologie, urologie, en logopedie.
Ook wordt er nauw samengewerkt met de afdelingen KNO en kaakchirugie/
mondheelkunde. Patiënten die na diagnostiek geen medische hulp nodig
blijken te hebben, maar wel aan een vorm van genderdysforie lijden, worden
veelal doorverwezen naar GGZ-instellingen, die een reguliere samenwerking
met de VUmc genderteams (voor volwassenen en adolescenten) hebben.
Beslissingen rond indicaties voor een geslachtsaanpassende behandeling
worden niet genomen door individuele clinici, maar door het gehele
genderteam. Het goed op elkaar ingespeeld zijn, het kennen van
relevante aspecten van elkaars expertise, en een soepele en regelmatige
communicatie van de teamleden zijn van het grootste belang, zowel om
zorgvuldig afgewogen beslissingen te nemen als ook om hulpvragen in
verschillende stadia van de behandeling snel bij de juiste discipline onder
te brengen. Concentratie van patiënten binnen één centrum garandeert
dat voldoende kennis en klinische ervaring beschikbaar zijn om deze
patiëntengroep adequaat te diagnosticeren en behandelen.
De behandeling van genderdysfore patiënten heeft als primaire doelstelling
het opheffen van de genderdysforie. Diagnostiek en behandeling van
genderdysfore patiënten geschiedt overeenkomstig hun ontwikkeling
spsychologische en juridische status en verschilt dus voor kinderen,
adolescenten en volwassenen. De diagnostiek en behandeling van
patiënten is geprotocolleerd en voldoet aan de richtlijnen van de Harry
Benjamin International Gender Dysphoria Association, de professionele
internationale organisatie op dit gebied.2
De geslachtsaanpassende behandeling is effectief en leidt in het algemeen
slechts zelden tot postoperatieve spijt.1
23
Wetenschappelijk onderzoek
Over de etiologie van de GIS is weinig bekend en de behandeling is relatief
nieuw. De ontwikkeling van nieuwe behandelvormen en (operatieve)
technieken en het genereren van kennis over zowel etiologie als behandeling
zijn onontbeerlijk voor een goede, evidence-based, zorg. Leden van de
VUmc genderteams worden met grote regelmaat geconsulteerd door
collega’s uit binnen- en buitenland, maken deel uit van internationale
richtlijnencommissies en nemen deel aan consensusbesprekingen vanwege
de specifieke expertise die mede op grond van het VUmc-onderzoek is
opgebouwd. Zonder een duidelijke bundeling van de (topreferente) zorg
binnen één centrum is het niet mogelijk om dit multidisciplinaire en
complexe onderzoek te doen.
Opleiding
Kennis over stoornissen op het gebied van de genderidentiteit wordt
door medewerkers van het VUmc verspreid in diverse opleidingen: in het
medisch en psychologisch curriculum, de basisopleidingen tot arts en
psycholoog, en in de nascholing en opleiding van specialisten. Ook buiten
Nederland worden in het VUmc ontwikkelde kennis en ervaring verspreid.
Zeker voor de meer gespecialiseerde opleidingen is geconcentreerde zorg
in een multidisciplinaire setting noodzakelijk om het vak op topniveau te
leren.
Management en logistiek
Een essentieel aspect van multidisciplinaire genderzorg is de managementen logistieke dimensie. Drie facetten zijn te onderscheiden: de coördinatie
van de zorg op de werkvloer, de uitvoering en optimalisering van de
zorg vanuit de benadering van de klinische zorgpaden, en een divisie
- overstijgende dimensie wat betreft personeelsbeleid en logistieke
randvoorwaarden. Een kosten-baten - analyse maakt duidelijk dat de grote
inspanningen die op deze gebieden moeten worden geleverd nauwelijks
lonen, indien het aantal betrokken patiënten te klein wordt.
Patiëntenverenigingen
In het veld van de genderdysforie zijn diverse patiëntengroepen in meer of
minder formeel verband actief. Ter bevordering van de communicatie tussen
24
patiënten en de genderteams is er een regelmatig overleg met de diverse
groeperingen. Ook houden behandelaars met enige regelmaat voordrachten
op bijeenkomsten, die door de verenigingen worden georganiseerd.
Maatschappelijke verantwoording en imago
De zorg aan genderdysfore patiënten is altijd met argusogen door de
samenleving gevolgd. Mede hierdoor is het, nog meer dan bij andere
aandoeningen, nodig in verschillende gremia verantwoording af te leggen
ten aanzien van zorgvuldigheid en doelmatigheid. Dat de zorg zorgvuldig en
doelmatig geschiedt is een conditio sine qua non. Transparantie, kritische
toetsing van en (ethische) reflectie op het eigen handelen en optimalisering
van de logistiek zijn - om te komen tot de vereiste voorwaarden van
zorgvuldigheid doelmatigheid - slechts mogelijk binnen een academisch
centrum met landelijke concentratie.
Referenties
1
Cohen-Kettenis, P.T. , Gooren, L.J.G. Transsexualism; A review of etiology, diagnosis
and treatment. Journal of Psychosomatic Research, 1999, 46, 4, 315-333
2
Meyer, W., Bockting, W. O., Cohen-Kettenis, P. T., Coleman, E., Di Ceglie, D., Devor,
H., Gooren, L. J. G., Hage, J. J., Kirk, S., Kuiper, A. J., Laub, D., Lawrence, A., Menard, Y.,
Patton, J., Schaefer, L., Webb, A., & Wheeler, C. C. (2001). Standards of Care for Gender
Identity Disorders of The Harry Benjamin International Gender Dysphoria Association,
Sixth Version: www.symposion.com/ijt/soc_2001/index/htm.
25
22
Surmenage
Een 53-jarige vrouw werd door een collega neuroloog verwezen naar het
Alzheimercentrum VUmc op verdenking van een dementie. Patiënte klaagde
al sinds 2002 over vergeetachtigheid, concentratiezwakte en moeheid.
Familieleden en echtgenoot hebben de klachten ook opgemerkt en ook haar
werkgever, zij werkt in een kledingzaak, merkte op dat haar werk te wensen
over liet. Onder de verdenking ‘burn out’ werd ze achtereenvolgens gezien
door een neuroloog, geriater, psychiater en eerstelijnspycholoog, die het
allen eens waren dat het hier ging om ‘overspannenheid’ cq surmenage.
Immers, bij het aanvullend onderzoek, bestaande uit bloedonderzoek,
CT scan en EEG werd niets gevonden. Twee jaar nadien zijn de klachten,
ondanks psychotherapie, langdurige rust en antidepressiva niet verbeterd.
De geheugenklachten nemen toe, patiënte kan steeds minder goed haar
werk in de winkel aan, vergeet klanten, maakt fouten met geldhandelingen
en raakt sneller geïrriteerd. Patiënte bezoekt opnieuw de geriater die een
neuropsychologisch onderzoek laat doen, waarbij cognitieve stoornissen
worden gevonden. De geriater verwijst naar de neuroloog in zijn ziekenhuis
voor verder onderzoek; opnieuw zijn CT, EEG en lab normaal. Niettemin rijst
de verdenking op een dementie, doch gezien de jonge leftijd wordt dit erg
onwaarschijnlijk geacht en patiënte wordt gerustgesteld: ‘het is niet de
ziekte van Alzheimer hoor’! De familie van patiënte is echter niet gerust op
de zaak en patiënte bezoekt eind 2004 het Alzheimercentrum VUmc.
26
Patiënte wordt gezien op de geheugenpolikliniek waar ze de volgende
onderzoeken ondergaat op 1 dag: neurologisch en neuropsychologisch
onderzoek, MRI volgens speciaal dementie protocol, liquorpunctie met
bepaling van het amyloid beta en fosfotau gehalte, EEG, uitgebreid lab
onderzoek en gesprek met een van de 2 gespecialiseerde verpleegkundigen
voor de zorgdiagnostiek.
Een week later worden tijdens het multidisciplinair overleg met neuroloog,
radioloog, neuropsycholoog, geriater, psychiater en verpleegkundigen
de resultaten van de onderzoeken besproken. De onderzoeken wijzen
op cognitieve defecten, met name geheugen- en executieve stoornissen,
hippocampus atrofie op de MRI scan, een licht vertraagd alpha ritme op het
EEG bij de power analyse en afwijkend (te laag) abeta gehalte en (te hoog)
fosfotau gehalte in de liquor.
Drie dagen later wordt aan patiënte de diagnose M. Alzheimer met preseniel
begin medegedeeld en patiënte wordt medicamenteus behandeld en
begeleid door de verpleegkundige, waarbij met name ook aandacht voor
de partner en familie is om de diagnose te verwerken en te leren met de
beperkingen van patiënte om te gaan. Het diagnostisch delay bij patiënte
bedroeg 4 jaar; het diagnostisch proces in het Alzheimercentrum VUmc 2
weken.
De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie.
Momenteel zijn er meer dan 200.000 patiënten met deze ziekte en het is
getalsmatig de snelst groeiende van alle aandoeningen in de westerse
wereld. Doorgaans debuteert de ziekte na het 65e jaar en de incidentie
neemt sterk toe met de leeftijd, doch bij 10 % van de gevallen is het begin op
jonge leeftijd. Vaak, doch zeker niet altijd is er dan ook familiaire belasting
in het spel.
In het Alzheimercentrum VUmc wordt de diagnostiek van dementie sinds
2001 in 1 dag uitgevoerd. Alle onderzoeken worden op gestandaardiseerde
wijze bij iedere patiënt (4 op 1 dag) uitgevoerd en alle resultaten van de
testen worden gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. Patiënten
worden voor hun komst hiervan op de hoogte gesteld en geven informed
consent. Ondermeer door de resultaten van dit eigen onderzoek is komen
vast te staan dat MRI met hippocampale atrofie, liquor bepalingen van het
27
amyloid beta en tau, en speciale EEG analyses, aanvullende diagnostische
waarde hebben 1- 4. Hierdoor is met name de diagnostiek van Alzheimer bij
jonge mensen enorm verbeterd hetgeen heeft geleid tot een topreferent
verwijzingspatroon voor jonge dementerenden. In 2005 was 58 % van de
verwezen patiënten jonger dan 65 jaar en 63 % kwam op verwijzing van
de 2e lijn. Een belangrijke bijdrage komt van de zorgcoördinatie door 2
gespecialiseerde verpleegkundigen die de patiënt vanaf de diagnose
begeleiden in de zoektocht naar adequate zorg op maat in de thuissituatie.
Alle bemoeienissen van diagnostiek en zorgcoördinatie zijn erop gericht
helderheid te verschaffen en patiënten in staat te stellen zolang mogelijk
thuis te laten functioneren 5.
De casus illustreert dat dementiediagnostiek een multidisciplinair proces
is waarbij hoog gekwalificeerd personeel en speciale technologie en
know how vereist is. De zorg en diagnostiek van dementie, met name op
jonge leeftijd, vereist een gestructureerde aanpak, waarbij de diagnostiek
het vertrekpunt van goede zorg moet zijn. Tevens wijst de casus erop dat
wetenschappelijk onderzoek en patiëntenzorg in de academische setting
heel goed gecombineerd kunnen worden zonder enige extra belasting voor
de patiënt. Het op gestructureerde wijze verzamelen van gegevens bij iedere
patient maakt optimale zorg en onderzoek mogelijk en levert ook logistieke
winst op.
28
Referenties
1
Stam CJ, Montez T, Jones BF, Rombouts SA, van der Made Y, Pijnenburg YA, Scheltens
P. Disturbed fluctuations of resting state EEG synchronization in Alzheimer’s disease.
Clin Neurophysiol. 2005 Mar;116(3):708-15.
2
Nestor PJ, Scheltens P, Hodges JR. Advances in the early detection of Alzheimer’s
disease. Nat Med. 2004 Jul;10 Suppl:S34-41.
3
Korf ESC, Wahlund LO, Visser PJ, Scheltens P. Medial temporal lobe atrophy on
MRI predicts dementia in patients with mild cognitive impairment. Neurology 2004;
63: 94-101
4
Schoonenboom NS, Pijnenburg YA, Mulder C, Rosso SM, Van Elk EJ, Van Kamp
GJ, Van Swieten JC, Scheltens P. Amyloid beta(1-42) and phosphorylated tau in CSF as
markers for early-onset Alzheimer disease. Neurology 2004;62(9):1580-4.
5
Derksen E, Vernooij-Dassen M, Gillissen F, Olde-Rikkert M, Scheltens P. The impact
of diagnostic disclosure in dementia: a qualitative case analysis. Int Psychogeriatr. 2005
Jun;17(2):319-26.
29
23
Positronemissietomografie
Een 54 jarige man werd in februari 2005 naar een internist in een perifeer
ziekenhuis verwezen vanwege een pijnlijke gezwollen rechter knie en koorts.
Omdat men poliklinisch geen diagnose kon stellen, werd patiënt opgenomen.
Uitgebreid onderzoek in een aantal weken leverde nog steeds geen diagnose
en men gaf een proefbehandeling met antibiotica, zonder succes. In de
maanden daarna bleven er perioden met gewrichtsontstekingen en koorts,
met gaandeweg ook nachtzweten. Omdat de mogelijke oorzaak zeer divers
kon zijn, werd de diagnostiek verder uitgebreid, inclusief beeldvormend
onderzoek. Op advies van de reumatoloog werd een proefbehandeling met
corticosteroïden gegeven, met slechts tijdelijk resultaat. Uiteindelijk werd
de patiënt verwezen naar het academisch ziekenhuis, acht maanden na het
ontstaan van de klachten. In het VUmc werd verdere diagnostiek gedaan
waaronder opnieuw radiologisch onderzoek, maar ook invasief onderzoek
van beenmerg, spieren en maagdarmkanaal. Toen daar nog steeds geen
diagnose uitkwam, werd een FDG- PET onderzoek aangevraagd, met als
indicatie: koorts zonder oorzaak, met verdenking op kanker als oorzaak
van het ziektebeeld.
De ongebruikelijke lokalisatie van de afwijking, de noodzaak tot verkrijgen
van weefsel- in plaats van celmateriaal, en de noodzakelijkheid van een
oncologisch veilige benadering, leidden in samenspraak van nucleair
geneeskundige, radioloog en oncologisch chirurg tot een zeer specifieke
chirurgische benadering, waarbij de diagnose, 9 maanden na presentatie,
werd gesteld.
30
Tot ca 1997 omvatte topreferente zorg in de academische nucleaire geneeskunde vooral verrichtingen voor regionale ziekenhuizen die zelf niet over
nucleaire geneeskunde beschikten. Nadat in het begin van de jaren 90
eerst de nucleair geneeskundige rol bij de schildwachtklierdiagnostiek
van melanoom en borstkanker was geëvalueerd en geïntroduceerd in
de klinische praktijk, werd gaandeweg de potentie van PET als klinisch
instrument duidelijker.
Ontwikkeltrajecten opgestart vanuit de academische centra hebben intussen
geleid tot opname van PET in landelijke richtlijnen voor longkanker en het
maligne lymfoom, maar ook tot het afraden ervan bij primaire stadiëring
van het melanoom. Vanuit het VUmc werden regionale netwerken van clinici
en diagnosten gevormd die vervolgens een aantal gerandomiseerde trials
bij longkanker deden. Daaruit bleek dat deze toepassing kosteneffectief
was: het klinische effect (aantal overbodige longkankeroperaties daalt met
de helft) was vervolgens ook duidelijk waarneembaar in gegevens van de
regionale kankerregistratie. Op dit moment zijn ook richtlijnen in bewerking,
met medewerking van het VUmc, voor slokdarmkanker en diagnostiek van
mogelijk operabele levermetastasen bij darmkanker. Tenslotte zal inmiddels
afgerond onderzoek op afzienbare termijn leiden tot opname van PET in
richtlijnen voor diagnostiek van hoofd-halskankerpatiënten (onbekende
primaire tumoren, afstandsmetastasen voor grote, mutilerende operaties).
Anders dan bij longkanker is de zorg voor hoofd-halskankerpatiënten in
Nederland gecentraliseerd; landelijk heeft het VUmc (afdelingen KNO,
nucleaire geneeskunde en epidemiologie) de initiatieven genomen voor de
evaluatie van PET in deze context. Het centrale thema van dergelijk onderzoek
is steeds de meerwaarde van inzet van PET op patiëntenuitkomsten in
verhouding tot de kosten.
A en B.
De PET-beelden tonen twee afwijkingen: in het linker bovenbeen (getrokken pijl) en
links hoog in de borstholte (onderbroken pijl). Qua patroon en aspect is dit beeld niet
karakteristiek voor een bepaalde aandoening maar er was nu eindelijk een substraat voor
gerichte invasieve diagnostiek.
C.
Revisie CT-scan (door nucleair geneeskundige en radioloog): abnormale afwijking
(getrokken pijl) op een zeer ongebruikelijke plaats.
D.
Skeletfoto: inderdaad een afwijking diep in het bovenbeen, minder geschikt voor biopsie.
31
32
Momenteel bestaat ca 40% van de diagnostische PET-verrichtingen in het
VUmc uit directe verwijzingen vanuit de periferie, voortkomend uit richtlijnen
dan wel als ‘last resort’ diagnostiek bij complexe klinische situaties. Om
zinnig gebruik van PET voor de laatste categorie te stimuleren, heeft het
VUmc telefonische ballotage vooraf ingesteld. Het doel van dit, overigens
tijdrovende, overleg tussen academisch diagnost en perifere verwijzer is
tweeledig: educatief, omdat verwachtingen, mogelijke testresultaten en
invloed op beleid direct aan elkaar gespiegeld worden; het tweede doel is
meer economisch, omdat weghouden van ‘kansloze’ aanvragen bijdraagt
tot lagere kosten bij de aanvrager en vermindering van wachtlijsten voor
PET.
Een ander deel van topreferente PET-zorg komt voort uit verwijzing van
patiënten met zeldzame aandoeningen / complexe problematiek naar
behandelend specialisten in het VUmc door specialisten uit andere
ziekenhuizen. Daaruit vloeien diagnostische verrichtingen voort. De
resultaten daarvan worden veelal in multidisciplinair overleg tussen
behandelaars (in de oncologie medisch oncologen, oncologisch chirurgen
en radiotherapeuten) en diagnosten (radiologen, nucleair geneeskundigen,
patholoog-anatomen) omgezet in beleid. Deze kanalisering van complexe
zorg levert en onderhoudt behalve therapeutische ook de benodigde
diagnostische expertise. Verder heeft een academisch ziekenhuis als
het VUmc bij een aantal indicaties qua behandeling en dus ook qua PETdiagnostiek een (supra-)regionale centrumfunctie (hoofdhalskanker, 2e
lijnsbehandeling maligne lymfoom). Tenslotte is PET diagnostiek van
patiënten met medicatie-resistente epilepsie landelijk geconcentreerd
in het VUmc. Nieuwe indicaties als (vroeg)diagnostiek bij dementiële
syndromen is in de VS reeds erkend als PET-indicatie. Het VUmc heeft voor
deze ziektebeelden een centrumfunctie en daar hoort PET dus ook bij.
Bij topreferente PET-functies gaat het overigens niet alleen om
verrichtingen (cq aanwezigheid van bijzondere apparatuur), maar ook
om concentratie, en waar nodig overdracht, van expertise met betrekking
tot indicatiestelling, interpretatie en meetmethoden. Ten behoeve van de
eerste twee aspecten heeft de afdeling nucleaire geneeskunde van het
VUmc sinds 1997 alle oncologische PET-scans voorzien van diagnosecodes
(systeem gemodificeerd naar het registratiesysteem van de American
College of Radiologists). Deze database gebruiken wij om te helpen bij de
33
implementatie van zinnige toepassingen van PET in andere ziekenhuizen
(en tbv gestructureerd cursorisch onderwijs aan nucleair geneeskundigen
in opleiding). Dit vergt intensieve voorbereiding omdat het totale diagnostische traject alsmede de context van het klinische probleem wordt
besproken en geoefend. Deze integrale benadering vergt dus behalve veel
tijd aan adequate presentatie van PET-, CT-, MRI- (etc.) beelden ook een
inspanning van andere betrokken specialismen.
Veel PET-scans worden visueel geïnterpreteerd, maar op deelgebieden
(responsevaluatie) is het nu mogelijk om ook de kwantitatieve PETinformatie te gebruiken. Omdat (inter)nationaal evidente lacunes bestaan
bij standaardisatie van die meetmethoden en omdat, mits gevalideerd,
versimpelde meettechnieken aanzienlijke reductie van kosten met zich
brengen, heeft de afdeling nucleaire geneeskunde van het VUmc stevig
ingezet op validatie maar ook op implementatie van die gevalideerde PETmeetmethoden.
34
Ontwikkelingen
Met de introductie van nieuwe behandelingsmogelijkheden in de oncologie
neemt ook de behoefte aan betere evaluatie van de respons toe. Op dit
moment is dit het duidelijkst waarneembaar bij neoadjuvante -, alsmede
tweede en derde lijnsbehandelingen, maar naarmate de behandelopties
toenemen en kostbaarder worden (‘biologicals’) zal dit ook ingang vinden
bij individualisering van eerste lijnstherapie. De potentie van PET wordt
onderkend door farmaceutische bedrijven die bij evaluatie van hun nieuwe
geneesmiddelen gebruikmaken van PET.
Met de recente ontwikkeling van PET-CT neemt ook de inzet ervan bij
radiotherapie sterk toe. Het gaat daarbij enerzijds om betere stadiëring
door PET, cq betere indicatiestelling voor lokale therapie, en anderzijds om
verbetering van bestralingsvelden. PET-CT maakt het mogelijk om hogere
doses op de tumor te geven met sparen van niet-aangedaan weefsel. Na
inzet bij longkanker zullen naar verwachting andere indicaties snel volgen
(maligne lymfoom, KNO-tumoren, cervixcarcinoom). De technologie zit
overigens niet stil en het is te verwachten dat over een aantal jaren PET-MRI
zal volgen.
Onder andere de PET-ontwikkeling leidde tot initiatieven om de organisatie
van diagnostische zorg te veranderen, dwz om verrichtingen met de minder
dure gammacamera’s te verplaatsen naar met het VUmc gelieerde centra die
zelf te klein zijn voor een volwaardige afdeling. Cf de lateralisatiegedachte
bij poortspecialismen zal inzet van academische diagnosten leiden tot
kwalitatief hoogstaande zorg ongeacht de lokatie, en tot behoud van een
voldoende breed spectrum aan diagnostiek voor nucleair geneeskundige
opleiding. Zo’n structuur met deelaanstellingen op verschillende lokaties
is echter voor de academische diagnost ook een extra belasting vanwege
de intensivering van multidisciplinaire contacten op lokatie en tijdsverlies
door reizen. Op langere termijn sluit deze ontwikkeling echter aan bij een
andere: het spectrum van beeldvormende diagnostiek is zo breed geworden
dat specialisatie op deelgebieden onontkoombaar is om kwaliteit te
kunnen blijven leveren. Zo onderscheidt men binnen de radiologie reeds
13 deelgebieden. Subspecialisatie heeft voor perifere kleine en middelgrote
ziekenhuizen het risico dat de benodigde expertise voor de lokale
patiëntenzorg niet onder één dak te brengen is waardoor een uitholling van
het spectrum aan patiëntenzorg dreigt. Mits ondersteund door adequate
35
ICT-verbindingen zou een dergelijk lateralisatie-concept voor zowel het
academisch als een nabij gelegen perifeer ziekenhuis een uitkomst zijn.
Het moge duidelijk zijn geworden dat topreferente zorg voor academische
nucleaire geneeskunde van vitaal belang is vanwege de verwevenheid
met het onderwijs, de opleiding, het wetenschappelijk onderzoek en de
ontwikkelingsfunctie.
36
Referenties
1
Herder GJ, Verboom P, Smit EF, van Velthoven PC, van den Bergh JH, Colder CD et al.
Practice, efficacy and cost of staging suspected non-small cell lung cancer: a retrospective
study in two Dutch hospitals. Thorax 2002; 57(1):11-14.
2
van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ, Stallaert RA
et al. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of
patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised
trial. Lancet 2002; 359(9315):1388-1393.
3
Verboom P, van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ et
al. Cost-effectiveness of FDG-PET in staging non-small cell lung cancer: the PLUS study.
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30(11):1444-1449.
4
Herder GJ, van Tinteren H, Golding RP, Kostense PJ, Comans EF, Smit EF et al. Clinical
Prediction Model To Characterize Pulmonary Nodules: Validation and Added Value of 18FFluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography. Chest 2005; 128(4):2490-2496.
5
Hoekstra CJ, Paglianiti I, Hoekstra OS, Smit EF, Postmus PE, Teule GJ et al. Monitoring
response to therapy in cancer using [18F]-2-fluoro-2-deoxy-D- glucose and positron
emission tomography. Eur J Nucl Med 2000; 27(6):731-743.
6
Hoekstra CJ, Hoekstra OS, Stroobants SG, Vansteenkiste J, Nuyts J, Smit EF et al.
Methods to monitor response to chemotherapy in non-small cell lung cancer with 18FFDG PET. J Nucl Med 2002; 43(10):1304-1309.
7
Hoekstra CJ, Stroobants SG, Smit EF, Vansteenkiste J, van Tinteren H, Postmus PE
et al. Prognostic relevance of response evaluation using 18FDG PET in locally advanced
NSCLC. J Clin Oncol 2005: in press.
8
Mijnhout GS, Hoekstra OS, van Lingen A, van Diest PJ, Ader HJ, Lammertsma AA
et al. How morphometric analysis of metastatic load predicts the (un)usefulness of PET
scanning: the case of lymph node staging in melanoma. J Clin Pathol 2003; 56(4):283286.
9
Torrenga H, Licht J, van der Hoeven JJ, Hoekstra OS, Meijer S, van Diest PJ. Axillary
lymph node staging in breast cancer by 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission
tomography: clinical evaluation and alternative management. J.Natl.Cancer Inst. 2001
93[21], 1659-1661.
10
Signaleringscommissie KWF. Beeldvormende technieken binnen de kanker-
bestrijding. Vizier op de toekomst. van den Boogaard; Oisterwijk, 2005.
11
van Meerbeeck JP. Richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiering en behandeling. van Zuiden Communications b.v., 2004.
37
31
Een toevallige diagnose
Een 53-jarige directie-secretaresse werd al jaren elders gecontroleerd in
verband met type 2 diabetes mellitus en lichte hypertensie. Bij routine
bloed controle had zij al jaren een lichte bloedarmoede en een iets verlaagd
trombocyten aantal waarvoor geen duidelijke oorzaak was gevonden.
Tot zij zich meldde met een bloedneus die moeilijk te stelpen was. Bij
laboratorium onderzoek bleek het aantal trombocyten verder gedaald
en waren er ook licht afwijkende stollingstijden, die wezen op een tekort
aan stollingsfactoren. Bij lichamelijk onderzoek was de milt juist onder de
ribbenboog te voelen. Omdat een hematologische ziekte werd vermoed,
werd een botbiopt verricht, waarbij diffuse infiltratie van het beenmerg
met “schuimcellen” werd gezien. Het vermoeden op een stapelingsziekte
werd door de patholoog anatoom uitgesproken. Hierop werd zij naar het
AMC verwezen. Lichtmicroscopisch onderzoek van het botbiopt toonde
macrofagen met excentrisch gelegen kern en een typisch streperig
cytoplasma met het aspect van “wrinkled tissue paper”. De diagnose ziekte
van Gaucher type 1 werd vervolgens bevestigd d.m.v enzymdiagnostiek,
waarbij deficientie van de activiteit van het enzym glucocerebrosidase
werd aangetoond
38
De ziekte van Gaucher is de meest voorkomende lysosomale stapelingsziekte. Het is een autosomaal recessief erfelijke aandoening die vooral
in de Askenazisch Joodse bevolking een hoge prevalentie heeft met een
dragerschap frequentie van 1 op 10. In Nederland zijn er naar schatting
100 tot 150 patiënten. Deficiëntie van glucocerebrosidase leidt tot stapeling
van een suiker-vet, het glucocerebroside, in macrofagen. Stapeling van
glucocerebroside leidt tot een soort buisstructuren die onder de microscoop
een gestreept aspect geven waardoor de macrofagen wel “Gaucher-cellen”
worden genoemd. In lever, milt en beenmerg worden grote hoeveelheden
van deze cellen aangetroffen. Hepatosplenomegalie, cytopenie en soms
ernstige botafwijkingen zijn het gevolg. Sinds de jaren 80 is er in het
AMC fundamenteel laboratorium onderzoek verricht aan de ziekte van
Gaucher. De eigenschappen van het enzym zijn uitvoerig onderzocht en
er is een belangrijke bijdrage geleverd aan ontwikkeling van gezuiverd
glucocerebrosidase voor therapeutische toepassing 1. Samenwerking met
de NIH heeft mede geleid tot de ontwikkeling van een product in de USA
dat inmiddels is uitgegroeid tot de standaardbehandeling van de ziekte
van Gaucher: intraveneuze toediening van glucocerebrosidase. Vanaf
1991 is deze enzymtherapie toegepast in het AMC als eerste centrum in
Europa. Inmiddels worden er bijna 60 patiënten behandeld, waarvan 55
volwassenen en 5 kinderen. Ook zijn er patiënten bij wie de ziekte dusdanig
mild is dat behandeling niet noodzakelijk is.
Onze patiënte had geen bekende joodse achtergrond. Bij navraag bleek wel
dat zij een oudere zus had, bij wie ooit de milt was verwijderd, zonder dat een
diagnose bekend was geworden. Verdere anamnese bracht aan het licht dat
zij soms pijn in haar onderrug en heupen had. Ze ontkende dat ze ooit heftige
botpijnen of fracturen had gehad. Behoudens de bloedingsneiging had zij geen
klachten. Nadere analyse bracht aan het licht dat patiënte slechts een lichte
vergroting van lever en milt had, maar een sterk verhoogde activiteit van het
enzym chitotriosidase en een duidelijk verlaagde vetfractie in het beenmerg.
Deze laatste twee uitslagen waren compatibel met een sterk verhoogd risico
op botcomplicaties en vormden derhalve een indicatie voor het starten van
behandeling. Met hulp van een gespecialiseerde verpleegkundige werd
zij geinstrueerd hoe zij zichzelf thuis een infuus kon toedienen, waarna zij
begon met toediening van recombinant glucocerebrosidase.
39
De ziekte van Gaucher kan zich heel wisselend manifesteren. Zelfs binnen
1 familie met dezelfde mutatie kan de kliniek heel verschillend zijn.
Klassiek worden drie fenotypen onderscheiden waarvan de type 1, ofwel
de volwassen vorm, verreweg het meeste voorkomt. De “volwassen vorm”
is een misleidende term, aangezien ook kinderen al ernstig aangedaan
kunnen zijn. In het AMC is uitvoerig onderzocht hoe de relatie tussen
genotype en fenotype ligt in de Nederlandse populatie, wat onderstreept
dat er geen directe correlatie is met de kliniekk 2. In het algemeen krijgen
de meeste type 1 patiënten eerst een toenemende vergroting van de milt
en in mindere mate de lever en vervolgens beenmerginfiltratie. De grote
milt kan vele kilo’s wegen en een groot deel van de buikholte opvullen.
Vóór enzymtherapie beschikbaar was werd de milt dan ook regelmatig
verwijderd. Dat leidde vervolgens tot toenemende stapeling in lever en
beenmerg met enorme hepatomegalie, leverfibrose en skeletafwijkingen
tot gevolg. Vooral de pijnlijke botcrisen en pathologische fracturen kunnen
zeer invaliderend zijn. Met enzymtherapie is een belangrijk deel van de
symptomen reversibel: milt en lever worden kleiner, beenmerginfiltratie
neemt af, maar eenmaal ontstane schade aan het skelet is onherstelbaar.
Mede gezien de exorbitant hoge kosten van de enzymtherapie heeft het AMC
landelijke richtlijnen ontwikkeld voor de selectie van patiënten die therapie
behoeven en het optimaal monitoren van zo laag mogelijke doseringen 3. De
identificatie van specifieke plasma markers voor de ernst en uitgebreidheid
van de ziekte was hierbij cruciaal, om op eenvoudige en betrouwbare
wijze het beloop te kunnen monitoren. Chitotriosidase is hiervan het beste
voorbeeld. Gemiddeld wordt er een 1000 keer verhoogde activiteit in plasma
vastgesteld die gevolgd kan worden tijdens enzymtherapie 4. Daarnaast is
een MRI-techniek ontwikkeld voor de kwantitatieve analyse van de ernst van
beenmerginfiltratie 5. Met deze methoden kunnen de high-risk patiënten
opgespoord worden en op tijd met behandeling starten.
Na een jaar behandeling voelde patiënte zich beter. Zij had meer energie, en
haar bloedingsneiging was verdwenen. Lever en milt bleken respectievelijk
met 20 en 30% afgenomen en de beenmerginfiltratie sterk verbeterd naar
bijna normale waarden. Ook de chitotriosidase activiteit was gedaald
met 50%. Met dit resultaat is patiënte niet alleen klachtenvrij, maar is de
kans op botcomplicaties vrijwel nihil geworden. Na enkele jaren stabiele
40
restafwijkingen, zonder klinische verschijnselen van de ziekte wordt
overwogen of patiënte mee kan doen aan een klinische trial om het effect
van orale substraatremmers te onderzoeken bij de onderhoudsbehandeling
van patiënten met de ziekte vanGaucher.
Een nieuwe behandeling voor de ziekte van Gaucher en andere lysosomale
stapelingsziekten uit dezelfde categorie (stapeling van glycosfingolipiden)
bestaat uit het remmen van de aanmaak van stapelingsmateriaal. Bij een
verminderd aanbod van stapelingsmateriaal is de capaciteit van het eigen
aanwezige enzym afdoende is om verder stapeling te voorkomen en reeds
gestapeld materiaal af te breken. In een multicenter-trial met het AMC is
de werkzaamheid hiervan aangetoond
d 6. Hoewel de werkzaamheid minder
krachtig en snel is in vergelijking met enzymtherapie, is een groot voordeel
dat dit middel oraal genomen kan worden. Derhalve is het veelbelovend
in de onderhoudsbehandeling. Inmiddels heeft het onderzoek naar de
therapeutische opties voor lysosmale stapelingsziekten een grote vlucht
genomen, vooral gesteund door het succes bij de ziekte van Gaucher.
Referenties
1
Aerts JM, Donker-Koopman WE, Murray GJ, Barranger JA, Tager JM, Schram AW.A
procedure for the rapid purification in high yield of human glucocerebrosidase using
immunoaffinity chromatography with monoclonal antibodies. Anal Biochem. 1986 May
1;154(2):655-63.
2
Boot RG, Hollak CE, Verhoek M, Sloof P, Poorthuis BJ, Kleijer WJ et al.
Glucocerebrosidase genotype of Gaucher patients in The Netherlands: limitations in
prognostic value. Hum Mutat 1997; 10(5):348-358
3
Hollak CE, Aerts JM, Goudsmit R, Phoa SS, Ek M, van Weely S et al. Individualised lowdose alglucerase therapy for type 1 Gaucher’s disease. Lancet 1995; 345(8963):1474-1478.
4
Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, Aerts JM. Marked elevation of plasma chitotriosidase
activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest 1994; 93(3):1288-1292.
5
Hollak C, Maas M, Akkerman E, den Heeten A, Aerts H. Dixon quantitative
chemical shift imaging is a sensitive tool for the evaluation of bone marrow responses
to individualized doses of enzyme supplementation therapy in type 1 Gaucher disease.
Blood Cells Mol Dis. 2001 Nov-Dec;27(6):1005-12.
6
Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebicek M, Platt F, Butters T, Dwek
R, Moyses C, Gow I, Elstein D, Zimran A. Novel oral treatment of Gaucher’s disease with
N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000 Apr
29;355(9214):1481-5.
41
32
Een jongen met een grijns op het gelaat
42
Een 8-jarige Surinaamse jongen werd door een collega kinderarts gezien en
ingestuurd voor verdere diagnostiek en behandeling naar de kinderkliniek
omdat een hersenaandoening gevreesd werd.
De jongen klaagde over een vermoeide arm links. Traplopen ging ook lastig.
De moeder vond dat hij ook zo raar keek. De week tevoren had hij twee
dagen koorts gehad, zonder veel verdere klachten. Toen was er niets aan
de hand. De jongen is altijd al bekend met een bloedarmoede, pijnklachten
in het verleden en ziet af en toe wat geel aan de ogen.
Sikkelcelanemie is in Nederland onder sommige groeperingen geen
zeldzame aandoening en de meest voorkomende hemoglobinopathie in
onze samenleving. In onze multiculturele samenleving met veel inwoners
uit Suriname en Afrika moeten de complicaties van sikkelcelziekte bekend
zijn bij iedere geneeskundig specialist. Sikkelcelziekte wordt veroorzaakt
door een homozygote mutatie in het ␤-globine gen.
Hemoglobine bestaat uit 2 ␣-globine – en 2␤-globineketens. Dit normale HbA
is de belangrijkste eiwitstructuur in de rode bloedcel. Het bindt zuurstof en
stelt daarmee de rode cel in staat zuurstof te transporteren. Het gemuteerde
␤-globine bij sikkelcelanemie veroorzaakt een afwijkend hemoglobine,
HbS. Bij homozygote patiënten (HbSS) bindt het hemoglobinemolecuul
nog altijd zuurstof maar is relatief instabiel hetgeen leidt tot een chronische
hemolytische anemie met grote kans op galstenen in de loop der tijd.
Belangrijker nog is de gevoeligheid van HbSS voor een lage zuurstofspanning
in de directe celomgeving. Bij een te lage zuurstofspanning treedt gemakkelijk aggregatie of polymerisatie van het HbSS op in de rode bloedcel. Deze
polymerisatie van HbSS leidt tot een directe vormverandering van de rode
bloedcellen die microscopisch als sikkelcellen worden omschreven. Deze
sikkelcellen haken gemakkelijk in elkaar en de bloeddoorstroming in de
kleinere vaten kan hierdoor ernstig bemoeilijkt worden, met als gevolg
een zogeheten sikkelcelcrise. Microinfarceringen treden op in vrijwel alle
organen en hiermee is de veelheid aan complicaties te begrijpen. Dragers
(heterozygoten) van de sikkelcel-mutatie (HbAS) hebben geen klachten.
Met regelmaat wordt een klinische sikkelcelcrise uitgelokt door intercurrente
infecties.
De klinische verschijnselen van een pijnlijke crise kunnen uiteenlopen
van hevige pijnen die op een osteomyelitis of arthritis lijken, een beeld
van een chirurgische “acute buik” hetgeen bemoeilijkt kan worden door
aanwezigheid van galstenen, of een ernstig ARDS-achtig longbeeld met
respiratoir falen (“acute chest syndrome”), al dan niet met een pneumonie.
Anemische crisen kunnen gepaard gaan met een levensbedreigende Hbdaling door hyperhemolyse, aplastische fase bij een virusinfectie, of een
pijnlijke miltsequestratie. Bloedvergiftiging met gekapselde bacteriën
kunnen het gevolg zijn van miltatrofie door recidiverende infarceringen van
de milt. Het vermogen van de miltcellen om antistoffen tegen gekapselde
43
bacteriën te maken neemt met de schrompeling van de milt af, evenals
het vermogen bloed adequaat te filteren van ongeregeldheden zoals oude
bloedcellen en toevallige ziektekiemen. Pneumococcensepsis is berucht om
het fulminante beloop en hoge sterfte bij sikkelcelziekte.
Patiënten met sikkelcelziekte hebben een kans van 80% of meer op
complicaties. De jongen maakt een bekende complicatie van sikkelcelziekte
door: een cerebrovasculair accident (CVA). Neurologisch onderzoek toont
het ontbreken van het symptoom van Bell bij het dichtknijpen van de ogen.
De mimiek is asymmetrisch en zijn glimlach lijkt op een sarcastische grijns.
De kracht in zijn linkerarm en knijpkracht in de linkerhand zijn duidelijk
verminderd. Een afwijking in het stroomgebied van de arteria cerebri media
rechts was te zien op een CT-scan van de hersenen. Hadden we dit incident
kunnen voorkomen?
Vroege herkenning van het ziektebeeld is belangrijk, want sikkelcelziekte
kan gepaard gaan met ernstige complicaties. Deze kunnen bestaan uit
ernstig verlopende sepsis/meningitis met kans op sterfte. Necrose van de
heupkop of andere minder-gevasculariseerde botstructuren, verlies van
nierfunctie en beschadiging van de longen. Infarcering van het netvlies
kunnen tot retinopathie en slechte visus aanleiding geven. Cardiomegalie
met uiteindelijk hartfalen door de chronische anemie zijn gevreesd op
oudere leeftijd. De niet-pijnlijke cerebrale infarceringen van micro- of macrokarakter kunnen leiden tot een ontwikkelingsachterstand of geleidelijke
mentale achteruitgang op de kinderleeftijd, of tot direct motorische
uitvalsverschijnselen bij een CVA.
Gespecialiseerd onderzoek met behulp van transcraniële doppler-techniek
levert door meting van de stroomsnelheid van bloed in de cerebrale arteriën
een goede inschatting van het risico op afsluitingen door lokale arteriële
stenosering en acute afsluiting ten tijde van een crise. Een sterk verhoogde
stroomsnelheid betekent een risico op een CVA van 40%. Dit rechtvaardigt
het starten van een profylactisch maandelijks bloedtransfusieschema
gedurende een aantal jaren. Hiermee wordt het HbS% teruggedrongen
(tot minder dan 30%) en daarmee worden crisen en hun complicaties
voorkomen. Onderzoek naar de frequentie en uitgebreidheid van “stille
44
infarcten” en micro-infarceringen in het brein is gaande om de betekenis
op de ontwikkeling van het kind met sikkelcelziekte te bepalen.
Nader onderzoek liet zien dat onze patiënt de alarmsignalen al vertoonde
die bij een verhoogd risico op een CVA passen. De jongen had een
verhoogde bloedstroomsnelheid over de arteria cerebri media. Preventieve
maatregelen, zoals een chronisch bloedtransfusieschema, hadden
daadwerkelijk de huidige situatie voorkomen kunnen hebben. Gezegd
moet worden dat bij een chronisch bloedtransfusieschema ontijzering door
chelatietherapie noodzakelijk is; een zeer intensieve behandeling. Niet
vergeten mag worden dat een halfzijdige verlamming op jonge leeftijd een
niet te onderschatten afbreuk aan de verdere ontwikkeling van een kind
doet.
Is vroegtijdige diagnostiek van sikkelcelziekte van nut en welke aanvullende
diagnostiek?
Sinds 1990 wordt sikkelcelziekte in het Emma Kinderziekenhuis bestudeerd.
Met momenteel ongeveer 175 goed gekarakteriseerde kinderen is er veel
kennis en expertise opgebouwd. Met een gelijktijdige toename van
adolescenten en volwassen patiënten (ongeveer 100 in aantal) is besloten
in het AMC een landelijk Sikkelcelcentrum te openen voor jong en “oud”.
Geschat wordt dat de incidentie van de ziekte in Nederland ongeveer 1
per 1000 negroïde pasgeborenen per jaar bedraagt. Over de populaties
vanuit Arabisch schiereiland, India en Zuidoost Azië zijn we minder goed
geïnformeerd. Meestal gaat het om mengbeelden van HbS met een andere
hemoglobinopathie of verminderde aanmaak van de ␣- of ␤-globineketens
bij thalassemie.
De werkelijke incidentie zal in een lopend onderzoek vanuit het Emma
Kinderziekenhuis worden bepaald. Hb-typering na de geboorte bij de
hielprik of in navelstrengbloed is belangrijk om de ziekte vroeger vast te
stellen: voorkomen van de ernstige complicaties is nog altijd beter dan
genezen.
Vroegtijdig starten van penicillineprofylaxe tegen pneumoccoccen, foliumzuur als ondersteuning bij verhoogde bloedaanmaak, een adequaat
vaccinatiebeleid en pijnbestrijding bij pijnlijke crisen zijn noodzakelijke
45
(voorzorg)maatregelen. Regelmatige controle van orgaanfuncties, transcraniële echo-doppler, echocardiografie, en genetische counseling zijn van
grote waarde. Dit laatste, vanwege het feit dat antenatale diagnostiek voor
deze aandoening beschikbaar is.
In een groep Nederlanders die socio-economisch weinig reserve kent om
ernstige incidenten bij een chronische aandoening te dragen, is het van
belang om participatie aan de samenleving te garanderen. Ondanks
alle goede bedoelingen blijkt telkens weer dat volwaardige en actieve
participatie aan de arbeidsmarkt, sport, culturele activiteiten van jongeren
met een chronische ziekte, handicaps of een achterstand bijna onmogelijk
is. Screening en preventieve maatregelen, hoe rigoureus ook, kunnen
succesrijk zijn. Met een juiste aanpak is de levensverwachting van een
sikkelcelpatiënt sterk verbeterd van 15 jaar in de 60er jaren, tot boven
de 50 jaar. Dat vraagt om expertise en een behandelcentrum om deze
verwachtingen waar te maken… en kan met verdere verbetering van de
kwaliteit van leven in al haar facetten een grijns een glimlach worden.
46
Referenties
1
A.P. Kater, H. Heijboer, M. Peters, T. Vogels, M.H. Prins en H.S.A. Heymans.
Kwaliteit van leven bij kinderen met sikkelcelziekte. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143:204953.
2
H. Heijboer, X.W. van den Tweel, M. Peters, M. Knuist, J. Prins, H.S.A. Heymans.
Een jaar neonatale screening op sikkelcelziekte in het Emma Kinderziekenhuis/
Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145:1795-99.
3
Nieuwe behandeling van sikkelcelziekte bij kinderen. M. Peters, H. Heijboer. Ned
Tijdschr Hematol 2004;1(4):155-161.
4
Age at presentation and presenting symptoms of sickle cell disease. X. van den
Tweel, H. Heijboer, M. Peters. Pedatric Clinics Amsterdam 2004.
5
Adams R, et al. The use of transcranial ultrasonography to predict stroke in sickle
cell disease. N Engl J Med 1992;326:605-10.
6
Adams RJ, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle
cell anemia and abnormal results on transcranial Doppler ultrasonography. N Engl J Med
1998;339:5-11.
7
Amrolia PJ, et al. Therapeutic challenges in childhood sickle cell disease. Br J
Haematol 2003;120:725-36.
47
33
Diarree
Een 26-jarige studente kwam vorig jaar, na zomervakantie in Turkije, bij
de huisarts met als belangrijkste klachten frequente diarree (gemiddeld
12x per dag) met bloed (ook ´s nachts), buikpijn en afvallen. De eerste
weken werd ze met diverse antibiotica behandeld onder de verdenking
infectieuze diarree. Aangezien het beeld na deze behandelingen niet
wezenlijk veranderde, verwees de huisarts haar naar de internist.
Daar bleek, bij verder navragen, dat in de familie de ziekte van Crohn
voorkwam aan moederszijde. Verder bleek er al enige jaren wat zeurende
chronische buikpijn te bestaan wat tot nu toe geduid was als prikkelbaar
darmsyndroom. Dit ging vaak samen met pijn in de vingergewrichten en
polsen. Bij lichamelijk onderzoek werd een bleke, magere jonge vrouw
gezien met drukpijn in de gehele buik en een vermoedelijk infiltraat in de
rechter-onderbuik. Tevens bleken er diverse peri-anale fistels te bestaan,
en op de scheenbenen huidlaesies verdacht voor erythema nodosum. Bij
sigmoidoscopie bleek er in het geïnspecteerde gebied van de dikke darm
een ernstige colitis te bestaan. Onder de diagnose ziekte van Crohn werd er
gestart met een prednison stootkuur. Nadat patiënte aanvankelijk enigszins
reageerde op deze medicatie, trad er na 3 weken ondanks prednison weer
een verslechtering op. Tevens had patiënte last gekregen van prednison
bijwerkingen: hoge bloeddruk, stemmingswisselingen en een vollemaans
gezicht. Ze werd doorverwezen naar de polikliniek voor inflammatoire
darmziekten van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam.
48
Inflammatoire
darmziekten(IBD)
zijn
chronische
ziekten
van
het
maagdarmkanaal met als belangrijkste vormen de ziekte van Crohn
en colitis ulcerosa. De ziekte begint meestal rond de leeftijd van 2025 jaar. De incidentie ligt momenteel op 8-10/100000, en is de laatste
jaren aan het stijgen. Het AMC heeft sinds begin jaren negentig een
gespecialiseerde polikliniek, waar een team van maagdarmlever (MDL)artsen en chirurgen een totale populatie van ongeveer 1500 tot 2000 IBD
patiënten regelmatig controleert. Dit team is uitgebreid met MDL-artsen in
opleiding met aandachtsgebied IBD, een IBD verpleegkundig specialist,
en een stoma-verpleegkundige. Ook is het IBD trialbureau, waar fase I, II
en III studies worden uitgevoerd, geïntegreerd met de IBD polikliniek. Het
aantal verwijzingen stijgt de laatste jaren ten gevolge van i) toename in
IBD incidentie ii) toename verwijzingen ivm hoge mate van specialisatie
van deze polikliniek, met aanwezigheid van een multidisciplinaire aanpak
en nieuwe behandelingsmogelijkheden iii) eigen initiatief van patiënten
(bekendheid via patiëntenvereniging / internet) iv) toename verwijzingen
ivm deelname aan lopende interventiestudies.
Bij het eerste consult op de IBD polikliniek van het AMC werd een uitgebreide
intake uitgevoerd door de MDL-arts, chirurg en IBD verpleegkundig
specialist. De MDL-arts inventariseerde overige lokalisaties van haar ziekte
van Crohn. Bij gastroscopie bleek er een diffuse duodenitis te bestaan,
bij contrastonderzoek van de dunne darm bleken er naast laesies in het
terminaal ileum, ook nog laesies in het jejunum te bestaan. Een volledige
ileocoloscopie toonde het beeld van een matig- tot ernstige Crohnse
ontsteking in het terminaal ileum (met stenose), het colon transversum en
het distale colon vanaf 35cm van de anus. Samen met de chirurg werd de
peri-anale regio beoordeeld, een MRI van het kleine bekken toonde een
uitgebreid fistelcomplex maar geen grote vochtcollecties die drainage
behoeven. Bij inventarisatie door de IBD verpleegkundig specialist,
bleek er door haar ziekte een aantal sociaal-maatschappelijk problemen
te bestaan (relatie, kinderwens, werksituatie), waar een plan voor werd
opgesteld. Gezien deze ziekte van Crohn met zowel luminale als peri-anale
manifestatie en de resistentie voor prednison werd gestart met infliximab
(anti-TNF antistoffen), azathioprine en een korte kuur metronidazol.
49
In ons recente onderzoek naar de effectiviteit van een intensieve behandeling
ten opzichte van de standaard behandeling bij recent gediagnostiseerde
ziekte van Crohn vonden we een groot verschil in snelheid van remissie,
gebruik van steroïden en mucosale genezing in het voordeel van de groep
die direct na diagnose behandeld werden met infliximab in combinatie met
azathioprine 1. Het intensief endoscopisch blijven controleren tijdens de
behandeling om mucosale genezing te bevestigen lijkt van groot belang
voor de prognose van Crohn patiënten 2. Vooral het veelvuldige gebruik
van corticosteroïden kan dan worden teruggebracht. Deze medicijnen zijn
recent in een ander daglicht komen te staan, nu wij hebben aangetoond
hoe de signaal transductie (non-genomische effecten) van steroïden
verloopt in geactiveerde T cellen 3. Dit opent wellicht de route om de
immuunsuppressieve effecten van steroïden te behouden, zonder het scala
van geassocieerde bijwerkingen. Bovendien is er de laatste jaren veel
aandacht ontstaan voor de ontwikkeling van anti-inflammatoire medicijnen
die signaal transductie specifiek remmen 4. Wij hebben al met succes deze
nieuwe strategie toegepast in een eerste studie van signaal transductie
remmers in Crohn patiënten 5, 6, 7.
Onze patiënt reageerde goed op de ingestelde therapie, en kwam in
een langdurige klinische- en endoscopische remissie. In verband met
de gebruikelijke labcontroles voor azathioprine, wordt ze twee maal per
jaar op de IBD polikliniek gecontroleerd. Inmiddels is ze weer volledig
aan het werk, en zal ze binnenkort, samen met haar partner, een
informatiegesprek bij de IBD verpleegkundig specialist krijgen over hun
zwangerschapswens, de risico´s en begeleiding daarvan. De prognose is
met de combinatiebehandeling azathioprine/infliximab uitstekend.
De organisatie van IBD in Nederland wordt momenteel vanuit het AMC
gestuurd, met het voorzitterschap van de Nederlandse werkgroep voor
Inflammatoire darmziekten. Alle lokale IBD hoofden van de 8 UMC´s
hebben zich verenigd in deze werkgroep, die tot taak heeft de zorg en het
onderzoek op een hoger plan te krijgen. Naast het verzorgen van landelijke
informatiedagen, en het doen van grote interventiestudies bestaat er
de ambitie een landelijke IBD Biobank te ontwikkelen. De huidige lokale
organisatie van het AMC zal hier model voor staan. Hierbij is de elektronische
50
IBD status gekoppeld met de lokale databanken zoals pathologie,
laboratorium, radiologie etc. Tevens vind er een integratie plaats met de
moleculaire data afkomstig van in vriezers opgeslagen patiëntenmateriaal
(DNA, serum, biopten en resectiemateriaal). Dit geheel vormt de lokale
IBD Biobank, welke in tweede instantie uitgerold wordt over de overige 7
UMC´s. Met een integratie van klinische- en moleculaire data in een groep
van ongeveer 15.000-20.000 IBD patiënten is het waarschijnlijk dat er grote
vooruitgang geboekt gaat worden in de diagnostiek en behandeling van
deze chronische ziekte.
Referenties
1
Hommes D, Baert F, Van Assche G, Caenepeel F, Vergauwe P, Tuynman H, De Vos M,
Van Deventer S, Stitt L, Rutgeerts P, Feagan B, D’haens G. Management of Recent Onset
Crohn’s Disease: A Controlled, Randomized Trial Comparing Step-up and Top-down
Therapy. Gastroenterology 2005 Jul;129(1):371.
2
Hommes DW, van Deventer SJH. Endoscopy in Inflammatory Bowel Diseases.
Gastroenterology 2004;126(6):1561-73.
3
Lowenberg M, Tuynman J, Bilderbeek J, Gaber T, Buttgereit F, van Deventer S,
Peppelenbosch M, Hommes DW. Rapid immunosuppressive effects of glucocorticoids
mediated through Lck and Fyn. Blood 2005, 106(5):1703-10.
4
Hommes DW, Peppelenbosch MP, van Deventer SJH. MAP kinase signal transduction
pathways and novel anti-inflammatory targets. Gut 2003 52(1):144-51.
5
Hommes DW, van de Blink B, Plasse T, Bartelsman JFWM, Xu C, MacPherson B, Tytgat
GNJ, Peppelenbosch M, van Deventer SJH. Inhibition of stress-activated MAP kinases
induces clinical improvement in moderate to severe Crohn’s disease. Gastroenterology
2002; 122:7-14.
6
Lowenberg M, Verhaar A, van den Blink B, Ten Kate F, van Deventer S, Peppelenbosch
M, Hommes D. Specific Inhibition of c-Raf Activity by Semapimod Induces Clinical
Remission in Severe Crohn’s Disease. J Immunol. 2005 Aug 15;175(4):2293-300.
7
Diks SH, Kok K, O’Toole T, Hommes DW, et al. Kinome profiling for studying LPS
signal transduction in human peripheral blood mononuclear cells. J Biol Chem 2004; Nov
19;279(47):49206-13.
51
41
Experimentele en klinische farmacotherapie
bij hematologische maligniteiten
52
Een 42-jarige man werd door een collega internist in een ander ziekenhuis
verwezen naar de afdeling hematologie van het Erasmus MC op verdenking
van een acute leukemie. De klachten van patiënt bestonden uit een diepe
vermoeidheid, optreden van blauwe plekken en een slecht genezende
verkoudheid. De klachten waren sinds enkele weken aanwezig en namen in
ernst toe. De voorgeschiedenis en de verdere anamnese vermeldden geen
bijzonderheden.
Bij lichamelijk onderzoek werd een bleke man gezien met verspreide
blauwe plekken en puntbloedingen. De milt was licht vergroot. Aanvullend
bloedonderzoek toonde een bloedarmoede, een tekort aan bloedplaatjes
en een verhoogd aantal witte bloedcellen. In het perifeer bloeduitstrijkje werden afwijkende jonge celvormen (blasten) gezien. Het
beenmergonderzoek toonde een diffuse infiltratie met pathologische
myeloblasten en verdringing van de normale bloedcelvorming. De diagnose
acute myeloide leukemie werd gesteld.
Acute myeloide leukemie (AML) is een maligne aandoening van het
beenmerg met een incidentie van 6/100.000 per jaar in Nederland Het
beloop is in het algemeen agressief en vraagt zonder uitstel om een
ingrijpende behandeling. De behandelingskeuze wordt bepaald op geleide
van zeer gespecialiseerde cel- en moleculair-genetische diagnostiek. AML
wordt ingedeeld op basis van de diagnostische resultaten van beenmergmorfologie, immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire diagnostiek.
De behandeling bestaat tot op heden overwegend uit chemotherapie al
dan niet aangevuld met een stamceltransplantatie. Zowel op het gebied
van diagnostiek- als therapie-ontwikkeling vinden momenteel snelle
veranderingen plaats.
De leukemie behandeling in Nederland is in het algemeen geconcentreerd
in hematologische centra die beschikken over de vereiste diagnostische
laboratoria en gespecialiseerde staf en verpleegafdelingen. Deze combinatie
van diagnostische mogelijkheden vergt een intensieve samenwerking
tussen gespecialiseerde laboratoria en een hoog niveau van interpretatie
en vertaling naar klinische toepassing.
Patiënt werd geïncludeerd in een landelijke trial van HOVON, een
organisatie die klinisch wetenschappelijk onderzoek voor leukemie en
lymfomen organiseert. Bij patiënt werd via moleculair genetisch onderzoek
een mutatie gevonden in het FLT3-gen, een gen dat codeert voor een
hematopoietische groeifactorreceptor met kinase activiteit. Als gevolg
van de mutatie is de receptor spontaan geactiveerd (dus zonder dat de
gebruikelijke stimulatie door de groeifactor nodig is). Leukemieën met
deze mutaties zijn gekenmerkt door een ongunstige prognose. Leukemieën
met dit gemuteerde FLT3 oncogen komen voor bij liefst 25% van de gevallen
van AML. Op dit moment is onderzoek in volle gang om de signaleringsweg
in de cellen met zo’n mutatie te blokkeren met nieuw te ontwikkelen
geneesmiddelen. Daarbij is de gedachte dat uitschakeling van de effecten
van het oncogen een direct gunstig therapie-effect zou kunnen sorteren. Om
dit onderzoeksdoel te bereiken vindt onderzoek plaats naar de ontwikkeling
van een geheel nieuw type geneesmiddelen (kinase remmers), de effecten
van deze middelen op de cel (meting van moleculaire processen in de cel
en hun groei- en uitrijpingsmogelijkheden), onderzoek naar synergie van
53
deze kinase remmers in combinaties met al langer bestaande anti-leukemie
middelen. Deze ontwikkeling beoogt een therapie op maat te creëren voor
de patiënt (in dit geval dus voor de patiënt met AML met het FLT3 oncogen).
Zo’n therapie zou dus werkzamer moeten zijn dan de standaard therapie
die nu nog gebruikelijk is en zou vanwege de geïndividualiseerde aanpak
bijwerkingen van ineffectieve therapie kunnen vermijden.
Er worden inmiddels subvormen van acute leukemie herkend met typische
moleculaire kenmerken die aanspraak maken op zo’n gerichte behandeling
met een hogere genezingskans. Het beste voorbeeld daarvan is een vorm
(acute promyelocyten leukemie) waarbij de genezing naar 80% is getild
dank zij deze benadering
Nieuwe middelen worden nu vooral ontwikkeld tegen specifieke afwijkingen
(targets) in de leukemiecellen. Dergelijke medicijnen tegen specifieke
afwijkingen zijn minder schadelijk voor gezonde cellen. Deze worden getest
in een klinische infrastructuur waarin geselecteerde patiënten worden
behandeld. Hiervoor is een intensieve internationale samenwerking
nodig met de ontwikkelafdelingen van farmaceutische bedrijven. De
afdeling hematologie beschikt over een “Clinical Trial Unit” waarin deze
nieuwe medicijnen klinisch getoetst worden en in samenwerking met het
laboratorium de moleculaire effecten worden getest. Medicijnen in een
verdere fase van ontwikkeling worden geëvalueerd in prospectieve studies
in internationaal of HOVON verband.
In een recent onderzoek van het Erasmus MC is aangetoond dat het
ziekteverloop van een individuele patiënt en het succes van een therapie
afhankelijk zijn van de genetische eigenschappen van de leukemie. Deze
zijn met grote precisie zichtbaar te maken in een gen-expressie profiel.
Het maken van een gen-expressie profiel was tot voor kort niet mogelijk.
De onderzoekers hebben gebruik gemaakt van de nieuwe, krachtige genchip technologie. Analyse van de gen-expressie profielen van 285 patiënten
met acute myeloide leukemie leverde 16 groepen patiënten op, die te
classificeren zijn op het te verwachten ziekteverloop en hun geschiktheid
voor een bepaalde therapie. De typen leukemie die in het verleden reeds
waren herkend aan bijzondere genetische afwijkingen vertoonden
een eigen genetisch profiel. Dit bevestigt de betrouwbaarheid van de
54
techniek. Er werden daarnaast unieke profielen gevonden die het bestaan
onthulden van andere leukemie-typen. Deze vormen van leukemie waren
nog niet bekend. Behalve voor wetenschappelijk onderzoek is de gen-chip
technologie in de toekomst mogelijk ook toepasbaar om in een individuele
patiënt een genetisch profiel vast te stellen en op basis daarvan bepaalde
behandelingen te selecteren.
Referenties
P.J.M.Valk, R.G.W.Verhaak, M.A.Beijen, C.A.J.Erpelinck, S.Barjesteh van Waalwijk van DoornKhosrovani, J.M.Boer, H.B.Beverloo, M.J.Moorhouse, P.J.van der Spek, B.Löwenberg,
R.Delwel - Prognostically useful gene-expression profiles in acute myeloid leukemia.
New Engl.J.Med. 2004, 350, 1617-1628.
B. van der Holt, B. Löwenberg, A.K. Burnett, W.U. Knauf, J. Shepherd, P.P. Piccaluga, G.J.
Ossenkoppele, G.E. Verhoef, A. Ferrant, M. Grump, D. Selleslag, M. Theobald, M.F. Fey, E.
Vellenga, M. Dugan, P. Sonneveld.
The value of the MRD1 reversal agent PSC-833 in addition to daunorubicin and cytarabine
in the treatment of elderly Patiëntes with previously untreated acute myeloid leukemia
(AML), in relation to MDR1 status at diagnosis.
Blood. 2005 (epub ahead of print).
55
42
Een ongeborene met de maag in de borstholte
Mevr. M. is een 34-jarige zwangere die tijdens haar tweede zwangerschap
onder controle is bij de verloskundige. Zij en haar partner hebben 1
gezond kind. Aangeboren afwijkingen komen in de familie niet voor. Bij
een zwangerschapsduur van 16 weken wordt een zogenaamde pretecho
gemaakt, waarop geen afwijkingen worden vastgesteld. Bij 20 weken
zwangerschap echter is er sprake van een te forse toename van de
buikomvang en wordt zij doorverwezen naar een gynaecoloog.
Omdat er serieuze verdenking bestaat op een aangeboren afwijking vindt
uitgebreid echo-onderzoek plaats, waarbij de meest opvallende bevinding
is dat het hart in de borstholte van de foetus verschoven is naar rechts en
naast het hart een ronde schaduw wordt waargenomen, die geïnterpreteerd
wordt als de maag in de borstholte. Geschokt door deze bevindingen en
onzeker over de toekomst van hun ongeboren kind, worden de ouders
doorverwezen naar een kinderchirurgisch centrum waar alle behandeling
smogelijkheden, inclusief het toepassen van een zogenaamde kunstlong
(extracorporele membrane oxygenatie, ECMO) beschikbaar zijn. De ouders
worden uitvoerig geinformeerd door het behandelteam en zij bezoeken de
afdeling waar de baby na de geboorte wordt opgenomen. Na inleiding bij
38 weken zwangerschap, vindt de geplande partus plaat. Na de geboorte
wordt het meisje kunstmatig beademd. Al snel blijkt sprake te zijn van
ernstige ademhalingsproblemen en een complicerende verkramping van
de bloedvaten in de longen. De thoraxfoto bevestigde de echo van voor de
geboorte:een hernia diafragmatica links met in de borstholte het dunne
darmpakket, maag en waarschijnlijk een deel van de lever. Aanvullend
echocardiografisch onderzoek van het hart toont een sterk verhoogde
longvaat weerstand, die behandeld wordt met het toevoegen van NO
(stikstofoxyde) aan de beademing. Direct bij de geboorte wordt een deel
van de navelstreng opgevangen voor in vitro farmacologische evaluatie
en vindt DNA opslag plaats voor chromosoomanalyse en wordt een cellijn
opgezet voor moleculair genetisch onderzoek in de toekomst.
56
Aangeboren hernia diafragmatica is een relatief zeldzame aangeboren
afwijking, met een incidentie van 1 op 3000 levend geborenen. Gezien de
zeer ernstige ademhalingsproblemen en de complicerende verkramping
van de bloedvaten in de longen, vindt bij voorkeur de partus plaats in een
daartoe gespecialiseerd centrum, waar men beschikt over ECMO. De oorzaak
van CHD is in veel gevallen onbekend en de variabiliteit van het fenotype is
groot. Er worden in toenemende mate genetische factoren geïdentificeerd
die een rol spelen bij de etiologie. Met name indien hernia diafragmatica
een deel vormt van multipele aangeboren afwijkingen worden afwijkingen
op chromosoom 15 vastgesteld. Door de verworvenheden van de prenatale
diagnostiek zowel ten aanzien van het ultrageluidsonderzoek als van
moleculaire genetische evaluatie van vruchtwater wordt in een toenemend
aantal gevallen de diagnose prenataal vastgesteld, waardoor gerichte
verwijzingen plaatsvinden, alsmede etiologisch onderzoek met behulp van
moleculair genetische technieken, zoals array-CGH en FISH.
Op basis van de toenemende ademhalingsproblemen die slecht reageren
op de ingestelde behandeling, inclusief stikstofoxyde, wordt om de longen
niet toenemend te beschadigen, gestart met ECMO (kunstlong). Tevens vindt
in deze fase gericht onderzoek plaats naar het vóórkomen van een primair
tekort aan surfactant. Surfactant is een oppervlakte spanningverlagend
eiwit, dat een essentiële rol speelt bij het handhaven van een adequate
longontplooiing. Twee dagen na het starten van ECMO is de situatie stabiel,
zodat wordt besloten tot operatieve sluiten van het defect in het middenrif,
een operatie die op de IC plaatsvindt onder zorgvuldige controle van de
mate van de antistolling. Vijf dagen later kan de ECMO langzamerhand
afgebouwd worden en wordt de baby gedurende 2 weken beademd.
Bij de evaluatie van de ademhalingsproblematiek speelt de vraag in hoeverre
er sprake is van een primaire of secundaire surfactanttekort een belangrijke
rol. Onderzoek met behulp van stabiele isotopen door infusie van voorlopers
van het surfactant eiwit heeft aangetoond dat zowel de aanmaaksnelheid als
de grootte van de surfactant voorraad bij onvolkomen ontwikkelde longen
van patiënten met een CDH niet afwijkend is. Deze bevinding heeft grote
invloed op het (onterecht) routinematig toepassen van surfactant in de
behandeling van patiënten met CDH. De bij CDH voorkomende verkramping
57
van de longbloedvaten is het resultaat van aanpassingsproblemen in het
longvaatbed, bestaande uit verdikking van de spierrok van slagaders met een
diameter kleiner dan 50 mu en verdikking van de buitenste bloedvatwand.
Door een sterk verhoogde pulmonale vaatweerstand is onderzoek gericht op
optimale behandeling van de verkramping van de bloedvaten in de longen
bij CDH, afhankelijk van individuele bepaling van de gevoeligheid van het
vaatbed voor medicijnen die vaatverwijding kunnen bewerkstellingen met
behulp van in vitro farmacologische testopstellingen geïnitieerd.
In de fase na de operatie voor het sluiten van het middenrif wordt begonnen
met borstvoeding om de moeder zo veel mogelijk bij de zorg van het kind
te betrekken. In totaal blijft de baby 10 weken in het ziekenhuis. Voordat
zij wordt overgeplaatst, wordt bekeken of er sprake is van terugvloeiing
vanuit de maag-slokdarm en wordt een afspraak gemaakt voor de lange
termijn follow-up polikliniek. Zowel de somatische als de psychosociale
ontwikkeling worden geëvalueerd door een team van kinderartsen, kinderKarakteristieke
chirurgen, psychologen, fysiotherapeuten. Op de leeftijd van een half en 1
rontgenfoto
jaar vindt zogenaamd baby longfunctieonderzoek plaats om de eventuele
van hernia
schade door beademing van de te kleine longen in de neonatale levensfase
diafragmatica.
vast te stellen. Op de leeftijd van 1 jaar wordt het meisje teruggezien in
De maag is
goede gezondheid met een normale (psychomotore) ontwikkeling.
zichtbaar centraal
in de borstholte.
De lange termijneffecten van de behandeling van congenitale hernia
diafragmatica worden op systematische
wijze vervolgd door een zogenaamd
gestructureerd interdisciplinair follow
up team. Uitgebreide evaluatie vindt
plaats op de leeftijd van een half, 1, 2, 5,
8, 12 en 18 jaar. Het lange termijneffect
ten aanzien van de longontwikkeling,
waarvan bekend is dat toename van
longblaasjes plaats kan vinden tot
de leeftijd van 2 jaar, alsmede de
terugvloeiing vanuit de
maag
en
slokdarm en verhoogde bronchiale
hyperreactiviteit op oudere leeftijd
58
zijn belangrijke parameters om de lange termijn morbiditeit te evalueren.
Bij patiënten die overlijden veelal ten gevolge van therapieresistente
verkramping van de bloedvaten in de longen, vindt een open longbiopt plaats
voor isolatie van RNA en eiwit en het verrichten van immuunhistochemisch
onderzoek alsmede Northern blot en RT-PCR. Op deze manier is kwantitatieve
analyse mogelijk van afwijkende pulmonale vaatontwikkeling. Moleculair
genetisch onderzoek van de zogenaamde Von Hippel Lindau pathway (VHL)
en het effect van de expressie van hypoxia inducible fosfor (HIF) 1 alpha en
2 alpha, zal door gebruik te maken van laser capture microscopie leidde tot
inzicht in de moleculaire achtergronden van abnormale vaatontwikkeling bij
pulmonale hypertensie. Een combinatie van prenataal genetisch onderzoek,
in vitro farmacologie van navelstreng materiaal en in voorkomende
gevallen longbiopten zal in de toekomst leiden tot een geïndividualiseerde
behandeling van pulmonale hypertensie.
Referenties
Rajatapiti P, Kester MH, de Krijger RR, Rottier R, Visser TJ, Tibboel D.
Expression of glucocorticoid, retinoid, and thyroid hormone receptors during human lung
development. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):4309-14. Epub 2005 Apr 19. PMID:
15840740
Klaassens M, van Dooren M, Eussen HJ, Douben H, den Dekker AT, Lee C, Donahoe PK,
Galjaard RJ, Goemaere N, de Krijger RR, Wouters C, Wauters J, Oostra BA, Tibboel D, de
Klein A. Congenital diaphragmatic hernia and chromosome 15q26:
determination of a candidate region by use of fluorescent in situ hybridization and arraybased comparative genomic hybridization. Am J Hum Genet. 2005 May;76(5):877-82.
Epub 2005 Mar 4. PMID: 15750894
Hanekamp MN, Spoel M, Sharman-Koendjbiharie M, Hop WC, Hopman WP, Jansen JB,
Tibboel D. Gut hormone profiles in critically ill neonates on extracorporeal membrane
oxygenation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005 Feb;40(2):175-9. PMID: 15699692
Peters JW, Anderson BJ, Simons SH, Uges DR, Tibboel D. Morphine pharmacokinetics
during venoarterial extracorporeal membrane oxygenation in neonates. Intensive Care
Med. 2005 Feb;31(2):257-63. Epub 2005 Jan 28. PMID: 15678314
Van Tuyl M, Groenman F, Kuliszewski M, Ridsdale R, Wang J, Tibboel D, Post M.
Overexpression of lunatic fringe does not affect epithelial cell differentiation in the
developing mouse lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Apr;288(4):L672-82.
Epub 2004 Dec 10. PMID: 15591414
Parera MC, van Dooren M, van Kempen M, de Krijger R, Grosveld F, Tibboel D, Rottier R.
Distal angiogenesis: a new concept for lung vascular morphogenesis. Am J Physiol Lung
Cell Mol Physiol. 2005 Jan;288(1):L141-9. Epub 2004 Sep 17. PMID: 15377499
59
43
Een jonge vrouw met maagbloedingen en diarree
60
Een 34-jarige vrouw kreeg in 1990 maagbloedingen. Bij nadere analyse
bleek er sprake te zijn van een gastrinoom, een zeldzame tumor die
gekenmerkt wordt door overproductie van het hormoon gastrine. Gastrine
verhoogt de maagzuurproductie met ernstige maagzweren en heeft
eventuele maagbloedingen tot gevolg. Gastrinomen kunnen goedaardig
zijn, maar helaas bleek bij patiënte dat er behalve een tumor in het pancreas
ook uitzaaiingen waren in nabijgelegen lymfeklieren. Zij werd geopereerd,
waarbij een deel van het pancreas en de aangedane lymfeklieren werden
verwijderd.
Gastrinomen behoren tot de groep van neuro-endocriene tumoren. Deze
zeldzame tumoren kunnen een overmaat aan hormonen produceren,
bijvoorbeeld gastrine of insuline. Deze overmaat kan leiden tot allerlei
symptomen zoals diarree en opvliegers. Als een dergelijke tumor niet
is uitgezaaid, kan de patiënt genezen door een operatie. Bij uitgezaaide
tumoren kan een operatie de hoeveelheid tumorweefsel doen verminderen,
en daarmee de ernst van de symptomen verlichten. De hormoonproductie kan
ook worden verminderd door specifieke medicatie. De verhoogde maagzuurproductie bij het gastrinoom kan geremd worden door maagtabletten. In
het Erasmus MC is sinds vele jaren een speciale expertise opgebouwd in
de diagnostiek en behandeling van neuro-endocriene tumoren. Centraal
hierbij is de aanwezigheid van receptoren (vaak in hoge mate) voor het
hormoon somatostatine (SS) op het celoppervlak van een neuro-endocriene
tumor. Een derivaat van somatostatine, octreotide, kan zeer werkzaam zijn
in het onderdrukken van de -te hoge- hormoonproductie, waarmee de
symptomen van vele patiënten ook effectief bestreden kunnen worden.
Een verdere doorbraak was het koppelen van radioactieve stoffen aan het
octreotide, zodat tumoren met expressie van Somatostatine-receptoren met
behulp van scintigrafie met een gammacamera zichtbaar gemaakt kunnen
worden. Het Indium-111 gemerkte octreotide (OctreoScan), is geregistreerd
en commercieel verkrijgbaar voor de opsporende diagnostiek van neuroendocriene tumoren 1.
Patiënte bleek na de operatie niet genezen. In de loop van de jaren
openbaarden zich uitzaaiingen in de lever, en konden de symptomen
onvoldoende worden onderdrukt. In 1995 onderging zij een grote operatie,
waarbij delen van de lever, maag en twaalfvingerige darm werden
weggenomen. Ondanks een zeer hoge dosering omeprazol (een krachtige
maagzuurremmer) bleven hierna levensbedreigende maagbloedingen
terugkomen. Tevens had zij zeer frequente en hardnekkige diarree. Door het
onvoorspelbare karakter hiervan kon zij nauwelijks haar huis verlaten, en
was zij dus sociaal ernstig beperkt. In 1999 kreeg zij ook nog episodes van
hypoglycemie (te laag bloedsuikergehalte). In het bloed was er in de loop
van de tijd een toename van het gastrinegehalte en van chromogranineA (CgA), een tumormerkstof voor neuro-endocriene tumoren, duidend op
progressie van de tumorgrootte.
61
Scintigrafie met OctreoScan toonde ook duidelijk dat er diverse kleine
uitzaaiingen in de lever en elders in de buik waren, die in de loop van
de jaren toenamen. De intense stapeling van OctreoScan betekende dat
octreotide in hoge mate aan de tumoren bond. Ondanks deze bevinding
was behandeling met octreotide uiteindelijk niet meer effectief.
De reguliere behandelingsopties voor neuro-endocriene tumoren zijn
beperkt. Chirurgie is nuttig om beperkte tumoren radicaal te verwijderen,
en in een later stadium (palliatief) de tumormassa -slechts- te verkleinen.
Omdat neuro-endocriene tumoren in het algemeen relatief langzaam
groeien, kan hiermee een belangrijke winst in overleving worden bereikt.
Ook de hormoon-gerelateerde symptomen kunnen hierdoor belangrijk
worden verminderd met duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven.
Chemotherapie en externe radiotherapie spelen geen grote rol; wel is
chemotherapie nuttig gebleken bij snelgroeiende, gededifferentieerde
tumoren (overigens met verlies van SS-receptoren), met een winst in
levensverwachting van slechts enkele maanden. De symptoombestrijding
62
is cruciaal, met grote -zij het vaak tijdelijke- verbetering in kwaliteit van
leven.
Vanuit de ervaring met scintigrafie met OctreoScan is het Erasmus MC,
in internationaal samenwerkingsverband, inwendige radiotherapie met
radioactieve peptiden (Peptide Receptor Radionuclide Therapie, PRRT)
gestart in 1992. De eerste generatie PRRT geschiedde met hoge doses
Indium-111 gemerkte octreotide, waarbij in sommige gevallen tumorstablisatie dan wel bescheiden tumorverkleining en belangrijke verbetering
van symptomen werd bereiktt 2. De tweede generatie PRRT was therapie
met Yttrium-90 gemerkt octreotide (OctreoTher), nl. met een krachtiger
straling (beta-straling) en betere receptor binding dan Indium-111 gemerkte
octreotide 3.
Patiënte werd in 1999 behandeld met 4 cycli OctreoTher in het kader
van een fase-I studieprotocol. Zij verdroeg de behandelingen goed. De
ernstige diarree was al na 2 cycli verdwenen. Zij heeft tot op heden geen
maagbloedingen meer gehad, terwijl de dosering omeprazol is gehalveerd.
De (milde) hypoglycemieën komen nog sporadisch voor. Wel resteert nog
enige mate van vermoeidheid. Met CT onderzoek zijn de uitzaaiingen in de
lever niet meer zichtbaar sinds de laatste cyclus. Met OctreoScan scintigrafie
zijn nog enkele van de uitzaaiingen vaag zichtbaar, maar dit is sterk
verminderd (figuur). Het gastrinegehalte in het bloed is genormaliseerd.
Het gehalte CgA was ca. 6000 ng/l voor de start van OctreoTher(r) (normaal
< 100 ng/l), en is gedaald tot ca. 1100 ng/l. Deze partiële remissie met
uitstekende symptomatische respons duurt inmiddels meer dan 5 jaar na
PRRT.
Inmiddels is er een derde generatie PRRT, met Lutetium-177 gemerkte
octreotaat, waarmee in het Erasmus MC inmiddels bij meer dan 450 patiënten
(ook vanuit het buitenland) in totaal meer dan 1000 behandelingscycli
gegeven zijn 4. Bij ca. 30% van de patiënten wordt een partiële remissie
en bij ongeveer 50% een stabilisatie bereikt, en bij velen een meetbare
verbetering in kwaliteit van leven 5. De tijd tot toename in grootte van
de tumoren na start van de PRRT bedraagt ca. 3 jaar, dit is langer dan
gerapporteerd bij andere therapiemodaliteiten bij vergelijkbare patiënten.
Pre-klinische en klinische research richt zich op de ontwikkeling van meer
63
effectieve somatostatine-analoga voor opsporende diagnostiek en PRRT,
betere beheersing van bijwerkingen (bv. op de nieren, 6),PRRT in combinatie
van allerlei andere therapiemodaliteiten 7. Tevens wordt deze techniek nu
ontwikkeld met andere peptiden voor opsporende diagnostiek en PRRT bij
andere typen kankerr 8, 9.
64
Referenties
1
Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Somatostatin receptor scintigraphy
with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I- Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with
more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993;20:716-731.
2
Valkema R, De Jong M, Bakker WH, et al. Phase I study of peptide receptor
radionuclide therapy with [In- DTPA]octreotide: the Rotterdam experience. Semin Nucl
Med 2002;32:110-122.
3
Kwekkeboom DJ, Mueller-Brand J, Paganelli G, et al. Overview of results of peptide
receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs. J Nucl Med
2005;46 Suppl 1:62S-66S.
4
Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, et al. Radiolabeled somatostatin analog
[177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors.
J Clin Oncol 2005;23:2754-2762.
5
Teunissen JJ, Kwekkeboom DJ, Krenning EP. Quality of life in patients with
gastroenteropancreatic tumors treated with [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate. J Clin Oncol
2004;22:2724-2729.
6
Melis M, Krenning EP, Bernard HF, Barone R, Visser TJ, de Jong M. Localization and
mechanism of renal retention of radiolabelled somatostatin analogues. Eur J Nucl Med
Mol Imaging 2005;in press.
7
de Jong M, Breeman WA, Valkema R, Bernard BF, Krenning EP. Combination
radionuclide therapy using 177Lu- and 90Y-labeled somatostatin analogs. J Nucl Med
2005;46 Suppl 1:13S-17S.
8
De Jong M, Kwekkeboom D, Valkema R, Krenning EP. Radiolabelled peptides for
tumour therapy: current status and future directionsPlenary lecture at the EANM 2002.
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:463-469.
9
Teunissen JJ, Kwekkeboom DJ, Kooij PP, Bakker WH, Krenning EP. Peptide receptor
radionuclide therapy for non-radioiodine-avid differentiated thyroid carcinoma. J Nucl
Med 2005;46 Suppl 1:107S-114S.
65
51
Het thoracoabdominale aorta aneurysma (TAAA)
66
Een thoracoabdominaal aorta aneurysma (TAAA) betekent een verwijding
van de gehele aorta in thorax en abdomen die, boven een bepaalde diameter,
een levensbedreigende aandoening betreft. De ziekte kan voorkomen
op zowel jonge als oude leeftijd en de geschatte incidentie in Nederland is 300-400 nieuwe patiënten per jaar.
De gouden standaard behandeling van een TAAA is een operatieve vervanging
van de thoracale en abdominale aorta waarbij essentiele bloedvaten naar
het ruggenmerg, buikorganen, nieren en onderste extremiteiten opnieuw
worden aangesloten op de kunststof aorta. Deze behandeling behelst een
uiterst complexe intra- en postoperatieve zorg en logistiek waarbij behalve
de chirurg vele disciplines intensief zijn betrokken: cardiologie, anesthesie,
neurofysiologie, extracorporele circulatie, intensive care, hematologie.
De belangrijkste complicaties die kunnen optreden zijn overlijden van de
patiënt, dwarslesie, nierfalen, hart- en long problematiek.Een thoracoabdominale aorta vervanging is een langdurige procedure (6-10 uur) die alleen
succesvol kan zijn indien de patiënt geopereerd wordt door een ervaren,
multidisciplinair team. Bovendien is het noodzakelijk dat de infrastructuur
is ingericht op het monitoren en ondersteunen van alle vitale functies ter
voorkomen van voornoemde complicaties.
In het kader van verbetering, leren en vernieuwen vereist de complexiteit
van de pathologie en de substantiele morbiditeit/mortaliteit een continue
proces van basaal en klinisch onderzoek. Derhalve betreft de TAAA
behandeling een topreferente zorg die, gezien de incidentie, in ziekenhuizen met ruime ervaring en infrastructuur gecentraliseerd dient te
worden. Patiënten, patiënten-verenigingen, ziektekosten verzekeraars en
verwijzers hebben hier recht op.
De verwachting is dat de incidentie van TAAA in de komende decennia
zal toenemen. Dit betekent een grotere druk op en groeiende vraag naar
deze dure topreferente zorg. In de nabije toekomst zal de endovasculaire
technologie een belangrijk deel van de TAAA behandeling gaan bepalen:
als solitaire en als hybride procedure. Ook hier is de basis voor adequaat
en efficient beleid het basaal en klinisch onderzoek. In dit proces gaan de
operatieve en endovasculaire innovatie hand in hand.
Referenties
Jacobs MJ, de Mol BA, Elenbaas T, Mess WH, Kalkman C, Schurink GW et al.
Spinal cord blood supply in patients with thoracoabdominal aortic aneurysms. J Vasc
Surg 2002; 35: 30-7
Jacobs MJ, Mess WH, van Eps R, Mochtar B, Schurink GW et al.
The impact of monitoring motor evoked potentials in reducing paraplegia during
thoracoabdominal aortic aneurysm repair. J Vasc Surg 2005, in press.
67
52
Sarcoïdose
Topreferente zorg bestaat naast het beantwoorden van diagnostische
vraagstukken uit het geven en in sommige gevallen uitvoeren van
behandeladviezen. Voordat de zorgverzekeraars toestemming geven om
een medicijn voor te schrijven bij een bepaald ziektebeeld dient dit middel
zorgvuldig onderzocht te zijn op effectiviteit en efficiëntie bij een voldoende
grote groep patiënten met dat ziektebeeld. In afwachting daarvan zal
de verzekeraar meestal niet bereid zijn de verstrekking van het bewuste
middel te vergoeden. Dit geldt bijvoorbeeld ook voor middelen die hun
waarde al hebben bewezen voor bepaalde vergelijkbare aandoeningen,
maar nog niet voor de aandoening waarover de nu volgende voorbeelden
gaan. In dat geval wordt er nog gesproken over experimentele therapie.
Nu volgt een korte beschrijving van twee ziektegeschiedenissen. Deze
patiënten zijn in het azM behandeld buiten studieverband met op dat
moment nog niet geregistreerde medicatie ofwel experimentele therapie
voor sarcoïdose. Het eerste voorbeeld betreft een 56 jarige vrouw met
een ernstige ontsteking (uveitis) van haar rechter oog tengevolge van
sarcoïdose (zie figuur 1a). Dit had tot gevolg dat het zicht in dat oog nog
maar 20% bedroeg van normaal. Ze werd door haar behandelende oogarts
naar het Sarcoïdose Management Team (SMT) verwezen aangezien deze
geen behandelopties meer had. Ze was allereerst behandeld met hoge
hoeveelheden prednison, later ook in combinatie met methotrexaat.
Behoudens vele bijwerkingen, waaronder een steroïd geïnduceerde
diabetes, had dit beleid geen positief effect bij haar helaas. Ze werd
verwezen met de vraag of Infliximab wellicht een optie was. Aangezien het
SMT ook geen andere mogelijkheid zag en inmiddels uit casuïstiek duidelijk
was geworden dat Infliximab wellicht een positief effect op hardnekkige
uveitis zou kunnen hebben, werd door de oogarts verbonden aan het SMT
de behandeling met Infliximab gestart. De oogafwijking van deze mevrouw
heeft heel positief op het nieuwe middel gereageerd, haar zicht is volledig
genormaliseerd en er zijn ook geen zichtbare afwijkingen meer (zie foto
netvlies na 9 maanden behandeling: figuur 1 b).
68
Het tweede voorbeeld betreft een jongeman van ongeveer 30 jaar die al jaren
bekend is met sarcoïdose. Op verzoek van zijn behandelende longarts werd
advies gevraagd van het SMT. Hij bleek een ernstige vorm van pulmonale
sarcoïdose te hebben (figuur 2a). Dit veroorzaakte bij hem een verminderde
inspanningstolerantie en ook een duidelijke vermindering van de zuurstofspanning in het bloed (desaturatie) bij inspanning. Een belangrijke
bijkomstigheid is dat hij nog een andere aandoening heeft, namelijk de
ziekte van McArdle, een hele zeldzame erfelijke spierziekte (glycogeenstapelingsziekte; autosomaal recessief). Hij is aanvankelijk behandeld met
prednison, zonder resultaat. Daarna is gestart met methotrexaat, dit kon hij
Figuur 1
a) Afbeelding van het
netvlies met zwelling
van de blinde vlek
(macula oedeem; pijl)
van het rechter oog
b) Afbeelding van het
zelfde oog als figuur
2a met een volledig
genormaliseerde
blinde vlek (zwarte
cirkel in het
midden) een jaar
na behandeling met
Infliximab
69
echter niet verdragen. Aangezien de desaturatie bij geringe inspanning ten
gevolge van de sarcoïdose de nadelige gevolgen van zijn spierziekte enorm
versterkte en hij niet goed reageerde op de behandeling volgens de huidige
richtlijnen met aanvankelijk corticosteroïden en later daaraan toegevoegd
methotrexaat, werd bij deze therapieresistente sarcoïdosepatiënt op advies
van het SMT een proefbehandeling met Infliximab gestart. Deze behandeling
heeft er toe geleid dat de longafwijkingen nagenoeg zijn verdwenen (figuur
2b) en er geen sprake meer is van desaturatie bij inspanning. De klachten
veroorzaakt door zijn spierziekte worden nu niet meer versterkt door
de belangrijkste uiting van de sarcoïdose bij hem, namelijk te kort aan
zuurstof bij inspanning. Hij wordt nu al 4 jaar behandeld zonder dat de
verschijnselen van sarcoïdose zijn teruggekeerd. Deze twee voorbeelden
illustreren dat niet geregistreerde medicatie in sommige gevallen uitkomst
kan bieden. Dit geldt natuurlijk nadrukkelijk voor patiënten, die met de
huidige beschikbare middelen welke voor vergoeding in aanmerking
komen, min of meer uitbehandeld zijn.
In 2000 is in het azM een sarcoïdose management team (SMT) opgericht.
Sarcoïdose is een aandoening van het afweersysteem, waarvan de
oorzaak nog niet goed bekend is. We weten inmiddels dat een erfelijke
component een rol speelt, maar ook blootstelling aan allerlei stoffen en
belastende omstandigheden kunnen bijdragen tot het manifest worden
van de aandoening en een ernstiger beloop veroorzaken. Het is een
multisystemische granulomateuze aandoening en komt vooral bij jonge
mensen voor. Granulomen, ofwel ophopingen van afweercellen, kunnen
overal in het lichaam voorkomen. Het kan gepaard gaan met zowel
orgaangerelateerde klachten, zoals hoesten en kortademigheid, als nietspecifieke constitutionele symptomen, zoals moeheid, gewichtsverlies,
pijn en algehele malaise. Daarom is het in vele gevallen noodzakelijk dat
naast de longarts andere specialismen bij de klinische zorg en followup van deze patiëntengroep betrokken worden. Om de expertise per
deelspecialisme van het team zo goed mogelijk te waarborgen is gekozen
voor een topreferente gecentraliseerde organisatie van deze zorg. Patiënten
met sarcoïdose kunnen op verzoek van de behandelend arts een beroep
doen op het team. Allereerst wordt aan de hand van het dossier gekeken of
er nog aanvullende diagnostiek wenselijk is om tot een zorgvuldig advies te
70
kunnen komen. Vragen kunnen betrekking hebben op de diagnose: is het
sarcoïdose of zijn er mogelijk nog andere aandoeningen in het spel? Zijn er
mogelijk aanwijsbare oorzaken?
Als mensen een beroep doen op de expertise van het SMT dan betreft
dat in vele gevallen een therapieadvies. Sarcoïdose kan een gunstig
verloop hebben en dan is het in vele gevallen niet eens noodzakelijk om
medicamenteus in te grijpen. Daarnaast kan het een chronisch beloop
hebben, met veelal verstrekkende gevolgen voor de patiënt. Aangezien de
oorzaak nog steeds niet bekend is, is de behandeling ook nog niet eenduidig.
Verschillende middelen worden toegepast. Dat varieert van pijnstillers
(NSAID’s) tot corticosteroïden en andere sterkere anti-inflammatoire
(ontstekingsremmende) middelen zoals methotrexaat. Dit laatste middel
is van waarde gebleken bij ernstige huidafwijkingen, longproblemen en
in geval er sprake is van sarcoïdoselocalisatie in het zenuwstelsel of het
hart. In sommige gevallen is het mogelijk om de geaccepteerde en huidige
beschikbare medicatie daarvoor te benutten. Vooral bij de ernstige chronisch
sarcoïdosepatiënten kan het voorkomen dat al uitgebreid alle beschikbare
medicamenten zijn uitgeprobeerd zonder een positief resultaat.
Zoals al eerder gemeld, is één van de taken van topreferente zorg bijdragen
aan het ontwikkelen van nieuwe behandelingen. In geval van refractaire
therapieresistente sarcoïdose betreft dat onder andere Infliximab (een
monoklonale antistof tegen tumornecrosisfactor (TNF)-␣).
␣ Deze behandeling
heeft zijn sporen al verdiend bij andere vergelijkbare aandoeningen,
zoals een darmziekte (ziekte van Crohn) en reumatoïde artritis. De
overeenkomst is niet zo vreemd aangezien de ziekte van Crohn ook wel
eens sarcoïdose van de darm wordt genoemd. Anti TNF-␣ middelen zijn
inmiddels in kleine studies al succesvol gebleken bij sarcoïdosepatiënten
met allerlei therapieresistente manifestaties, zoals sarcoïdose in het
oog, neurosarcoïdose en longsarcoïdose. Tot nu toe zijn de positieve
publicaties echter nog gebaseerd op kleine aantallen. Onlangs is een grote
internationale studie afgerond waar sarcoïdosepatiënten verwezen naar
het SMT van het azM ook aan hebben deelgenomen. De resultaten worden
volgend jaar verwacht. Bij sommige patiënten, die al alle tot nu toe mogelijke
behandelopties hebben geprobeerd zonder het gewenste resultaat, is in het
azM - waarvan hierboven twee voorbeelden zijn beschreven - op proef een
behandeling met een anti-TNF-␣ middel (Infliximab) gestart.
71
Bij het verzorgen van topreferente klinische zorg zal ook aandacht dienen
te worden geschonken aan het vinden van oplossingen hoe om te gaan
met experimentele therapie en de vergoeding daarvoor. Het SMT streeft er
dan ook naar om samen met de Sarcoïdose Patiënten Belangenvereniging
Nederland (SBN) een regeling te treffen dat de min of meer uitbehandelde
patiënten op de conventionele manier in aanmerking kunnen komen voor
nu nog onder experimentele therapie geclassificeerde middelen. Richtlijnen
dienen te worden opgesteld onder welke omstandigheden en onder welke
voorwaarden tot op dat moment nog niet geregistreerde medicatie mag
worden voorgeschreven en zal worden vergoed door de zorgverzekeraars.
Ook kan gedacht worden aan een commissie die een daarvoor bestemd
afzonderlijk budget beheert. Uiteindelijk dient het doel van de topreferente
zorg te zijn de kwaliteit van leven van patiënten, het belangrijkste doel van
zorg, te verbeteren. Wellicht kan dit onderdeel van de topreferente zorg de
frustrerende uitspraak van de dokter voor de patiënt: ‘U moet er maar mee
leren leven’ voor een deel uit de wereld helpen.
Figuur 2
Hoge resolutie-CT-scan van de thorax (borst) van de beschreven sarcoïdosepatiënt met
pulmonale sarcoïdose
(links) duidelijk zichtbare afwijkingen in het longweefsel noduli (bolletjes) en een
consolidatie links
(rechts) opname van dezelfde patiënt 6 maanden na behandeling met Infliximab. Er is
een evidente afname van de intrapulmonale noduli en parenchymale consolidatie.
(NTvG 2004;148:2446-2450)
72
Referenties
Baughman RP, Bradley DA, Lower EE. Infliximab for chronic ocular inflammation. Int J Clin
Pharmacol Ther 2005; 43: 7-11.
Baughman RP, Lower EE. Infliximab for refractory sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse
Lung Dis 2001; 18: 70-74.
Baughman RP, Lower EE. Therapy for sarcoidosis. Eur Respir Mon 2005; 32: 301-315.
Drent M. Sarcoidosis: benefits of a multidisciplinary approach. Eur J Intern Med
2003;14:217-220.
Fouchier SM, Möller GM, van Santen-Hoefft M, Faber CG, Smeenk FWJM, Drent M.
Succesvolle behandeling van therapie-resistente sarcoïdose met infliximab. Ned Tijdschr
Geneesk 2004:148; 2446-2450.
Hoitsma E, Marziniak M, Faber CG, Reulen J, Sommer C, De Baets M, Drent M. Small fiber
neuropathy in sarcoidosis. Lancet 2002; 359: 2085-2086.
Hoitsma E, Faber CG, van Santen-Hoeufft M, De Vries J, Reulen JPH, Drent M. Improvement
of small fiber neuropathy in a sarcoidosis after treatment with infliximab. Sarcoidosis
Vasc Diffuse Lung Dis 2005; accepted for publication.
73
53
Een stijve rug
Op de polikliniek reumatologie zagen we op verzoek van een collega
reumatoloog elders een 34-jarige vrouw met de vraag hoe patiënte verder
te behandelen. Patiënte is bekend met de ziekte van Bechterew. Hoewel ze
weinig pijnklachten heeft, en er op de wervelkolomfoto geen afwijkingen
te zien zijn, heeft zij een ernstige beperking van de beweeglijkheid van
de rug. Bij navraag heeft zij reeds ongeveer 10 jaar klachten van vooral
stijfheid in de rug. Pijn valt reuze mee; hier heeft ze mee leren omgaan. Na
de geboorte van haar eerste kind anderhalf jaar geleden merkt ze echter
steeds duidelijker hoe beperkt ze eigenlijk functioneert. Ze is bijvoorbeeld
niet in staat om haar kind uit de box te tillen omdat ze niet voorover kan
bukken. Ze gebruikt slechts nu en dan een ontstekingsremmende pijnstiller.
Bij lichamelijk onderzoek valt de extreme bewegingsbeperking van de rug
op. De beweeglijkheid van het onderste deel van de rug is slechts 1 cm
(normaal meer dan 5 cm); de hand-grond afstand is meer dan 90 cm bij
maximaal vooroverbuigen, en de zijwaartse beweeglijkheid is beperkt tot
3 cm (normaal meer dan 16 cm). De gewrichten en peesaanhechtingen zijn
niet gezwollen of pijnlijk.
74
De ziekte van Bechterew, ook Spondylitis Ankylopoëtica genoemd, is
een familiair voorkomende aandoening waarbij ontstekingen van de
bekkengewrichten en de wervelkolom op de voorgrond staan. Daarnaast
kunnen gewrichtsontstekingen van vooral de grote gewrichten en
ontstekingen van peesaanhechtingen ontstaan. Bij een deel van de patiënten
komen ook oogontstekingen, chronische darmontstekingen en psoriasis
voor. De diagnose ziekte van Bechterew kan gesteld worden op basis van het
klachtenpatroon, het vaststellen van beperkingen in de beweeglijkheid van
de wervelkolom, en het vaststellen van afwijkingen in de bekkengewrichten
op de röntgenfoto. De diagnose is in het begin echter moeilijk te stellen
waardoor er vaak een periode van ongeveer 8 jaar zit tussen de eerste
klachten en het stellen van de diagnose. Bij een gedeelte van de patiënten
leidt de ontsteking tot verbening van de wervelkolom, hetgeen uiteindelijk
resulteert in een zogenaamde ‘bamboo spine’, zichtbaar op de röntgenfoto.
De beweeglijkheid van de wervelkolom is dan vrijwel opgeheven.
Bij revisie van de foto’s van elders waren er inderdaad beschadigingen aan
de bekkengewrichten zichtbaar, maar er waren geen afwijkingen zichtbaar
op de foto’s van de rug. Het CRP gehalte in het bloed was licht verhoogd.
In verband met de afstand naar Maastricht werd er een MRI (magnetic
resonance imaging) van de gehele wervelkolom vervaardigd in het
ziekenhuis waar patiënte onder behandeling is. Zowel het verslag van de
radioloog als de MRI werden naar ons opgestuurd. Volgens deze radioloog
was er overwegend sprake van artrose, met daarbij verhoogde opname op
een enkel niveau passend bij ontsteking. Hij kon het gehele beeld niet goed
plaatsen. Onze revisie van de MRI leverde de volgende bevindingen op:
ontstekingsactiviteit op vrijwel alle niveaus van de wervelkolom van de nek
tot en met de lendewervels, en zeer uitgebreide en actieve spondylodiscitis
op één niveau, zoals passend bij actieve ziekte van Bechterew.
75
MRI wordt sinds een aantal jaren toegepast bij de ziekte van Bechterew. Dit is
een techniek die niet alleen de schade aan de wervelkolom kan weergeven,
maar belangrijker nog de plaatsen waar actieve ontsteking zit. Dit laatste
is uniek omdat dat met geen enkele andere beeldvormende techniek goed
mogelijk was. Informatie van de MRI kan gebruikt worden bij het vaststellen
van de mate van activiteit van de ziekte. Vooral omdat bekend is dat andere
maten ofwel alleen subjectief zijn en zowel door activiteit als door schade
veroorzaakt kunnen worden (bijvoorbeeld mate van stijfheid en pijn), ofwel
slechts in beperkte mate van waarde zijn (acute fase eiwitten zoals CRP).
Ook afwijkingen die in een vroeg stadium moeilijk vast te stellen zijn met
conventionele röntgenfoto’s, zoals de spondylodiscitis bij onze patiënte,
kunnen met MRI goed zichtbaar gemaakt worden.
De basisbehandeling bij de ziekte van Bechterew bestaat uit ontstekingsremmende pijnstillers (NSAIDs). We hebben patiënte geadviseerd dit
continu te gebruiken. Hiermee verdween de pijn vrijwel geheel, maar nam
Bij deze twee
voorbeelden uit
de MRI serie van
deze patiënte
die duidelijk
de ontsteking
(witte vlekken
in de wervels
aangegeven met
pijlen) en de
spondylodiscitis
(aangegeven met
cirkel) weergeven.
76
de beweeglijkheid van de rug nauwelijks toe. Gezien de activiteit van de
ziekte op MRI, en de extreem verminderde beweeglijkheid van de rug bij
deze jonge patiënte zonder structurele afwijkingen op de röntgenfoto,
besloten we patiënte daarnaast te behandelen met een TNF-blocker, in dit
geval etanercept.
Recent hebben we, met een door ons gevalideerde scoringsmethode voor
afwijkingen op de wervelkolomfoto, aangetoond dat het continu gebruiken
van NSAIDs de verbening van de wervelkolom kan vertragen 1, 2. Het klinische
effect op de beweeglijkheid van de wervelkolom is echter gering. In een
ander onderzoek hebben we aangetoond dat de overeenstemming tussen
de beweeglijkheid van de wervelkolom en de schade op de röntgenfoto zeer
beperkt is. 3
Sinds kort zijn er nieuwe geneesmiddelen beschikbaar, de zogenaamde
TNF-blokkererende middelen zoals etanercept en infliximab, die een
zeer goed effect hebben op de pijn, stijfheid, het fysiek functioneren en
77
de beweeglijkheid van de wervelkolom. 4-6 Dit is aangetoond voor zowel
etanercept als voor infliximab. Naast het effect op de klinische symptomen
is er ook een dramatische afname van de activiteit in de wervelkolom
zichtbaar op MRI. 7 Dit konden we aantonen met een door ons ontwikkelde
scoringsmethode voor activiteit op de MRI. 8 Of TNF-blokkerende middelen
ook de verbening kunnen tegengaan is nog onderwerp van onderzoek.
Aangezien verbening een langzaam proces is, moet er voldoende lange
follow-up zijn (minimaal twee jaar). Hierdoor ontstaan speciale problemen
omdat er geen onbehandelde controlegroep van twee jaar kan zijn. Onze
afdeling heeft hiervoor speciale onderzoeksdesigns voorgesteld, die
momenteel internationaal hun toepassing vinden. 9
De hier voorgestelde patiënte voldoet eigenlijk niet aan de- mede door
ons opgestelde - internationale richtlijnen voor behandeling met TNFblokkerende geneesmiddelen
10
, omdat pijnklachten vrijwel ontbraken.
Op basis van uitgebreide expertise met MRI als meetinstrument voor
ziekteactiviteit werd in dit geval beargumenteerd van de richtlijnen
afgeweken.
Patiënte werd behandeld met etanercept subcutaan eenmaal per week
50mg. Al na twee weken kon ze de eerste effecten merken. Na twaalf
weken behandeling was de beweeglijkheid van de wervelkolom duidelijk
verbeterd. Zij bemerkte dit ook bij allerlei dagelijkse bezigheden rondom
de verzorging van haar kind. De MRI werd herhaald en vrijwel alle
ontstekingsactiviteit was verdwenen.
78
Referenties
1
Wanders A, Landewé R, Spoorenberg A, Dougados M, van der Linden S, Mielants
H, van der Tempel H, van der Heijde D. What is the most appropriate radiologic scoring
method for Ankylosing Spondylitis? A comparison of the available methods based on the
outcome measures in rheumatology clinical trials filter. Arthritis Rheum 2004;50(8):262232
2
Wanders A, van der Heijde D, Landewe R, Behier JM, Calin A, Olivieri I, Zeidler H,
Dougados M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression
in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum
2005;52:1756-1765
3
Wanders A, Landewé R, Dougados M, Mielants H, van der Linden Sj, van der
Heijde D. Association between radiographic damage of the spine and spinal mobility for
individual patients with ankylosing spondylitis: can assessment of spinal mobility be a
proxy for radiographic evaluation? Ann Rheum Dis 2005;64 988-994
4
Davis J, van der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg D, Kivitz A, Fleischmann
A, Inman R, Tsuji W for the Enbrel Ankylosing Spondylitis Study Group. Recombinant
Human Tumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) for Treating Ankylosing Spondylitis A
Randomized, Controlled Trial. Arthritis Rheum 2003; 48(11): 3230-6
5
Davis JC, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg D, Inman R, Kivitz
A, Solinger A, Tsuji W. Sustained durability and tolerability of etanercept in ankylosing
spondylitis for 96 weeks. ARD Online First, published on May 26, 2005 as 10.1136/
ard.2004.035105
6
van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P,
Braun J, and the ASSERT Study Group. Efficacy and Safety of Infliximab In Patients With
Ankylosing Spondylitis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled Trial (ASSERT).
Arthritis Rheum 2005;52:582-91
7
van der Heijde D, Landewé R, Herman K, Han J, Williamson P, Braun J. The effect of
infliximab therapy on spinal inflammation assessed by magnetic resonance imaging in
a randomized, placebo-controlled trial of 79 patients with ankylosing spondylitis. Ann
Rheum Dis 2005;64:Suppl III;317 (abstract)
8
Braun J, Baraliakos X, Golder W, Brandt J, Rudwaleit M, Listing J, Bollow M, Sieper J,
van der Heijde D. MRI examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis
(AS) before and after infliximab therapy after evaluation of a new scoring system. Arthritis
Rheum 2003;48(4):1126-1136
9
van der Heijde D, Landewé R, van der Linden S. How should treatment effect on
spinal radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis be measured?
Arthritis Rheum 2005;52:1979-1985
10 Braun J, Pham T, Sieper J, Davis J, van der Linden Sj, Dougados M, van der Heijde D.
International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents
in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003;62(9):817-824
79
61
Een zwangere met bovenbuiksklachten
80
Mevrouw A. is 37 jaar en voor het eerst zwanger. Ze wordt gecontroleerd door
de verloskundige en tot 28 weken verloopt de zwangerschap ongestoord.
Dan belt ze op een avond de dienstdoende verloskundige in verband met
heftige pijn in de rechterbovenbuik. De verloskundige treft een zieke vrouw
aan. De bloeddruk is verhoogd. Zij verwijst patiënte naar ziekenhuis B. De
gynaecoloog bevestigt de reeds vermoede aandoening: HELLP-syndroom.
De leverfuncties zijn ernstig gestoord en de bloedplaatjes verlaagd. Tevens
is sprake van eiwitverlies in de urine en is de foetus te klein voor de duur
van de zwangerschap. Er is dus sprake van een ernstige en vroege vorm van
“zwangerschapsvergiftiging” met tevens bedreiging voor de ongeborene.
Gelet op deze voor de moeder en foetus bedreigende situatie en grote kans
op extreme vroeggeboorte wordt patiënte verwezen naar onze afdeling
Perinatologie.
“Intra-uteriene overplaatsingen”. Sinds 1980 is het in ons land gebruikelijk
zwangeren die veel te vroeg dreigen te bevallen (< 32 weken) te verwijzen
naar een perinatologisch centrum, omdat is aangetoond dat de
overlevingskansen van deze te vroeg geboren kinderen beter zijn indien
ze in een dergelijk centrum geboren worden, in plaats van na de geboorte
verwezen 1. Deze verwijzingen hebben geleid tot concentratie van expertise
met betrekking tot ernstige zieke zwangeren in de 10 perinatologische
centra. Dit heeft geleid tot formalisering van de Obstetrische High Care
centra 2.
Bij aankomst in ons centrum krijgt patiënte glucocorticosteroiden
toegediend ter bevordering van de foetale longrijping. Zij is bereid te
participeren in een gerandomiseerd onderzoek waarbij effecten van een
langdurige behandeling met hoge doses prednisolon op het verloop van
het HELLP-syndroom worden bestudeerd. Hoge bloeddruk en foetale
groeirestrictie zijn geassocieerd met foetale (chromosomale) afwijkingen.
Vandaar dat uitgebreid echoscopisch onderzoek plaatsvindt en een
vruchtwaterpunctie. Uit cellen in het vruchtwater vindt sneldiagnostiek
plaats naar de meest voorkomende foetale chromosomale afwijkingen
(FISH techniek; afdeling klinische genetica). De uitslagen zijn normaal. Wel
blijkt uit Doppler-onderzoek dat de circulatoire weerstand in de placenta
te hoog is en dat sprake is van redistributie van boed ten gunste van het
foetale hoofd. De foetale bedreiging (zuurstoftekort) is daarmee reëel en de
foetus wordt intensief bewaakt door middel van computer cardiotocografie
(registratie van de foetale hartfrequentie) en Dopplers van de veneuze
circulatie. De moeder krijgt inmiddels intraveneus antihypertensiva en
intraveneus magnesiumsulfaat ter preventie van zwangerschapsconvulsies
(‘eclampsie’). Hiermee lukt het patiënte te stabiliseren. Negen dagen na
opname zijn er aanwijzingen voor foetale nood en wordt een keizersnede
verricht.
Glucocorticosteroiden bevorderen de foetale longrijping. Eigen onderzoek heeft aangetoond dat ze ook het foetale hartfrequentiepatroon
beïnvloeden 3. Bij de foetale bewaking moet hier nadrukkelijk rekening
mee gehouden worden. Doppler-onderzoek van bloedstroomprofielen
in de ductus venosus (grote levervene) en computer cardiotocografie zijn
81
de belangrijkste parameters ter bepaling van de foetale conditie bij deze
vroege zwangerschapsduurr 4. Recent is een gerandomiseerd onderzoek
gestart naar de beste afkappunten waarbij het kind geboren zou moeten
worden 5. Het gerandomiseerde onderzoek met betrekking tot prednisolon
en HELLP-syndroom is recent afgerond. Prednisolon blijkt leverfuncties en
bloedplaatjesconcentraties te doen verbeteren en leidt tot een afname van
ernstige maternale morbiditeitt 6.
Er wordt een ondervoede zoon van 800 gram geboren, met een goede
start. Tijdens de eerste levensuren blijken de longen toch niet geheel
rijp en is extra zuurstof nodig. Daarbij wordt de ademhaling ondersteund
door een lichte overdruk (CPAP). Longrijpingsbevorderende medicatie
wordt gegeven direkt in de longen (surfactant). Hierna knapt de zoon
snel op. De dagen die daarop volgen zijn er nog problemen met een sterk
wisselende bloeddruk die behandeling behoeft (cavé hersenbloedingen)
en zijn er voedingsproblemen, waarvoor intraveneuze voeding wordt
gegeven. Onderzoek van de hersenen laat een zogenaamde ‘flaring’
zien, wat de kans verhoogt op schade aan de witte hersenstof. Dit laatste
wordt bevestigd met een zogenaamde MRI/MRA scan. De zoon wordt na
vier weken teruggeplaatst naar het verwijzende ziekenhuis en zal tot het
8e jaar op onze follow-up poli voor hoge risico kinderen worden vervolgd
om de motorische en geestelijke ontwikkeling nauwkeurig te vervolgen en
eventueel preventief in te grijpen.
De moeder verblijft postoperatief nog twee dagen op de IC in verband met
een ernstige hypertensieve crisis enkele uren na de keizersnede. Daarna
herstelt ze vlot en kan ze vijf dagen na de keizersnede naar huis. De eerste
week verblijft ze echter nog nabij haar zoon in het Ronald McDonaldhuis.
Mede omdat ook in de familie cardiovasculaire problemen op relatief
jeugdige leeftijd voorkomen, zal bij patiënte nog na-onderzoek verricht
worden en is mogelijk profylactische behandeling zinvol 7.
Momenteel wordt in ons centrum onderzocht of schade aan de hersenen
van deze ondervoede kinderen kan worden voorkomen of beperkt door
reeds voor de geboorte de moeder (en daarmee het kind) te behandelen
met zenuwcelbeschermende (neuroprotectieve) medicijnen 8.
82
Referenties
1
Richtlijn NVOG en NVK “Verwijzing naar een perinatologisch centrum. Samenwerking
tweede en derde lijn”. Juni, 1999.
2
Gezondheidsraad. Intensive care rond de geboorte, 27 april 2000
3
Derks JB, Mulder EJH, Visser GHA. The effects of maternal betamethasone
administration on the fetus. Br J Obstet Gynaecol 1995:102;40-6.
4
Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, Ville Y, Hackeloer BJ, Kok HJ, Senat MV, Visser
GHA. Monitoring of fetuses with intrauterine growth restriction: a longitudinal study.
Ultrasound Obstet Gyecol. 2001;18:564-70.
5
Truffle study: (http://www.thelancet.com/info/info. isa? n1 = authorinfo & nz =
Protocol + reviews & iud = 27361). ZonMw Doelmatigheidsonderzoek.
6
Van Runnard Heimel PJ, Huisjes AJM, Franx A, Koopman C, Bots ML, Bruinse HW. A
randomised placebo controlled trial of prolonged prednisolone administration te patients
with HELLP syndrome remote from term. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (in druk)
7
Sikkema JM. Mechanisms of endothelial cell dysfunction during and after preeclampsia. Academisch proefschrift, Utrecht, 2002.
8
Torrance H, Benders M, van Bel F. Pharmacological treatment of hypoxic-ischemic
reperfusion injury of the newborn brain in the clinical setting; what are the possibilitties
in the near future?, Current Pediatric Reviews 2006, 2, in druk
83
62
Een jonge motorrijder
84
Een 20 jarige man vliegt met zijn motor uit de bocht en wordt zwaar
gewond aangetroffen door de hulpverleners. Hij wordt ter plekke
geïntubeerd en per ambulance naar het plaatselijke ziekenhuis gebracht.
Het ambulancepersoneel constateerde dat hij wel zijn armen maar niet
zijn benen kon bewegen voordat hij onder narcose werd gebracht. In het
ziekenhuis wordt m.b.v. röntgenfoto’s en een CT-scan ernstig borstkasletsel
met ernstige wervelbreuken geconstateerd.
Door de getuigenis van het ambulance personeel en op grond van de CTscan dacht men dat de patiënt een totale dwarslaesie had en werd afgezien
van verdere interventie aan de rug. De patiënt ontwikkelt een ernstige ARDS
(“Acute Respiratory Distress Syndrome” - long contusie) beeld waarna een
langdurige beademing noodzakelijk is en vele complicaties volgen.
Traumatische wervelbreuken komen minder vaak voor dan breuken van
armen of benen, maar hebben de slechtste functionele uitkomst van alle
letsels. Verbetering van de behandeling van deze vaak jonge en verder
gezonde mensen kan een enorme impact hebben op onze samenleving 1.
Volgens een recente systematische review van de literatuur hebben
politraumapatiënten met instabiele wervelletsels een mogelijk hogere
overlevingskans en minder vaak complicaties indien de rug snel operatief
wordt gefixeerd
d 2.
Na 4 weken beademing wordt de patiënt enigszins wakker en de artsen
van de Intensive Care constateren dat hij sommige plekken van zijn benen
kan voelen en zijn rechter grote teen een klein beetje kan bewegen. De
patiënt is pulmonaal nog steeds instabiel en beademingsbehoeftig. De
oorspronkelijke inschatting van een complete dwarslaesie is wellicht
onjuist. De chirurgen nemen contact op met de ‘Spine Unit’ van het UMC
Utrecht voor advies en mogelijke overname. De kennis en expertise over de
behandeling van traumatische wervelbreuken is hier aanwezig.
De patiënt wordt overgeplaatst naar de Intensive Care van het UMC Utrecht
en wordt onderzocht door het team van specialisten van de Spine Unit,
waarna in overleg een behandelplan wordt opgesteld. Gezien de instabiliteit
en de misvorming van zijn borstkas, die de beademing bemoeilijkte, en zijn
mogelijk incomplete dwarslaesie met kans op neurologisch herstel, werd
besloten de patiënt te opereren.
Gedurende een vijf uur durende operatie leggen de orthopaedisch chirurg en
de neurochirurg het ruggenmerg van de patiënt vrij waarna de wervelkolom
wordt gereponeerd en vastgezet met titanium schroeven en staven.
De chirurgische behandeling van complexe wervelkolomaandoeningen heeft
in het laatste decennium een enorme ontwikkeling doorgemaakt. Breuken,
tumoren, infecties en complexe misvormingen die vroeger nagenoeg
onbehandelbaar waren kunnen tegenwoordig met succes geopereerd
worden. Voor deze complexe chirurgie is echter de samenbundeling van
de expertise van verschillende specialisten noodzakelijk, alsmede de
beschikbaarheid van een technologisch zeer hoogwaardige infrastructuur.
In het UMC Utrecht is door supergespecialiseerde orthopaedisch
chirurgen en neurochirurgen, in samenwerking met traumatologen,
85
oncologische chirurgen, neuroradiologen en revalidatieartsen een ‘Spine
Unit’ georganiseerd voor de behandeling van complexe rug- en nek
aandoeningen.
Operatieve behandeling van wervelbreuken geeft vaak goede resultaten met
weinig complicaties 3. Het is niet duidelijk in welke gevallen de operatieve
behandeling beter is dan conservatieve. Gezien de zeldzaamheid en de
spoedeisende karakter van deze letsels is er onvoldoende ‘evidence’ voor
deze keuzes. De clinici en onderzoekers van de Spine Unit van het UMC
Utrecht zijn momenteel – in samenwerking met de orthopaedisch chirurgen
van het Erasmus MC - de behandelingsstrategieën (operatief versus conservatief) aan het vergelijken. Dit onderzoek wordt gesubsidieerd door een
ZonMw doelmatigheidssubsidie 4.
Na de operatie herstelt de patiënt zich voorspoedig en na vijf dagen
hoeft hij niet meer beademd te worden. Neurologisch begon hij zich
vrij snel te herstellen en hij werd na twee weken overgeplaatst naar het
revalidatiecentrum. Twee jaar na het ongeval is hij nagenoeg volledig
hersteld, behalve enige zwakte van zijn linker voetheffers. Hij studeert
thans natuurkunde aan de Universiteit Twente.
Bij patiënten met multipele letsels is het van belang de operatieve traumata
te beperken. De artsen en onderzoekers van UMC Utrecht lopen voorop
in de ontwikkeling van minder invasieve behandeling van wervelbreuken
5
. In samenwerking met de ingenieurs van de afdeling beeldverwerking
worden nieuwe beeldvormende technieken
ontwikkeld om deze minder invasieve
behandelingen mogelijk te maken 6.
Voor de verbetering van de diagnose en
behandeling van traumatische wervelletsels
is een internationale aanpak noodzakelijk.
Leden van de Spine Unit van het UMC Utrecht
zijn betrokken bij de oprichting van een
internationale ‘Spine Trauma Study Group’
bestaande uit prominente wetenschappers
uit verschillende landen. De door deze
86
groep ontwikkelde classificatie en ‘injury severity score’ wordt binnenkort
gepubliceerd in een prestigieus vaktijdschriftt 7. Naar aanleiding hiervan zijn
inmiddels internationale multicenter prospectieve onderzoeken gestart om
de behandeluitkomst van deze moeilijke patiëntengroep op internationaal
niveau te verbeteren.
Referenties
1
Oner F.C., van Gils A.P.G., Faber J.A.J., Dhert W.J.A., Verbout A.J.: Some Complications
of Common Treatment Schemes of Thoracolumbar Spine Fractures Can Be Predicted With
Magnetic Resonance Imaging. Prospective Study of 53 Patients With 71 Fractures. Spine
(2002) 27:629-636.
2
JPHJ Rutges, FC Oner, LPH Leenen: Timing of thoracic and lumbar fracture fixation in
spinal injuries; a systematic review of neurological and clinical outcome. (Submitted)
3
Verlaan J.J., Diekerhof C.H., Buskens E., van der Tweel I., Verbout A.J., Dhert W.J.,
Oner F.C.: Surgical treatment of traumatic fractures of the thoracic and lumbar spine: a
systematic review of the literature on techniques, complications, and outcome. Spine
(2004) 29(7): 803-814.
4
Spine fractures: operative or conservative treatment?: A. Stadhouder. E. Buskens,
J.A.N. Verhaar, A. J. Verbout, F.C. Oner. ZonMw. Project nummer: 945-02-006
5
Oner FC, Dhert WJ, Verlaan JJ. Less invasive anterior column reconstruction in
thoracolumbar fractures. Injury. 2005 Jul; 36:B82-9.
6
Verlaan JJ, van de Kraats EB, Dhert WJ, Oner FC. The role of 3-D rotational x-ray
imaging in spinal trauma. Injury. 2005 Jul; 36:B98-103.
7
Vaccaro A.R., Lehman R.A., Anderson P.A., Harris M., Hedlund R., Harrop J., Dvorak
M., Wood K., Fehlings M., Fisher C., Zeiller S.C., Anderson G., Bono C. and Oner F.C.: A
new classification of thoracolumbar fractures: the importance of mechanism of injury,
neurologic status and the integrity of the posterior osteoligamentous complex. (Proposal
of the Spine Trauma Study Group, in press Spine)
87
63
Aangeboren afwijkingen van de urinewegen
88
Een jongen van anderhalf jaar wordt in ernstig zieke toestand opgenomen
in een perifeer ziekenhuis. Hij blijkt een urineweginfectie, een zeer ernstige
nierfunctiestoornis en een levensbedreigende verstoring van de zoutbalans
in het bloed te hebben. De nieren en urineleiders zijn sterk uitgezet en
gevuld met pus. Met spoed wordt hij verwezen naar het Kinderniercentrum.
De kinderarts-nefroloog behandelt de verstoring van de zoutbalans en de
urineweginfectie. De kinderuroloog constateert een ernstige aangeboren
plasbuisvernauwing met als gevolg een verdikking van de spierwand van
de urineblaas, waardoor de afvloed van urine van de nieren naar de blaas
belemmerd is. Met spoed wordt een blaaskijkoperatie verricht, waarbij
de vernauwing in de plasbuis wordt gekliefd. Ook wordt via de huid een
slangetje in beide nierbekkens ingebracht om afvloed van pus en urine te
bewerkstelligen. Wanneer de conditie van het kind gestabiliseerd is, wordt
beiderzijds een stoma van de urineleiders aangelegd, omdat de urine nog
niet naar de blaas wil doorstromen. De nierfunctie, die aanvankelijk nog
slechts 10% van normaal bedroeg, verbetert in de loop van enkele weken
tot 50%. De kinderarts-nefroloog behandelt de gevolgen van het nierfalen
door het instellen van een dieet en medicatie.
Aangeboren afwijkingen van de urinewegen vormen 30% van alle
aangeboren afwijkingen, en zijn, in ernstige vorm, verantwoordelijk voor 20%
van de nierfunctiestoornissen op de kinderleeftijd. Vroegtijdige opsporing
door echografie voor de geboorte heeft hierop slechts een beperkte invloed.
Adequate behandeling na vroegtijdige opsporing kan voorkòmen dat
kinderen een levensbedreigende urineweginfectie doormaken. Optimale
vroegbehandeling vanaf de geboorte van kinderen die abnormaal
functionerende urinewegen hebben door aangeboren afwijkingen van
het zenuwstelsel (spina bifida) heeft volgens onderzoek verricht in het
Kinderniercentrum geresulteerd in afname van nierschade tot 0,5% van
de gevallen i.p.v. 15-20%. Kinderen met aangeboren afwijkingen van de
urinewegen hebben vaak ook een verstoorde aanleg van het nierweefsel,
waardoor de nieren slecht functioneren. Wanneer de functie van de nieren
minder is dan 60% van het normale, treedt een proces in werking dat op
latere leeftijd onherroepelijk leidt tot een totaal verlies van de nierfunctie,
de terminale nierinsufficiëntie. Dit proces kan worden vertraagd door een
optimale behandeling met medicatie. Nierfalen op de kinderleeftijd heeft
ernstige gevolgen voor groei en ontwikkeling. Bij de behandeling van deze
kinderen dient daaraan bijzondere aandacht gegeven te worden.
Na ontslag uit het kinderziekenhuis wordt de jongen vervolgd op de
polikliniek van het Kinderniercentrum. De kinderarts-nefroloog behandelt
de gevolgen van de gestoorde nierfunctie, waaronder een verhoogde
bloeddruk. Onderzoek van de functie van beide nieren toont dat de linker
nier door een gestoorde aanleg en door hoge drukken als gevolg van de
moeilijk leegkomende blaas vrijwel geen functie heeft. De blaas is te klein
en te stug. Bij vulling met urine loopt de druk in de blaas hoog op. Er wordt
een plan opgesteld om de blaasfunctie te verbeteren, zonder bedreiging
voor de restfunctie van de rechter nier. Het is te verwachten dat de jongen
in de toekomst een niertransplantatie moet ondergaan. Daarvoor moet de
blaas, die al de eigen nieren van het kind ernstige schade heeft toegebracht,
eerst veilig gemaakt worden met lage drukken en voldoende inhoud. De
inmonding van de urineleiders in de blaas wordt operatief hersteld door
de kinderuroloog en medicatie zorgt voor betere functie van de blaasspier.
Blaasfunctieonderzoek toont aan dat de blaas na enkele jaren groter en
minder stug is geworden. De stoma’s op de urineleiders kunnen nu worden
89
opgeheven, waardoor de jongen die nu ruim 4 jaar oud is, geen luiers meer
hoeft te dragen. Tijdens dezelfde operatie wordt de niet-functionerende
linker nier weggenomen.
De groei van de jongen blijft achter door zijn gestoorde nierfunctie. In de urine
verschijnt eiwit, ten teken van voortschrijdende nierschade. De kinderartsnefroloog behandelt de groeistoornis met groeihormooninjecties en schrijft
een specifieke bloeddrukverlager voor om de nierschade te beperken. In
deze fase van de behandeling participeert de jongen aan onderzoek naar
de invloed van groeihormoonbehandeling op de vaatfunctie van kinderen
met een gestoorde nierfunctie.
Chronische nierinsufficiëntie is een levenslange aandoening. Wanneer de
eigen nierfunctie verloren gaat, is de patiënt aangewezen op nierfunctievervangende therapie om te kunnen overleven. Niertransplantatie heeft
hierbij de voorkeur, maar het tekort aan donororganen maakt dit niet altijd
mogelijk. Bij gebrek aan een geschikt orgaan dient de patiënt in leven te
worden gehouden met dialyse, hetzij aan de kunstnier (hemodialyse),
hetzij door buikspoelen (peritoneaal dialyse). Beide behandelingsopties
zijn mogelijk op de kinderleeftijd, maar brengen elk hun eigen problemen
mee. De behandeling heeft vèrgaande gevolgen voor het dagelijks leven
van het kind, met mogelijke bedreiging van de sociale ontwikkeling en
scholing. Kinderen worden daarom in gespecialiseerde kinderdialysecentra
behandeld. In het geval van transplantatie is het essentieel dat de lagere
urinewegen, waarop de transplantatienier moet worden aangesloten, de
transplantaatnier niet bedreigen. Vooral bij kinderen met aangeboren
afwijkingen van de urinewegen vergt dit kinderurologische expertise.
Op de lange termijn vormen hart- en vaatziekten de grootste bedreiging
voor patiënten met chronisch nierfalen. Recent onderzoek verricht binnen
het Kinderniercentrum heeft aangetoond dat bij kinderen met nierfalen
veranderingen in de functie van de bloedvaten aantoonbaar zijn die een
verhoogd risico op hart- en vaatziekten voorspellen. Tevens bleek het
mogelijk met de gebruikte onderzoeksmethode aan te tonen dat medicatie
de functie van de bloedvaten kan verbeteren. Dit maakt het mogelijk reeds
vroeg in het ziekteproces het effect te beoordelen van een behandeling
die erop is gericht het latere risico op sterfte door hart- en vaatziekten te
verkleinen.
90
Op de leeftijd van 10 jaar wordt nierfunctievervangende behandeling
noodzakelijk. Na uitgebreide voorlichting door het team van kinderartsnefroloog, kinderdialyse verpleegkundige en maatschappelijk werkende,
besluit de moeder een nier beschikbaar te stellen voor transplantatie bij
haar zoon. Vóór de transplantatie is de blaasfunctie verder veilig gesteld
door intensieve mictietraining en het aanleren van zelfcatheterisatie. De
niertransplantatie wordt pre-emptief verricht, dat wil zeggen zonder dat
dialyse nodig is geweest. Gegevens uit de transplantatiegeneeskunde tonen
aan dat deze vorm van transplantatie de grootste kans biedt op een langdurig
goede functie van de getransplanteerde nier. Na de transplantatie wordt
de jongen gecontroleerd door de kinderarts-nefroloog en kinderuroloog.
Het nauwkeurig opvolgen van de functie van de urinewegen blijft voor het
functioneren van de transplantatienier van het grootste belang.
91
71
De huid op de keper beschouwd
Midden in de zomer werd met spoed de pasgeboren Tim doorverwezen
naar het Centrum voor Blaarziekten van het UMC Groningen, op verdenking
van een ernstige aangeboren vorm van epidermolysis bullosa. Tim werd
geboren na een ongestoorde zwangerschap en bevalling. Direct na de
geboorte bleek er sprake te zijn van uitgebreide ontvellingen van de huid,
waarna Tim werd overgeplaatst naar het Wilhelmina Kinderziekenhuis in
Utrecht. Na 5 dagen werd hij per helikopter overgebracht naar Groningen
alwaar hij werd opgenomen op de intensive care neonatologie.
Tim was tot 90% van het totale huidoppervlak ontveld. Zijn haarkleed
ontbrak totaal. Wat verder opviel was dat hij drie neonatale tanden had,
in zijn mond zaten vele erosies. Alle nagels ontbraken, maar een normaal
nagelbed op de vingers en tenen was goed zichtbaar. Auscultatie over
longen, cor en abdomen waren onmogelijk vanwege het verband. Tenslotte
was Tim verminderd prikkelbaar, had een polsfrequentie van 128/min en
een temperatuur van rond de 32 graden. Er werd een gespecialiseerde
verpleegkundige ingezet met ervaring op epidermolysis bullosa. Tim werd
op scrotum en hoofd na, compleet ingezwachteld met speciale verbanden.
Hij verloor 350 ml vocht/kg/dag door zijn open huid. Om de circulatie op
gang te houden was infusie van 500 ml vloeistof/kg/per dag nodig. Zijn
huid was gespannen; hij werd gezwollen. Voor een begrip van de immense
omvang: dat is evenveel als een volwassen persoon 40 liter vocht per dag
te geven per infuus. De pijn werd behandeld met morfine en fentanyl. Hij
raakte comateus en moest beademd worden. Als laaste redmiddel om
het sijpelen van vocht uit de huid te stoppen werd het hele lichaam met
fibrinespray besproeid. Het mocht niet baten. Dermatologisch gezien was
er geen hoop op verbetering. Inmiddels waren er ernstige respiratoire,
circulatoire, metabole en infectieuze complicaties, waarvoor geen
verbetering werd verwacht. In overleg met de ouders werd overeengekomen
om de behandeling te staken. Ten behoeve van DNA-onderzoek werd bloed
afgenomen van beide ouders en van Tim.
92
Tim stierf op de 10de levensdag. Post mortum werd obductie verricht. Dit
toonde overvulling van het hart en defecten van de epithelia (binnenlaag)
van diverse interne organen. Omdat uitgegaan werd van een autosomaal
recessief overervende huidaandoening, werd de ouders geadviseerd om
ongeveer een jaar te wachten met een volgende zwangerschap in verband
met het mogelijk stellen van een diagnose en de mogelijkheid voor DNAdiagnostiek tijdens de volgende zwangerschap.
Na een huidbiopt werd direct duidelijk dat de splijting in de huid zich
suprabasaal (boven de onderste cellaag) in de epidermis bevond. Dit was
een nieuwe ziekte. Bij bekende vormen van epidermolyis bullosa, waaraan
eerst werd gedacht, is de splijting altijd intra- of subbasaal (in of onder
de onderste cellaag). Bij Tim was er dus sprake van zeer uitgebreidde
huidloslating in de epidermis, met verlies van de barrièrefunktie van de
huid. Dit leek te berusten op een unieke stoornis in de desmosomen, de
zogenaamde ‘celbruggetjes’ tussen de epidermiscellen. De exacte stof die
afwezig zou kunnen zijn, kon niet achterhaald worden. Er leek sprake van
een skin fragility - ectodermal dysplasia syndrome, waarvan overigens nog
niet zo’n ernstig beeld beschreven is.
Epidermolysis bullosa is een groep van erfelijke mechano-bulleuze
huidziekten waarbij vanaf de geboorte loslating van de huid en slijmvliezen
optreedt. Er kunnen al blaren ontstaan na de geringste wrijving, zoals
na vastpakken. De aandoening blijft meestal levenslang bestaan.1
Epidermolysis bullosa wordt veroorzaakt door een genmutatie in een
van de genen die codeert voor de verschillende adhesiemoleculen in en
rond de basale membraan van de epidermis. Dit is het gebied waar de
epidermis verankerd zit aan de dermis. Op dit moment zijn er 10 genen
gevonden die een vorm van epidermolysis bullosa kunnen veroorzaken.
Drie typen epidermolysis worden onderscheiden: epidermolysis bullosa
simplex, junctionele epidermolysis bullosa en dystrofische epidermolysis
bullosa.2 Ook in de epidermis, dus hoger in de huid, zorgen verschillende
adhesiemoleculen voor de intercellulaire hechting, zoals plakofiline en
desmogleïne. Onlangs werd de genmutatie voor het desmosomale plaque
proteïne plakofiline 1 geïdentificeerd, wat geassocieerd is met skin fragility
- ectodermal dysplasia syndrome.3
93
Het onderzoek naar de oorzaak van Tim’s dramatische aandoening werd
voortgezet. De histologie toonde suprabasale splijting en acantholyse
door het gehele stratum spinosum, wat deed denken aan pemphigus
(auto-immuunblaarziekte). Echter, de indirecte immunofluorescentie naar
circulerende pemphigus antilichamen was negatief. Immunofluorescentie
onderzoek voor componenten in desmosomen toonde geen noemenswaardige afwijkingen. Hierbij werd gebruik gemaakt van monoclonale
antilichamen die door vele onderzoekers in de wereld beschikbaar werden
gesteld.
De pogingen om een kandidaatgen te vinden gedurende drie jaar met
behulp van immunofluorescentie onderzoek slaagde niet goed en op de
keper beschouwd, leidde dit onderzoek af van de zoektocht naar de oorzaak
van deze desmosomale aandoening.
Het elektronenmicroscopisch onderzoek uiteindelijk, waarbij loslating
werd gezien van de aanheching van intermediare filamenten in de cel
op de desmosomen, leidde tot de ontknoping. Er is slechts één molecuul
bekend waar deze filamenten aan kunnen hechten: desmoplakine. Hoewel
het immuunfluorescentie onderzoek naar desmoplakine normaal was,
werd DNA-onderzoek van de patiënt begonnen op de 24 exonen van het
desmoplakine gen. Binnen twee weken werden de mutaties gevonden in de
proband, respectievelijk 6079C-T (1934X) en 6370delTT. De ouders bleken
ieder drager van één van de mutaties.
Deze resultaten bevestigen eerder experimenteel onderzoek bij knockout
muizen waarbij werd aangetoond dat wanneer er een leesfout in het laatste
deel van het desmoplakine gen ontstaat, er een staartloos desmoplakine
eiwit ontstaat die wel kan inhuizen in het desmosoom, maar niet meer als
hechtpunt kan dienen voor het intermediaire filament netwerk in de huidcel.
De huidcellen raken dan los van elkaar.
Dit nieuw ontdekte, vierde type epidermolysis bullosa, wordt “lethale
acantholytische epidermolysis bullosa” genoemd en gaat gepaard met
extreem ernstige huidfragiliteit met verlies van haren en nagels; het
ziektebeeld is fataal op zeer jonge leeftijd. Het desmoplakine staartje, wat
bij deze aandoening ontbreekt, is namelijk essentieel om in leven te blijven.
94
essentieel is voor een intacte epidermis. De casus werd gepubliceerd en
trok internationaal veel aandacht van dermatologen en biologen.4
De ouders van Tim kregen zonder prenataal onderzoek, omdat bovenstaande informatie tijdens de kinderwens nog niet beschikbaar was,
een gezonde dochter. Na het bekend worden van de diagnose en de
oorzaak ervan, werden de ouders hierover uitgebreid geïnformeerd in een
persoonlijk gesprek. Bij een volgende kinderwens van de ouders van Tim
is het nu mogelijk tijdens de zwangerschap een prenataal DNA-onderzoek
(vlokkentest) uit te voeren.
Referenties
1
Jonkman MF,Rulo HFC, Duipmans JC, Van gen naar ziekte; epidermolysis bullosa
door mutaties in eiwitten in of rond het hemidesmosoom. NTVG 2003;147(23): 1108-1113
2
Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Briggaman RA, Bruckner-Tuderman L, Christiano A,
et al., Revised classification system for inherited epidermolysis bullosa: report of the
Second International Consensus Meeting on diagnosis and classification of epidermolysis
bullosa. J Am Acad Dermatol 2000; 42:1051-1066
3
McGRath JA, McMillan JR, Shemanko CS, Runswick SK, Leigh IM, Lane eB, Garrod
DR, Eady RA, Mutations in the plakophilin 1 gene results in ectodermal dysplasia/skin
fragility syndrome. Nat Genet 1997;17:240-244
4
Jonkman MF, Pasmooij AMG, Pasmans SGMA, van den Berg MP, ter Host HJ, Timmer
A, Pas HH, Loss of desmoplakin tail causes lethal acantholytic epidermolysis bullosa. Am
J Hum Genet 2005; 77:653-660
95
72
Een patiënte met een bipolaire stoornis
96
Mw. B is 35 jaar. Ze is in het voorjaar 2005 naar de polikliniek van het UMCG
verwezen voor een second opinion met een verzoek om behandeladvies.
Zelf had ze daarbij de wens om ook bij het UMCG onder behandeling te
komen, omdat zij ontevreden was over de behandeling elders.
Enkele biografische gegevens
Patiënte is de tweede uit een gezin met 3 kinderen. Vader is bekend met
depressies en moeder heeft een alcoholprobleem. Van haar jeugd herinnert
ze zich dat deze niet leuk was; thuis waren vaak spanningen en op school
werd ze veel gepest. Op haar 16e is ze gaan samenwonen met een vriend;
deze relatie werd echter gekenmerkt door grote problemen, waaronder
mishandeling en seksueel geweld. Na 2 jaar heeft ze relatie beëindigd en
is ze weer bij haar ouders gaan wonen. Deze waren toen woonachtig in het
oosten van het land.
Na de lagere school heeft ze de MAVO gedaan. Ze heeft verschillende
baantjes gehad als kinderoppas en als caissière, maar zit inmiddels al ruim
10 jaar in de WAO.
Voorgeschiedenis
Mw. B is sinds haar 20e bekend in de psychiatrie. Toch had zij al eerder
klachten. Zo was zij als kind vaak angstig en heeft zij tot haar 15e in bed
geplast.
De eerste opname vond plaats in 1990 nadat ze een suïcidepoging had
gedaan. De aanleiding daarvoor is niet echt duidelijk, maar van belang
lijkt dat haar ouders kort tevoren naar het Noorden waren verhuisd. Na
deze opname volgden binnen 5 jaar 9 opnames, vaak na suïcidepogingen.
Als diagnose werd een borderline persoonlijkheidsstoornis gesteld met
daarbij depressies én een posttraumatische-stressstoornis. Een deel
van de opnames vond gedwongen plaats. Als medicatie kreeg ze vooral
benzodiazepinen (als angstdempers en slaapmedicatie), antidepressiva en
soms ook antipsychotica. Uit de stukken blijkt niet of ze ooit psychotherapie
heeft gehad, maar waarschijnlijk is het nooit gelukt deze goed van de grond
te krijgen door de aard en ernst van haar problematiek.
Van 1997 tot 2000 was ze bijna aaneengesloten opgenomen. In deze periode
vonden vele suïcidepogingen (pogingen tot verhanging, zelfverdrinking en
auto-intoxicaties) en zelfbeschadigingen (snijden en zelfverbrandingen)
plaats. De stemming was zeer wisselend, waarbij opviel dat deze vaak na
gebeurtenissen, maar vaak ook zonder duidelijke aanleiding kon veranderen.
Ook viel in deze periode op dat de stemming soms zeer uitgelaten kon zijn.
Daarom is toen naast de borderline persoonlijkheidsstoornis ook aan de
diagnose bipolaire (manisch-depressieve) stoornis gedacht. In aanvulling
op de hiervoor genoemde medicatie werd ze ook ingesteld op lithium. Vrij
snel hierna ging ze met ontslag en weer zelfstandig wonen.
In de jaren 2000-2003 ging het een paar jaar redelijk; toch vonden tussen
2000 en 2003 nog diverse korte opnames plaats. In 2002 ontwikkelde ze
op lithium een hypothyroidie en inmiddels was ze in gewicht zo’n 20 kilo
aangekomen. Ze is daarom een tijdlang met de lithium gestopt, zonder dat
het daarna veel slechter ging.
In 2004 verhuisde ze naar het Noorden van het land om dichter bij haar
ouders te kunnen wonen. Ze kwam onder behandeling bij de lokale GGz
97
instelling, die probeerde haar ambulant te blijven begeleiden. Binnen 1 jaar
vonden toch drie opnames plaats, vanwege depressies met suïcidaliteit of
manieën met ernstig ontremd gedrag. Inmiddels gebruikte ze ook weer
lithium en een antipsychoticum.
Uiteindelijk wordt ze dan in het voorjaar van 2005 naar het UMCG verwezen
voor een second opinion en met haar verzoek (en dat van de ouders) om de
behandeling over te nemen.
Bevindingen polikliek
Op de polikliek wordt een vrouw gezien die wisselend uitgelaten en vrolijk,
maar ook zeer dysfoor is. Ze is ontremd in haar gedrag (lichamelijk zeer
onrustig, luid sprekend) en blijkt psychotisch (ze hoort stemmen die haar
opdrachten geven, o.a. zich zelf in brand te steken). Besloten wordt haar
meteen op te nemen. Omdat ze dat niet zelf wil, wordt daartoe en IBS
aangevraagd die later wordt omgezet in een rechterlijke machtiging.
Beloop van de opname
Patiënte is nu vier maanden opgenomen, aanvankelijk op de gesloten
opnameafdeling. Tijdens deze opname is het beeld steeds zeer wisselend
geweest.
Allereerst blijkt dat de stemming zeer snel kan wisselen. Manische episodes
waarin ze uitgelaten (lacherig, soms bozig) en ontremd (luid praten,
overactief, seksueel ontremd, veel geld uitgeven) is, worden afgewisseld
door depressieve episodes (met ernstige somberheid, traagheid en een
doodswens). Deze episodes wisselen elkaar om de 1-2 weken af waarbij de
stemmingsomslag binnen één dag kan plaatsvinden.
In de depressieve episodes heeft patiënte last van psychotische kenmerken:
stemmen die haar de opdracht geven zichzelf wat aan te doen en nihilistische
gedachten (of wanen) dat het nooit meer goed kan komen. In de manische
episodes is sprake van grootheidsgedachten. Soms hebben de episodes
zowel manische als depressieve kenmerken (zoals bij opname).
Het bovenstaande beeld wordt gecompliceerd door herhaalde, veelal
impulsieve, suïcidepogingen (auto-intoxicaties en strangulatiepogingen)
en zelfbeschadigingen (o.a. zelfverbrandingen), met name tijdens de
depressieve episodes. Zij geeft daarbij aan dat zij deze soms doet onder
98
invloed van stemmen die haar daartoe aanzetten.
Tenslotte is nog het probleem dat patiënte regelmatig niet betrouwbaar is in
wat zij over zichzelf vertelt, niet trouw is met het innemen van medicatie en
ze veelal ook niet te motiveren is voor deelname aan het therapieprogramma
van de afdeling.
Als diagnose is gesteld een bipolaire stoornis met een ‘rapid cycling’ patroon
(meer dan 4 episodes per jaar), met tijdens episodes ook psychotische
kenmerken. Daarnaast is sprake van ernstige persoonlijkheidsstoornis met
vooral borderline trekken.
Behandelbeleid
Het behandelbeleid is erop gericht haar zeker enkele maanden tot misschien
wel een jaar binnen onze kliniek te behandelen, en kent twee sporen:
Behandeling van de bipolaire stoornis: deze is erop gericht een combinatie
van medicijnen te vinden, teneinde haar stemming te stabiliseren.
Momenteel gebruikt ze lithium, een anticonvulsivum (valproaat) en een
atypische antipsychoticum (quetiapine). Bij elke combinatie van medicijnen
is een observatieperiode van 1-2 maanden nodig om te kunnen beoordelen
of er wel of niet sprake is van een stabilisatie van de stemmingswisselingen.
Om dit te kunnen beoordelen wordt dagelijks de stemming geregistreerd
middels de lifechart methode.
Behandeling van de borderline persoonlijkheidsstoornis: deze is erop
gericht patiënte zoveel mogelijk de verantwoordelijkheid over haar eigen
handelen te geven. Gepoogd wordt separatie en restrictieve maatregen
te vermijden, omdat de ervaring heeft geleerd dat ze daar alleen maar
tegen in verzet komt en het haar gevoel van wanhopigheid versterkt. In
het behandelplan is daarom afgesproken dat patiënte zelf aangeeft of ze
vrijheden aankan. Bij suïcidepogingen, of zelfbeschadigingen én als ze zelf
aangeeft niet de verantwoordelijkheid aan te kunnen, wordt ze voor een
beperkte periode (tot de volgende morgen 9.00 uur) gesepareerd. Ze heeft
dit behandelplan ondertekend, en daarbij ook de wens geuit dat de RM
voorlopig gehandhaafd blijft.
Voetnoot
Diverse gegevens zijn veranderd om herkenning te kunnen voorkomen
99
73
Boezemfibrilleren kan toch niet veel kwaad…
100
Een 50-jarige man werd door een collega cardioloog verwezen naar het
UMCG in verband met onbehandelbaar boezemfibrilleren. Sedert 25 jaar
had patiënt last van aanvallen van een snelle onregelmatige hartslag. Dit
bleek te berusten op boezemfibrilleren. De laatste jaren was de frequentie
van de aanvallen toegenomen tot meerdere aanvallen per week, 12 tot 36 uur
achtereen voortdurend. Patiënt was niet alleen moe tijdens de aanval maar
ook de dagen er na. Hij was inmiddels met diverse medicijnen behandeld,
alle met onvoldoende resultaat en kon zijn werk (constructeur) niet meer
uitvoeren. Daarnaast was zijn gewicht de laatste jaren fors toegenomen
(135 kg. bij een lengte van 1.86 m.), mede omdat hij geen energie meer had
om te sporten.
Boezemfibrilleren is de meest voorkomende ritmestoornis. De prevalentie
in de algemene bevolking is 0.4% en neemt toe met de leeftijd en ernstiger
hartfalen. Boezemfibrilleren kan leiden tot klachten van hartkloppingen,
kortademigheid, en moeheid, niet alleen tijdens de aanval maar ook de
dagen er na. Daarnaast kan het tot thromboembolische complicaties en
hartfalen leiden. Behandeling kan onderverdeeld worden in (1) conversie
naar sinusritme, (2) preventie van recidief boezemfibrilleren en (3) controle
van de ventrikelrespons tijdens (geaccepteerd) boezemfibrilleren. Vooraf
dient echter altijd onderzoek verricht te worden naar een onderliggende
hartziekte en deze dient eerst behandeld te worden. Bij patiënten die
geen of weinig klachten hebben kan de ritmestoornis veelal geaccepteerd
worden en gestreefd worden naar een acceptabele volgfrequentie tijdens
boezemfibrilleren.1 Jongere patiënten, vaak zonder ernstig onderliggend
lijden, hebben meestal juist veel klachten.
Alvorens patiënt bij ons op de polikliniek kwam werd een schildklierfunctie,
echocardiogram, 24 uurs electrocardiogram en inspanningstest verricht
ter uitsluiting van onderliggend (hart)lijden. Deze onderzoeken toonde
geen afwijkingen aan. Patiënt had derhalve boezemfibrilleren zonder
onderliggende hartziekte (‘lone’ boezemfibrilleren). De tweede behand
elingsmogelijkheid, preventie van boezemfibrilleren (‘ritme controle’),
was gezien de klachten van patiënt therapie van keuze. In het verleden
werd hij behandeld met een bètablokker en twee antiaritmica (flecainide
en sotalol). Nu gebruikte hij propafenone in combinatie met een
calciumantagonist. Al deze medicijnen hadden onvoldoende gewerkt.
Ook met de huidige medicatie had patiënt meerdere spontaan
terminerende aanvallen per week. Tijdens poliklinische controle in het
UMCG werden de diverse mogelijkheden met patiënt besproken, te
weten (1) profylaxe met amiodarone, het meest effectieve antiaritmicum
op dit moment, maar helaas leidend tot veel bijwerkingen, o.a.
schildklierdysfunctie,
zonallergie,
levenfunctiestoornissen
en
long-
problemen; (2) catheterablatie met isolatie van de longvenen, een nieuwe
techniek met veelbelovende resultaten;2 (3) een ‘Maze’ (=doolhof)
open hartoperatie, waarbij op strategische plaatsen incisies in het
boezemweefsel gemaakt worden waardoor boezemfibrilleren voorkomen
wordt;3 en (4) een atriale pacemaker waarmee door in het rechter atrium iets
101
sneller te pacen dan de eigen hartfrequentie, boezemfibrilleren voorkomen
kan worden.4
Patiënt gaf aan te kiezen voor een catheterablatie. Deze therapie wordt sinds
15 jaar succesvol (succes 95-99%) toegepast voor curatieve behandelingen
van veel (supra)ventriculaire ritmestoornissen. Door middel van
transveneuze catheterisatie wordt de cruciale plaats van de ritmestoornis
opgezocht. Vervolgens wordt daar met behulp van radiofrequentie energie
geableerd. Hierdoor wordt het weefsel opgewarmd tot 50-80°C waardoor
de eiwitten denatureren en functioneel worden uitgeschakeld. Voor de
behandeling en genezing van boezemfibrilleren was deze therapie tot voor
kort weinig succesvol.5 Nu deze behandeling is aangepast en transveneus
de inmondingen van de longvenen worden geïsoleerd van het linker
atrium is het succes hoger.2 Deze therapie kan om twee redenen recidief
boezemfibrilleren voorkomen. Spierbundels blijken vanuit de linkerboezem
de longvenen in te lopen, soms wel enkele centimeters diep. In deze bundels
kunnen extrasystolen ontstaan die boezemfibrilleren induceren. Door de
longvenen te isoleren kunnen de extrasystolen niet meer doordringen in
het atrium en dus geen boezemfibrilleren meer veroorzaken. Daarnaast
wordt het atrium verkleind waardoor het ontstaan en voortgaan van
boezemfibrilleren eveneens belemmerd wordt. Complicaties kunnen
optreden, o.a. myocardperforatie leidend tot een tamponade, en vernauwing
van de longvenen doordat er in de longvenen geableerd wordt.
Patiënt onderging de catheterablatie. Vooraf werd een electron-beam
tomography (EBT) gemaakt om de atriale anatomie tijdens de procedure goed
te kunnen beoordelen (figuur). Deze anatomie werd tijdens de procedure
vergeleken met de map die gemaakt werd met behulp van het Carto 3dimensionale mapping systeem (figuur). Tijdens isolatie van de longvenen
deden zich geen complicaties voor. Na 6 weken zagen we patiënt terug. De
klachten bleken verminderd maar niet volledig verdwenen. Een hernieuwde
ablatie werd kort daarna verricht. Terwijl er aan het einde van de vorige
procedure een volledige isolatie van de longvenen leek te zijn bereikt, bleek
dit niet (meer) het geval. Op plaatsen waar de isolatie niet volledig was,
werd nogmaals geableerd. Ook deze procedure verliep zonder problemen.
Patiënt kwam 6 weken later terug en gaf aan geen klachten meer te hebben.
102
steeds geen nieuwe aanvallen van boezemfibrilleren te hebben gehad. Hij
had zijn werk hervat en sportte weer.
Is een dergelijke behandeling van boezemfibrilleren altijd noodzakelijk?
Alhoewel boezemfibrilleren indien het voorkomt zonder onderliggend lijden
veelal goedaardig verloopt, hebben deze patiënten juist de meeste klachten
en geraken velen hierdoor (uiteindelijk) in de ziektewet en in een sociaal
isolement. Catheterablatie is voor deze indicatie een nieuwe therapie die
patiënten kan cureren. Door gebruik te maken van diverse beeldvormende
technieken kan de duur van de procedure bekort worden, de succeskans
verhoogd en de kans op complicaties verlaagd worden. Mogelijk kan in de
toekomst deze behandeling bij meer patiënten en in een eerder stadium
toegepast worden.
Referenties
1
Van Gelder IC, Hagen VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA,
Darmanata JI, Timmerman AJM, Tijssen JGP, Crijns HJGM. A comparison of rate control
and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med
2002;347:1834-40.
2
Pappone C, Rosanio S, Augello G, Gallus G, Vicedomini G, Mazzone P, et al.
Mortality, morbidity and quality of life after circumferential pulmonary vein ablation for
atrial fibrillation: outcomes from a controlled nonrandomized longterm study. J Am Coll
Cardiol 2003;42:185-97.
3
Hemels MEW, Gu YL, Tuinenburg AE, Boonstra PW, Wiesfeld ACP, Van den Berg
MP, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC. Favorable long-term outcome of maze surgery in
patients with lone atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 2005; in press.
4
Hemels MEW, Wiesfeld ACP, Inberg B, Van Dessel PFHM, Nieuwland W, Tan ES,
Mulder H, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC. Right atrial overdrive pacing for prevention
of symptomatic refractory atrial fibrillation. Europace 2005; in press.
103
81
Adrenogenitaal syndroom:
multidisciplinair werken en continu verbeteren
104
De dienstdoende kinderarts wordt door de verloskundige in consult
gevraagd ivm met de geboorte van een kind met een onduidelijk geslacht.
Het is het eerste kind van dit echtpaar. De zwangerschap en bevalling waren
zonder complicaties verlopen. Bij lichamelijk onderzoek wordt een mooie,
vitale baby gezien met een onduidelijk geslacht. De kinderarts vertelt aan
de ouders, dat hij op dit moment niet kan zeggen of hun kind een jongen
of een meisje is en adviseert aangifte uit te stellen totdat nader onderzoek
is verricht.
Het kind wordt voor nadere diagnostiek verwezen naar de afdeling
kinderendocrinologie van het Universitair Medisch Centrum in Nijmegen.
Het diagnostisch traject duurt 3 dagen. Er is sprake van een vermannelijkt
meisje. De diagnose adrenogenitaal syndroom wordt gesteld. De ouders
noemen hun dochter Hannah. Na het stellen van de diagnose begint
Hannah met hormoon behandeling.
Het adrenogenitaal syndroom (AGS) is een van de meest voorkomende
erfelijke stofwisselingsziekten. In Nederland zijn 1: 50 mensen drager van
deze ziekte. De ziekte wordt pas manifest als het kind 2 zieke genen (van
moeder en van vader) heeft.
AGS is een ziekte van de bijnier: een enzym, dat betrokken is bij de productie
van stresshormoon en zouthormoon is niet of onvoldoende aanwezig,
waardoor er een tekort ontstaat van deze hormonen. Het lichaam reageert op
deze tekorten door de bijnier aan te zetten om harder te werken, waardoor in
plaats van stresshormoon en zouthormoon grote hoeveelheden mannelijke
hormonen geproduceerd worden, die eveneens door de bijnier gemaakt
worden,. Het gevolg is dat in de baarmoeder het uitwendige genitaal van
meisjes vermannelijkt. Dit kan variëren van lichte vergroting van de clitoris
tot een volledig mannelijk genitaal. Jongens zien er na de geboorte normaal
mannelijk uit. Hierbij ontstaan de problemen pas in de loop van een aantal
dagen als de effecten van de onvoldoende hormoonproductie duidelijk
worden.
De geboorte van een kind met een onduidelijk geslacht is een spoedsituatie
en vereist begeleiding van kind en ouders door een ervaren multidisciplinair
team bestaande uit:
• Kinderendocrinoloog: deze is verantwoordelijk voor het hele diagnostisch
beleid en het coördineren van de samenwerking van alle disciplines
• Kinderuroloog/kinderchirurg: deze is mede ondersteunend bezig in
het diagnostisch traject en zal een operatieve correctie plannen en
uitvoeren
• Kinderradioloog: deze moet getraind zijn in het verrichten van echografie
van inwendige genitalia
• Kinderpsycholoog: het niet direct duidelijk zijn van het geslacht van het
kind is een traumatische gebeurtenis voor de ouders en moet adequaat
begeleid worden door een kinderpsycholoog met ervaring op dit gebied.
• Een kwalitatief goed endocrinologisch laboratorium dat in staat is
betrouwbare metingen van hormonen op korte termijn te verrichten
Er vindt interdisciplinair overleg plaats met de gespecialiseerde kinderuroloog en kinderchirurg, die Hannah op de leeftijd van 4 weken samen
opereren. Er vindt clitorisreductie en vaginareconstructie plaats. De klinische
105
toestand tijdens en na de OK wordt mede bewaakt door de kinderendocrinoloog. Na de ingreep ziet het geslacht van Hannah er normaal
vrouwelijk uit.
In Nederland worden per jaar ca. 20 kinderen geboren met AGS. Ongeveer
de helft daarvan zijn meisjes. Clitorisreductie en vaginareconstructie vereist
grote ervaring van de operateur. De operatie uitkomst wordt pas jaren later
duidelijk. Vaak is een tweede reconstructieve ingreep rond de puberteit nodig
(verwijdingsplastiek). In onze kliniek zijn in de afgelopen jaren tientallen
meisjes geopereerd. Op basis van deze expertise is in de afgelopen jaren
de operatie geoptimaliseerd met als doel het operatieresultaat zodanig te
verbeteren dat een tweede ingreep in of na de puberteit niet meer nodig is 1.
Evaluatie hiervan vindt plaats door een op dit gebied ervaren gynaecoloog.
De meisjes worden hierbij begeleid door de kinderpsycholoog.
Hannah wordt ingesteld op stresshormoon (cortisol) en zouthormoon
(aldosteron). Daardoor zal het lichaam ook de bijnier minder hard laten
werken en neemt de hoeveelheid mannelijke hormonen in het bloed af.
Bekend is dat het niet altijd makkelijk is om een zodanige hoeveelheid
hormonen te geven dat Hannah niet teveel cortisol krijgt, waardoor zij dik
wordt en niet meer groeit, maar ook niet te weinig hormonen krijgt, omdat
anders haar lichaam weer meer mannelijke hormonen gaat produceren.
Hierdoor zal zij puberteitskenmerken gaan ontwikkelen en na een fase van
heel hard groeien een veel kleinere eindlengte bereiken. Goede monitoring
van de behandeling door een gespecialiseerde kinderendocrinoloog is
daarom essentieel.
Het is algemeen geaccepteerd dat kinderen met AGS een relatief hoge
dosis cortison moeten gebruiken om niet alleen de tekorten op te vullen
maar ook de productie aan mannelijke hormonen te remmen. De optimale
dosering is nog steeds punt van discussie. Hierdoor bestaat er een risico op
groeiremming ten gevolge van een overmaat van dit cortison.
In onze kliniek werd reeds in een aantal studies het groeipatroon van
kinderen met AGS bestudeerd
d 2. Wij konden aantonen dat kinderen in het
eerste levensjaar erg gevoelig zijn voor de negatieve effecten van cortison
waardoor juist in deze periode kritisch de dosering bewaakt moet worden 3.
106
2 Jaar na de geboorte geeft het echtpaar aan weer kinderwens te hebben.
Zij vragen zich af, hoe groot de kans is dat zij opnieuw een dochter krijgen
die AGS heeft en of er hier iets aan te doen is.
Indien beide ouders drager zijn van de ziekte is de kans op een aangedaan
kind 25%. De kans op een vermannelijkt meisje is 12,5%.
Tegenwoordig bestaat de mogelijkheid vermannelijking in de baarmoeder
te voorkomen door aan de moeder reeds vroeg in de zwangerschap hoge
doseringen cortison te geven. Daarom wordt de zwangere reeds in een zeer
vroeg stadium van de zwangerschap verwezen naar de klinisch geneticus
en gynaecoloog. Hier zal middels bloedonderzoek en een vlokkentest het
geslacht van het kind bepaald worden. Indien er sprake is van een meisje
zal tevens DNA diagnostiek plaats vinden om aan te tonen of het meisje
aangedaan is. Omdat deze onderzoeken over het algemeen pas rond
de 10e a 12e week afgerond zijn wordt aan alle moeders geadviseerd om
zeer vroeg in de zwangerschap te beginnen met cortison en na bekend
worden van de uitslagen weer te stoppen als zij geen aangedaan meisje
verwachten. Met deze behandeling wordt vermannelijking van het meisje
met alle gevolgen vandien voorkomen. Het ziektebeeld zelf wordt hiermee
uiteraard niet voorkomen. De behandeling vereist optimale samenwerking
tussen de kinderendocrinoloog, klinisch geneticus en gynaecoloog waarbij
ook de mogelijkheid moet bestaan om DNA diagnostiek te verrichten. DNA
onderzoek naar AGS is gecentraliseerd in ons centrum.
Hannah krijgt een broertje, Stijn, die eveneens AGS heeft. Zijn genitalia
zien er normaal uit maar hij loopt het risico op ernstige ziekte omdat hij
onvoldoende stress en zouthormoon kan maken. Ook hij wordt net als zijn
zus behandeld met cortison en zouthormoon.
Om ook aangedane jongens in een vroeg stadium op te sporen en te
voorkomen dat zij levensbedreigend ziek worden is in 2001 de screening op
AGS in de hielprik in Nederland ingevoerd. Vanuit het Universitair Medisch
Centrum in Nijmegen vond hierbij eerst een pilot studie plaats naar de
effectiviteit van deze screening. Op basis van deze resultaten werd de
screening vervolgens landelijk ingevoerd.
107
De ouders gaven tijdens poliklinisch controle aan dat zij bezorgd zijn over
de vruchtbaarheid van beide kinderen.
AGS is geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid. Hiernaar is in onze
kliniek reeds uitgebreid onderzoek verricht:
Bij jongens bestaat de kans op goedaardige tumoren in de testikels,
zogenaamde bijnier resten, die kunnen leiden tot infertiliteit. In recent
onderzoek verricht in onze kliniek werd een incidentie gevonden van 94%
bij jong volwassen mannelijke AGS patiënten met een hoog percentage
onvruchtbaarheid (4). Op dit moment vindt in ons centrum verder onderzoek
plaats naar de oorzaak, behandeling en preventie van de tumoren.
Meisjes kunnen verminderd vruchtbaar zijn door cyclusproblemen,
polycysteus ovarium syndroom en mechanische problemen. Niet optimale
instelling op medicatie kan een van de oorzaken zijn. Optimale follow up
blijft daarom een belangrijk punt ook in de adolescente en de volwassen
periode. In ons centrum vindt regelmatig overleg plaats met de volwassen
endocrinoloog en de gynaecoloog om optimale zorg ook in de transitiefase
van kinderendocrinologie naar volwassen endocrinologie te waarborgen.
108
Referenties
1
Stikkelbroeck NML, Beerendonck CCM, Willemsen WNP, Schreuder-Bias CA, Feitz
WFJ, Rieu, Hermus ARMM, Otten BJ The longterm outcome of feminizing genital surgery
for congenital adrenal hyperplasia: anatomical, functional and cosmetic outcomes,
psychosexual development and satisfaction in adult female patients. J Pediatr Adolesc
Gynecol 2003;16 (5)
2
Van der Kamp HJ, Otten BJ, Buitenweg N, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Oostdijk
W, Jansen M, Delemarre-de Waal, Vulsma T, Wit JM. Longitudinal analysis of growth and
puberty in 21-hydroxylase deficiency patients. Arch Dis Child 2002 87:139-144
3
Stikkelbroeck NMML, van’t Hof-Grootenboer BAE, Hermus ARMM, Otten BJ, van’t
Hof MA. Growth Inhibition by glucocorticoid treatment in salt wasting 21-hydroxylase
deficiency: in early infancy and (pre) puberty. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:35253530
4
Stikkelbroeck NMML, Otten BJ, Pasic A, Jager GJ, Sweep FCGJ, Noordam K, Hermus
ARMM High prevalence of testicular adrenal tumors, impaired spermatogenesis and
Leydig cell failure in adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia.
J Clin Endocrinol Metab 2001,86:5721-5728.
109
82
Schisis: een aangeboren afwijking van het gelaat
110
Een 1 week oude baby wordt door een van de kinderartsen uit Eindhoven
verwezen naar het Centrum voor Schisis en Aangeboren Schedel- en
Gelaatsafwijkingen van het UMC St Radboud, ook het Schisisteam
genaamd. Eva werd na een voorspoedige bevalling geboren in het
ziekenhuis in Eindhoven. Onmiddellijk na de bevalling werd geconstateerd
dat Eva een ernstige vorm van schisis heeft: een complete gespleten lip,
kaak en gehemelte. De kinderarts werd geconsulteerd, waarna het meisje
in verband met de multidisciplinaire problematiek, samenhangend met
schisis, naar het gespecialiseerde centrum in Nijmegen werd verwezen. De
verpleegkundig schisisconsulente van het Schisisteam heeft de afgelopen
week reeds meerdere malen telefonisch contact gehad met ouders en
kinderarts om hulp te bieden met specifieke voedingsstrategieën in
verband met het open gehemelte.
In Nederland worden jaarlijks ongeveer 380 kinderen geboren met
een of andere vorm van orofaciale schisis. De complete lip-, kaak- en
gehemeltespleten maken samen ongeveer 25% van deze groep uit, dat
wil dus zeggen dat jaarlijks in Nederland ongeveer 95 kinderen met
een afwijking als die van Eva geboren worden. De resultaten van het
lange termijn onderzoek EUROCLEFT suggereren dat gedecentraliseerde
behandeling door ‘low volume’ chirurgen geassocieerd is met slechtere
behandelingsresultaten. Het percentage osteotomieën verschilde tussen
het beste en het slechtste centrum maar liefst met een factor 8 (6% versus
48%).1 Internationaal wordt thans gesteld dat het jaarlijkse volume
tenminste 40 primaire chirurgische ingrepen per chirurg zou moeten zijn.
Voor Nederland geldt dat er slechts 5 schisisteams zijn met een volume van
meer dan 40 baby’s per jaar.
Op de polikliniek van het Centrum in Nijmegen worden Eva en haar ouders
gezien door het Schisisteam bestaande uit de volgende specialisten:
kinderarts, plastisch chirurg, orthodontist, klinisch geneticus, KNO-arts,
logopedist en verpleegkundig schisisconsulente. Vanaf de leeftijd van 2 ½
jaar zullen daar nog de kaakchirurg, tandarts-prothetist en psycholoog bij
komen. Aangezien uit de eerdere contacten met de kinderarts is gebleken
dat er geen sprake is van een craniofaciale afwijking zijn neurochirurg en
neuroloog niet aanwezig. De diagnose wordt gesteld op een complete
unilaterale cheilognathopalatoschisis met een forse deformiteit van de
neus en zonder andere congenitale afwijkingen.
Kinderen met een schisis in het gelaat hebben op meerdere gebieden
problemen. Zij hebben een grote kans op geassocieerde aangeboren
afwijkingen als onderdeel van een syndroom. Zo werd bij systematische
screening van 119 nieuw aangemelde schisispatiënten in ons centrum over
een periode van twee jaar bij 56% van de kinderen met een palatoschisis
een geassocieerde afwijking gevonden.2 Onderzoek door een kinderarts
met ervaring in syndromale schisis is dus een must.
111
De ouders zitten vol vragen omtrent de behandeling en de gevolgen voor
Eva op latere leeftijd. Ze hebben ook gehoord dat de orthodontist nu een
gehemelteplaatje zou moeten maken om de voeding te vergemakkelijken
en dat dit ook beter voor de ontwikkeling van de spraak zou zijn.
Kinderen met een schisis kunnen er minder mooi uit zien door littekens
van de chirurgische reconstructies in het gelaat; de neus is anatomisch
en functioneel afwijkend; de groei van het middengezicht blijft achter; er
ontbreken gebitselementen. Verder kan er sprake zijn van nasale spraak
of articulatieproblemen, een vertraagde spraak- en taalontwikkeling,
gehoorverlies en psychologische problemen. Gezien deze problematiek
strekt de behandeling zich uit tot aan volwassenheid en zijn er vele
specialisten bij betrokken.3 Lange tijd is gedacht dat het gehemelteplaatje
bij baby’s een positieve bijdrage zou leveren aan de ontwikkeling van de
bovenkaak, de voeding en de spraakontwikkeling. Onze groep toonde in
een gerandomiseerd multicenter onderzoek met een looptijd van 9 jaar
recentelijk aan, dat het nut van zo’n behandeling bij kinderen met een
enkelzijdige schisis echter twijfelachtig is, reden waarom deze therapie
nu is verlaten.4 In directe relatie tot de klinische behandeling wordt in
Nijmegen tevens fundamenteel onderzoek gedaan naar de mechanismen
van wondgenezing en de mogelijkheden van tissue engineering ter
reconstructie van het orofaciale defect.5 Dit onderzoek heeft aangetoond
dat in de rat bepaalde cytokinen de differentiatie van myofibroblasten, die
verantwoordelijk zijn voor littekencontractie, kunnen remmen.6 Een vertaling
naar de in vivo situatie ligt dan in de mogelijkheden tot farmacologische
beïnvloeding van het wondgenezingsproces en dus van de vorming van
littekenweefsel.
Na uitleg over de behandeling op de korte en lange termijn willen de ouders
ook graag nog meer informatie hebben over de oorzaak van de afwijking
hun kind en vooral ook over kans op een tweede kind met weer een schisis.
Er wordt een tweede afspraak gemaakt voor verdere screening door de
klinisch geneticus van het team.
112
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat nonsyndromale schisis beschouwd
kan worden als een multifactoriële aandoening waarin zowel erfelijke
als omgevingsfactoren een rol spelen. Wat betreft de erfelijke aspecten
gaat momenteel de meeste aandacht uit naar genen die betrokken zijn
bij de aanmaak van stofwisselingsenzymen. Voeding is een belangrijke
omgevingsfactor, met name foliumzuur. Vanuit het UMC St Radboud is
in Nederland een uniek patiënt-controle onderzoek geïnitieerd naar de
rol van de voedingsstatus van de moeder vóór de conceptie en naar het
verband tussen schisis bij het kind en leefstijlfactoren van de ouders en
polymorfismen in genen die betrokken zijn bij biotransformatieprocessen.7
Gebaseerd op de resultaten van dit onderzoek kan de klinisch geneticus meer
gericht zoeken naar de oorzaak en een beter gefundeerd preconceptioneel
advies geven ten aanzien van een volgend kind. Preventie van bepaalde
vormen van orofaciale schisis wordt daarmee in de toekomst wellicht
mogelijk.
Referenties
1
Shaw WC, Semb G. Eurocleft – an experiment in intercentre collaboration. In: Cleft
Lip and Palate. Diagnosis and Management, S. Berkowitz, ed. Berlin: Springer Verlag;
2006. pg. 765-776.
2
Van den Ende JJ, Hamel BCJ. Schisis: denk aan bijkomende afwijkingen. Ned Tijdschr
Tandheelkd 1997;104:81-82.
3
Kuijpers-Jagtman AM, Borstlap-Engels VM, Spauwen PH, Borstlap WA. Teambehandeling van patiënten met Schisis. Ned Tijdschr Tandheelkd 2000;107:447-451.
4
Kuijpers-Jagtman, Prahl-Andersen B. The Dutchcleft Study. In: Cleft Lip and Palate.
Diagnosis and Management, S. Berkowitz, ed. Berlin: Springer Verlag; 2006. pg. 400407.
5
Hartman EH, Pikkemaat JA, Van Asten JJ, Vehof JW, Heerschap A, Oyen JW, Spauwen
PH, Jansen JA. Demineralized bone matrix-induced ectopic bone formation in rats: in vivo
study with follow-up by magnetic resonance imaging, magnetic resonance angiography,
and dual-energy X-ray absorptiometry. Tissue Eng 2004;10:747-754.
6
Van Beurden HE, Torensma R, Von den Hoff JW, Maltha JC, Kuijpers-Jagtman AM.
Myofibroblasts in palatal wound healing: prospects for the reduction of wound contraction
after cleft palate repair. J Dent Res 2005;84:871-880.
7
Krapels IPC. The etiology of orofacial clefts. An emphasis on lifestyle and nutrition
other than folate. Academisch proefschrift Nijmegen; 2005.
113
83
Parkinson
De ziekte van Parkinson komt veel voor (minimaal 70.000 aangedane
personen in Nederland). Als gevolg van de vergrijzing zal dit aantal
de komende 10 jaar bijna verdubbelen. Parkinson is een uitzonderlijk
complexe aandoening. Naast de bekende lichamelijke verschijnselen
(zoals traagheid of beven) ontstaan veel andere problemen, waaronder
depressies, dementie, pijn, incontinentie, slaapstoornissen, frequent
vallen (vaak met ernstig letsel) en een veranderde seksualiteit. Het
beloop is chronisch progressief, hetgeen betekent dat de symptomen in
de loop van de tijd erger worden en dat zich steeds meer nieuwe klachten
voordoen. Deze klachten hebben een enorme invloed op de kwaliteit van
leven; deze is bij Parkinson patiënten lager dan bij bijv. patiënten met een
beroerte, suikerziekte of een ernstige hartaandoening.1 Uiteindelijk wordt
minimaal 25% van de patiënten in een verpleeghuis opgenomen.2 Ook de
diagnostiek is complex; deze vergt een hoge mate aan klinische ervaring en
aanwezigheid van hoogstaande technologie. Tenslotte is de behandeling
complex, met ingewikkelde farmacotherapie en hersenchirurgie. Parkinson
is hierdoor een kostbare aandoening, temeer daar patiënten een normale
levensverwachting hebben en dus lang leven met een toenemend aantal
handicaps.3
114
Casus – De heer J. is een 56 jaar oude onderwijzer. Acht jaar geleden kreeg hij
last van een trillende rechterhand. Enige maanden later werd de rechterhand
ook stijver. Tevens ontstond een langzaam, schuifelend looppatroon. De
geconsulteerde neuroloog in een algemeen ziekenhuis stelde de diagnose
“ziekte van Parkinson” en schreef levodopa voor (een krachtig antiparkinson
medicijn). De klachten verbeterden hierop gedurende enkele jaren goed.
Wel bleek het noodzakelijk om de levodopa dosis geleidelijk te verhogen.
In het afgelopen jaar ontstond een aantal problemen. Elke levodopa dosis
werkte nog maar gedurende enkele uren. Bovendien ontstonden hinderlijke
overtollige bewegingen op momenten dat de medicatie wel goed effectief
was. Hierdoor durfde de neuroloog de medicatie niet verder op te hogen.
Wegens een progressieve vaardigheidsstoornis van de handen kon de
patiënt zijn grootste hobby – koken – niet meer goed uitoefenen. Tenslotte
kreeg patiënt regelmatig last van “bevriezen”, een typisch symptoom van
Parkinson waarbij de voeten plotseling als het ware “vastgekleefd” zitten
aan de vloer. Hierdoor ontstonden regelmatig valincidenten, waarbij dikwijls
kneuzingen optraden en éénmaal zelfs een breuk van het sleutelbeen. Uit
angst om opnieuw te vallen reduceerde patiënt zijn activiteiten drastisch,
en durfde hij nauwelijks meer alleen naar buiten te gaan. Enkele maanden
geleden belandde hij in de Ziektewet.
De huidige zorg voor Parkinson patiënten is kwalitatief onvoldoende,
inefficiënt en op termijn niet kosteneffectief. In algemene ziekenhuizen
is veelal onvoldoende expertise aanwezig. Adequate diagnostiek wordt
belemmerd door gebrek aan moderne diagnostische faciliteiten. Bovendien
is de zorg, ondanks de complexiteit van de ziekte, vaak “monodisciplinair”
(gecentreerd rondom de neuroloog).4 Zorgvernieuwingen zijn daarom
dringend gewenst. Het Parkinson Centrum Nijmegen (ParC) koppelt
unieke zorgvernieuwing voor Parkinson patiënten aan hoogwaardig
wetenschappelijk onderzoek bij deze populatie. ParC is hierom recent
erkend als Center of Excellence door de National Parkinson Foundation en is
het enige centrum in Nederland dat voldoet aan de strenge kwaliteitseisen
van deze Amerikaanse organisatie.
Het ParC beoogt integrale en efficiënte “zorg op maat” te leveren voor
Parkinson patiënten, middels drie complementaire onderdelen (Figuur).
115
De drie complementaire
onderdelen van het
ParC zorgconcept.
Hoogwaardige academische
diagnostiek binnen ParC
wordt gekoppeld aan
regionale implementatie
van de zorg binnen ParkNet.
Optimale communicatie wordt
gewaarborgd door moderne
ICT technologie (ParkWeb).
(A) Het ParC Dagcentrum levert hoogwaardige diagnostiek door een
gespecialiseerd multidisciplinair team dat is afgestemd op de specifieke
vragen van de patiënt èn diens omgeving. Patiënten vullen thuis een
groot deel van de benodigde informatie in, vervolgens verzamelt een
gespecialiseerde Parkinson verpleegkundige de overige gegevens en worden
professionals alleen geconsulteerd voor specifieke vragen. Tijdrovende
duplicaties in de anamnese worden vermeden. Om de patiëntenservice
verder te verbeteren wordt de diagnostiek afgerond tijdens twee efficiënte
dagopnames. Het Dagcentrum formuleert na afloop een multidisciplinair
behandelplan.
Vervolg casus – De neuroloog besloot de patiënt te verwijzen naar ParC
voor een éénmalige beoordeling. Drie weken voorafgaand aan het consult
kreeg de patiënt een uitgebreid screeningsformulier thuisgestuurd waarin
alle potentiële complicaties van de ziekte van Parkinson uitgevraagd
werden. Op basis van de door de patiënt en diens vrouw gestelde
prioriteiten werd een tweedaags inventarisatie programma opgesteld voor
het multidisciplinaire team, dat in dit geval bestond uit een in Parkinson
gespecialiseerde neuroloog, een Parkinson verpleegkundige, een
fysiotherapeut en een ergotherapeut. Beoordeling door bijvoorbeeld een
116
logopedist of seksuoloog werd voor deze patiënt niet noodzakelijk geacht. De
Parkinson verpleegkundige controleerde de screeningslijst met de patiënt
en informeerde de andere teamleden over de belangrijkste bevindingen.
De neuroloog stelde een aantal aanpassingen in het medicatieschema
voor om een stabielere verbetering gedurende de dag te bewerkstelligen.
De fysiotherapeut concludeerde dat het bevriezen goed verbeterde door
het toepassen van ritmische geluidsprikkels (d.m.v.een metronoom). De
ergotherapeute beoordeelde de patiënt tijdens het koken van zijn eigen
warme lunchmaaltijd, en adviseerde een andere werkwijze en kleine
aanpassingen in het keukengerei. Ook adviseerde zij een huisbezoek.
(B) Optimale uitvoering van dit plan wordt gewaarborgd door deskundige
professionals die werkzaam zijn binnen ParkNet. Dit ParkNet is een recent
geïnstalleerd regionaal netwerk van een select aantal neurologen, fysiotherapeuten, ergotherapeuten en logopedisten met specifieke expertise
in de behandeling van Parkinson. De ParkNet professionals werken in
een grote regio rondom Nijmegen, zowel intramuraal (diverse regionale
ziekenhuizen en een revalidatie-centrum) als binnen de 1e lijn, en zorgen
voor implementatie van hoogwaardige Parkinson zorg in de directe
woonomgeving van de patiënt. Waar mogelijk wordt gewerkt met evidencebased behandelprotocollen.5 De meerwaarde van het ParkNet concept
wordt thans wetenschappelijk onderzocht in de ParkNet Trial, een grote
nationale cluster randomised trial (gefinancierd door ZonMw). Aan dit
vanuit het Radboud UMC gecoördineerde onderzoek nemen 18 algemene
en 3 academische ziekenhuizen deel (naast Radboud ook LUMC en VUmc).
(C) Informatieverstrekking, nascholing en optimale communicatie tussen
hulpverleners wordt mogelijk gemaakt door een digitaal zorgportaal
(ParkWeb). ParkWeb omvat ook een ‘E-zorgloket’, dat patiënten een
laagdrempelige vraagbaak verschaft en zorg biedt voor ernstig aangedane
verpleeghuispatiënten (‘tele-consultancy’). Bovendien wordt gewerkt aan
een multidisciplinair Elektronisch Patiënten Dossier (EPD), met als bijzonder
aspect een transmurale module, waardoor ook verwijzers en regionale
ParkNet professionals scores van patiënten kunnen bijhouden. Hiermee
is de ketenzorg gewaarborgd, en ontstaan uitgelezen mogelijkheden voor
longitudinaal wetenschappelijk onderzoek.
117
Vervolg casus – Na afloop van de tweedaags inventarisatie binnen ParC
werd in een afrondend gesprek met de patiënt en diens partner het volgende
multidisciplinaire behandelplan afgesproken: medicatie aanpassingen (uit
te voeren door de verwijzend neuroloog); gebruik van een metronoom en
looptraining (uit te voeren door een binnen ParkNet werkzame fysiotherapeut);
en een huisbezoek waarin onder andere het koken geëvalueerd zal worden
(door een ParkNet ergotherapeut). Overdracht van medische informatie
naar de ParkNet therapeuten vond plaats via het transmurale EPD. Enkele
maanden later is de klinische conditie over de dag veel stabieler geworden
door de aanpassingen in de medicatie. Bovendien zijn de episodes met
bevriezen duidelijk afgenomen; patiënt is de afgelopen periode nog maar
2x gevallen. Het huis is op diverse plaatsen aangepast, onder andere in de
keuken, zodat de patiënt zijn oude hobby weer heeft kunnen oppakken. Sinds
een maand is patiënt weer parttime aan het werk gegaan. Het ParC team
werd geïnformeerd over deze therapeutische uitkomst via het transmurale
EPD. Afgesproken werd dat de patiënt bij verdere progressie over enkele
jaren zo nodig opnieuw beoordeeld kan worden binnen ParC.
Naast dit zorgconcept bestaat het ParC Kenniscentrum, waarbinnen
onderwijs en wetenschappelijk onderzoek naar Parkinson wordt
gecoördineerd. Het Kenniscentrum is onlosmakelijk met de topreferente
zorg verbonden. Enerzijds wordt patiëntgebonden onderzoek gefaciliteerd
door de grote aantallen patiënten binnen het Dagcentrum. Anderzijds
kunnen de resultaten van patiëntgebonden onderzoek direct worden
geïmplementeerd in de dagelijkse praktijk van het Dagcentrum en zo leiden
tot een continue verbetering van de zorg.
Deze nieuwe organisatievorm beoogt een betere kwaliteit van zorg te leveren
voor grote aantallen patiënten, bij gelijkblijvende of zelfs lagere kosten.
De kostenreductie kan bijv. gerealiseerd worden door het voorkómen van
heupfracturen, het verminderen van ziekenhuisopnames en het uitstellen
van verpleeghuisopnames.6 Daarnaast is een aanzienlijke kostenreductie
mogelijk door de efficiënte werkwijze van het ParC. De eerste patiënten
stromen vanaf 1 oktober 2005 in het ParC. Vanaf 2008 zullen jaarlijks ruim
400 nieuwe Parkinson patiënten het ParC bezoeken.
118
ParC zal gedurende drie jaar gefinancierd worden door de regionale
zorgverzekeraars (VGZ en CZ) in het kader van de Zorgvernieuwing.
Aanvullende subsidies zijn verworven door de particuliere Stichting
Parkinson Nederland. Daarnaast heeft de Provincie Gelderland een
subsidie verstrekt om de ontwikkeling van ParkWeb te ondersteunen.
Structurele financiering op de lange termijn wordt gedeeltelijk gerealiseerd
door de opbrengsten vanuit de patiëntenproductie (extra dagbehandelingen). Daarnaast wordt door de Raad van Advies van ParC (o.l.v.
oud-minister Mw. E. Borst-Eilers) gestreefd naar de ontwikkeling van een
landelijke DBC multidisciplinaire Parkinson zorg, waarbinnen structurele
financiering op declaratiebasis mogelijk is. Een dergelijke financiering van
complexe zorg zal afhankelijk zijn van het aantonen van de meerwaarde
van multidisciplinaire behandelcentra. Binnen ParC wordt daarom nu
een grondig evaluatieonderzoek uitgevoerd om de meerwaarde en
doelmatigheid van ons centrum wetenschappelijk te bewijzen.
In eerste instantie is ParC bestemd voor patiënten met Parkinson en nauw
verwante ziekten. Onze ambitie is om dit centrum uit te bouwen tot een
internationaal toonaangevend Neurodegeneratief Expertisecentrum voor
patiënten met alle vormen van bewegingsstoornissen.
Referenties
1
Gage H, Hendricks A, Zhang S, Kazis L. The relative health related quality of life of
veterans with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:163-169.
2
Hely MA, Morris JGL, Traficante R, Reid WGJ, O’Sullivan DJ, Williamson PM. The
Sydney multicentre study of Parkinson’s disease: progression and mortality at 10 years.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:300-307.
3
Bloem BR, Hausdorff JM, Visser JE, Giladi N. Falls and freezing in Parkinson’s
disease: a review of two interconnected, episodic phenomena. Mov Disord 2004;19:871884.
4
Keus SH, Bloem BR, de Jonge P, et al. Physiotherapy in parkinson’s disease:
utilisation and patient satisfaction. J Neurol 2004;251:680-687.
5
Keus SH, Hendriks HJM, Bloem BR, et al. KNGF-richtlijn Ziekte van Parkinson. Ned
Tijdschr Fysiother 2004;114:1-88.
6
Bloem BR, Munneke M, Carpenter MG, Allum JH. The impact of comorbid disease
and injuries on resource use and expenditures in Parkinson’s disease. Neurology
2003;61:1023-1024.
119
83
Colofon
120
Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra
November 2005
NFU-nr. 053410
Opmaak en druk: Badoux drukkerij, Nieuwegein
NFU
NEDERLANDSE FEDERATIE VAN
UNIVERSITAIR MEDISCHE CENTRA
Zeldzaam gewoon
Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten
Grensverleggende geneeskunde voor topreferente patiënten
Zeldzaam gewoon
Oudlaan 4 | Postbus 9696 | 3506 GR Utrecht | T +31 30 273 98 80 | F +31 30 273 95 32