de onderlinge invloed van copd en hartfalen, met atherosclerose en

Academiejaar 2010 - 2011
DE ONDERLINGE INVLOED VAN COPD EN
HARTFALEN, MET ATHEROSCLEROSE EN
SLAAPAPNEU ALS BELANGRIJKE SPELERS
Sven ADAM
Promotor: Prof. Dr. T. Gillebert
Co-promotor: Dr. V. Surmont
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2010 - 2011
DE ONDERLINGE INVLOED VAN COPD EN
HARTFALEN, MET ATHEROSCLEROSE EN
SLAAPAPNEU ALS BELANGRIJKE SPELERS
Sven ADAM
Promotor: Prof. Dr. T. Gillebert
Co-promotor: Dr. V. Surmont
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
21 April 2011
Adam Sven
Prof. Dr. T. Gillebert
VOORWOORD
Deze scriptie werd in de vorm van een literatuurstudie voorgedragen in de 2e Master van de opleiding
“Master in de Geneeskunde”. Graag wil ik mijn promotor Prof. Dr. T. Gillebert danken voor de
structurele en inhoudelijke begeleiding waarbij ik tevens grote zelfstandigheid genoot in de opbouw
naar dit eindproduct. Mijn oprechte dank gaat uit naar mijn familie, ouders en broer voor de steun bij
het schrijven van deze masterproef alsook doorheen mijn volledige opleidingstraject. In het bijzonder
dank ik hierbij mijn vriendin Sarah voor de taalrevisie van dit werk en voor haar steun, zodat ik deze
opleiding tot een goed einde kan brengen.
i
INHOUDSOPGAVE
ABSTRACT
1
INLEIDING
3
METHODOLOGIE
5
RESULTATEN
7
1. COPD en atherosclerose
7
1.1 Pathogenese van atherosclerose
7
1.2 Systemische inflammatie
8
1.3 Oxidatieve stress
10
1.4 Hypoxie
10
1.5 Besluit
11
2. COPD en hartfalen
12
2.1 Epidemiologie
12
2.2 Pulmonale vasculaire remodellering bij COPD
12
2.2.1 Hypoxie en hypercapnie
13
2.2.2 Polycythemie
13
2.2.3 Inflammatie
13
2.2.4 Shear stress
13
2.2.5 Endotheliale disfunctie
14
2.3 Hyperinflatie bij COPD
15
2.4 Skeletspierdisfunctie bij COPD en hartfalen
15
2.5 Neurohumorale activatie bij COPD en hartfalen
16
2.6 Ventilatoire abnormaliteiten bij hartfalen
17
2.6.1 Restrictieve ventilatoire defecten
17
2.6.2 Alveo-capillaire membraandisfunctie
17
2.6.3 Pulmonale congestie
17
2.7 Conclusie inspanningstolerantie
18
2.8 Prognose
19
ii
2.8.1 Pulmonale hypertensie
20
2.8.2 Systemische hypertensie
20
2.8.3 Ernst van COPD en hartfalen
20
2.8.4 Hartfalen
20
2.8.5 Cardiovasculaire complicaties bij COPD
21
2.8.6 Besluit
21
3. Sleep-disordered breathing (SDB)
3.1 Pathofysiologie en epidemiologie van SDB
22
22
3.1.1 Obstructive Sleep Apnea (OSA)
22
3.1.2 Central Sleep Apnea (CSA)
23
3.2 Pneumologische gevolgen van SDB
25
3.3 Cardiovasculaire gevolgen van SDB
26
3.3.1 Hypertensie
26
3.3.2 Myocardischemie en myocardinfarct
26
3.3.3 Aritmieën
26
3.3.4 Cerebrovasculair accident (CVA)
27
3.4 Sleep-disordered breathing als etiologie van hartfalen
28
3.4.1 Sympatische activatie
28
3.4.2 Intrathoracale drukveranderingen
28
3.4.3 Atherogenese en thrombogenese
29
3.5 Hartfalen als etiologie van sleep-disordered breathing
4. Diagnostische en therapeutische implicaties
30
32
4.1 Algemene diagnostische implicaties
32
4.2 B-type natriuretisch peptide
33
4.3 Algemene therapeutische implicaties
35
4.4 Skeletspiertraining
36
4.5 Bèta-blokkers
37
4.6 Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)
37
4.6.1 De behandeling van OSA bij hartfalen door middel van CPAP
38
iii
4.6.2 De behandeling van CSA bij hartfalen door middel van CPAP
39
4.6.3 Invloed van CPAP op atherosclerose
40
4.6.4 Invloed van CPAP op pulmonaire functie bij hartfalen
40
DISCUSSIE
41
REFERENTIES LITERATUUR
46
REFERENTIES FIGUREN
52
BIJLAGEN
53
iv
ABSTRACT
Achtergrond: Chronisch obstructief longlijden (COPD) en hartfalen (HF) zijn twee pathologieën met
aanzienlijke prevalenties die, ondermeer door de vergrijzende bevolking, in de toekomst steeds vaker
zullen voorkomen. Bijgevolg zal ook het simultaan optreden van beide pathologieën bij eenzelfde
patiënt steeds vaker geobserveerd worden. Deze scriptie heeft als doel te achterhalen welke
pathofysiologische mechanismen hiervoor verantwoordelijk geacht worden en wat de klinische en
prognostische implicaties van deze co-existentie zijn. Ook de diagnostische en therapeutische
gevolgen worden hierbij belicht.
Methode: In het kader van een literatuurstudie werden wetenschappelijke artikels opgezocht. Dit
voornamelijk met behulp van de MEDLINE-databank die toegang verleent tot elektronisch
beschikbare publicaties.
Resultaten: COPD kan via pulmonale vasculaire remodellering, met pulmonale hypertensie als
gevolg, op rechtstreekse wijze tot hartfalen leiden onder de vorm van ‘cor pulmonale’. Dit rechter
hartfalen, welke op lange termijn ook linker hartfalen kan veroorzaken, zal echter slechts bij de meer
uitgesproken vormen van COPD optreden. Daarnaast zal COPD het klinische beeld van hartfalen, met
name de inspanningstolerantie, negatief beïnvloeden door bij te dragen tot skeletspierdisfuncties,
hyperinflatie en mogelijk neurohumorale activatie. COPD bevordert tevens het atherosclerotisch
proces, hetgeen een gekende risicofactor is voor het ontwikkelen van hartfalen. Men kan besluiten dat
de meer uitgesproken vormen van COPD de prognose van hartfalen significant beïnvloeden. Milde tot
matige varianten van COPD daarentegen veranderen de mortaliteit bij hartfalen niet uitgesproken.
Hartfalen kan daarentegen niet tot COPD leiden, maar zal in al zijn vormen het verloop van het
longlijden wel negatief beïnvloeden. Hartfalen zal namelijk ventilatoire abnormaliteiten vertonen
onder de vorm van restrictieve ventilatoire defecten, alveo-capillaire membraandisfunctie en
pulmonaire congestie welke de inspanningstolerantie verder aan zal tasten.
De co-existentie van hartfalen en COPD zal bijgevolg een belangrijke invloed hebben op de prognose
in het algemeen en van de afzonderlijke aandoeningen. Hierbij hebben pulmonale en systemische
hypertensie alsook de ernst van hartfalen en COPD een onafhankelijke voorspellende (prognostische)
waarde. De belangrijkste klinische manifestatie van beide aandoeningen is dyspneu, al dan niet
inspanningsgebonden. De inspanningscapaciteit wordt bepaald door drie systemen, de ventilatie,
circulatie en spieren. Zowel COPD als hartfalen vertonen verschillende beperkingen in deze systemen
zodat bij co-existentie de inspanningsintolerantie toe zal nemen.
1
Het simultaan voorkomen van slaapapneu (SDB) en COPD is op toeval gebaseerd waarbij beide
pathologieën elkaars ontstaansproces niet beïnvloeden. Wel zal deze co-existentie de algemene
prognose negatief beïnvloeden. SDB zal namelijk nachtelijke hypoxie uitlokken die het reeds
aanwezige zuurstoftekort bij COPD zal versterken en inflammatoire en oxidatieve gevolgen vertonen
zal uitlokken. SDB zal echter wel de ontwikkeling van hartfalen bevorderen doordat SDB ondermeer
leidt tot sympatische activatie en intrathoracale drukveranderingen. In omgekeerde richting kan
hartfalen ook aanleiding geven tot het ontstaan van SDB, met name centrale slaapapneu (CSA).
Conclusie: De prevalenties van COPD, hartfalen en SDB, alsook de belangrijke invloed op de
prognose, tonen het nut aan van de kennis van de pathofysiologische gevolgen bij co-existentie van
deze pathologieën. De hiervoor verantwoordelijke mechanismen zijn grotendeels gekend, maar op
enkele vlakken is bijkomend onderzoek aangewezen. Het verder uitdiepen van deze aspecten kan
namelijk leiden tot nieuwe inzichten voor de diagnose en behandeling van deze co-existentie. Zo
brengt de uitgebreide en overlappende pathofysiologie bij de co-existentie van COPD en hartfalen
diagnostische moeilijkheden met zich mee. Dit geldt ondermeer voor de differentiaaldiagnose van
acute dyspneu, waar B-type natriuretic peptide (BNP) mogelijk een nuttig instrument kan zijn.
Daarenboven zullen bij het simultaan lijden aan COPD, hartfalen of SDB de therapeutische strategieën
aangepast moeten worden. Ten eerste kan het gebruik van skeletspiertraining bij COPD en hartfalen de
inspanningstolerantie gunstig beïnvloeden. Daarnaast wordt het toedienen van bèta-blokkers bij coexistenterend COPD en hartfalen nog te vaak geschuwd uit angst voor pulmonale bijwerkingen. Het
gebruik van selectieve bèta-1-blokkers is echter bij alle patiënten met gecombineerd hartfalen en
COPD aan te bevelen. Ten slotte geldt het opwekken van continue positieve druk in de luchtwegen
(CPAP) reeds lang als de standaardbehandeling bij obstructieve slaapapneu (OSA) waarbij de
cardiovasculaire complicaties gunstig beïnvloed worden. Deze behandeling blijkt echter ook nuttig te
zijn bij de behandeling en preventie van OSA en CSA bij hartfalen, atherosclerose alsook bij
pulmonale manifestaties bij hartfalen.
Key words: Hartfalen, COPD, atherosclerose, SDB, OSA, pulmonaire hypertensie, prognose, CSA,
BNP, CPAP.
2
INLEIDING
Chronisch obstructief longlijden (COPD) en hartfalen (HF) zijn twee pathologieën die een aantal
gelijkaardige kenmerken vertonen. Ze hebben beide gemeenschappelijke risicofactoren (ondermeer
toenemende leeftijd en het roken van tabak) en leiden tot vermoeidheid en dyspneu (kortademigheid),
al dan niet inspanningsgebonden. Dit treedt zowel bij COPD als bij hartfalen op ten gevolge van een
gereduceerde zuurstoftoevoer naar de spieren. Bij COPD wordt dit gemedieerd door respiratoire
beperkingen1, in tegenstelling tot bij hartfalen waar een verminderde ventriculaire functie hiervoor
verantwoordelijk is2. Algemeen beschouwd hebben beide aandoeningen een grote impact op de
levenskwaliteit, morbiditeit, mortaliteit en kosten voor de gezondheidszorg.
Gezien de vergrijzing van de bevolking zullen beide pathologieën in toenemende mate voorkomen en
zal bijgevolg de hieraan gerelateerde morbiditeit en mortaliteit sterk stijgen1-3. Bovendien stelt men
vast dat patiënten met COPD vaak ook een vorm van hartfalen vertonen en blijkt de associatie ook in
omgekeerde richting voor te komen4,5. Er is dus sprake van een steeds frequenter voorkomende
comorbiditeit van deze twee aandoeningen. Hartfalen en COPD zijn beide systemische aandoeningen
met zowel lokale als systemische manifestaties waardoor het niet ondenkbaar is dat beide pathologieën
elkaars verloop kunnen beïnvloeden. De hierboven aangehaalde redenen tonen het nut aan om de
onderlinge invloed van COPD en hartfalen op elkaars ziekteverloop en de prognose te bestuderen. Het
belangrijkste doel van deze masterproef is om aan de hand van een literatuurstudie te achterhalen
welke pathofysiologische mechanismen hierbij een rol kunnen spelen. Daarnaast tracht deze scriptie
een beeld te schetsen van de mogelijke diagnostische en therapeutische implicaties bij het simultaan
voorkomen van beide pathologieën.
Chronic Obstructive Pulmonary Disease, kortweg COPD, is een chronisch obstructieve aandoening
van de luchtwegen met een complexe pathofysiologie2,6,7. Hierbij zijn zowel de grote (chronische
bronchitis) en de kleine luchtwegen (emfyseem) als de pulmonale vasculatuur betrokken (zie bijlage
1). De belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van COPD is het roken van tabak. Dit ligt naar
schatting bij 90% van de COPD-patiënten aan de basis van de ziekte. Bij chronische bronchitis liggen
voornamelijk ontstekingsprocessen van de bronchiën aan de basis van de afwijkingen. Hierbij worden
de luchtwegen vernauwd (obstructie) door littekenvorming in de wand van de luchtwegen, overmatige
productie van slijm, en zwelling van de slijmvliezen. Emfyseem daarentegen wordt gekenmerkt door
progressieve beschadiging van de longblaasjes (alveoli) en van de kleinste luchtwegen (bronchioli).
De longblaasjes zakken hierdoor tijdens het uitademen in elkaar zodat de lucht als het ware gevangen
wordt in de longen die daardoor minder goed werken (elasticiteit daalt) en meer uitzetten dan normaal
(hyperinflatie). Deze elementen zijn lokale manifestaties die aanleiding kunnen geven tot
3
kortademigheid (dyspneu) waarbij de beperking van de luchtstroom niet volledig omkeerbaar
(reversibel) is. Daarnaast wordt COPD tevens gekenmerkt door systemische manifestaties8, zoals
systemische inflammatie, waar later dieper op wordt ingegaan.
Hartfalen (HF) is een klinisch syndroom waarbij het hart- en vaatstelsel niet (meer) in staat is
voldoende bloed te laten circuleren in het hele lichaam om te beantwoorden aan de metabole noden
van de verschillende weefsels, namelijk de aanvoer van zuurstof en de afvoer van afvalproducten2,9.
Dit uit zich in klinische tekenen (onder andere versnelde ademhaling en hartritme) en symptomen
(ondermeer vermoeidheid en oedemen). Hartfalen kan veroorzaakt worden door structurele defecten,
functionele abnormaliteiten of door plotse overbelasting van het cardiovasculair stelsel. Chronisch
hartfalen (CHF) komt het meest voor en ontstaat voornamelijk door coronaire ischemie (onvoldoende
doorbloeding van de kransslagaders), arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk) en primair
gedilateerde cardiomyopathie (disfunctie van de hartspier). Men maakt een onderscheid tussen
systolisch hartfalen (gestoorde pompfunctie) en diastolisch hartfalen (problemen bij het vullen van het
hart). Beide vormen gaan gepaard met structurele veranderingen ter hoogte van het hart, met name
hypertrofie bij diastolisch hartfalen en dilatatie bij systolisch hartfalen (zie bijlage 2). Acuut hartfalen
(AHF) komt daarentegen minder frequent voor en ontstaat ten gevolge van een plotse detoriatie van de
cardiale functie door een abrupte overbelasting van het hart zoals dit bijvoorbeeld het geval is bij een
myocardinfarct (hartinfarct). Het is reeds lang bekend dat patiënten met hartfalen meer lijden aan
bepaalde vormen van slaapstoornissen of SDB (Sleep Disordered Breathing) dan individuen zonder
hartfalen10,11. Daarom zal in deze masterproef ook de invloed van SDB op het verloop en de prognose
van hartfalen onder de loep genomen worden. Ten slotte wordt vastgesteld dat bij ongeveer de helft
van de patiënten met hartfalen coronaire atherosclerose (aderverkalking) aan de basis van de
aandoening ligt2. We kunnen het verband tussen COPD en hartfalen met andere woorden niet adequaat
bestuderen zonder de relatie tussen COPD en atherosclerose van dichterbij te belichten.
4
METHODOLOGIE
Op basis van een literatuuronderzoek wordt in deze masterproef een antwoord gezocht op de vraag of
er een onderlinge invloed bestaat tussen hartfalen en COPD en op welke manier deze zich voltrekt. Er
werd daarbij uitgegaan van de volgende centrale vraagstelling:
-
Is COPD een verergerende factor bij hartfalen?
-
Kan COPD leiden tot hartfalen?
-
Leidt hartfalen tot COPD?
-
Welke stoornissen in de regulatie van de ademhaling zijn geassocieerd met hartfalen of
COPD?
De zoektocht naar literatuur ging van start met het raadplegen van enkele overzichtsartikels (reviews)
over respectievelijk hartfalen, COPD en SDB. Dit om een beeld te schetsen van het pathologisch
landschap. Er werden voornamelijk elektronische bronnen geraadpleegd, maar ook een aantal
cursussen van de opleiding Master in de Geneeskunde aan de Universiteit Gent. In de cursus
‘Problemen van hart, longen, bloedvaten, bloedvormende organen en nieren’ werd het onderdeel
‘Pneumologie’ van Prof. G. Joos geconsulteerd voor informatie omtrent chronisch obstructief
longlijden. In deze cursus bleek ook het onderdeel ‘Cardiologie’ van Prof. T. Gillebert met betrekking
tot hartfalen nuttige informatie te bevatten. Ten slotte werd de cursus ‘Problemen van neus, keel, oor,
hals en huid’ van Prof. I. Dhooge voor bijkomende informatie over slaapapneu geraadpleegd.
Hierna werd aan de hand van specifieke zoektermen op zoek gegaan naar relevante en
gespecialiseerde publicaties over de verschillende onderwerpen. Naast het opzoeken van
reviewartikels werd naar publicaties van gerandomiseerd onderzoek met controlegroep gezocht, de
zogenaamde RCT’s (randomized controlled trial). Hierbij wordt het effect van een interventie
(behandeling) geobserveerd bij een groep personen en vergeleken met een controlegroep die geen
behandeling of de standaardbehandeling onderging. Hierbij worden de personen willekeurig in de twee
groepen ingedeeld. Deze vorm van onderzoek geeft de meest betrouwbare resultaten (evidence) en is
dus superieur ten opzichte van bijvoorbeeld observationele studies. Bij het zoeken naar literatuur werd
voornamelijk gebruik gemaakt van de zoekrobot ‘PubMed’ die de databank ‘MEDLINE’ doorzoekt.
Deze database bevat referenties naar elektronische beschikbare medisch-wetenschappelijke artikels.
Hierbij werd een waaier aan zoektermen gebruikt, die onderling gecombineerd werden, om relevante
artikels te selecteren. Om op een efficiënte en doelmatige manier te kunnen zoeken, werd regelmatig
gebruik gemaakt van zogenaamde ‘MeSH-termen’, waarmee artikels worden opgespoord die
welbepaalde trefwoorden (subheadings en keywords) meegekregen hebben. De gebruikte zoektermen
5
om wetenschappelijke artikels over de pathofysiologie bij interactie tussen COPD, hartfalen,
atherosclerose en SDB te bekomen, omvatten onder andere: heart failure, COPD, SDB, OSA
atherosclerosis, low grade inflammation, prognostic, pulmonary hypertension en CPAP. De publicaties
inzake diagnostische en therapeutische implicaties werden opgevraagd door de zoektermen van de
pathologieën te combineren met specifieke trefwoorden, zoals: therapeutics, diagnostic techniques,
BNP, CPAP, adrenergic beta-antagonists, skeletal muscles, exercise training en muscle wasting.
Wanneer de geselecteerde artikels elektronisch niet beschikbaar bleken, verwees PubMed door naar de
papieren versie zodat die eveneens konden geraadpleegd worden. De zoekmachine PubMed werd ook
gehanteerd om artikels te lokaliseren uit tijdschriften met een hoge ‘impactfactor’, hetgeen betekent
dat ze een grotere garantie op kwaliteit inhouden. Enkele voorbeelden van dergelijke tijdschriften zijn:
JACC (Journal of the American College of Cardiology), NEJM (The New England Journal of
Medicine), Circulation, The Lancet en European Heart Journal. De websites van deze tijdschriften
werden ook geraadpleegd. Daarenboven werd met grote interesse gezocht naar publicaties van
bepaalde auteurs die gelden als gevestigde waarden binnen hun vakgebied, zoals P. Bettencourt
(invloed van COPD op hartfalen) en T.D. Bradley (implicaties van SDB). Op basis van de referenties
in de bekomen literatuur werd de literatuurselectie vervolledigd. De bekomen literatuur werd op basis
van de centrale vraagstelling onderverdeeld in verschillende categorieën zoals ‘COPD en
atherosclerose’ en ‘COPD op prognose hartfalen’. Deze indeling van artikels werd als eerste structuur
van de scriptie gebruikt, en bij het nader bestuderen van de bekomen literatuur verder uitgewerkt tot de
definitieve structuur van de masterproef.
6
RESULTATEN
1.
COPD en atherosclerose
1.1
Pathogenese van atherosclerose
Atherosclerose, in de volksmond aderverkalking genoemd, is een aandoening van de bloedvatwand
van arteriën die gekenmerkt wordt door vernauwing van de bloedvaten en verharding van de
bloedvatwand12. Het is een gecompliceerd en langzaam voortschrijdend proces dat focaal de grote en
middelgrote arteriën aantast. De voorkeursplaatsen (predilictieplaatsen) voor atherosclerose zijn die
regio’s waar hoge shear stress (schuifkrachten) heerst, zoals in de coronairen13, nierarteriën en ter
hoogte van de carotisbifurcatie.
In een eerste fase loopt het endotheel aan de binnenzijde van de arteriën microtraumata op door shear
stress die veroorzaakt wordt door de tangentiële krachten die ontstaan bij de bloeddoorstroming. Deze
zijn het hoogst ter hoogte van vertakkingen en bochten. Het beschadigde endotheel produceert
VCAM’s (vascular cell adhesion molecules) en trekt serumlipiden aan die naar de subendotheliale
ruimte migreren (de intima). Deze serumlipiden zijn voornamelijk LDL (low-density lipoproteins) die
geoxideerd worden en een rol spelen in de oxidatieve stress die het atherosclerotisch proces
beïnvloedt.
In een latere fase migreren ook leukocyten (monocyten en lymfocyten) naar de intima waarbij de
monocyten omgevormd worden naar T-cellen (die cytokines produceren die op hun beurt leukocyten
aantrekken) en macrofagen (die geoxideerd LDL opnemen met vorming van schuimcellen of foam
cells). Tevens ziet men in deze fase dat gladde spiercellen zich van de media naar de intima
verplaatsen en vervolgens ook tot schuimcellen worden omgevormd. Hierdoor geven macrofagen en
gladde spiercellen, onder de vorm van schuimcellen, samen aanleiding tot de vorming van
subendotheliale vetlagen of zogenaamde ‘fatty streaks’.
De schuimcellen produceren onder andere interleukines en TNF-α (tumor necrosis factor alfa). Deze
zorgen ervoor dat de gladde spiercellen blijven prolifereren en dat de hoeveelheid extracellulaire
matrix (collageen) blijft toenemen. Zo ontstaan plaques (atheroma) die in een later stadium calcium
opnemen (calcificeren) met vorming van zogenaamde aderverkalking als gevolg (zie figuur 1).
Wanneer deze plaquevorming blijft toenemen, kan dit leiden tot een (gedeeltelijke) afsluiting van
arteriën (stenose). Anderzijds kan bij het scheuren van de plaque de vetinhoud vrijkomen (trombus).
Dit kan op een andere plaats in het lichaam een embolie (bloedvatafsluiting) veroorzaken met
7
mogelijk een infarct (afsterven van weefsel) tot gevolg. Wanneer dit bijvoorbeeld optreedt ter hoogte
van het hart spreekt men van een acuut myocardinfarct (AMI).
Figuur 1.
1.2
Het ontstaansmechanisme van atherosclerose met vorming van een thrombus.
Systemische inflammatie
Bij het ontstaansproces van atherosclerose wordt een steeds grotere rol toegedicht aan de invloed van
systemische inflammatie. Bovendien wordt ook de pathogenese van chronisch obstructief longlijden
(COPD) gekenmerkt door een vorm van dergelijke systemische inflammatie, de zogenaamde ‘low
grade inflammation’ (laaggradige inflammatie). Dit blijkt op verschillende manieren het
atherosclerotisch proces te beïnvloeden14,15 (zie figuur 2). Men heeft ondermeer vastgesteld dat deze
inflammatie zorgt voor een verhoogde permeabiliteit van het endotheel van de bloedvaten, waardoor
de eerste fase van het atherosclerotisch proces (de endotheelbeschadiging) bevorderd wordt en
lipoproteïnes de intima makkelijker kunnen bereiken. Bovendien verhogen onder invloed van deze
inflammatie de serumwaarden van verschillende stoffen die het atherosclerotisch proces mede
bevorderen.
-
Cytokines (CK’s) zoals de interleukines (IL-6 en IL-1) en de tumor necrosis factor alfa
(TNF-α) faciliteren de depositie van de verschillende componenten in de atheromateuze
plaques. Dit doordat CK’s in staat zijn de aantrekking van leukocyten te bevorderen8.
8
-
Bovendien vertonen de aangetrokken leukocyten in een inflammatoire omgeving een
verhoogd aantal receptoren voor lipoproteïnes zodat de aanmaak van schuimcellen wordt
bevorderd8.
-
Het C-reactief proteïne (CRP) is een acute fase proteïne dat geproduceerd wordt bij
vasculaire schade die optreedt onder invloed van de laaggradige inflammatie16. CRP
reguleert de inflammatoire cytokines op, bevordert de opname van LDL door de
macrofagen en verhoogt de expressie van adhesiemoleculen14. Tevens zorgt CRP voor
endotheliale disfunctie door de productie van stikstofoxide (NO) te verlagen zodat
vasodilatie geremd wordt en de vasculaire functie nog verder aangetast wordt. Patiënten
met COPD vertonen 2 tot 2,5 keer vaker een gestegen concentratie van CRP, hetgeen een
marker (indicator) is voor systemische inflammatie17. Gestegen waarden van CRP zijn
zowel gecorreleerd met de aanwezigheid van COPD, het optreden van exacerbaties, de
ernst van COPD als het risico op hospitalisatie en overlijden14,18.
-
Laaggradige inflammatie uit zich ook in verhoogde serumwaarden van fibrinogeen,
hetgeen de vorming van atherosclerose bevordert door de toegenomen viscositeit van het
bloed. Fibrinogeen geldt verder ook als een co-factor bij de plaatjesaggregatie zodat het
trombogeen risico als gevolg van rupturatie van plaques toeneemt8.
De serumwaarden van deze moleculen, en bijgevolg de systemische inflammatie, kennen een piek
tijdens een exacerbatie (plotse toename van de klachten) van COPD18.
Figuur 2.
Het ontstaansmechanisme van systemische vasculaire schade ten gevolge van longinflammatie bij
longlijden.
9
1.3
Oxidatieve stress
Onder de term oxidatieve stress verstaan we alle functionele en structurele alteraties die veroorzaakt
worden door reactieve zuurstofradicalen. Deze reactive oxygen species (ROS), die voornamelijk
geproduceerd worden door neutrofielen, geven aanleiding tot endotheelschade en zorgen voor de
oxidatie van LDL19,14. De ROS werken namelijk de anti-oxidatieve factoren tegen zodat de antioxidatieve capaciteit van het organisme daalt. Het geoxideerde LDL speelt een sleutelrol in het
atherosclerotisch proces doordat het ondermeer zorgt voor de accumulatie van cholesterol in
macrofagen en het opreguleren van verschillende molecules zoals T-lymfocyten en monocyten.
Chronisch obstructief pulmonaal lijden (COPD) gaat zowel gepaard met verhoogde lokale
(pulmonale) als systemische oxidatieve stress en is net als de laaggradige inflammatie meer
uitgesproken tijdens exacerbaties8. Dit komt tot uiting in verhoogde serumwaarden van producten
ontstaan uit de peroxidatie van lipiden. Deze zorgen ervoor dat tijdens exacerbaties van COPD
verhoogde instabiliteit van de plaques ontstaat die tot rupturatie, en bijgevolg trombosen, kan leiden.
Daarenboven kan de fibrinolyse zowel door systemische als laaggradige inflammatie beïnvloed
worden zodat trombosering na plaqueruptuur meer waarschijnlijk wordt.
De elevatie van de concentratie van ROS wordt tevens geobserveerd bij het gebruik van nicotine zodat
deze gevolgen van roken gelijkaardig zijn bij cardiovasculaire pathologie en longlijden8. Het gebruik
van tabak is dan ook een gemeenschappelijke risicofactor van beide pathologieën. Hieruit kan afgeleid
worden dat COPD en geassocieerde cardiovasculaire complicaties zich sneller manifesteren bij
individuen met een voorbeschiktheid (predispositie) voor de ontwikkeling van COPD indien ze
nicotine gebruiken.
1.4
Hypoxie
De mate waarin individuen met COPD onderhevig zijn aan hypoxie (zuurstoftekort) is afhankelijk van
de graad (ernst) van hun aandoening. Deze hypoxie kan zich intermitterend manifesteren zoals onder
andere tijdens inspanning of exacerbaties, maar kan bij ernstig pulmonaal lijden continu aanwezig zijn
en zelfs aanleiding geven tot respiratoire insufficiëntie. Hypoxie oefent een hele reeks invloeden uit op
het atheroslerotisch proces14 zoals: systemische inflammatie, oxidatieve stress, hemodynamische
stress, opreguleren van cellulaire adhesie molecules (ICAM-1 en P-selectine), verhoogde productie
van schuimcellen door blootstelling van macrofagen aan hypoxie, reductie van de renale circulatie met
activatie van het RAAS-systeem zodat vasoconstrictie (sympatische activatie) en oxidatieve stress
ontstaan.
10
1.5
Besluit
Bij hartfalen speelt coronale atherosclerose in ongeveer de helft van de gevallen een doorslaggevende
rol in het ontstaansproces van het klinisch syndroom. Wanneer men de relatie tussen COPD en
hartfalen onder de loep neemt, is het bijgevolg onontbeerlijk om hierbij ook de invloed van
atherosclerose te bestuderen. Uit het voorgaande blijkt dat COPD een faciliterende rol speelt bij het
ontstaan van algemene atherosclerose van de bloedvaten in het gehele lichaam via ondermeer
oxidatieve stress, hypoxie en systemische (laaggradige) inflammatie. Hierbij horen dus ook de
coronale bloedvaten die bij COPD een verhoogd risico op aantasting lopen door atherosclerose. Via
coronair lijden kan COPD bijgevolg bijdragen tot de ontwikkeling van hartfalen. Daarenboven kan
atherosclerose aanleiding geven tot een verhoogde bloeddruk, hetgeen een gekende risicofactor is voor
het ontwikkelen van hartfalen.
11
2.
2.1
COPD en hartfalen
Epidemiologie
De prevalentie van chronisch obstructief longlijden (COPD) bij hartfalen wordt tussen de 20 en 30
procent geschat17. Hartfalen komt in 45 tot 55 procent van de gevallen voor bij patiënten met
COPD20,21. Gezien de hoge prevalentie van beide ziektebeelden in de algemene populatie is de coexistentie van COPD en hartfalen bijgevolg niet onfrequent te noemen.
Patiënten die aan COPD lijden, lopen 4,5 keer meer kans om hartfalen te ontwikkelen dan individuen
zonder longlijden17,22. Bij aanwezigheid van COPD bedraagt het risico om gehospitaliseerd te worden
voor hartfalen circa 10 procent17,23, hetgeen 5,5 maal hoger is dan bij afwezigheid van COPD24. De
belangrijkste doodsoorzaak bij COPD is ischemisch hartlijden, en dus niet respiratoir falen25.
2.2
Pulmonale vasculaire remodellering bij COPD
Onder invloed van COPD ondergaan de bloedvaten van de longen veranderingen (pulmonale
vasculaire remodellering) die aanleiding kunnen geven tot verhoogde pulmonale drukken (pulmonale
hypertensie). Hierdoor stijgt de afterload van het hart en ontstaat hypertrofie van het rechter ventrikel,
hetgeen aanleiding geeft tot contractiele disfunctie van het rechter ventrikel en uiteindelijk uitmondt in
rechter hartfalen. Deze pathologische invloed van chronisch longlijden op het hart wordt als ‘cor
pulmonale’ omschreven18,26-28. Op lange termijn kan ook het linker hart aangetast worden met daling
van het hartdebiet als gevolg zodat veralgemeend hartfalen ontstaat.
De alteraties van de bloedvaten ontstaan onder invloed van verschillende mechanismen (zie 2.2.1 tot
2.2.5 en figuur 3) waarvan de gemeenschappelijke stimulus chronische blootstelling van de
luchtwegen aan schadelijke stoffen zoals sigarettenrook en biobrandstoffen is. Deze blootstelling kan
eveneens tot COPD leiden.
COPD kan dus, onder de vorm van ‘cor pulmonale’, tot hartfalen leiden, maar dit treedt pas op bij
ernstige vormen van chronisch obstructief longlijden. Gewoonlijk gaat COPD gepaard met milde
pulmonale hypertensie29,26. Wanneer er sprake is van sterk verhoogde pulmonale drukken moeten
andere mogelijke oorzaken uitgesloten worden.
12
2.2.1
Hypoxie en hypercapnie
Hypoxie (zuurstoftekort) lokt pulmonale vasoconstrictie uit, hetgeen als beschermende reflex optreedt
om de ventilatie-perfusie ratio in de longen optimaal te houden via herverdeling van de
bloedvoorziening (shunting) weg van de hypoxische gebieden. Chronisch kan dit leiden tot pulmonale
vasculaire remodellering en bijdragen tot het ontstaan van pulmonale hypertensie26,27. Histologisch
neemt men een verdikte wand waar ten gevolge van hyperplasie van de lamina intima zodat de
diameter van het lumen daalt. Dit komt doordat hypoxie de endotheliale cellen aanzet tot de
vrijstelling van cytokines die zorgen voor cellulaire proliferatie en afname van de extracellulaire
matrix30,31. Naast deze chronische effecten leidt alveolaire hypoxie en hypercapnische acidose
(verhoogd C02-gehalte in het bloed) ook tot onmiddellijke vasoconstrictie. Dit draagt op directe wijze
bij tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie32. Bijgevolg kunnen we stellen dat hypoxie de
belangrijkste oorzaak is van pulmonale hypertensie.
2.2.2
Polycythemie
Onder invloed van hypoxemie (zuurstoftekort in het bloed) kan compensatoire overproductie van rode
bloedcellen ontstaan (secundaire polycythemie). Hierdoor stijgt de hematocriet en wordt mogelijk de
pulmonale vasculaire wandspanning (tonus) beïnvloed29,30,32. In vitro is reeds aangetoond dat dit kan
bijdragen aan pulmonale hypertensie. Het is echter noodzakelijk om de rol van dit mechanisme bij
pulmonale hypertensie die gerelateerd is aan COPD verder te onderzoeken.
2.2.3
Inflammatie
Luchtweginflammatie die uitgelokt wordt door het roken van sigaretten kan leiden tot pulmonale
alteraties met verhoogde celproliferatie in zowel de luchtwegen als de bloedvaten van de longen.
Bovendien neemt het aantal musculaire arteriën toe en stijgt de fibrosering van de arteriële lamina
intima met een verdikking van de bloedvatwand als gevolg. Tevens blijkt de vasculaire relaxatie
(vasodilatatie) van de pulmonale arteriën, uitgaande van het endotheel, af te nemen. Deze bevindingen
wijzen op een invloed van toxine-gemedieerde pulmonaire inflammatie bij de ontwikkeling van
pulmonale hypertensie30-32. Het precieze mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk zou kunnen zijn,
moet echter nog verder onderzocht worden.
2.2.4
Shear stress
Wanneer viskeuze vloeistoffen zoals het bloed zich voortbewegen in cilindrische structuren zoals de
bloedvaten, ontstaan er ter hoogte van de wanden schuifkrachten. Bij constante stroming zijn deze
wrijvingskrachten omgekeerd evenredig met de diameter van het lumen van de bloedvaten. Wanneer
de diameter afneemt ten gevolge van vasoconstrictie, bijvoorbeeld door hypoxie, zullen de krachten
die inwerken op de wanden bijgevolg toenemen. Wanneer deze situatie lang aanhoudt, zullen tal van
13
moleculaire processen gestimuleerd worden. Voorbeelden van dergelijke processen zijn: degranulatie
van bloedplaatjes, vrijstelling van inflammatoire cytokines, expressie van adhesiemoleculen en
productie van endotheline. Daarentegen daalt de productie van het stikstofoxide synthase (NOS).
Histologisch observeert men verhoogde aantallen musculaire arteriën in de pulmonaire vascularisatie.
We kunnen dus besluiten dat deze moleculaire alteraties bij COPD onder invloed van shear stress door
hypoxie kunnen leiden tot pulmonale vasculaire aanpassingen met een verhoogde vasculaire
weerstand30.
2.2.5
Endotheliale disfunctie
Endotheliale disfunctie wordt gekenmerkt door verschillende mechanismen met uiteenlopende
gevolgen op het cardiovasculair stelsel. Met betrekking tot vasculaire remodellering bij pulmonale
hypertensie is de invloed van stikstofoxide het belangrijkst. In normale omstandigheden (normoxemie)
speelt stikstofoxide een belangrijke rol in het onderhouden van de vasculaire tonus, de endotheliumgemedieerde vasodilatatie. Rokers27 en bij uitbreiding COPD-patiënten vertonen een gedaalde
expressie van het stikstofoxide synthase (NOS) als gevolg van endotheliale disfunctie, waardoor
vasoconstrictie ontstaat. Dit draagt bij aan de ontwikkeling van pulmonale hypertensie, ondermeer via
shear stress30,31.
Verder zorgt centrale arteriële stijfheid voor belemmering van een optimale passage van de lucht
doorheen de luchtwegen. Deze luchtstroombeperkingen leiden tot wisselende pulmonale drukken en
dragen bij tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie32. Deze vaatverstijving word bij COPD
bovendien in de hand gewerkt door het aanwezige emfyseem dat een gevolg is van de degradatie van
het verbindingsweefsel met reductie van het vasculair bed. Het verlies aan elastine en de toename van
collageen in de arteriën maken de vaatwanden namelijk dikker en minder elastisch zodat dit op zijn
beurt bijdraagt tot het ontstaan van pulmonale hypertensie32.
Een ander aspect van endotheliale disfunctie bij COPD zijn de verlaagde serumwaarden van
endotheliale prognitor cellen (EPC’s) in de systemische circulatie. Deze pluripotente stamcellen, die
afkomstig zijn uit het beenmerg, spelen een rol in het vasculair herstel en angiogenese (vorming van
nieuwe bloedvaten). Hierdoor vertonen COPD-patiënten een verminderd vermogen tot herstel van
vasculaire abnormaliteiten vertonen27.
14
Figuur 3.
De verschillende factoren (blauwe kaders) die tot pulmonale vasculaire remodellering leiden, hetgeen
uiteindelijk via verhoogde pulmonale drukken (pulmonale hypertensie) ‘cor pulmonale’ kunnen
uitlokken.
2.3
Hyperinflatie bij COPD
Chronisch obstructief longlijden wordt gekenmerkt door overmatige uitzetting (hyperinflatie) van de
longen, hetgeen ondermeer het resultaat is van het collaberen (dichtvallen) van de kleine luchtwegen
ten gevolge van emfyseem, waardoor lucht in de luchtwegen gevangen wordt (air trapping). Deze
hyperinflatie kan de veneuze retour naar het rechter hart belemmeren en op deze wijze de vulling van
het rechter ventrikel verlagen18. Deze vulling verloopt reeds problematisch bij zowel (diastolisch)
hartfalen als COPD (cor pulmonale). Bijgevolg zal door hyperinflatie de bloeddistributie nog verder in
het gedrang komen met ondermeer een verlaagde inspanningstolerantie tot gevolg.
2.4
Skeletspierdisfunctie bij COPD en hartfalen
Uit onderzoek blijkt dat de structuur en functie van perifere spieren (skeletspieren) een significante
impact hebben op de algemene gezondheidstoestand van patiënten met COPD33. Het skeletspierstelsel
bevindt zich bij COPD in een toestand waarbij het katabolisme de bovenhand haalt op het anabolisme
waardoor veranderingen optreden in de krachtontwikkeling, massa, morfologie en bio-engergetiek van
15
de perifere spieren (zie bijlage 3). Dit leidt tot een afname van de inspanningstolerantie die bij
hartfalen reeds aangetast is. Daarenboven blijkt skeletspierdisfunctie ook bij hartfalen bij te dragen tot
verminderde inspanningstolerantie34 zodat bij concomitant voorkomen van COPD en hartfalen de
inspanningscapaciteit progressief afneemt.
Skeletspierdisfunctie kent een multifactoriële etiologie waarbij de meest gekende oorzaken
systemische inflammatie en oxidatieve stress zijn (zie figuur 4). Dit leidt ondermeer tot een afname
van de synthese en een versnelde afbraak van proteïnen zodat atrofie van de spieren ontstaat.
Bovendien zullen patiënten ten gevolge van progressief dalende inspanningscapaciteit steeds vaker
fysieke activiteit schuwen (disuse of deconditionering), hetgeen de atrofie en fysieke incompetentie in
de hand werkt17. Tevens neemt de skeletale spiermassa en functionele capaciteit af naarmate de leeftijd
stijgt. Dit wordt ondermeer veroorzaakt doordat de oxidatieve capaciteit van de mitochondrieën daalt
en de laaggradige inflammatie stijgt19. Aangezien COPD en hartfalen vaker voorkomen in de oudere
bevolkingslagen, zal de skeletale spiermassa in de meeste gevallen dus reeds sterk gedaald zijn. Ten
slotte worden een aantal bijkomende factoren, zoals bepaalde farmaca als corticosteroïden en
nutritionele depletie, in staat geacht bij te dragen tot skeletspierdisfunctie34.
Figuur 4.
2.5
Etiologie van skeletspierdisfunctie bij COPD en hartfalen.
Neurohumorale activatie bij COPD en hartfalen
Zowel COPD als hartfalen worden gekenmerkt door neurohumorale activatie die ondermeer ontstaat
door activatie van het renine-angiotensine-aldosterone systeem (RAAS) en sympatische activatie
onder invloed van hypoxemie. Het is nog niet volledig duidelijk wat de invloed van deze
neurohumorale activatie is op het verloop en de prognose van zowel COPD als hartfalen. Bepaalde
16
studies suggereren dat verscheidene
negatieve effecten zoals inflammatie, cachexie en
skeletspierstoornissen, kunnen uitgelokt worden35. Neurohumorale activatie wordt in het algemeen
gezien als een aanvullende bouwsteen in de genese van pulmonale hypertensie en hartfalen.
2.6
Ventilatoire abnormaliteiten bij hartfalen
Hartfalen kan het verloop van COPD negatief beïnvloeden, maar kan op zich niet tot COPD leiden36.
De invloed van hartfalen op COPD is meervoudig, maar zal voornamelijk leiden tot gedaalde
inspanningstolerantie, hetgeen de dyspneu bij COPD kan accentueren (zie figuur 6 deel A).
2.6.1
Restrictieve ventilatoire defecten
Patiënten met chronisch hartfalen vertonen vaak restrictieve ventilatoire defecten waarbij de afname
van het totale longvolume evenredig is met de ernst van het hartfalen37. Deze afwijkingen ontstaan
ondermeer door oedeem (zie 2.6.3) en fibrose van het interstitium die tot verlaagde uitrekbaarheid van
de luchtwegen leidt, zodat de luchtstroom een verhoogde weerstand ondervindt. Ook pleurale effusie,
vasculaire stuwing, zwakte van de (inspiratoire) respiratoire spieren en cardiomegalie met compressie
van de longen dragen hiertoe bij. Alles samen leidt dit bij inspanningen tot een gestoorde
ventilatie/perfusie verhouding (mismatch) en een gedaalde gasuitwisseling. Hierdoor ontstaat een
verlaagde inspanningstolerantie, die bij hartfalen reeds aangetast is. Daarentegen kunnen bij
gedecompenseerd hartfalen soms obstructieve ventilatoire disfuncties worden waargenomen4.
2.6.2
Alveo-capillaire membraandisfunctie
Ten gevolge van alveo-capillaire membraandisfunctie ontstaat bij chronisch hartfalen een abnormaal
ventilatoir antwoord op inspanning, zoals gereduceerde ventilatoire efficiëntie met een hoge
minuutventilatie in verhouding tot de metabole nood37,38. Deze disfunctie wordt gekenmerkt door een
verlaagde diffusiecapaciteit van koolstofmonoxide (DLCO) ten gevolge van verlaagde conductie van
het membraan. Door de accumulatie van vocht en fibrose resulteert dit in een verdikking van de
alveolaire-capillaire barrière. Deze remodellering zorgt voor een gereduceerde pulmonale vasculaire
permeabiliteit die volgens sommigen ontstaat als verdediging tegen pulmonaal oedeem bij hartfalen.
Deze irreversibele veranderingen van het alveolo-capillair membraan geven uiteindelijk aanleiding tot
het afnemen van de inspanningstolerantie.
2.6.3
Pulmonale congestie
Bij hartfalen ontstaat er door de gestegen druk in het linker atrium pulmonale hypertensie zodat de
pulmonale capillaire hydrostatische druk stijgt. Hierdoor zal vocht doorheen de pulmonale
17
microvasculaire barrière dringen en kan, door de opstapeling van extravasculair vocht in de long,
pulmonale congestie ontwikkeld worden37. Deze oedemen leiden op hun beurt tot een verminderde
inspanningstolerantie met dyspneu.
2.7
Conclusie inspanningstolerantie
De mogelijkheid tot het leveren van fysieke inspanningen wordt bepaald door de interactie van drie
systemen, namelijk de spieren, ventilatie en circulatie39 (zie figuur 5). Kort gesteld zorgt het
ademhalingsstelsel (ventilatie) voor de opname van zuurstof en de bloedvoorziening (circulatie) voor
de distributie ervan. Het bewegingsstelsel (spieren) is vervolgens dankzij de aangevoerde zuurstof in
staat om fysieke prestaties te leveren. Wanneer één van deze stelsels onvoldoende functioneert, zal dit
het leveren van inspanningen beperken ongeacht de capaciteit van de andere componenten. De
zwakste schakel in het systeem bepaalt met andere woorden de fysieke beperkingen.
Figuur 5.
De systemen die de fysieke capaciteit bepalen.
Zowel bij hartfalen als bij chronisch obstructief longlijden is de gedaalde inspanningscapaciteit één
van de belangrijkste klinische manifestaties. Bij patiënten die aan hartfalen lijden, vinden de grootste
beperkingen plaats in de bloedvoorziening (circulatie). Daarnaast treden echter ook de reeds
aangehaalde restrictieve ventilatoire defecten en skeletspierdisfuncties op. Deze dragen bij tot
gedaalde fysieke capaciteiten die met andere woorden beperkt worden door disfuncties in alle drie de
stelsels. Ook bij COPD observeren we een gelijkaardige situatie. Hierbij treden behalve obstructieve
ventilatoire defecten en skeletspierdisfuncties ook invloeden op de circulatie op. Dit ondermeer door
hyperinflatie van de longen en pulmonale hypertensie. Wanneer COPD en hartfalen gelijktijdig
voorkomen, wordt de inspanningstolerantie door beide aandoeningen aangetast en oefenen de beide
pathologieën een onderlinge negatieve invloed uit op de inspanningscapaciteit. Hoe deze interactie op
het vlak van de ventilatie in zijn werk gaat, wordt geïllustreerd door figuur 6.
18
Figuur 6.
Ventilatoire afwijkingen bij COPD en hartfalen die leiden tot gedaalde inspanningscapaciteit. Het
bovenste deel (A) beschrijft de restrictieve ventilatoire afwijkingen bij hartfalen en het onderste
gedeelte (B) de obstructieve ventilatoire defecten bij COPD. Beide pathologieën leiden tot een
onevenwicht tussen de ventilatie en perfusie, verlaagde gasuitwisseling en verlaagde diffusiecapaciteit
van koolstofmonoxide (DLCO). Dit resulteert in een gedaalde inspanningstolerantie.
2.8
Prognose
De hoge prevalentie (zie 2.1) van het simultaan voorkomen van COPD en hartfalen demonstreert de
klinische relevantie van kennis over de implicaties van deze co-existentie voor de prognose van het
ziekteverloop in het algemeen en van beide aandoeningen afzonderlijk. Pulmonale32 en systemische
hypertensie20 worden samen met de ernst van COPD en hartfalen21 beschouwd als onafhankelijke
prognostische predictoren van de ‘event-free’ overleving bij co-existentie van COPD en hartfalen.
Deze factoren bezitten met andere woorden een significante voorspellende waarde inzake de
levensverwachting waarin men vrij is van ernstige klinische episodes van cardiovasculair of
pulmonaal lijden. Algemeen beschouwd is de aanwezigheid van COPD een onafhankelijke predictor
van hospitalisatie en overlijden bij patiënten met hartfalen, onafhankelijk van de aanwezigheid van
traditionele cardiovasculaire risicofactoren4,21.
19
2.8.1
Pulmonale hypertensie
Wanneer hartfalen en COPD simultaan optreden, vormen de pulmonale drukken een zeer belangrijke
parameter voor de prognose op lange termijn. De invloed op het verloop van hartfalen wordt bepaald
door het al dan niet optreden van pulmonale hypertensie (en bijgevolg cor pulmonale) als onderdeel
van het ziekteproces van COPD20. Pulmonale hypertensie is reeds lange tijd erkend als een
onafhankelijke prognostische factor bij COPD, met een significant gedaalde levensverwachting bij
gestegen pulmonale drukken32.
2.8.2
Systemische hypertensie
Systemische hypertensie is een frequent voorkomende en belangrijke oorzaak van hartfalen, alsook
een gekende predictor van de overleving bij respectievelijk hartfalen en COPD. Daarenboven blijkt
systemische hypertensie ook een onafhankelijke prognostische predictor te zijn van de prognose bij
co-existerende COPD en hartfalen20.
2.8.3
Ernst van COPD en hartfalen
Bij co-existentie van COPD en hartfalen vormt de ernst van beide aandoeningen een belangrijk aspect
bij de prognose van het ziekteverloop. De classificatie van de New York Heart Association (NYHA)
verdeelt hartfalen onder in vier stadia aan de hand van de ernst van het klinische syndroom (zie bijlage
4). De GOLD-classificatie (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) onderscheidt vier
stadia van COPD op basis van functionele testen als de spirometrie (zie bijlage 5). Bij toenemende
ernst van de aandoeningen hanteren de classificaties een oplopende gradering die een minder gunstige
prognose impliceert inzake concomitant voorkomen van COPD en hartfalen.
De GOLD-stadia worden reeds geruime tijd in verband gebracht met een hoger risico op ongunstige
evolutie en klinische episodes bij patiënten met co-existerende COPD en hartfalen. Dit risico bereikt
een significant niveau bij stadia drie en vier. Met andere woorden, een matige vorm van COPD zal de
prognose van hartfalen niet erg beïnvloeden21. Daarentegen kunnen de meer ernstige vormen van
COPD de mortaliteit van hartfalen wel significant doen toenemen.
De NYHA- en GOLD-stadia werden bovendien geïdentificeerd als significante predictoren van de
overleving bij respectievelijk hartfalen36 en COPD21. Deze voorspellende waarde blijkt gepreserveerd
te blijven in een situatie van concomitant hartfalen en COPD.
2.8.4
Hartfalen
Studies hebben geen significant verschil gevonden in de prognose tussen hartfalen met normale
ejectiefractie (HFPEF) en hartfalen met een gereduceerde ejectiefractie (HFREF) bij co-existerende
COPD20. De prognose van hartfalen blijkt dus onafhankelijk te zijn van de linker ventriculaire
20
systolische functie. Beide klinische syndromen veroorzaken gelijkaardige pathofysiologische
afwijkingen zoals gereduceerde inspanningstolerantie en neuroendocriene activatie. Daarnaast komen
gevolgen zoals acuut coronair syndroom (ACS) in vergelijkbare mate voor.
De aanwezigheid van hartfalen heeft geen uitgesproken effect op de exacerbaties van COPD.
Pulmonale obstructie wordt enkel veroorzaakt bij patiënten met oedemen36. Dit betekent echter niet dat
hartfalen geen invloed heeft op de recuperatie na een exacerbatie bij COPD, die voornamelijk door
infecties wordt veroorzaakt.
Wanneer men kijkt naar de invloed van hartfalen op de prognose bij patiënten met COPD blijkt
hartfalen een sterke onafhankelijke predictor te zijn van de algemene mortaliteit36. Het is echter
belangrijk om te benadrukken dat hartfalen op zich COPD niet kan veroorzaken, maar wel het
ziekteverloop negatief kan beïnvloeden.
2.8.5
Cardiovasculaire complicaties bij COPD
Patiënten met obstructief longlijden vertonen een hoger risico op de ontwikkeling van cardiovasculaire
complicaties. Dit werd met name aangetoond voor acuut myocardinfarct (AMI) en aritmieën40 alsook
voor ischemische hartziekten, angina pectoris en hartfalen22. Dit is te wijten aan verschillende
factoren, zoals de associatie van COPD met atherosclerose en andere pathologische processen die het
ontstaan van cardiovasculair lijden bevorderen (zie 2.2 tot en met 2.5). Daarenboven is de
belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van COPD het gebruik van nicotine, hetgeen eveneens
een gekende oorzaak is van cardiovasculair lijden. We kunnen besluiten dat individuen met COPD om
deze redenen een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel vertonen en dat dit een negatieve invloed
uitoefent op het verloop en de prognose van hartfalen. Daarom kan men de éénsecondewaarde (FEV1
of forced expiratory volume in one second) als een prognostische factor voor cardiovasculaire
mortaliteit beschouwen. De éénsecondewaarde is de maximale hoeveelheid lucht die men in één
seconde kan uitademen. Deze waarde is tevens een belangrijk middel om COPD te diagnosticeren.
Algemeen beschouwd kunnen we stellen dat COPD het risico op cardiovasculaire aandoeningen tweetot driemaal verhoogt36,40.
2.8.6
Besluit
Chronisch obstructief longlijden beïnvloedt de prognose van hartfalen significant bij de aanwezigheid
van meer uitgesproken vormen van COPD. Milde tot matige varianten van COPD daarentegen
veranderen de mortaliteit bij hartfalen niet uitgesproken. Daar staat tegenover dat hartfalen in al zijn
vormen steeds een belangrijke invloed heeft op het verloop van COPD, ook al is hartfalen geen directe
oorzaak van COPD.
21
3.
Sleep-disordered breathing (SDB)
3.1
Pathofysiologie en epidemiologie van SDB
3.1.1
Obstructive Sleep Apnea (OSA)
Het obstructief slaapapneu syndroom (OSAS) wordt gekenmerkt door het herhaaldelijk onderbreken
van de ademhaling (apneu) tijdens de slaap als gevolg van het in elkaar zakken van de pharyngeale
luchtweg (keelholte). Bij een obstructieve apneu wordt de ademhaling langer dan 10 seconden
gestaakt door een volledige obstructie van de luchtweg ondanks een ademhalingspoging10,41,42. Bij een
hypopneu daarentegen, neemt de ademhaling af door een gedeeltelijke luchtwegobstructie zonder dat
deze gestaakt wordt (zie figuur 7). De diagnose van OSA wordt vermoed wanneer de apneu-hypopneu
index (AHI) van een patiënt meer dan vijf bedraagt en er overdag symptomen van excessieve
slaperigheid optreden. Hierbij wordt AHI gedefinieerd als het aantal apneus en hypopneus per uur
slaap. De diagnose kan echter pas met zekerheid gesteld worden tijdens een overnachting in een
slaaplaboratorium waar meerdere fysiologische variabelen, zoals zuurstofsaturatie en hersenactiviteit,
worden geregistreerd (polysomnografie)10,41,43,44.
Het dichtvallen van de luchtweg (collapse) treedt op posterieur van de tong, uvula en zacht
verhemelte. Dit zijn weinig verbeende structuren waardoor de doorgankelijkheid sterk afhankelijk is
van de tonus (spanningstoestand) van de spieren die de luchtweg aflijnen. Een anatomisch smalle
pharyngeale luchtweg als gevolg van obesiteit of anatomische afwijkingen, zoals adenoïdhypertrofie
bij kinderen (opgezette amandelen), draagt bij tot het ontstaan van OSA. Deze vernauwing leidt
overdag tot een grotere weerstand tegen de luchtstroom en elevatie van de intrapharyngeale negatieve
druk tijdens inspiratie. Mechanoreceptoren registreren deze negatieve druk en lokken activatie van de
pharyngeale dilatorische spieren uit zodat in wakkere toestand de doorgankelijkheid van de
luchtwegen verzekerd wordt. Deze reflexmatige pharyngeale spieractiviteit is echter verlaagd
gedurende de slaap zodat de luchtweg dan wel vernauwt, hetgeen uiteindelijk tot een apneu kan leiden.
Deze
gedaalde
ventilatie
veroorzaakt
vervolgens
hypoxie
en
hypercapnie
die
de
ademhalingsinspanning stimuleren en uiteindelijk de patiënt wekken (arousal). De daarop volgende
spieractiviteit heft zo de vernauwing en bijgevolg de apneu op. De patiënt doorloopt deze cyclus van
collapse, apneu en arousal herhaaldelijk gedurende de nacht10,45. Behalve dit mechanisme kunnen ook
een aantal andere factoren, zoals instabiliteit van het respiratoir controle systeem, bijdragen tot de
ontwikkeling van OSA. Hierdoor ontstaat een complexe fysiopathologie die interindividueel kan
variëren.
22
Snurken ontstaat door de turbulente luchtstroompassage in de vernauwde pharyngeale luchtweg bij
OSA. Bijgevolg snurken bijna alle patiënten met OSA, maar niet alle personen die snurken lijden aan
obstructieve slaapepneu10. Daarnaast zijn er een aantal tekenen die gepaard kunnen gaan met OSA
maar niet noodzakelijk aanwezig zijn10. We doelen hierbij op obesiteit, toegenomen halsgrootte,
ochtendlijke hoofdpijnen, seksuele disfunctie en gedragsveranderingen (in het bijzonder bij kinderen).
Tijdens het slapen kan de ademnood zich daarenboven uiten in het happen naar lucht (gasping door
ademhalingspogingen). Ten slotte neemt men overdag vaak excessieve slaperigheid waar, alhoewel
die niet typisch is bij kinderen of hartfalen.
De conservatieve aanpak van OSA10 bestaat uit gewichtsverlies bij obesitas, het aannemen van een
zijdelingse slaaphouding en het vermijden van alcohol en verdovende middelen. De meest effectieve
en toegepaste behandelingswijze bij OSA is echter CPAP (zie hoofdstuk 4). Uitzonderlijk zal men
overgaan tot chirurgie die de obstructie opheft.
Ongeveer 20 tot 25 procent van de mannelijke volwassenen vertoont een asymptomatische (milde)
vorm van OSA42 en ongeveer 4 procent een symptomatische (matig tot ernstige) vorm van OSA42. Bij
vrouwen is dit respectievelijk circa 10 en 2 procent42,44. De meerderheid van de patiënten met klinisch
significante en behandelbare OSA zal echter nooit gediagnosticeerd worden en bijgevolg vermijdbare
(cardiovasculaire) complicaties ondervinden. Bij individuen met cardiovasculair lijden blijkt OSA
twee tot drie maal vaker voor te komen dan in de algemene bevolking10.
Figuur 7.
Partiële en volledige obstructie van de luchtwegen bij OSA die resulteren in respectievelijk hypopneu
en apneu.
3.1.2
Central Sleep Apnea (CSA)
Het centrale slaapapneu syndroom wordt gekenmerkt door het repetitief staken van de ademhaling
gedurende de slaap (apneu) als gevolg van het verlies van de ventilatoire sturing (drive) met een
23
complexe en multifactoriële fysiopathologie10,46,47. Centrale apneus zijn respiratoire pauzes zonder
ademhalingsinspanning die langer dan tien seconden aanhouden. De zogenaamde Cheyne-Stokes
ademhaling (CSR), die ondermeer ontstaat bij patiënten met hartfalen, is één van de vormen van CSA.
Deze ademhaling wordt getypeerd door een cresendo-decresendo patroon van ademhalen, waarna een
centrale apneu optreedt (zie 3.5). Bij deze patiënten kunnen ook obstructieve apneus vastgesteld
worden als gevolg van cyclisch verlaagde spieractiviteit in de bovenste luchtwegen. De diagnose van
CSA dient dus met zorg gesteld te worden aan de hand van een polysomnografie. Bij CSA zijn meer
dan de helft van de apneus gedurende de slaap van centrale oorsprong.
Aangezien CSA vaak gepaard gaat met hartfalen kunnen deze patiënten klachten vertonen van
paroxysmale nachtelijke dyspneu, het frequent ontwaken en de typische crescendo-decrescendo
(Cheyne-Stokes) ademhaling. Hypersomnoliteit en vermoeidheid overdag zijn zowel tekenen van
OSA als CSA, terwijl snurken en obesiteit enkel voorkomen bij OSA10. CSA blijkt daarenboven
geassocieerd te zijn met het mannelijke geslacht. De eigenschappen van OSA en CSA worden met
elkaar vergeleken in figuur 8.
De prevalentie van CSA, die stijgt bij toenemende leeftijd, word rond 10 procent van de algemene
bevolking10 geschat en is dus minder voorkomend dan OSA. Bij cardiovasculair lijden komt CSA (40
procent) daarentegen wel vaker voor dan OSA (20 procent). Daarbij moeten we echter wel opmerken
dat deze hogere prevalentie van CSA eerder beschouwd wordt als een gevolg dan als een oorzaak van
hartfalen48.
Figuur 8.
Overzicht van het klinisch beeld en diagnostisch en therapeutisch landschap van OSA en CSA.
24
3.2
Pneumologische gevolgen van SDB
Bepaalde patiënten lijden zowel aan SDB als aan COPD, getuige de prevalentie van beide
aandoeningen, zeker bij stijgende leeftijd. OSA komt echter niet frequenter voor bij patiënten met
COPD. De associatie is hier met andere woorden eerder op toeval dan op een pathofysiologische link
gebaseerd49. Beide aandoeningen beïnvloeden elkaars ontstaansproces bijgevolg niet. Slaapapneu kan
dus COPD niet uitlokken, en ook omgekeerd kan COPD slaapapneu niet veroorzaken. Dit blijkt
ondermeer uit het feit dat gereduceerde pulmonale functie geen onafhankelijke risicofactor is voor het
ontwikkelen van OSA50. Dit betekent echter niet dat deze aandoeningen geen effect op elkaars verloop
(prognose) uitoefenen.
Fenley51,52 definieert de co-existentie van COPD en OSA bij eenzelfde patiënt als ‘the overlap
syndrome’ waarvan de prevalentie geschat wordt tussen 10 en 20% van de patiënten met
respectievelijk COPD of OSA, afhankelijk van de gehanteerde definitie.
Bij de aanwezigheid van COPD rapporteert men vaak een subjectief verstoord slaappatroon ten
gevolge van ondermeer51 hoesten, benauwdheid, ophalen van sputum, problemen bij het inslapen, en
frequent ontwaken (arousal), hetgeen kan leiden tot overdreven slaperigheid overdag. Objectief is er
sprake van nachtelijke desaturatie (hypoxemie), die voornamelijk te wijten is aan alveolaire
hypoventilatie ten gevolge van verlaagde activiteit van de intercostale spieren en gedaalde chemische
respiratoire aansturing51-54. Ook ventilatie/perfusie mismatch en een gedaald longvolume dragen
hiertoe bij51,53 (zie figuur 9) . Deze nachtelijke hypoxie kan aanleiding geven tot ondermeer
aritmieën54, systemische en pulmonale hypertensie50,55, alhoewel studies aantonen dat pulmonale
hypertensie niet vaker voorkomt bij co-existerende OSA en COPD. Deze nachtelijke hypoxie wordt
bij het simultaan voorkomen met COPD versterkt door de reeds aanwezige hypoxie. COPD is dus een
voorspellende factor voor verhoogde mortaliteit bij OSA51,52, typisch in de ochtendlijke uren. De
gedaalde prognose bij COPD en OSA kan onder andere verklaard worden door de inflammatoire en
oxidatieve gevolgen van beide aandoeningen. Daarbij stelt men verhoogde endotheliale disfunctie en
atherosclerose vast bij co-existentie van COPD en OSA51,53,55-56. De link met cardiovasculaire
gevolgen is bijgevolg nooit veraf.
De relatie wordt ook in de andere richting beschreven. De mortaliteit bij co-existentie van COPD en
OSA ligt immers hoger dan bij COPD op zichzelf en men stelt vaker exacerbaties van COPD bij OSA
vast. Een adequate behandeling van OSA met behulp van CPAP doet deze mortaliteit dalen door het
tegenwerken van de oorzakelijke nachtelijke hypoxie52 (zie 4.6.1).
25
3.3
3.3.1
Cardiovasculaire gevolgen van SDB
Hypertensie
Ongeveer de helft van de patiënten die aan OSA lijden, vertonen een verhoogde bloeddruk10 terwijl
circa één derde van de individuen met hypertensie OSA vertonen10, zijnde het vaak gediagnosticeerd.
Bij aanwezigheid van OSA stijgt de bloeddruk43,45,57 door ondermeer intermitterende hypoxie, de
activatie van chemoreceptoren, endotheeldisfunctie met vasoconstrictie, sympatische activatie en
activatie van het renine-angiotensine systeem (zie ook 3.4.1). Nachtelijke hypoxie veroorzaakt
sympatische activatie, die tot nachtelijke hypertensie kan leiden (dippers). Deze gestegen bloeddruk
kan uiteindelijk ook overdag persisteren. Studies zijn er ondertussen in geslaagd OSA te identificeren
als een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van essentiële hypertensie10,44. De
behandeling van nachtelijke hypertensie door middel van CPAP (zie 4.6.1), die de sympatische
activatie tijdens de slaap opheft, heeft matige en variabele effecten tot gevolg. Deze effecten zijn het
meest uitgesproken bij meer ernstige vormen van OSA42,58. Over het effect van CPAP op de bloeddruk
overdag bestaat minder duidelijkheid. Het gebruik van anti-hypertensieve farmaca heeft vooralsnog
geen effecten op de slaapapneu43,57. ACE-inhibitoren kunnen de apneu-hypopneu index door hoesten
en rhinopharyngeale inflammatie zelfs negatief beïnvloeden.
3.3.2
Myocardischemie en myocardinfarct
De prevalentie van SDB bij coronair lijden is tweemaal hoger dan zonder CAD (coronary artery
disease). Een mogelijke verklaring is dat OSA cardiale ischemie kan veroorzaken door intermitterende
hypoxemie, acidose, verhoogde bloeddruk, sympatische vasoconstrictie, en veranderingen in de
intrathoracale en transmurale drukgradiënt10,44. Vasculaire afwijkingen, zoals endotheliale disfunctie
en systemische inflammatie, kunnen daarenboven structurele coronaire schade veroorzaken.
Slaapapneu gaat bij CAD gepaard met een significante stijging van de mortaliteit en prevalentie van
myocardiale infarcten die voornamelijk optreden tussen 22 uur en 6 uur. Bij afwezigheid van OSA is
dit tussen 6 uur en 11 uur ‘s ochtends, de klassieke periode van cardiovasculaire kwetsbaarheid. Een
mogelijke verklaring voor dit verschil is de toegenomen nachtelijke myocardiale zuurstofbehoefte
onder invloed van OSA58,59.
3.3.3
Aritmieën
Hartritmestoornissen komen vaker voor bij OSA waarbij de toename afhankelijk is van het aantal
apneus en de ernst van de geassocieerde hypoxie. Nachtelijke aritmieën worden bij circa de helft van
de individuen met OSA geobserveerd waarbij apneutische periodes door hypoxie bradyaritmieën
kunnen uitlokken. Dit veroorzaakt een diving reflex met zowel cardiale vagale als sympatische
perifere activatie tot gevolg10. Overdag wordt daarentegen een zo goed als normale
26
elektrofysiologische cardiale functie vastgesteld. Het toepassen van CPAP zorgt voor het opheffen van
deze bradyaritmieën10 zodat we kunnen stellen dat OSA een uitlokkende factor is van bradyaritmieën
en dat de therapie dezelfde is als bij OSA.
Over de rol van OSA bij het ontstaan van tachyaritmieën bestaat minder eensgezindheid. Hypoxemie,
sympatische activatie, transmurale drukveranderingen en systemische inflammatie, die optreden bij
OSA, zijn predisponerende factoren voor atriale fibrillatie10, die ook vaker gedurende de nacht
optreden. Hierbij is obesitas, die vaak gepaard gaat met OSA, een belangrijke marker.
Bij ongeveer tweederde van de patiënten met SDB treden ventriculaire aritmieën op10, waarbij de rol
van SDB in de etiologie vooralsnog niet duidelijk is. Bij OSA treden deze ventriculaire aritmieën vaak
op tijdens apneutische periodes, terwijl dit bij CSA meer frequent is tijdens hyperpneutische episodes.
3.3.4
Cerebrovasculair accident (CVA)
Aangezien men in studieverband enkel de overlevenden van een CVA kan beoordelen en omdat de
letsels in de respiratoire centra mogelijk CSA kunnen uitlokken, zijn de conclusies die men uit de data
kan trekken beperkt. Het obstructief slaapapneu syndroom wordt beschouwd als een risicofactor voor
CVA gezien de talrijke cardiovasculaire gevolgen van OSA, zoals de gewijzigde cerebrale
autoregulatie, gereduceerde cerebrale doorbloeding, wijzigingen in de bloeddruk, de proinflammatoire status en de mechanische stress op atheroma van carotiden door snurken10,44,57.
Figuur 9.
Schematische voorstelling van de invloed van obstructieve slaapapneu op het ontstaan van
cardiovasculair lijden.
27
3.4
Sleep-disordered breathing als etiologie van hartfalen
Patiënten die slaapgerelateerde apneus vertonen, lopen 2,38 keer meer kans op het ontwikkelen van
hartfalen48, hetgeen te wijten is aan de hieronder opgesomde factoren. Ondanks het feit dat OSA en
CSA een verschillende pathogenese vertonen, lokken beide pathologieën vergelijkbare effecten uit en
oefenen ze bijgevolg een analoge invloed uit op het verloop van hartfalen (zie figuur 10).
3.4.1
Sympatische activatie
Recurrente nachtelijke apneus leiden bij SDB tot hypoxemie die samen met het repetitief partieel
ontwaken (arousal) zorgt voor sympatische activatie. Ondanks een normale zuurstofsaturatie kan deze
adrenerge drive ook overdag persisteren en het hart, nieren en weerstandsvaten beïnvloeden via
chemoreceptoren met autonome deregulatie tot gevolg. Deze metabole mismatch geeft aanleiding tot
tachycardie in rust en vasoconstrictie met de vorming van hypertensie. Deze tachycardie verhoogt de
zuurstofbehoefte van het myocard, hetgeen op directe wijze de myocardiale contractiliteit reduceert.
Ondermeer door myocardiale ischemie kan bijgevolg detoriatie van de ventriculaire functie optreden
en bijdragen tot de ontwikkeling van hartfalen10,42,58,60. Bovendien vormt de uitgelokte systemische
hypertensie een gekend direct mechanisme voor linker ventriculaire systolische disfunctie bij
langdurige OSA10. Ondermeer door toename van de afterload en daling van de ejectiefractie kan
namelijk ventriculaire hypertrofie en ventriculair falen ontwikkeld worden. Behalve de sympatische
activatie dragen ondermeer de herprogrammering (resetting) van chemoreceptoren en endotheliale
disfunctie bij tot de transformatie van nachtelijke naar veralgemeende hypertensie10.
Deze sympatische activatie blijkt meer uitgesproken te zijn bij centrale dan bij obstructieve slaapapneu
en de mate van de activatie zou daarenboven gerelateerd zijn aan de ernst van het hartfalen61.
3.4.2
Intrathoracale drukveranderingen
Obstructieve slaapapneu wordt gekenmerkt door repetitieve inspiratie tegen (partieel) afgesloten
bovenste luchtwegen zodat een negatieve druk in de thoraxholte ontstaat, die kan oplopen tot circa -65
mm Hg10,62. Hierdoor stijgt het transmurale drukgradiënt over de atria, ventrikels en aorta waardoor
ventriculaire disfunctie met een verstoring van de hemodynamische en autonome stabiliteit ontstaat.
Deze effecten zijn meer uitgesproken bij OSA aangezien CSA minder obstructieve apneus vertoont46.
De negatieve druk reduceert het hartdebiet via verschillende mechanismen, met als eerste een stijging
van de afterload door een toename van het transmurale drukgradiënt over het linker ventrikel (verschil
tussen de intracardiale en intrathoracale druk)63. Een tweede belangrijk mechanisme is de verhoogde
veneuze terugkeer (retour) die ontstaat onder invloed van pulmonale hypertensie. Dit laatste treedt
ondermeer op ten gevolge van sympatische activatie (door hypoxie), remodellering van het endotheel
28
en daling van de intrathoracale druk. De verhoogde veneuze retour doet het rechter ventrikel dilateren
waardoor het interventriculair septum gedurende de diastole naar links verschuift42. Hierdoor daalt de
diastolische vulling van het linker ventrikel (diastolische disfunctie) zodat een daling van de preload
ontstaat en uiteindelijk ook het linker ventrikel dilateert58. De rol van gestegen afterload en gedaalde
preload in de progressie van hartfalen is welbekend. Beide leiden namelijk tot een daling van het
slagvolume en dus het hartdebiet alsook een stijging van de sympatische activiteit10.
3.4.3
Atherogenese en thrombogenese
Naast sympatische activatie en intrathoracale drukveranderingen, bestaan er een aantal bijkomende
mechanismen die kunnen bijdragen tot het ontstaan van hartfalen bij SDB.
Bij slaapapneu stelt men inflammatie, oxidatieve stress en endotheliale disfuncties55 vast. Deze kunnen
de progressie van atherosclerose en bijgevolg ook van ischemisch hartlijden en hartfalen bevorderen57.
De inflammatie, die het gevolg is van hypoxemie, uit zich in verhoogde plasmaconcentraties van
ondermeer cytokines, interleukines, adhesie molecules, nucleaire transcriptiefactor-κβ, tumor necrosis
factor alfa, serum amyloïd A en in het bijzonder C-reactieve proteïne (CRP)23,63. Er blijkt een directe
relatie te bestaan tussen de aanwezigheid van deze inflammatoire mediatoren en de ernst van OSA45.
De hypoxemie is tevens de oorzaak van de oxidatieve stress met een stijging van reactieve
zuurstofradicalen (ROS)64.
Obstructieve slaapapneu is onafhankelijk geassocieerd met een toegenomen prevalentie van het
metabool syndroom (MS). De AHI wordt hierbij beschreven als een onafhankelijke predictor van de
insuline resistentie44. Bij het MS leiden obesiteit, een sedentaire levensstijl en genetische predispositie
namelijk tot insulineresistentie, gedaalde glucose tolerantie en hyperinsulinemie. Dit draagt op zijn
beurt bij tot hypertensie en dyslipedemie met toegenomen triglyceriden en een gedaald HDLcholesterol65. Deze factoren kunnen het proces van atheromatose versnellen en de bloeddruk verhogen
zodat op deze wijze het cardiovasculair risico, inclusief hartfalen, stijgt.
Bij OSA observeert men een nachtelijke stijging van de catecholamines met een toename van de
aggregatie van de bloedplaatjes (hypercoagulatie). Dit doet de thrombogenese en bijgevolg het risico
op cardio- en cerebrovasculaire events gedurende de nacht toenemen57,66.
29
Figuur 10.
Schematische voorstelling van de complexe invloed van obstructieve slaapapneu op hartfalen (PNA =
parasympathetic nervous system activity; SNA = sympathetic nervous system activity).
3.5
Hartfalen als etiologie van sleep-disordered breathing
Bij hartfalen observeert men een abnormale ventilatoire controle die ontstaat door verschillende
mechanismen (zie figuur 11). Hierbij ontstaat hyperventilatie ten gevolge van pulmonale congestie en
een
verhoogde
responsiviteit
op
koolstofdioxide
(chemosensitiviteit)46,57,63.
De
centrale
vochtaccumulatie bij congestie door hartfalen ontstaat door verhoogde vullingsdrukken van het linker
ventrikel en verhoogde veneuze terugkeer (retour) tijdens de slaap. Bij het neerliggen wordt door de
retour namelijk centraal vocht geaccumuleerd en de pulmonale congestie versterkt. Dit stimuleert de
vagale receptoren van de long en doet hyperventilatie ontstaan. Hierdoor daalt de concentratie van
CO2 onder het niveau dat vereist is voor stimulatie van de ademhaling en valt de centrale sturing van
de ademhalingsspieren weg. Op deze manier ontstaat een ademhalingsstilstand die aanhoudt totdat de
concentratie van CO2 terug boven deze drempel stijgt. Nadien kan opnieuw hyperventilatie ontstaan
zodat periodische oscillaties van de ademhaling, de Cheyne-Stokes ademhaling, optreden 10,46. De duur
van de apneu is omgekeerd evenredig aan het hartdebiet en zal dus toenemen bij stijgende ernst van
het hartfalen. De verlengde circulatoire tijd bij hartfalen zal met andere woorden bijdragen tot de
Cheyne-Stokes ademhaling gezien de vertraagde ventilatoire respons bijdraagt tot de respiratoire
instabiliteit.
30
We kunnen besluiten dat CSA een gevolg is van hartfalen en kan worden omschreven als een marker
ervan45. Daarenboven kan CSA beschouwd worden als een signaal om de therapie van hartfalen te
intensifiëren. OSA daarentegen kan wel tot exacerbaties van hartfalen leiden, maar niet door hartfalen
worden uitgelokt46. Bijgevolg vereist OSA een specifieke therapie, namelijk CPAP (zie hoofdstuk 4).
Figuur 11.
Schematische weergave van de vooropgestelde mechanismen bij de ontwikkeling van centrale
slaapapneu (CSA) door hartfalen en de invloed van CSA op hartfalen.
31
4.
Diagnostische en therapeutische implicaties
4.1
Algemene diagnostische implicaties
Bij patiënten die simultaan lijden aan COPD en hartfalen kunnen diagnostische moeilijkheden
optreden. Dit komt door de overlappende symptomen, afwijkingen, en risicofactoren (nicotine en
leeftijd) die de twee pathologieën typeren67. COPD is één van de belangrijkste factoren die het stellen
van de diagnose van hartfalen, en dus ook het instellen van de gepaste behandeling, vertragen17.
Hartfalen gaat gepaard met pulmonale manifestaties, zoals gedaalde inspanningstolerantie met
dyspneu (kortademigheid), vermoeidheid (fatigue) en nachtelijke dyspneu met hoesten, die de
differentiaaldiagnose met COPD kunnen bemoeilijken67. Daarenboven kan ondermeer pulmonaal
oedeem leiden tot luchtwegobstructie en de vorming van een piepende ademhaling (wheezing). In het
bijzonder bij acute dyspneu kan dit alles onduidelijkheid oproepen over de oorzaak van de
kortademigheid, zijnde acuut hartfalen of exacerbatie van COPD37.
Hierdoor wordt een snelle
diagnostiek en adequate therapie belemmerd.
Pulmonale functionele testen bij hartfalen leiden tot resultaten die zich situeren tussen de bevindingen
bij COPD en normale individuen5. Obstructieve abnormaliteiten komen frequenter voor bij
gedecompenseerd hartfalen, ondermeer ten gevolge van compressie door oedemen. Bij gestabiliseerd
hartfalen komen vaker restrictieve afwijkingen voor die onder andere het gevolg zijn van interstitiële
fibrose en respiratoire spierzwakte67.
Naast deze factoren zijn er een aantal bijkomende elementen die bij zullen dragen tot een onprecieze
differentiaaldiagnose bij dyspneu ten gevolge van respectievelijk COPD of hartfalen. Met andere
woorden
daalt
hierdoor
de
sensitiviteit
of
positieve
predictieve
waarde37
van
deze
differentiaaldiagnose. Bijvoorbeeld zorgt de verhoogde hoeveelheid lucht (emfyseem) bij longlijden
ervoor dat de auscultatoire longcrepitaties (crackles) door pulmonaal oedeem bij hartfalen moeilijker
te horen zijn. Ook de röntgenopname van longen met pulmonaal oedeem bij hartfalen is onduidelijker.
Dit komt doordat longziekten door extra schaduwen hartfalen kunnen nabootsen via vasculaire
redistributie en destructie van het vasculair bed bij emfyseem5,67. Het beeld van pulmonaal oedeem bij
hartfalen is bovendien reeds variabel en dus niet geheel betrouwbaar voor diagnose. Door dilatatie van
het rechter ventrikel bij COPD kan de uitzetting van het linker ventrikel bij hartfalen ook gemaskeerd
worden. Hyperinflatie bij longlijden kan daarenboven de cardio-thoraxratio wijzigen alsook de lever
verplaatsen. Dit kan bij palpatie verward worden met hepatomegalie ten gevolge van rechter
hartfalen5,67. De afwijkingen bij het elektrocardiografisch onderzoek (ECG) vertonen eveneens
gelijkenissen bij COPD en hartfalen5. Het transthoracale echografisch onderzoek kent evenzeer
32
diagnostische beperkingen bij COPD, ondermeer doordat air-trapping bij emfyseem de akoestische
eigenschappen modificeert67.
Klassiek wordt de diagnose van hartfalen gesteld door de combinatie van elektrocardiogram,
radiografie en Doppler-echocardiografie. Bij hartfalen met gepreserveerde ejectiefractie (HF-PEF) is
dit in elke populatie reeds niet evident. Bij gelijktijdig optreden van COPD treden er bijgevolg nog
meer beperkingen op bij het stellen van de diagnose. Gezien de reeds beschreven prevalentie van
COPD bij hartfalen en vice versa kan dit het gebruik van niet-invasieve diagnostische middelen voor
de evaluatie van de functie van het linker ventrikel, zoals MRI (magnetische resonantie
beeldvorming), mogelijk rechtvaardigen5.
4.2
B-type natriuretisch peptide
B-type natriuretic peptide (BNP) maakt deel uit van een natriuretisch peptide familie die een
belangrijke rol speelt in de druk- en volumeregulatie (homeostase) van het lichaam. Een verhoogde
secretie van BNP leidt tot een dosisafhankelijke daling van de bloeddruk en het plasmavolume via
gecoördineerde effecten in de hersenen, nieren, bijnieren en het vasculair stelsel. Dit onder andere via
vasodilatatie, verhoging van de veneuze capaciteit, de onderdrukking van het RAAS-systeem en
daling van de sympatische activiteit68,69. Bij hartfalen observeert men een karakteristieke stijging van
de concentratie van BNP die te wijten is aan de uitrekking (stretch) van wanden van de atria en
ventrikels en een elevatie van de bloeddruk68,70. Desondanks is de concentratiestijging insufficiënt om
biologische effecten uit te lokken. De bepaling van BNP en NT-proBNP (afkomstig van hetzelfde
precursor prohormoon met langere halfwaardetijd) is makkelijk, niet invasief, goedkoop en relatief
snel.
Linker ventriculaire systolische disfunctie (LVSD) is een gekende en behandelbare precursor van
hartfalen en kan opgespoord worden door de bepaling van BNP (screening). Ondermeer door de lage
prevalentie van LVSD blijkt de positieve predictieve waarde (PPW) van een BNP-bepaling echter
gering te zijn. Hierdoor wordt mogelijk onterecht de diagnose van LVSD gesteld. Dit geldt niet voor
de negatieve predictieve waarde (NPW) van de bepaling van BNP, waardoor deze test nuttig kan zijn
bij het uitsluiten van LVSD. In de praktijk wordt dit echter niet toegepast68,69.
BNP is daarentegen wel een nuttige parameter bij de diagnose van hartfalen bij symptomatische
patiënten. Dit aangezien de klinische tekenen van hartfalen bij de diagnose aspecifiek en beperkt
sensitief zijn, in het bijzonder bij het concomitant voorkomen van COPD en hartfalen68,71. Een positief
resultaat geeft indicatie tot verder onderzoek waarbij de kans op cardiovasculaire afwijkingen
aanzienlijk groter is dan de kans op pulmonaal lijden69.
33
Bij patiënten die zich presenteren met acute dyspneu vormt het achterhalen van de uitlokkende
pathologie soms een diagnostische uitdaging. Gezien de hoge NPW van de BNP-bepaling is deze
nuttig in het uitsluiten van dyspneu die uitgelokt is door hartfalen68,72-74. Hierbij wordt het beste
resultaat bekomen door de combinatie van de waarde van NT-proBNP73 met een klinische beoordeling
van ondermeer de aanwezigheid van koorts, orthopneu, hoest en pulmonaal oedeem. Zo kan een score
(PRIDE-score) worden opgesteld waarmee de predictieve waarde van de diagnose van acuut hartfalen
kan ingeschat worden (zie bijlage 6). De bepaling van BNP is echter klinisch irrelevant, en vormt de
belangrijkste diagnostische beperking, in de situatie van inspanningsgebonden dyspneu doordat de
hemodynamische functie hierbij normaal kan zijn71. Bij acute dyspneu (spoedgevallen) zal het echter
doorgaans gaan om niet-inspanningsgebonden dyspneu.
De serumwaarde van BNP is een goed gedefinieerde en sterke prognostische factor bij hartfalen.
Hogere concentraties van BNP zijn geassocieerd met een verhoogde algemene mortaliteit, en dit
onafhankelijk van de leeftijd, de ernst van het hartfalen en de ejectiefractie69,75. Dit geldt zowel voor
acuut als voor asymptomatisch chronisch hartfalen. De evolutie van seriële bepalingen is daarbij een
nuttig instrument in de evaluatie van de prognose van hartfalen aangezien de concentraties correleren
met de ernst van het hartfalen alsook met de cardiopulmonale inspanningscapaciteit.
Aangezien adequate therapie de BNP-niveaus doet dalen, is het mogelijk de effectiviteit van de
therapie van hartfalen te evalueren en op te volgen. Sluitende data hierover ontbreken, maar plotse
stijgingen van BNP zouden de arts alert moeten maken voor mogelijke decompensatie van het
hartfalen69,75.
We kunnen besluiten dat de rol van de bepaling van BNP duidelijk gedefinieerd is bij de diagnose en
prognose van hartfalen. In het geval van acute dyspneu is de bepaling van BNP nuttig bij de
differentiatie tussen COPD en hartfalen, maar hierbij zijn er beperkingen. Andere toepassingen, zoals
screening voor LVSD en het opvolgen van de therapie van hartfalen, dienen nog verder gedefinieerd te
worden.
Verschillende factoren zijn in staat de plasmaconcentratie van BNP te beïnvloeden (confounders) en
moeten bijgevolg in rekening gebracht worden bij de interpretatie van de metingen van de
plasmaconcentraties van BNP68 (zie bijlage 7). Zo zal BNP dalen bij obesitas en het gebruik van
cardioactieve geneesmiddelen als ACE-inhibitoren en diuretica. Verder stijgt BNP bij toenemende
leeftijd, hypertensie en het gebruik van glucocorticosteroïden bij behandeling van concomitant COPD.
Ook bij COPD stijgt BNP, weliswaar minder uitgesproken dan bij linker hartfalen, door de invloed
(stretch) op het rechter ventrikel71. Bij co-existerend COPD en hartfalen daalt bijgevolg de PPW van
de bepaling van BNP, alhoewel de NPW van groter belang is71. Bij acuut myocard infarct (AMI) kan
dyspneu optreden die tevens de BNP-waarden kan verhogen door de reactie op necrose van de
34
myocardspier. Om een AMI uit te sluiten, moeten daarom andere markers worden aangewend69. Ook
mitrale regurgitatie kan BNP doen stijgen ondanks de normale functie van het linker ventrikel76.
4.3
Algemene therapeutische implicaties
Gezien de onderlinge invloeden bij co-existentie van COPD, hartfalen en SDB zullen, behalve de
verderop besproken specifieke wijzigingen van de therapeutische strategieën, ook enkele algemene
maatregelen een gunstig effect hebben op het verloop van de pathogenese van de verschillende
aandoeningen.
Het obstructieve slaapapneu syndroom (OSAS) heeft een bewezen invloed op het ontstaan en de
progressie van hartfalen. Deze impact kan dalen door een adequate behandeling van OSA10,63. Hierbij
is de controle van het lichaamsgewicht een belangrijke factor die tevens het cardiovasculair risico doet
afnemen. Het vermijden van het gebruik van alcohol en sedatieve middelen, die de collaps van de
bovenste luchtwegen bevorderen, werkt positief op de gevolgen van OSA. Dit geldt ook voor het
aannemen van een optimale slaaphouding en het vermijden van slaaptekort. Het meest effectieve
middel in de behandeling van OSA bestaat uit het opwekken van continue positieve luchtwegdruk of
CPAP (continuous positive airway pressure) (zie 4.6). In zeldzame gevallen wordt overgegaan tot
heelkundige ingrepen zoals uvulopalatopharyngoplastie (UPPP).
Het verloop van centrale slaapapneu (CSA) kan positief beïnvloed worden door het optimaliseren van
de therapie tegen hartfalen, aangezien CSA een gevolg is van hartfalen10,63. Daarenboven kunnen
CPAP en supplementaire zuurstoftherapie tevens gunstige effecten uitoefenen10. Bij de behandeling
van CSA wordt de nachtelijke toediening van koolstofdioxide voorgesteld om het ademhalingspatroon
te stabiliseren. Bij chronisch hartfalen (CHF) kan dit echter leiden tot sympathische activatie, hetgeen
CHF kan verergeren. Daarenboven vertonen deze patiënten reeds de neiging tot het ontwikkelen van
metabole acidose waardoor dit in de praktijk niet toegepast wordt77.
Gezien de uitgebreide gevolgen van ondermeer systemische inflammatie, oxidatieve stress en
hypertensie bij de besproken ziektebeelden, is algemene cardiovasculaire preventie aan de orde. Dit
omvat klassiek rookstop, fysieke activiteit en gezonde eetgewoonten om meer controle te krijgen over
de bloeddrukwaarden, cholesterol- en glucoseniveaus. Gezien de invloed van COPD op het ontstaan
en de progressie van atherosclerose, postuleren verschillende auteurs de mogelijke preventieve
werking van statines die het 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym-A-reductase (HMG-CoA
reductase) inhiberen17,78. Hierdoor daalt het LDL-cholesterol door het verhogen van het aantal LDLreceptoren ter hoogte van de lever waardoor de grootte van de atherosclerotische plaques afneemt.
35
Daarenboven oefenen deze statines mogelijk ook een anti-inflammatoire invloed uit, hetgeen bij
COPD mede leidt tot detoriatie van de cardiovasculaire functie. Er zijn op dit ogenblik echter geen
harde bewijzen dat statines benificieel kunnen zijn, laat staan dat ze anti-inflammatoir werken bij deze
patiëntenpopulatie.
4.4
Skeletspiertraining
Zowel COPD, hartfalen als stijgende leeftijd geven aanleiding tot skeletspierdisfuncties die de
inspanningstolerantie en levenskwaliteit progressief doet dalen. Om dit negatief effect tegen te gaan,
schuiven verschillende onderzoekers geïndividualiseerde trainingsprogramma’s naar voor met als doel
de rehabilitatie van de skeletspieren34. Fysieke activiteit bij chronische aandoeningen, en in het
bijzonder bij hartfalen, werd lange tijd ten onrechte als gevaarlijk beschouwd. Naast de training van
de skeletspieren, is namelijk ook cardiovasculaire stimulatie onder invloed van inspanningen bij
hartfalen beneficieel. Om een significant effect te bereiken, zijn minimaal drie sessies van fysieke
activiteit per week aan te raden. Op korte termijn (4-6 weken) is reeds effect waarneembaar, maar een
maximaal resultaat wordt pas bereikt bij langdurige programma’s (3-6 maanden)79. Deze
trainingsschema’s dienen aangepast te zijn aan de capaciteiten en dus de cardiovasculaire en
pulmonale beperkingen van de individuele patiënt. Naast de klassieke duurtrainingen dient men ook
interval- en weerstandstrainingen, bijvoorbeeld met behulp van gewichten, te overwegen79,80. Hierdoor
kunnen specifieke spiergroepen met een hogere intensiteit belast (getraind) worden, terwijl de
systemische belasting van het hart en de longen lager ligt. Dit kan voordelig zijn bij patiënten met
sterke functionele beperkingen, bij wie de meeste conditionele winst namelijk in de periferie
plaatsvindt. Recent werd ook het gebruik van neuromusculaire elektrische stimulatie geïntroduceerd
bij de training van erg zwakke spieren34.
Fysieke activiteit heeft meerdere positieve effecten, zoals de stimulatie van myocyten tot verhoogde
synthese van proteïnen79,81. Hierdoor neemt het aantal contractiele myofilamenten toe zodat de
skeletale spiermassa en functionele capaciteit stijgt. Daarnaast stijgt de oxidatieve capaciteit in de
perifere spieren door verhoogde blootstelling aan zuurstof. Bijgevolg daalt de systemische inflammatie
en verhoogt de weerstand van de spieren tegen vermoeidheid34. Andere effecten omvatten ondermeer
een verbeterde mitochondriale functie, gereduceerde insulineresistentie en een verbeterde vasculaire
endotheliale functie34,79 (zie bijlage 8).
Nutritionele depletie zou kunnen bijdragen tot het ontstaan van skeletspierdisfuncties zodat
nutritionele ondersteuning een mogelijk positief effect heeft op de spiermassa. Dit wordt ook
gesuggereerd voor de toediening van anabole steroïden en het gebruik van ACE-inhibitoren17,34. Deze
strategieën zijn op dit moment echter nog niet wetenschappelijk onderbouwd.
36
4.5
Bèta-blokkers
Bèta-blokkers hebben reeds lang hun nut bewezen in de behandeling van hartfalen waar ze de
prognose op lange termijn positief beïnvloeden onafhankelijk van de ernst van de aandoening2.
Daarom zijn deze farmacologische agentia de hoeksteen in de behandeling van alle patiënten met
systolische disfuncties, inclusief patiënten die simultaan aan COPD lijden. Toch is het gebruik van
bèta-blokkers in deze patiëntenpopulatie in de praktijk ondermaats, hetgeen waarschijnlijk te wijten is
aan angst voor negatieve bijwerkingen van de bèta-blokkade bij COPD. Met name vreest men het
optreden van bronchospasmen (bronchoconstrictie) en daling van het bèta-2 geïnduceerd
bronchodilatorisch effect bij de behandeling van COPD. Enerzijds tonen verschillende studies aan dat
selectieve bèta-1-blokkers de pulmonale functie noch het bèta-2 geïnduceerd bronchodilatorisch effect
beïnvloeden. Deze onderzoekers bevelen het gebruik van bèta-blokkers dan ook aan bij de
behandeling van elke patiënt met gecombineerd hartfalen en COPD4,84. Anderzijds is er ook één studie
die een gedaald geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) waarnam bij het gebruik van
bisoprolol, een selectieve bèta-1-blokker82. Dit tegengesteld resultaat toont de nood aan bijkomende
gerandomiseerd gecontroleerde studies aan. Met betrekking tot niet-selectieve bèta-blokkers (zowel
bèta- als alfa-blokkade) is men het er wel over eens dat deze ten alle tijde vermeden moeten worden
bij de behandeling van concomitant hartfalen en COPD. Deze farmaca verlagen mogelijk het
geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) alsook de bronchodilatoire respons op inhalatie
van bèta-agonisten83,84.
Bij patiënten die lijden aan COPD toonde één studie aan dat het gebruik van bèta-blokkers gepaard
gaat met reductie van exacerbaties en mortaliteit85. Deze bevindingen moeten echter nog verder
gestaafd worden.
Ook bestaat er nog steeds geen duidelijkheid over de potentieel negatieve effecten van kortwerkende
bèta-2-adrenoreceptor blokkade. Sommige studies suggereren een verhoogde cardiovasculaire
mortaliteit en toegenomen exacerbaties van hartfalen ten gevolge van de gestegen myocardiale
zuurstofconsumptie ten gevolge van tachycardie4,86. Aanvullend onderzoek is ook hier aangewezen.
4.6
Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)
Het opwekken van een continue positieve druk in de luchtwegen aan de hand van CPAP is de
algemeen aanbevolen therapie bij obstructieve slaapapneu (OSA). Zo worden de cardiovasculaire
complicaties, die gepaard gaan met ernstige OSA, gunstig beïnvloed10. Aangezien een kwart tot de
helft van de patiënten met chronisch hartfalen een vorm van slaapapneu vertoont10, bewijst CPAP een
37
belangrijk therapeutisch en preventief hulpmiddel te zijn. Vaak vertonen deze patiënten echter ook
episodes van centrale slaapapneu (CSA), die slechts partieel door middel van CPAP kunnen
verhinderd worden. Tot op heden zijn er evenwel geen andere therapieën die de mortaliteit van CSA
sterker reduceren dan CPAP62.
4.6.1
De behandeling van OSA bij hartfalen door middel van CPAP
Het creëren van een continue positieve druk in de luchtwegen via een neus- of gezichtsmasker
gedurende de slaap opponeert de flacciditeit en het collaberen van de bovenste luchtwegen. Hierdoor
blijft de luchtstroom bij OSA tijdens inspiratie verzekerd. Bijgevolg nemen de negatieve effecten van
OSA af met een daling van de invloed op het ontstaan en de evolutie van hartfalen tot gevolg10. Geen
enkele farmacologische behandeling is in staat een vergelijkbaar resultaat te bekomen. Deze positieve
effecten persisteren ook overdag, maar worden niet geobserveerd bij de toepassing van CPAP bij
hartfalen zonder co-existerende OSA. Dit wijst op het belang van CPAP bij de preventie en
behandeling van hartfalen dat geassocieerd is aan het obstructieve slaapapneu syndroom. Uiteindelijk
rapporteren patiënten gedaalde slaperigheid overdag en een algemeen toegenomen levenskwaliteit.
Het toepassen van CPAP bij OSA dat geassocieerd is met hartfalen heft de acute obstructieve
slaapapneus op en dus ook de hieraan gerelateerde hypoxie, intrathoracale drukwijzigingen en
sympatische activatie. Door reductie van de sympatisch gemedieerde vasoconstrictie observeert men
een daling van de bloeddruk en het hartritme gedurende de nacht87,88. Verbeterde sensitiviteit van de
baroreflex zorgt daarenboven voor een optimalisering van de neuronale controle zodat deze daling
overdag persisteert89. Bovendien kan het consistent toepassen van CPAP ook op lange termijn een
verbetering van de cardiovasculaire functie veroorzaken. Meer bepaald neemt de ejectiefractie van het
linker ventrikel toe (systolische functie)63,87,90, hetgeen de linker ventrikel afterload doet afnemen. Ook
de diastolische functie van het linker ventrikel wordt verbeterd door een reeks effecten die nog niet
volledig opgehelderd zijn91. Mogelijk draagt ondermeer de egalere en verlaagde intrathoracale druk
hiertoe bij doordat het verschil tussen de druk in het linker ventrikel en de intrathoracale druk
verkleint. Vervolgens neemt de linker einddiastolische druk af waardoor de vulling van het falende
linker ventrikel vlotter verloopt en het slagvolume toeneemt. Ook de hypertensie, die kan bijdragen tot
de diastolische disfunctie, wordt positief beïnvloed door CPAP92. Ten slotte daalt ook het aantal
premature nachtelijke ventriculaire contracties62 en verhoogt de myocardiale zuurstofaanvoer, terwijl
de zuurstofbehoefte daalt87,88.
We kunnen besluiten dat de therapie van OSA met hartfalen door middel van CPAP de
cardiovasculaire functie positief beïnvloedt58. Data over de invloed op de morbiditeit en mortaliteit
zijn echter schaars. Een aantal studies toonden wel al een daling van de mortaliteit en hospitalisatie
aan bij het gebruik van CPAP bij co-existerend hartfalen en OSA93. Algemeen gesteld kunnen
behandelingen die de bloeddruk doen dalen en de functie van het linker ventrikel verbeteren mogelijk
38
zorgen voor de reductie van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit93. Dit pleit voor verder
onderzoek op langere termijn aan de hand van gerandomiseerde studies. Dit ligt echter moeilijk
wegens ethische redenen omwille van het feit dat men de standaard therapie (CPAP) niet kan
ontzeggen aan patiënten met OSA.
4.6.2
De behandeling van CSA bij hartfalen door middel van CPAP
Personen met hartfalen vertonen een zekere aanleg tot de ontwikkeling van centrale slaapapneu
(CSA), eventueel met Cheyne-Stokes ademhaling (CSR). Aangezien CSA eerder als een gevolg van
hartfalen wordt beschouwd, bestaat de eerstelijnsbehandeling uit het optimaliseren van de therapie van
hartfalen48. Oorspronkelijk vooropgestelde therapeutische strategieën, zoals farmacologische
respiratoire stimulatie, atriale pacing en zuurstof- of stikstoftoediening, blijken geen significant
resultaat op te leveren in de behandeling van CSA62. Ondanks de lagere therapeutische effectiviteit van
CPAP bij CSA in vergelijking met OSA, blijkt deze behandelingsvorm toch het meest effectieve
middel te zijn in de behandeling van CSA. CPAP reduceert de apneu-hypopneu index (AHI) met 40
tot 70 %, verbetert de ventilatoire efficiëntie, en doet de ejectiefractie van het linker ventrikel
toenemen (LVEF)62,94. Net zoals bij OSA worden deze effecten gegenereerd door daling van de
sympatische activiteit en toename van de intrathoracale druk, zodat zowel de systolische als de
diastolische functie van het linker ventrikel erop vooruitgaan. Door verbeterde cardiovasculaire functie
wordt de centrale respiratoire aansturing (drive) geoptimaliseerd zodat CSA positief beïnvloed wordt.
Ook hier is verder onderzoek over de impact op de morbiditeit en mortaliteit aan de orde. Enkele
studies observeerden een toegenomen overleving bij het toepassen van CPAP bij hartfalen met CSA95.
Bij de toepassing van CPAP in de behandeling van CSA bij hartfalen dienen de effecten gedurende de
eerste drie maanden goed te worden opgevolgd. Wanneer een positief resultaat gedurende deze
periode uitblijft, dient de therapie gestaakt te worden om eventuele negatieve effecten op de cardiale
functie te vermijden90.
Verschillende studies stellen het gebruik van bi-level ventilatie (bi-level positive airway pressure
ofwel BiPAP) in de behandeling van CSA bij hartfalen voorop als een meer effectief alternatief dan
CPAP63,90. Gezien de continue insufflatie van lucht bij CPAP zou het resultaat ervan bij aandoeningen
zonder spontane respiratoire inspanningen, zoals dit bij CSA per definitie het geval is, in theorie
beperkt zijn. De praktijk leert ons echter anders. Aangezien bi-level ventilatie in staat is patiënten te
ventileren in afwezigheid van spontane ademhalingspogingen, wordt deze behandelingsvorm
vooropgesteld bij CSA. Hierbij neemt de druk tijdens inspiratie toe en daalt deze wanneer de patiënt
uitademt. BiPAP kent twee toepassingsmogelijkheden, waarvan de spontane modus bij voorkeur wordt
gebruikt bij OSA en de getimede modus bij CSA. Bij ademhalingspogingen, zoals bij OSA, zijn de
drukken gefixeerd op een lager niveau. Wanneer een episode van CSA optreedt, zonder
ademhalingsinspanning, schakelt de ventilator over naar gecontroleerde aflevering van lucht zoals bij
39
geassisteerde
ademhaling.
Dit
gebeurt
met
een
ademhalingsritme
van
12
tot
15
ademhalingsbewegingen per minuut. Op het moment dat de spontane ademhaling zich opnieuw instelt,
worden de drukken verlaagd. Deze therapie zou de cardiovasculaire belasting effectiever kunnen
aanpakken, maar studies van de effecten op lange termijn ontbreken momenteel nog.
4.6.3
Invloed van CPAP op atherosclerose
Verschillende studies leggen een causaal verband bloot tussen OSA en premature (vroegtijdige)
vasculaire ziekten63. Mogelijke oorzaken zijn mechanische vasculaire schade veroorzaakt door
vibraties en snurken, en hypoxische schade aan het endothelium onder invloed van OSA. Onder
invloed van CPAP neemt de dikte van de intima en diameter van de carotiden toe, hetgeen een
argument geeft voor een positief effect van CPAP op de etiopathogenese van atherosclerose en zijn
implicaties bij OSA.
4.6.4
Invloed van CPAP op de pulmonale functie bij hartfalen
Gedaalde inspanningstolerantie bij hartfalen kent een pulmonaal component in zijn etiopathogenese,
die positief beïnvloed kan worden door de toepassing van CPAP88,96. Ongeveer 80% van de patiënten
met hartfalen vertonen een restrictief ventilatoir patroon bij metingen met spirometrie67. Deze
beperkingen worden toegeschreven aan de toegenomen hartgrootte en de expansie van het
extravasculaire volume met accumulatie van interstitieel vocht. Beide factoren reduceren de
compliance (uitrekbaarheid) van de longen waarbij de vochtaccumulatie bovendien de gasuitwisseling
belemmert. Het gebruik van CPAP veroorzaakt een toename van de geforceerde vitale longcapaciteit
(FVC) en éénsecondewaarde (FEV1). Dit is ondermeer een gevolg van de stijging van de functionele
residuele longcapaciteit doordat de dichtgevallen alveoli geopend worden, zodat de gasuitwisseling en
compliance van de longen toenemen. Deze factoren leiden tot een verhoogde inspanningstolerantie bij
het gebruik van CPAP in de behandeling van hartfalen, onafhankelijk van de aanwezigheid van slaap
gerelateerde apneu88.
40
DISCUSSIE
Deze scriptie toont de complexe relatie aan tussen pulmonale en cardiovasculaire aandoeningen. Coexistentie van chronisch obstructief longlijden (COPD) en hartfalen blijkt een frequent voorkomend
verschijnsel te zijn17,20,21. Deze comorbiditeit wordt echter niet altijd gediagnosticeerd en ook de
mogelijke gevolgen van de combinatie van deze aandoeningen en hun invloed op het ziekteverloop
zijn vaak onvoldoende onderkend4. Gezien de toenemende mortaliteit en morbiditeit van beide
pathologieën, ondermeer ten gevolge van de vergrijzende bevolking, is het van belang een adequate
diagnose van deze co-existentie te stellen. Dit opdat een optimale geïntegreerde therapie kan ingesteld
worden die de prognose positief zal beïnvloeden en de maatschappelijke (economische) gevolgen
inperken.
Chronisch obstructief longlijden kan op directe wijze aanleiding geven tot de ontwikkeling van
hartfalen. Onder invloed van pulmonale vasculaire remodellering kan pulmonale hypertensie ontstaan
die op haar beurt tot rechter hartfalen (cor pulmonale) kan leiden en op lange termijn ook het linker
hart kan aantasten18,26-28,30. Dit pathologisch proces treedt voornamelijk op bij de meer uitgesproken
vormen van COPD29. Tevens blijkt COPD het atherosclerotisch proces via verschillende mechanismen
te stimuleren54, hetgeen een welbekende risicofactor is voor de ontwikkeling van cardiovasculair
lijden. Bovendien beschrijven talrijke studies systemische manifestaties van COPD, zoals systemische
inflammatie16,18 en oxidatieve stress14,19. Het is algemeen aanvaard dat deze effecten een rol spelen bij
de ontwikkeling van atherosclerose en gerelateerd zijn aan hartlijden en COPD. Vooralsnog zijn er
echter geen gegevens beschikbaar over het effect op de morbiditeit en mortaliteit (harde eindpunten)14.
Dit alles toont echter aan dat COPD niet langer beschouwd moet worden als een aandoening die enkel
de longen treft, maar dat het als een systemische aandoening kan worden geclassificeerd8. Algemeen
beschouwd verhoogt COPD het risico op cardiovasculaire aandoeningen twee- tot driemaal36,40.
Behalve bij de ontwikkeling van hartfalen kan COPD tevens een rol spelen bij het verloop en de
prognose van reeds bestaand hartfalen. Chronisch obstructief longlijden kan immers hyperinflatie18 en
skeletspierdisfuncties33,34 uitlokken. Ook neurohumorale activatie35 zou kunnen bijdragen tot de
invloed van COPD op hartfalen. Deze activatie, die meerdere negatieve effecten kan veroorzaken, kan
ook bij hartfalen optreden. De precieze gevolgen van deze activatie op het verloop en de prognose van
zowel hartfalen als COPD zijn nog niet volledig gekend en vormen een terrein voor toekomstig
onderzoek. Algemeen kan men besluiten dat meer uitgesproken vormen van chronisch obstructief
longlijden de prognose van hartfalen significant beïnvloeden. Daarentegen oefenen milde tot matige
varianten van COPD geen uitgesproken effect uit op de mortaliteit bij hartfalen.
41
Patiënten die lijden aan hartfalen vertonen naast cardiovasculaire ook ventilatoire afwijkingen onder
de vorm van restrictieve ventilatoire defecten, alveo-capillaire membraandisfunctie en pulmonale
congestie37,38. Bij gedecompenseerd hartfalen kunnen soms ook obstructieve ventilatoire disfuncties
worden waargenomen4. Deze abnormaliteiten dragen bij tot een daling van de inspanningstolerantie.
Hierdoor heeft het optreden van hartfalen in al zijn vormen bij chronisch obstructief longlijden een
nadelig effect op de prognose36. Hartfalen is echter op zich niet in staat aanleiding te geven tot het
ontstaan van COPD.
Bij co-existentie van COPD en hartfalen gaat de algemene prognose er door de aanwezigheid van
beide aandoeningen op achteruit. Hierbij worden pulmonale en systemische hypertensie20,32 samen met
de ernst van COPD en hartfalen21,22,36,40 beschreven als onafhankelijke prognostische predictoren. Deze
factoren bezitten met andere woorden een voorspellende waarde omtrent de mortaliteit en morbiditeit
van het simultaan voorkomen van COPD en hartfalen.
Kortademigheid is zowel bij COPD als bij hartfalen een belangrijk klinisch symptoom dat bijgevolg
bij de co-existentie van beide aandoeningen versterkt wordt. De inspanningscapaciteit wordt namelijk
bepaald door de mogelijkheden van de ventilatie, circulatie en spieren39, die op verschillende niveaus
afwijkingen vertonen bij deze co-existentie.
Het simultaan voorkomen van slaapapneu (SDB) en COPD is op toeval gebaseerd. De ene pathologie
kan het ontstaan van de andere met andere woorden niet uitlokken49. Deze co-existentie heeft echter
wel een negatieve impact op het algemeen ziekteverloop (prognose). Onder invloed van slaapapneu
ontstaat namelijk hypoxie die het reeds aanwezige zuurstoftekort bij COPD versterkt en verschillende
processen zoals inflammatie en oxidatieve stress bevordert51-54. Hartfalen kan daarentegen wel onder
invloed van slaapapneu ontwikkeld worden, ondermeer door het ontstaan van sympatische
activatie10,42,60,
inflammatie
intrathoracale
drukveranderingen10,42,62,63
en
systemische
effecten
zoals
55,57
. Cardiovasculaire afwijkingen, zoals aritmieën, myocardischemie en hypertensie, zijn
de belangrijkste complicaties van OSA die gepaard gaan met een verhoogde morbiditeit en
mortaliteit10,92. Daarnaast heeft men vastgesteld dat hartfalen ook SDB uit kan lokken, met name
centrale slaapapneu (CSA). Hierbij ontstaat een abnormale ventilatoire controle met hyperventilatie
ten gevolge van pulmonale congestie en een verhoogde responsiviteit op koolstofdioxide10,46,57.
Daardoor kunnen oscillaties in de ademhaling ontstaan, de typische Cheyne-Stokes ademhaling bij
hartfalen. De ernst van de slaapapneu blijkt geassocieerd te zijn met de ernst van het co-existerend
hartfalen63,57. Verschillende auteurs postuleerden dat de aanwezigheid van pulmonale hypertensie een
directe relatie vertoont met de ernst van OSA92. Tot op heden is er echter geen consistentie terug te
vinden in de data omtrent de associatie en prognostische implicaties van de pulmonale drukken bij
OSA58. Het is evenwel niet altijd evident een causale relatie tussen hartfalen en SDB aan te tonen. Dit
geldt met name voor obstructieve slaapapneu (OSA), de meest voorkomende vorm van SDB. Dit
42
ondermeer doordat een aantal risicofactoren voor de ontwikkeling van OSA gemeenschappelijk zijn
aan deze van hartfalen. Hierbij denken we aan toenemende leeftijd, obesitas en het mannelijke
geslacht92. Daarenboven is het niet altijd duidelijk wat de etiologie is van episodes van obstructieve
apneus. Deze vorm van gestoorde ademhaling kan namelijk ook, zij het in mindere mate, optreden als
onderdeel van centrale slaapapneu die uitgelokt wordt door hartfalen. OSA kan ongediagnosticeerd
blijven zodat bij het optreden van obstructieve apneus een onderscheid moet gemaakt worden tussen
obstructieve apneus die een gevolg zijn van pre-existerende OSA en deze die een gevolg zijn van
hartfalen bij CSA41.
De co-existentie van hartfalen, chronisch obstructief longlijden of slaapapneu heeft verschillende
diagnostische implicaties. Patiënten met hartfalen kunnen pneumologische symptomen vertonen37,67,
net zoals bij COPD symptomen optreden die geïnterpreteerd kunnen worden als cardiovasculaire
tekenen. Hierbij denken we ondermeer aan nachtelijk hoesten en dyspneu bij hartfalen. Daarenboven
zullen bepaalde diagnostische handelingen door pathofysiologische mechanismen niet altijd een
duidelijk differentiaal diagnostische waarde hebben5,67. Hierdoor kent de klinische diagnose van
dyspneu bij co-existentie van COPD en hartfalen bijvoorbeeld een verlaagde sensitiviteit37. In de
context van acute dyspneu is er uitgebreid onderzoek geleverd naar het nut van de bepaling van Btype natriuretic peptide (BNP) voor de differentiaaldiagnose tussen hartfalen of exacerbatie van COPD
als oorzaak van de kortademigheid. De BNP-bepaling blijkt een mogelijk nuttig instrument hierbij,
met name voor het uitsluiten van dyspneu die uitgelokt wordt door hartfalen68,72-74. Toch wordt deze
methode in de praktijk niet systematisch toegepast. Dit ondermeer wegens de invloed van
verschillende confounders68,71 (zoals obesitas) op de serumwaarden van BNP en wegens haar
beperkingen bij de diagnose van inspanningsgebonden dyspneu71,72. Bij de diagnose69 en bepaling van
de prognose75 van hartfalen kent de bepaling van BNP wel een duidelijke rol. Dit in tegenstelling tot
verschillende andere toepassingsmogelijkheden die door verschillende auteurs voorgesteld zijn, maar
nog verder wetenschappelijk onderbouwd dienen te worden. Dit is ondermeer het geval voor het
gebruik bij screening naar precursoren van hartfalen zoals linker ventriculaire systolische disfunctie
(LVSD)68,69.
Naast de diagnostische moeten ook de therapeutische strategieën aangepast worden bij de co-existentie
van de besproken ziektebeelden. Hierbij dienen enkele algemene maatregelen in acht genomen te
worden. De behandeling van hartfalen beïnvloedt CSA bijvoorbeeld positief, net zoals de therapie van
OSA de cardiovasculaire complicaties beperkt10,63. De rol van skeletspiertraining bij de behandeling
van zowel COPD als hartfalen is uitgebreid beschreven. Rehabilitatie van de skeletspieren bevordert
namelijk de inspanningstolerantie en levenskwaliteit34,79. In de praktijk worden de heersende
aanbevelingen voor de aanpak van hartfalen bij patiënten met COPD echter niet steeds gevolgd. Meer
specifiek wordt het gebruik van bèta-blokkers geschuwd uit angst voor pulmonale bijwerkingen
(bronchospasmen) en interferentie met het therapeutisch effect van bèta-2 bronchodilatatie. Volgens
43
verschillende studies is deze angst echter ongegrond bij het gebruik van selectieve bèta-1-blokkers.
Het gebruik van deze farmaca is bijgevolg bij alle patiënten met hartfalen gecombineerd met COPD
aan te bevelen4,17,83. Dit aangezien bèta-blokkade bij hartfalen de prognose op lange termijn positief
beïnvloedt2. Eén studie beschreef echter een gedaald geforceerd expiratoir volume in één seconde
(FEV1) bij het gebruik van bisoprolol82, een selectieve bèta-1-blokker. Er is dus nood aan meer
gerandomiseerde gecontroleerde studies. Ook op andere terreinen is aanvullend onderzoek op zijn
plaats. Zo toonde één studie een reductie van het aantal exacerbaties en de mortaliteit bij COPD aan85
waarbij deze bevindingen verder moeten gestaafd worden. Daarnaast moet effect van het gebruik van
bèta-2-adrenoreceptor blokkade bij de behandeling van COPD verder onderzocht worden. Bepaalde
bronnen suggereren namelijk dat deze farmaca de prognose bij co-existerend hartfalen negatief kunnen
beïnvloeden86.
Bij het zoeken naar de meest optimale behandeling van de co-existentie van hartfalen en COPD gaat
steeds meer aandacht uit naar de behandeling van de systemische effecten van COPD. Aangezien
chronisch longlijden gepaard gaat met systemische inflammatie zouden deze effecten en hun
cardiovasculaire gevolgen door middel van anti-inflammatoire therapie kunnen afnemen. Als
mogelijke aanpak wordt ondermeer het toedienen van steroïden voorgesteld14,15 die daarenboven ook
de systemische inflammatie bij OSA zou kunnen doen dalen54. Zowel bij COPD als bij OSA is er
echter nood aan verder onderzoek om tot een besluit te kunnen komen over de invloed van de antiinflammatoire therapie op de prognose. Ook fysieke activiteit zou tot een daling van de systemische
inflammatie kunnen leiden81. Andere studies konden aantonen dat het toepassen van cardioprotectieve
farmacologische therapieën bij COPD de cardiovasculaire mortaliteit laat dalen. Dit waarschijnlijk
door de positieve invloed op atherosclerose welke door COPD wordt beïnvloed18. Het effect van
statines, angiotensine-converting enzyme remmers (ACE-inhibitoren) en angiotensine receptor
blokkers (ARB) werd reeds onderzocht78, maar er is nood aan uitgebreider onderzoek naar het nut van
deze farmaca in de preventie van cardiovasculaire gevolgen, en dus ook hartfalen, bij COPD.
Het gebruik van CPAP, zowel bij de beschreven afzonderlijke aandoeningen als bij hun co-existentie,
kan op verschillende gebieden veelbelovende effecten op de prognose hebben. In dit onderzoeksgebied
is echter nog uitgebreide exploratie vereist. Zo zien we bijvoorbeeld dat de behandeling van OSA door
middel van CPAP de cardiovasculaire functie positief beïnvloedt, terwijl data over de invloed op de
morbiditeit en mortaliteit (harde eindpunten) onvoldoende voor handen zijn10,62,63. Enkele studies
wijzen op een gedaalde mortaliteit en hospitalisatie bij het toepassen van CPAP93. Verder onderzoek
is echter niet evident aangezien men de standaardtherapie voor OSA (CPAP) niet kan ontzeggen aan
deze patiënten. Ondanks het feit dat de therapeutische effectiviteit van CPAP lager is bij CSA dan bij
OSA, geeft deze behandelingsvorm de beste resultaten in de aanpak van CSA onder invloed van
hartfalen. Het gebruik van bi-level ventilatie (BiPAP) wordt in deze situatie beschreven als een
mogelijk beter alternatief voor CPAP omdat deze therapie de cardiovasculaire belasting effectiever
44
zou kunnen aanpakken63,90. Momenteel ontbreken niettemin studies van de effecten op lange termijn.
Ook de pulmonale disfunctie bij hartfalen en het proces van atherosclerose zouden met behulp van
CPAP positief beïnvloed kunnen worden63.
Aan de hand van een literatuurstudie werd in deze masterproef een overzicht opgesteld van het brede
landschap van pathofysiologische interacties tussen hartfalen, chronisch obstructief longlijden en
slaapapneu, alsook de implicaties hiervan. Door exhaustief te werk te gaan, worden bepaalde
onderwerpen slechts oppervlakkig belicht en soms slechts door een beperkte hoeveelheid literatuur
ondersteund. Daarenboven werd er over bepaalde specifieke onderwerpen vaak literatuur van dezelfde
auteurs gevonden. Zo kwam bijvoorbeeld T. Bradley vaak als (co-)auteur terug in literatuur over de
effecten en mogelijke behandelingen van OSA. Desondanks deze auteur in dit vakgebied geldt als een
gevestigde waarde werd bijkomende literatuur gezocht om te vermijden dat een eenzijdig beeld
gecreëerd werd. Over deze onderwerpen zijn bovendien voornamelijk gespecialiseerde studies en
artikels verschenen over specifieke deelonderwerpen van de materie. De grootste sterkte van deze
scriptie is dan ook het samenbrengen van de data van dit uitgebreid pathologisch landschap zodanig
een algemeen beeld geschetst wordt van de mechanismen en gevolgen van de co-existentie van deze
ziektebeelden.
45
REFERENTIES LITERATUUR
(1)
Barnes P. Medical Progress: Chronic obstructive pulmonary disease. THE NEW ENGLAND
JOURNAL OF MEDICINE. 2000; 343 (4): 269-280.
(2)
Jessup M. and Brozena S. Medical progress: Heart failure. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF
MEDICINE. 2003; 348: 2007-2018.
(3)
Padeletti M., Jelic S., LeJemtel T. Coexistent chronic obstructive pulmonary disease and heart failure in
the elderly. INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY. 2008; 125: 209-215.
(4)
Mascarenhas J., Azevedo A., Bettencourt P. Coexisting chronic obstructive pulmonary disease and heart
failure: implications for treatement, course and mortality. CURRENT OPINION IN PULMONARY
MEDICINE. 2010; 16: 106-111.
(5)
Rutten F., Cramer M.J., Lammers J.W.., Grobbee D., Hoes A. Heart failure and chronic obstructive
pulmonary disease: An ignored combination? THE EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE.
2006; 8: 706-711.
(6)
Chung K. and Adcock I. Multifaceted mechanisms in COPD: Inflammation, immunity, and tissue repair
and destruction. THE EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL. 2008; 31: 1334-1356.
(7)
Joos G. Chronisch obstructief longlijden: uit BLOKBOEK PNEUMOLOGIE. Universiteit Gent, 2009;
82-107.
(8)
Agusti A., Noguera A., Sauleda J., Sala E., Pons J., Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive
pulmonary disease. THE EUROPEAN PESPIRATORY JOURNAL. 2003; 21: 347-360.
(9)
Gillebert T. Chronisch hartfalen & Het acuut hartfalen syndroom: uit BLOKBOEK CARDIOLOGIE.
Universiteit Gent, 2009; 61-81.
(10)
Somers V., White D., Amin R., Abraham W., Costa F., Culebras A., Daniels S., Floras J., Hunt C.,
Olson L., Pickering T., Russell R., Woo M., Young T. Sleep Apnea and cardiovascular disease.
JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2008; 52 (8): 686-717.
(11)
Joos G. Slaapgebonden respiratoire problemen: Het slaapapneusyndroom: uit BLOKBOEK
PNEUMOLOGIE. Universiteit Gent, 2009; 234-238.
(12)
Glass C. and Witztum J. Atherosclerosis: The Road Ahead. CELL. 2001; 104: 503-516.
(13)
Libby P. and Theroux P. Pathofysiology of coronary artery disease. CIRCULATION. 2005; 111: 34813488.
(14)
MacNee W., Maclay J., McAllister D. Cardiovascular injury and repair in chronic obstructive
pulmonary disease. PROCEEDINGS OF THE AMERICAN THORACIC SOCIETY. 2008; 5: 824-833.
(15)
Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. PROCEEDINGS OF THE
AMERICAN THORACIC SOCIETY. 2007; 4: 522-525.
(16)
Sin D. and Man P. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of
cardiovascular disease?: The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary
disease. CIRCULATION. 2003; 107: 1514-1519.
(17)
Le Jemtel T., Padeletti M., Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent
chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. JOURNAL OF THE AMERICAN
COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2007; 49: 171-180.
(18)
Han M., McLaughlin V., Criner G., Martinez F. Pulmonary disease and the heart. CIRCULATION.
2007; 116: 2992-3005.
46
(19)
Wouters E., Creutzberg E., Schols A. Systemic effects in COPD. CHEST. 2002; 121: 127S-130S.
(20)
Kwon B.-J., Kim D.-B., Jang S.-W., Yoo K.-D., Moon K.-W., Shim B.J., Ahn S.-H., Cho E.-J., Rho T.H., Kim J.-H. Prognosis of heart failure patients with reduced and preserved ejection fraction and
coexistent chronic obstructive pulmonary disease. EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE.
Online, 2010. Opgehaald op 18 november 2010, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed.
(21)
Mascarenhas J., Lourenço P., Lopes R., Azevedo A., Bettencourt P. Chronic obstructive pulmonary
disease in heart failure. Prevalence, therapeutic and prognostic implications. AMERICAN HEART
JOURNAL. 2008; 155: 521-525.
(22)
Curkendall S., Lanes S., DeLuise C., Stang M.R., Jones J., She D., Goehring E. Chronic obstructive
pulmonary disease severity and cardiovascular outcomes. EUROPEAN JOURNAL OF
EPIDEMIOLOGY. 2006; 21: 803-813.
(23)
Ni H., Nauman D., Hershberger R. Managed care and outcomes of hospitalization among elderly
pateints with congestive heart failure. ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE. 1998; 158: 1231– 6.
(24)
Sidney S., Sorel M., Quesenberry C., DeLuise C., Lanes S., Eisner M. COPD and incident
cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program.
CHEST. 2005; 128: 2068 - 2075.
(25)
Romain A., Pauwels A., Buist A., Calverley P., Jenkins C., Hurd S., on behalf of the GOLD Scientific
Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive
pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
workshop summary. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE
MEDICINE. 2001;163: 1256 –76.
(26)
Elwing J. and Panos R. Pulmonary hypertension associated with COPD. INTERNATIONAL
JOURNAL OF COPD. 2008; 3(1): 55-70.
(27)
Wright J., Levy D., Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease:
current theories and their implications for treatement. THORAX. 2005; 60: 605-609.
(28)
Shujaat A., Minkin R., Eden E. Pulmonary hypertension and chronic cor pulmonale in COPD.
INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2007; 2(3): 273-282.
(29)
Chaouat A., Bugnet A., Kadaoul N., Schott R., Enache I., Ducoloné A., Ehrhart M., Romain K.,
Weltzenblum E. Sever pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. American
AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2005; 172: 189194.
(30)
Jyothula S. and Safdar Z. Update on pulmonary hypertension complicating chronic obstructive
pulmonary disease. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2009; 4: 351-363.
(31)
Barberà J., Peinado V., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease.
THE EUROPEAN PESPIRATORY JOURNAL. 2003; 21: 892-905.
(32)
Chaouat A., Naeije R., Weitzenblum E. Pulmonary hypertension in COPD. EUROPEAN
RESPIRATION JOURNAL. 2008; 32: 1371-1385.
(33)
Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A., Faganello M.M., Sanchez F.F., Godoy I. Systemic manifestations
in chronic obstructive pulmonary disease. JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA. 2006; 32:
161-171.
(34)
Gosker H.R., Wouters E., van der Vusse G.J., Schols A. Skeletal muscle dysfunction in chronic
obstructive pulmonary disease and chronic heart failure: underlying mechanisms and therapy
perspectives. THE AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL NUTRITION. 2000; 71: 1033-1047.
(35)
Andreas S., Anker S., Scanlon P., Somers V. Neurohumoral activation as a link to systemic
manifestations of chronic lung disease. CHEST. 2005; 128: 3618-3624.
47
(36)
Boudestein L., Rutten F., Cramer M., Lammers J.W., Hoes A. The impact of concurrent heart failure on
prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. EUROPEAN JOURNAL OF HEART
FAILURE. 2009; 11: 1182-1188.
(37)
Gehlbach K. and Geppert E. The pulmonary manifestations of the left heart failure. CHEST. 2004; 125:
669-682.
(38)
Guazzi M. Alveolar gas diffusion abnormalities in heart failure. JOURNAL OF CARDIAC FAILURE.
2008; 14(8): 695-702.
(39)
De Sutter J. Sport na AMI: Uit CURSUS SPORT EN BEWEGING. Universiteit Gent, 2011.
(40)
Curkendall S., DeLuise C., Jones J., Lanes S., Stang M.R., Goehring E., She D. Cardiovascular disease
in patients with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchewan Canada. ANNALS OF
EPIDEMIOLOGY. 2006; 16:63-70.
(41)
Bordier P. Sleep apnoea in patients with heart failure: Part I: Diagnosis, defenitions, prevalence,
pathofysiology and haemodynamic consequences. ARCHIVES OF CARDIOVASCULAR DISEASE.
2009; 102: 651-661.
(42)
Bradley D. and Floras J. Obstructive sleep apnea and its cardiovascular consequences. LANCET. 2009;
373: 82-93.
(43)
Chwan A. and Freedman S. Sleep disordered breathing in chronic heart failure. HEART FAILIRE
REVIEW. 2009; 14: 89-99.
(44)
Lattimore J-D., Celermajer D., Wilcox I. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease.
JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2003; 41: 1429-1437.
(45)
Bradley D. and Floras J. Sleep apnea and heart failure : Part I : Obstructive sleep apnea.
CIRCULATION. 2003; 107: 1671-1678.
(46)
Bradley D. and Floras J. Sleep apnea and heart failure : Part II : Central sleep apnea. CIRCULATION.
2003; 107: 1822-1826.
(47)
Garcia-Touchard A., Somers V., Olson L., Caples S. Central sleep apnea: implications for congestive
heart failure. CHEST. 2008; 133: 1495-1504.
(48)
Ferreire S., Bettencourt P., Rocha-Calvones F. Heart failure and sleep apnoea: To sleep perchance to
dream. THE EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE. 2006; 8: 227-236.
(49)
Weitzenblum E. and Chaouat A. Sleep and chronic pulmonary disease. SLEEP MEDICINE REVIEWS.
2004; 8: 281-294.
(50)
Sharma B., Feinsilver S., Owens R., Malhotra A., McSharry D., Karbowitz S. Obstructive airway
disease and sleep apnea: Effect of pulmonary function. LUNG. 2011; 189: 37-41.
(51)
Owens R. and Malhotra A. Sleep-disorded breathing and COPD: The overlap syndrome.
RESPIRATORY CARE. 2010; 55(10): 1333-1346.
(52)
Marin J., Soriano J., Carrizo S., Boldova A., Celli B. Outcomes in patients with chronic obstructive
pulmonary disease and obstructive sleep apnea. JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL
CARE MEDICINE. 2010; 182: 325-331.
(53)
Zamarrón C., Paz V., Morete E., Matías F. Association of chronic obstructive pulmonary disease and
obstructive sleep apnea consequences. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2008; 3(4): 671-682.
(54)
McNicholas W. Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea. Overlaps in
pathofysiology, systemic inflammation and cardiovascular disease. AMERICAN JOURNAL OF
RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2009;180: 692 –700.
48
(55)
Kato M., Roberts-Thomson P., Bradley P., Haynes W., Winnicki M., Accurs V., Somers V. Impairment
of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea.
CIRCULATION. 2000; 102; 2607-2610.
(56)
Shamsuzzaman A., Winnicki M., Lanfranchi P., Wolk R., Kara T., Accurso V., Somers V. Elevated Creactive protein in patients with obstructive sleep apnea. CIRCULATION. 2002; 105: 2461-2464
(57)
Leung R. and Bradley D. Sleep apnea and cardiovascular disease. AMERICAN JOURNAL OF
RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2001; 164: 2147-2165.
(58)
Shivalkar B., Van De Heyning C., Kerremans M., Rinkevich D., Verbraecken J., De Backer W., Vrints
C. Obstructive sleep apnea syndrome : More insights on structural and functional cardiac alterations,
and the effects of treatment with continuous positive airway pressure. JOURNAL OF THE
AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2006; 47: 1433-1439.
(59)
Peled N., Abinader E., Pillar G., Sharif D., Lavie P. Nocturnal ischemic events in patients with
obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease. JOURNAL OF THE AMERICAN
COLLEGE OF CARDIOLOGY. 1999; 34 (6): 1744-1749.
(60)
Wolk R, Kara T., Somers V. Sleep-disorded Breathing and cardiovascular disease. CIRCULATION.
2003; 108: 9-12.
(61)
Mansfield D., Kaye D., La Rocca H., Solin P., Esler M., Naughton M. Raised sympathetic nerve
activity in heart failure and central sleep apneu is due to heart failure severity. CIRCULARION. 2003;
107: 1396-1400.
(62)
Artz M. and Bradley T. Treatment of sleep apnea in heart failure. AMERICAN JOURNAL OF
RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2006; 173: 1300-1308.
(63)
Naughton M. and Lorenzi-Filho G. Sleep in heart failure. PROGRESS IN CARDIOVASCULAR
DISEASE. 2009; 51(4) : 339-349.
(64)
Schulz R., Mahmoudi S., Hattar K., Sibelius U., Olschewski H., Mayer K., Seeger W., Grimminger F.
Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutophils in obstructive sleep apnea.
AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2000; 162: 566570.
(65)
Coughlin S., Mawdsley L., Mugarza J., Calverley P., Wilding J. Obstructive sleep apnoea is
independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome. EUROPEAN HEART
JOURNAL. 2004; 25: 735-741.
(66)
Sanner B., Konermann M., Tepel M., Groetz J., Mummenhoff C., Zidek W. Platelet function in patients
with obstructive sleep apnoea syndrome. EUROPEAN RESPIRATION JOURNAL. 2000; 16: 648-652.
(67)
Hawkins N., Petrie M., Jhund P., Chalmers G., Dunn F., McMurray J. Heart failure and chronic
obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. THE EUROPEAN JOURNAL OF
HEART FAILURE. 2009; 11: 130-139.
(68)
Bettencourt P. Clinical usefulness of B-type natriuretisch peptide measurement: Present and future
perspectives. HEART. 2005; 91: 1489-1494.
(69)
Cowie M., Jourdain P., Maisel A., Dahlstrom U., Follath F., Isnard R., Luchner A., McDonagh T., Mair
J., Nieminen M., Francis G. Clinical applications of B-type natriuretisch peptide (BNP) testing.
EUROPEAN HEART JOURNAL. 2003; 24: 1710-1718.
(70)
Maisel A., Krishnaswamy P., Nowak R., McCord J. Hollander J., Duc P., Omland T., Storrow A.,
Abraham W., Wu A., Clopton P., Steg P., Westheim A., Knudsen C., Perez A., Kazanegra R.,
Herrmann H., McCullough P. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency
diagnosis of heart failure. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2002; 347(3): 161-167.
49
(71)
Abroug F. and Ouanes-Besbes L. Detection of acute heart failure in chronic obstructive pulmonary
disease patients: role of B-type natriuretic peptide. CURRENT OPINION IN CRITICAL CARE.2008;
14: 340-347.
(72)
Morrison K., Harrison A., Krishnaswamy P., Kazanegra R., Clopton P., Maisel A. Utility of a rapid Bnatriuretic assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with
dyspneu. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2002; 39(2): 202-209.
(73)
Ordonez-Llanis J., Merce-Muntanola J., Santalo-Bel M. Natriuretic peptide testing in emergency
settings. CLINICAL CHEMISTRY AND LABORATORY MEDICINE. 2008; 46(11):1543-1549.
(74)
Mueller C., Scholer A., Laule-Kilian K., Martina B., Schindler C., Buser P., Pfisterer M; Perruchoud A.
Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspneu. THE NEW
ENGLAND JOURNAL Of MEDICINE. 2004; 350(7): 647-654.
(75)
Bettencout P., Friões F., Azevedo A., Dias P., Pimenta J., Rocha-Gonçalves F., ferreire A. Prognostic
information provided by serial measurements of brain natriuretc peptide in heart failure.
INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY. 2004; 93: 45-48.
(76)
Januzzi J. Natriuretic peptide testing: A window into the diagnosis and prognosis of heart failure.
CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE. 2006; 73(2): 149-157.
(77)
Adreas S., Weidel K., Hagenah G., Heindl S. Treatment of Cheyne-Stokes respiration with nasal
oxygen and carbon dioxide. THE EUROPEAN PESPIRATORY JOURNAL. 1998; 12: 414-419.
(78)
Mancini J., Etminan M., Zhang B., Levesque L., FitzGerald M., Brophy J. Reduction of morbidity and
mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in
patients with chronic obstructive pulmonary disease. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF
CARDIOLOGY. 2006; 47(12): 2556-2560.
(79)
Troosters T., Gosselink R., Dectamer M. Chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart
failure, two muscle diseases? JOURNAL OF CARDIOPULMONARY REHABILITATION. 2004, 24:
137-145.
(80)
Muthumala A. Chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: One problem, one
solution? INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY. 2008; 125:1-3.
(81)
Van der Vlist J., Janssen T. The potential anti-Inflammatory effect of exercise in chronic obstructive
pulmonary disease. RESPIRATION. 2010: 79: 160-174.
(82)
Hawkins N., MacDonald M., Petrie M., Chalmers G., Carter R. Dunn F., McMurray J. Bisoprolol in
patients with heart failure and moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: a randomized
controlled trial. AUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE. 2009; 11:684–690.
(83)
Saltpeter S., Ormiston T., Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary
disease. COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REVIEWS. 2005; 4.
(84)
Sirak T., Jelic S., Le Jemtel H. Therapeutic update : Non-selective beta- and alpha-adrenergic blockade
in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. JOURNAL
OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2004; 44: 497-502.
(85)
Rutten F., Zuithoff N., Hak E., Grobbee D., Hoes A. Bèta-blockers may reduce mortality and risk of
exacerbations in patients with chronic obstructive pulkmonary disease. ARCHIVES OF INTERNAL
MEDICINE. 2010; 170(10): 880-887.
(86)
Saltpeter S., Ormiston T., Salpeter E. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma
and COPD : A meta-analysis. CHEST. 2004; 125: 2309-2321.
(87)
Kaneko Y., Floras J., phil D., Usui k., Plante J., Tkacova R., Kubo T., Ando S., Bradley T.
Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and
obstructive sleep apnea. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2003; 348: 1233-1241.
50
(88)
Wittmer V., Simoes G., Sogame L., Vasquez E. Effects os continuous positive airway pressure on
pulmonary function and exercise tolerance in patients with congestive heart failure. CHEST. 2006; 130:
157-163.
(89)
Logan A., Tkacova R., Perlikowski S., Leung R., Tisler A., Floras J., Bradley T. Refractory
hypertension and sleep apnea : effects of CPAP on blood pressure and baroreflex. THE EUROPEAN
RESPIRATORY JOURNAL. 2003; 21: 241-247.
(90)
Bordier P. Sleep apnoea in patients with heart failure: Part II: Therapy. ARCHIVES OF
CARDIOVASCULAR DISEASE. 2009;120: 711-720.
(91)
Arias M., García-Río F., Alonso-Fernández A., Mediano O., Martínez I., Villamor J. Obstructive sleep
apnea syndrome affects left ventricular diastolic function : Effects of nasal continuous positive pressure
in Men. CIRCULATION. 2005; 112: 375-383.
(92)
Arias M., García-Río F., Alonso-Fernandez A., Martínez I., Villamor J. Pulmonary hypertension in
obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure. EUROPEAN HEART
JOURNAL. 2006; 27: 1106-1113.
(93)
Kasai T., Narui K., Dohi T., Yanagisawa N., Ishiwata S., Ohno M;, Yamaguchi T., Momomura S.
Prognosis of patients with heart failure and obstructive sleep apnea treated with continuous positive
airway pressure. CHEST. 2008; 133: 690-696.
(94)
Artz M., Floras J., Logan A., Kimoff J., Series F., Morrison D., Ferguson K., Belenki I., Pfeifer G.,
Fleetham J., Hanly P., Smilovitch M;, Ryan C., Tomlinson G., Bradley T. Suppression of central sleep
apnea by continuous positive airway pressure and transplant-free survival in heart failure: A post hoc
analysis of the Cabadian continuous positive airway pressure for patients with central sleep apnea and
heart failure trial (CANPAP). CIRCULATION. 2007; 115: 3173-3180.
(95)
Sin D., Logan A., Fitzgerald F., Lui P., Bradley T. Effects of continuous positive airway pressure on
cardiovascular outcomes in heart failure patients with and without Cheyne-Stokes respiration.
CIRCULATION. 2001; 102(1): 61-66.
(96)
Marrone O., Salvaggio A., Insalaco G. Respiratory disorders during sleep in chronic obstructive
pulmonary disease. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2006: 1(4); 363-372.
51
REFERENTIES FIGUREN
(1)
Sevenoaks M. and Stockley R. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation and co-morbidity
– a common inflammatory phenotype? RESPIRATOY RESEARCH. 2006; 7:70.
(2)
Tamagawa E. and van Eden S. Impaired lung function and risk for stroke: Role of the systemic
inflammation response? CHEST. 2006; 130 (6): 1631-1633.
(3)
Jyothula S. and Safdar Z. Update on pulmonary hypertension complicating chronic obstructive
pulmonary disease. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2009; 4: 351-363.
(4)
Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A., Faganello M.M., Sanchez F.F., Godoy I. Systemic manifestations
in chronic obstructive pulmonary disease. JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA. 2006; 32:
161-171.
(5)
De Sutter J. Sport na AMI: Uit PRESENTATIE CURSUS SPORT EN BEWEGING. Universiteit Gent,
2011.
(6)
Sirak T., Jelic S., Le Jemtel H. Therapeutic update : Non-selective beta- and alpha-adrenergic blockade
in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. JOURNAL
OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2004; 44: 497-502.
(7)
Somers V., White D., Amin R., Abraham W., Costa F., Culebras A., Daniels S., Floras J., Hunt C.,
Olson L., Pickering T., Russell R., Woo M., Young T. Sleep Apnea and cardiovascular disease.
JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2008; 52 (8): 686-717.
(8)
Somers V., White D., Amin R., Abraham W., Costa F., Culebras A., Daniels S., Floras J., Hunt C.,
Olson L., Pickering T., Russell R., Woo M., Young T. Sleep Apnea and cardiovascular disease.
JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2008; 52 (8): 686-717.
(9)
McNicholas W. Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea. Overlaps in
pathofysiology, systemic inflammation and cardiovascular disease. AMERICAN JOURNAL OF
RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2009;180: 692 –700.
(10)
Bradley D. and Floras J. Obstructive sleep apnea and its cardiovascular consequences. LANCET. 2009;
373: 82-93.
(11)
Leung R. and Bradley D. Sleep apnea and cardiovascular disease. AMERICAN JOURNAL OF
RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2001; 164: 2147-2165.
52
BIJLAGEN
Bijlage 1
Schematische weergave van de pathofysiologie van chronisch obstructief longlijden (COPD).
Bron: Chung K. and Adcock I. Multifaceted mechanisms in COPD: Inflammation, immunity, and tissue repair
and destruction. THE EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL. 2008; 31: 1334-1356.
Bijlage 2
Weergave van de structurele veranderingen van het hart bij hartfalen. Voornamelijk onder invloed van
vulstoornissen neemt bij diastolisch hartfalen (figuur in het midden) de wanddikte van het ventrikel
53
toe terwijl de diameter gelijk blijft. Dit wordt omschreven als concentrische hypertrofie of kortweg
hypertrofie. Bij systolisch hartfalen (figuur rechts) dilateert het linker ventrikel door chronische
overbelasting van het hart. Doordat de wanddikte van het ventrikel gelijk blijft en de diameter
toeneemt, ontstaat eccentrische hypertrofie.
Bron: Jessup M. and Brozena S. Medical progress: Heart failure. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF
MEDICINE. 2003; 348: 2007-2018.
Bijlage 3
Pathofysiologisch mechanisme van lokale en systemische manifestaties bij chronisch obstructief
longlijden die aanleiding kunnen geven tot gedaalde inspanningstolerantie.
Bron: Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A., Faganello M.M., Sanchez F.F., Godoy I. Systemic manifestations in
chronic obstructive pulmonary disease. JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA. 2006; 32: 161-171.
54
Bijlage 4
Class
Patient Symptoms
Class I (Mild)
No limitation of physical activity. Ordinary physical activity
does not cause undue fatigue, palpitation, or dyspnea
(shortness of breath).
Class II (Mild)
Slight limitation of physical activity. Comfortable at rest,
but ordinary physical activity results in fatigue, palpitation,
or dyspnea.
Class III
(Moderate)
Marked limitation of physical activity. Comfortable at rest,
but less than ordinary activity causes fatigue, palpitation, or
dyspnea.
Class IV
(Severe)
Unable to carry out any physical activity without
discomfort. Symptoms of cardiac insufficiency at rest. If
any physical activity is undertaken, discomfort is increased.
Functionele classificatie van hartfalen aan de hand van klinische eigenschappen volgens de New York
Heart Association (NYHA).
Bron: http://www.abouthf.org/questions_stages.htm : Heart failure society of America.
Bijlage 5
Classificatie van chronisch obstructief longlijden aan de hand van spirometrie.
Bron: GOLD: Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the
diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2009.
55
Bijlage 6
Diagnose van acuut hartfalen op basis van de aanwezigheid van bepaalde kenmerken die uitgedrukt
worden door middel van de PRIDE-score. Een totale score van meer dan 7 punten is geassocieerd met
een hoge predictieve waarde van de diagnose van acuut hartfalen.
Bron: Bettencourt P. Clinical usefulness of B-type natriuretisch peptide measurement: Present and future
perspectives. HEART. 2005; 91: 1489-1494.
Bijlage 7
Overzicht van factoren (confounders) die de plasmaconcentratie van B-natriuretisch peptide kunnen
beïnvloeden.
Bron: Bettencourt P. Clinical usefulness of B-type natriuretisch peptide measurement: Present and future
perspectives. HEART. 2005; 91: 1489-1494.
56
Bijlage 8
Overzicht van de fysiologische effecten van fysieke activiteit bij hartfalen (CHF) en chronisch
obstructief longlijden (COPD). Zowel de gebruikte testmethoden (technique) als de uitgelokte effecten
(outcome) worden opgesomd.
Bron: Troosters T., Gosselink R., Dectamer M. Chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure,
two muscle diseases?. JOURNAL OF CARDIOPULMONARY REHABILITATION. 2004, 24: 137-145.
57
58